FI70413C - Foerfarande foer framstaellning av nya som bronchodilatorer anaendbara 6-aminosubstituerade 7,8,9,10-tetrahydro(1,2,4)t rizolo/3,4 a/ ftalaziner samt salter daerav - Google Patents

Description

1 70413

Menetelmä uusien, keuhkoputkea laajentavina aineina käyttökelpoisten G-aminosubstituoitujen 7,8,9 ,10-tetrahydro-(1,2 , 4 Hriatsolo/j3 , 4-a/f taiat s iinien ja niiden suolojen valmistamiseksi 5

Tämä keksintö koskee menetelmää uusien, keuhkoputkea laajentavina aineina käyttökelpoisten 6-aminosubsti-tuoitujen 7,8,9,10-tetrahydro (1,2,4) tr iät solo /.3 ,4-ä/ftalat-siinien valmistamiseksi, joilla on kaava I

10 'γ V-.....m (i> 15

6 I

R3 jossa R3 on vety tai C^^-alkyyli ; Rg on C^^-alkyy-liamino, di(C^_4-alkyyli)amino, pyrrolidino, metyylipyrro-lidino, piperidino, metyylipiperidino, heksahydro-lH-atse-20 pinyyli, morfolino, N-metyylipiperatsino tai heksahydro-4-metyyli-lH-1,4-diatsepin-l-yyli; ja B merkitsee metyleeniä tai etyleeniä tai kahta erillistä vetyatomia; sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan nimittää joko 25 tetrahydrotriatsoloftaiatsiineiksi tai substituoiduiksi triätsolopyridät sianeiksi.

Halogeenilla tarkoitetaan fluoria, klooria tai bromia.

Edullisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa - 30 alkyyli on metyyli; joissa R^ on vety; joissa Rg on pyrrolidino, piperidino, 2-metyylipyrrolidino, heksahydro-lH-atsepin-l-yyli tai heksahydro-4-metyyli-lH-l ,4-diatsepin-l-yyli; joissa R^ on vety tai metyyli; ja sellaiset, joissa B on metyleeni tai etyleeni.

35 Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmakologi sesti hyväksyttävät, suolat: ova biologisen Li aktiivisia yhdisteitä, joilla on käyttöä keuhkoputkea laajentavina ai- 2 7041 3 neina samalla kun niiden myrkyllisyys ja ei-toivotut sivuvaikutukset hyvän keuhkoputkea laajentavan aktiivisuuden omaavilla annoksilla ovat vähäisiä.

Joillakin triatsolopyridatsiineillä tiedetään ole-5 van toisenlaisia ominaisuuksia. Esimerkiksi 6-metyyli-3-(4-morfolinyyli)-8-fenyyli-s-triatsolo/4,3-b7pyridatsii-nin on havaittu histamiini-indusoidun keuhkoputkisupistuk-sen estovaikutuksen sijasta lisäävän keuhkoputkisupistus-vaikutusta. 6-morfolino-3-fenyyli-s^triatsolo/4 , 3-b7pyri-10 datsiini, joka on vaikuttava keuhkoputkea laajentava yhdiste, jonka LD n on korkea (alhainen myrkyllisyys), aiheut-taa suhteellisen alhaisilla annoksilla laboratorioeläimis-sä audiogeenisia kouristuksia (ks. US-patenttijulkaisu 4 136 182).

15 Lisäksi japanilaisesta kokai-julkaisusta 53-21197 tunnetaan tulehduksenvastaisia 6-substituoituja 7,8,9,10-tetrahydro(1,2,4)triatsoloj3,4-a7ftalatsiineja, joilla on todettu myös keuhkoputkea laajentavaa vaikutusta. Näiden tunnettujen yhdisteiden keuhkoputkea laajentava vaikutus 20 ei kuitenkaan ole yhtä edullinen kuin kaavan I mukaisten yhdisteiden ko. vaikutus.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) 3-halogeeni-6-hydratsinopyridatsiini, jolla on kaava 25 III

\_/ (III) x —( A'— nhnh2

13 u N—N

jossa B merkitsee samaa kuin edellä ja X on halogeeni, saatetaan reagoimaan 40-150°C:ssa karboksyyliyhdisteen kanssa, 35 jolla on kaava IV

ti 3 7041 3 0 HO-C-R3 (IV) jossa Rg merkitsee samaa kuin edellä, ja saatu 6-halogeeni-5 7,8,9,10-tetrahydro(1,2,4)triatsolo/3,4-a7ftalatsiini , jolla on kaava 0L_, 10 f------- N (VIII)

