DE3320028A1 - 8-amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, insbesondere mit Wirkungen auf das Zentralnervensystem, ganz besonders einer Wirkung gegen die Parkinsonsche Krankheit beziehungsweise Antiparkinsonwirkung und einer Wirkung gegen Depressionen beziehungsweise antidepressiver Wirkung.

Es sind bereits 8-Amino-4-aryl-2-alkyl-tetrahydro-isochinolinderivate, welche an der Aminogruppe durch einen Acylrest von gesättigten oder ungesättigten höchstens 6 Kohlenstoffatome aufweisenden aliphatischen Carbonsäuren, aromatischen Carbonsäuren oder 7 bis 10 Kohlenstoffatome aufweisenden araliphatischen Carbonsäuren substituiert sind, in der britischen Patentschrift 1 164 192 beschrieben. Als pharmakologische Wirkungen dieser Verbindungen sind Wirkungen auf das Zentralnervensystem und eine thymoleptische Wirkung angegeben. Verbindungen von ähnlicher Struktur wurden in den deutschen Offenlegungsschriften 1 670 948 und 1 795 829 beschrieben.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, überlegene pharmakologische Wirkungen aufweisende neue 8-Amino-4-aryl-2-alkyl-tetrahydro-isochinolinderivate, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel zu schaffen.

Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.

Gegenstand der Erfindung sind 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate der allgemeinen Formel I,

worin

R für ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) oder

ein Halogenatom steht und

X einen Rest der allgemeinen Formeln II,

III

oder

- O - R[tief]4 IV,

in welchletzteren

R[tief]1 und R[tief]2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für

Wasserstoff beziehungsweise Alkylreste mit 1 bis 6

Kohlenstoffatom(en) stehen oder

R[tief]1 und R[tief]2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie

gebunden sind, einen, gegebenenfalls auch ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom oder eine, gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) oder einen Phenylalkyl- rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil

substituierte, Iminogruppe aufweisenden, gesättigten 5-

oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest darstellen,

n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist,

R[tief]3 für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) oder

einen gegebenenfalls durch 1 oder mehr Halogenatom(e)

und/oder Alkylrest(e) mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en)

substituierten, Phenylrest steht und

R[tief]4 einen gegebenenfalls durch 1 oder mehr Halogenatom(e)

substituierten, Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en)

oder einen durch 1 oder mehr Phenylrest(e) substituierten

Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil

beziehungsweise in jedem Alkylteil darstellt,

bedeutet, sowie ihre Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze.

Der beziehungsweise die Alkylreste(e), für welchen beziehungsweise welche R, R[tief]1, R[tief]2, R[tief]3 und/oder R[tief]4 stehen kann beziehungsweise können beziehungsweise durch welchen die Iminogruppe, welche der heterocyclische Rest, den R[tief]1 und R[tief]2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, aufweisen kann, substituiert sein kann, beziehungsweise welcher einen Teil des Phenylalkylrestes, durch welchen die Iminogruppe, welche der heterocyclische Rest, den R[tief]1 und R[tief]2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, aufweisen kann, substituiert sein kann, bilden kann, beziehungsweise durch welchen der Phenylrest, für den R[tief]3 stehen kann, substituiert sein kann, beziehungsweise welche einen Teil des durch 1 oder mehr Phenylrest(e) substituierten Alkylrestes, für den R[tief]4 stehen kann, bilden kann, kann beziehungsweise können geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele für diese Reste sind Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- und Isobutylreste.

Der Ausdruck "Halogenatome" umfasst Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome.

Beispiele für durch 1 oder mehr Halogenatom(e) substituierte Alkylreste, für die R[tief]4 stehen kann, sind Chlormethyl-, ß-Chloräthyl- und Trifluormethylreste.

Beispiele für durch 1 oder mehr Phenylrest(e) substituierte Alkylreste, für welche R[tief]4 stehen kann, sind Benzyl-,
<NichtLesbar>

-Phenyläthyl-, ß-Phenyläthyl- und Diphenylmethylreste.

Vorzugsweise ist der Alkylrest, für welchen R stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, ganz besonders 1, Kohlenstoffatom(en).

Es ist auch bevorzugt, dass das Halogenatom, für welches R stehen kann, Chlor oder Brom, insbesondere Chlor, ist.

Vorzugsweise ist der Alkylrest beziehungsweise das Halogenatom, für welchen beziehungsweise welches R stehen kann, in der p-Stellung des Phenylrestes.

Ferner ist es bevorzugt, dass der beziehungsweise die Alkylrest(e), für den beziehungsweise die R[tief]1 und/oder R[tief]2 stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 bis 4, insbesondere 2 bis 4, ganz besonders 2 oder 4, Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.

Weiterhin ist es bevorzugt, dass der heterocyclische Rest, den R[tief]1 und R[tief]2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, ein Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, oder, gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) oder einen Phenylalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil N-substituierter, Piperazinorest ist. Beispiele für durch einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) oder einen Phenylalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil N-substituierte Piperazinoreste sind N-Methylpiperazino- und N-Benzylpiperazinoreste.

Vorzugsweise ist der Alkylrest, durch welchen die Iminogruppe, welche der heterocyclische Rest, den R[tief]1 und R[tief]2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, aufweisen kann, substituiert sein kann, ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, ganz besonders 1, Kohlenstoffatom(en).

Es ist auch bevorzugt, dass der Phenylalkylrest, durch welchen die Iminogruppe, welche der heterocyclische Rest, den R[tief]1 und R[tief]2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, aufweisen kann, substituiert sein kann, ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, ganz besonders 1, Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil ist.

Sofern nicht R[tief]1 und R[tief]2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest darstellen, ist es bevorzugt, dass 1 derselben für einen Alkylrest und das andere für ein Wasserstoffatom steht.

Vorzugsweise ist die ganze Zahl, für die n stehen kann, 1 oder 2, insbesondere 1.

Ferner ist es bevorzugt, dass der Alkylrest, für den R[tief]3 stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere 2 bis 4, ganz besonders 2 oder 4, Kohlenstoffatom(en) ist.

Weiterhin ist es bevorzugt, dass das beziehungsweise die Halogenatom(e), durch welches beziehungsweise welche der Phenylrest, für den R[tief]3 stehen kann, substituiert sein kann, Chlor und/oder Brom, insbesondere Chlor, ist beziehungsweise sind.

Vorzugsweise ist beziehungsweise sind der beziehungsweise die Alkylrest(e), durch welchen beziehungsweise welche der Phenylrest, für den R[tief]3 stehen kann, substituiert sein kann, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, ganz besonders 1, Kohlenstoffatom(en).

Es ist auch bevorzugt, dass der Alkylrest, für den R[tief]4 stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere 2 bis 4, ganz besonders 2 oder 4, Kohlenstoffatom(en) ist.

Ferner ist es bevorzugt, dass das beziehungsweise die Halogenatom(e), durch welches beziehungsweise welche der Alkylrest, für den R[tief]4 stehen kann, substituiert sein kann, Chlor und/oder Brom, insbesondere Chlor, ist beziehungsweise sind.

Weiterhin ist es bevorzugt, dass der durch 1 oder mehr Phenylrest(e) substituierte Alkylrest, für den R[tief]4 stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, ganz besonders 1, Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil ist.

Außerdem ist es bevorzugt, dass der durch 1 oder mehr Phenylrest(e) substituierte Alkylrest, für den R[tief]4 stehen kann, ein Phenylalkylrest oder Di-(phenyl)-alkylrest ist.

Ganz besonders bevorzugt ist der durch 1 oder mehr Phenylrest(e) substituierte Alkylrest, für den R[tief]4 stehen kann, ein Benzylrest.

Eine Gruppe der erfindungsgemäßen 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate der allgemeinen Formel I stellen die 8-[Aminoacylamino]-4-phenyl-2-alkyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate der allgemeinen Formel

Ia,

worin R, R[tief]1, R[tief]2 und n wie oben festgelegt sind, dar. Von diesen sind diejenigen, bei welchen R für ein Chloratom oder einen Methylrest in der p-Stellung steht, R[tief]1 Wasserstoff bedeutet, R[tief]2 einen Äthyl- oder n-Butylrest darstellt und n 1 ist, besonders bevorzugt.

Eine weitere Gruppe der 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate der allgemeinen Formel I stellen die 8-[Carbamoylamino]-4-phenyl-2-alkyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate der allgemeinen Formel

Ib,

worin R und R[tief]3 wie oben festgelegt sind, dar. Von diesen sind diejenigen, bei welchen R für ein Chloratom oder einen Methylrest in der p-Stellung steht und R[tief]3 einen n-Butylrest bedeutet, besonders bevorzugt.

Eine noch weitere Gruppe der 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate der allgemeinen Formel I stellen die 4-Phenyl-2-alkyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-8-carbaminsäureester der allgemeinen Formel

Ic,

worin R und R[tief]4 wie oben festgelegt sind, dar. Von diesen ist diejenige Verbindung, bei welcher R für ein Chloratom in der p-Stellung steht und R[tief]4 einen Äthylrest bedeutet, besonders bevorzugt.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate sind also 8-[Äthylaminoacetylamino]-4-[p-(chlor)-phenyl]-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin, 8-[n-Butylamino-acetylamino]-4-[p-(chlor)-phenyl]-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin, 8-[Äthylaminoacetylamino]-4-[p-tolyl]-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin, 8-[n-Butylamino-acetylamino]-4-[p-tolyl]-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin, 8-[n-Butylcarbamoylamino]-4-[p-(chlor)-phenyl]-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin, 8-[n-Butylcarbamoylamino]-4-[p-tolyl]-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin und 8-[Äthoxycarbonylamino]-4-[p-(chlor)-phenyl]-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin, ganz besonders das letztere, sowie ihre Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze. Vor allem von der letztgenannten Verbindung ist das Hydrochlorid als Säureadditionssalz besonders bevorzugt.

Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate der allgemeinen Formel I sind zweckmäßig solche mit therapeutisch brauchbaren Säuren. Sie können solche mit anorganischen Säuren, vorzugsweise Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder organischen Säuren, vorzugsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Benzoesäure oder Salicylsäure, sein.

Die quaternären Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate der allgemeinen Formel I können solche mit üblichen Quaternisierungsmitteln, insbesondere Alkylhalogeniden, wie Methyljodid, sein.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass in an sich bekannter Weise

a) zur Herstellung von 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen X für einen Rest der allgemeinen Formel II, in welcher R, R[tief]1, R[tief]2 und n wie oben festgelegt sind, steht, das heißt der 8-[Aminoacylamino]-4-phenyl-2-alkyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate der allgemeinen Formel Ia, in welcher R, R[tief]1, R[tief]2 und n wie oben festgelegt sind,

8-[Halogenacylamino]-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate der allgemeinen Formel V,

worin Hlg für ein Halogenatom, insbesondere Chlor- oder Bromatom steht und R und n wie oben festgelegt sind, oder Salze derselben mit Aminen der allgemeinen Formel VI,

worin R[tief]1 und R[tief]2 wie oben festgelegt sind, oder Salzen derselben umgesetzt werden oder

b) zur Herstellung von 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen X für einen

Rest der allgemeinen Formel III, in welcher R und R[tief]3 wie oben festgelegt sind, steht, das heißt der 8-[Carbamoylamino]-4-phenyl-2-alkyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate der allgemeinen Formel Ib, in welcher R und R[tief]3 wie oben festgelegt sind,

b[tief]1) 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate der allgemeinen Formel VII,

worin R wie oben festgelegt ist, mit Isocyanaten der allgemeinen Formel

R[tief]3 - N = C = O VIII,

worin R[tief]3 wie oben festgelegt ist, umgesetzt werden oder

b[tief]2) 1-<{[2-(Phenyl)-2-(hydroxy)-äthyl]-[methyl]}-aminomethyl>-2-<carbamoylamino>-benzolderivate beziehungsweise N-{2-[Carbamoylamino]-benzyl}-1-phenyl-2-(methylamino)-äthan-1-olderivate der allgemeinen Formel

IX,

worin R und R[tief]3 wie oben festgelegt sind, cyclisiert werden oder

c) zur Herstellung von 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen X für einen Rest der allgemeinen Formel IV, in welcher R und R[tief]4 wie oben festgelegt sind, steht, das heißt der 4-Phenyl-2-alkyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-8-carbaminsäureester der allgemeinen Formel Ic, in welcher R und R[tief]4 wie oben festgelegt sind,

c[tief]1) 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate der allgemeinen Formel

VII,

worin R wie oben festgelegt ist, mit Halogenameisensäureestern der allgemeinen Formel X,

worin Hlg für ein Halogenatom, insbesondere Chlor- oder Bromatom, ganz besonders Chloratom, steht und R[tief]4 wie oben festgelegt ist, umgesetzt werden oder

c[tief]2) 1-<{[2-Phenyl)-2-(hydroxy)-äthyl]-[methyl]}-aminomethyl>-benzol-2-<carbaminsäureester>beziehungsweise N-{2-[Oxycarbonylamino]-benzyl}-1-phenyl-2-(methylamino)-äthan-1-olderivate der allgemeinen Formel

XI,

worin R und R[tief]4 wie oben festgelegt sind, cyclisiert werden,

worauf in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltenen 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate der allgemeinen Formel I mit anorganischen oder organischen Säuren in Säureadditionssalze oder in quaternäre Ammoniumsalze überführt werden beziehungsweise gegebenenfalls die erhaltenen Säureadditionssalze der 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate der allgemeinen Formel I in die freien 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate der allgemeinen Formel I oder in andere Säureadditionssalze oder quaternäre Ammoniumsalze überführt werden.

