FI96208C - Menetelmä kiteisen 7- -amino-3-(5-karboksimetyyli-4-metyyli-1,3-tiatsol-2-yyli-tiometyyli)-kef-3-emi-4-karboksyylihapon (TACS) valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä kiteisen 7- -amino-3-(5-karboksimetyyli-4-metyyli-1,3-tiatsol-2-yyli-tiometyyli)-kef-3-emi-4-karboksyylihapon (TACS) valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI96208C FI96208C FI913951A FI913951A FI96208C FI 96208 C FI96208 C FI 96208C FI 913951 A FI913951 A FI 913951A FI 913951 A FI913951 A FI 913951A FI 96208 C FI96208 C FI 96208C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- tacs
- acid
- minutes
- solution
- stirring
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Manufacture And Refinement Of Metals (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
Description
96208
Menetelmä kiteisen 7-B-amino-3- (5-karboksimetyyli-4-metyy- 11-1,3-tiatsol-2-yyli-tiometyyli) -kef-3-emi-4-karboksyyli-hapon (TACS) valmistamiseksi 5 Esillä oleva keksintö koskee kiteytysmenetelmää seuraavan kaavan mukaisen 7-B-amino-3-(5-karboksimetyyli- 4-metyyli-l,3-tiatsol-2-yyll-tiometyyli)-kef-3-emi-4-kar-boksyylihapon (TACS) eristämiseksi "'ΥΤ’ί ΓΤ cd2h
is TACS
TACS on keskeinen välituote valmistettaessa humaa-niantibioottia, kefoditsiimia,
CD? H
25 Kefoditsiimi jota saadaan asyloimalla TACS. Kefoditsiimia käytetään steriilinä dinatriumsuolana bakteeri-infektioiden hoidossa.
30 Patenttijulkaisussa US-4 278 793 kuvataan TACS:n valmistusta antamalla 7-aminokefalosporaanihapon (7-ACS)
HjNv_^Sv.
D-J—N^Y^CHi-D-C-C^
35 CD;H
7-ACS
2 96208 ja 2-merkapto-4-metyyli-5-karboksimetyyli-l, 3-tiatsolin (MMTS) rr
S HS-'Xj/'CHjCDjH
MMTS
reagoida vedessä emäksen läsnäollessa (natriumbikarbonaatit) ti) ja seostamalla suolahappoa lisäämällä (2n suolahappo, pH 2,0). Tällöin MMTS-ryhmä liitetään 7-ACS:n sivuketjun vaihtoreaktiolla ja näin muodostuu TACS. Tarkoituksenmukaista on lisätä TACS:n saostamiseksi ei ainoastaan happoa, vaan myös vielä saostusapuainetta, edullisesti alko-15 holia. Näin saadut kiteet lingotaan sitten tavanomaisella tavalla, pestään lingossa, eristetään ja kuivataan.
Tätä periaatteessa kirjallisuudesta tunnettua menetelmää, jossa TACS:n saostus tapahtuu happoa lisäämällä, tutkittiin mitä tulee laboratorio- ja tekniseen mittakaa-20 vaan ja suurtekniseen käyttömahdollisuuteen, johon myös liitettiin vielä kromatografinen puhdistusvaihe.
Laboratorio- ja teknisessä mittakaavassa TACS:n saostus voidaan suorittaa siten, että valmistuksen mukaisesti suolana, edullisesti natriumsuolana olevan TACS:n 25 . adsorptiokromatografiakolonnilla puhdistettuun liuokseen lisätään ensiksi saostusapuainetta, esim. alkoholia, edullisesti n-butanolia. Jos lisätään ainoastaan happoa, edullisesti epäorgaanista happoa, erityisesti rikkihappoa, ja valmistetaan sekoittaen homogeeninen faasi, niin silloin 30 ensiksi TACS:llä ylikyllästetty liuos pysyy kirkkaana, kunnes jonkin ajan kuluttua alkaa kiteytyminen.
·* Näin saatu kiteytymä on tosin painoltaan muutaman kilogramman suuruinen, mutta ei ole suurteknisesti erotettavissa sen emäliuoksesta sentrifugin avulla hyväksyttä-35 vässa ajassa ilman laatutappiota, eikä pestävissä tai 96208 3 eristettävissä. Tässä kiteytysmenetelmässä apukeinoksi jää ainoastaan seoksen koon nopea pienentäminen, jotta saataisiin huomattavasti pienemmän seoksen johdosta kiteiden pinnalle sentrifugissa niin pieni kerrospaksuus, että koko 5 eristysprosessi on mahdollinen hyväksyttävässä ajassa ilman laatutappiota.