X

jossa R0 , B ja X merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan 15 sitten reagoimaan 75-160uC:ssa edellä määriteltyä Rg-ryh- mää vastaavan amiinin kanssa inertissä liuottimessa tai käyttäen reaktiovällaineena Rg-amiinin ylimäärää, tai Rg-amiinin kanssa epäorgaanisen emäksen tai ei-nukleofiilisen amiinin läsnäollessa, tai 20 b) 3 , 6-dihalogeeni-4,5-substituoitu pyridatsiini, jolla on kaava V __ r? / \ (V) 25 X X-/''*

jossa B ja X merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 25-150°C:ssa edellä määriteltyä Rg-ryhmää vastaavan amiinin kanssa inertissä liuottimessa ylimäärin käy-30 tetyn ei-nukleofiilisen amiinin, saman amiinin tai epäorgaanisen emäksen ollessa läsnä halogeenivetyä sitovana aineena, jolloin saadaan 3-halogeeni-6Rg-amino-5,6,7,8-tetra-hydroftalatsiini, jolla on kaava VI

“* 7041 3 5 <VI)

R6 -4 /}~ X

N —N

jossa B, Rg ja X merkitsevät samaa kuin edellä, joka saatetaan reagoimaan (alempi alkanoyyli)hydratsiinin kanssa,

10 jolla on kaava VII

0

If R3ONHNH2 (VII) -1-5 jossa Rg merkitsee samaa kuin edellä, inertissä nesteväli-aineessa 50-200°C:ssa.

Menetelmävaihtoehdon a) mukaisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla kaavan III mukainen 3-halogeeni-6-hydratsinopyridatsiini reagoimaan 20 kaavan IV mukaisen karboksyyliyhdisteen kanssa. Tämä reaktio suoritetaan yleensä 40-150°C:ssa, edullisesti 100-130°C:ssa, ylimäärin käytetyssä hapossa, joka on mahdollisesti laimennettu inertillä liuottimena, jonka kiehumispiste on 40-200°C, edullisesti 75-175°C, ja saattamalla 25 saatu 6-halogeeni-7,8,9,10-tetrahydro(1,2,4)triatsolo/3,4-a7~ ftalatsiini reagoimaan vastaavan R^-amiinin kanssa 75-160°C:ssa, edullisesti 1Q0-140°C:ssa, samassa liuottimes-sa, jota kaavojen III ja IV mukaisten yhdisteiden reaktiossa käytettiin. Sopivia liuottimia ovat joko inertit orgaa-30 nisei liuottimet tai hydroksyyliryhmiä sisältävät liuottimet, kuten esimerkiksi vesi, C^_^-alkanolit ja niiden seokset veden kanssa, ^-alkoksialkanolit, glykolieette- ri , dioksaani, alifaattiset ja sykloalifaattiset hiili-' vedyt, aromaattiset hiilivedyt, klooribentseeni ja kloo- 35 ratut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi.

Reaktiot suoritetaan edullisesti normaalipaineessa, vaik-kain haluttaessa voidaan käyttää korkeampia paineita.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan siten valmistaa saattamalla ensin 3-kloori-6-hydratsinopyridatsiini reagoi- 7041 3 5 maan sopivan kaavan IV mukaisen hapon kanssa. Tämä reaktio tapahtuu, kun reaktantit saatetaan kosketuksiin toistensa kanssa ja niitä sekoitetaan, edullisesti reaktio-seoksen kiehumispisteessä. Reaktion ensimmäinen vaihe 5 suoritetaan edullisesti käyttäen ylimäärin reagoivaa happoa, jolloin happo toimii sekä reaktioväliaineena että reaktion osanottajana. 6-halogeeni-7,8,9 ,10-tetrahydro- (1,2,4)triatsolo/3,4-a7ftalatsiini voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta haihduttamalla ylimääräinen reaktiovä-10 liaine, ja tuote voidaan puhdistaa tavanomaisin menetelmin, kuten kiteyttämällä ja pesemällä.

Saatu 6-halogeenitriatsoloftalatsiini saatetaan sitten reagoimaan sopivassa liuottimessa ylimäärin käytetyn Rg-amiinin kanssa (käytetään esimerkiksi vähintään kak-15 sinkertainen mooliylimäärä) tai Rg-amiinin kanssa käyttäen mukana halogeenivetyä sitovana epäorgaanista emästä, kuten natriumkarbonattia, tai ei-nukleofiilista amiinia. Reaktio suoritetaan edullisesti kiehumislämpötilassa käyttäen ylimäärin R -emästä. Tuote saadaan talteen tavanomaisin mene-0 20 telmin, kuten haihduttamalla alennetussa paineessa.