Vorteilhaft wird die Umsetzung der 8-[Halogenacyl-amino]-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- derivate der allgemeinen Formel V mit den Aminen der allgemeinen Formel VI der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens bei erhöhten Temperaturen, insbesondere beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches, durchgeführt. Es ist auch vorteilhaft, diese Umsetzung in inerten organischen Lösungsmitteln durchzuführen. Als inerte organische Lösungsmittel werden vorzugsweise aliphatische Alkohole, insbesondere Äthanol, verwendet. Ein weiteres Beispiel für als inerte organische Lösungsmittel verwendbare aliphatische Alkohole ist Methanol.

Als Säureadditionssalze der 8-[Halogenacylamino]-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate der allgemeinen Formel V beziehungsweise Amine der allgemeinen Formel VI können beispielsweise Hydrochloride eingesetzt werden.

Das Reaktionsgemisch kann nach an sich bekannten Verfahrensweisen aufgearbeitet werden. Das Isolieren der 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivatenprodukte kann zum Beispiel durch Abdestillieren des Lösungsmittels und darauffolgendes Extrahieren mit einem organischen Lösungsmittel durchgeführt werden.

Vorteilhaft wird die Umsetzung der 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate der allgemeinen Formel VII mit den Isocyanaten der allgemeinen Formel VIII der Variante b[tief]1) des erfindungsgemäßen Verfahrens in inerten organischen Lösungsmitteln durchgeführt. Vorzugsweise wird sie in aromatischen Kohlenwasserstoffen, insbesondere Benzol, als Lösungsmitteln durchgeführt. Weitere Beispiele für als Lösungsmittel verwendbare aromatische Kohlenwasserstoffe sind Toluol und Xylole sowie deren Gemische miteinander beziehungsweise mit Benzol.

Diese Umsetzung wird vorteilhaft bei erhöhten Temperaturen, insbesondere beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches, durchgeführt.

Das Aufarbeiten des Reaktionsgemisches kann nach an sich bekannten Verfahrensweisen durchgeführt werden. So kann zum Beispiel das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand auf chromatographischem Wege gereinigt werden.

Das Cyclisieren der 1-<{[2-(Phenyl)-2-(hydroxy)-äthyl]-[methyl]}-aminomethyl>-2-<carbamoylamino>-benzolderivate der allgemeinen Formel IX der Variante b[tief]2) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird zweckmäßig in Gegenwart von sauren Katalysatoren durchgeführt. Zu diesem Zweck können vorteilhaft Mineralsäuren, zum Beispiel Schwefelsäure oder Polyphosphorsäuren, oder Lewis-Säuren, zum Beispiel Bortrifluorid, Aluminiumchlorid, Zinkchlorid oder Zinnchlorid, verwendet werden. Die Schwefelsäure hat sich als Katalysator als besonders vorteilhaft erwiesen.

Dieses Cyclisieren wird zweckmäßig in inerten organischen Lösungsmitteln durchgeführt. Als solche können vorteilhaft Halogenkohlenwasserstoffe, zum Beispiel Methylenchlorid und/oder Chloroform, verwendet werden.

Die Reaktionstemperatur dieses Cyclisierens hängt von der Aktivität des Katalysators ab. Vorzugsweise werden im allgemeinen Temperaturen von 0 bis 80°C angewandt. Bei Verwendung von Schwefelsäure findet die Reaktion bereits bei niedriger Temperatur statt. Dabei ist die Anwendung von Temperaturen von 0 bis 6°C bevorzugt.

Das Reaktionsgemisch kann nach an sich bekannten Verfahrensweisen aufgearbeitet werden. Bei Verwendung von

Schwefelsäure als Katalysator kann in der Weise vorgegangen werden, dass das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und alkalisch gemacht und das Produkt mit organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise Halogenkohlenwasserstoffen, wie Chloroform, extrahiert wird.

Die Umsetzung der 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate der allgemeinen Formel VII mit den Halogenameisensäureestern der allgemeinen Formel X der Variante c[tief]1) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann in inerten organischen Lösungsmitteln durchgeführt werden. Als solche können vorteilhaft aromatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Benzol, verwendet werden. Weitere Beispiele für als Lösungsmittel verwendbare aromatische Kohlenwasserstoffe sind Toluol und Xylole sowie deren Gemische miteinander beziehungsweise mit Benzol. Diese Umsetzung kann aber auch in Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt werden.

Vorteilhaft wird diese Umsetzung in Gegenwart von säurebindenden Mitteln durchgeführt. Vorzugsweise werden als säurebindende Mittel tertiäre Amine, insbesondere Triäthylamin, Chinolin und/oder Pyridin, verwendet.

Diese Umsetzung wird vorteilhaft bei erhöhten Temperaturen, insbesondere beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches, durchgeführt.

Das Reaktionsgemisch kann nach an sich bekannten Verfahrensweisen aufgearbeitet werden. So kann in der Weise verfahren werden, dass das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand, zum Beispiel mit Ammoniumhydroxyd, alkalisch gemacht und das 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivatendprodukt der allgemeinen Formel I mit Lösungsmitteln, wie Chloroform extrahiert wird.

Das Cyclisieren der 1-<{[2-(Phenyl)-2-(hydroxy)-äthyl]-[methyl]}-aminomethyl>-benzol-2-<carbaminsäureester> der allgemeinen Formel XI der Variante c[tief]2) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird zweckmäßig in Gegenwart von sauren Katalysatoren durchgeführt. Zu diesem Zweck können vorteilhaft Mineralsäuren, zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure oder Polyphosphorsäuren, oder Lewis-Säuren, zum Beispiel Bortrifluorid, Aluminiumchlorid, Zinkchlorid oder Zinnchlorid, verwendet werden. Die Schwefelsäure hat sich als Katalysator als besonders vorteilhaft erwiesen.

Dieses Cyclisieren wird zweckmäßig in inerten organischen Lösungsmitteln durchgeführt. Als solche können vorteilhaft Halogenkohlenwasserstoffe, zum Beispiel Methylenchlorid und/oder Chloroform verwendet werden.

Die Reaktionstemperatur dieses Cyclisierens hängt von der Aktivität des Katalysators ab.

Vorzugsweise wird dieses Cyclisieren im allgemeinen bei Temperaturen von 0 bis 80°C durchgeführt.

Die erhaltenen 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate der allgemeinen Formel I können aus dem Reaktionsgemisch nach an sich bekannten Verfahrensweisen isoliert werden. So kann zum Beispiel in der Weise verfahren werden, dass die saure Lösung auf Eis gegossen, das Gemisch alkalisch gemacht und das jeweilige 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivat der allgemeinen Formel I durch Extrahieren, zum Beispiel mit Chloroform, gereinigt wird.

Das Überführen der erfindungsgemäßen 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate in Säureadditionssalze beziehungsweise quaternäre Ammoniumsalze kann nach an sich bekannten Verfahrensweisen durchgeführt werden. So können die 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivatbasen der allgemeinen Formel I in inerten organischen Lösungsmitteln mit den entsprechenden Säuren umgesetzt werden. Die Säuren werden vorteilhaft in stöchiometrischen Mengen eingesetzt. Es kann auch in der Weise verfahren werden, dass 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate der allgemeinen Formel I aus pharmazeutisch ungeeigneten Salzen derselben durch Umsetzen mit starken Basen freigesetzt werden und die freien 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivatbasen der allgemeinen Formel I in pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze derselben überführt werden.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendbaren 8-[Halogenacylamino]-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate der allgemeinen Formel V können auch 1-<{N-[2-(Phenyl)-2-(hydroxy)-äthyl]-N-[methyl]}-aminomethyl>-2-<amino>-benzolen beziehungsweise N-{2-[Amino]-benzyl}-1-phenyl-2-(methylamino)-äthan-1-olderivaten der allgemeinen Formel

XII,

worin R wie oben festgelegt ist, nach 2 Verfahren hergestellt worden sein.

Nach dem ersten Verfahren werden die 1-<{N-[2-(Phenyl)-2-(hydroxy)-äthyl]-N-[methyl]}-aminomethyl>-2-<amino>-benzole der allgemeinen Formel XII beziehungsweise Säureadditionssalze derselben cyclisiert. Die so erhaltenen 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate der allgemeinen Formel VII beziehungsweise Säureadditionssalze derselben werden mit Halogencarbonsäuren beziehungsweise Halogeniden derselben der allgemeinen Formel XIII, worin Hlg und n wie oben festgelegt sind und Y für eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom, insbesondere Chloratom, steht, umgesetzt. Das Cyclisieren der 1-<{N-[2-(Phenyl)-2-(hydroxy)-äthyl]-N-[methyl]}-aminomethyl>-2-<amino>-benzole der allgemeinen Formel XII kann in inerten organischen Lösungsmitteln durchgeführt werden. Dabei können als Reaktionsmedium vorteilhaft Halogenkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und/oder Chloroform, verwendet werden. Die Umsetzung kann in Gegenwart von sauren Katalysatoren vorgenommen werden. Zu diesem Zweck können vorteilhaft Mineralsäuren, zum Beispiel Schwefelsäure, Polyphosphorsäuren oder Polyphosphorsäureester, verwendet werden. Die Umsetzung kann bei niedrigen Temperaturen, wie 0 bis 5°C, durchgeführt werden. Auch das Umsetzen der so erhaltenen 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate der allgemeinen Formel VII mit den Halogencarbonsäuren beziehungsweise Halogeniden derselben der allgemeinen Formel XIII kann in inerten organischen Lösungsmitteln durchgeführt werden. Dabei können als Reaktionsmedium vorteilhaft aromatische Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Benzol, Toluol und/oder Xylol, verwendet werden. Es wird vorteilhaft bei erhöhten Temperaturen, insbesondere beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches, gearbeitet. Die Umsetzung kann in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie tertiären organischen Basen, insbesondere tertiären Aminen, zum Beispiel Triäthylamin und/oder Chinolin, durchgeführt werden. Die 8-[Halogenacylamino]-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate der allgemeinen Formel V können aus dem Reaktionsgemisch nach bekannten Verfahrensweisen, zum Beispiel durch Filtrieren oder Kristallisieren, isoliert werden.

Die 8-[Halogenacylamino]-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivatrohprodukte der allgemeinen Formel V können zur Herstellung der 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate der allgemeinen Formel I unmittelbar, das heißt ohne Reinigung, eingesetzt werden.