Mitä tulee suurtekniseen menetelmän kehittämiseen TACS:n valmistamiseksi, löydettiin menetelmä, jossa TACS seostetaan liuoksesta kiteinä. Tämä menetelmä johtaa kui-10 tenkin, kuten seuraavassa osoitetaan, suurteknisen tuotantomäärän ollessa kyseessä siihen, että kiteiden eristysai-ka sentrifugissa kestää siinä määrin kauan, että tapahtuu jo selvää tuotteen vahingoittumista, mitä väriin, pitoisuuteen ja saantoon tulee.
15 Saostus tapahtui tällöin siten, että sen jälkeen kun oli suoritettu vaihto MMTS:llä 7-ACS:n 3'-asemassa TACS:ksi, niin TACS-reaktioliuos puhdistettiin adsorptio-hartsilla, edullisesti HP 20:llä täytetyllä kromatografia-kolonnilla. Tuotetta sisältävään eluaattifraktioon lisät-20 tiin saostusapuainetta, erityisesti alkoholia, edullisesti n-butanolia. Määrätyn ajan, edullisesti 30 minuutin sisällä säädettiin määritelty pH-arvo, edullisesti noin 5,5, lisäämällä happoa, edullisesti epäorgaanista happoa, erityisesti noin 15 prosenttista rikkihappoa. Tämän lisäyksen 25 aikana tai vähän sen jälkeen TACS alkoi kiteytyä.
Sekoitettiin edelleen lyhyen aikaa, edullisesti noin 15 minuuttia ja sitten lisäämällä edelleen happoa, säädettiin määritelty lopullinen pH-arvo, joka on edullisesti noin 4,0. Sekoitettiin edelleen jonkin aikaa, 30 edullisesti noin 1 tunti, ja suspensio laitettiin sentri-fugiin. Gmäliuosta lingottiin kohtuullisella kierrosnopeu-della, edullisesti 300 - 400 kierrosta/min. ja jäljelle jäävä kidekakku pestiin pesunesteellä, edullisesti alkoholilla, erityisesti isopropanolilla. Sen jälkeen, kun oli 35 lingottu kuivaksi samalla kierrosnopeudella, edullisesti 4 96208 noin 400 kierrosta/minuutti, kiinteä aine eristettiin ja kuivattiin.
Nämä tapahtumat kestivät yli 30 tuntia, kun tuotetta oli noin 100 kg/seos (tämä vastaa lingon täyttöä). Täl-5 löin havaittiin kiinteän aineen lisääntyvä värin muuttuminen, joten kuivattu TACS ei enää täyttänyt sille asetettuja laatuvaatimuksia. Seosta ei voitu enää käyttää edelleen.
Täten oli siis tarvetta löytää kiteytysmenetelmä, 10 joka mahdollistaa TACS:n kiteyttämisen, sentrifugoinnin, pesun ja eristyksen suurteknisessä mittakaavassa, ilman että esiintyy laatutappiota edellä mainittuihin toimenpiteisiin tarvittavassa ajassa.
Esillä olevan keksinnön kohteena on täten menetelmä 15 kiteisen TACS:n valmistamiseksi ηλ—Γ$Ί /“Γ5
DJ-CH,-S'/\-/AcHeCDeH
20 έθ.Η
TACS
antamalla 7-ACS:n h*nt— ffJ—CHj .D-c.CH3 cd2h
7-ACS
ja MMTS:n ' 30 ΓΫ
35 MMT S
96208 5 reagoida emäksen läsnäollessa ja lopuksi seostamalla TACS lisäämällä happoa, ja menetelmä on tunnettu siitä, että , TACS:n saostus tapahtuu lisäämällä TACS-liuos osittaiseen määrään happoa, joka voi sisältää vielä saostusapuainetta, 5 jolloin saostusta täydennetään lisäämällä edelleen happoa, kunnes lopullinen pH-arvo on 3,0 - 4,5 tai pitämällä lopullinen pH-arvo vakiona lisäämällä edelleen TACS-liuosta ja happoa.
Esillä olevaa keksintöä käytettäessä kiteytyksen 10 laatu muuttuu agglomeroimalla hienoksi kiteytynyt materiaali ("käänteinen kiteytyminen") siten, että TACS voidaan lopuksi pestä ja lingota sentrifugissa suurteknisessä mittakaavassa hyväksyttävässä ajassa ilman laatutappiota, se-kä se voidaan eristää. Tämä materiaali täyttää asetetut 15 laatuvaatimukset ja soveltuu hyvin edelleen työstettä väksi .