Menetelmävaihtoehdon b) mukaisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla kaavan V mukainen 3,6-dihalogeeni-4,5-substituoitu pyridatsiini reagoimaan Rg-amiinin kanssa, jolloin saadaan kaavan VI mu-25 kainen 3-halogeeni-6Rg-amino-5,6,7,8-tetrahydroftaiatsiini. Reaktio suoritetaan sopivasti sellaisessa inertissä liuottimessa, jollaisia edellä kuvattiin, 25-150°C : ssa , edullisesti 50-140°C:ssa, epäorgaanisen emäksen läsnäollessa, kuten esimerkiksi natriumkarbonaatin, ei-nukleofiilisen 30 amiinin tai ylimäärin käytetyn Rg-amiinin läsnäollessa halogeenivetyä sitovana aineena.

Saatu kaavan VI mukainen 3-halogeeniftalaisiini saatetaan sitten reagoimaan kaavan VII mukaisen (alempi alkanoyyli)hydratsiinin kanssa edullisesti happokataly-35 saattorin läsnäollessa inertissä nesteväliaineessa, edullisesti oksiryhmiä sisältävissä liuottimessa, kuten alky-leeniglykolialkyylieetterissä, 50-200°C:ssa , edullisesti 6 7041 3 100-175°C:ssa. Halogeenivedyn kehittyminen reaktion aikana nopeuttaa reaktiota. Tuote otetaan talteen ja puhdistetaan tavanomaisin keinoin. Nämä reaktiot suoritetaan edullisesti normaalipaineessa, vaikka myös korotettua 5 painetta voidaan haluttaessa käyttää.

Menetelmävaihtoehdossa a) käytetyt hydratsinopyri-datsiini-lähtöaineet voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin. Esimerkiksi kuumentamalla 3,6-dikloori-4-metyylipy-ridatsiinia palautusjäähdytyslämpötilassa ylimäärin käy-10 tetyn hydratsiinihydraatin (50 % vedessä) kanssa 0,3-1 tunnin ajan saadaan 3-kloori-4-metyyli-6-hydratsinopy-ridatsiinia ja 3-kloori-5-metyyli-6-hydratsinopyridat-siinia. Isomeerit voidaan erottaa fraktiokiteyttämällä käyttäen etanolia liuottimena. Katso: Takahayashi, Pharm.

15 Bull., 5 (1957) 229; Chem. Abstr. 52:6359, Linholter et ai., Acta Chem. Scand. 16 (1962) 2389; Chem. Abstr.

59:1632 g, Steck et ai., J. Amer. Chem. Soc. 76 (1954) 4454 ja Horning et ai., J. Org. Chem. 20 (1955) 707.

Kun B on metyleeni tai etyleeni, valmistetaan dikloo-20 rivälituote 4,5,6,7-tetrahydro-4,7-(metano tai etano)“iso-bentsofuraani-1,3-dionista ZDiels ja Alder, Ann. 478 ( 1930 ) 149 ; Ann. 490 (1931 ) 236.7. Dioni-yhdiste saatetaan reagoimaan ylimäärin käytetyn hydratsiinihydraatin kanssa eksotermisessä reaktiossa, jolloin saadaan heksa-25 hydro-5,8-(metano tai etano )-ftaiatsiini-1,4-dionia. Reaktion loppuunsaattamiseksi voi olla edullista kuumentaa vielä 100-170°C:ssa 10-30 minuuttia. Ftalatsiini-1,4-dioni saatetaan sitten reagoimaan ylimäärin käytetyn fosforioksikloridin kanssa kuumentamalla palautusjääh-30 dyttäen noin 2-4 tuntia, jäähdyttämällä reaktioseos ja hydrolysoimalla tuote lisäämällä varovasti jäävettä, jolloin saadaan dikloori-välituote.

Menetelmävaihtoehdossa b) käytetyt lähtöaineet voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin. Menetelmässä käytet-35 tyjä pyridatsiineja saadaan sopivan 3,6-dihalogeeni-4,5-substituoidun pyridatsiinin ja hydratsiinihydraatin välisessä reaktiossa.

ti 7 70413

Triatsolopyridatsiiniyhdisteet ovat kiteisiä aineita, joista voidaan helposti valmistaa lääkevalmisteita vesi- tai alkoholipitoisiin nesteisiin. Vapaassa emäsmuo-dossa ne ovat yleensä hyvin liukenevia vesipitoisiin nes-5 teisiin, ja triatsolopyridatsiiniyhdisteitä käytetäänkin sopivasti joko vapaan emäksen tai suolojen muodossa.