Nach dem zweiten Verfahren werden die 8-[Halogenacylamino]-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate der allgemeinen Formel V durch Umsetzen der 1-<{[N-[2-(Phenyl)-2-(hydroxy)-äthyl]-N-[methyl]}-aminomethyl>-2-<amino>-benzole der allgemeinen Formel XII mit Halogencarbonsäuren beziehungsweise Halogeniden derselben der allgemeinen Formel XIII und darauffolgendes Cyclisieren der so erhaltenen 1-<{[2-(Phenyl)-2-(hydroxy)-äthyl]-[methyl]}-aminomethyl>-2-<halogenacylamino>-benzole beziehungsweise N-{2-Halogenacylamino]-benzyl}-1-phenyl-2-(methylamino)-äthan-1-olderivate der allgemeinen Formel

XIV,

worin R, Hlg und n wie oben festgelegt sind, hergestellt. Die Umsetzung der 1-<{N-[2-(Phenyl)-2-(hydroxy)-äthyl]-N-[methyl]}-aminomethyl>-2-<amino>-benzole der allgemeinen Formel XII mit den Halogencarbonsäuren beziehungsweise Halogeniden derselben der allgemeinen Formel XIII kann analog wie die Umsetzung der 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate der allgemeinen Formel VII mit den Halogencarbonsäuren beziehungsweise Halogeniden derselben der allgemeinen Formel XIII durchgeführt werden. Das Cyclisieren der 1-<{[2-(Phenyl)-2-(hydroxy)-äthyl]-[methyl]}-aminomethyl>-2-<halogenacylamino>-benzole der allgemeinen Formel XIV kann analog wie das Cyclisieren der 1-<{N-[2-(Phenyl)-2-(hydroxy)-äthyl]-N-[methyl]}-aminomethyl>-2-<amino>-benzole der allgemeinen Formel XII durchgeführt werden.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangssubstanzen beziehungsweise zur Herstellung der im erfindungsgemäßen Verfahen als Ausgangssubstanzen einsetzbaren 8-[Halogenacylamino]-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate als Zwischenprodukte verwendbaren 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate der allgemeinen Formel VII und die als Ausgangssubstanzen zur Herstellung der im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangssubstanzen einsetzbaren 8-[Halogenacylamino]-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate der allgemeinen Formel V verwendbaren 1-<{N-[2-(Phenyl)-2-(hydroxy)-äthyl]-N-[methyl]}-aminomethyl>-2-<amino>-benzole der allgemeinen Formel XII sind bekannt (britische Patentschrift 1 164 192) oder können nach an sich bekannten Verfahrensweisen hergestellt worden sein.

Wie es aus dem Obigen hervorgeht, können die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangssubstanzen verwendbaren 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate der allgemeinen Formel VII durch Cyclisieren der 1-<{N-[2-(Phenyl)-2-(hydroxy)-äthyl]-N-[methyl]}-aminomethyl>-2-<amino>-benzole der allgemeinen Formel XII hergestellt worden sein.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangssubstanzen verwendbaren 1-<{[2-(Phenyl)-2-(hydroxy)-äthyl]-[methyl]}-aminomethyl>-2-<carbamoylamino>-benzolderivate der allgemeinen Formel IX können durch Umsetzen von 1-<{N-[2-(Phenyl)-2-(hydroxy)-äthyl]-N-[methyl]}-aminomethyl>-2-<amino>-benzolen der allgemeinen Formel XII mit Isocyanaten der allgemeinen Formel VIII hergestellt worden sein. Diese Umsetzung kann analog wie die Variante b[tief]1) des erfindungsgemäßen Verfahrens durchgeführt werden.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangssubstanzen verwendbaren 1-<{[2-(Phenyl)-2-(hydroxy)-äthyl]-[methyl]}-aminomethyl>-benzol-2-<carbaminsäureester> der allgemeinen Formel XI können durch Umsetzen von 1-<{N-[2-(Phenyl)-2-(hydroxy)-äthyl]-N-[methyl]}-aminomethyl>-2-<amino>-benzolen der allgemeinen Formel XII mit Halogenameisensäureestern der allgemeinen Formel X hergestellt werden sein. Diese Umsetzung kann analog wie die Variante c[tief]1) des erfindungsgemäßen Verfahrens durchgeführt werden. Die so erhaltenen 1-<{[2-(Phenyl)-2-(hydroxy)-äthyl]-[methyl]}-aminomethyl>-benzol-2-<carbaminsäureester> der allgemeinen Formel XI können nach oder vorzugsweise ohne Isolieren dem Cyclisieren oder Variante c[tief]2) des erfindungsgemäßen Verfahrens unterworfen werden.

Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff(e), gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr inerten flüssigen oder festen üblichen pharmazeutischen Träger(n), enthalten, vorgesehen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wertvolle pharmakologische Wirkungen, insbesondere solche auf das Zentralnervensystem, ganz besonders eine Wirkung gegen die Parkinsonsche Krankheit beziehungsweise Antiparkinsonwirkung und eine Wirkung gegen Depressionen beziehungsweise antidepressive Wirkung.

Die pharmakologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch die folgenden Prüfversuche nachgewiesen:

a) Subkutane akute Toxizität: Nach einer 96 Stunden langen Beobachtungsperiode an Mäusen gemessene LD[tief]50-Werte. b) Die subkutane Dosis in kleines MyMol/kg, welche die durch eine Dosis von 13 kleines MyMol/kg 4-[4´´-(4´´´-Chlorphenyl)-4´´-(hydroxy)-piperidino]-4´-[fluor]-butyrophenon {Haloperidol} hervorgerufenen Starrkrampf [Katalepsie] an 50% der Mäuse hemmt (Wirkung Nr. 1).

c) Die geringste intraperitonale Dosis in kleines MyMol/kg, welche die Bewegungsfähigkeit [Motilität] der Mäuse steigert [+] oder vermindert [-] (Wirkung Nr. 2).

d) Die subkutane Dosis in kleines MyMol/kg, welche bei 50% der Mäuse den durch eine Dosis von 110 kleines MyMol/kg Tetrabenazin hervorgerufenen Starrkrampf [Katalepsie] hemmt (Wirkung Nr. 3).

e) Die subkutane Dosis in kleines MyMol/kg, welche bei 50% der Mäuse die durch eine Dosis von 79 kleines MyMol/kg Tetrabenazin hervorgerufene Ptose verhindert (Wirkung Nr. 4).

f) Die geringste subkutane Dosis in kleines MyMol/kg, welche an Mäusen die durch eine Dosis von 1,6 kleines My/Mol/kg Methyl-[11,17kleines Alpha-dimethoxy-18kleines Beta-(3´, 4´, 5´-trimethoxybenzoyloxy)-3kleines Beta,20kleines Alpha-yohimban-16kleines Beta-carboxylat {Reserpin} hervorgerufene Senkung der rektalen Temperatur hemmt (Wirkung Nr. 5).

g) Die geringste intravenöse Dosis in kleines MyMol/kg an Katzen, welche die Blutdruck- und Nickhautwirkung (Wirkung auf die Blinzelhaut) des 4-(2´-Aminoäthyl)-brenzcatechines {Dopamines} erhöht (Wirkung Nr. 6). h) Die eine Stereotype hervorrufende geringste subkutane Dosis in kleines MyMol/kg an Ratten (Wirkung Nr. 7).

i) Die nach elektrolytischer Schädigung beziehungsweise Läsion der Substantia nigra ein charakteristisches Verhalten verursachende Dosis in kleines MyMol/kg an Ratten (Wirkung Nr. 8).

k) Die Dosis in kleines MyMol/kg, welche nach 4-tägiger Behandlung mit 0,073 kleines MyMol/kg Östradiol an Ratten, welchen 3 Wochen früher der Eierstock entfernt worden ist (beziehungsweise welche der Ovarialextirpation [Ovariektomie] unterworfen worden sind), eine signifikante Senkung des Profilaction-Spiegels hervorruf (Wirkung Nr. 9).

Als Vergleichsverbindung wurde das anerkannt gut wirksame 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin [1,2,3,4-Tetrahydro-2-methyl-4-phenyl-8-isochinolinamin] {Nomifensin} <britische Patentschrift 1 164 192> gleicher Wirkungsrichtung (Wirkung gegen die Parkinsonsche Krankheit und Wirkung gegen Depressionen) verwendet.

Die Versuchsergebnisse sind in den folgenden Tabellen I und II zusammengestellt.

Tabelle I

Tabelle II

Fortsetzung der Tabelle II

Der therapeutische Index ist der Quotient von

Im Versuch zur Ermittlung der Wirkung Nr. 2 ist die Bedeutung der Zeichen wie folgt:

+ = Beweglichkeitserhöhung

- = Beweglichkeitsverminderung.

Sofern bei den therapeutischen Indices vor einem Wert mit nachgestelltem Minuszeichen das Zeichen > steht, bedeutet dies, dass es sich um einen zahlenmäßig größeren Minuswert (negativeren Wert) handelt.

Die Wirkungen Nr. 1, 7, 8 und 9 sind zur Beurteilung der Dopaminerg anregenden beziehungsweise stimulierenden Eigenschaften (Wirkung gegen die Parkinsonsche Krankheit) der Verbindungen geeignet. Die Wirkungen Nr. 3, 4, 5 und 6 informieren darüber, in welchem Maße die Verbindungen eine die Brenzcatechinaminaufnahme hemmende Wirkung, das heißt Wirkung gegen Depressionen, aufweisen.

Das Wirkungsspektrum der erfindungsgemäßen Verbindungen weicht von dem des 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolines {Nomifensines} ab. Die erfindungsgemäßen Verbindungen erhöhen nämlich die spontane Beweglichkeit (Motilität) [Wirkung Nr. 2] der Mäuse nicht, während das 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin {Nomifensin} eine spontane beweglichkeitssteigernde (motilitätsteigernde) Wirkung ausübt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen vermindern sogar die Bewegungsfähigkeit (Motilität) der Mäuse. Dabei sind die betreffenden therapeutischen Indices der erfindungsgemäßen Verbin- dungen 8-[n-Butylcarbamoylamino]-4-[p-(chlor)-phenyl]-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinmaleinat (Verbindung des Beispieles 17), 8-[n-Butylcarbamoylamino]-4-[p-tolyl]-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinmaleinat (Verbindung des Beispieles 18), 8-[n-Butylaminoacetylamino]-4-[p-tolyl]-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinmaleinat (Verbindung des Beispieles 13) und 8-[Äthoxycarbonylamino]-4-[p-(chlor)-phenyl]-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin (Verbindung des Beispieles 20) höher als der der Vergleichsverbindung 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin {Nomifensin}. Das Fehlen der genannten amphetaminartigen, psychomotorischen anregenden beziehungsweise stimulierenden Wirkung ist in therapeutischer Hinsicht günstig.

Über die Überlegenheit in dieser Hinsicht hinaus haben die meisten erfindungsgemäßen Verbindungen ferner hinsichtlich mindestens 1 Wirkung einen höheren therapeutischen Index als die Vergleichssubstanz 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin {Nomifensin}.

So ist das 8-[Äthylaminoacetylamino]-4-[p-(chlor)-phenyl]-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinmaleinat (Verbindung des Beispieles 10) dem 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin {Nomifensin} hinsichtlich 3 Wirkungen (Nr. 1, 5 und 6) überlegen und hat hinsichtlich 1 Wirkung (Nr. 5) einen höheren therapeutischen Index als das letztere. Das 8-[n-Butylaminoacetylamino]-4-[p-(chlor)-phenyl]-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinmaleinat (Verbindung des Beispieles 11) ist dem 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin {Nomifensin} hinsichtlich 4 Wirkungen (Nr. 1, 3, 5 und 6) überlegen und hat hinsichtlich 1 Wirkung

(Wirkung Nr. 5) einen höheren therapeutischen Index als das letztere. Das 8-[n-Butylaminoacetylamino]-4-[p-tolyl]-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinmaleinat (Verbindung des Beispieles 13) ist dem 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin {Nomifensin} hinsichtlich 2 Wirkungen (Nr. 1 und 5) überlegen und hat hinsichtlich 1 Wirkung (Wirkung Nr. 1) einen höheren therapeutischen Index. Das 8-[Äthylaminoacetylamino]-4-[p-tolyl]-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinmaleinat (Verbindung des Beispieles 12) ist dem 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin {Nomifensin} hinsichtlich 1 Wirkung (Nr. 1) überlegen und hat hinsichtlich 1 Wirkung (Nr. 1) einen höheren therapeutischen Index. Das 8-[Äthoxycarbonylamino]-4-[p-(chlor)-phenyl]-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin (Verbindung des Beispieles 20) hat besonders hervorragende therapeutische Eigenschaften. Es hat eine wesentlich geringere Toxizität als das 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin {Nomifensin} und alle untersuchten Wirkungen desselben sind stärker als die des letzteren. Der therapeutische Index des 8-[Äthoxycarbonylamino]-4-[p-(chlor)-phenyl]-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolines ist hinsichtlich aller untersuchten Wirkungen höher als der des 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolines {Nomifensines}, und zwar 2- und 5,6-mal [hinsichtlich der bereits weiter oben erörterten Wirkung Nr. 2 sogar 6,8-mal] höher.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen 8-[n-Butylcarbamoylamino]-4-[p-(chlor)-phenyl]-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinmaleinat (Verbindung des Beispieles 17) und 8-[n-Butylcarbamoylamino]-4-[p-tolyl]-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinmaleinat (Verbindung des Beispieles 18) haben eine wesentlich geringere Toxizi- tät als das 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin {Nomifensin}.