Saostusapuaine, erityisesti pienimolekyylinen alkoholi, edullisesti n-butanoli tai amyylialkoholi, lisätään yhdessä osittaisen määrän, edullisesti 40 - 50 pro-20 sentin, TACS-suolan, edullisesti natriumsuolan vapaaksi karboksyylihapoksi muuttamiseksi lasketun kokonaismäärän happoa kanssa. Laskeminen tapahtuu käyttäen apuna edellä kulloinkin määritettyä TACS-eluaatin pitoisuutta. Happoina tulevat kyseeseen epäorgaaniset hapot, kuten esimerkiksi 25 suolahappo tai edullisesti rikkihappo, erityisesti noin : 15 prosenttinen rikkihappo tai orgaaniset hapot, kuten esimerkiksi muurahaishappo tai etikkahappo.
Lyhyen ajan, edullisesti noin 15 minuutin sisällä, lisätään adsorptiohartsin, edullisesti HP 20:n avulla saa-30 dut, ensiksi talteen otetut eluaattifraktiot sekoittaen. Tällöin kiteytyminen alkaa heti ja pH kohoaa edullisesti noin arvoon 5,3 - 5,4. Sen jälkeen, kun on sekoitettu lyhyen aikaa, edullisesti noin 5 minuuttia, lopullinen pHarvo saatetaan happoa lisäämällä, edullisesti noin 35 10 minuutin sisällä alueelle, joka on noin 3,0 - 4,5, eri- 96208 6 tyisesti 3,8 - 4,2, edullisesti 4,0. Sekoitetaan edelleen hetken aikaa, edullisesti noin 5 minuuttia, ja annetaan laskeutua sekoittamatta pitemmän aikaa, edullisesti noin 1,5 tuntia. Sitten on mahdollista erottaa suurempi osa, 5 noin 1/3 - 1/2 emäliuoksesta kirkkaana päällä olevana kerroksena suspension yläpuolella. Tätä erottunutta osaa ei laiteta sentrifugiin, koska se sisältää ainoastaan pienen määrän hienointa kiinteätä ainetta. Jäljelle jäävä kiteitä sisältävä suspensio lisätään nyt sentrifugiin. Emäliuosta 10 lingotaan kohtuullisella kierrosnopeudella, edullisesti noin 300 - 400 kierrosta/min. ja jäljelle jäävä kidekakku pestään pesunesteellä, edullisesti alkoholilla, erityisesti isopropanolilla. Sen jälkeen, kun on lingottu kuivaksi samalla kierrosnopeudella, edullisesti noin 400 kierros-15 ta/minuutti, kiinteä aine eristetään ja kuivataan.
Nämä tapahtumat kestävät alle 6 tuntia, kun tuotetta on noin 100 kg/seos (tämä vastaa lingon täyttöä). Tällöin ei havaita kiinteän aineen värin muuttumista. Kuivattu TACS täyttää sille asetetut laatuvaatimukset ja sovel-20 tuu täten hyvin edelleen työstettäväksi kefoditsiimiksi.
Keksinnönmukainen menetelmä voidaan suorittaa myös sitä vähän modifioiden. Näin on mahdollista myös luopua kokonaan saostusapuaineesta ja käyttää ainoastaan osittaista määrää happoa, tai epäorgaaninen happo voidaan myös 25 korvata orgaanisella hapolla, kuten esimerkiksi muurahaishapolla, esimerkiksi 18 prosenttisella muurahaishapolla tai etikkahapolla. Käänteistä kiteytysmenetelmää voidaan muuntaa myös siten, että sen jälkeen, kun on lisätty osittainen määrä happoa ja mahdollisesti saostusapuainetta, 30 lisätään eluaatti ja sen jälkeen, kun on saavutettu edellä ·. määritelty lopullinen pH-arvo ja pidetty se vakiona, lisä tään samanaikaisesti vielä toista eluaattia ja loput haposta .
