PL140035B1 - Process for preparing novel derivatives of 8-carbonylamino-4-aryl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline - Google Patents
Process for preparing novel derivatives of 8-carbonylamino-4-aryl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Download PDFInfo
- Publication number
- PL140035B1 PL140035B1 PL1983249637A PL24963783A PL140035B1 PL 140035 B1 PL140035 B1 PL 140035B1 PL 1983249637 A PL1983249637 A PL 1983249637A PL 24963783 A PL24963783 A PL 24963783A PL 140035 B1 PL140035 B1 PL 140035B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- general formula
- compounds
- methyl
- given above
- compound
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 6
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical group [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 3
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229960001073 nomifensine Drugs 0.000 description 2
- XXPANQJNYNUNES-UHFFFAOYSA-N nomifensine Chemical compound C12=CC=CC(N)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC=C1 XXPANQJNYNUNES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatopropane Chemical compound CCCN=C=O OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKJIEFSOBYUXJB-UHFFFAOYSA-N 9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2CC(CC(C)C)C(=O)CC2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 239000004129 EU approved improving agent Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010042008 Stereotypy Diseases 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000004313 glare Effects 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N n-butyl isocyanate Chemical compound CCCCN=C=O HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 8-karbonyloamino-4-ary- lo-2-metylo-1,2,3l4-tetrabydroizochinoliny i ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addy¬ cyjnych z kwasami* Pochodne 8-amino-4-arylo-2-alkilotetrahydroizoohinoliiiyf majace grupe aminowa podsta¬ wiona rodnikiem acylowym, wywodzaoym sie z nasyconych lub nienasyconych, wykazujacych co najwyzej 6 atomów wegla, alifatycznych kwasów karboksylowych, aromatycznych kwasów karboksy¬ lowych lub wykazujacych 7-10 atomów wegla, aralifatycznych kwasów karboksylowych, sa przed¬ stawione w brytyjskim opisie patentowym GB-PS nr 1 164 192. Omówiono ich dzialanie na osrod¬ kowy uklad nerwowy i ioh dzialanie przeoiwdepresyjne. Zwiazki o podobnej strukturze sa juz. opisane w ogloszeniowym opisie Republiki Federalnej Niemiec DE-OS nr nr 1 670 948 i 1 795 829# Nowe zwiazki sa objete ogólnym wzorem 1, w którym R* oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy o 1 - 4 atomach wegla lub atom chlorowca, a R oznacza nizszy rodnik alkilowy o 1-6 atomaoh wegla. Sposób wytwarzania nowyoh zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym R^ i R maja znaozenie podane przy omawianiu wzoru 1, oraz ich farmakologicznie dopuszozalnyoh soli addyoyjnych z kwasami, polega wedlug wynalazku na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z izocyjanianem o ogólnym wzo¬ rze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenief i tak otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze. 1, w którym R i R maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.Pod okresleniem nizszy rodnik alkilowy nalezy rozumiec prostolanouchowe lub rozgalezio¬ ne alifatyczne rodniki weglowodorowe o 1 - 6 atoioaoh wegla, korzystnie o 1 - 4 atomach