Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 8-karbonyloamino-4-ary- lo-2-metylo-1,2,3l4-tetrabydroizochinoliny i ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addy¬ cyjnych z kwasami* Pochodne 8-amino-4-arylo-2-alkilotetrahydroizoohinoliiiyf majace grupe aminowa podsta¬ wiona rodnikiem acylowym, wywodzaoym sie z nasyconych lub nienasyconych, wykazujacych co najwyzej 6 atomów wegla, alifatycznych kwasów karboksylowych, aromatycznych kwasów karboksy¬ lowych lub wykazujacych 7-10 atomów wegla, aralifatycznych kwasów karboksylowych, sa przed¬ stawione w brytyjskim opisie patentowym GB-PS nr 1 164 192. Omówiono ich dzialanie na osrod¬ kowy uklad nerwowy i ioh dzialanie przeoiwdepresyjne. Zwiazki o podobnej strukturze sa juz. opisane w ogloszeniowym opisie Republiki Federalnej Niemiec DE-OS nr nr 1 670 948 i 1 795 829# Nowe zwiazki sa objete ogólnym wzorem 1, w którym R* oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy o 1 - 4 atomach wegla lub atom chlorowca, a R oznacza nizszy rodnik alkilowy o 1-6 atomaoh wegla. Sposób wytwarzania nowyoh zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym R^ i R maja znaozenie podane przy omawianiu wzoru 1, oraz ich farmakologicznie dopuszozalnyoh soli addyoyjnych z kwasami, polega wedlug wynalazku na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z izocyjanianem o ogólnym wzo¬ rze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenief i tak otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze. 1, w którym R i R maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.Pod okresleniem nizszy rodnik alkilowy nalezy rozumiec prostolanouchowe lub rozgalezio¬ ne alifatyczne rodniki weglowodorowe o 1 - 6 atoioaoh wegla, korzystnie o 1 - 4 atomach weg¬ la, takie jak rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n-butylowy lub izobuty- iowy. Wyrazenie: atom chlorowca obejmuje atomy fluoru, chloru, bromu i jodu. Farmakologicz¬ nie dopuszczalne sole addycyjne kwasów ze zwiazkami o ogólnym wzorze 1 mozna sporzadzac za2 140 035 pomoca odpowiednioh kwasów nieorganicznych lub organicznych, np. kwasów chlorowcowodo ro¬ wyeh, otrzymujac chlorowodorki, bromowodorki, siarczany% fosforany, mrówczany, octany, propioniany, mleozany, maleiniany, winiany, benzoesany, salicylany, itp.Korzystnymi przedstawicielami zwiazków o ogólny© wzorze 1 sa nastepujac© poohodne* 8-/n-butylokarbamoiloaifiino/-4-/p-chl^ 8-/n-butylokarbonyloamino/-4-/p-tolilo/-2~raetylo-1,2,3,4-tetrahydroizoohinolina, oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole addyoyjne z kwasami.W sposobie wedlug wynalazku poddaje sie reakcji zwiazek o ogólnym wzorze 2 z izocyja¬ nianem o ogólnym wzorze 3. Reakcje te prowadzi sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalni¬ ka organicznego. Jako srodowisko reakoji stosuje sie korzystnie weglowodory aromatyczne, takie jak benzen, toluen, ksylen itp. Reakoje te przeprowadza sie na drodze ogrzewania, korzystnie do temperatury wrzenia mieszaniyn reakcyjnej. Obróbke mieszaniny reakcyjnej prowadzi sie znanymi sposobami. Mozna np, oddestylowac rozpuszczalnik, a pozostalosc oczyszczac na drodze chromatografii.Substraty o ogólnym wzorze 2 mozna wytwarzac droga oyklizaojl zwiazków o ogólnym wzo¬ rze 4, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie. Cyklizaoje te prowadzi sie w obeonosci kwas¬ nego katalizatora. Do tego celu mozna stosowac kwasy nieorganiczne, takie jak kwas siar¬ kowy, lub kwas polifosforowy, albo kwasy Lewis'a takie jak trójfluorek boru, chlorek gli¬ nowy, chlorek cynkowy, chlorek cynowy, itp. Szczególnie korzystnym jako katalizator oka¬ zal sie kwas siarkowy. Reakoje te prowadzi sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika or- ganioznego. Jako srodowisko reakcji mozna korzystnie stosowac chlorowcowane weglowodory, takie jak ohlorek metylenu, chloroform, itp. Temperatura reakcji zalezy od aktywnosci ka¬ talizatora, W przypadku stosowania kwasu siarkowego reakcja zachodzi juz w niskiej tempe¬ raturze, np. w temperaturze 0 - 6°C. Mieszanine reakcyjna mozna poddawac obróbce wedlug znanych sposobów. W przypadku stosowania kwasu siarkowego jako katalizatora wylewa sie mieszanine reakcyjna na lód, alkalizaje, a produkt ekstrahuje sie za pomoca rozpuszczalni¬ ka organicznego, takiego jak chlorowcowany weglowodór, np. chloroform.Zwiazki o ogólnym wzorze 4 sa znane z brytyjskiego opisu patentowego GB-PS nr 1 614 192.