PL140164B1

PL140164B1 - Process for preparing novel derivatives of 8-carbonylamino-4-aryl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline

Info

Publication number: PL140164B1
Application number: PL1983249639A
Authority: PL
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1982-06-04
Filing date: 1983-06-01
Publication date: 1987-03-31
Also published as: PL140035B1; CH654833A5; PL249636A1; ES8702361A1; PH19604A; GB2124209A; DK254983A; SE8303131D0; PL139768B1; ES8607940A1; SU1329620A3; ES551560A0; ES543157A0; FI831982A0; ES522976A0; YU122283A; PL140094B1; US4537895A; YU42865B; SU1207393A3

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 8-karbonyloamino- 4-arylo~2-metylo~1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny i ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami• Pochodne 8-amino-4-arylo-2-alkilotetrahydroizochinoliny, majace grupe aminowa pod¬ stawiona rodnikiem acylowym, wywodzacym sie z nasyconych lub nienasyconych, wykazujacych co najwyzej 6 atomów wegla, alifatycznych kwasów karboksylowych, aromatycznych kwasów karboksylowych lub wykazujacych 7-10 atomów wegla, aralifatycznych kwasów karboksylo¬ wych, sa przedstawione w brytyjskim opisie patentowym GB-PS nr 1 164 192, Ctaówiono ich dzialanie na osrodkowy uklad nerwowy i ich dzialanie przeciwdepresyjne. Zwiazki o po¬ dobnej strukturze sa Juz opisane w ogloszeniowym opisie Republiki Federalnej Niemiec DE-OS nr nr 1 670 948 i 1 795 829.Nowe zwiazki sa objete ogólnym wzorem 1, w którym R oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla lub atom chlorowca, a R oznacza nizszy rodnik alki¬ lowy o 1-6 atomach wegla.Sposób wytwarzania nowych zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym R i R maja znacze¬ nie podane przy omawianiu wzoru 1, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addy¬ cyjnych z kwasami, polega wedlug wynalazku na tym, ze poddaje sie cyklizacji zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R i R maja wyzej podane znaczenie, i tak otrzymany zwia¬ zek o ogólnym wzorze 1, w którym R i R maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie prze¬ prowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem. Pod okresleniem nizszy rodnik alkilowy nalezy rozumiec prostolancuchowe lub rozgalezione alifatyczne rodniki weglowodorowe o 1-6 atomach wegla, korzystnie o 1-4 atomach wegla, takie jak rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n-butylowy lub izobutylowy. Wyra¬ zenie: atoio chlorowca obejmuje atomy fluoru, chloru, bromu i Jodu, Farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne kwasów ze zwiazkami o ogólnym wzorze 1 mozna sporzadzac za pomoca odpowiednich kwasów nieorganicznych lub organicznych, np, kwasów chlorowcowodo-/ 2 140 164 rowych, otrzymujac chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, fosforany, mrówczany, octa¬ ny, propioniany, mleczany, maleiniany, wfniany, benzoesany, salicylany, itp.Korzystnymi przedstawicielami zwiazków o ogólnym wzorze 1 sa nastepujace pochodne: 8-/n-butylokarbamoiloamino/-4-/p-chlorofenylo/-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina, 8-/n-butylokarbonyloamino/-4-/p-tolilo/-2-netylo-1,2,3f4-tetrahydroizochinolina, oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, W sposobie wedlug wynalazku zwiazek o ogólnym wzorze 4 poddaje sie cyklizacji. Cy- klizacje te prowadzi sie w obecnosci kwasnego katalizatora. Do tego celu mozna stosowaó kwasy nieorganiczne, takie Jak kwas siarkowy lub kwas polifosforowy, albo kwasy Lewis'a, takie Jak trójfluorek boru, chlorek glinowy, chlorek cynkowy, chlorek cynowy, itp.Szczególnie korzystnym Jako katalizator okazal sie kwas siarkowy. Keakcje te prowadzi sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organicznego. Jako srodowisko reakcji mozna korzystnie stosowaó chlorowcowane weglowodory, takie Jak chlorek metylenu, chloroform, itp. Temperatura reakcji zalezy od aktywnosci katalizatora. W przypadku stosowania kwa¬ su siarkowego reakcja zachodzi Juz w niskiej temperaturze, np. w temperaturze 0-6°C.Mieszanine reakcyjna mozna poddawac obróbce wedlug znanych sposobów. W przypadku sto¬ sowania kwasu siarkowego jako katalizatora wylewa sie mieszanine reakcyjna na lód, al- kalizuje, a produkt ekstrahuje sie za pomoca rozpuszczalnika organicznego, takiego jak chlorowcowany weglowodór, np. chloroform.Substraty o ogólnym wzorze 2 wytwarza sie droga reakcji zwiazku o ogólnym wzorze 4 z izocyjanianem o ogólnym wzorze 3, przy czym R i R maja wyzej podane znaczenie. Re¬ akcje te prowadzi sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organicznego. Jaka srodo¬ wisko reakcji stosuje sie korzystnie weglowodory aromatyczne, takie jak benzen, toluen, ksylen, itp. Reakcje te przeprowadza sie na drodze ogrzewania, korzystnie do temperatu¬ ry wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Obróbke mieszaniny reakcyjnej prowadzi sie znanymi sposobami. Mozna np. oddestylowac rozpuszczalnik, a pozostalosc