DD210684A5 - Verfahren zur herstellung von neuen isochinolin-derivaten - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 4-Aryl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-Derivate fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen, die als Antidepressiva und Antiparkinsonmittel angewendet werden koennen. Erfindungsgemaess werden Verbindungen der allgemeinen Formel hergestellt, worin beispielsweise bedeuten R Wasserstoff, niederes Alkyl oder Halogen; X eine Gruppe der allgemeinen Formel -(CH tief 2) tief n-NR hoch 1 R hoch 2 u. a., worin R hoch 1 und R hoch 2 identisch oder verschieden sein koennen und je Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, oder R hoch 1 und R hoch 2 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring bilden; n eine ganze Zahl 1,2,3 oder 4 und Salze davon.
Description
AP C 07 D/251 735/0 62 547/11
Verfahren zur Herstellung von neuen Isochinolin-Derivaten Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Isochinolin-Derivaten mit wertvollen pharraakologischen Eigenschaften, insbesondere mit Wirkung auf das Zentralner-» vensystem.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, Insbesondere als Antidepressiva und Antiparkinsonmittel.
Die Erfindung betrifft neue Isochinolin-Derivate, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen ent«· haltende pharmazeutische Präparate*
S-Amino^-aryl^-alkyl-tetrahydro-isochinolin-DerivateY welche an der Aminogruppe durch eine, aus gesättigten oder ungesättigten, höchstens 6 Kohlenstoffatome enthaltenden aliphatischen Carbonsäuren, aromatischen Carbonsäuren oder 7 bis 10 Kohlenstoffatome enthaltenden araliphatischen Carbonsäuren ableitbare Acylgruppe substituiert sind, werden in der GB-PS Nr. 1,164,192 beschrieben. Es wird über die Zentralnervensystemwirkung und tymoleptische Wirkung dieser Verbindungen berichtet« Verbindungen ähnlicher Struktur wurden schon in den DE-OS Nr, 1 670 948 und 1 795 829 beschrieben.
19.10.1983 AP C 07 D/251 735/0 - 2 - 62 547/11
mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften« insbesondere mit Wirkung auf das Zentralnervensystem« die eine verbesserte Wirksamkeit und geringere Toxizität als bekannte Verbindungen aufweisen»
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde« neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Her« stellung aufzufinden.
Erfindungsgemäß werden neue 4-Aryl-2-methyl-l,2,3«4-tetrahydro-isochinolin-Derivate der allgemeinen Formel I
(I)
N-CH3
HN-COX
und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon hergestellt, worin
R Wasserstoff» niederes Alkyl oder Halogen bedeutet und X eine Gruppe der allgemeinen Formel -(CH9) -NR R , -NH-R oder -OR darstellt, in welchen Gruppen
R und R identisch oder verschieden sein können und
je Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten«
19.10,1983 AP C 07 D/251 735/0 -.3 - 62 547/11
12
oder R und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen, gesättigten, gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoffatom oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls niederalkylsubstituierte Iminogruppe enthaltenden heterocyclischen Ring bilden;
η eine ganze Zahl 1, 2, 3 oder 4 ist;
niederes Alkyl;
Eine vorteilhafte Untergruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel IA
-Λ -
/IA/
N-CH,
dar \ /'
12 /worin R, R , R und η die obige Bedeutung haben/.
Vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel IA .sind die folgenden Derivate; 8-ZAthylaminoacetylamino/-4-/p-chlor-phenyl/-:2-methyl- -1,2,3 ,^tetrahydro-isochinoline 8-/n-Butylaminoacetylamino/-4~/p-chlor-phenyl/-2-methyl- -1,2,3,4— tetrahydro-isochinoline
ii . .
S-ZAthylaminoacetylamino/-^—/p-tolyl/-2-methyl-l,2,3j^- -tetrahydro-isochinolin; 8-Zn-Butylariino-acetylaminoZ-^-Zp-tolylZ-2-methyl-l,2,3>^- -tetrahydro-isochinolin und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon.
Eine weitere vorteilhafte Untergruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen die Derivate der allgemeinen Formel IB
N-CH-
HN-CO-NH-R
dar
/worin R und R-5 die obige Bedeutung haben/.
Vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel IB sind die folgenden Derivate: 8—/n-Butylc arbamoylamino/-4-/p-chlor-phenyl/-2-methyl- -1,2,3,4- tetrahydroisochinoline
8-/n-Butylcarbamoylamino/-4-/p-tolyl/-2-methyl-l,2,3 Λ~ -tetrahydro-isochinolin und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon.
Eine weitere vorteilhafte Untergruppe der Ver-2p bindungen der allgemeinen Formel I stellen die Derivate der allgemeinen Formel IC
/IC/
N-CH-
HN-COOR
dar/worin R1JnI R die obige Bedeutung haben/
Ein vorteilhafter Vertreter der Verbindungen der
allgemeinen Formel IC sind das 8-/Athoxycarbonylamino/- -if-/p-chlor-phenyl/-2-methyl-l ,2,3,4— tetrahydro-isochinolin und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon, insbesondere das Hydrochlorid. Diese Verbindung besitzt insbesondere günstige therapeutische Eigenschaften.
Unter dem Ausdruck "niederes Alkyl" sind geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-6, vorzugsweise 1-4- Kohlenstoffatomen zu verstehen /z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl usw/. Der Ausdruck "Halogenatom1' umfasst
1 2 die Fluor-, Chlor-, Brom und Jodatome. Der durch R , R und das benachbarte Stickstoffatom gebildete heterocyclische Ring kann z.B. Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiorcorpholino, Piperazino oder N-substituiertes Piperazino
/z.B. N-Alkyl- oder N-Benzyl, wie N-Methyl-piperazino/ sein. Das Symbol "n" steht vorteilhaft für 1 oder 2. Der R Substituent kann vorteilhaft zu der p-Stellung des Phenylringes gebunden sein.
. . ;. ·
R^ als gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe kann ein oder mehrere, identische oder verschiedene Substituenten /z.B. Halogen wie Chlor, Brom oder Jod; und/oder Alkyl wie Methyl, Äthyl usw./ tragen. 10
R als Halogen-nieder-Alkyl kann vorteilhaft für durch ein oder mehrere Halogenatom/e/ substituierte niedere Alkylgruppen stehen /z.B. Chlormethyl, ß-Chlor- -äthyl, Trifluormethyl usw/. Unter dem Ausdruck "Phenyl- -/nieder alkyl/" sind durch eine oder mehrere Phenylgruppe/n/ substituierte niedere Alkylgruppen zu verstehen /z.B. Benzyl, oC-Phenyläthyl, ß-Phenyläthyl. usw/. :
Die pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren gebildet werden /z.B. Halogenwasserstoffe, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate usw. bzw. Formiate, Acetate, Propionate, Lactate, Maleate, Tartarate, Benzoate, Salicylate usw/.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen davon, indem man
a/ zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
12 Formel IA /worin R, R , R und η die obige Bedeutung haben/ eine Verbindung der allgemeinen Formel II
10 20
N-CH-
HN-C0-/CH2/ - HIg
/II/
25
/worin HIg Halogen ist und R und η die obige Bedeutung haben/ oder ein Salz davon mit einem Amin der allgemeinen Formel III
NHR1R2.
/in/
12 /worin R und R die obige Bedeutung haben/ oder
einem Salz davon umsetzt; oder
b/ zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel IB /worin
R und R* die obige Bedeutung haben/,
b-,/ eine Verbindung der allgemeinen Formel IV /worin R die obige Bedeutung hat/ mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel V
χ
umsetzt /worin R die obige Bedeutung hat/;
oder bo/ eine Verbindung der allgemeinen Formel VI cyclisiert /worin R und R^ die obige Bedeutung haben/; oder .
c/ zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IC /worin R und R die obige Bedeutung haben/, .
c·,/ eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
IV. I
NH2
30 . /worin R die obige Bedeutung hat/ mil
einem Halogenameisensäureester der allgemeinen Formel VII
HIg-COOR
/VII/
umsetzt /worin R die obige Bedeutung hat und HIg für Halogen, vorteilhaft Chlor oder Brom steht/; oder eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII
HO-CH
/VIII/
N-CH-
HN-COOR
20 . '
cyclisiert /worin R und R die obige Bedeutung haben/
und erwunschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der . allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt.
Nach der Verfahrensvariante a/ wird eine Verbindung der allgemeinen Formel II oder ein Salz davon mit einem Amin der allgemeinen Formel III oder einem Salz
davon umgesetzt. Die Umsetzung wird vorteilhaft in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als Reaktionsmedium können vorzugsweise aliphatische Alkohole
» . . - : .' . .. /wie Methanol, Äthanol usw./ verwendet werden. Die Umsetzung
.5 kann vorteilhaft unter Erwärmen, insbesondere bei Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. ^
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen- Formeln H und III können auch in Form ihrer Säureadditions:alze /z.B. Hydrochloride/ eingesetzt- werden.;-; ::f '[. ^.il-yl^^i^''.':'-^-.- :-
Das. Reaktionsgemisch kann nach ', an sich bekannten Methoden aufgearbeitet werden. Die Isolierung der Endprodukte kann z.B. durch Abdestillierehd^ und darauffolgende Extraktion mit einem .Organischen ,\ Lösungsmittel erfolgen. . : : ;;';· \: .:..·: ; ;
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel. II können aus den Verbindungen der allgemeinen Formel XI '' ' .. . ' : . ' " . : - . , . .
HO-CH
N-CH-
/worin R die obige Bedeutung hat/ nach zwei Methoden hergestellt werden.
Nach der ersten Methode wird die Verbindung der allgemeinen Formel XI einem Ringschluss unterworfen. Die
so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV wird . mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel X
HIg' - /CH2/n-CO — HIg /X/
umgesetzt /worin HIg die obige Bedeutung hat und HIg' für Halogen, vorteilhaft Chlor steht/.
Der Ringschluss der Verbindungen der allgemeinen Formel XI kann in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium können halogenierte Kohlenwasserstoffe /wie Methylenchlorid, Chloroform usw./ verwendet werden. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines sauren Katalysators vollzogen werden. Zu diesem Zweck eignen sich die Mineralsäuren /z.B. Schwefelsäure, Polyphosphorsäure oder Polyphosphorsäureester/. Die Umsetzung kann bei niedriger Temperatur /wie bei 0-5 C/ verwirklicht werden.
Die.so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV wird mit dem Säurehalogenid der allgemeinen Formel X in einem inerten organischen Lösungsmittel umgesetzt. Als Reaktionsmedium können vorteilhaft aromatische Kohlenwasserstoffe /z.B. Benzol, Toluol, Xylol usw/. verwendet werden. Man arbeitet vorteilhaft bei erhöhter Temperatur, insbesondere beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Die Reaktion kann in Gegenwart eines Säurebindemittels durch-
geführt werden /z.B. tertiäre organische Basen, wie Triäthylamin, Chinolin usw/.
Die Verbindung der allgemeinen Formel II kann ausdem Reaktionsgemisch nach bekannten Methoden /z.B. Filtrieren, Kristallisierung/ isoliert werden.