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna przeprowadzac w ioh farmakologicznie dopuszozalne sole addycyjne z kwasami. Sporzadzanie soli moze nastepowac analogioznie do znanych sposobów.Zasade o ogólnym wzorze 1 mozna poddawac reakoji z odpowiednim kwasem w srodowisku obojet¬ nego rozpuszczalnika organicznego. Kwasy te korzystnie stosuje sie w ilosci steehiometry- oznej. Równiez mozna postepowac tak, ze zwiazek o ogólnym wzorze 1 uwalnia sie z farmako¬ logicznie nieodpowiedniej soli droga reakoji z mocna zasada, a wolna zasade o ogólnym wzo¬ rze 1 przeprowadza sie w farmakologiooii© dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami maja cenne wlasciwosci farmakologiczne, wykazujac szczególnie cenne dzialania na osrodkowy uklad nerwowy. Zwiazki o ogólnym wzorze 1 moga znalezc zastosowanie zwlaszcza jako srodki prseoiwdepresyjne i/lub srodki przeciw chorobie Parkinsona.Nowe preparaty farmaceutyczne zawieraja jako substancje czynna jeden lub wieoej zwiaz¬ ków o ogólnym wzorze 1 lub ioh farmakologicznie dopuszczalnych soli oraz obojetne nietok¬ syczne, stale lub ciekle nosniki farmaceutyczne. Te preparaty farmaceuty ozne moga wystepo¬ wac w postaci preparatów odpowiednich do podawania doustnego, takioh jak tabletki, kapsul¬ ki, drazetki, roztwory, emulsje, zawiesiny, itp. lub do podawania pozajelitowego, takioh jak zastrzyki. Preparaty farmaoeutyozne moga zawierac znane obojetne nosniki stale lub ciekle, takie jak talk, skrobie, stearynian magnezu, weglan magnezu, weglan wapnia, woda, alkohole,glikole polialkilenowe,itp.Preparaty te moga tez zawierac znane farmaceutyczne srod¬ ki pomocnicze, np. srodki zwilzajace, srodki rozkruszajaoe, srodki polepszajace smak, itp.Farmakologiczna skutecznosc nowych zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku stwierdza sie na drodze nizej omówionych badan testowych 1/-10/: 1) ostra toksyoznosc, podskórnie, wartosc LD,-0 zmierzona po 96-godzinnym okresie obser¬ wacji;140 035 3 2) dawka podskórna, która u 50£ myszy powstrzymuje kstalepeje wywolana przez dawke 13 pmoli/kg haloperidolu; 3) najmniejsza dawka dootrzewnowa lktóra podwyzsza lub zmniejsza czynnosc ruchowa mys^r; 4) dawka podskórna, która u 50% is^szy powstrzymuje katalepsje wywolana przez dawke 110 jumoli/kg Tefcrabenazin*y» 5) dawka podskórna, która u 50% myszy powstrzymuje ptoze wywolana przez dawke 79 jmoli/kg Tetrabenazin'y; 6) najmniejsza dawka podskórna, która u myezy powstrzymuje obnizenie temperatury w odbyt¬ nicy, wywolane przez dawke l^y/ornola/kg rezerpiny; 7) najmniejsza dawka dozylna dla kotów, która podwyzsza dzialanie dopaminy na olsnienie tetnicze krwi i na migotanie membrany; 8) najmniejsza dawka podskórna, wywolujaca u szczurów stereotyp; 9) dawka powodujaca u szczurów charakterystyczne zachowanie po elektrolitycznym uszkodze¬ niu istoty czarnej; 10) dawka wywolujaca wyrazne obnizenie poziomu prolaktyny u zenskioh osobników szczura z usunietymi 3 tygodnie wozesniej jajnikami, po 4-dniowym traktowaniu tych osobników za po¬ moca 0,073 Annola/kg estradiolu, W testowaniu stosowano nastepujace zwiazki: zwiazek A - produkt wedlug przykladu IV zwiazek B - produkt wedlug przykladu V Nomifensin- zwiazek porównawczyf a mianowioie e-emino^-fenylo^^netylo-l^^^-tetrahydro- izoohinolina, omówiona w brytyjskim opisie patentowym GB-PS nr 1 164 192.Wyniki badan testowych zestawiono w podanych nizej tabelach 112.Tabela Badania testowe ! Zwiazek testowany nomifensin A i B Próba 1 1128 2049 2566 2 ED TI 56 20 246 8 214 12 3 ED ?