oczyszczac na drodze chromatografii.Zwiazki o ogólnym wzorze 4 sa znane z brytyjskiego opisu patentowego GI^PS nr 1 614 192. Zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna przeprowadzac w ich farmakologicznie dopu¬ szczalne sole addycyjne z kwasami. Sporzadzanie soli moze nastepowac analogicznie do znanych sposobów. Zasade o ogólnym wzorze 1 mozna poddawac reakcji z odpowiednim kwa¬ sem w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organicznego. Kwasy te korzystnie stosuje sie w ilosci stechiometrycznej. Równiez mozna postepowac tak, ze zwiazek o ogólnym wzorze 1 uwalnia sie z farmakologicznie nieodpowiedniej soli droga reakcji z kocna zasada, a wolna zasade o ogólnym wzorze 1 przeprowadza sie w farmakologicznie dopusz¬ czalna sól addycyjna z kwasem.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami maja cenne wlasciwosci farmakologiczne, wykazujac szczególnie cenne dziala¬ nia na osrodkowy uklad nerwowy. Zwiazki o ogólnym wzorze 1 moga znalezc zastosowanie zwlaszcza jako srodki przeciwdepresyjne i/lub srodki przeciw chorobie Parkinsona. Nowe preparaty farmaceutyczne zawieraja jako substancje czynna jeden lub wiecej zwiazków o ogólnym wzorze 1 lub Ich farmakologicznie dopuszczalnych soli oraz obojetne nietoksy¬ czne, stale lub ciekle nosniki farmaceutyczne. Te preparaty farmaceutyczne moga wyste¬ powac w postaci preparatów odpowiednich do podawania doustnego, takich jak tabletki, kapsulki, drazetki, roztwory, emulsje, zawiesiny, itp. lub do podawania pozajelitowego, takich Jak zastrzyki. Preparaty farmaceutyczne moga zawierac znane obojetne nosniki stale lub ciekle, takie jak talk, skrobie, stearynian magnezu, weglan magnezu, weglan wapnia, woda, alkohole, glikole polialkilenowe, itp. Preparaty te moga tez zawierac znane farmaceutyczne srodki pomocnicze, npm srodki zwilzajace, srodki rozkruszajace, srodki polepszajace smak, itp.140164 3 Farmakologiczna skutecznosc nowych zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku stwierdza sie na drodze nizej omówionych badan testowych 1/-10/: 1) ostra toksycznosc, podskórnie, wartosc LD50 zmierzona po 96-godzinnym okresie obser¬ wacji; 2) dawka podskórna, która u 50 % myszy powstrzymuje katalepsje wywolana przez dawke 13 jjtmoli/kg haloperidolu; 3) najmniejsza dawka dootrzewnowa, która podwyzsza lub zmniejsza czynnosc ruchowa myszy; 4) dawka podskórna, która u 50 % myszy powstrzymuje katalepsje wywolana przez dawke 110 umoli/kg Tetrabenazin'y» 5) dawka podskórna, która u 50 % myszy powstrzymuje ptoze wywolana przez dawke 79/imoli/kg Tetrabenazin'y» 6) najmniejsza dawka podskórna, która u myszy powstrzymuje obnizenie temperatury w od¬ bytnicy, wywolane przez dawke 1,6 yumola/kg rezerpiny; 7) najmniejsza dawka dozylna dla kotów, która podwyzsza dzialanie dopaminy na cisnienie tetnicze krwi 1 na migotanie membrany; 8) najmniejsza dawka podskórna, wywolujaca u szczurów stereotyp; 9) dawka powodujaca u szczurów charakterystyczne zachowanie po elektrolitycznym uszko¬ dzeniu istoty czarnej; 10) dawka wywolujaca wyrazne obnizenie poziomu prolaktyny u zenskich osobników szczura z usunietymi 3 tygodnie wczesniej Jajnikami, po 4-dniowym traktowaniu tych osobni¬ ków za pomoca 0,073 /unola/kg estradiolu, W testowaniu stosowano nastepujace zwiazki: zwiazek A - produkt wedlug przykladu II; zwiazek B - produkt wedlug przykladu III; Nomifensin - zwiazek porównawczy, a mianowi- cie^ 8-amino-4-fenylo-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina, omówiona w brytyjskim opisie patentowym G&-PS nr 1 164 192# Wyniki badan testowych zestawiono w podanych nizej tabelach 1 i 2C Tabela 1 Badania testowe Zwiazek testowany Nomifensin i A I I B I i ¦ i , ' Próba I 1 ¦ 1128 2049 2566 2 ED TI 56 20 246 8 214 12^ I 1 * ED ?/- TI 28 4 40 31 - 66 43 - 60 J 4 ED TI ' 37 30 90 23 128 20 I I 5 ED TI 4,2 266 31 66| 32 60| I 6 ED TI 28 40 , 205 ED2 I 1,6 2,7 j 8630| 1,7 j Tabela 2 Badania testowe I Zwiazek I testowany Nomifensin I A Ib I f Priba ' ~"] | 7 1»* 61 11 J 8(9 I 23 275 178 i 42 I r 10 ~™j 28 j 143 107 _ n Ostra toksycznosc okreslano na myszach. Badania testowe 2/-6/ równiez przeprowa¬ dzono na myszach, W tablicach wyszczególniono dawki wjMolaah/kg« "*fe&a&iik terapeuty¬ czny stanowi iloraz LD/ED# W badaniu testowa 3/ ponizsze ztmki maja nastepujace zo¬ czenia: znak + oznacza podwyzszenie czynnosci ruchowej; znak « oznacza zmniejszenie4 140 164 czynnosci ruchowej. Znak wskazuje na to, ze testowany zwiazek w tej dawce Jest nie¬ skuteczny, zas skrót TBZ oznacza Tetrabenazin'e. Badania testowe 7/-10/ przeprowadzono na kotach i szczurach, a dawki wyszczególniono w jumolach/kg. Badania testowe 2/, 8/, 9/ i 10/ nadaja sie do oceny testowanych zwiazków (potencjalnych srodków przeciw cho¬ robie Parkinsona), pod wzgledem wlasciwosci pobudzajacych dzialanie dopaminy. Badania testowe 4/, 5/, 6/ i 7/ informuja o tym, w jakiej mierze nowe zwiazki wykazuja dziala¬ nie hamujace wchlanianie katecholoaminy f