Tehokkaan keuhkoputken laajennuksen aikaansaamiseksi sen tarpeessa olevalle imettäväiselle annetaan sisäisesti vaikuttava annos yhtä tai useampaa substituoi-10 tua triatsolopyridatsiinia käyttäen lääkkeenantotapaa, jolla yhdiste saadaan tehokkaasti kosketukseen imettäväisen keuhko- tai henkitorvikudoksen kanssa. Lääkeanto voidaan suorittaa joko parenteraalisesti, kuten suonensisäisesti, vatsaontelonsisäisesti tai lihaksensisäisesti, 15 tai viemällä lääke ruuansulatuskanavaan oraalisesti tai rektaalisesti, jolloin lääke saadaan nopeasti verivirran avulla kosketukseen näiden kudosten kanssa, tai keuhkojen-sisäisesti inhalaationa esimerkiksi hengittämällä suihkun muodossa olevaa liuosta.

20 Tehokas keuhkoputkia laajentava määrä, so. sellai nen substituoidun triatsolopyridatsiinin määrä, joka pystyy estämään tai lievittämään keuhkoputkien erilaisista syistä johtuvaa supistusta, riippuu monista erilaisista tekijöistä, kuten käsiteltävän eläimen koosta, lajista 25 ja iästä, käytetystä triatsolopyridatsiinista tai sen farmakologisesti hyväksyttävästä suolasta, lääkeannon annostustiheydestä, spasmin (kun sellainen esiintyy) vakavuudesta ja sen aiheuttajasta sekä lääkkeenantoajasta. Tietyissä tapauksissa sopiva annos voidaan määrittää ta-30 vanomaisin tutkimusmenetelmin, esimerkiksi tekemällä havaintoja eri annoksilla saaduista keuhkoputken laajennus vaikutuksista . Hyviä tuloksia saadaan annoksilla 1-3 mg:sta 10-50 mg:aan substituoitua triatsoloyhdistettä eläimen kehon kg:a kohti. Yleensä on edullista antaa lääket-35 tä sellaisella alhaisimmalla annostuksella, jolla käyttäen sopivaa annostusohjeinpa saadaan haluttu suoja bron-kospasmien syntymistä vastaan. Oraaliseen annostukseen 7041 3 käytetyt annosyksiköt, kuten tabletit, kapselit, lotsengit, eliksiirit, siirapit ym. ovat edullisia, ja niitä voidaan valmistaa tavallisiksi, hitaasti triatsolopyridatsiiniyh-distettä vapauttaviksi kapselivalmisteiksi tai tabletti-5 valmisteiksi.

Jotkin yhdisteistä saattavat aiheuttaa audiogee-nisiä kouristuksia annoksilla, jotka vaikkakin huomattavasti ylittävät keuhkoputken laajentamiseen tarvittavan tehokkaan annoksen, ovat edelleen alle myrkyllisen annok-10 sen.

Keuhkoputkea laajentava vaikutus voidaan saada korkeilla, kuitenkin vielä myrkyttömillä annoksilla, joilla lisätekijät saattavat olla aiheuttamassa ei-toivottuja kouristus ilmiöitä, poistamalla kaikki muut audiogeeni-15 siä kouristuksia aiheuttavat tekijät. On kuitenkin edullisempaa käyttää sellaisia yhdisteitä, joilla vaikuttavina annoksina ei olennaisesti ole audiogeenista kouristusvai-kutusta, esimerkiksi annoksina, jotka ovat 1/3-1/10 tai alle annoksen, joka aiheuttaa audiogeenisia kouristuk-20 siä. Annos, joka aiheuttaa audiogeenisia kouristuksia, voidaan määrittää tunnetuin menetelmin, joita on kuvattu esimerkiksi US-patenttijulkaisussa 4 136 182.