Bei einem Vergleich der dopaminergartigen 4-[4´´-(4´´´-Chlorphenyl)-4´´-(hydroxy)-piperidino]-4´-[fluor]-butyrophenon entgegenwirkenden Wirkung {Antihaloperidolwirkung} <Wirkung Nr. 1> und der auf die Wirkung gegen Depressionen hinweisenden Wirkung gegen Tetrabenazin <Wirkung Nr. 3> ist folgendes festzustellen:

Der Quotient der ED-Werte der Wirkungen Nr. 1 und 3, das heißt ist im Falle der erfindungsgemäßen Verbindung 8-[Äthoxycarbonylamino]-4-[p-(chlor)-phenyl]-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin [Verbindung des Beispieles 20] am größten (55 : 13 = 4,2). Dies weist darauf hin, dass diese Verbindung eine verhältnismäßig stärkere Wirkung gegen Depressionen als gegen die Parkinsonsche Krankheit hat. Groß ist dieser Wert auch im Falle der erfindungsgemäßen Verbindungen 8-[n-Butylaminoacetylamino]-4-[p-(chlor)-phenyl]-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinmaleinat (Verbindung des Beispieles 11) [1,8], 8-[n-Butylcarbamoylamino]-4-[p-(chlor)-phenyl]-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinmaleinat (Verbindung des Beispieles 17) [2,7] und 8-[n-Butylcarbamoylamino]-4-[p-tolyl]-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinmaleinat (Verbindung des Beispieles 18) [1,7] sowie der Vergleichsverbindung 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin {Nomifensin} [1,6]. Im Falle der erfindungsgemäßen Verbindungen 8-[n-Butylaminoacetylamino]-4-[p-tolyl]-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinmaleinat (Verbindung des Beispieles 13) und 8-[Äthylaminoacetylamino]-4-[p-tolyl]-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinmaleinat

(Verbindung des Beispieles 12) ist dieser Quotient niedrig (0,4 beziehungsweise 0,3], was bedeutet, dass die Antidopaminwirkung und Wirkung gegen die Parkinsonsche Krankheit der letzteren Verbindung stärker ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Arzneimittelpräparaten vorliegen. Diese können nach an sich bekannten Verfahren der pharmazeutischen Industrie bereitet worden sein.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können in Form von peroral zu verabreichenden Zubereitungsformen, zum Beispiel Tabletten, Kapseln, Dragees, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, oder parenteral zu verabreichenden Zubereitungsformen, zum Beispiel Injektionenslösungen, vorliegen.

Die Arzneimittelpräparate können üblich inerte feste oder flüssige Träger, zum Beispiel Talk, Stärke, Magnesiumstearat, Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat, Wasser, Alkohole und/oder Polyalkylenglykole, enthalten. Sie können auch übliche pharmazeutische Hilfsstoffe, zum Beispiel Netzmittel, das Zerfallen fördernde Mittel (Desintegrierungsmittel) und/oder den Geschmack verbessernde Mittel, enthalten.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Herstellung des 8-/Äthylaminoacetylamino/-4-phenyl/-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinmaleats

Ein Gemisch von 5,3 g /0,015 Mol / 4-Phenyl-8-/chloracetylamino/-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid, 15 ml /10,4 g, 0,23 Mol/ Äthylamin und 50 ml Äthanol wird in einem Bombenrohr 5 Stunden lang auf 60 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft der Rückstand /7,1 g/ mit 50 ml Wasser behandelt und das Gemisch durch Zugabe von 30 ml einer 30 %-igen Natriumhydroxydlösung unter Rühren und Kühlen alkalisch gemacht. Die Mischung wird zehnmal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückgebliebene Öl wird mit Petroläther verrieben. Es werden 4,3 g /0,0133 Mol/ des 8-/Äthylaminoacetylamino/-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolins in Form eines gelblichweissen Pulvers erhalten.

Die erhaltene Base wird in 30 ml Äthanol gelöst und zur Lösung wird eine Lösung von 1,6 g /0,01238 Mol/ Maleinsäure und 15 ml Äthanol zugegeben. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert. Es werden 5,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Schmelzpunkt 169 °C. Nach Umkristallisierung aus Äthanol werden 4,7 g der reinen Titelverbindung erhalten. Ausbeute 71,2 %. F.: 170 °C.

Analyse: C[tief]24H[tief]29N[tief]3O[tief]4 /439,515/

berechnet: C% = 65,60 H% = 6,65 N% = 9,56;

gefunden: C% = 65,38 H% = 6,74 N% = 9,62.

Die 8-/Äthylaminoacetylamino/-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-Base schmilzt bei 111 °C /aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther/.

Analyse: C[tief]20H[tief]25N[tief]3O /323,439/

berechnet: C% = 74,27 H% = 7,79 N% = 12,99;

gefunden: C% = 74,41 H% = 7,97 N% = 13,13.

Der Ausgangsstoff kann folgendermaßen hergestellt werden:

31,9 g /0,09 Mol/ 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-maleat werden in 200 ml Wasser gelöst, worauf zur Lösung 500 ml Äther zugegeben werden und das Gemisch durch Zugabe von 150 ml einer 30 %-igen wässrigen Natriumhydroxydlösung unter Rühren und Kühlung alkalisch gemacht wird. Die ätherische Phase wird abgetrennt. Die wässrige Schicht wird dreimal mit je 30 ml Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt (25 °C/20 Torr). Das zurückgebliebene gelbe Öl /22,5 g/ wird in 600 ml wasserfreiem Benzol gelöst und eine Lösung von 7,6 ml /11,4 g, 0,101 Mol/ Chloracetylchlorid in 40 ml wasserfreiem Benzol wird unter Rühren zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, dreimal mit je 60 ml wasserfreiem Benzol und dreimal mit je 70 ml wasserfreiem Äther gewaschen. Es werden 32 g eines weissen Pulvers erhalten. F.: 217 °C /Zersetzung/. Nach Umkristallisierung aus Äthanol werden 25,5 g 4-Phenyl-8-[chloracetylamino]-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin in Form eines weissen Pulvers erhalten. Ausbeute 81 %. F.: 222 °C /Zersetzung/.

Analyse: C[tief]18H[tief]20Cl[tief]2N[tief]2O /M = 351,278/

berechnet: C% = 61,54 H% = 5,74 N% = 7,97 Cl% = 20,19 Cl% = 10,09

gefunden: C% = 61,23 H% = 5,66 N% = 8,00 Cl% = 20,41 Cl% = 10,17.

Der Ausgangsstoff kann auch wie folgt hergestellt werden:

3,12 g /0,012 Mol/ N-/2-Aminobenzyl/-1-phenyl-2-methylamino-1-äthanol werden in 70 ml wasserfreiem Äther gelöst, worauf 0,95 g /0,012 Mol/ wasserfreies Pyridin und danach 1,62 g /0,0144 Mol/ Chloracetylchlorid unter starkem Rühren und Eiskühlung bei 3-6 °C zugetropft werden. Das gelblichweisse Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt, in 100 ml eiskaltes Wasser gegossen und dreimal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat 30 Minuten lang getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die so erhaltene rohe N-Chloracetyl-Verbindung wird sofort cyclisiert.

Das nach dem obigen Absatz erhaltene ölige Produkt wird in 30 ml Dichlormethan gelöst, filtriert und in 20 ml konzentrierte Schwefelsäure gegossen. Das Reaktionsgemisch wird bei 0-3 °C 15 Minuten lang und danach weitere 20 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 100 g Eis gegossen und viermal mit je 200 ml Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 3,0 g eines orangefarbigen Pulvers erhalten. Dieses Produkt wird dreimal mit je 30 ml Äther gewaschen. Das so erhaltene beigefarbige Produkt /2,3 g/ wird aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 1,6 g des 4-Phenyl-8-/chloracetylamino/-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolins erhalten. Ausbeute 42,4 %. Das weisse Pulver schmilzt bei 240 °C /Zersetzung/.

Analyse: C[tief]18H[tief]19ClN[tief]2O /M = 314,817/

berechnet: C% = 68,67 H% = 6,08 N% = 8,90 Cl% = 11,26

gefunden: C% = 68,42 H% = 5,95 N% = 8,96 Cl% = 11,12

1,5 g /0,00475 Mol/ der obigen Base werden in 5 ml Äthanol suspendiert, worauf 5 ml mit Chlorwasserstoff gesättigter Äther zugegeben werden. Zur Lösung wird Äther zugegeben. Das ausgeschiedene Produkt wird kalt filtriert. Es werden 1,5 g des 4-Phenyl-8-/chloracetylamino/-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-hydrochlorids erhalten. F.: 222 °C /Zersetzung/. Ausbeute 38,2 %.

Beispiel 2

Herstellung des 4-Phenyl-2-methyl-8-/isopropylaminoacetylamino/-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-maleats

Ein Gemisch von 4,27 g /0,0122 Mol/ 4-Phenyl-8-/chloracetylamino/-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid, 50 ml Äthanol und 15 ml /10,4 g, 0,176 Mol/ Isopropylamin wird 5 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der viskose Rückstand /6,5 g/ in 100 ml Wasser gelöst und die Lösung durch Zugabe von 10 ml einer 30 %-igen wässrigen Natriumhydroxydlösung unter Rühren und Kühlen alkalisch gemacht. Die wässrige Phase wird fünfmal mit je 200 ml Äther extrahiert und die vereinigten ätherischen Lösungen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückgebliebene gelbe Öl /4,4 g/ wird in 50 ml Äthanol gelöst und eine Lösung von 3,5 g /0,03 Mol/ Maleinsäure und 10 ml Äthanol wird unter Rühren zugesetzt. Das ausgeschiedene Produkt wird kalt filtriert, zweimal mit je 10 ml Äthanol gewaschen und aus 45 ml Äthanol umkristallisiert. Es werden 5,3 g des Dimaleinsatsalzes erhalten. Schmelzpunkt 170 °C.

Das so erhaltene Dimaleinsatsalz wird in 30 ml Wasser gelöst, worauf 100 ml Äther zugegeben werden. Die Lösung wird durch Zugabe von 10 ml einer 30 %-igen Natriumhydroxydlösung unter Kühlen und Rühren alkalisch gemacht. Die ätherische Phase wird abgetrennt, die wässrige Schicht zweimal mit je 100 ml und zweimal mit je 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 3,15 g /9,35 Millimol / der rohen Base erhalten /F.: 89 °C/. Die so erhaltene rohe Base wird in 47 ml Äthanol gelöst und eine Lösung von 1,11 g /9,45 Millimol / Maleinsäure in 30 ml Äther wird zugegeben. Das ausgeschiedene weisse Pulver /4,1 g/ wird aus 40 ml Äthanol umkristallisiert. Es werden 3,45 g der Titelverbindung erhalten, Ausbeute 62,6 %, F.: 134 °C.

Analyse: C[tief]25H[tief]31N[tief]3O[tief]5 /M = 453,543/

berechnet: C% = 66,22 H% = 6,89 N% = 9,29;

gefunden: C% = 66,23 H% = 7,03 N% = 9,33.

Die freie Base bildet /aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther/ bei 91°C schmelzende gelblich-weisse Kristalle.

Analyse: C[tief]21H[tief]27N[tief]3O

berechnet: C% = 74,74 H% = 8,07 N% = 12,45

gefunden: C% = 74,68 H% = 8,21 N% = 12,49.