Die Rohprodukte der allgemeinen Formel II können zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I unmittelbar, d.h. ohne Reinigung eingesetzt werden.
Nach der zweiten Methode werden die Verbindungen der allgemeinen Formel II durch Umsetzung einer , Verbindung der allgemeinen Formel XI mit einem Säure-. halogenid der allgemeinen Formel X und darauffolgende Cyclisierung der so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel IX
/IX/
HO-CH
N-CH.
HN-CO-/CH2/n - HIg
/worin R, HIg und n die obige Bedeutung haben/ hergestellt.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln XI und X kann auf analoge Weise zur Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und X durchgeführt werden. Die Cyclisierung der Verbindungen der allgemeinen Formel IX kann auf analoge Weise zum Ring- .. Schluss der Verbindungen der allgemeinen Formel XI vollzogen werden
10
Die Verbindungen dsr allgemeinen Formeln IV und XI iind bekannt /britische Patentschrift Nr. 1 164 192/ oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
15 . .
Nach der Verfahrensvariante b-,/ wird eine Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel V
20 R5 - NCO .. ';. /V/
umgesetzt. Die Umsetzung wird in einem, inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als Reaktionsmedium können vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe dienen /z.B. Benzol, Toluol,. Xylol, usw/.
Die Umsetzung kann unter Erwärmen, vorteilhaft . beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt
werden
30
Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt nach bekannten Methoden. Man kann z.B. das Lösungsmittel
abdestillieren und den Rückstand auf chromatographischem Wege reinigen.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV können 5 durch Cyclisierung der Verbindungen der allgemeinen Formel XI hergestellt werden. ' :
Nach der Verfahrensvariante b^/ wird eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
10 . . ,
/VI/
HO-CH
HN-CO-NH-R5
25 . .
cyclisiert. Der Ringschluss wird in Gegenwart eines sauren Katalysators durchgeführt. Zu diesem Zweck können Mineralsäuren /z.B. Schwefelsäure, Polyphosphorsäure usw./ oder Lewis-Säuren /z.B. Bortrifluorid, Aluminiumchlorid,
30 Zinkchlorid, Zinnchlorid usw./ Verwendung finden. Die Schwefelsäure hat sich als Katalysator insbesondere vorteilhaft erwiesen. Die Umsetzung wird in einem
inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als Reaktionsmedium können vorteilhaft halogenierte Kohlenwasserstoffe /z.B. Methylenchlorid, Chloroform usw./ verwendet werden. Die Reaktionstemperatur hängt von der Aktivität des Katalysators ab. Bei der Anwendung von Schwefelsäure findet die Reaktion bereits bei niedriger Temperatur /wie 0-6 0C/ statt. . .
Das Reaktionsgemisch kann nach bekannten Methoden 10 aufgearbeitet werden. Bei der Anwendung eines Schwefelsäure-Katalysators wird das Reaktionsgemisch auf. Eis , ; gegossen, alkalisch gemacht und das Produkt mit einem organischen Lösungsmittel /vorzugsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform/ extrahiert. .
15'· . . " · ; '" : .-""V. ^ ' ·. ! ^ : ' ' ''' ". ' ' '
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VI werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen ;. Formel XI mit einem .Isoöyänat. der allgemeinen Formel V hergestellt. Die Reaktion wird auf analoge Weise zur Verfahrensvariante b-,/ durchgeführt.
.. Nach der Verfahrensvariante,c-,/ wird eine ; / Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem Halogen-; ameisensäureester der allgemeinen Formel VII umgesetzt.
Als Ausgangsstoff werden vorteilhaft Verbindungen der
allgemeinen Vormel VII verwendet, in welchen HIg für Chlor steht. Die Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als Reaktionsmedium können aromatische Kohlenwasserstoffe /z.B. Benzol, Toluol, Xylol,
30 usw./ verwendet werden. Die Umsetzung wird unter Erwärmen, vorzugsweise beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt. Die Umsetzung kann auch in Abwesenheit eines
Lösungsmittels durchgeführt werden. Man arbeitet vorteilhaft in Gegenwart eines Säurebindemittels /z.B. tertiäre Amine, wie Triäthylamin oder Pyridin/.
Das Reaktionsgemisch kann nach bekannten Methoden aufgearbeitet werden. Man kann so verfahren, dass man das Reaktionsgemisch einengt, den Rückstand alkalisch macht /z.B. mit Ammoniumhydroxyd/ und das Endprodukt der allgemeinen Formel I mit einem geeigneten Lösungsmittel /wie Chloroform/ extrahiert. .
Nach der Verfahrensvariante Cp/ wird eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII einem Ringschluss . unterworfen. Der Ringschluss kann in Gegenwarteines säuren, Katalysators durchgeführt werden. Zu diesem Zweck können · ' Mineralsäuren /z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Polyphosphorsäure/ oder Lewis-Säuren /z.B. Aluminiumchlorid, Bortr.ifluorid, Zinkchlorid, Zinnchlorid usw./ eingesetzt werden. Man kann vorteilhaft in Gegenwart von Schwefelsäure
20 arbeiten.
Die Umsetzung wird in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Als Reaktionsmedium können .vorteilhaft halogenierte Kohlenwasserstoffe /z.B. Methylenchlorid, Chloroform usw./ verwendet werden. Die Reaktionstemperatur hängt von der Aktivität des Katalysators ab;
die Rea
werden.
die Reaktion kann im allgemeinen bei 0-80 0C vollzogen
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können aus dem Reaktionsgemisch nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Man kann z.B. so verfahren, dass man
die saure Lösung auf Eis giesst, das Gemisch .alkalisiert und die Verbindung der allgemeinen Formel I durch Extraktion /z.B. mit Chloroform/ reinigt.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VIII können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XI mit einem Halogenameisensäureester der allgemeinen Formel VII hergestellt werden. Die Umsetzung wird in analoger Weise zur Verfahrensvariante c,/ durchgeführt.
Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VIII können nach oder - vorzugsweise - ohne Isolierung dem Ringschluss unterworfen werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in ihre pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze überführt werden. Die Salzbildung kann nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden. Die Base der . allgemeinen Formel I kann in einem inerten organischen Lösungsmittel mit der entsprechenden Säure umgesetzt werden. Die Säure wird vorteilhaft in .stcchiometrischer Menge.eingesetzt. Man kann auch so verfahren, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel I aus einem, mit
25 einem pharmazeutisch ungeeigneten Salz durch Umsetzung
mit einer starken Base freisetzt und die freie Base der . allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze besitzen wertvolle pharmazeutische Eigenschaften und üben
insbesondere wertvolle Wirkungen auf das zentrale Nervensystem aus. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können insbesondere als antidepressive und Antipärkinsonsmittei Verwendung finden. . . , , : .
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin [ . : .'. pharmazeutische Präparate, welche als Wirkstoff eine.oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder.ein. pharmazeutisch geeignetes.Salz davon und inerte nicht- -toxische, feste oder flüssige pharmazeutische Träger ;
Die pharmazeutischen Präparate; kennen in Forrn von :.. zur oralen /z.B. Tabletten, -, .· Kaps ein, ^Dfcagee^;, Lösungen, \ Emulsionen, Suspensionen usw./ödei?:-$ߣknvev0äi:/.z..Bvv.^;::· : Injektionen/ Verabreichung g&eig^e^e^pfe^^i^t'e'p^yQiliggexi, Die pharmazeutischen Präparate kÖhnen; ;übiiöfie: inerte feste oder flüssige Träger /z. Bv 'TaIk,:;- Stärke^ Mägnesiumstearat, L-:agnesiumcarbonat, Calciumcarbonat^ Wasser;,·' Alkohole.,,:
Polyalkylenglykole Vusw/ :ehthäi.ten;i .:Bi^ ::'Piäparate können;; auch übliche pharmazeutische"Hilf;sstoffe; /z.B;. Netzmittel,-
:..; '; Desintegrierungsmittel., .geschmackverbessernde' Mittel usw^/ ;· : ; . enthalten.- ' ..' ',.··'. ':."- · -:. ' ; . : ; , ' ' ' :; "' : ' '.·
.": Die pharmakologische Wirksamkeit der erfindungs-
gemässeh neuen Verbindungen wird durch die folgenden . . Testversüche nachgewiesen:.! .
"' ." ' ' ' ' . ' " ' .'' ' .
1/ Akute Toxicität, s.c., nach 96-stündiger 30 Beobachtungperiode gemessene LD1-Q Werte.
2/ Die s.c. Dose, welche die durch eine 13 /uMol/kg Haloperidol-Dose hervorgerufene Katalepsie an 50 % der
Mäuse hemmt.
3/ Die geringste i.p. Dose, welche die Motilität der Mäuse steigert oder vermindert.
V Die s.c. Dose, welche bei 50 % der Mäuse die durch eine Dose von 110 /uMol/kg Tetrabenazin hervorgerufene Katalepsie hemmt.
5/ Die s.c. Dose, welche bei 50 % der Mäuse die durch eine Dose von 79 /uMol/kg Tetrabenazin hervorgerufene Ptöse verhindert.
6. Die geringste s.c. Dose, welche an Mäusen die durch eine Dose von 1,6 /uMol/kg Reserpin hervorgerufene Senkung der rektalen Temperatur hemmt.
7· Die geringste i.v. Dose an Katzen, welche die Blutdruck- und Nickhautwirkung des Doparr.ins erhöht. 8. Die geringste, eine Stereotype hervorrufende s.c. Dose an Ratten.
9. Die nach electrolytischer Läsion der Substanti.a nigra ein charakteristisches Verhalten verursachende Dose an Ratten.
10. Die Dose, welche nach viertägiger Behandlung rr.it 0,073 uKol/kg Oestradiol an drei Wochen früher ovariektomisierten Ratten eine signifikante Senkung des Prcfilaction-Spiegels hervorruft.
25 Es wurden die folgenden Testvercindungen verwendet:
Verbindung A = Produkt nach Beispiel 4
Verbindung B = Produkt nach Beispiel 8
30 Verbindung C = Produkt nach Beispiel 10
Verbindung D = Produkt nach Beispiel 11
Verbindung E = Produkt nach Beispiel 17
19.10.1983 AP C 07 D/251 735/0 - 21 - 62 547/11
Verbindung F = Produkt nach Beispiel 18 Verbindung G = Produkt nach Beispiel 13 Verbindung H = Produkt nach Beispiel 12 Verbindung I = Produkt nach Beispiel 20
Nomifonsin = Referentverbindung, 8~Amino~4-phenyl-2~methyl· l,2f3f4-tetrahydro-i8ochinolin# beschrieben in der GB-PS Nr. 1 164 192.
Die Testorgebnisse werden in den nachstehenden Tabellen I
und II zusammengefaßt.