Kaavan I mukaisten edustavien triatsolopyridatsii-niyhdisteiden keuhkoputkia laajentava vaikutus tutkittiin 25 alalla käytetyillä menetelmillä Konzett-Rossler'in mukaisesti preparoiduilla marsuilla, katso Konzett ja Rossler, Arch. f. Exp. Path. u. Pharmakol. 195 (1940) 71-74; Rosenthale ja Dervinis, Arch. Int. Pharmacodyn. 172 (1968) 9194. Menetelmässä nukutetulle marsulle annetaan tekohen-30 gitystä määrätyllä ilmamäärällä. Ilmamäärä valitaan jonkin verran marsun keuhkojen kapasiteettia suuremmaksi ja ylimääräinen ilma eli "ylivuoto” mitataan. Koeyhdisteiden arviointi suoritetaan antamalla yhdistettä suonensisäisesti 2 minuuttia ennen agonistiyhdisteannosta (histamiini, 35 serotoniini tai asetyylikoliini), joka annetaan kolmen aikaisemman agonistiannoksen jälkeen. Agonistiyhdisteet il 9 70413 aiheuttavat suhteellisen tasaisen (-- 10 %) keuhkoputkien supistumisen. Bronkospasmin johdosta eläimen keukoihin mahtuu vähemmän ilmaa, ja mitattu "ylivuoto" kasvaa. Kun koeyhdiste estää agonistiyhdisteen aiheuttaman keuhko-5 putkien supistumisen, niin sen vaikutus voidaan ilmaista kvantitatiivisesti esto-%:ina. Esto-% lasketaan jakamalla agonistin aiheuttama "ylivuoto" koeyhdisteen antamisen jälkeen kolmen aikaisemman agonistivasteen keskiarvolla, kertomalla osamäärä 100:11a ja vähentämällä tulos 100:sta. 10 Tulokset voidaan ilmaista myös vertailuarvoina tunnettujen keuhkoputkia laajentavien aineiden, kuten aminofylliinin vastaavien arvojen suhteen. Tällöin vertailutulokset ilmoitetaan aminofylliini-%:eina. Tällöin samalla koe-eläi-mellä mitataan esto-% koeyhdisteellä ja aminofylliinillä, 15 jotka viimemainitut mittaukset suoritetaan sekä ennen koeyhdistemittausta että sen jälkeen. Aminofylliini-% saadaan laskemalla koeyhdisteen esto-%:eina aminofylliini-esto-%:ien keskiarvosta.

Kaavan I mukaisia triatsolopyridatsiiniyhdisteitä 20 annettiin koe-eläimille 3 mg/kg (jollei muuta ilmoiteta), aminofylliiniä annettiin vertailuksi 10 mg/kg. Käytettäessä agonistina histamiinia saatiin edustavilla keksinnön mukaisilla yhdisteillä erinomaisia esto-%- ja aminofyl-1iini-%-tuloksia.

25 6-(l-pyrrolidinyyli)-7,8,9,10-tetrahydro(l,2,4)- triatsolo/3 ,4-a?ftalatsiinin ja 6-morfolino-7,8,9,10-tetrahydroCl ,2,4)triatsolo/3,4-a7ftalatsiinin histamii-niesto-%:it olivat 100 ja 75 ja aminofylliini-% 105 ja 113.

30 Joillakin ksantiiniyhdisteillä, kuten tunnetul la keuhkoputkea laajentavalla aminofylliinillä on keskushermostoa stimuloivaa sivuvaikutusta, joka on vaikea todeta koe-eläimillä, jotka muuten sopivat muiden yhdisteiden arviointiin. Tällaisten sivuvaikutusten arviointiin 35 voidaan tunnetusti käyttää äänen vaikutusta ja lääkkeiden kouristuskynnysvaikutusta. Katso esim. Schlesinger et ai., Life Science 4 (1965) 2345-2351, 7 (1968)437-447 ja 9 (I) 10 7041 3 (1970) 721-729; Buckholtz, Pharmacol. Biochem. and Behavior 3, (1975) 65-68 ja US-patenttijulkaisu 4 136 182. Farmakologisen vaikutuksen arvioinnissa voidaan tutkia äänen vaikutuksesta syntyneen kouristuskynnyksen alenemista tai 5 LD^Q-arvon alenemista hiirillä.

Kokeessa hiirille annetaan intraperitoneaalisina injektioina eri suuria annoksia koeyhdistettä, jolloin merkitään muistiin niiden hiirien lukumäärä, joilla 30 minuutin kuluessa esiintyy yhtämittaista kouristusta 10 ja kuolemantapauksia. Sitten määritetään yhtämittaisia kouristuksia aiheuttava ED^-annos ja 30 minuutin LD,.g-annos. Nämä kokeet suoritetaan laboratorio-olosuhteisiin tuotetuilla hiirillä laboratoriostandardihäkeissä.

Henkiin jäänet hiiret saatetaan sitten 30 minuut-15 tia lääkeannosta myös äänivaikutuksen alaisiksi. Ääni-vaikutus suoritetaan sijoittamalla hiiret äänieristettyyn häkkiin, jossa on 120 desibelin kello, joka aktivoidaan 2 minuutiksi. Yhtämittaisten kouristusten ja kuole-mistapausten lukumäärä merkitään muistiin ED^g- ja LD^-g-20 arvojen määrittämiseksi äänialtistuksessa.

Sarjassa samankaltaisia kokeita ilman ääntä saadun 30 minuutin LD^g-arvon ja ääni-indusoidun LDj-g-arvon suhde, kun viimemainitussa käytettiin aminofylliini-, teo-fylliini- tai kofeiiniannostusta, oli yli 3-kertainen kai-25 kiila yhdisteillä, kun taas strykniinillä ääntä käyttäen myrkyllisyys ei olennaisesti muuttunut (US-patenttijulkaisu 4 136 182).