/- TI 28 + 40 31 - 66 43 60 4 BD Tl 37 30 90 23 128 20 5 ED TI 4,2 268 31 66 32 80 6 ED TI 28 40 205 86 30 ED2 1,6 2,7 1i7 Tabela Badania testowe Zwiazek testowany Homlfensln A B Próba 7 1t4 6,1 11 8 i 23 275 178 9 42 10 28 143 107 I4 140 035 Ostra toksycznosc okreslano na myszach. Badania testowa 2) - 6) równiez przeprowadzo- no rm myszach. W tablicach wyszczególniono dawki w /anolaoh/kg. Wskaznik terapeutyczny sta¬ nowi iloraz LD/ED. W badania testowym 3) ponizsze znaki maja nastepujace znaozeniat m*k + oznacza podwyzszenie czynnosoi ruchowej; znak » oznacza zmniejszenie czynnosci ruchowej.Znak y wskazuje na tof ze teatowany zwiazek w tej dawce jest nieskuteczny, zas skrót TBZ oznacza Tetrabenazin'e. Badania testowe 7) - 10) przeprowadzono na kotach i szczurach, a dawki wyszczególniono w jurnolach/kg. Badania testowe 2), 8)9 9) i 10) nadaja sie do ooeny testowanych zwiazków (potencjalnych srodków przeciw chorobie Parkinsona) pod wzgledem wla¬ sciwosci pobudzajacych dzialanie dopaminy. Badania testowe 4), 5), 6) i 7) informuja o tym, w jakiej mierze nowe zwiazki wykazuja dzialanie hamujaoe wchlanianie kateoholoaminy, tzn* w jakiej mierze wykazuja potencjalne dzialanie przeciwdepresyjne.W badaniach wedlug tabel 112 jako substanoje porównawcza stosowano Eomifensin#e. Ten znany lek wykazuje dzialanie przeciwdepresyjne i przeciw chorobie Parkinsona* Zakres dzia¬ lania zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku odbiega od zakresu dzialania Nomifen- sin'y. Zwiazki o ogólnym wzorze 1 nie podwyzszaja samoistnej czynnosci ruchowej myszy, na¬ tomiast flomifensin'a wykazuje dzialanie zwiekszajace samoistna czynnosc ruchowa myszy. Brak tego amfetaminopodobnego, psychomotorycznie pobudzajacego dzialania jest korzystny pod wzgledem terapeutycznym.Przy porównywaniu dopaminopodobnego dzialania przeciwhaloperidolowego i przeoiwtetra- benazinowyoh dzialan sugerujacych dzialanie przeciwdepresyjne mozna stwierdzic, cc naste¬ puje: iloraz wartosci BD z prób 2) i 4) jest duzy w przypadku Nomifenslzt'y (1,6) i zwiaz¬ ku A (2,7) oraz B (1,7)* To wskazuje na okolioznosc, ze zwiazki te wykazuja relatywnie silniejsze dzialanie przeciwdepresyjne niz dzialanie przeciw chorobie Parkinsona. Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Wytwarzanie maleinianu 8-/etylokarbamolloam±no/-4-fenylo-2-*nety« lo-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny. Mieszanine 3,6 g (0,015 mola) 8-am±no-4-fenylo-2«*nety- lo-1f2,3,4-tetrahydroizoohinoliny, 1,17 g (0,0165 mola) izocyjanianu etylu i 40 ml bezwod¬ nego benzenu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w oiagu 2 godzin.Mieszanine reakcyjna zateza sie pod zmniejszonym olsnieniem, pozostalosc rozpuszcza sie w 40 ml ohioreform u, roztwór chromatografuje sie w kolumnie z zelem krzemionkowym, kolejno eluujac porcja 250 ml chloroformu zawierajacego 10% etanolu i porcja 250 ml chloroformu zawierajacego 20% etanolu. Polaczone eluaty zateza sie, pozostalosc (3,8 g) traktuje sie eterem naftowym. Staly produkt (3,8 g) miesza sie z roztworem 3,5 g (0,029 mola) kwasu maleinowego w 60 ml etanolu. Mieszanine reakcyjna rozciencza sie za pomoca 200 ml eteru i ohlodzi. Wytracony produkt (5,0 g) odsacza sie i przekrystalizowuje z mieszaniny etanolu i eteru. Otrzymuje sie 4,5 6 zwiazku tytulowego o temperaturze 137 - 139°C (z rozkladem).Po przekrystallzowaniu z etanolu otrzymuje sie 3i7 g oczyszczonego zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 140°C (z rozkladem), z wydajnoscia 77%, Analiza elementarna produktu wykazuje: cp5H27K3°5 (M = 425,48) obliczono: C% = 64,93 H* = 6,40 H» = 9,88 znaleziono: C% = 65,13 H* = 6,49 W = 9,92.Przyklad II. Wytwarzanie maleinianu 4-fenylo-2-metylo-8-/n-propylokarbamoilo- amino/-1f2f3,4-^trahydroizoohinoliny. Postepuje sie analogicznie jak w przykladzie I, lecz z ta róznica, ze zamiast izocyjanianu etylu stosuje sie izocyjanian n-propylu. Z wydajno- soia 53,0% otrzymuje sie 3,5 S tytulowego zwiazku w postaoi zóltawobialo zabarwionych krysz¬ talów o temperaturze topnienia 149 - 150°C Analiza elementarna produktu wykazuje: Cp/iKpaBzO.