Beispiel 3

Herstellung des 8-/n-Butylaminoacetylamino/-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-maleats

Ein Gemisch von 3,5 g /0,01 Mol/ 4-Phenyl-8-/chloracetylamino/-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid, 50 ml Äthanol und 10 ml /7,39 g, 0,1 Mol/ n-Butylamin wird unter Rückfluss 5 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zehnmal mit je 50 ml wasserfreiem Äther gewaschen. Die ätherische Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand dreimal mit je 10 ml Benzol vermischt, wobei das Benzol nach Zugabe jeder Portion abdestilliert wird. Es werden 3,3 g eines gelben Öls erhalten, dieses wird in 30 ml Äthanol gelöst und es wird eine Lösung von 1,2 g /0,01 Mol/ Maleinsäure in 10 ml Äthanol zugegeben. Das ausgeschiedene Produkt /2,9 g, F.: 172 °C/ wird aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 2,3 g der reinen Titelverbindung erhalten, Ausbeute 49,2 %, F.: 174 °C.

Analyse: C[tief]26H[tief]33N[tief]3O[tief]5 /M = 467,57/

berechnet: C% = 66,79 H% = 7,11 N% = 8,99

gefunden: C% = 66,80 H% = 7,10 N% = 9,24.

Beispiel 4

Herstellung des 4-Phenyl-2-methyl-8-/pyrrolidino-acetylamino/-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-dimaleats

Ein Gemisch von 7,0 g /0,02 Mol/ 4-Phenyl-8-/chloracetylamino/-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid, 70 ml Äthanol und 20 ml /17,0 g, 0,24 Mol/ Pyrrolidin wird 5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in einem Gemisch von 100 ml Wasser und 100 ml Äther gelöst, die Lösung durch Zugabe von 30 ml einer 30 %-igen wässrigen Natriumhydroxydlösung unter Rühren und Kühlen alkalisch gemacht. Die Phasen werden getrennt, die wässrige Schicht fünfmal mit je 100 ml Äther extrahiert, die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml warmem Äthanol gelöst und zur Lösung wird eine Lösung von 6,5 g /0,057 Mol/ Maleinsäure und 40 ml Äthanol zugegeben. Das Produkt wird durch Zugabe von 1000 ml Äther gefällt. Das viskose Dimaleatsalz wird in 100 ml Wasser gelöst und die Lösung wird durch Zugabe von 60 ml einer 30 %-igen Natriumhydroxydlösung unter Rühren und Kühlen alkalisch gemacht. Die wässrige Phase wird einmal mit 200 ml und viermal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die ätherischen Lösungen werden vereinigt, über wässerfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle gereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Mischung von Äther und Petroläther gewaschen. Es werden 5,4 g des 4-Phenyl-2-methyl-8-/pyrrolidino-acetylamino/-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolins erhalten /0,0154 Mol/. Die weissen Kristalle schmelzen bei 130 °C.

Die so erhaltene freie Base wird in 100 ml Äthanol suspendiert und eine Lösung von 3,6 g /0,0315 Mol/ Maleinsäure in 36 ml Äthanol wird zugegeben. Nach Lösen der Base wird die Lösung mit 150 ml Äther verdünnt, das ausgeschiedene Produkt kalt filtriert /9 g/ und aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert. Es werden 7,3 g der Titelverbindung erhalten, Ausbeute 2,9 %, F.: 120 °C.

Analyse: C[tief]30H[tief]35N[tief]3O[tief]9 /M = 581,62/

berechnet: C% = 61,95 H% = 6,07 N% = 7,22

gefunden: C% = 61,64 H% = 6,40 N% = 6,93

Die freie Base schmilzt bei 130 °C. Weisse Kristalle.

Analyse: C[tief]22H[tief]27N[tief]3O

gerechnet: C% = 75,61 H% = 7,81 N% = 12,02

gefunden: C% = 75,77 H% = 8,02 N% = 12,16.

Beispiel 5

Herstellung des 4-Phenyl-2-methyl-8-/piperidino-acetylamino/-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-dimaleats

Ein Gemisch von 4,3 g /0,0122 Mol/ 4-Phenyl-8-/chloracetylamino/-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid, 70 ml Äthanol und 15 ml /12,9 g, 0,15 Mol/ Piperidin wird 5 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand in 100 ml Wasser gelöst und die Lösung durch Zugabe von 15 ml einer 30 %-igen wässrigen Natriumhydroxydlösung unter Kühlen und Rühren alkalisch gemacht. Die wässrige Lösung wird einmal mit 200 ml und viermal mit je 100 ml Benzol extrahiert, die Benzollösungen werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand /5,6 g/ wird in 50 ml Äthanol gelöst und eine Lösung von 3,5 g /0,08 Mol/ Maleinsäure und 10 ml Äthanol wird zugegeben. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert /5,9 g/ und aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 5,0 g des Dimaleats erhalten.

Das so erhaltene Dimaleatsalz wird in 30 ml Wasser gelöst. Nach Zugabe von 100 ml Äther wird die Lösung durch Zugabe von 10 ml einer 30 %-igen wässrigen Natriumhydroxydlösung unter Kühlen und Rühren alkalisch gemacht. Die Phasen werden voneinander getrennt und die wässrige Schicht einmal mit 100 ml und zweimal mit je 50 ml Äther extrahiert. Die ätherischen Phasen werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden in Form eines gelblich-weissen Produktes 3,2 g /0,0085 Mol/ des 4-Phenyl-2-methyl-8-/piperidinoacetylamino/-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolins erhalten.

Die so erhaltene freie Base wird in 38 ml Äthanol gelöst. Nach Zugabe von 2,03 g /0,0175 Mol/ Maleinsäure wird die Lösung mit 20 ml Äther verdünnt. Das ausgeschiedene Produkt wird kalt filtriert. Das weisse Pulver /4,1 g/ wird aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 4,55 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 61 %. Das Produkt zeigt einen nicht-charakteristischen Schmelzpunkt in einem grossen Temperaturintervall.

Analyse: C[tief]31H[tief]37N[tief]3O[tief]9 /M = 609,66/

berechnet: C% = 62,51 H% = 6,26 N% = 7,05;

gefunden: C% = 62,28 H% = 6,29 N% = 7,20.

Die analytischen Angaben der öligen Base sind wie folgt:

C[tief]23H[tief]29N[tief]3O

berechnet: C% = 75,99 H% = 8,04 N% = 11,56

gefunden: C% = 75,60 H% = 8,08 N% = 11,67

Beispiel 6

Herstellung des 4-Phenyl-2-methyl-8-/morpholinoacetylamino/-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-dimaleats

Ein Gemisch von 7 g /0,02 Mol/ 4-Phenyl-2-methyl-8-/chloracetylamino/-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid, 70 ml Äthanol und 20 ml /20,0 g, 0,23 Mol/ Morpholin wird 5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in einer Mischung von 300 ml Wasser und 200 ml Äther gelöst. Nach Zugabe einer Lösung von 30 ml einer 30 %-igen wässrigen Natriumhydroxydlösung werden die Phasen voneinander getrennt, und die wässrige Schicht viermal mit je 200 ml Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand /6,7 g/ wird in 100 ml Äthanol gelöst und eine Lösung von 6,5 g /0,057 Mol/ Maleinsäure und 30 ml Methanol wird zugesetzt. Das ausgeschiedene Produkt wird kalt filtriert. Das beigefarbige Dimaleinat /10,7 g/ wird in 100 ml Wasser gelöst, die Lösung mit 60 ml einer 35 %-igen wässrigen Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und einmal mit 200 ml und viermal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die ätherischen Lösungen werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit Aktiv- kohle geklärt und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äther und Petroläther umkristallisiert. Es werden 5,1 g /0,014 Mol/ des 4-Phenyl-2-methyl-8-/morpholinoacetylamino/-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolins erhalten. F.: 120 °C. Weisse Kristalle.

Die so erhaltene Base wird in 70 ml Äthanol gelöst und eine Lösung von 3,3 g /0,0284 Mol/ Maleinsäure in 30 ml Äthanol wird zugegeben. Die Lösung wird mit 15 ml Äther verdünnt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden kalt filtriert. Es werden 8,0 g eines weissen Pulvers erhalten, welches aus Äthanol umkristallisiert wird. Es werden 6,9 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 58 %. Die weissen Kristalle schmelzen bei 176 °C /Zersetzung/.

Analyse: C[tief]30H[tief]35N[tief]3O[tief]10 /M = 597,62/

berechnet: C% = 60,29 H% = 5,90 N% = 7,03;

gefunden: C% = 60,11 H% = 5,83 N% = 7,02.

Die Base schmilzt bei 120 °C/Äther-Petroläther/. Weisse Kristalle.

Analyse: C[tief]22H[tief]27N[tief]3O[tief]2

berechnet: C% = 72,30 H% = 7,45 N% = 11,50

gefunden: C% = 72,45 H% = 7,49 N% = 11,58.

Beispiel 7

Herstellung des 8-[-3´-Äthylamino-propionylamino]-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinmaleats

Ein Gemisch von 4,8 g /0,013 Mol/ 4-Phenyl-8-/3´-chlor-propionyl-amino/-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-iso chinolin-hydrochlorid, 50 ml Äthanol und 15 ml /10,4 g, 0,23 Mol/Äthylamin wird in einem Bombenrohr bei 60 °C 5 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, das zurückgebliebene gelbe Öl mit 50 ml Wasser verrieben und die Lösung durch Zugabe von 20 ml einer 30 %-igen wässrigen Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Die Lösung wird fünfmal mit je 100 ml und dreimal mit je 200 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzollösungen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 3,5 g eines gelblich-weissen Pulvers erhalten /0,0104 Mol/.

Die so erhaltene rohe Base wird in 35 ml Äthanol gelöst und es wird eine Lösung von 1,2 g /0,010 Mol/ Maleinsäure in 5 ml Methanol zugegeben. Die Lösung wird mit 100 ml Äther verdünnt und abgekühlt. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert. Das Produkt /4,0 g/ wird aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 2,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 47,4 %. F.: 162 °C. Weisse Kristalle.

Analyse: C[tief]25H[tief]31N[tief]3O[tief]5 /M = 453,54/

berechnet: C% = 66,22 H% = 6,89 N% = 9,29

gefunden: C% = 66,13 H% = 7,07 N% = 9,47.

Der Ausgangsstoff wird folgendermassen hergestellt:

39 g /0,11 Mol/ 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-maleat werden in 200 ml Wasser gelöst und es wird 500 ml Äther zugegeben. Die Lösung wird durch Zugabe von 150 ml einer 30 %-igen Natriumhydroxydlösung unter Rühren und Kühlen alkalisch gemacht. Die ätherische Phase wird abgetrennt und die wässrige Schicht dreimal mit je 300 ml Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (25 °C/20 Torr) eingedampft. Das zurückgebliebene gelbe Öl /24,3 g/ wird in 600 ml wasserfreiem Benzol gelöst und eine Lösung von 14,2 g /0,112 Mol/ 3-Chlor-propionsäure in 50 ml Benzol wird zugegeben. Das Gemisch wird erhitzt, dann abgekühlt, das ausgeschiedene Produkt abfiltriert, mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet. Das erhaltene weisse Pulver /32,0 g/ wird aus Äthanol umkristallisiert und mit 50 ml warmem Äther verdünnt. Es werden 22,5 g der gewünschten Verbindung erhalten. Ausbeute 60,4 %. F.: 220 °C /Zersetzung/. Weisse Kristalle.

Analyse: C[tief]19H[tief]22N[tief]2OCl[tief]2 /M = 365,305/

berechnet: C% = 62,47 H% = 6,07 N% = 7,67 Cl% = 19,63 Cl% = 9,81

gefunden: C% = 62,72 H% = 6,17 N% = 7,68 Cl% = 19,33 Cl% = 9,60.

Beispiel 8

Herstellung des 4-Phenyl-8-/-/3´-isopropylamino/-propionyl-amino/-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-maleats

Ein Gemisch von 4,8 g /0,013 Mol/ 4-Phenyl-8-/3´-chlor-propionyl-amino/-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid, 50 ml Äthanol und 15 ml /10,4 g, 0,176 Mol/ Isopropylamin wird unter Rückfluss 5 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst, die Lösung durch Zugabe von 20 ml einer 30 %- wässrigen Natriumhydroxydlösung unter Rühren und Kühlen alkalisch gemacht und sechsmal mit je 150 ml Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückgebliebene weisse Öl /5,3 g/ wird in 50 ml Äthanol gelöst und 1,5 g /0,013 Mol/ Maleinsäure werden zugegeben. Die Lösung wird mit 50 ml Äther verdünnt, abgekühlt und das ausgeschiedene Produkt abfiltriert. Das so erhaltene weisse Pulver /5,6 g/ wird aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 5,0 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 77,2 %. F.: 158 °C. Weisse Kristalle.