weg¬ la, takie jak rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n-butylowy lub izobuty- iowy. Wyrazenie: atom chlorowca obejmuje atomy fluoru, chloru, bromu i jodu. Farmakologicz¬ nie dopuszczalne sole addycyjne kwasów ze zwiazkami o ogólnym wzorze 1 mozna sporzadzac za2 140 035 pomoca odpowiednioh kwasów nieorganicznych lub organicznych, np. kwasów chlorowcowodo ro¬ wyeh, otrzymujac chlorowodorki, bromowodorki, siarczany% fosforany, mrówczany, octany, propioniany, mleozany, maleiniany, winiany, benzoesany, salicylany, itp.Korzystnymi przedstawicielami zwiazków o ogólny© wzorze 1 sa nastepujac© poohodne* 8-/n-butylokarbamoiloaifiino/-4-/p-chl^ 8-/n-butylokarbonyloamino/-4-/p-tolilo/-2~raetylo-1,2,3,4-tetrahydroizoohinolina, oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole addyoyjne z kwasami.W sposobie wedlug wynalazku poddaje sie reakcji zwiazek o ogólnym wzorze 2 z izocyja¬ nianem o ogólnym wzorze 3. Reakcje te prowadzi sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalni¬ ka organicznego. Jako srodowisko reakoji stosuje sie korzystnie weglowodory aromatyczne, takie jak benzen, toluen, ksylen itp. Reakoje te przeprowadza sie na drodze ogrzewania, korzystnie do temperatury wrzenia mieszaniyn reakcyjnej. Obróbke mieszaniny reakcyjnej prowadzi sie znanymi sposobami. Mozna np, oddestylowac rozpuszczalnik, a pozostalosc oczyszczac na drodze chromatografii.Substraty o ogólnym wzorze 2 mozna wytwarzac droga oyklizaojl zwiazków o ogólnym wzo¬ rze 4, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie. Cyklizaoje te prowadzi sie w obeonosci kwas¬ nego katalizatora. Do tego celu mozna stosowac kwasy nieorganiczne, takie jak kwas siar¬ kowy, lub kwas polifosforowy, albo kwasy Lewis'a takie jak trójfluorek boru, chlorek gli¬ nowy, chlorek cynkowy, chlorek cynowy, itp. Szczególnie korzystnym jako katalizator oka¬ zal sie kwas siarkowy. Reakoje te prowadzi sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika or- ganioznego. Jako srodowisko reakcji mozna korzystnie stosowac chlorowcowane weglowodory, takie jak ohlorek metylenu, chloroform, itp. Temperatura reakcji zalezy od aktywnosci ka¬ talizatora, W przypadku stosowania kwasu siarkowego reakcja zachodzi juz w niskiej tempe¬ raturze, np. w temperaturze 0 - 6°C. Mieszanine reakcyjna mozna poddawac obróbce wedlug znanych sposobów. W przypadku stosowania kwasu siarkowego jako katalizatora wylewa sie mieszanine reakcyjna na lód, alkalizaje, a produkt ekstrahuje sie za pomoca rozpuszczalni¬ ka organicznego, takiego jak chlorowcowany weglowodór, np. chloroform.Zwiazki o ogólnym wzorze 4 sa znane z brytyjskiego opisu patentowego GB-PS nr 1 614 192.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna przeprowadzac w ioh farmakologicznie dopuszozalne sole addycyjne z kwasami. Sporzadzanie soli moze nastepowac analogioznie do znanych sposobów.Zasade o ogólnym wzorze 1 mozna poddawac reakoji z odpowiednim kwasem w srodowisku obojet¬ nego rozpuszczalnika organicznego. Kwasy te korzystnie stosuje sie w ilosci steehiometry- oznej. Równiez mozna postepowac tak, ze zwiazek o ogólnym wzorze 1 uwalnia sie z farmako¬ logicznie nieodpowiedniej soli droga reakoji z mocna zasada, a wolna zasade o ogólnym wzo¬ rze 1 przeprowadza sie w farmakologiooii© dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami maja cenne wlasciwosci farmakologiczne, wykazujac szczególnie cenne dzialania na osrodkowy uklad