PL140034B1 - Process for preparing novel derivatives of 8-alkoxycarbonyl-amino-4-aryl-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 8-alkoksykarbonylo- amino-4-arylo-2-metylo-1,2f3|4-tetrahydroizoohlnoliny i ich farmakologicznie dopuszczal¬ nych soli addycyjnych z kwasami.Pochodne 8-amino-4-aiylo-2-alkilotetrahydroizoohinoliny, majaoe grupe aminowa podsta¬ wiona rodnikiem acylowym, wywodzacym sie z nasyconych lub nienasyconyeh t wykazujacych co najwyzej 6 atomów wegla, alifatycznych kwasów karboksylowych, aromatycznych kwasów karbok- sylowych lub wykazujacych 7-10 atomów wegla, aralifatycznyoh kwasów karboksylowych, sa przedstawione w brytyjskim opisie patentowym GB-PS nr 1 164 192. Omówiono ich dzialanie na osrodkowy uklad nerwowy i ioh dzialanie przeoiwdepresyjne. Zwiazki o podobnej strukturze sa juz opisane w ogloszeniowym opisie Republiki Federalnej Niemieo EB-OS nr nr 1 670 948 i 1 795 829.Nowe zwiazki sa objete ogólnym wzorem 1, w którym Z oznacza atom wodoru lub ohlorowoa, a R oznacza nizszy rodnik alkilowy, chlorowoopodstawiony nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik fenyloalkilowy. Sposób wytwarzania nowych zwiazków o wzorze 1, w którym I i R maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, oraz ich faimakologioznie dopuszczalnych soli ad¬ dycyjnych z kwasami, polega wedlug wynalazku na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3f w któ- , rym X ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z ohlorowoomrówczanem o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym Hlg oznacza atom chlorowca, a R ma wyzej podane znaczenie, i tak otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym X i R maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie prze¬ prowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem. Korzystnym przedsta¬ wicielem zwiazków o ogólnym wzorze 1 jest 8-/n-^toksykarbonyloamino/-4-/p-ohlorofenylo/- 2Hmetylo-1,2,3t4-tetrahydroizochinolina i jej fannakologioznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Zwiazek ten ma szczególnie korzystne wlasciwosoi terapeutyczne.W sposobie wedlug wynalazku poddaje sie reakcji zwiazek o ogólnym wzorze 3, z chloro- mrówozanem o ogólnym wzorze 2. Jako substrat stosuje sie korzystnie zwiazek o wzorze 2,2 140 034 w którym Hlg oznacza atom chloru* Reakcje te prowadzi sie w srodowisku obojetnego rozpusz¬ czalnika organicznego. Jako srodowisko reakcji stosuje sie korzystnie weglowodory aromaty¬ czne, takie jak "benzen, toluen, ksylen, itp. Reakoje te przeprowadza sie na drodze ogrze¬ wania, korzystnie do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Reakcje te mozna równiez prowadzic bez rozpuszczalnika. Postepowanie prowadzi sie korzystnie w obecnosci srodka wia- zaoego kwas, np. w obecnosci trzeciorzedowej aminy, takiej jak trójetyloamina lub pirydyna.Obróbke mieszaniny reakcyjnej prowadzi sie znanymi sposobami. Mozna postepowac np. tak, ze zateza sie mieszanine reakcyjna, pozostalosc alkalizuje sie np. wodorotlenkiem amoniowym, a produkt koncowy o ogólnym wzorze 1 ekstrahuje sie odpowiednim rozpuszczalnikiem, takim jak chloroform.Substraty o ogólnym wzorze 3 mozna wytwarzac droga oyklizacji zwiazków o ogólnym wzo¬ rze 4, w którym X ma wyzej podane znaczenie. Cyklizacje te prowadzi sie w obecnosci kwas¬ nego katalizatora. Do tego celu mozna stosowac kwasy nieorganiczne, takie jak kwas siarko¬ wy lub kwas polifosforowy, albo kwasy Lewis'a, takie jak trójfluorek boru, chlorek glinowy, chlorek cynkowy, chlorek oynowy, itp. Postepowanie to prowadzi sie korzystnie w obecnosci kwasu siarkowego. Reakoje te prowadzi sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organicz¬ nego. Jako srodowisko reakcji mozna korzystnie stosowac chlorowcowane weglowodory, takie jak chlorek metylenu, chloroform, itp. Temperatura reakcji zalezy od aktywnosci kataliza¬ tora, na ogól reakoje prowadzi sie w temperaturze 0 - 80°C. Otrzymane zwiazki o ogólnym wzorze 3 mozna wyodrebniac znanymi sposobami z mieszaniny reakcyjnej. I tak np. mozna po¬ stepowac w ten sposób, ze kwasny roztwór wylewa sie na lód, mieszanine te alkalizuje sie, a zwiazek o ogólnym wzorze 3 oczyszcza sie droga ekstrakcji, np. za pomoca chloroformu* Zwiazki o ogólnym wzorze 4 sa znane np. z brytyjskiego opisu patentowego GB-^S nr 1 614 192. Zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna przeprowadzac w ich farmakologicznie dopu¬ szczalne sole addycyjne z kwasami. Sporzadzanie soli moze nastepowac analogicznie do zna¬ nych sposobów. Zasade o ogólnym wzorze 1 mozna poddawac reakcji z odpowiednim kwasem w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organicznego. Kwasy te korzystnie stosuje sie w ilo- soi stechiometrycznej. Równiez mozna postepowac tak, ze zwiazek o ogólnym wzorze 1 uwalnia sie z farmakologicznie nieodpowiedniej soli droga reakcji z mocna zasada, a wolna zasade o ogólnym wzorze 1 przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 i ioh farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwa¬ sami maja cenne wlasciwosci farmakologiczne, wykazujac szczególnie cenne dzialanie na osrodkowy uklad nerwowy. Zwiazki o ogólnym wzorze 1 moga znalezc zastosowanie zwlaszcza jako srodki przeciwdepresyjne i/lub srodki przeciw chorobie Parkinsona.Nowe preparaty farmaceutyczne zawieraja jako*substancje czynna jeden lub wiecej zwiaz¬ ków o ogólnym wzorze 1 lub ioh farmakologicznie dopuszczalnyoh soli oraz obojetne nietok¬ syczne, stale lub oiekle nosniki farmaceutyczne. Te preparaty farmaceutyczne moga wystepo¬ wac w postaoi preparatów odpowiednich do podawania doustnego, takich jak tabletki, kapsul¬ ki, drazetki, roztwory, emulsje, zawiesiny, itp. lub do podawania pozajelitowego, takich jak zastrzyki. Preparaty farmaceutyczne moga zawierac znane obojetne nosniki stale lub oiekle, takie jak talk, skrobie, stearynian magnezu, weglan magnezu, weglan wapnia, woda, alkohole, glikole polialkilenowe, itp. Preparaty te moga tez zawierac znane farmaceutyczne srodki pomocnioze, np. srodki zwilzajace, srodki rozkruszajaoe, srodki polepszajace smak itp.Farmakologiezna skutecznosc nowych zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku stwier¬ dza sie na drodze nizej omówionych badan testowych 1/-10A 1) ostra toksycznosc, podskórnie, wartosc ^cq zmierzona po 96-godzinnym okresie obserwaoji; 2) dawka podskórna, która u 30% myszy powstrzymuje katalepsje wywolana przez dawke 13 jurnoli/kg haloperidolu; 3) najmniejsza dawka dootrzewnava,która podwyzsza lub zmniejsza czynnosc ruchowa myszy; 4) dawka podskórna, która u 50# myszy powstrzymuje katalepsje wywolana przez dawke 110yumoli/kg Tetrabenazin'y; 5) dawka podskórna, która u 30% myszy powstrzymuje ptoze wywolana przez dawke 79 umoli/kg Tetrabenazin*y;140 034 3 6) najmniejgza dawka podskórna, która a mygzy powstrzymuje obnizenie temperatury w odbyt- nioy, wywolane przez dawke 1,6 /amola/kg rezerpiny; 7) najmniejsza dawka dozylna dla kotów, która podwyzsza dzialanie dopaminy na olsnienie tetnicze krwi i na migotanie membrany; 8) najmniejsza dawka podskórna, wywolujaca u szozurów stereotyp; 9) dawka powodujaca u szozurów charakterystyczne zachowanie po elektrolitycznym uszkodze¬ niu istoty czarnej; 10) dawka wywolujaca wyrazne obnizenie poziomu prolaktyny u zenskich osobników szczura z usunietymi 3 tygodnie