tzn. w jakiej mierze wykazuja potencjalne dzia¬ lanie przeciwdepresyjne.W badaniach wedlug tabel 1 i 2 jako substancje porównawcza stosowano Nomifensin'e.Ten znany lek wykazuje dzialanie przeciwdepresyjne i przeciw chorobie Parkinsona* Za¬ kres dzialania zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku odbiega od zakresu dzia¬ lania Nomlfensin'y« Zwiazki o ogólnym wzorze 1 nie podwyzszaja samoistnej czynnosci ruchowej myszy, natomiast Nomifensin'a wykazuje dzialanie zwiekszajace samoistna czyn¬ nosc ruchowa myszy. Brak tego amfetaminopodobnego, psychomotorycznie pobudzajacego dzia¬ lania jest korzystny pod wzgledem terapeutycznym.Przy porównywaniu dopaminopodobnego dzialania przec iwhaloperidolowego 1 przeclwte- trabenazinowych dzialan sugerujacych dzialanie przeciwdepresyjne mozna stwierdzic, co nastepuje: iloraz wartosci ED z prób 2/ i 4/ jest duzy w przypadku Nomifensin 'y (1,6) i zwiazku A (2,7) oraz B (1,7). To wskazuje na okolicznosc, ze zwiazki te wykazuja re¬ latywnie silniejsze dzialanie przeciwdepresyjne niz dzialanie przeciw chorobie Parkinso¬ na. Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Wytwarzanie roaleinianu 8-/n-butylo-karbamoiloanino/-4-fenylo- 2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny. Mieszanine 5,2 g (C,02 mola) N-/2-aminobenzy- lo/-1-fenylo-2-metyloarainoetanol-1, 2,2 g (0,022 mola) izocyjanianu n-butylu i 10 ml bezwodnego benzenu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym mieszanine^reakcyjna zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymany olej (7,2 g) krzepnie po pozostawieniu. Produkt ten stanowi N 2-/butylokarbamoiloamino/ -benzylo -1-fenylo-2-metyloaminoetanol-1. 7,2 g powyzszego produktu surowego rozpuszcza sie w 100 ml chlorku metylenu, roz¬ twór ten w temperaturze 2-6°C dodaje sie do 4f4 ml stezonego kwasu siarkowego w ciagu 45 minut, po czym mieszanine reakcyjna w temperaturze 6°C miesza sie w ciagu 30 minut, wylewa na 100 g lodu 1 alkallzuje za pomoca 30 %-owego wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Mieszanine te ekstrahuje sie czterokrotnie porcjami po 100 ml chloroformu.Polaczone ekstrakty chloroformowe suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym 1 zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymany zóltawoblalo zabarwiony produkt (5,4 g) rozpu¬ szcza sie w 30 ml etanolu 1 dodaje 2,75 g (0,0235 mola) kwasu maleinowego. Mieszanine reakcyjna rozciencza sie za pomoca 300 ml eteru w kilku porcjach, chlodzi, a wytracony produkt odsacza sie 1 przekrystallzowuje z mieszaniny etanolu 1 eteru. Z wydajnoscia 61,6 % otrzymuje sie 6,0 g zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 145°C.Przyklad II. Postepujac analogicznie jak w przykladzie I, lecz zamiast N-/2-aminobenzylc/-1-fenylo-2-metylo-aminoetanolu-1 stosujac N-/2-amlnobenzylo-1-/p- chlorofenylo/-2-metyloaminoetanol-1, wytwarza sie maleinian 8-/n-butylo-karbamoiloami- no/-4-/p-chlorofenylo/-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny o temperaturze topnie¬ nia 134°C (z rozkladem).Przyklad III. Postepujac analogicznie Jak w przykladzie I, lecz zamiast N-/2-amlnobenzylo/-1-fenylo-2-metyloaminoetanolu-1 stopujac N-/2-aminobenzylo-1/-p- tolilo/-2-metyloaminoetanol-1, wytwarza sie maleinian 8-/n-butylokarbamoiloamlno/-4- /p-tolilo/-2-metylo-r1,2f3,4-tetrahydroizochinoliny o temperaturze topnienia 169°C (z rozkladem).140 164 5 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 8-karbonyloamino-4-arylo-2-nietylo-1,2,3,4- tetrahydroizochinoliny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, nizszy ro¬ dnik alkilowy o 1-4 atomach wegla lub atom chlorowca, a R oznacza nizszy rodnik alki¬ lowy o 1-6 atomach wegla, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze poddaje sie cyklizacji zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R i R maja wyzej podane znaczenie, i tak otrzymany zwiazek o ogól¬ nym wzorze 1, .w którym R i R maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem* 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym sie w obecnosci kwasnego katalizatora. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, z n a m i suje sie kwas nieorganiczny lub kwas Lewis 4. Sposób wedlug zastrz* 3, z n a m i suje sie kwas siarkowy. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, w temperaturze 0-6°C. 6. Sposób wedlug zastrz, 1, ze cyklizacje prowadzi n n y tym, ze jako katalizator sto- n n y tym, ze jako katalizator sto- znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie n n y tym, ze w przypadku wytwarza- oznacza rodnik metylowy lub atom chloru z n a m 1 i nia zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym R w polozeniu - para, a R oznacza rodnik n-butylowy stosuje sie jako substrat zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R i R maja wyzej podane znaczenie.N-CH3 HN-CO-NH-R Wzór 1 Wzór 2140 164 R — NCO Wzór 3 HO-CH N-CH3 NH2 W2ÓT4 Pracownia Poligraficzna UP PRL,. Naklad 100 egz.Cena 130 zl PL PL PL