Useiden triatsolopyridatsiiniyhdisteiden on havaittu tällaisissa kokeissa osoittavan kohonnutta myrkylli-30 syyttä ja alentunutta kouristuskynnystä, joka on samankaltainen kuin aminofylliinillä. Toisilla keuhkoputkea laajentavaa aktiivisuutta omaavilla triatsolopyridatsii-neilla myrkkyvaikutus on huomattavasti audiogeenistä halvausvaikutusta vähäisempi. Esimerkiksi 6-morfolino-35 7,8,9,10-tetrahydro(1,2,4)triatsoloZ3,4-a7ftalatsiinin äänivaikutuksella saadun LD^g-arvon ja ilman ääntä saadun ti 11 7041 3 LD-.-arvon suhteeksi saatiin 3.8, ja vastaavaksi suhteek-5 0 si 6-morfolino-3-metyyli-7,8,9,10-tetrahydro(1,2,4)tri-atsolo/,3,4 Jä7ftalatsiinilla saatiin 1,18.

Seuraavassa taulukossa on esitetty kaavan I mu-5 kaisten edustavien yhdisteiden keuhkoputkea laajentava vaikutus yhdessä akuutin myrkyllisyyden ja audiogeenisia kouristuksia aiheuttavan vaikutuksen kanssa.

7041 3

G

<υ c

H

G LO

cu G 0) P

tiflco ro o lo o c-- ο- on oo o P

O *H CO CO O) CM UO -H" Jp- 00 CO <T> CO

H G o CNIrH I—) H ,—I ,—I

T3 G ld G O O < Λί W

•H O

Clo co co en o r- ro cd cd .a- :rÖQ en co cm co t'' ra- co cd en c---

:<ί ·—! CN I—I i—I I—I —I 1—I I—| iH

G

•H

E o

oo CD en I—I Γ"· LO LO <£> 00 LO

o Q CD .d" CO CD j- [s, CO ro o CO

°° ^ CNJ /—| rH (H iH (H r-H i—) rH

• H C

•H

•H

e td -po

m P (d CM I rH CO CO N in e- J CD

p co ή r- en co oo cd o en tn oo oo o- rr cu £ o

P

cd ή ·η ·ρ

rD 1 I Γ-Η I—I

P >) >0 >0 <U ^ >, >o

> C C C

Ρ Ή ·Η :<d en in ω Ρ Ρ +J ρ en cd td id

ρ ^ U G

μ <u o) a; ρ Λ (¾ α.

Ρ Ρ ·γΗ ·η G Ρ< ft a

Ο) eo I to I I I

<d «I P OOlIrHnHOO

P id Ol OC iiCC O

en P G ·Η O C ·Η ·η ·η ·η ρ G O

ρ Λ Ρ Ρ G ·Ρ Ό ·· Ρ Ρ ΤΙ 'Ο ·Ρ C

"G (¾ Ό >> ·Η Ό ·Η Ρ >, >·, ·Η ·Ρ Ό ·Η Λ Μ, Ρ >> ι I ·>Η ι 1C >, >, rH Ρ ·Ρ ι—t >-c GpOGOCU Ρ Ρ O O G Ο 0) <U <U Ρ CD G <U ocugGcup

CU CU £ G G< G P £ £ G G CU G

ω -HI Ο ·Η >1 >> I I >, >i P o ρ Cu 2; £ CU CU P 2 Z CU G* CU £ P 0) ^ 6

G

cu G

£ oo ro O oo oo oo co I co I op Ijh nn

CO PO I VC X O UHCQ^Io^uX DC O

il 7041 3 13

G

QJ

c

•H

G co 0)3 γ-ΗΓ^Γ-'ΓΟΟΙΟΟ

<D -f-ι H -=f H CO OO

b0 CO |—I i—I H i I

O -H

•H G O

G O O

< -M W

•H O

C LO r—It^r-C^LOOO

;rxj Q J-rHJ-J-00 00

:<C G] <—li—li—1'—I

G

• H rH CO Γ" t-' 00 <N

go j-roj-^-iHi-n LO rH l—I iH i—I i—I oo

O Q ro _J

•H

G

•H

•H

G

Ifl LO co o cm co r~ 4_i O LDiocnooLnoo

CO p •H co K QJ

•rH Ή

i—I i—I

>, >1 Ch

G G

•H ·Η ϊφ

CO CO G

•H H QJ

rt) rö 0)

G G . -P

0) 0) CO

CG Or -H

•H ·Η X) cg o, g: I I >1 O O H H 3

CD I G G I I rH

G | ·Η ·Η *H *H O * H

X) X) H H G rt)