wczesniej jajnikami, po 4-dniowym traktowaniu tych osobników za po¬ moca 0,073 /amola/kg estradiolu.W testowaniu stosowano nastepujace zwiazki: zwiazek A - produkt wedlug przykladu I| Nomifensin - zwiazek porównawczy, a mianowicie 8-amino-4-fenylo-2-metylo-1,2,3,4-tetra- hydroizochinolina, omówiona w brytyjskim opisie patentowym GB-PS nr 1 164 192. Wyniki ba¬ dan testowych zestawiono w podanych nizej tabelach 1 i 2.Tabela 1 Badania testowe Zwiazek testowany Homifensin A Próba 1 1128 2176 2 ED TI 56 20 55 40 3 ED +/- TI 28 + 40 7,9 275 4 ED TI 37 30 13 167 1 5 ED TI 4,2 268 1,6 1360 i ¦ 6 ED TI 28 40 26 84 ED2 1|6 4,2 Tabela 2 Badania testowe Zwiazek testowany Nomlfensin I A Próba 7 1,4 1,3 8 23 21 9 42 39 10 28 26 Ostra toksyoznosc okreslano na myszach. Badania testowe 2) - 6) równiez przeprowadzo¬ no na myszaoh. W tablicaoh wyszczególniono dawki w ^unolach/kg. Wskaznik terapeutyozny sta¬ nowi iloraz LD/ED. W badaniu testowym 3) ponizsze znaki maja nastepujace znaczenie t znak + oznaoza podwyzszenie czynnosci .ruchowej; znak - oznacza zmniejszenie czynnosoi ruchowej.Znak ) wskazuje na to, ze testowany zwiazek w tej dawce jest nieskuteczny, zas skrót TBZ oznaoza Tetrabenazin'e. Badania testowe 7) - 10) przeprowadzono na kotach i szczurach, a dawki wyszczególniono w ^molach/kg• Badania testowe 2), 8), 9) i 10) nadaja sie do ooeny testowanych zwiazków (potenojalnyeh srodków przeciw chorobie Parkinsona) pod wzgledem wla¬ sciwosci pobudzajaoyoh dzialanie dopaminy. Badania testowe 4), 5), 6) i 7) informuja o tym, w jakiej mierze nowe zwiazki wykazuja dzialanie hamujace wchlanianie kateoholoaminy, tzn. w jakiej mierze wykazuja potencjalne dzialanie przeciwdepresyjne.4 140 034 W badaniach wedlug tabel 112 jako substancje porównawcza stosowano Nomifensin*e. Ten znany lek wykazuje dzialanie przeciwdepresyjne i przeciw chorobie Parkinsona. Zakres dzia¬ lania zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku odbiega od zakresu dzialania Nomi- fensin*y* Zwiazki o ogólnym wzorze 1 nie podwyzszaja samoistnej czynnosci ruchowej myszy, natomiast Nomifenein'a wykazuje dzialanie zwiekszajace samoistna czynnosc ruchowa myszy.Brak tego amfetaminopodobnego, psychomotorycznie pobudzajacego dzialania jest korzystny pod wzgledem terapeutycznym.Zwiazek A ma znakomite wlasciwosci terapeutyczne. Zwiazek ten wykazuje znacznie nizsza toksycznosc i wieksza skutecznosc niz Nomifensin'a. Wskaznik terapeutyozny zwiazku A jest wedlug róznyoh prób testowych 2 - 6,8-krotnle wiekszy od wskaznika terapeutycznego Nomi- fensin'y. Przy porównywaniu dopaminopodobne go dzialania przeciwhaloperidolowego i przeoiw- tetrabenazinowych dzialan sugerujacych dzialanie przeciwdepresyjne mozna stwierdzic, co nastepuje! iloraz wartosci ED z prób 2) i 4) jest w przypadku zwiazku A najwiekszy (55 : 13 = 4,2). To wskazuje na okolicznosc, ze zwiazek ten wykazuje relatywnie silniejsze dzialanie przeciwdepresyjne niz dzialanie przeciw chorobie Parkinsona. Wartosc ta równiez jest duza w przypadku Nomifensin'y (1,6). Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Wytwarzanie 8-/etoksykarbonyloamino/-4-/p-chlorofenylo/-2-mety- lo-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny. Roztwór 13,1 g (0,047 mola) 8-amino-4-/p-rchlorofenylo/- -2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny w 300 ml bezwodnego benzenu miesza sie z roztwo¬ rem 6,8 (0,0625 mola) chloromrówozanu etylowego i 60 ml bezwodnego benzenu. Mieszanine re¬ akcyjna ogrzewa sie w ciagu 2,5 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, a benzen oddestylowuje sie. Pozostalosc rozpuszcza sie w 10 ml wody, mieszajac i chlodzao alkalizuje