T ES 'Γ V E I? G U C H E
| Test- | 1 | 2 | ED | TI | ED | 3 | TI | ED | 4 | TI | ED | UA | TI | ED | 6 | TI | ED2 |
| Verbindung | 56 | 20 | 28 | + /- | 40 | 37 | 30 | 4,2 | 268 | 28 | 40 | iv | |||||
| Nomifensin | 1128 | 86 | 8 | 206 | + | 3 | 62 | 11 | 43 | !5 | 86 | 8 | 1,6 | ||||
| A_ | 653 | 428 | 5 | 342 | - | 6 | 321 | 6 | 267 | 7 | 428 | 5 | 1,4 | ||||
| B | 1925 | 53 | 13 | 42 | - | 16 | 51 | 13 | 14 | 49 | 11 | 62 | 1,3 | ||||
| C | 686 | 48 | 13 | > 40 | - | <16. | 27 | 24 | 7,8 | 82 | 10 | 64 | 1,0 | ||||
| D | 637 | 246 | >8 | 31 | >66 | 90 | ^23 | 31 | 7 66 | >-2O5 | 1,8 | ||||||
| E | >2049 | >214 | >12 | 43 | - | >60 | 128 | >20 | 32 | >80 | 86 | >30 | 2.7 | ||||
| F | >2566 | - 29 | 23 | 10 | - | 66 | 71 | 9 | 5 | 133 | 21 | 32 | >1,7 | ||||
| G | 664 | 33 | 21 | 22 | - | 32 | 99 | 7 | 12 | 59 | 44 | 16 | 0,4 | ||||
| H | 706 | 55 | 40 | 7, | - | 13 | 167 | 1,6 | 1360 | 26 | 84 | 0,3 | |||||
| I | 2176 | 9 - | 4,2 | ||||||||||||||
TABELLE II TESTVERSUCHE
| Test | 7 | 8 | 9 | 1° |
| verbindung | ||||
| Nomifensin | 1,4 | 23 | 42 | 28 |
| A | 5,2 | 89 | 144 | |
| B | 4,3 | >178 | 96 | |
| C | 1,1 | 68 | ||
| D | 1,0 | 64 | 36 | |
| E | . 6,1 | 275 | 143 | |
| F | >11 | 178 | 107 | |
| G | 2,1 | 108 | ||
| K | 2,2 | 183 | ||
| I | 1,3 | 21 | 39 | 26 |
Die akute Toxicität wird an Mäusen bestimmt. Die Testversuche 2-6 werden ebenfalls an Mäusen durchgeführt. Die Dosen sind in Mikromol/kg angegeben. Der therapeutische Index ist der Quotient LD/ED.
die Im Testversuch 3 ist/Bedeutung der Zeichen wie folgt:
"+ = Motilitäterhohung", "- = Motilitätverminderung.1' Das Zeichen " ^ " weist darauf hin, dass die Testverbindung in dieser Dose unwirksam ist; TBZ = Tetrabenazine.
Die Testversuche 7-10 wurden an Katzen und Ratten durchgeführt, die Dosen werden als Mikromol/kg/ angegeben.
Die Testversuche 2, 8, 9 und 10 sind zur Beurteilung der Dopaminerg stimulierenden Eigenschaften /potentielles Antiparkinsonsmittel/ der Testverbindungen geeignet. Die Testversuche 4, 5? 6 und 7 informieren darüber, in welchem Masse die Verbindungen eine die Catecholaminaufnahme hemmende, d.h. potenzielle antidepressive Wirkung aufweisen. 10
In der Tabelle wird als Referentstoff Nomifensin verwendet. Dieses bekannte Arzneimittel besitzt antiparkinson und antidepressive Wirkungen.
15 Das WirkungsSpektrum der erfindungsgemässen
Verbindungen weicht von demselben des No.r.ifensins ab. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhöhen die spontane Motilität der Mäuse nicht. Dagegen übt das Nomifensin eine spontane motilitätsteigernde Wirkung aus.
20 Die Abwesenheit dieser amphetaminartigen, psycho-
motorischen stimulierenden Wirkung ist von therapeutischer Hinsicht günstig.
Die Verbindung C trifft die Wirksamkeit des
Nomifensins in drei Testversuchen über. Die Verbindung D ist auch in mehreren Testversuchen wirksamer als das Nomifensin und zeigt bei der Antireserpinaktivität Test einen besseren therapeutischen Index. Die Verbindungen G und H besitzen ebenfalls starke Aktivitäten und günstigen JO therapeutischen Index. Die Verbindung I verfügt über hervorragenden therapeutischen Eigenschaften. Diese Verbindung besitzt eine wesentlich geringere Toxicität
19.10.1983 AP C 07 D/251 735/0 - 25 ~ 62 547/11
und höhere Wirksamkeit als das Nomifensin, Der therapeutische Index der Verbindung I ist nach den verschiedenen Testversuchen 2- bis 6,8mal größer als derselbe Wert des Nomifensins.
Bei einem Vergleich der dopaminerg-artigen Antihaloperidolwirkung und der auf die antidepressive Wirkung hinweisenden Antitetrabenazin Wirkungen kann folgendes festgestellt werden:
0er Quotient der ED-IVerte der Spalten 2 und 4 ist im Falle der Verbindung I am größten (55 : 13 = 4,2). Dies weist darauf hin, daß diese Verbindung eine verhältnismäßig stärkere antidepressive als antiparkinson Wirkung ausübt. Dieser Wert ist ebenfalls groß im Falle des Nomifensins (1,6) und der Verbindungen D (1,8), E (2,7) und F (1,7)# Im Falle der Verbindungen G und H ist dieser Quotient niedrig, was bedeutet, daß die antidopamin, antiparkinson Wirkung der letzteren Verbindungen stärker ist.
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.
Il
Herstellung des 8-/Athylaminoacetylamino/-4~ -phenyl-2-methyl-l ,2,3 ,^--tetrahydro-isochinolin- -maleats
Ein Gemisch von 5,3 S /0,01.5. Mole/ 4-Phenyl-8- -/Chloracetylamino/-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-iso-
It
chinolin-hydrochlorid, 15 ml /10,4 g, 0,23 Mol/ Athyl-
It
amin und 50 ml Äthanol wird in einem Bombenrohr 5 Stunden lang bei 60 0C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird ein-10 geengt, der Rückstand /7,1 g/ mit 50 ml Wasser behandelt und das Gemisch durch Zugabe von 30 ml einer 30 $-igen Natriumhydroxydlösung unter Rühren und Kühlen, alkalisch
' 11
gemacht. Die Mischung wird zehnmal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird über wasserfreiem
15 Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das zurückgebliebene Öl wird mit Petrolether verrieben. Es werden 4,3 g /0,0133 Mol/ des 8-/Athylaminoacetylamino/-4- -phenyl-2-methyl-l,2,3,^-tetrahydro-isochinolins in Form eines gelblichweissen Pulvers erhalten.
ti
Die erhaltene Base wird in 30 ml Äthanol gelöst und der Lösung wird eine Lösung von 1,6 g /0,01238'Mol/ Maleinsäure und 15 ml Äthanol zugegeben. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert. Es werden 5,2 g der
im Titel genannten Verbindung erhalten. Schmelzpunkt
ο "
169 C. Nach Umkristallisierung aus Äthanol werden 4,7 g der reinen Titelverbindung erhalten. Ausbeute 71,2 °/o. F.: 170 0C
Analyse: σ24·Η29Ν3°4 Λ39,515/ gerechnet: Z0Jb = 65,60 E% = 6,65 Wo = 9,56-, gefunden: C% = 65,38 R°/> = 6,74 N^ = 9,62.
Die S-ZÄthylaminoacetylamino/-^— phenyl-2-methyl- -1,2,3,4—tetrahydro-isochinolin-Base schmilzt bei 111 /aus einem Gemisch von Benzol und Petrolether/.
| Analyse: | C20H25N3O | ,27 | /323 | ,4-39/ | ,79 | N^ = 12 | ,99·, |
| gerechnet: | c# = 74- | 1 | ,97 | N# = 13 | ,13. | ||
| gefunden: | Q% = 74- | B0A = 7 | |||||
Der Ausgangsstoff kann folgendermassen hergestellt werden: . .
31,9 g /0,09 Mol/ 8-amino-4~phenyl-2-methyl-l,2,3,4- -tetrahydro-isochinolin-maleat werden in 200 ml Wasser
It
gelöst, worauf der Lösung 5OO nil Äther zugegeben werden und das Gemisch durch Zugabe, von I50 .Ti 1 einer 30 %-igen wässrigen Natriumhydroxydlösung unter Rühren und Kühlung alkalisch gemacht wird. Die ätherische Phase wird abgetrennt. Die wässrige Schicht wird dreimal mit Je 30 ml Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt /25 C/20 Torr/. Das zurückgebliebene gelbe Öl /22,5 g/ wird in 600' ml wasserfreiem Benzol gelöst und eine Lösung von 7,6 ml /11,4- g, 0,101 Mol/ Chloracetylchlorid in 40 ml wasserfreiem Benzol wird unter Rühren tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, dreimal mit Je 60 ml wasserfreiem Benzol und dreimal mit je 70 ml wasserfreiem Äther gewaschen. Es werden 32 g eines weissen Pulvers erhalten. F.: 217 0C /Zersetzung/. Nach Umkristallisierung aus Äthanol werden 25,5 g .der Titelverbindung in Form eines weissen Pulvers erhalten. Ausbeute 81 #.'F.: 222 0C /Zersetzung/.
Analyse: C18H20Cl2N2O /M = 351,278/
gerechnet: G% = 61,54 H# = 5,74 N^ = 7,97 Cl# = 20,19
Cl~# = 10,09
gefunden: C# = 61,23 H^ = 5,66 N# = 8,00 ClJlS = 20,41 Cl"^ = 10,17.
Der Ausgangsstoff kann auch wie folgt hergestellt werden:
3,12 g /0,012 Mol/ N-/2-Aminobenzyl/-l-phenyl-2- -methylamino-l-äthanol werden in 70 ml wasserfreiem Äther gelöst, worauf 0,95 g' /0,012 Mol/ wasserfreies Pyridin und danach 1,62 g /0,0144 Mol/ Chloracetylchlorid tropfenweise, unter starkem Rühren und Eiskühlung bei 3-6 0C
15 tropfenweise zugegeben werden. Das.gelblichweisse
Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur J>0 Minuten lang gerührt, in 100 ml eiskaltes Wasser gegossen und dreimal
11 :
mit je 100 ml Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat 30 Minuten lang getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Die so erhaltene rohe N-Ghloracetyl-Verbindung wird sofort cyclisiert.