Keksinnönmukainen menetelmä variaatioineen johtaa 35 siihen, että TACS voidaan eristää suurteknisessä mittakaa- « 96208 7 vassa tarpeellisessa ajassa ilman laatutappiota. Täten TACS:n suurtekninen valmistus mittasuhteen ollessa noin . 100 kg tuotetta/seos on tullut ylipäänsä vasta mahdolli seksi. Sen jälkeen, kun hapon tähän mennessä tavanomainen 5 lisäys TACS:n saostamiseksi sai aikaan huonoja tuloksia, ei ollut odotettavissa, että keksinnönmukaisesti oleellinen osittaisen happomäärän lisäys johtaisi tällaisiin yllättäviin tuloksiin.
Seuraavat suoritusesimerkit selventävät edelleen 10 keksinnönmukaista menetelmää, rajoittamatta sitä kuitenkaan millään tavoin.
Esimerkki 1 TACS:ää sisältävän eluaatin valmistus 2 000 ml:n nelikaulakolviin laitetaan typpikaasu-15 tuksen alaisena 486 ml vesijohtovettä ja sekoittaen lisätään 22,8 g (0,120 moolia) merkaptometyylitiatsolihappoa (MMTS). Tiputtamalla noin 14,1 g (10,2 ml) natronlipeätä (33 prosenttista) MMTS liuotetaan noin 10 minuutin sisällä pH:n ollessa 6,3 - 6,6. Liuos lämmitetään lopuks i 20 70 e C:een.
Tällä välin 250 ml:n dekantterilasissa sekoitetaan 28,61 g (0,100 moolia) 7-aminokefalosporaanihappoa (7-ACS) 97,9 ml:n kanssa vesijohtovettä homogeeniseksi suspensioksi. 7-ACS-suspensio annostellaan annostelupumppua käyttäen 25 MMTS-liuokseen noin 55 minuutin sisällä. Tällöin sisäläm pötila pidetään 70 °C:ssa. Samanaikaisesti annostelun kanssa reaktioliuoksen pH-arvo pidetään alueella: 6,3 - 6,4 annostelemalla yhteensä noin 240 g(225 ml) natriumve-tykarbonaattiliuosta (8 prosenttista).
30 Annostelun päätyttyä 7-ACS-astia huuhdellaan 22 ml:11a vesijohtovettä ja huuhteluvesi lisätään reaktio-liuokseen. Jotta reaktio olisi täydellinen, reaktioseosta sekoitetaan edelleen 1 tunti 70 °C:ssa.
3 96208
Puhdistus
Reaktion päätyttyä liuos jäähdytetään 30 °C:een ja pumpataan nopeudella 3 BV/h kolonnin läpi, joka on täytetty 300 ml:11a adsorptiohartsi HP 20:tä.
5 Ensimmäiset 300 ml eluaattia (esitisle) heitetään pois. Loput eluaatista otetaan talteen. Sen jälkeen, kun reaktioliuoksen annostelu on päättynyt, kolonni huuhdellaan 700 ml:11a vesijohtovettä (v * 3 BV/h) ["merkitsee: nopeudella 3 x kolonnin tilavuus/h"] ja pesueluaatti yh-10 distetään tuote-eluaattiin.
Saostus
Talteen otettu eluaatti pannaan 2 000 ml:n neli-kaulakolviin ja siihen lisätään 72,5 g (89,5 ml) n-bu-tanolia. Hitaasti sekoittaen pH saatetaan 25 °C:ssa -15 30 °C:ssa yhteensä noin 83 ml:11a rikkihappoa (15 pro senttista) noin 30 minuutin sisällä ensiksi arvoon 5,5 (35 ml), sekoitetaan edelleen noin 15 minuuttia, sitten suunnilleen 30 minuutin sisällä pH saatetaan arvoon 4,0 (48 ml) ja sekoitetaan edelleen 1 tunnin ajan 20 °C:ssa -20 25 °C:ssa. Tämän jälkeen imusuodatetaan, pestään 250 ml:lla vesijohtovettä ja 250 ml:lla propanoli-2:ta ja kuivataan yön ajan vakuumissa huoneenlämpötilassa. Punni-tustulos: 30,59 g.
Adsorptiohartsikolonnin elvytys 25 Kuumennettavaan astiaan laitetaan 250 ml natronli- peätä (IN) ja 250 ml propanoli-2:ta, lämmitetään 70 eC:een ja pumpataan nopeudella 1 BV/h adsorptiokolonnin läpi. Lopuksi pestään 500 ml:11a vesijohtovettä ja 1 000 ml:11a etikkahappoa (1 prosenttista), kunnes kolonnin ulos-30 tulopään pH-arvoksi saadaan 5 - 7. Kolonni huuhdellaan . 250 ml:11a vesijohtovettä ja annetaan laskeutua yön aika na.