Claims

1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 8-karbonyloamino-4-arylo-2-nietylo-1,2,3,4- tetrahydroizochinoliny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, nizszy ro¬ dnik alkilowy o 1-4 atomach wegla lub atom chlorowca, a R oznacza nizszy rodnik alki¬ lowy o 1-6 atomach wegla, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze poddaje sie cyklizacji zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R i R maja wyzej podane znaczenie, i tak otrzymany zwiazek o ogól¬ nym wzorze 1, .w którym R i R maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem*

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym sie w obecnosci kwasnego katalizatora.

3. Sposób wedlug zastrz. 2, z n a m i suje sie kwas nieorganiczny lub kwas Lewis

4. Sposób wedlug zastrz* 3, z n a m i suje sie kwas siarkowy.

5. Sposób wedlug zastrz. 4, w temperaturze 0-6°C.

6. Sposób wedlug zastrz, 1, ze cyklizacje prowadzi n n y tym, ze jako katalizator sto- n n y tym, ze jako katalizator sto- znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie n n y tym, ze w przypadku wytwarza- oznacza rodnik metylowy lub atom chloru z n a m 1 i nia zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym R w polozeniu - para, a R oznacza rodnik n-butylowy stosuje sie jako substrat zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R i R maja wyzej podane znaczenie. N-CH3 HN-CO-NH-R Wzór 1 Wzór 2140 164 R — NCO Wzór 3 HO-CH N-CH3 NH2 W2ÓT4 Pracownia Poligraficzna UP PRL,. Naklad 100 egz. Cena 130 zl PL PL PL