nerwowy. Zwiazki o ogólnym wzorze 1 moga znalezc zastosowanie zwlaszcza jako srodki prseoiwdepresyjne i/lub srodki przeciw chorobie Parkinsona.Nowe preparaty farmaceutyczne zawieraja jako substancje czynna jeden lub wieoej zwiaz¬ ków o ogólnym wzorze 1 lub ioh farmakologicznie dopuszczalnych soli oraz obojetne nietok¬ syczne, stale lub ciekle nosniki farmaceutyczne. Te preparaty farmaceuty ozne moga wystepo¬ wac w postaci preparatów odpowiednich do podawania doustnego, takioh jak tabletki, kapsul¬ ki, drazetki, roztwory, emulsje, zawiesiny, itp. lub do podawania pozajelitowego, takioh jak zastrzyki. Preparaty farmaoeutyozne moga zawierac znane obojetne nosniki stale lub ciekle, takie jak talk, skrobie, stearynian magnezu, weglan magnezu, weglan wapnia, woda, alkohole,glikole polialkilenowe,itp.Preparaty te moga tez zawierac znane farmaceutyczne srod¬ ki pomocnicze, np. srodki zwilzajace, srodki rozkruszajaoe, srodki polepszajace smak, itp.Farmakologiczna skutecznosc nowych zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku stwierdza sie na drodze nizej omówionych badan testowych 1/-10/: 1) ostra toksyoznosc, podskórnie, wartosc LD,-0 zmierzona po 96-godzinnym okresie obser¬ wacji;140 035 3 2) dawka podskórna, która u 50£ myszy powstrzymuje kstalepeje wywolana przez dawke 13 pmoli/kg haloperidolu; 3) najmniejsza dawka dootrzewnowa lktóra podwyzsza lub zmniejsza czynnosc ruchowa mys^r; 4) dawka podskórna, która u 50% is^szy powstrzymuje katalepsje wywolana przez dawke 110 jumoli/kg Tefcrabenazin*y» 5) dawka podskórna, która u 50% myszy powstrzymuje ptoze wywolana przez dawke 79 jmoli/kg Tetrabenazin'y; 6) najmniejsza dawka podskórna, która u myezy powstrzymuje obnizenie temperatury w odbyt¬ nicy, wywolane przez dawke l^y/ornola/kg rezerpiny; 7) najmniejsza dawka dozylna dla kotów, która podwyzsza dzialanie dopaminy na olsnienie tetnicze krwi i na migotanie membrany; 8) najmniejsza dawka podskórna, wywolujaca u szczurów stereotyp; 9) dawka powodujaca u szczurów charakterystyczne zachowanie po elektrolitycznym uszkodze¬ niu istoty czarnej; 10) dawka wywolujaca wyrazne obnizenie poziomu prolaktyny u zenskioh osobników szczura z usunietymi 3 tygodnie wozesniej jajnikami, po 4-dniowym traktowaniu tych osobników za po¬ moca 0,073 Annola/kg estradiolu, W testowaniu stosowano nastepujace zwiazki: zwiazek A - produkt wedlug przykladu IV zwiazek B - produkt wedlug przykladu V Nomifensin- zwiazek porównawczyf a mianowioie e-emino^-fenylo^^netylo-l^^^-tetrahydro- izoohinolina, omówiona w brytyjskim opisie patentowym GB-PS nr 1 164 192.Wyniki badan testowych zestawiono w podanych nizej tabelach 112.Tabela Badania testowe ! Zwiazek testowany nomifensin A i B Próba 1 1128 2049 2566 2 ED TI 56 20 246 8 214 12 3 ED ?/- TI 28 + 40 31 - 66 43 60 4 BD Tl 37 30 90 23 128 20 5 ED TI 4,2 268 31 66 32 80 6 ED TI 28 40 205 86 30 ED2 1,6 2,7 1i7 Tabela Badania testowe Zwiazek testowany Homlfensln A B Próba 7 1t4 6,1 11 8 i 23 275 178 9 42 10 28 143 107 I4 140 035 Ostra toksycznosc okreslano na myszach. Badania testowa 2) - 6) równiez przeprowadzo- no rm myszach. W tablicach wyszczególniono dawki w /anolaoh/kg. Wskaznik terapeutyczny sta¬ nowi iloraz LD/ED. W badania testowym 3) ponizsze znaki maja nastepujace znaozeniat m*k + oznacza podwyzszenie czynnosoi ruchowej; znak » oznacza zmniejszenie czynnosci ruchowej.Znak y wskazuje na tof ze teatowany zwiazek w tej dawce jest