sie 10 ml stezonego roztworu wodorotlenku amonowego i trzykrotnie ekstrahuje procjami po 100 ml chloroformu. Polaczone roztwory chloroformowe suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym, zateza, a pozostalosc przekrystalizowuje sie z etanolu. Z wydajnoscia 45,6% otrzymuje sie 7,3 g zwiazku tytulowego w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 155^0. Analiza elementarna produktu wykazuje: ^^o^^pPz ^ = 3^,845) obliczono: C* = 66,19 H* = 6,14 N* = 8,12 Cl* = 10,28 znaleziono: C* = 66,79 H* = 5,89 N* = 8,42 Cl* = 10,56.Przyklad II. Wytwarzanie chlorowodorku 8-/etoksykarbonyloamino/-4-/p-chloro- fenylo/-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizoohinoliny. Z 7,3 g (0,0212 mola) zasady, wytworzonej wedlug przykladu I, sporzadza sie zawiesine w 50 ml etanolu i chlodzac dodaje sie do niej 10 ml etanolu nasyconego chlorowodorem. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie eter, a stra¬ canie produktu doprowadza sie do kon oa przez pocieranie o scianki naczynia. Wytracony pro¬ dukt odsacza sie i przemywa eterem etylowym. Z wydajnoscia blisko 100% otrzymuje sie 8,1 g zwiazku tytulowego w postaci bialego proszku o temperaturze topnienia 145 - 150°C (z roz¬ kladem). Analiza elementarna produktu wykazuje: ciqH22C12H2°2 ^M = 3e^^) obliczono: C* = 59,85 H* = 5,82 N* = 7,35 Cl* = 16,80 Cl" = 9,30 znaleziono: C* = 59,74 H* = 6,06 N* = 7,17 Cl* = 18,54 Cl" = 9,21.Przyklad III. Wytwarzanie 8-/etoksykarbonyloamino/-4-fenylo-2-metylo-1f2,3,4- tetrahydroizochinoliny. Roztwór 5,5 g (0,023 mola) 8-amino-4-fenylo-2-metylo-1,2,3,4-tetra- hydroizochinoliny w 50 ml bezwodnego benzenu zadaje sie roztworem 3,4 g (0,031 mola) chloro¬ mrówozanu etylowego w 30 ml bezwodnego benzenu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 3 godzin w temperaturze wrzenia, a benzen oddestylowuje sie 1. d zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc te rozpuszcza sie w 5 ml wody, roztwór alkalizuje sie dodatkiem 30*-owego wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i ekstrahuje trzykrotnie porcjami po 50 ml chloroformu. Pola- ozone ekstrakty organiczne suszy sie nad bezwodnym siarczanem i odparowuje. Pozostalosc przemywa sie mala ilosoia chlodnego etanolu i przekrystalizowuje z etanolu. Z wydajnosoia 37,3& otrzymuje sie 3f0 g tytulowego zwiazku w postaoi bialych krysztalów o temperaturze topnie¬ nia 178°C. Analiza elementarna produktu wykazuje: ciqH22H2°2 ^M = 346f86) obliczono: C* = 73,84 H* = 7,15 N* = 9,02 znaleziono: C* = 73,96 H* = 7,51 N* = 8,95-140 034 5 Przyklad IV, Wytwarzanie 8-/butoksykarbonyloamino/-4-fenylo-2-metylo-1,2,3,4- tetrahydroizoohinoliny. 2,4 g (0,1 mola) 8-amino-4-fenylo-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizo- chinoliny rozpuszcza sie w 100 ml bezwodnego benzenu, po czym dodaje sie roztwór 1,4 g (0,012 mola) chloromrcwczanu butylowego w 10 ml bezwodnego benzenu, a mieszanine reakcyjna ogrze¬ wa sie w ciagu 2 godzin w temperaturze wrzenia. Mieszanine te chlodzi sie, rozciencza za po¬ moca 50 ml wody chlodzonej lodem i alkalizuje do odczynu o wartosci pH = 9 za pomoca stezo¬ nego roztworu wodorotlenku amonowego. Warstwe benzenowa oddziela sie, warstwe wodna ekstra¬ huje sie dwukrotnie porcjami po 20 ml benzenu, a polaczone roztwory benzenowe suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Jako pozostalosc otrzyma¬ ny, pomaranczowo zabarwiony olej przekrystalizowuje sie dwukrotnie z etanolu. Z wydajnoscia 52,9£ otrzymuje sie 1,8 g zwiazku tytulowego w postaci bialych krysztalów o temperaturze to¬ pnienia 106°C. Analiza elementarna produktu wykazuje: C21H26N2°2 ^M = 338,454) obliczono: C% = 75,43 H* = 6,63 N% = 8,37 znaleziono: C% = 75,19 H% = 6,44 N% = 8,57- Przyklad V. Wytwarzanie 4-fenylo-8-/^ -ohloroetoksykarbonyloamino/-2-*netylo- 1,2,3,4-tetrahydroizoohinoliny. 