Das nach dem obigen Absatz erhaltene ölige Produkt wird in 30 ml Dichlormethan gelöst, filtriert und in 20 ml konzentrierte Schwefelsäure gegossen. Das Reaktionsgemisch wird bei 0-3 0C 15 Minuten lang und danach weitere 20 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 100 g Eis gegossen und viermal mit je 200 ml Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und1· unter vermindertem Druck eingeengt. Es werden 3*0 g eines orangenfarbigen Pulvers
erhalten. Dieses Produkt wird dreimal mit ,je 30 ml Äther gewaschen. Das so erhaltene beigefarbige Produkt /2,3 g/
1| · · . '.· "' . ' '. '
wird aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 1,6 g des 4—Phenyl^8-/chloracetylamino/-2-methyl-l ,2,3 j/*-"tetrahydro- -isochinoline-erhalten. Ausbeute 4-2,4- $. Das weisse Pulver schmilzt bei 240 0C /Zersetzung/.
| Analyse: Cw | 2° | /M | = | 314- | ,817/ | 8, | 90 ei | ,26 |
| gerechnet: ( | ,67 | E0A = | 6 | ,08 | N% = | 8, | 96 ei: | ,12 |
| gefunden: ( | ,4-2 | E°/o = | 5 | ,95 | N% = | |||
| 3H1QC1N( | %:=, Ii | |||||||
| :% = 68 | % '* Ii | |||||||
| y/o = 68 |
10 g
1,5 g /0,004-75 Mol/ der obigen Base werden in 5 ml
Il
Äthanol suspendiert, worauf 5 ml mit Chlorwasserstoff ·
Il Il
gesättigter Äther zugegeben werden. Der Lösung wird Äther zugegeben. Das ausgeschiedene Produkt wird kalt filtriert. Es werden 1,5 g des 4—Phettyl-e-Zchloracetylamino/^-methyl-. -1,2,3,4— tetrahydro-isochinolin-hydrcchlorids erhalten. F.: 222 0C /Zersetzung/. Ausbeute 38,2 %.
20 . Beispiel 2
Herstellung des 4—Phenyl-2-meth'/l-8-/isopropylaminoacetylamino/-l,2,3<4—tetrahydro-isochinolin-maleats
Ein Gemisch von 4-,27 g /0,0122 Mol/ 4-Phenyl-8- -/chloracetylamino/~2-methyl-l,2,3,4—tetrahydro-iso-
chinolin-hydrochlorid, 50 ml Äthanol und 15 ml /10,4- g, 0,176 Mol/ Isopropylamin wird 5 Stunden lang zum Sieden . erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, der viskose Rückstand /6,5 g/ in 100 ml Wasser gelöst und die Lösung durch Zugabe von 10 ml einer 30 $-igen wässrigen Natriumhydroxydlösung unter Rühren und Kühlen alkalisiert. Die wässrige Phase wird fünfmal mit je 200 ml Äther extrahiert und"die geeinigten ätherischen Lösungen werden über . . .
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das zurückgebliebene gelbe Öl
Il
/4,4- g/ wird in 50 ml Äthanol gelöst und eine Lösung von
ti
3,5 g /0,03 Mol/ Maleinsäure und 10 ml Äthanol wird unter Rühren zugefügt. Das ausgeschiedene Produkt wird kalt
11
filtriert, zweimal mit je 10 ml Äthanol gewaschen und aus 4-5 ml Äthanol umkristallisiert. Es werden 5,3 g des Dimaleinatsalzes erhalten. Schmelzpunkt 170 C.
Das so erhaltene Dimaleinatsalz wird in 30 ml Wasser gelöst, worauf 100 ml Äther zugegeben werden. Die Lösung wird durch Zugabe von 10 ml einer 30 #-igen Natriumhydroxydlösung unter Kühlen und Rühren alkalisiert. Die ätherische Phase wird getrennt, die wässrige Schicht
15 zweimal mit je 100 ml und zweimal mit je 50 ml Äther
extrahiert. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Es werden 3»15 g /9,35 Millimcle/ der rohen Base erhalten /F.: 89 0C/. Die so erhaltene rohe
Il
Base wird in 4-7 ml Äthanol gelöst und eine Lösung von . 1,11 g /9,45 Millimole/ Maleinsäure und 30 ml Äther wird zugegeben. Das ausgeschiedene weisse Pulver /4-,I g/ wird aus 4-0 ml Äthanol umkristallisiert. Es werden 3,^-5 g der Titelverbindung erhalten, .Ausbeute 62,6 %, F.: 13^· 0C.
Analyse: G25H31N3°5 /M = 4-53,54-3/ gerechnet: C% = 66,22 E°/o = 6,89 Wo = 9,29; gefunden: C# = 66,23 H# = 7,03 N# = 9,33.
' Die freie Base bildet bei 91 0C /aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther/ schmelzende gelblich-weisse Kris-talle. :''.·'
- 51 -
Analyse:
| gerechnet: C% | = | 74 | ,74 | H56 = 8 | ,07 | NSB = 12 | Λ9 |
| gefunden: C% | = | 74 | ,68 | E% = 8 | ,21 | N# = 12 | |
| Beispiel | 3 | ||||||
Herstellung; des 8-/Butylaminoacetylamino/-4-phenyl- -2-methyl-l,2,$,4-tetrahydro-isochinolin-maleats .
Ein Gemisch von 3,5 g /0,01 Mol/ 4-Phenyl-8~/chloracetylamino/-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- -hydrochlorid, 50 ml Äthanol und 10 ml /7,39 g, 0,1 Mol/ Butylamin wird unter Rückfluss 5 Stunden lang erhitzt, Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand zehnmal mit je 50 ml wasserfreiem Äther gewaschen. Die ätherische Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, der Rückstand, dreimal mit je 10 ml Benzol vermischt, wobei das Benzol nach Zugabe jeder Portion abdestilliert wird. Es werden
.11 '
3,3g eines gelben Öls erhalten, welches in 30 ml Äthanol gelöst und eine Lösung von 1,2 g /0,01 Mol/ Maleinsäure
Il
20 und 10 ml Äthanol zugegeben wird. Das ausgeschiedene
Produkt /2,9 g, F.: 172 0C/ wird aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 2,3g der reinen Titelverbindung erhalten, Ausbeute 49,2 ^, F.: 174 0C.
| 25 | Analyse: | C26H | 33N3°5 /' | \ = 467 | ,57/ | ,99 |
| gerechnet: | C% | = 66,79 | H# = 7 | ,11 N | ,24. | |
| gefunden: | \j/O | = 66,80 | H3S = 7 | ,10 N | ||
| % =8 | ||||||
| % = 9 | ||||||
Herstellung; des 4-Phenyl-2-methyl-8-/pyrrolidinoacetylamino/-!,2,5,4—tetrahydro-isochinolin- -dimaleats .
Ein Gemisch von 7,0 g /0,02 Mol/ 4-Phenyl-8- -/chloracetylamino/-2-methyl-l,ä,3,^~'te"trähydro-isochinolin-hydrochlorid, 70 ml Äthanol und 20 ml /17,0 g, 0,24 Mol/ Pyrrolidin wird 5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in einem Gemisch von 100 ml Wasser
ti
und 100 ml Äther gelöst, die Lösung durch Zugabe von 30 ml einer 30 #-igen wässrigen Natriumhydroxydlösung unter Rühren und Kühlen alkalisiert. Die Phasen werden
getrennt, die wässrige Schicht fünfmal mit je 100 ml Äther extrahiert, die organische Phase über wasserfreiem Natrium- ' ' sulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in
100 ml warmem Äthanol gelöst und der Lösung wird eine
•π Lösung von 6,5 g /0,057 Mol/ Maleinsäure und A-O ml Äthanol
zugegeben. Das Produkt wird durch Zugabe von 1000 ml Äther ausgefällt. Das viskose Dimaleatsalz wird in 100 ml Wasser gelöst und die Lösung wird durch Zugabe von 60 ml einer · 30 #~igen Natriumhydroxydlösung unter Rühren und Kühlen alkalisiert. Die wässrige Phase wird einmal mit 200 ml und
Ii
. viermal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die ätherischen Lösungen werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle gereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird
Il
mit einer Mischung von Äther und Petroläther gewaschen. Es werden 5}4 g des 4—Phenyl-2-methyl-8-/pyrrolidino-. acetylamino/-l,2,3,it--i:;etrahydro-isochinolins erhalten /0,0154 Mol/. Die weissen Kristalle schmelzen bei 130 0C.
II / '
Die so erhaltene freie Base wird in 100 ml Äthanol suspendiert und eine Lösung von 3)6 g /0,0315 Mol/ Malein-
rt
säure in 36 ml Äthanol wird zugegeben. Nach Auflösung
ti
der Base wird die Lösung mit 150 ml Äther verdünnt, das ausgeschiedene Produkt kalt filtriert /9 g/ und aus einem
Il Il
Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert. Es werden 7,3 g der Titelverbindung erhalten, Ausbeute 2,9 ^, F.: 120 0C.
10 Analyse: C50H55N5O9 /M = 581,62/ gerechnet: C# = 61,95 Wo = 6,07 N# = 7,22 gefunden: C% = 61,64- W/o = 6,40 W/o = 6,93
Die freie Base schmilzt bei I30 0C. W.eisse Kristalle.
15 .·'..
Analyse: CpoHonN^O
gerechnet: C# = 75,61 W/o = 7,81 Wo =12,02 . gefunden: Cfo = 75,77 W/o = 8,02 W/o = 12,16.
.20 Beispiel 5
Herstellung des 4—Phen,yl-2-methyl-8-/piperidino- acetylamino/-!,2,3
Λ-
tetrahydro-isochinolin-dimaleats
Ein Gemisch von 4,3 g /0,0122 Mol/ 4-Phenyl-S- . -/chloracetylamino/-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-iso-
Il
chinolin-hydrochlorid, 70 ml Äthanol und 15 ml /12,9 g, 0,15 Mol/ Piperidin wird 5 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand in 100 ml Wasser gelöst und die Lösung durch Zugabe von 15 ml einer 30 %-igen wässrigen Natriumhydroxydlösung unter Kühlen und Rühren alkalisch gemacht. Die wässrige Losung wird einmal mit 200 ml und viermal mit je 100 ml· Benzol extrahiert, die Benzollösungen werden vereinigt, ; .:
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand /5,6 g/ wird in 50 ml Äthanol gelöst und eine Lösung von 3,5 g /0,08 Mol/ Maleinsäure und
Ii
10 ml Äthanol wird zugegeben. Das ausgeschiedene Produkt
Il
wird filtriert /5,9 g/ und aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 5,0 g des Dimaleats erhalten.
Das so erhaltene Dimaleatsalz wird in 30 ml Wasser
Il
gelöst. Nach Zugabe von 100 ml Äther wird die Lösung durch Zugabe von 10 ml einer 30 $-igen wässrigen Natriumhydroxydlösung unter Kühlen und Rühren alkalisch gemacht. Die Phasen werden voneinander getrennt und die wässrige
Schicht einmal mit 100 ml und zweimal mit je 50 ml Äther extrahiert. Die ätherischen Phasen werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden in Form eines gelblich-weissen Produktes 3,2 g /0,0085 Mol/ des ^-Phenyl-^-methyl-S-Zpiperidinoacetylamino/-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolir.3 erhalten.