nieskuteczny, zas skrót TBZ oznacza Tetrabenazin'e. Badania testowe 7) - 10) przeprowadzono na kotach i szczurach, a dawki wyszczególniono w jurnolach/kg. Badania testowe 2), 8)9 9) i 10) nadaja sie do ooeny testowanych zwiazków (potencjalnych srodków przeciw chorobie Parkinsona) pod wzgledem wla¬ sciwosci pobudzajacych dzialanie dopaminy. Badania testowe 4), 5), 6) i 7) informuja o tym, w jakiej mierze nowe zwiazki wykazuja dzialanie hamujaoe wchlanianie kateoholoaminy, tzn* w jakiej mierze wykazuja potencjalne dzialanie przeciwdepresyjne.W badaniach wedlug tabel 112 jako substanoje porównawcza stosowano Eomifensin#e. Ten znany lek wykazuje dzialanie przeciwdepresyjne i przeciw chorobie Parkinsona* Zakres dzia¬ lania zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku odbiega od zakresu dzialania Nomifen- sin'y. Zwiazki o ogólnym wzorze 1 nie podwyzszaja samoistnej czynnosci ruchowej myszy, na¬ tomiast flomifensin'a wykazuje dzialanie zwiekszajace samoistna czynnosc ruchowa myszy. Brak tego amfetaminopodobnego, psychomotorycznie pobudzajacego dzialania jest korzystny pod wzgledem terapeutycznym.Przy porównywaniu dopaminopodobnego dzialania przeciwhaloperidolowego i przeoiwtetra- benazinowyoh dzialan sugerujacych dzialanie przeciwdepresyjne mozna stwierdzic, cc naste¬ puje: iloraz wartosci BD z prób 2) i 4) jest duzy w przypadku Nomifenslzt'y (1,6) i zwiaz¬ ku A (2,7) oraz B (1,7)* To wskazuje na okolioznosc, ze zwiazki te wykazuja relatywnie silniejsze dzialanie przeciwdepresyjne niz dzialanie przeciw chorobie Parkinsona. Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Wytwarzanie maleinianu 8-/etylokarbamolloam±no/-4-fenylo-2-*nety« lo-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny. Mieszanine 3,6 g (0,015 mola) 8-am±no-4-fenylo-2«*nety- lo-1f2,3,4-tetrahydroizoohinoliny, 1,17 g (0,0165 mola) izocyjanianu etylu i 40 ml bezwod¬ nego benzenu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w oiagu 2 godzin.Mieszanine reakcyjna zateza sie pod zmniejszonym olsnieniem, pozostalosc rozpuszcza sie w 40 ml ohioreform u, roztwór chromatografuje sie w kolumnie z zelem krzemionkowym, kolejno eluujac porcja 250 ml chloroformu zawierajacego 10% etanolu i porcja 250 ml chloroformu zawierajacego 20% etanolu. Polaczone eluaty zateza sie, pozostalosc (3,8 g) traktuje sie eterem naftowym. Staly produkt (3,8 g) miesza sie z roztworem 3,5 g (0,029 mola) kwasu maleinowego w 60 ml etanolu. Mieszanine reakcyjna rozciencza sie za pomoca 200 ml eteru i ohlodzi. Wytracony produkt (5,0 g) odsacza sie i przekrystalizowuje z mieszaniny etanolu i eteru. Otrzymuje sie 4,5 6 zwiazku tytulowego o temperaturze 137 - 139°C (z rozkladem).Po przekrystallzowaniu z etanolu otrzymuje sie 3i7 g oczyszczonego zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 140°C (z rozkladem), z wydajnoscia 77%, Analiza elementarna produktu wykazuje: cp5H27K3°5 (M = 425,48) obliczono: C% = 64,93 H* = 6,40 H» = 9,88 znaleziono: C% = 65,13 H* = 6,49 W = 9,92.Przyklad II. Wytwarzanie maleinianu 4-fenylo-2-metylo-8-/n-propylokarbamoilo- amino/-1f2f3,4-^trahydroizoohinoliny. Postepuje sie analogicznie jak w przykladzie I, lecz z ta róznica, ze zamiast izocyjanianu etylu stosuje sie izocyjanian n-propylu. Z wydajno- soia 53,0% otrzymuje sie 3,5 S tytulowego zwiazku w postaoi zóltawobialo zabarwionych krysz¬ talów o temperaturze topnienia 149 - 150°C Analiza elementarna produktu wykazuje: Cp/iKpaBzO.