Analyse: C[tief]26H[tief]33N[tief]3O[tief]5 /M = 467,57/

berechnet: C% = 66,79 H% = 7,11 N% = 8,99;

gefunden: C% = 66,77 H% = 7,32 N% = 8,93.

Beispiel 9

Herstellung des 8-[-/3´-n-Butylamino/-propionyl-amino]-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-maleats.

Ein Gemisch von 4,8 g /0,013 Mol/ 4-Phenyl-8-/3´-chlor-propionyl-amino/-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid, 50 ml Äthanol und 15 ml /11,0 g, 0,15 Mol/n-Butylamin wird unter Rückfluss 5 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 50 ml Wasser aufgenommen und die Mischung durch Zugabe von 20 ml einer 30 %-igen wässrigen Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Das Gemisch wird sechsmal mit je 150 ml Äther extrahiert.

Die vereinigten ätherischen Lösungen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene farblose Öl /5,3 g/ wird in 60 ml Äthanol gelöst und mit 1,3 g /0,112 Mol/ Maleinsäure umgesetzt. Die Lösung wird mit 100 ml Äther verdünnt und abgekühlt. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert /5,6 g/ und aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 4,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 71,8 %. Die weissen Kristalle schmelzen bei 147 °C.

Analyse: C[tief]27H[tief]35N[tief]3O[tief]5 /M = 481,60/

berechnet: C% = 67,34 H% = 7,33 N% = 8,72;

gefunden: C% = 67,49 H% = 7,60 N% = 8,67.

Beispiel 10

Herstellung des 8-/Äthylamino-acetylamino/-4-/p-chlor-phenyl/-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-maleats

Ein Gemisch von 7,6 g 8-/Chloracetylamino/-4-/p-chlor-phenyl/-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid, 100 ml Äthanol und 40 ml /27,8 g, 0,61 Mol/ Äthylamin wird in einem Bombenrohr 5 Stunden lang auf 60 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, das zurückgebliebene gelbe Öl in 50 ml Wasser suspendiert und durch Zugabe von 30 ml einer 35 %-igen Natriumhydroxydlösung unter Rühren und Kühlen alkalisch gemacht. Die Lösung wird sechsmal mit je 150 ml Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene gelbe Öl /8,1 g/ wird in Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 2,3 g /0,02 Mol/ Maleinsäure in 5 ml Äthanol umgesetzt. Die Lösung wird mit 40 ml Äther verdünnt, das ausgeschiedene Produkt abfiltriert und getrocknet /10 g/. Nach Umkristallisierung aus Äthanol werden 6,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 65,2 %. Die weissen Mikrokristalle schmelzen bei 189 °C /Zersetzung/.

Analyse: C[tief]24H[tief]28ClN[tief]3O[tief]5 /M=473,96/

berechnet: C% = 60,82 H% = 5,95 Cl% = 7,48

gefunden: C% = 60,98 H% = 6,04 Cl% = 7,56

Der Ausgangsstoff kann folgendermassen hergestellt werden:

Einer Lösung von 10,9 g /0,04 Mol/ rohem 8-Amino-4-/p-chlor-phenyl/-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin in 220 ml wasserfreiem Benzol wird eine Lösung von 5,4 g /0,047 Mol, 3,6 ml/ Chloracetylchlorid in 30 ml wasserfreiem Benzol unter Rühren zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 2,5 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, das ausgeschiedene Produkt abfiltriert, mit Wasser, Aceton und Äther gewaschen und getrocknet. Es werden 14 g des 8-/Chloracetylamino/-4-/p-chlor-phenyl/-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-hydrochlorids erhalten. Ausbeute 90,9 %. F.: 220 °C /Zersetzung/. Weisses Pulver.

Analyse: C[tief]18H[tief]19Cl[tief]3N[tief]2O /M = 384,7/

berechnet: C% = 56,05 H% = 4,96 N% = 7,26 Cl% = 27,25 Cl% = 9,08;

gefunden: C% = 56,21 H% = 5,12 N% = 7,42 Cl% = 27,32 Cl% = 9,12.

Beispiel 11

Herstellung des 8-/n-Butylamino-acetylamino/-4-/p-chlor-phenyl/-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-maleats

Ein Gemisch von 6,2 g /0,016 Mol/ 8-/Chloracetylamino/-4-/p-chlor-phenyl/-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid, 120 ml Äthanol und 20 ml /14,78 g, 0,2 Mol/n-Butylamin wird unter Rückfluss 5 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in 50 ml Wasser aufgenommen. Die Mischung wird durch Zugabe von 25 ml einer 30 %-igen wässrigen Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und sechsmal mit je 150 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzollösungen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das gelbe Rückstand /7,3 g/ wird in 200 ml Äthanol gelöst und eine Lösung von 1,9 g /0,0164 Mol/ Maleinsäure in 5 ml Äthanol wird zugesetzt. Die Lösung wird mit 400 ml Äther verdünnt, das ausgeschiedene Produkt /7 g, F.: 152 °C/ abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 4,6 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 57,5 %. Die weissen Mikrokristalle schmelzen bei 154 °C.

Analyse: C[tief]26H[tief]32ClN[tief]3O[tief]5 /M = 502,018/

berechnet: C% = 62,21 N% = 6,43 N% = 8,37 Cl% = 7,06

gefunden: C% = 62,36 N% = 6,70 N% = 8,38 Cl% = 7,04.

Beispiel 12

Herstellung des 8-/Äthylamino-acetylamino/-2-methyl-4-/p-tolyl/-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-maleats

Ein Gemisch von 5,2 g /0,0145 Mol/ 8-/Chloracetylamino/-2-methyl-4-/p-tolyl/-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid, 100 ml Äthanol und 30 ml /20,8 g, 0,45 Mol/ Äthylamin wird in einem Bombenrohr bei 70 °C 5 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, das zurückgebliebene orangefarbige Öl in 50 ml Äthanol gelöst und mit 1,8 g /0,0155 Mol/ Maleinsäure umgesetzt. Die Lösung wird mit 150 ml Äther in mehreren Portionen verdünnt. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert und mit einer Mischung von Aceton und Äther gewaschen. Das erhaltene weisse Pulver /5,7 g, F.: 157 °C, Zersetzung/ wird aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert. Es werden 4,3 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 66%. F.: 176 °C /Zersetzung/.

Analyse: C[tief]25H[tief]31N[tief]3O[tief]5 /M = 453,546/

berechnet: C% = 66,20 H% = 68,89 N% = 9,26

gefunden: C% = 66,10 H% = 7,39 N% = 9,25

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:

Einer Lösung von 7,6 g /0,03 Mol/ 8-Amino-2-methyl-4-/p-tolyl/-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin in 100 ml wasserfreiem Benzol wird eine Lösung von 4,05 g /0,035 Mol, 2,7 ml/ Chloracetylchlorid in 30 ml wasserfreiem Benzol zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt und danach abgekühlt. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert mit Äther gewaschen und getrocknet. Es werden 10,1 g des 8-/Chloracetylamino/-4-/p-tolyl/-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinhydrochlorids erhalten. Ausbeute 92,6 %. F.: 228 °C /Zersetzung/. Weisses Pulver.

Analyse: C[tief]19H[tief]22Cl[tief]2N[tief]2O /M = 365,3/

berechnet: C% = 62,47 H% = 6,07 N% = 7,67 Cl% = 19,41 Cl% = 9,70

gefunden: C% = 62,69 H% = 6,45 N% = 7,58 Cl% = 19,64 Cl% = 9,73

Beispiel 13

Herstellung des 8-/n-Butylamino-acetylamino/-2-methyl-4-/p-tolyl/-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-maleats

Ein Gemisch von 4,9 g /0,0135 Mol/ 8-/Chloracetylamino/-2-methyl-4-/p-tolyl/-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid, 300 ml Äthanol und 20 ml /14,78 g, 0,2 Mol/n-Butylamin wird 5 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 50 ml Wasser aufgenommen. Das Gemisch wird durch Zugabe von 25 ml einer 30 %-igen wässrigen Natriumhydroxydlösung unter Kühlen und Rühren alkalisch gemacht und sechsmal mit je 150 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückgebliebene gelblich-weisse Öl wird in 50 ml Äthanol aufgenommen und mit 1,6 g /0,0148 Mol/ Maleinsäure umgesetzt. Der Lösung werden 50 ml Äther zugesetzt. Nach Abkühlen wird das ausgeschiedene Produkt abfiltriert und mit einem Gemisch von Aceton und Äther gewaschen. Es werden 6 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 92,0 %. Das weisse Pulver schmilzt bei 172 °C /Zersetzung/.

Analyse: C[tief]27H[tief]35N[tief]3O[tief]5 /M=481,6/

berechnet: C% = 67,34 H% = 7,33 N% = 8,73

gefunden: C% = 67,60 H% = 7,50 N% = 8,47

Beispiel 14

Herstellung des 8-/Äthylcarbamoylamino/-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-maleats

Ein Gemisch von 3,6 g /0,015 Mol/ 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin, 1,17 g /0,0165 Mol/Äthylisocyanat und 40 ml wasserfreiem Benzol wird 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 40 ml Chloroform gelöst, die Lösung an einer Silicagelsäule chromatographiert und nacheinander mit 10 % Äthanol enthaltendem Chloroform /250 ml/ und 20 % Äthanol enthaltendem Chloroform /250 ml/ eluiert. Die vereinigten Eluate werden eingedampft, der Rückstand /3,8 g/ wird mit Petroläther behandelt. Das feste Produkt /3,8 g/ wird mit einer Lösung von 3,5 g /0,029 Mol/ Maleinsäure in 60 ml Äthanol vermischt. Das Reaktionsgemisch wird mit 200 ml Äther verdünnt und abgekühlt. Das ausgeschiedene Produkt /5,0 g/ wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert. Es werden 4,5 g der im

Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 137-139 °C /Zersetzung/. Nach Umkristallisierung aus Äthanol werden 3,7 g der gereinigten Titelverbindung erhalten. Ausbeute 77 %. F.: 140 °C /Zersetzung/.

Analyse: C[tief]23H[tief]27N[tief]3O[tief]5 /425,49/.

berechnet: C% = 64,93 H% = 6,40 N% = 9,88

gefunden: C% = 65,13 H% = 6,49 N% = 9,92.

Beispiel 15

Herstellung des 4-Phenyl-2-methyl-8-/n-propylcarbamoylamino/-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-maleats

Man verfährt wie im Beispiel 14, mit dem Unterschied, dass man anstatt Äthylisocyanat das n-Propyl-isocyanat verwendet. Es werden in Form von gelblich-weissen Kristallen 3,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 149-150 °C. Ausbeute 53,0 %.

Analyse: C[tief]24H[tief]29N[tief]3O[tief]5 /439,515/

berechnet: C% = 65,59 H% = 6,65 N% = 9,56

gefunden: C% = 65,80 H% = 7,08 N% = 9,48.

Beispiel 16

Herstellung des 8-/n-Butylcarbamoylamino/-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-maleats

Man verfährt wie im Beispiel 14, mit dem Unterschied, dass man anstatt Äthylisocyanat das n-Butyl-isocyanat verwendet. Es werden in Form eines weissen Pulvers 1,9 g der im Titel genannten

Verbindung erhalten. Ausbeute 42 %. F.: 145 °C /Zersetzung/.

Analyse: C[tief]25H[tief]31N[tief]3O[tief]5 /M=453,54/

berechnet: C% = 66,20 H% = 6,89 N% = 9,26

gefunden: C% = 66,32 H% = 6,37 N% = 9,44.

Beispiel 17

Herstellung des 8-/n-Butylcarbamoylamino/-4-/p-chlor-phenyl/-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-maleats

Man verfährt wie im Beispiel 14, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoffe 8-Amino-4-/p-chlor-phenyl/-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin und n-Butyl-isocyanat verwendet. Es werden in Form eines gelblich-weissen Pulvers 7,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 32 %. F.: 134 °C /Zersetzung/.

Analyse: C[tief]25H[tief]30ClN[tief]3O[tief]5 /487,99/

gerechnet: C% = 61,53 H% = 6,20 N% = 8,61 Cl% = 7,27

gefunden: C% = 60,97 H% = 6,30 N% = 8,64 Cl% = 7,51.