Esimerkki 2 2 000 ml:n nelikaulakolviin laitetaan 44,0 ml rik-35 kihappoa (15 prosenttista) ja 69,5 ml n-butanolia. Sekoit- 96208 9 taen annostellaan noin 5 minuutin sisällä esimerkin 1 mukaisesti valmistettu TACS-kolonnieluaatti. Sen jälkeen, kun on edelleen sekoitettu noin 5 minuuttia, pH saatetaan arvoon 4,0 lisäämällä edelleen 41,0 ml rikkihappoa 5 (15 prosenttista) ja muodostunutta kidesuspensiota sekoi tetaan edelleen 1 tunnin ajan 20 °C:ssa - 25 °C:ssa. Kiinteä aine suodatetaan, pestään 250 ml:11a vesijohtovettä, 250 ml:11a propanoli-2:ta ja kuivataan yön ajan vakuumissa huoneenlämpötilassa. Punnitustulos: 30,90 g.
10 Esimerkki 3 2 000 ml:n nelikaulakolviin laitetaan 39,5 ml rikkihappoa (15 prosenttista). Sekoittaen annostellaan noin 5 minuutin sisällä esimerkin 1 mukaisesti valmistettu TACS-kolonnieluaatti. Sen jälkeen, kun on edelleen sekoi-15 tettu noin 5 minuuttia, pH saatetaan arvoon 4,0 lisäämällä edelleen 40,1 ml rikkihappoa (15 prosenttista) ja muodostunutta kidesuspensiota sekoitetaan edelleen 1 tunnin ajan 20 °C:ssa - 25 °C:ssa. Kiinteä aine suodatetaan, pestään 250 ml:11a vesijohtovettä,250 ml:11a propanoli-2:ta ja 20 kuivataan yön ajan vakuumissa huoneenlämpötilassa. Punnitustulos: 29,41 g.
Esimerkki 4 2 000 ml:n nelikaulakolviin laitetaan 43,0 ml muurahaishappoa (18 prosenttista). Sekoittaen annostellaan 25 noin 5 minuutin sisällä esimerkin 1 mukaisesti valmistettu TACS-kolonnieluaatti. Sen jälkeen, kun on edelleen sekoitettu noin 5 minuuttia, pH saatetaan arvoon 4,0 lisäämällä edelleen 47,1 ml muurahaishappoa ja muodostunutta kide-suspensiota sekoitetaan edelleen noin 1 tunnin ajan 20 -30 25 °C:ssa. Kiinteä aine suodatetaan erilleen, pestään 250 ml:lla vesijohtovettä ja 250 ml:lla propanoli-2:ta ja kuivataan yön ajan huoneenlämpötilassa vakuumissa. Punnitustulos: 30,40 g.
- · 96208 10
Esimerkki 5 2 000 ml:n nelikaulakolviin laitetaan 43,0 ml muurahaishappoa (18 prosenttista) ja 69,5 ml n-butanolia. Sekoittaen annostellaan noin 5 minuutin sisällä esimerkin 5 1 mukaisesti valmistettu TACS-kolonnieluaatti. Sen jäl keen, kun on edelleen sekoitettu noin 5 minuuttia, pH saatetaan arvoon 4,0 lisäämällä edelleen 50,0 ml muurahaishappoa (18 prosenttista) ja muodostunutta kidesuspensio-ta sekoitetaan edelleen noin 1 tunnin ajan 20 °C:ssa -10 25 °C:ssa. Kiinteä aine suodatetaan erilleen, pestään 250 ml:lla vesijohtovettä ja250 ml:11a propanoli-2:ta ja kuivataan yön ajan vakuumissa huoneenlämpötilassa. Punni-tustulos: 29,87 g.
Esimerkki 6 15 2 000 ml:n nelikaulakolviin laitetaan 37,0 ml etik- kahappoa (99,8 prosenttista). Sekoittaen annostellaan noin 5 minuutin sisällä esimerkin 1 mukaisesti valmistettu TACS-kolonnieluaatti. Sen jälkeen, kun on edelleen sekoitettu noin 5 minuuttia, pH saatetaan arvoon 4,0 lisäämäl-20 lä edelleen 38,7 ml etikkahappoa (99,8 prosenttista) ja muodostunutta kidesuspensiota sekoitetaan edelleen noin 1 tunnin ajan 20 eC:ssa - 25 °C:ssa. Kiinteä aine suodatetaan erilleen, pestään 250 ml:11a vesijohtovettä ja 250 ml:11a propanoli-2:ta ja kuivataan yön ajan vakuumissa 25 huoneenlämpötilassa. Punnitustulos: 30,30 g.