(M = 439,515) obliczono: C% =65,59 H* * 6,65 W = 9,56 znaleziono: C% = 65,80 B% = 7,06 5% = 9,48.Przyklad III. Wytwarzanie maleinianu 8-/n-butylokarbamoiloamino/.-2-saetylo- -4-fenylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny. Postepuje sie analogicznie jak w przykladzie I, lecz z ta róznica, ze zamiast izocyjanianu etylu stosuje sie izocyjanian n-butylu. Z wydaj-140 035 5 noscia 42* otrzymuje sie 1,9 g sswiazku tytulowego w postaci bialego proszku o temperatura topnienia 145°C (z rozkladam). Analiza elementarna produktu wykazuje: C25H31N3°5 ^M=453i54) obliczono: C* = 66,20 H* =? 6,89 H* = 9t26 znaleziono: C* = 66,32 H* = 6,37 W = 9»44.Przyklad IV. Wytwarzanie maleinianu 8-/n-butylokarbaiioiloaaino/-4-/p-chloro- fenylo/-2-metylo-12,3,4-t3trahydroizoohinoliny. Postepuje sie analogioznie Jak w przykla¬ dzie I, leoz z ta róznica, ze jako substraty stosuje sie 8-amino-4-/p-chlorofenylo/-2-*ne- tylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinoline i izocyjanian n-butylu. Z wydajnoscia 32% otrzymuje sie 7,8 g zwiazku tytulowego w postaoi zóltawobialo zabarwionego proszku o temperaturze topnie¬ nia 134°C (z rozkladem). Analiza elementarna produktu wykazuje: C25H30C1N305 (M = /|87»99) obliozono: C* = 61,53 H* = 6,20 N* = 8,61 Cl* = 7,27 znaleziono: C* = 60,97 H* = 6,30 N* = 8,<64 Cl* = 7,51.Przyklad V. Wytwarzanie maleinianu 8-/n-butylokarbamoiloamino/-4-/p-tolilo/- -2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizoohinoliny# Postepuje sie analogioznie jak w przykladzie I, lecz z ta róznioa, ze jako substraty stosuje sie 8-amino-2^aetylo-/p-tolilo/-1,2,3,4-tetra- hydroizoohinoline i izocyjanian n-butylu. Z wydajnoscia 41,5* otrzymuje sie 8,4 g zwiazku tytulowego w postaci zóltawobialo zabarwionego proszku o temperaturze topnienia 169°C (z rozkladem). Analiza elementarna produktu wykazuje: CP5H30C1N305 ^M = /l8?»99) obliczono: C* = 66,79 H* = 7,11 H* = 8,99 znaleziono: C* = 66,30 H* = 7,30 N* = 8,89* Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnyoh 8-karbonyloamino-4-arylo-2-metylo-1,2,3,4-tetra- hydroizoohinoliny o ogólnym waorze 1, w którym R' oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilo¬ wy o 1 - 4 atomach wegla lub atom chlorowoa, a E oznacza nizszy rodnik alkilowy o 1 - 6 ato¬ mach wegla oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, z n a- mienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakoji z izocyjanianem o ogólnym wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znacze¬ nie, i tak otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R i R maja wyzej podane znaoze¬ nie, ewentualnie przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszozalna sól addycyjna z kwasem. 2* Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w sro¬ dowisku aromatycznego weglowodoru jako rozpuszczalnika. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie benzen. 4« Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienny tym, ze reakcje pro¬ wadzi sie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik metylowy lub atom chloru w polozeniu para, a R oznacza rodnik n-butylowy stosuje sie jako substrat zwiazki o ogólnych wzorach 2 1 i 3, w których R i R' maja wyzej podane znaczenie.140 035 N-CH, Wzór 3 HO-CH .N~CH3 NHr Wzór 4 Pracownia Poligraficzna ITP PRL. Naklad 100 egz Cena 130 zl PL PL PL
Claims (5)