QJ ·Η Ή Cb CH H H

P "] H H >-, >ί H G

CO ‘7; O O -P -P O -H 0) •H S G G QJ QJ ‘Pl G > XI ^ GGSGG-h rC ^ >, >> I I O -H >, >-i 7? cg cg cc G h p

rp HP

m >, QJ

QJ CH 4-1 - o >, n G :rt)

u oo co OM

m oo I CC CC G

ra DC| O CC CJ CC CC rö -K

m 7 041 3

Toisessa kokessa marsuille annettiin intraperi-toneaalisina injektiona koeyhdisteitä ja 2 tuntia myöhemmin eläimiä käsiteltiin histamiini-aerosolisuihkeil-la. Histamiinisuihkeen vaikutuksesta käsittelemättömät 5 eläimet menettivät tajuntansa. Eläimiä tarkkailtiin ja tuloksista laskettiin EDrn, joka merkitsee annosta, jolla 50 %:lla eläimistä kului tajunnan menetykseen pidempi aika kuin tajunnan menetyksen keskiarvoaika plus standardi-poikkeama, joka mitattiin kontrollieläimillä, joita oli 10 käsitelty antaen injektiona ainostaan lääkeväliainetta. Edustavien kaavan I mukaisten yhdisteiden ED^-arvot esitetään seuraavassa taulukossa

Taulukko

Yhdiste esimerkistä no. EDrn (mg/kg i.p.) . ----- .. --- oU_ 15 23 5 ,0 24 1,6 25 4 ,0 26 2,5 27 1.8 20 28 1,3 32 2,1 33 2 ,2 38 (dihydrokloridi) 23,8 39 5 ,0 25 40 5 41 (arvioitu) 4,95 45 <2,5 47 36 ,4 49 (arvioitu) 7,9 30 50 (arvioitu) 5,1

Edellä esitetyn taulukon arvojen perusteella voidaan todeta, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä on keuhkoputkea laajentava vaikutus pienillä annoksilla.

35 Japanilaisesta kokai-julkaisusta 53-21197 tunnetaan tulehduksevastaisia yhdisteitä, jolla on todettu myös keuhko-

II

7041 3 15 putkea laajentavaa vaikutusta. Käyttämällä oleellisesti edellä kuvatun kaltaista menetelmää on saatu seuraavat tulokset:

Yhdiste ED50 5 6-metoksi-7,8,9,10-tetrahydro- hieman alle 36,9 (1,2 )tetrat solo Z43 ,4-a7ftalatsiini 6-metoksi-3-metyyli-7,8,9,10- >20,4 tetrahydroC 1,2 ,4 )triatsolo<j3,4-a7-ftalatsiini 10 Voidaan todeta, että näiden vertailuyhdisteiden aktiivisuus ei ole läheskään yhtä hyvä kuin kaavan I mukaisten yhdisteiden aktiivisuus yleensä.

Aktivinen aine sisällytetään edullisesti koostumukseen, joka sisältää farmaseuttista kantaja-ainetta ja 15 noin 5 - noin 90 paino-% substituoitua triatsolopyridatsii-nia tai sen farmakologisesti hyväksyttävää suolaa. Ilmaisulla "farmaseuttinen kantaja-aine" tarkoitetaan tunnettuja laimennusaineita, joita käytetään farmakologisesti aktiivisten yhdisteiden valmisteissa, jotka on tarkoitettu 20 sisäiseen lääkeantoon. Näiden kantaja-aineiden tulee käyttöolosuhteissa olla olennaisesti myrkyttömiä, eivätkä ne saa aiheuttaa herkistymistä. Koostumukset voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin, joita käytetään tablettien, kapselien, lotsengien, lääkenappien, suppositorien, eliksiirien, sii-25 rappien, emulsioiden, dispersioiden, kostuvien jauheiden, kuohuvien jauheiden ja steriilien injektiokoostumusten valmistuksessa, ja ne voivat sisältää tällaisten valmisteiden tavallisesti sisältämiä sopivia laimennusaineita. Sopivia kantaja-aineita ja valmistusmenetelmiä on esitetty 30 standarditeoksissa, kuten teoksessa Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania.