Il
Die so erhaltene freie Base wird in 38 ml Äthanol . gelöst. Nach Zugabe von 2,03 g /0,0175 Mol/ Maleinsäure
It
wird die Lösung mit 20 ml Äther verdünnt. Das ausgeschiedene Produkt wird kalt filtriert. Das weisse Pulver
Il
/4-,Ig/ wird aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 25 4,55 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 61 %. Das Produkt zeigt einen nicht- -charakteristischen Schmelzpunkt in einem grossen TemperaturIntervall.
30 Analyse: C51H57N5O9 /M = 609,66/
gerechnet: Q>% = 62,51 H# = 6,26 W/o = 7,05;
gefunden:, G% = 62,28 E°/> = 6,29 N^ = 7,20.
Die analytischen Angaben der öligen Ease sind wie folgt:
gerechnet: C% = 75,99 . H% = 8,04- N# = 11,56 gefunden: C°/o = 75,60 E# = 8,08 N^ = 11,67
Herstellung des 4—Phenyl-2-methyl-8-/morpholinoacetylamino/-l,2,3<4— tetrahydro-isochinolin-di- maleats
Ein Gemisch von 7 g /0,02 Mol/ 4--phenyl-2-methyl-8- -/chloracetylaminc/-l,2,3Α-tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid, 70 ml Äthanol und 20 ml /20,0 g, 0,23 Mol/ Mcrpholin wird 5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in einer Mischung von 300 ml Wasser und 200 ml Äther gelöst. Nach Zugabe einer. Lösung : von 30 ml. einer 50 $-igen wässrigen iTatriumhydroxydlösung werden die Phasen voneinander getrennt, und die
11
wässrige Schicht viermal mit .,je 2OC ml Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Lösungen v/erden über v/asserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der ölige
Il
Rückstand /6,7 g/ wird in 100 ml Äthanol gelöst und eine Lösung von 6,5 g /0,057 Mol/ Maleinsäure und 30 ml Methanol wird zugefügt. Das ausgeschiedene Produkt wird kalt filtriert. Das beigefarbige Dimaleinat /10,7 g/ wird in 100 ml Wasser gelöst, die Lösung mit 60 ml einer 35 ;£-igen wässrigen Natriumhydroxydlösung alkalisiert
und einmal mit 2OC ml und viermal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die ätherischen Lösungen werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit Aktiv-
kohle geklärt und eingeengt. Der Rückstand wird aus einem
11
Gemisch von Äther und Petroläther umkristallisiert. Es werden 5,1 g /0,014 Mol/ des 4-Phenyl-2-methyl-8-/fc>rpholinoacetylamino/-l,2,5,4-tetrahydro-isochinolins erhalten. F.: 120 0C. Weisse Kristalle.
It
Die so erhaltene Base wird in 70 ml Athancl gelöst und eine Lösung von 5»5 g /0,0284 Mol/ Maleinsäure und
11
, 50 ml Äthanol wird zugegeben. Die Lösung wird mit 15 ml Äther verdünnt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden kalt, filtriert. Es werden 8,0 g eines weissen Pulvers erhalten,
; welches aus Äthanol umkristallisiert wird. Es werden 6,9 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 58 %. : Die weissen Kristalle schmelzen bei 176 0C /Zersetzung/.
Analyse: C30H55M5O10 \ . . /M = 597,62/'
gerechnet: C^.= 60,29 W/o = ,5,90 N#' = 7,05; gefunden: .C'/o = 60,11. HjIi = 5,85 N^ = 7,02.
.Or
Die Base schmilzt bei 120 C /Ather-Petroläuher/. Weisse Kristalle.
| Analyse: C | 22H, | 7 | P7N5O2 | W/o = | 7 | ,45 | W/o = | 11 | ,50 | |
| gerechnet: . C% = | 72 | ,50 | W/o = | 7 | ,49 | W/o = | 11 | ,58. | ||
| 25 | gefunden: C$ = | 72 | ,^5 | |||||||
| Beispiel | ||||||||||
Herstellung des
Q-/
5'-Athylamino-propionylamino_/- -4-phenyl-2-methyl-l,2,5,4-tetrahydro-isochinolinmaleats
Ein Gemisch von 4,8 g /0,015 Mol/.4-Phenyl-8-/5'- -chlor-propionyl-amino/^-methyl-l^^^-tetrahydro-iso- ;:
it .
chinolin-hydrochlorid, 50 ml Äthanol und 15 ml /10,4 g, .
it O
0,23 Mol/ Athylamin wird in einem Bombenrohr bei 60 C 5 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, das zurückgebliebene gelbe Öl mit 50 ml Wasser verrieben und die Lösung durch Zugabe von 20 ml einer 30 ?o-igen wässrigen Natriumhydroxydlösung alkalisiert. : Die Lösung wird fünfmal mit je 100 ml und dreimal mit je 200 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzollösungen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Es werden 3,5 g eines
gelblich-weissen Pulvers erhalten /0,0104 Mol/. ·
Die so erhaltene rohe Base wird in 35 ml Äthanol gelöst und es wird eine Lösung von 1,2 g /0,010 Mol/ Maleinsäure und 5 ml Methanol zugegeben. Die.Lösung wird
Il
mit 100 ml Äther verdünnt und abgekühlt. Das ausge- . : schiedene Produkt wird filtriert. Das Produkt /4,0 g/ wird
ti -
aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 2,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.. Ausbeute 4-7,4 %, F.: 162 0C. Weisse Kristalle.
Analyse: C25H31N3O5 /M= 453,5V ;
gerechnet: C^ = 66,22 H# = 6,89 Wo = 9,29. ; . ' gefunden: C# = 66,13 Wo = 7,07 N# = 9,47. : . '.'
:25 ' . '
Der Ausgangsstoff wird folgendermassen hergestellt;
39 g /0,11 Mol/ 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-l,2,3,4- -tetrahydro-isochinolin-maleat werden in 200 ml Wasser
Il
JO gelöst und es wird 50C ml Äther zugegeben. Die Lösung wird durch Zugabe von I50 ml einer 30 %-igen Natriumhydroxydlösung unter Rühren und Kühlen alkalisch gemacht. Die
19.10.1903 AP C 07 ü/251 735/0 - 38 - 62 547/11
ätherische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Schicht dreimal mit je 300 ml Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (25 °C/20 Torr) eingeengt. Das zurückgebliebene gelbe öl (24,3 g) wird in 600 ml wasserfreiem Benzol gelöst, und eine Lösung von 14,2 g (0,112 Mol) 3-Chlor-propionsäure und 50 ml Benzol wird zugegeben. Das Gemisch wird erhitzt, dann abgekühlt, das ausgeschiedene Produkt filtriert, mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet. Das erhaltene weiße Pulver (32,0 g) wird aus Äthanol umkristallisiert und mit 50 ml warmem Äther verdünnt. Es werden 22,5 g der gewünschten Verbindung erhalten, Ausbeute 60,4 %, F„: 220 0C (Zersetzung),Weiße Kristalle,
Analyse: CigH22N20C12 ^M = 355»3°5)
gerechnet: C % = 62,47 H % 6,07 N % - 7,67
Cl % ~ 19,63 Cl""% =9,81
gefunden: C %'* 62,72 H % = 6,17 N % » 7,68
Cl % =19,33 Cl*"% = 9,60.
"Herstellung, des 4-Phenyl-8-£(3'-isoprppylaminoj-propionylamino!3-2-methyl~l,2t3,4-tetrahydrq-i8Ochinolin-maleats
Ein Gemisch von 4,8 g (0,013 Mol) 4-Phenyl-8~(3'-chlorpropionyl-amino)-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolinhydrochlorid, 50 ml Äthanol und 15 ml (10,4 g, 0,176 Mol) Isopropylamin wird unter Rückfluß 5 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst, die Lösung durch Zugabe von 20 ml einer 30%igen
wässrigen Natriumhydroxydlösung unter Rühren und Kühlen alkalisiert und sechsmal mit je 150 ml Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das
zurückgebliebene weisse öl /5,3 g/ wird in 50 ml Äthanol gelöst und 1,5 g /0,013 Mol/ Maleinsäure werden zugegeben. Die Lösung wird mit 50 ml Äther verdünnt, abgekühlt und das ausgeschiedene Produkt filtriert. Das so erhaltene
ti '
weisse Pulver /5,6 g/ wird aus Äthanol umk'ristallisert. Es werden 5,0 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 77,2 #. F.: 158 0C. Weisse Kristalle.
Analyse: C26H33N5O5 /M = 467,57/
gerechnet: Q°/o = 66,79 H^ = 7,11 N# = 8,99;'-' gefunden: Cfo = 66,77 H# = 7,32 N# = 8,93.
Beispiel 9 ' ' '
Herstellung; des 8^/"~/3)-But.ylamino/-propionyl- -amino 7-4-phenyl-2-methyl-l, 2,3 «4-tetrahydro^- -isochinolin^maleats.
Ein Gemisch von 4,8 g /0,013 Mol/ 4-Phenyl~8- -/3'-chlor-propionyl-amino/-2-methyl-l,2,3,^--tetrahydro- -isochinolin-hydrochlorid, 50 ml Äthanol und 15 ml /11,0 g, 0,15 Mol/ Butylamin wird unter Rückfluss ; 5 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in 50ml : Wasser aufgenommen und die Mischung durch Zugabe von 20 ml einer 30 #-igen wässrigen Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Das Gemisch wird sechsmal mit je I5Ö ml
JO Äther extrahiert. . :
Die vereinigten ätherischen Lösungen werden über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das erhaltene farblose Öl /5,3 g/ wird in 60 ml Äthanol gelöst und mit 1,3 S /0,112 Mol/ Maleinsäure umgesetzt. Die Lösung wird mit
Ii
100 ml Äther verdünnt und abgekühlt. Das ausgeschiedene
tr
Produkt wird filtriert /5,6 g/ und aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 4,5 g der im Titel genannten
Verbindung erhalten. Ausbeute 71,8 °/o. Die weissen 10
Kristalle schmelzen bei 14? C.
Analyse: C27H55N5O5 /M = 481,60/ gerechnet: 0,% = 67,34 W/o = 7,33 W> = 8,72} gefunden: C% = 67,49
.15 Beispiel 10
ti
Herstellung; des 8-/Athylamino-acetylamino/-4-/p -chlor-phenyl/^-methyl-l^^A-tetrahydro-isochinolin-maleats .
Ein Gemisch von 7,6 g S
-chlor-phenyl/-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- -hydrochlorid, 100 ml Äthanol und 40 ml /27,8 g, 0,61 Mol/ Athylamin wird in einem Bombenrohr 5 Stunden lang bei 60 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, das zurückgebliebene gelbe Öl in 50 ml Wasser suspendiert
25 und durch Zugabe von 30 ml einer 35 ^-igen Natriumhydroxydlösung unter Rühren und Kühlen alkalisch
ti
gemacht. Die Lösung wird sechsmal mit Je I50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene gelbe Öl /8,1 g/ wird in Äthanol gelöst und mit einer Lösung\von 2,3 g /0,02 Mol/ Maleinsäure in
It Il
5 ml Äthanol umgesetzt. Die Lösung wird mit 40 ml Äther
verdünnt, das ausgeschiedene Produkt filtriert Und ge-
Il
trocknet /10 g/. Nach Umkristallisierung aus Äthanol werden 6,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 65,2 %. Die weissen Mikrokristalle schmelzen bei 189 0C /Zersetzung/.