1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnyoh 8-karbonyloamino-4-arylo-2-metylo-1,2,3,4-tetra- hydroizoohinoliny o ogólnym waorze 1, w którym R' oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilo¬ wy o 1 - 4 atomach wegla lub atom chlorowoa, a E oznacza nizszy rodnik alkilowy o 1 - 6 ato¬ mach wegla oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, z n a- mienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakoji z izocyjanianem o ogólnym wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znacze¬ nie, i tak otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R i R maja wyzej podane znaoze¬ nie, ewentualnie przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszozalna sól addycyjna z kwasem.
2. * Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w sro¬ dowisku aromatycznego weglowodoru jako rozpuszczalnika.
3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie benzen.
4. « Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienny tym, ze reakcje pro¬ wadzi sie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik metylowy lub atom chloru w polozeniu para, a R oznacza rodnik n-butylowy stosuje sie jako substrat zwiazki o ogólnych wzorach 2 1 i 3, w których R i R' maja wyzej podane znaczenie.140 035 N-CH, Wzór 3 HO-CH .N~CH3 NHr Wzór 4 Pracownia Poligraficzna ITP PRL. Naklad 100 egz Cena 130 zl PL PL PL
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU821797A HU186518B (en) | 1982-06-04 | 1982-06-04 | Process for producing 8-bracket-amino-acyl-amino-bracket closed-4-aryl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline derivatives |
| HU179882A HU186519B (en) | 1982-06-04 | 1982-06-04 | Process for producing 8-bracket-carbamoyl-amino-bracket-closed-4-aryl-2-methyl-tetrahydro-isoquinoline derivatives |
| HU821799A HU190019B (hu) | 1982-06-04 | 1982-06-04 | Eljárás 8-(alkoxi'karbonil-amino)-4-áril-2-metil-tetrahidro -izokinolin-származékok előállítására |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL249637A1 PL249637A1 (en) | 1985-07-16 |
| PL140035B1 true PL140035B1 (en) | 1987-03-31 |
Family
ID=27269976
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1983249637A PL140035B1 (en) | 1982-06-04 | 1983-06-01 | Process for preparing novel derivatives of 8-carbonylamino-4-aryl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline |
| PL1983249639A PL140164B1 (en) | 1982-06-04 | 1983-06-01 | Process for preparing novel derivatives of 8-carbonylamino-4-aryl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline |
| PL1983249636A PL140094B1 (en) | 1982-06-04 | 1983-06-01 | Process for preparing novel derivatives of 8-alkoxycarbonylamino-4-aryl-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline |
| PL1983249638A PL140034B1 (en) | 1982-06-04 | 1983-06-01 | Process for preparing novel derivatives of 8-alkoxycarbonyl-amino-4-aryl-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline |
| PL1983242311A PL139768B1 (en) | 1982-06-04 | 1983-06-01 | Method of obtaining novel derivatives of 8-aminoacylamino-4-aryl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline |
Family Applications After (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1983249639A PL140164B1 (en) | 1982-06-04 | 1983-06-01 | Process for preparing novel derivatives of 8-carbonylamino-4-aryl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline |
| PL1983249636A PL140094B1 (en) | 1982-06-04 | 1983-06-01 | Process for preparing novel derivatives of 8-alkoxycarbonylamino-4-aryl-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline |
| PL1983249638A PL140034B1 (en) | 1982-06-04 | 1983-06-01 | Process for preparing novel derivatives of 8-alkoxycarbonyl-amino-4-aryl-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline |
| PL1983242311A PL139768B1 (en) | 1982-06-04 | 1983-06-01 | Method of obtaining novel derivatives of 8-aminoacylamino-4-aryl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4537895A (pl) |
| AT (1) | AT384806B (pl) |
| CA (1) | CA1198733A (pl) |
| CH (1) | CH654833A5 (pl) |
| CS (1) | CS247164B2 (pl) |
| DD (1) | DD210684A5 (pl) |
| DE (1) | DE3320028A1 (pl) |
| DK (1) | DK254983A (pl) |
| ES (5) | ES522976A0 (pl) |
| FI (1) | FI831982L (pl) |
| FR (1) | FR2528044B1 (pl) |
| GB (1) | GB2124209B (pl) |
| GR (1) | GR77482B (pl) |
| NL (1) | NL8301960A (pl) |
| PH (1) | PH19604A (pl) |
| PL (5) | PL140035B1 (pl) |
| SE (1) | SE8303131L (pl) |
| SU (4) | SU1207393A3 (pl) |
| YU (2) | YU42865B (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0314828B1 (de) * | 1987-11-03 | 1991-05-29 | S O "Pharmachim" | 4-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline als Ulcusmittel |
| ITTO20060599A1 (it) | 2006-08-11 | 2008-02-12 | Itw Construction Products Ital | Organo di ancoraggio di strutture in legno o metallo ad una parete |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1153471A (en) * | 1965-04-09 | 1969-05-29 | Wellcome Found | Antiprotozoal 8-Aminoquinoline Derivatives |
| US3674791A (en) * | 1968-03-26 | 1972-07-04 | Marion Laboratories Inc | Benzamido 2 lower alkyl decahydroisoquinolines |
| GB1453606A (en) * | 1972-12-22 | 1976-10-27 | Siphar Sa | Method for synthesis of plus-minus-glaziovine |
| US3910915A (en) * | 1973-07-23 | 1975-10-07 | Searle & Co | 1-Aryl-2-{8 (substituted amino)alkanoyl{9 -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines |
| DE2724610A1 (de) * | 1977-06-01 | 1978-12-14 | Hoechst Ag | 4-phenyl-8-amino-tetrahydroisochinoline |
| DE2811361A1 (de) * | 1978-03-16 | 1979-09-27 | Hoechst Ag | Neue isochinolinaldehyde und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2818423A1 (de) * | 1978-04-27 | 1979-11-08 | Hoechst Ag | Neue isochinolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1983
- 1983-05-30 PH PH28981A patent/PH19604A/en unknown
- 1983-06-01 PL PL1983249637A patent/PL140035B1/pl unknown
- 1983-06-01 PL PL1983249639A patent/PL140164B1/pl unknown
- 1983-06-01 PL PL1983249636A patent/PL140094B1/pl unknown
- 1983-06-01 PL PL1983249638A patent/PL140034B1/pl unknown
- 1983-06-01 PL PL1983242311A patent/PL139768B1/pl unknown
- 1983-06-02 CS CS833984A patent/CS247164B2/cs unknown
- 1983-06-02 GR GR71542A patent/GR77482B/el unknown
- 1983-06-02 SE SE8303131A patent/SE8303131L/xx not_active Application Discontinuation
- 1983-06-02 YU YU1222/83A patent/YU42865B/xx unknown
- 1983-06-02 FI FI831982A patent/FI831982L/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-06-02 NL NL8301960A patent/NL8301960A/xx not_active Application Discontinuation
- 1983-06-03 US US06/500,969 patent/US4537895A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-06-03 CH CH3048/83A patent/CH654833A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-03 CA CA000429646A patent/CA1198733A/en not_active Expired
- 1983-06-03 DK DK254983A patent/DK254983A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-06-03 DE DE19833320028 patent/DE3320028A1/de active Granted