! Esimerkki 7 2 000 ml:n nelikaulakolviin laitetaan 37,0 ml etikkahappoa (99,8 prosenttista) ja 69,5 ml n-butanolia. Sekoittaen annostellaan noin 5 minuutin sisällä esimerkin 1 30 mukaisesti valmistettu TACS-kolonnieluaatti. Sen jälkeen, kun on edelleen sekoitettu noin 5 minuuttia, pH saatetaan arvoon 4,0 lisäämällä edelleen 55,0 ml etikkahappoa (99,8 prosenttista) ja muodostunutta kidesuspensiota sekoitetaan edelleen noin 1 tunnin ajan 20 eC:ssa -35 25 °C:ssa. Kiinteä aine suodatetaan erilleen, pestään 96208 11 250 ml:lla vesijohtovettä ja 250 ml:lla propanoli-2:ta ja kuivataan yön ajan vakuumissa huoneenlämpötilassa. Punni-tustulos: 30,47 g.
Esimerkki 8 5 2 000 ml:n nelikaulakolviin laitetaan 40,0 ml rik kihappoa (15 prosenttista) ja 69,5 ml amyylialkoholia (seos, joka koostuu 70 prosenttista n- ja 30 prosenttista iso-amyylialkoholia). Sekoittaen annostellaan noin 5 minuutin sisällä esimerkin 1 mukaisesti valmistettu TACS-10 kolonnieluaatti. Sen jälkeen, kun on edelleen sekoitettu noin 5 minuuttia, pH saatetaan arvoon 4,0 lisäämällä edelleen 42,0 ml rikkihappoa ja muodostunutta kidesus-pensiota sekoitetaan edelleen noin 1 tunnin ajan 20 °C:ssa - 25 °C:ssa. Kiinteä aine suodatetaan, pestään 15 250 ml:lla vesijohtovettä ja 250 ml:lla propanoli-2:ta ja kuivataan yön ajan huoneenlämpötilassa vakuumissa. Punni-tustulos: 30,60 g.
Esimerkki 9 2 000 ml:n nelikaulakolviin laitetaan 35,0 ml rik-20 kihappoa (15 prosenttista). Sekoittaen annostellaan noin 5 minuutin sisällä esimerkin 1 mukaisesti valmistettu TACS-kolonnieluaatti. Heti kun on saavutettu pH 4,0, annostellaan samanaikaisesti 43,0 ml rikkihappoa (15 prosenttista) siten, että pH pysyy 4,0:ssa. Muodostunutta 25 kidesuspensiota sekoitetaan edelleen noin 1 tunnin ajan : 20 eC:ssa - 25 °C:ssa. Kiinteä aine suodatetaan erilleen, pestään 250 ml:11a vesijohtovettä ja 250 ml:11a propanoli-2:ta ja kuivataan yön ajan huoneenlämpötilassa vakuumissa. Punnitustulos: 30,81 g.
30 Esimerkki 10 2 000 ml:n nelikaulakolviin laitetaan 35,0 ml rikkihappoa (15 prosenttista) ja 69,5 ml n-butanolia. Sekoittaen annostellaan noin 5 minuutin sisällä esimerkin 1 mukaisesti valmistettu TACS-kolonnieluaatti. Heti kun on 35 saavutettu pH 4,0, annostellaan samanaikaisesti 50,0 ml rikkihappoa (15 prosenttista) siten, että pH pysyy • 96208 12 4,0:ssa. Muodostunutta kidesuspensiota sekoitetaan edelleen noin 1 tunnin ajan 20 eC:ssa - 25 °C:ssa. Kiinteä aine suodatetaan erilleen, pestään 250 ml:11a vesijohtovettä ja 250 ml:11a propanoli-2:ta ja kuivataan yön ajan 5 huoneenlämpötilassa vakuumissa. Punnitustulos: 30,98 g.