3,5 g (0,015 mola) 8-amino-4-fenylo-2-metylo-1,2f 3,4-tetra- hydroizochinoliny rozpuszcza sie w 100 ml bezwodnego benzenu, po czym dodaje sie 1,28 g (0,016 mola) bezwodnej pirydyny. Roztwór 2,14 g (0,015 mola) chloromrówczanu /S -chloroety- lowego w 10 ml bezwodnego benzenu mieszajac i chlodzac dodaje sie kroplami w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakoyjna miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej, wle¬ wa do 50 ml wody chlodzonej lodemf warstwe organiczna oddziela sie, a warstwe wodna ekstra¬ huje sie trzykrotnie porcjami po 30 ml benzenu. Polaczone ekstrakty organiczne suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym 1 zateza do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 4,5 g zóltawobialo zabarwionej substancji. Po dwukrotnym przekrystalizowaniu z etanolu otrzymuje sie 2,7 g zwiazku tytulowego w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnie¬ nia 154°C, z wydajnoscia 52#. Analiza elementarna produktu wykazuje: CjoH^^CLN^Op (M = 344,845) obliczono* C% = 66,18 H$ = 6,14 N# = 8,12 Cl$ = 10,28 znaleziono: C% = 66,29 H% = 6,24 N% = 8,10 Cl# = 10,38.Przyklad VI. Wytwarzanie 8-/benzyloksykarbonyloamino/-4-fenylo-2-me tylo- 1,2,3t4-tetrahydroizochinoliny. 4,6 g (0,02 mola) 8-amino-4-fenylo-2-metylo-1,2,3,4-tetra- hydroizochinoliny rozpuszoza sie w 100 ml bezwodnego benzenu i w temperaturze 18°C kropla¬ mi dodaje sie 6,2 g 90%-owego chlorku benzyloksykarbonylu (5,2 ml, 0,03 mola). Mieszanine reakoyjna miesza sie w ciagu 2 godzin, po czym zadaje za pomoca 150 ml wody chlodzonej lo¬ dem i chlodzac lodem alkalizuje sie za pomoca 10 ml 30?G-owego roztworu wodorotlenku sodowe¬ go. Warstwe benzenowa oddziela sie, warstwe wodna ekstrahuje sie dwukrotnie porcjami po 150 ml benzenu, roztwór suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym i zateza. Pozostalosc miesza sie ze 150 ml eteru etylowego, chlodzi, a wytracony produkt odsacza sie i przemywa chlodnym eterem etylowym. Zóltawobialo zabarwiony proszek (4,7 g, o temperaturze topnienia 142 - 146°C) przekrystalizowuje sie z etanolu. Z wydajnoscia 40* otrzymuje sie 3,6 g zwiaz¬ ku tytulowego w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 147 - 148°C.Analiza elementarna wykazuje: C24H24N2°2 (M = 3?2t474) obliczono: C% = 77,39 B% = 6,49 W = 7,50 znaleziono: C% s 77,50 E% = 6,78 W = 7,70.Z 2,4 g (0,0064 mola) powyzszej zasady sporzadza sie zawiesine w 70 ml eteru etylowego.Do niej dodaje sie roztwór 0,75 g (0,0064 mola) kwasu maleinowego w 5 ml etanolu. Mieszani¬ ne reakcyjna miesza sie w oiagu 10 minut i chlodzi do temperatury 0°C. Wytraoony produkt odsacza sie, przemywa mieszanina etanol: eter (1 : 9) i przekrystalizowuje z etanolu. Z wy- dajnosoia 79% otrzymuje sie 2,4 g maleinianu 8-/benzyloksykarbonyloamino/-4-fenylo-4-mety- lo-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny w postaci bialego proszku o temperaturze topnienia 166-167°C.Analiza elementarna maleinianu wykazuje: C28H28N2°6 (M = 488,544) obliczono: C% = 68,84 B% = 5,98 N# = 5,73 znaleziono: 0% = 68,76 H% - 5,95 N% = 5,82.6 140 034 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnyoh 8-alkoksykarbonyloamino-4-arylo-2-metylo-1,2, 3f4-tetranydroizochinoliny o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru lub chlorow¬ ca, a R oznacza nizszy rodnik alkilowy, chlorowcopodstawiony nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik fenyloalkilowy, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tymt ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym X ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z ohlorowcomrówczanem o ogólnym wzorze 2, w którym Hlg oznacza atom chlorowca, a R ma wyzej podane znaczenie, i tak otrzymany zwiazek o ogól¬ nym wzorze 1, w którym X i R maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem. 2* Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Hlg oznacza atom chloru* 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obeonosci srodka wiazacego kwas* 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako srodek wiazacy kwas stosuje sie trójetyloamine lub chinoline. 5. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4, znamienny tym, ze re¬ akcje prowadzi sie w srodowisku aromatycznego rozpuszczalnika, korzystnie w srodowisku benzenu* 6. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4 albo 5, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w podwyzszonej temperaturze, korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 8-/otoksykarbonyloamino/-4-/p-chlorofenylo/-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny i jej chlorowodorku stosuje sie jako substrat zwiazki o ogólnych wzorach 2 i 3, w których R oz¬ nacza rodnik etylowy, a Hlg oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru, i tak otrzyma¬ na 8Votoksykarbonyloamino/-4Vp-chlorofenylo/-2-«e1^lo-1,2,3,4-tetrahydroizochinoline ewentualnie przeprowadza sie w jej chlorowodorek.140 034 Hlg — C00R Wzór 2 N-CH3 Wzór 3140 03^ x 0 HO-CH 1 N-CH H2N Wzór W k^k^ Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 130 zl PL PL PL

Claims (8)

1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnyoh 8-alkoksykarbonyloamino-4-arylo-2-metylo-1,2, 3f4-tetranydroizochinoliny o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru lub chlorow¬ ca, a R oznacza nizszy rodnik alkilowy, chlorowcopodstawiony nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik fenyloalkilowy, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tymt ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym X ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z ohlorowcomrówczanem o ogólnym wzorze 2, w którym Hlg oznacza atom chlorowca, a R ma wyzej podane znaczenie, i tak otrzymany zwiazek o ogól¬ nym wzorze 1, w którym X i R maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.

2. * Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Hlg oznacza atom chloru*

3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obeonosci srodka wiazacego kwas*

4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako srodek wiazacy kwas stosuje sie trójetyloamine lub chinoline.

5. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4, znamienny tym, ze re¬ akcje prowadzi sie w srodowisku aromatycznego rozpuszczalnika, korzystnie w srodowisku benzenu*

6. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4 albo 5, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w podwyzszonej temperaturze, korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej.

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania

8. -/otoksykarbonyloamino/-4-/p-chlorofenylo/-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny i jej chlorowodorku stosuje sie jako substrat zwiazki o ogólnych wzorach 2 i 3, w których R oz¬ nacza rodnik etylowy, a Hlg oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru, i tak otrzyma¬ na 8Votoksykarbonyloamino/-4Vp-chlorofenylo/-2-«e1^lo-1,2,3,4-tetrahydroizochinoline ewentualnie przeprowadza sie w jej chlorowodorek.140 034 Hlg — C00R Wzór 2 N-CH3 Wzór 3140 03^ x 0 HO-CH 1 N-CH H2N Wzór W k^k^ Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 130 zl PL PL PL