Analyse: C2^H28ClN3O5 /M=473,96/
gerechnet: C°/o = 60,82 H# = 5,95 ' Cl# = 7,48 gefunden: C% = 60,98 W/o = 6,04 Cl^ = 7,56. 10
Der Ausgangsstoff kann folgendermassen hergestellt werden:
Einer Lösung von 10,9 g /0,04 Mol/ rohem 8-Amino-1.5 -^-/p-chlor-phenyl/^-methyl-l^^^-tetrahydro-iso-
. chinolin und 220 ml wasserfreiem Benzol wird eine Lösung von 5,4 g /0,047 Mol, 3,6 ml/ Chloracetylchlorid und 30 ml wasserfreiem Benzol unter Rühren tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 2,5 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das
Reaktionsgemisch wird abgekühlt, das ausgeschiedene
Il
Produkt filtriert, mit Wasser, Aceton und Äther gewaschen und getrocknet. Es werden 14 g des 8-/chloracetylamino/- -4-/p-chlor-phenyl/-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-hydrochlorids erhalten. Ausbeute 90,9 %· F.: 220 C /Zersetzung/. Weisses Pulver.
Analyse: C18H1QCl5N2O /M = 384,7/
gerechnet: 0,% = 56,05 E°/> = 4,96 N# = 7,26
30 Gl0Zo = 27,25 Cl"# = 9,08^
gefunden: G°/o = 56,21 W/o = 5,12 N^ = 7,42
# = 27,32 Gl~% = 9,12.
Herstellung des 8-/Butylamino-acetylamino/-4- -/p-chlor-phenyl/-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydro- -isochinolin-maleats .
5 Ein Gemisch von 6,2 g /0,016 Mol/ 8-/Chlor-
acetylamino/-4-/p-chlor-phenyl/-2-methyl-l,2,3,4-tetra-
. 11
hydro-isochinolin-hydrochlorid, 120 ml Äthanol und
20 ml /14,78 g, 0,2 Mol/ Butylamin wird unter Rückfluss 5 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in 5o ml. Wasser aufgenommen. Die Mischung wird durch Zugabe von 25 ml einer 30 ?£-igen wässrigen Natriumhydroxydlösung alkalisiert und sechsmal mit je 150 ml Benzol extrahiert. Die Vereinigten Benzollösungen werden über wasserfreiem
15 Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der gelbe
Il
Rückstand /7»3 g/ wird in 200 ml Äthanol gelöst und eine Lösung von 1,9 g /0,0164 Mol/ Maleinsäure und 5 ml
11 1!
Äthanol wird zugefügt. Die Lösung wird mit 400 ml Äther verdünnt, das ausgeschiedene Produkt /7 g, F.: 152 C/
11
abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert..Es werden 4,6 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 57»5 °/°· Die weissen Mikrokristalle schmelzen bei 154 0C.
25 Analyse: C26H52ClN5O5 /M= 502,018/
gerechnet: G# = 62,21 W/o = 6,43 W/o = 8,37 C1#=7,O6 gefunden: G°/o = 62,36 N^ =6,70 W/o = 8,38 Cl#«7,04.
II
Herstellung des B-ZAthylamino-acetylamino/-^-- -methyl-4-/p-toly !/-1,2,5,4--tetrahydro-isochinolin- -maleats
Ein Gemisch von 5,2 g /0,014-5 Mol/ 8-/chloracetylamino/-2-methyl-4—/p-tolyl/-li2,3'»i·— tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid, 100 ml Äthanol und 30 ml /20,8 g, 0,4-5 Mol/ Athylamin wird in einem Bombenrohr bei 70 0C 5 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, das zurückgebliebene orangenfarbige Öl in 50 ml Äthanol gelöst und mit 1,8 g /0,0155 Mol/ Maleinsäure umgesetzt. Die Lösung wird mit 150.ml Äther in mehreren Portionen verdünnt. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert und mit einer Mischung von.
tt . . .
15 Aceton und Äther gewaschen. Das erhaltene weisse
Pulver /5,7 g, F.: 157 0C, Zersetzung/ wird aus einem
Il Il ,
Geniisch von Äthanol und Äther umkristallisiert. Es werden 4,3 g der im Titel genannten Verbindung.erhalten. Ausbeute 66 °/o. F.: I76 0C /Zersetzung/. .; . ; "'.' ..
Analyse: C25H31N3°5 /M = ^53 , 5W :
gerechnet: C# = 66,20 H^= 68,89 Wo = 9,26 gefunden: Q% = 66,10' Efo = 7,39 . N^ = 9,25 ;
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: :
Einer Lösung von 7»6 g /0,03 Mol/ 8-Amino-2- -methyl-4—/p-tolyV-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin und 100 ml wasserfreiem Benzol wird eine Lösung von S°5 g /0,035 Mol, 2,7 ml/ Chloracetylchlorid und 30 ml wasserfreiem Benzol tropfenweise zugegeben/Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden lang unter Rückfluss
erhitzt und danach abgekühlt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Es werden 10,1 g des 8-/Chloracetylamino/-4- -/p-tolyl/-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydrc—isochinölinhydrochlorids erhalten. Ausbeute 92,6 #. F.: 228 0C /Zersetzung/. Weisses Pulver.
Analyse: C^H^Cl^O /M= 365,3/
gerechnet: C% = 62,47 E% = 6,07 N# = 7,67 10 Cl°/o = 19,41 Cl~# = 9,70
gefunden:' C# = 62,69 Wo = 6,45 N# = 7,58 Cl°/o = 19,64 Cl"^ = 9,73
15 Herstellung des 8-/Butylamino-acetylamino/-2- ~methyl-4-/p--tolyl/-l,2,3,4-t:etrahydro-isochinolin-maleats
Ein Gemisch von 4,9 g /0,0135 Mol/ 8-/Chlor-
acetylamino/-2~methyl-4-/p-tolyl/-l,2,3,4-tetrahydroll -isochinolin-hydrochlorid, 300 ml Äthanol und 20 ml /14,78 g, 0,2 Mol/ Butylamin wird 5 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingeengt und der Rückstand im 50 ml Wasser aufgenommen. Das Gemisch wird durch Zugabe von 25 ml einer 30 $-igen wässrigen Natriumhydroxydlösung unter Kühlen und Rühren alkalisiert und sechsmal mit je 150 ml Äther
Il
extrahiert. Die vereinigten Atherlosungen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das zurückgebliebene gelblich-weisse Öl wird in 50 ml Äthanol aufgenommen und mit 1,6 g /0,0148 Mol/ Maleinsäure umgesetzt. Der Lösung werden 50 ml Äther zugefügt. Nach Abkühlen wird'
das ausgeschiedene Produkt abfiltriert und mit einem
Gemisch von Aceton und Äther gewaschen. Es werden 6 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 92,0 °/o. Das weisse Pulver schmilzt bei 172 0C /Zersetzung/.
| Analyse: | C27H | 35N3°5 | /M=481,6/ | 7 | ,33 | N# = 8 | ,73 |
| gerechnet: | G% | =67,34 | 7 | ,50 | N^ = 8 | ||
| gefunden: | = 67,60 | W/o = | |||||
Herstellung des 8-/Athylcarbamoylamino/-4- -phenyl-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-maleats
Ein Gemisch von 3,6 g /0,015 Mol/ 8-Amino-4- -phenyl-2-methyl-1,2,3,4—tetrahydro-isochinolin, 1,17g /0,0165 Mol/ Athylisocyanat und 40 ml wasserfreiem Benzol wird 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in 40 ml Chloroform gelöst, die Lösung an einer Silikagelsäule
11
chromatographiert und nacheinander mit 10 % Äthanol
11
enthaltendem Chloroform /250 ml/ und 20 % Äthanol enthaltendem Chloroform /25O ml/ eluiert. Die vereinigten Eluate werden eingeengt, der Rückstand /3,8 g/ wird mit Petroläther behandelt. Das feste Produkt /3,8 g/ wird mit einer Lösung von 3,5 S /0,029 Mol/ Maleinsäure und 60 ml Äthanol vermischt.
11 Das Reaktionsgemisch wird mit 200 ml Äther verdünnt und abgekühlt. Das ausgeschiedene Produkt /5,0 g/
II
wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol ' und Äther umkristallisiert. Es werden 4,5 g der im
Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 137-139 0C
ti
/Zersetzung/. Nach Umkristallisierung aus Äthanol werden 3,7 g der gereinigten Titelverbindung erhalten. Ausbeute 77 #· F.: 140 0C /Zersetzung/.
| Analyse: C23H27N3O5 /425, | 49/ | • | N^ = 9; | 3, | ,88 |
| gerechnet: C^ = 64,93 W = | 6, | 40 | Wo = 9, | ,92. | |
| gefunden: Q°/o = 65,13 W> ·= | 6, | 49 | |||
| Beispiel 15 | Herstellung des 4-Phenyl-2-methyl-8-/n- | ||||
| -propylcarbamoylamino/-! | 4-tetrahydro- | ||||
| -isochinolin-maleats | |||||
Man verfährt wie im Beispiel 14, mit dem
Il
Unterschied, dass man anstatt Athylisocyanat das
n-Propyl-isocyanat verwendet. Es werden in Form von gelblich-weissen Kristallen 3,5 S der im Titel ge- . nannten Verbindung erhalten. F.: 149-150 C. Ausbeute 53,0 °/o. . . '.
20 ' : ' '. / ·. .' ' .
Analyse: C^H29N3O5 /439,515/ /
. gerechnet: C% = 65,59 Wo =6,65 N^ = 9,56 . · gefunden: C^ =65,80 E°/> = 7,08 W/> = 9,48.;
Beispiel 16 ·
Herstellung des 8-/n-Butylcarbamoylamino/~ -2-methyl-4-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-maleats
Man verfährt wie im Beispiel 14, mit dem .
Il
Unterschied, dass man anstatt Athylisocyanat das
. n-Butyl-isocyanat verwendet. Es werden in Form eines weissen Pulvers 1,9 g der im Titel genannten
Verbindung erhalten. Ausbeute 42 %. F.: 14-5 0C /Zersetzung/.
Analyse: C25H31N3°5 /MssZt-53,5V
gerechnet: C°/> = 66,20 Ef0 = 6,89 N# =9,26 gefunden: C°/o = 66,32 H^ =*6,37 ' N# = 9,44
Herstellung des 8-/n-Butylcarbamoylamino/-4-Vp-chlor-phenyl/-2-methyl-l,2,5,4~tetrahydro- -isochinolin-maleats
Kan verfährt wie im Beispiel 14, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 8-Amino-4- -/p-chlor-phenyl/-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydro- -isochinolin und n-Butyl-isocyanat verwendet. Es werden in Form eines gelblich-weissen Pulvers 7,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 32 c/o. F.: 134 0C /Zersetzung/.
| 20 | Analyse; | C25K | 3OC1N3°5 | /48 | 7,99/ | .= 8 | ,61 |
| gerechnet: | C°/o | = 61,53 | E0Zo = 6 | ,20 Wo | |||
| Gl0Zo | = 7,27 | = 8 | ,64- | ||||
| gefunden: | C0Zc | = 60,97 | E% = 6 | , 50 N^ | |||
| Cl0Zo | = 7,51. | ||||||
| 25 | |||||||
Herstellung des 8-/n-Butylcarbamoylamino/-4- -/p-tolyl/-2-methyl-l,2,5,4-tetrahydro-isochinolin-maleats .