• · • i ·
Claims (4)
1. Menetelmä kiteisen TACS:n valmistamiseksi H2N^-N—<CH, DJ-CHg-S^jX^CHgCDgH CDgH
10 TACS antamalla 7-ACS:n H2Nrr i s 15 xr CHg -D-C-CH3 CDgH
7-ACS ja MMTS:n 20 n—rCH3 hs^ns/^checd2h
25 MMTS ’ reagoida emäksen läsnäollessa ja lopuksi saostamalla TACS lisäämällä happoa, tunnettu siitä, että TACS:n saostus tapahtuu lisäämällä TACS-liuos osittaiseen määrään happoa, joka voi vielä sisältää saostusapuainetta, jolloin 30 saostusta täydennetään lisäämällä edelleen happoa, kunnes lopullinen pH-arvo on 3,0 - 4,5 tai pitämällä lopullinen pH-arvo vakiona lisäämällä edelleen TACS-liuosta ja happoa. * 96208 14
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että TACS-liuos on adsorptiohart-sin avulla saatu eluaatti.
3. Patenttivaatimuksien 1 ja 2 mukaan saadun TACS:n 5 käyttö kefoditsiimin valmistamiseksi. « 96208 15
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4026630A DE4026630A1 (de) | 1990-08-23 | 1990-08-23 | Verfahren zur herstellung von kristalliner tacs |
| DE4026630 | 1990-08-23 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI913951A0 FI913951A0 (fi) | 1991-08-21 |
| FI913951A FI913951A (fi) | 1992-02-24 |
| FI96208B FI96208B (fi) | 1996-02-15 |
| FI96208C true FI96208C (fi) | 1996-05-27 |
Family
ID=6412731
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI913951A FI96208C (fi) | 1990-08-23 | 1991-08-21 | Menetelmä kiteisen 7- -amino-3-(5-karboksimetyyli-4-metyyli-1,3-tiatsol-2-yyli-tiometyyli)-kef-3-emi-4-karboksyylihapon (TACS) valmistamiseksi |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5521308A (fi) |
| EP (1) | EP0474013B1 (fi) |
| JP (1) | JP2594720B2 (fi) |
| KR (1) | KR100210325B1 (fi) |
| AT (1) | ATE134634T1 (fi) |
| CY (1) | CY2031A (fi) |
| DE (2) | DE4026630A1 (fi) |
| DK (1) | DK0474013T3 (fi) |
| ES (1) | ES2085386T3 (fi) |
| FI (1) | FI96208C (fi) |
| HU (1) | HU214324B (fi) |
| IL (1) | IL99263A (fi) |
| SG (1) | SG48093A1 (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1697837A (zh) * | 2001-10-06 | 2005-11-16 | 钟根堂生物制药株式会社 | 7－氨基头孢烷酸的结晶方法 |
| JP4046708B2 (ja) * | 2004-06-04 | 2008-02-13 | 明治製菓株式会社 | ３−アルケニルセフェム化合物の製造方法 |
| CN104688284B9 (zh) | 2009-04-01 | 2018-03-09 | 森特莱哈尔特公司 | 组织结扎装置及其控制器 |
| WO2011129893A1 (en) | 2010-04-13 | 2011-10-20 | Sentreheart, Inc. | Methods and devices for treating atrial fibrillation |
| CN103747751B (zh) | 2011-06-08 | 2016-12-28 | 森特里心脏股份有限公司 | 组织结扎装置及其张紧装置 |
| CN106337075A (zh) * | 2016-08-25 | 2017-01-18 | 艾美科健（中国）生物医药有限公司 | 一种酶法合成头孢地嗪钠的工艺 |
| CN108676015A (zh) * | 2018-06-29 | 2018-10-19 | 苏州中联化学制药有限公司 | 一种头孢地嗪酸的合成方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS55139387A (en) * | 1979-04-19 | 1980-10-31 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Novel synthetic method of 7-amino-3-heterocyclic thiomethyl-delta3-carboxylic acids |
| DE3542644A1 (de) * | 1985-12-03 | 1987-06-04 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von cefodizim |
| DE3911322A1 (de) * | 1989-04-07 | 1990-10-11 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von cefodizim-dinatrium |
-
1990
- 1990-08-23 DE DE4026630A patent/DE4026630A1/de not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-08-19 ES ES91113868T patent/ES2085386T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-19 EP EP91113868A patent/EP0474013B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-19 AT AT91113868T patent/ATE134634T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-08-19 SG SG1996006999A patent/SG48093A1/en unknown
- 1991-08-19 DK DK91113868.3T patent/DK0474013T3/da active
- 1991-08-19 DE DE59107451T patent/DE59107451D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-21 JP JP3209457A patent/JP2594720B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-21 IL IL9926391A patent/IL99263A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-08-21 FI FI913951A patent/FI96208C/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-08-22 HU HU912767A patent/HU214324B/hu unknown