- 1983-06-03 DD DD83251735A patent/DD210684A5/de unknown
- 1983-06-03 ES ES522976A patent/ES522976A0/es active Granted
- 1983-06-03 AT AT0204383A patent/AT384806B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-03 GB GB08315293A patent/GB2124209B/en not_active Expired
- 1983-06-03 SU SU833604150A patent/SU1207393A3/ru active
- 1983-06-03 FR FR8309233A patent/FR2528044B1/fr not_active Expired
-
1984
- 1984-03-22 SU SU843714140A patent/SU1375130A3/ru active
- 1984-03-22 SU SU843713729A patent/SU1329620A3/ru active
-
1985
- 1985-05-14 ES ES543158A patent/ES8607940A1/es not_active Expired
- 1985-05-14 ES ES543157A patent/ES8607939A1/es not_active Expired
- 1985-07-10 SU SU853922993A patent/SU1400505A3/ru active
- 1985-09-30 YU YU1554/85A patent/YU43419B/xx unknown
-
1986
- 1986-02-01 ES ES551560A patent/ES8702361A1/es not_active Expired
- 1986-02-01 ES ES551559A patent/ES8701729A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5061795A (en) | Hexa-cyclic compound | |
| Chern et al. | Studies on quinazolines. 5. 2, 3-Dihydroimidazo [1, 2-c] quinazoline derivatives: a novel class of potent and selective. alpha. 1-adrenoceptor antagonists and antihypertensive agents | |
| EP0175376B1 (en) | Xanthone derivatives and process for producing the same | |
| CS241015B2 (en) | Method of 2-benzyl-1,2-dihydro-1-oxophthalazine-4-ylacetic acid's derivatives production | |
| CA1256433A (en) | 1,7-naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same | |
| Augstein et al. | Adrenergic neurone blocking agents derived from 1, 4-benzodioxan | |
| FI70413C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya som bronchodilatorer anaendbara 6-aminosubstituerade 7,8,9,10-tetrahydro(1,2,4)t rizolo/3,4 a/ ftalaziner samt salter daerav | |
| PL140035B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 8-carbonylamino-4-aryl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline | |
| FI57104B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av befruktningshindrande nya s-triatsolo(5,1-a)isokinolinderivat | |
| SU1731052A3 (ru) | Способ получени фенотиазиновых соединений, или их сложных низших алкиловых эфиров, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей | |
| IL28388A (en) | History 1, 6 - Dimethyl - A 01 - Argolin | |
| US3542787A (en) | 10,11-dihydro-5,10-(iminomethano)-5h-dibenzo(a,d)cyclohepten-13-imine | |
| CS203184B2 (en) | Process for preparing new pyrroloquinoxalinones and pyrrolobenzodiazepinones | |
| EP0313288A1 (en) | Imidazole derivatives, process for their preparation and their use as alpha 2-adreno-receptor antagonists | |
| EP0413300A1 (en) | Pyrido [3,4-b][1,4] benzoxazepines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| GB2039888A (en) | Tricyclic ortho-fused nitrogen- containing compounds | |
| US4621087A (en) | Anti-anoxic furo- or pyrrolo-pyridine compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
| FR2531709A1 (fr) | Diazabicyclooctanes, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| PL92579B1 (en) | Bis piperazino-androstanes - as muscle relaxants[FR2194434A1] | |
| EP0162592B1 (en) | Heterocyclic amino compounds | |
| EP0197533B1 (en) | Dioxolobenzisoxazole derivatives and process for preparing the same | |
| GB1572920A (en) | Quinoline carboxalic acid esters | |
| CA1145338A (en) | Aminopropanol derivatives | |
| US5064826A (en) | Novel triazolo-pyrimidine derivatives | |
| US4318909A (en) | Benzoxazocines |