Beispiel 18

Herstellung des 8-/n-Butylcarbamoylamino/-4-/p-tolyl/-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-maleats

Man verfährt wie im Beispiel 14, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoffe 8-Amino-2-methyl-4-/p-tolyl/-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin und n-Butyl-isocyanat verwendet. Es werden 8,4 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 41,5 %. F.: 169 °C /Zersetzung/. Gelblich weisses Pulver.

Analyse: C[tief]25H[tief]30ClN[tief]3O[tief]5 /487,99/

berechnet: C% = 66,79 H% = 7,11 N% = 8,99

gefunden: C% = 66,30 H% = 7,30 N% = 8,89.

Beispiel 19

Herstellung des 8-/n-Butylcarbamoylamino/-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-maleats

7,2 g N-{2-[n-Butylcarbamoylamino]-benzyl}-1-phenyl-2-methyl-amino-1-äthanolrohprodukt werden in 100 ml Methylenchlorid gelöst, die Lösung wird bei 2-6 °C zu 4,4 ml konzentrierter Schwefelsäure während 45 Minuten zugegeben, wonach das Reaktionsgemisch bei 6 °C 30 Minuten lang gerührt, auf 100 g Eis gegossen und mit einer 30 %-igen wässrigen Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht wird. Das Gemisch wird viermal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das erhaltene gelblich-weisse Produkt /5,4 g/ wird in 30 ml Äthanol gelöst und 2,75 g /0,0235 Mol/ Maleinsäure werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird mit 300 ml Äther in Portionen verdünnt, abgekühlt und das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert. Es werden 6,0 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 61,6 %. F.: 145 °C. Das Produkt ist mit der nach Beispiel 16 hergestellten Verbindung identisch.

Das als Ausgangsstoff verwendete N-{2-[n-Butylcarbamoylamino]-benzyl}-1-phenyl-2-methyl-amino-1-äthanolroh- produkt wird wie folgt hergestellt.

Ein Gemisch von 5,2 g /0,02 Mol/ N-/2-Amino-benzyl/-1-phenyl-2-methyl-amino-1-äthanol, 2,2 g /0,022 Mol/ n-Butyl-isocyanat und 10 ml wasserfreiem Benzol wird 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt, wonach das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft wird. Das erhaltene Öl /7,2 g/ ist beim Stehenlassen verfestigt. Das Produkt besteht aus N-{2-[n-Butylcarbamoylamino]-benzyl}-1-phenyl-2-methylamino-1-äthanol.

Beispiel 20

Herstellung des 8-/Äthoxycarbonylamino/-4-/p-chlor-phenyl/-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolins

Eine Lösung von 13,1 g /0,047 Mol/ 8-Amino-4-/p-chlor-phenyl/-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin in 300 ml wasserfreiem Benzol wird mit einer Lösung von 6,8 g /0,0625 Mol/ Chlorameisensäureäthylester in 60 ml wasserfreiem Benzol vermischt. Das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt und das Benzol abdestilliert. Der Rückstand wird in 10 ml Wasser gelöst, mit 10 ml einer konzentrierten Ammoniumhydroxydlösung unter Rühren und Kühlen alkalisch gemacht und dreimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformlösungen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 7,3 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 45,6 %. Die weissen Kristalle schmelzen bei 155 °C.

Analyse: C[tief]19H[tief]21ClN[tief]2O[tief]2 /344,845/

berechnet: C% = 66,19 H% = 6,14 N% = 8,12 Cl% = 10,28

gefunden: C% = 66,79 H% = 5,89 N% = 8,42 Cl% = 10,56.

Beispiel 21

Herstellung des 8-Äthoxycarbonylamino/-4-/p-chlor-phenyl/-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-hydrochlorids

7,3 g /0,0212 Mol/ der nach Beispiel 20 hergestellten Base werden in 50 ml Äthanol suspendiert und es werden 10 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtes Äthanol unter Kühlung zugegeben. Dem Reaktionsgemisch wird Äther zugesetzt und die Ausscheidung des Produktes wird durch Reiben der Kolbenwand vollständig gemacht. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Es werden 8,1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute: beinahe 100 %. Das weisse Pulver schmilzt bei 145-150 °C /Zersetzung/.

Analyse: C[tief]19H[tief]22Cl[tief]2H[tief]2O[tief]2 /381,30/

berechnet: C% = 59,85 H% = 5,82 N% = 7,35 Cl % = 18,60 Cl% = 9,30

gefunden: C% = 59,74 H% = 6,06 N% = 7,17 Cl % = 18,54 Cl% = 9,21.

Beispiel 22

Herstellung des 8-Äthoxycarbonylamino/-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolins

Einer Lösung von 5,5 g /0,023 Mol/ 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin in 50 ml wasserfreiem Benzol wird eine Lösung von 3,4 g /0,031 Mol/ Chlorameisensäureäthylester in 30 ml wasser- freiem Benzol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt, und das Benzol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 5 ml Wasser gelöst, die Lösung durch Zugabe einer 30 %-igen wässrigen Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und dreimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit wenig kaltem Äthanol gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 3,0 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Die weissen Kristalle schmelzen bei 178 °C. Ausbeute 37,5 %.

Analyse: C[tief]19H[tief]22H[tief]2O[tief]2 /346,86/

berechnet: C% = 73,84 H% = 7,15 N% = 9,02

gefunden: C% = 73,96 H% = 7,51 N% = 8,95.

Beispiel 23

Herstellung des 8-/Äthoxycarbonylamino/-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolins

2,8 g N-{2-[Äthoxycarbonylamino]-benzyl}-1-phenyl-2-methylamino-1-äthanol als nicht gereinigtes gelblich-weißes Öl werden in 40 ml Dichlormethan gelöst und die Lösung wird bei 5-6 °C innerhalb einer halben Stunde unter Kühlen und Rühren in 15,4 ml konzentrierte Schwefelsäure gegossen. Das Reaktionsgemisch wird bei dieser Temperatur weitere 20 Minuten lang gerührt und auf 60 g Eis gegossen. Das Gemisch wird durch Zugabe einer 30 %-igen wässrigen Natriumhydroxydlösung unter Kühlen und Rühren alkalisch gemacht und dreimal mit je 80 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 2,3 g eines gelblich-weißen

Feststoffes erhalten. Nach Umkristallisierung aus Äthanol werden 2,0 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 174 °C. Ausbeute 64,5 %. Weisse Kristalle.

Das als Ausgangsstoff verwendete N-{2-Äthoxycarbonylamino]-benzyl}-1-phenyl-2-methylamino-1-äthanol als nicht gereinigtes gelblich-weißes Öl wird wie folgt hergestellt.

2,6 g /0,01 Mol/ N-/2-Amino-benzyl/-1-phenyl-2-methyl-amino-1-äthanol werden in 30 ml Äther gelöst. Zur Lösung werden 0,79 g /0,01 Mol/ wasserfreies Pyridin und danach 1,3 g /0,012 Mol/ Chlorameisensäureäthylester unter kräftigem Rühren und Kühlen zugegeben. Die Reaktion wird bei 15 °C durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt und in 30 ml eiskaltes Wasser gegossen. Die wässrige Phase wird dreimal mit je 100 ml Äther extrahiert, die vereinigten ätherischen Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 2,8 g des N-{2-[Äthoxycarbonylamino]-benzyl}-1-phenyl-2-methylamino-1-äthanols erhalten. Das erhaltene gelblich-weisse Öl kann ohne Reinigung weiter umgesetzt werden.

Beispiel 24

Herstellung des 8-/n-Butoxycarbonylamino/-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolins

2,4 g /0,1 Mol/ 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin werden in 100 ml wasserfreiem Benzol gelöst, worauf eine Lösung von 1,4 g 0,012 Mol/ Chlorameisensäure-n-Butylester in 10 ml wasserfreiem Benzol zugegeben und das Reaktionsgemisch 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt wird. Das Gemisch wird abgekühlt, mit 50 ml eiskaltem Wasser verdünnt und mit einer konzentrierten Ammoniumhydroxydlösung auf pH = 9 alkalisch gemacht. Die Benzolschicht wird abgetrennt, die wässrige Phase zweimal mit je 20 ml Benzol extrahiert und die vereinigten Benzollösungen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückgebliebene orangefarbige Öl wird aus Äthanol zweimal umkristallisiert. Es werden 1,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 106 °C. Ausbeute 52,9 %. Das weisse Pulver schmilzt bei 106 °C.

Analyse: C[tief]21H[tief]26N[tief]2O[tief]2 /M = 338,454/

berechnet: C% = 75,43 H% = 6,63 N% = 8,37

gefunden: C% = 75,19 H% = 6,44 N% = 8,57.

Beispiel 25

Herstellung des 4-Phenyl-8-/ß-chloräthoxycarbonylamino/-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolins

3,5 g /0,015 Mol/ 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin werden in 100 ml wasserfreiem Benzol gelöst, worauf 1,28 g /0,016 Mol/ wasserfreies Pyridin zugegeben wird. Eine Lösung von 2,14 g /0,015 Mol/ Chlorameisensäure-ß-chloräthylester in 10 ml wasserfreiem Benzol wird bei Raumtemperatur unter Rühren und Kühlen zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, in 50 ml eiskaltes Wasser gegossen, die organische Schicht abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit je 30 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Es werden 4,5 g eines gelblich-weissen Stoffes erhalten. Nach zweimaliger Umkristallisierung aus Äthanol werden 2,7 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 52 %. Die weissen Kristalle schmelzen bei 154 °C.

Analyse: C[tief]19H[tief]21ClN[tief]2O[tief]2 /M = 344,845/

berechnet: C% = 66,18 H% = 6,14 N% = 8,12 Cl% = 10,28

gefunden: C% = 66,29 H% = 6,24 N% = 8,10 Cl% = 10,38.

Beispiel 26

Herstellung des 8-/Benzyloxycarbonylamino/-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolins

4,6 g /0,02 Mol/ 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin werden in 100 ml wasserfreiem Benzol gelöst und 6,2 g 90 %-iges Benzyloxycarbonylchlorid /5,2 ml, 0,03 Mol/ werden bei 18 °C zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang gerührt, danach mit 150 ml eiskaltem Wasser zersetzt und unter Eiskühlung mit einer 30 %-igen Natriumhydroxydlösung /10 ml/ alkalisch gemacht. Die Benzolphase wird abgetrennt, die wässrige Schicht mit 2 x 150 ml Benzol extrahiert, die Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit 150 ml Äther vermischt, gekühlt, das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert und mit kaltem Äther gewaschen. Das gelblich-weisse Pulver /4,7 g, F.: 142-146 °C/ wird aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 3,6 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 40 %. Die weissen Kristalle schmelzen bei 147-148 °C:

Analyse: C[tief]24H[tief]24N[tief]2O[tief]2 /M = 372,474/

berechnet: C% = 77,39 H% = 6,49 N% = 7,50

gefunden: C% = 77,50 H% = 6,78 N% = 7,70.

2,4 g /0,0064 Mol/ der obigen Base werden in 70 ml Äther suspendiert. Eine Lösung von 0,75 g /0,0064 Mol/ Maleinsäure und 5 ml Äthanol wird zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten lang gerührt und auf 0 °C abgekühlt. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert, mit einem 1 : 9 Gemisch von Äthanol und Äther gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 2,4 g des 8-/Benzyloxycarbonylamino/-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-maleats erhalten. Ausbeute 79 %. Das weisse Pulver schmilzt bei 166-167 °C.

Analyse: C[tief]28H[tief]28N[tief]2O[tief]6 /M = 488,544/

berechnet: C% = 68,84 H% = 5,98 N% = 5,73

gefunden: C% = 68,76 H% = 5,95 N% = 5,82.

Claims (37)

1.) 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate der allgemeinen Formel I,

worin

R für ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) oder

ein Halogenatom steht und

X einen Rest der allgemeinen Formeln II,

III,

oder

- O - R[tief]4 IV,

in welchletzteren

R[tief]1 und R[tief]2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für

Wasserstoff beziehungsweise Alkylreste mit 1 bis 6

Kohlenstoffatom(en) stehen oder

R[tief]1 und R[tief]2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie

gebunden sind, einen, gegebenenfalls auch ein

Sauerstoffatom oder Schwefelatom oder eine,

gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 6

Kohlenstoffatom(en) oder einen Phenylalkyl- rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil

substituierte, Iminogruppe aufweisenden, gesättigten 5-

oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest darstellen,

n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist,

R[tief]3 für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) oder

einen, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Halogenatom(e)

und/oder Alkylrest(e) mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en)

substituierten, Phenylrest steht und

R[tief]4 einen gegebenenfalls durch 1 oder mehr Halogenatom(e)

substituierten, Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en)

oder einen durch 1 oder mehr Phenylrest(e) substituierten

Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil

beziehungsweise in jedem Alkylteil darstellt,

bedeutet, sowie ihre Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze.