Kan verfährt wie im Beispiel 14, mit dem . Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 8-Amino-2-
-l ,2,3 ^-tetrahydro-isochinolin
und η-Butyl-isocyanat verwendet. Es werden 8,4 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 41,5 %· F.: 169 0G /Zersetzung/. Gelblich-weisses
:Analjse:·; :v; G25H^0ClN5O5>: /487,99/.. .; ; :\; :gerechnet-: : C^ =: 66,79 H^ = 7,11; N^ = 8,99 gefunden: : :C^=. 66,30. . H^ = 7,30 N^ = 8,89.
. Beispiel 19 " :;
Herstellung des 8-/n-Butylcarbamoylamino/-4- -P'henyl-2.-methyl-l,'2,5<4-tetrkhydro-iso-. . chinolin—maleats" .
Ein Gemisch von 5,2 g /0,02 Mol/ N-/2-Aminc-.15 -ben2yl/-l-phenyl-2-methyl-amino-l-äthanol·, 2,2 g /0,022 Mol/,n-Butyl-isocyanat und 10 ml wasserfreiem Benzol wird 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt, wonach das Reaktionsgemisch unter . vermindertem Druck eingeengt wird. Das erhaltene Öl /7,2 g/ ist beim Stehenlassen verfestigt. Das
Produkt besteht aus N-/~2-/Butylcarbamoylamino/ ; -benzyl_7-l-phenyl-2-methyl-amino-l-ethanol.
7,2 g des obigen Rohproduktes werden in 100 ml Methylenchlorid gelöst, die Lösung wird bei 2-6 0C zu 4,4 ml konzentrierta?Schwefelsäure binnen 45 Minuten zugegeben, wonach das Reaktionsgemisch ' bei 6 0G 30 Minuten lang gerührt, auf IOC g Eis gegossen und mit einer 30 ^-igen wässrigen Natriumhydroxydlösungalkalisiert wird. Das Gemisch wird viermal mit Je IOC ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über wasser-
freiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das erhaltene gelblich-weisse Produkt
Il
/5,4- g/ wird in 30 ml Äthanol gelöst und 2,75 S / /0,0235 Mol/ Maleinsäure werden zugegeben. Das Reaktions-
Il
gemisch wird mit 300 ml Äther in Portionen verdünnt, abgekühlt und das ausgeschiedene Produkt wird filtriert
ti Ι
und aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert. Es werden 6,0 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 61,6 %, F.: 14-5 0C Das Produkt ist mit der nach Beispiel 16 hergestellten Verbindung identisch.
Il
Herstellung des 8-/Athoxycarbonylamino/-4~/p- -chlor-phenyl/-2-methyl-l,2,3 < 4— tetrahydro- -isochinolins
Eine Lösung von 13,1 g /0,04-7 Mol/ 8-Amino-4- -/p-chlor-phenyl/-2-methyl-l,2,3,4— tetrahydro-isochinolin und 300 ml wasserfreiem Benzol wird mit einer Lösung von 6,8 g /0,0625 KoI/ Chlorameisensäureäthylester und 60 ml wasserfreiem Benzol vermischt. Das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt und das Benzol abdestilliert. Der Rückstand
25 wird in 10 ml Wasser gelöst, mit 10 ml einer
konzentrierten Ammoniumhydroxydlösung unter Rühren und Kühlen alkalisiert und dreimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformlösungen werden • über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, eingeengt
Il
.30 und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 7,3 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 4-5,6 %. Die weissen Kristalle schmelzen bei
| Analyse: C^qH21 | Lci: | N2O2 | /34-4-,84-5/ | 8 | ,12 Cl: | ,28 |
| gerechnet: G°/> = | 66 | ,19 H | °/o = 6,14- N# = | 8 | ,4-2 Cl: | ,56 |
| gefunden: G% = | 66 | ,79 H | % = 5,89 N^ = | |||
| Beispiel | 21 | |||||
| $> = 10 | ||||||
| % = 10 | ||||||
Herstellung des 8-/Athoxycarbonylamino/-4--/p- -chlor-phenyl/-2-methyl-l,2,5 ^-tetrahydro-isochinQlin-hydrochlorids
7,3 g /0,0212 Mol/ der nach Beispiel 20 hergestellten Base werden in 50 ml Äthanol suspendiert und es
1!
werden 10 ml, mit Chlorwasserstoff gesättigtes Äthanol unter Kühlung zugegeben. Dem Reaktionsgemisch wird Äther zugefügt und die Ausscheidung des Produktes wird durch Reiben des Kolbenmauers vollständig gemacht. Das
Il
ausgeschiedene Produkt wird filtriert und mit Äther gewaschen. Ss werden 8,1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute: beinahe 100 %, Das weisse
. . Pulver schmilzt bei 14-5-150 0C /Zersetzung/.
20 Analyse: . C19H22Cl2H2O2 /381,30/'
.gerechnet: t% = 59,85 E°/o = 5,82 N^= 7,35
• "Ci# =18,60 Cl"%=9,30
gefunden: 0% = 59,74- W/o= 6,06 Wo = 7,17 . Cl^= 18,54· Cl"^ =9,21.
' Beispiel 22
. . . 11
: Herstellung des 8-/Athoxycarbonylamino/-4-~
-phg]yl^2-ineth.yl-l:,2·, 5^4—tetrahydro-isochinolins
Einer Lösung von 555 g /0,023 Mol/ 8-Amino-4— .-phenyl-2-methyi-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin und 50 ml wasserfreiem Benzol wird eine Lösung von 3,4- g /0,031 Mol/ Chlorameisensäureäthylester und 30 ml wasser-
freiem Benzol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt, und das Benzol unter vermindertem Druck abdestilliert» Der Rückstand wird in 5 ml Wasser gelöst, die Lösung durch Zugabe einer 30 $-igen wässrigen Natriumhydroxydlosung alkalisch gemacht und dreimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der
Il
Rückstand wird mit wenig kaltem Äthanol gewaschen und
It
aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 3,0 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Die weissen Kristalle schmelzen bei 178 0C. Ausbeute 37,5 #V.
Analyse.: Cl9H22H2°2 /3^6,86/
15 gerechnet: Cc/o =73,84 R% = 7,15 Wo = 9,02
gefunden:. G°/o = 73,96 . E% = 7,51 W/o = 8,95· .
Beispiel 25 . .
Herstellung des 8-/Athoxycarbonylamino/-4-phenyl-
-2-methyl-l,2,5
Λ-
tetrahydro-isochinolins
2,6 g /0,01 'Mol/ NVS-
-methyl-amino-1-äthanol werden in 30 ml Äther gelöst. Der Losung wird 0,79 g /0,01 Mol/ wasserfreies Pyridin.. und danach 1,3 g /0,012 Mol/ Chlorameisensäureäthylester unter kräftigem Rühren und Kühlen zugegeben. Die : C / ,, Reaktion wird bei 15 0C durchgeführt. Das. Reaktions- .;: ;X,; gemisch wird bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt; und in 30 ml eiskaltes Wasser gegossen. Die wässrige ; ;.:;
Phase wird dreimal mit je IOC ml Äther extrahiert, die -' vereinigten ätherischen Extrakte werden über wasser- :..;, freiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Es werden 2,8 g des N-/~2-/Athoxy-
carbonylamino/-benzyl_7-l-phenyl-2-methyl-amino-l- -äthanols erhalten. Das erhaltene gelblich-weisse Öl kann in der nächsten Stufe ohne Reinigung eingesetzt werden. .
2,8 g des obigen öligen Rückstandes werden in 4-0 ml Dichlormethan gelöst und die Lösung wird bei ; 5-6 0C innerhalb einer halben Stunde unter Kühlen und Rühren in 15 »4· ml konzentrierte Schwefelsäure gegossen. Das Reaktionsgemisch wird bei dieser Temperatur weitere 20 Kinuten lang gerührt und auf 60 g Eis gegossen. Das Gemisch wird durch Zugabe einer 30 $>-igen wässrigen Natriumhydroxydlosung unter Kühlen und Rühren alkälisiert und dreimal mit je 80 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Es werden 2,3 g eines gelblich-weissen Feststoffes erhalten. Nach Urnkristallisierung aus Äthanol werden 2,0 g der.im Titel genannten Verbindung -erha! >4-,5 j£. Weisse Kristalle.
20 genannten Verbindung erhalten. F.: 174- 0C. Ausbeute
Herstellung des S-ZButoxycarbonylaminO/-^- , . , ;
-5 -phen.yl-2-met.h.yl-l,2,3^- tetrahydro-isochinolins
.2,4- g /0,1 Mol/ B-Amino-^-phenyl^-methyl-:/ ;, -1,2,3,4—tetrahydro-isochinolin werden in 100.ml wasserfreiem Benzol gelöst, worauf eine Lösung von 1,4- g ;: 0,012 Mol/ Chiorameisensäurebutylester und 10.ml wasserfreiem Benzol zugegeben und das Reaktionsgemisch 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt wird. Das Gemisch wird abgekühlt, mit 50 ^l eiskaltem Wasser verdünnt
und mit einer konzentrierten Ammoniumhydroxydlösung auf pH = 9 alkalisiert. Die Benzolschicht wird abgetrennt, die wässrige Phase zweimal mit je 20 ml Benzol extrahiert, und die vereinigten Benzollösungen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das zurückgebliebene orangenfarbige Öl wird aus Äthanol zweimal umkristallisiert. Es werden 1,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 106 C. Ausbeute 52,9 %. Das weisse Pulver schmilzt bei 106 0C. 10
| Analyse: | C21H26N | 202 /M = 338,454-/ | ,63 | I | W/o = | 8 | ,37 |
| gerechnet: | c°/o = 75 | ,43 I | ,44 | Ng = | 8 | ,57. | |
| gefunden: | noL _ nc \J /(J — f J | ,19 I | |||||
| 1% = 6 | |||||||
| & = 6 |
15 Beispiel 25
Herstellung des 4— Phenyl-S-ZB-chlorathoxycarbonylamino/-2-ffiethyl-l,2,3A- tetrahydro- -isochinolins
3,5 g /0,015 Mol/ S-Amino-A-phenyl-^-methyl- -1,2,3,4— tetrahydro-isochinolin werden in 100 ml wasserfreiem Benzol gelöst, worauf 1,28 g /0,016 Mol/ wasserfreies Pyridin zugegeben wird. Eine Lösung von 2,14- g /0,015 Mol/ Chlorameisensäure-ß-chloräthylester und 10 ml wasserfreiem Benzol wird bei Raumtemperatur unter Rühren und Kühlen tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, in 50 ml eiskaltes Wasser gegossen, die organische Schicht abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit je 30 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur.Trockne eingeengt. Es werden 4-,5 g eines gelblich-weissen Stoffes erhalten. Nach
Il
zweimaliger Umkristallisierung aus Äthanol werden 2,7 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 52"$ Die weissen Kristalle schmelzen bei 154- C.