(M = 439,515) obliczono: C% =65,59 H* * 6,65 W = 9,56 znaleziono: C% = 65,80 B% = 7,06 5% = 9,48.Przyklad III. Wytwarzanie maleinianu 8-/n-butylokarbamoiloamino/.-2-saetylo- -4-fenylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny. Postepuje sie analogicznie jak w przykladzie I, lecz z ta róznica, ze zamiast izocyjanianu etylu stosuje sie izocyjanian n-butylu. Z wydaj-140 035 5 noscia 42* otrzymuje sie 1,9 g sswiazku tytulowego w postaci bialego proszku o temperatura topnienia 145°C (z rozkladam). Analiza elementarna produktu wykazuje: C25H31N3°5 ^M=453i54) obliczono: C* = 66,20 H* =? 6,89 H* = 9t26 znaleziono: C* = 66,32 H* = 6,37 W = 9»44.Przyklad IV. Wytwarzanie maleinianu 8-/n-butylokarbaiioiloaaino/-4-/p-chloro- fenylo/-2-metylo-12,3,4-t3trahydroizoohinoliny. Postepuje sie analogioznie Jak w przykla¬ dzie I, leoz z ta róznica, ze jako substraty stosuje sie 8-amino-4-/p-chlorofenylo/-2-*ne- tylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinoline i izocyjanian n-butylu. Z wydajnoscia 32% otrzymuje sie 7,8 g zwiazku tytulowego w postaoi zóltawobialo zabarwionego proszku o temperaturze topnie¬ nia 134°C (z rozkladem). Analiza elementarna produktu wykazuje: C25H30C1N305 (M = /|87»99) obliozono: C* = 61,53 H* = 6,20 N* = 8,61 Cl* = 7,27 znaleziono: C* = 60,97 H* = 6,30 N* = 8,<64 Cl* = 7,51.Przyklad V. Wytwarzanie maleinianu 8-/n-butylokarbamoiloamino/-4-/p-tolilo/- -2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizoohinoliny# Postepuje sie analogioznie jak w przykladzie I, lecz z ta róznioa, ze jako substraty stosuje sie 8-amino-2^aetylo-/p-tolilo/-1,2,3,4-tetra- hydroizoohinoline i izocyjanian n-butylu. Z wydajnoscia 41,5* otrzymuje sie 8,4 g zwiazku tytulowego w postaci zóltawobialo zabarwionego proszku o temperaturze topnienia 169°C (z rozkladem). Analiza elementarna produktu wykazuje: CP5H30C1N305 ^M = /l8?»99) obliczono: C* = 66,79 H* = 7,11 H* = 8,99 znaleziono: C* = 66,30 H* = 7,30 N* = 8,89* Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnyoh 8-karbonyloamino-4-arylo-2-metylo-1,2,3,4-tetra- hydroizoohinoliny o ogólnym waorze 1, w którym R' oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilo¬ wy o 1 - 4 atomach wegla lub atom chlorowoa, a E oznacza nizszy rodnik alkilowy o 1 - 6 ato¬ mach wegla oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, z n a- mienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakoji z izocyjanianem o ogólnym wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znacze¬ nie, i tak otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R i R maja wyzej podane znaoze¬ nie, ewentualnie przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszozalna sól addycyjna z kwasem. 2* Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w sro¬ dowisku aromatycznego weglowodoru jako rozpuszczalnika. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie benzen. 4« Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienny tym, ze reakcje pro¬ wadzi sie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik metylowy lub atom chloru w polozeniu para, a R oznacza rodnik n-butylowy stosuje sie jako substrat zwiazki o ogólnych wzorach 2 1 i 3, w których R i R' maja wyzej podane znaczenie.140 035 N-CH, Wzór 3 HO-CH .N~CH3 NHr Wzór 4 Pracownia Poligraficzna ITP PRL. Naklad 100 egz Cena 130 zl PL PL PL PL PL PL PL PL