2.) 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkylrest, für welchen R stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) ist.

3.) 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Halogenatom, für welches R stehen kann, Chlor oder Brom, insbesondere Chlor, ist.

4.) 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der beziehungsweise die Alkylrest(e), für den beziehungsweise die R[tief]1 und/oder R[tief]2 stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 bis 4, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.

5.) 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der heterocyclische Rest, den R[tief]1 und R[tief]2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, ein Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, oder, gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) oder einen Phenyl- alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil N-substituierter Piperazinorest ist.

6.) 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate nach Anspruch 1 bis 3 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkylrest, durch welchen die Iminogruppe, welche der heterocyclische Rest, den R[tief]1 und R[tief]2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, aufweisen kann, substituiert sein kann, ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) ist.

7.) 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate nach Anspruch 1 bis 3 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Phenylalkylrest, durch welchen die Iminogruppe, welche der heterocyclische Rest, den R[tief]1 und R[tief]2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, aufweisen kann, substituiert sein kann, ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil ist.

8.) 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die ganze Zahl, für die n stehen kann, 1 oder 2 ist.

9.) 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkylrest, für den R[tief]3 stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere 2 bis 4, Kohlenstoffatom(en) ist.

10.) 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate nach Anspruch 1 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass das beziehungsweise die Halogenatom(e), durch welches beziehungsweise welche der Phenylrest, für den R[tief]3 stehen kann, substituiert sein kann, Chlor und/oder Brom, insbesondere Chlor, ist beziehungsweise sind.

11.) 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate nach Anspruch 1, 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass der beziehungsweise die Alkylrest(e), durch welchen beziehungsweise welche der Phenylrest, für den R[tief]3 stehen kann, substituiert sein kann, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.

12.) 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkylrest, für den R[tief]4 stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere 2 bis 4, Kohlenstoffatom(en) ist.

13.) 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate nach Anspruch 1 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass das beziehungsweise die Halogenatom(e), durch welches beziehungsweise welche der Alkylrest, für den R[tief]4 stehen kann, substituiert sein kann, Chlor und/oder Brom, insbesondere Chlor, ist beziehungsweise sind.

14.) 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-iso-chinolinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der durch 1 oder mehr Phenylrest(e) substituierte Alkylrest, für den R[tief]4 stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil ist.

15.) 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate nach Anspruch 1 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass der durch 1 oder mehr Phenylrest(e) substituierte Alkylrest, für den R[tief]4 stehen kann, ein Phenylalkylrest oder Di-(phenyl)-alkylrest ist.

16.) 8-[Äthylaminoacetylamino]-4-[p-(chlor)-phenyl]-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin und seine Säureadditionssalze.

17.) 8-[n-Butylaminoacetylamino]-4-[p-(chlor)-phenyl]-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin und seine Säureadditionssalze.

18.) 8-[Äthylaminoacetylamino]-4-[p-tolyl]-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin und seine Säureadditionssalze.

19.) 8-[n-Butylaminoacetylamino]-4-[p-tolyl]-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin und seine Säureadditionssalze.

20.) 8-[n-Butylcarbamoylamino]-4-[p-(chlor)-phenyl]-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin und seine Säureadditionssalze.

21.) 8-[n-Butylcarbamoylamino]-4-[p-tolyl]-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin und seine Säureadditionssalze.

22.) 8-[Äthoxycarbonylamino]-4-[p-(chlor)-phenyl]-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin und seine Säureadditionssalze, insbesondere sein Hydrochlorid.

23.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise

a) zur Herstellung von 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen X für einen Rest der allgemeinen Formel II, in welcher R, R[tief]1, R[tief]2 und n wie in den Ansprüchen 1 bis 8 festgelegt sind, steht, 8-[Halogenacylamino]-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate der allgemeinen Formel V,

worin Hlg für ein Halogenatom steht und R und n wie in den Ansprüchen 1 bis 3 oder 8 festgelegt sind, oder Salze derselben mit Aminen der allgemeinen Formel

VI,

worin R[tief]1 und R[tief]2 wie in den Ansprüchen 1 oder 4 bis 7 festgelegt sind, oder Salzen derselben umsetzt oder

b) zur Herstellung von 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen X für einen Rest der allgemeinen Formel III, in welcher R und R[tief]3 wie in den Ansprüchen 1 bis 3 oder 9 bis 11 festgelegt sind, steht,

b[tief]1) 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate der

allgemeinen Formel VII,

worin R wie in den Ansprüchen 1 bis 3 festgelegt ist, mit Isocyanaten der allgemeinen Formel

R[tief]3 - N = C = O VIII,

worin R[tief]3 wie in den Ansprüchen 9 bis 11 festgelegt ist, umsetzt oder b[tief]2) 1-<{[2-(Phenyl)-2-(hydroxy)-äthyl]-[methyl]}-aminomethyl>-2-<carbamoylamino>-benzolderivate der allgemeinen Formel IX,

worin R und R[tief]3 wie in den Ansprüchen 1 bis 3 oder 9 bis 11 festgelegt sind, cyclisiert oder

c) zur Herstellung von 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen X für einen Rest der allgemeinen Formel IV, in welcher R und R[tief]4 wie in den Ansprüchen 1 bis 3 oder 12 bis 15 festgelegt sind, steht,

c[tief]1) 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate der

allgemeinen Formel

VII,

worin R wie in den Ansprüchen 1 bis 3 festgelegt ist, mit Halogenameisensäureestern der allgemeinen Formel X,

worin Hlg für ein Halogenatom steht und R[tief]4 wie in den Ansprüchen 12 bis 15 festgelegt ist, umsetzt oder

c[tief]2) 1-<{[2-(Phenyl)-2-(hydroxy)-äthyl]-[methyl]}-aminomethyl>-benzol-2-

<carbaminsäureester> der allgemeinen Formel

XI,

worin R und R[tief]4 wie in den Ansprüchen 1 bis 3 oder 12 bis 15 festgelegt sind, cyclisiert,

worauf man in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltenden 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate der allgemeinen Formel I mit anorganischen oder organischen Säuren in Säureadditionssalze oder in quaternäre Ammoniumsalze überführt beziehungsweise gegebenenfalls die erhaltenen Säureadditionssalze der 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate der allgemeinen Formel I in die freien 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate der allgemeinen Formel I oder in andere Säureadditionssalze oder quaternäre Ammoniumsalze überführt.

24.) Verfahren nach Anspruch 23a), dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung der 8-[Halogenacylamino]-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderi- vate der allgemeinen Formel V mit den Aminen der allgemeinen Formel VI bei erhöhten Temperaturen, insbesondere beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches, durchführt.

25.) Verfahren nach Anspruch 23a) oder 24, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung der 8-[Halogenacylamino]-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate der allgemeinen Formel V mit den Aminen der allgemeinen Formel VI in inerten organischen Lösungsmitteln durchführt.

26.) Verfahren nach Anspruch 23a), 24 oder 25, dadurch gekennzeichnet, dass man für die Umsetzung der 8-[Halogenacylamino]-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate der allgemeinen Formel V mit den Aminen der allgemeinen Formel VI als inerte organische Lösungsmittel aliphatische Alkohole, insbesondere Äthanol, verwendet.

27.) Verfahren nach Anspruch 23b[tief]1) oder c[tief]1), dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung der 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate der allgemeinen Formel VII mit den Isocyanaten der allgemeinen Formel VIII beziehungsweise der 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate der allgemeinen Formel VII mit den Halogenameisensäureestern der allgemeinen Formel X in aromatischen Kohlenwasserstoffen, insbesondere Benzol, als Lösungsmitteln durchführt.

28.) Verfahren nach Anspruch 23b[tief]1) oder c[tief]1) oder 27, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung der 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate der allgemeinen Formel VII mit den Isocyanaten der allgemeinen Formel VIII beziehungsweise der 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate der allgemeinen Formel VII mit den Halogenameisensäureestern der allgemeinen Formel X bei erhöhten Temperaturen, insbesondere beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches, durchführt.

29.) Verfahren nach Anspruch 23b[tief]2) oder c[tief]2), dadurch gekennzeichnet, dass man das Cyclisieren der 1-<{[2-(Phenyl)-2-(hydroxy)-äthyl]-[methyl]}-aminomethyl>-2-<carbamoylamino>-benzolderivate der allgemeinen Formel IX beziehungsweise der 1-<{[2-(Phenyl)-2-(hydroxy)-äthyl]-[methyl]}-aminomethyl>-benzol-2-<carbaminsäureester>der allgemeinen Formel XI in Gegenwart von sauren Katalysatoren durchführt.

30.) Verfahren nach Anspruch 23b[tief]2) oder c[tief]2) oder 29, dadurch gekennzeichnet, dass man für das Cyclisieren der 1-<{[2-(Phenyl)-2-(hydroxy)-äthyl]-[methyl]}-aminomethyl>-2-<carbamoylamino>-benzolderivate der allgemeinen Formel IX beziehungsweise der 1-<{[2-(Phenyl)-2-(hydroxy)-äthyl]-[methyl]}-aminomethyl>-benzol-2-<carbaminsäureester> der allgemeinen Formel XI als saure Katalysatoren Mineralsäuren oder Lewis-Säuren verwendet.

31.) Verfahren nach Anspruch 23b[tief]2) oder c[tief]2), 29 oder 30, dadurch gekennzeichnet, dass man für das Cyclisieren der 1-<{[2-Phenyl)-2-(hydroxy)-äthyl]-[methyl]}-aminomethyl>-2-<carbamoylamino>-benzolderivate der allgemeinen Formel IX beziehungsweise der 1-<{[2-(Phenyl)-2-(hydroxy)-äthyl]-[methyl]}-aminomethyl>-benzol-2-<carbaminsäureester> der allgemeinen Formel XI als Mineralsäure Schwefelsäure verwendet.

32.) Verfahren nach Anspruch 23b[tief]2) oder 31, dadurch gekennzeichnet, dass man das Cyclisieren der1-<{[2-(Phenyl)-2-(hydroxy)-äthyl]-[methyl]}-aminomethyl>-2-<carbamoylamino>-benzolderivate der allgemeinen Formel IX bei Temperaturen 0 bis 6°C durchführt.

33.) Verfahren nach Anspruch 23c[tief]1), 27 oder 28, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung der 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate der allgemeinen Formel VII mit den Halogenameisensäureestern der allgemeinen Formel X in Gegenwart von säurebindenden Mitteln durchführt.

34.) Verfahren nach Anspruch 23c[tief]1), 27, 28 oder 33, dadurch gekennzeichnet, dass man für die Umsetzung der 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinderivate der allgemeinen Formel VII mit den Halogenameisensäureestern der allgemeinen Formel X als säurebindendes Mittel Triäthylamin, Chinolin und/oder Pyridin verwendet.

35.) Verfahren nach Anspruch 23c[tief]2) oder 29 bis 31, dadurch gekennzeichnet, dass man das Cyclisieren der 1-<{[2-(Phenyl)-2-(hydroxy)-äthyl]-[methyl]}-aminomethyl>-benzol-2-<carbaminsäureester> der allgemeinen Formel XI in Halogenkohlenwasserstoffen durchführt.

36.) Verfahren nach Anspruch 23c[tief]2), 29 bis 31 oder 35, dadurch gekennzeichnet, dass man das Cyclisieren der 1-<{[2-(Phenyl)-2-(hydroxy)-äthyl]-[methyl]}-aminomethyl>-benzol-2-<carbaminsäureester> der allgemeinen Formel XI bei Temperaturen von 0 bis 80°C durchführt.

37.) Arnzeimittel, gekennzeichnet, durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindung(en) nach Anspruch 1 bis 22 als Wirkstoff(en), gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr inerten flüssigen oder festen üblichen pharmazeutischen Träger(n).