5 Analyse: C19H21CIN2O2 /M = 344,84-5/ gerechnet: C% = 66,18 \ H# = 6,1A- N% = 8,12
= 10,28
gefunden: C% = 66,29 H# - 6,2A- N# = 8,10
Clio = 10,38. 10
-phenyl-2-methyl-l ,2,3, A--tetrahydro-isochinolins
A-,6 g /0,02 Mol/ 8-Amino-4-phenyl-2-methyl- -1,2,3,A--tetrahydro-isochinolin werden in 100 ml wasserfreiem Benzol gelöst und 6,2 g 90 #-iges Benzyloxycarbonylchlorid /552 ml, 0,03 Mol/ werden tropfenweise bei 18 C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang gerührt, danach mit 150 ml eiskaltem Wasser zersetzt und unter Eiskühlung mit einer 30 $-igen Natriumhydroxydlösung /10 ml/ alkalisch gemacht. Die Benzolphase wir! abgetrennt, die wässrige Schicht mit 2 χ 150 ml Benzol extrahiert, die Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit 15Ο ml Äther vermischt, gekühlt, das ausgeschiedene Produkt wird
Il
filtriert und mit kaltem Äther gewaschen. Das gelblich- -weisse Pulver /A-,7 g, F-.: 142-146 0C/ wird aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 3,6 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute A-O °/o. Die weissen Kristalle schmelzen bei 147-148 0C.
19.10.1983 AP C 07 D/251 735/0 - 55 - 62 547/11
Analyse: C24H24N2°2 (M = 372*474) gerechnet? C % « 77,39 H % = 6,49 N % = 7,50 gefunden: C £ = 77,50 H % = 6,78 N % a 7,70.
2 »4 9 (0,0064 Mol) der obigen Base worden in 70 ml Äther suspendiert. Cine Lösung von 0,75 g (0,0064 Mol) Maleinsäure und 5 ml Äthanol wird zugegeben« Das Reaktionsgemisch wird IC Minuten lang gerührt und auf 0 C abgekühlt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, mit einem 1 : 9-Gemisch von Äthanol und Äther gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 2,4 g des 8-(Benzyl~ oxy ca rbonylamino )~4-phenyl-2-.methyl«l ,2,3,4-tet rahyd ro~ isochinolin-maleats erhalten
Ausbeute 79 ^, Das weiße Pulver schmilzt bei 166 bis 167 0C,
Analyse: C28H28N206 (M = 488»544)
gerechnet: C % =68,84 H % = 5,98 N % = 5,73
gefunden: C % =60,76 H % = 5,95 N ft » 5,82.
Claims (16)
19.10.1983 AP C 07 D/251 735/0 - 56 - 62 547/11
trf inclunqsan spruch
1. Verfahren zur Herstellung von 4~Aryl-2-mGthyl'-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-Derivate der allgemeinen Formel I
(I)
HN-COX
und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon, (worin
R Wasserstoff, niederes Alkyl oder Halogen bedeutet und
1 2 X eine Gruppe der allgemeinen Formel -(CH0) -NR R ,
4
-NH-R oder -OR darstellt, in welchen Gruppen
-NH-R oder -OR darstellt, in welchen Gruppen
12
R und R identisch oder verschieden sein können
R und R identisch oder verschieden sein können
und je Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, oder R und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen, gesättigten, gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoffatom oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls niederalkylsubstituierte Iminogruppe enthaltenden heterocyclischen Ring bilden;
η eine ganze Zahl 1,2,3 oder 4 ist;
η eine ganze Zahl 1,2,3 oder 4 ist;
19*10.1983 AF C 07 L) /2 51 73 5/0 - 57 - 62 547/11
R niederes Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist und
R niederes Alkyl, halogensubstituiertes niederes Alkyl oder Phenyl-niederes Alkyl bedeutet),
gekennzeichnet dadurch, daß man
a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IA
(IA)
5
HN-CO-(CH2) -NR1R2
HN-CO-(CH2) -NR1R2
2
(worin R, R , R und η die obige Bedeutung haben) eine
(worin R, R , R und η die obige Bedeutung haben) eine
Verbindung der allgemeinen Formel II
(II)
HN-CO-(CH2Jn-HIg
19.10,, 1983 AP C 07 D/251 735/0 - 58 - 62 547/11
(worin HIg Halogen ist und R und η die obige Bedeutung haben) oder ein Salz davon mit einem Amin der allgemeinen Formel III
NHR1R2 (III) j
(worin R und R die obige Bedeutung haben) oder einem Salz davon umsetzt; oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IB
HN-CO-NH-R3
(worin R und R die obige Bedeutung haben), ) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
19.10,1983
AP C 07 D/251 735/0 - 59 - 62 547/11
AP C 07 D/251 735/0 - 59 - 62 547/11
(worin R die obige Bedeutung hat) mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel V
R3~NCO (V)
umsetzt (worin R die obige Bedeutung hat)i oder b2) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
.R
HO-CH (VI)
HN-CO-NH-R3
cyclisiert (worin R und R die obige Bedeutung haben); oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IC
19,10.1983 AP C 07 D/251 735/0 - 60 - 62 547/11
(IC),
WN-COOR4
4·
(worin R und R die obige Bedeutung haben),
c.Jeine Verbindung der allgemeinen Formel IV (worin R die obige Bedeutung hat) mit einem Halogenameisensäureester der allgemeinen Formel VII
Hlg«C00R4 (VII)
4
umsetzt (worin R die obige Bedeutung hat und HIg für Halogen, vorteilhaft Chlor oder Brom steht); oder
umsetzt (worin R die obige Bedeutung hat und HIg für Halogen, vorteilhaft Chlor oder Brom steht); oder
) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII
(VIII)
HN-COOR4
19.10.1983 AP C 07 D/251 735/0 - 61 - 62 547/11
4
cyclisiert (worin R und R die obige Bedeutung haben}
cyclisiert (worin R und R die obige Bedeutung haben}
und erwünschtenfalle eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt«
2* Verfahren nach Punkt la, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung bei erhöhter Temperatur, vorteilhaft beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches, durchführt.
3« Verfahren nach Punkt la oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel durchführt.
4, Verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung in einem aliphatischen Alkohol, vorteilhaft Äthanol, durchführt»
5, Verfahren nach Punkt la zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IA, in welchen R ein Chloratom oder eine Methylgruppe in der p-Stellung bedeutet, R Wasserstoff und R Äthyl oder η-Butyl bedeuten und η = 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als Ausgangsstoff Verbin·-· düngen der allgemeinen Formel II und III verwendet, in
1 2
welchen R, R , R und η die im Oberbegriff dieses Anspruches angegebene Bedeutung haben.
6, Verfahren nach Punkt Ib*, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung in einem aromatischen Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel durchführt.
19,10s1983
AP C 07 D/251 735/0 - 62 - 62 547/11
AP C 07 D/251 735/0 - 62 - 62 547/11
7, Verfahren nach Punkt 6, gekennzeichnet dadurch, daß man Benzol als Lösungsmittel verwendete
8» Verfahren nach den Punkten Ib,,, 6 oder 7, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung bei erhöhter Temperatur, vorteilhaft beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches,
durchführt,
9* Verfahren nach Punkt lbpf gekennzeichnet dadurch, daß
man den Ringschluß in Gegenwart eines sauren Katalysators durchführt»
IQ«, Verfahren nach Punkt 9t gekennzeichnet dadurch, daß man eine Mineralsäure oder Lewis-Säure als Katalysator verwendet«
11 β Verfahren nach Punkt 10, gekennzeichnet dadurch, daß man Schwefelsäure als Katalysator verwendet«
12« Verfahren nach Punkt 11, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung bei 0 bis 6 C durchführt»
13. Verfahren nach Punkt Ib zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IB, in welchen R eine Methylgruppe oder ein Chloratom in der p-Stellung bedeutet und R η-Butyl ist, gekennzeichnet dadurch, daß man als Ausgangsstoff Verbindungen der allgemeinen Formeln IV, V und VI verwendet, in welchen R und R die im Oberbegriff dieses Anspruches angegebenen Bedeutungen haben.
19.10.1983 AP C 07 D/251 735/0 - 63 - 62 547/11
14. Verfahren nach Punkt Ic^, gekennzeichnet dadurch, daß man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel VII verwendet, in welcher HIg Chlor bedeutet·
15. Vorfahren nach Punkt 14, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines Säurebindemittels durchführt*
16» Verfahren nach Punkt 15, gekennzeichnet dadurch, daß man als Säurebindemittel Triethylamin oder Chinolin verwendet.
17. Verfahren nach Punkt Ic1 oder einem der Punkte 14 bis 16, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung in einem aromatischen Lösungsmittel, vorteilhaft in Benzol, durchführt.
18. Verfahren nach einem der Punkte Ic- und 14 bis 17, ge~ kennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung bei erhöhter Temperatur, vorteilhaft beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches, durchführt,
19. Verfahren nach Punkt Ic2j gekennzeichnet dadurch, daß man den Ringschluß in Gegenwart eines sauren Katalysators durchführt»
20. Verfahren nach Punkt 19, gekennzeichnet dadurch, daß man als Katalysator eine Mineralsäure oder Lewis-Säure verwendet,
21. Verfahren nach Punkt 20, gekennzeichnet dadurch, daß man Schwefelsäure als Katalysator verwendet.
19.10.1983 AP C 07 D/251 735/0 - 64 - 62 547/11
22, Verfahren nach einem uer Punkte Ic2 und 19 bis 21,. gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung in einem halogenieren Kohlenwasserstoff durchführt·
23* Verfahren nach Punkt 22, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung bei 0 bis 80 0C durchführt.
24. Verfahren nach einem der Punkte Ic und 14 bis 23, zur Herstellung des 8«(Äthoxycarbonylamino)-4-(p-chlor» phenyl)«2~methyl-l,2,3,4~tetrahydro-isochinolins und dessen Hydrochloride, gekennzeichnet dadurch, daß man als Ausgangsstoff Verbindungen der allgemeinen Formeln IV, VII und VIII verwendet, in welchen R ein Chloratom
in der p*-Stellung bedeutet, R für Äthyl steht und HIg Halogen, vorzugsweise Chlor ist, und erwünschtenfalls das so erhaltene 8-(Äthoxycarbonylamino)-4~(p-chlorphenyl)-2~methyl«l,2,3,4<~tetrahydro«isochinolin in sein Hydrochlorid überführt«
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