- 1991-08-22 KR KR1019910014483A patent/KR100210325B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-01-12 US US08/180,469 patent/US5521308A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-02-20 CY CY203198A patent/CY2031A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK0474013T3 (da) | 1996-07-15 |
| EP0474013B1 (de) | 1996-02-28 |
| KR100210325B1 (ko) | 1999-07-15 |
| HU214324B (hu) | 1998-03-02 |
| FI913951A0 (fi) | 1991-08-21 |
| ATE134634T1 (de) | 1996-03-15 |
| IL99263A0 (en) | 1992-07-15 |
| US5521308A (en) | 1996-05-28 |
| DE59107451D1 (de) | 1996-04-04 |
| CY2031A (en) | 1998-02-20 |
| DE4026630A1 (de) | 1992-02-27 |
| SG48093A1 (en) | 1998-04-17 |
| FI96208B (fi) | 1996-02-15 |
| EP0474013A1 (de) | 1992-03-11 |
| ES2085386T3 (es) | 1996-06-01 |
| HU912767D0 (en) | 1992-01-28 |
| IL99263A (en) | 1996-05-14 |
| JP2594720B2 (ja) | 1997-03-26 |
| KR920004399A (ko) | 1992-03-27 |
| HUT59688A (en) | 1992-06-29 |
| JPH04230689A (ja) | 1992-08-19 |
| FI913951A (fi) | 1992-02-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0340677B1 (en) | Gabapentin monohydrate and a process for producing the same | |
| FR2467211A1 (fr) | Solvats d'ethers alicycliques et d'acide syn-7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino) acetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylique, leur preparation et leur utilisation pour la preparation de l'acide libre et de ses sels | |
| JPH0249797A (ja) | エリスロマイシンａオキシム及びその塩の製造方法 | |
| US4960931A (en) | Gabapentin mohohydrate and a process for producing the same | |
| FI96208C (fi) | Menetelmä kiteisen 7- -amino-3-(5-karboksimetyyli-4-metyyli-1,3-tiatsol-2-yyli-tiometyyli)-kef-3-emi-4-karboksyylihapon (TACS) valmistamiseksi | |
| RO117323B1 (ro) | Procedeu pentru prepararea unor derivati ai esterilor 13,14-dihidro-15(r)-17-fenil-18,19,20-trinor-pgf 2 alfa si intermediari pentru realizarea acestuia | |
| SU1122224A3 (ru) | Способ получени 4-окси-2-метил- @ -2-пиридил-2 @ -1,2-бензтиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксида | |
| CZ195097A3 (en) | Process for preparing cephotaxim and a sodium salt thereof | |
| EP0035047A1 (en) | Process for the production of an alpha-L-aspartyl-L-phenylalanine lower alkyl ester and an intermediate therefor | |
| JP2007031434A (ja) | ストレプトグラミン誘導体 | |
| JPS606958B2 (ja) | 抗生物質の精製法 | |
| EP2024377A1 (en) | Process for the preparation of n-acetyl-d-mannosamine monohydrate | |
| EP0311521B1 (fr) | Dérivés des céphalosphorines à pharmacocinétique améliorée, procédé pour leur préparation, compositions pharmaceutiques les contenant et intermédiaire de synthèse | |
| US2812326A (en) | Purification of bis-dehydroabietyl-ethyelenediamine-di-penicillinate | |
| US3884940A (en) | New bis-(4,7-dihydroxycoumarinyl-3-)-acetic acid | |
| US2857375A (en) | Streptomycin and dihydrostreptomycin salts and method of recovering and purifying streptomycin and dihydrostrep tomycin by means thereof | |
| JPH0635453B2 (ja) | ３‐ヒドロキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロ‐１，２，３‐ベンゾトリアジンとアミノ化合物の塩 | |
| JP2917497B2 (ja) | 光学活性１，２―プロパンジアミンの製造方法 | |
| JPS63500721A (ja) | 化学化合物の新規製法 | |
| US6235775B1 (en) | Acetone adduct of fungicidal V-28-3M | |
| CA1146541A (en) | N-carboxy cefadroxil sodium salt | |
| US2684362A (en) | Method for the production of sodium penicillin | |
| JPS58172399A (ja) | ムラミルトリペプチド誘導体 | |
| SU910604A1 (ru) | Способ получени оптических изомеров гидрохлорида валина | |
| KR850000059B1 (ko) | α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 알킬에스테르의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH Free format text: SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH |
|
| MA | Patent expired |