Tässä käytettynä ilmaisulla "farmaseuttisesti hy-väskyttävä suola" tarkoitetaan substituoitujen triatso-lopyridatsiinien suoloja, joiden anionit ovat suhteelli-35 sen myrkyttömiä ja vaarattomia imettäväisille annoksina, joina niitä yhdisteen biologisen aktiviteetin vuoksi joutuu 16 7041 3 elimistöön, jolloin anionien sivuvaikutukset eivät mitätöin triatsolopyridätsiinin hyödyllistä vaikutusta. Sopivia farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa tavanomaisin menetelmin, kuten liuottamalla vapaa 5 emäs inerttiin orgaaniseen liuottimeen, kuten eetteriin, ja käsittelemällä saatua liuosta sopivan farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon eetteriliuoksella (ylimäärin), kuten HC1- tai HBr-eetteriliuoksella.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

10 Esimerkki 1 7 ,8 ,9 ,10-tetrahydro-6-/4-metyyli-l-piperatsinyyli7- 7,10-metano(l,2,4)triatsolo£3.4-a7 ftalatsiini l-kloori-4-hydratsino-5,6,7,8-tetrahydro-5,8-meta-noftalatsiinia (25 g, 0,12 mol) sekoitettiin 150 ml:aan 15 muurahaishappoa, ja seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin alennetussa pai-nessa, ja jäännökseen lisättiin NaHCOg-vesiliuosta. Saatu sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja ilmakuivattiin 6-kloori-7,8,9,10-tetrahydro-7,10-metano(1,2,4)triatsolo-20 /3,4-ä7ftalatsiinia saatiin 21,6 g (saanto 82,5 %), sp.

155-156°C, ja uudelleenkiteytettynä betnseeni-heksaani-seoksesta sp. 157-158°C. Sen rakenne vahvistettiin IR- ja NMR-spektroskooppisesti sekä alkuaineanalyysillä.

Analyysi (C^^HgClN^) , laskettu: C 54 ,42 H 4,11 N 25,39 2 5 saatu: C 54,40 H 4,12 N, 25,20.

6,5 g(0,029 mol) saatua 6-klooriyhdistettä sekoitettiin 25 ml:aan N-metyylipiperatsiinia, ja seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 6 tuntia. Seos haihdutettiin alennetussa paineessa, ja jäännökseen lisättiin metyleeni-30 kloridia ja vettä. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 7,8,9 ,10-tetrahydro-6-74-metyyli-l-piperatsinyyli7-7 ,10 - metano( 1,2 ,4) tr iät solo £3 , 4 -g[7 f taiat siinia, sp. 172-173°C (kiteytys bentseeni-heksaaniseoksesta). Saanto 35 6,6 g (79 4). Rakenne vahvistettiin IR- ja NMR-spektreil- lä sekä alkuaineanalyysillä.

i7 7041 3

Analyysi (C^^H^qN^), laskettu: C 63,35 H 7,09 N 29,56 saatu: C 63,30 H 7,05 N 29,33.

Esimerkki 2 7,8,9 ,10 - tetrahydro-3-metyy li-6- ( 4-morf olinyyli) -5 7 ,10-metano (1,2 ,4) tr iät solo £3 ,4-a./ ftalatsiini

Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla 25,0 g (0,119 mol) l-kloori-4-hydratsino-5,6,7,8-tetrahydro-5,8-metanoftalat-siinia sekoitettiin 150 ml:aan etikkahappoa, ja seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Reaktioseos haih-10 dutettiin ja jäännökseen lisättiin NaHCO^-vesiliosta. Saatu sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja ilmakuivattiin, jolloin saatiin 23,4 g (84 %) 6-kloori-7 ,8,9,10-tetrahyd-ro-3-metyyli-7,10-metano(1,2,4)triätsolo/3,4-a7ftaiats ii-nia, jonka sp. kiteytyksen jälkeen bentseeni-heksaaniseok-15 sesta oli 137-138°C. IR-spektri sekä alkuaineanalyysi olivat odotetun rakenteen mukaiset.

6-kloori-7 ,8,9 ,10-tetrahydro-3-metyyli-7,10-meta-no(l,2,4)triatsolo/3,4-a7ftalatsiinia (4,5 g, 0,019 mol) sekoitettiin 15 ml:aan morfoliinia, ja seosta kuumennet-20 tiin palautusjäähdyttäen 8 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin, ja jäännös jaettiin metyleenikloridin ja veden kesken. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin natriumsul-faatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 4 ,4 g (80,6 %) 7 ,8 ,9 ,10-tetrahydro-3-metyyli-6-(4-morfolinyy-25 li )-7 ,10-metano (1,2 ,4 )triatsolo/3 ,4-a./ftalatsiinia , sp . 166-168°C (kiteytys bentseeni-heksaaniseoksesta). IR- ja NMR-spektrit sekä alkuainenalyysi vastasivat odotettua rakennetta.

Analyysi (cl5H19N50i> laskettu: C 63,14 H 6,71 N 24,55 30 saatu: C 63,20 H 6,71 N 24,32.

Esimerkit 3-10

Noudattamalla edellä kuvattujen esimerkkien menetelmiä valmistettiin seuraavat yhdisteet. Kaavassa I B on metyleeni, joten yhdisteillä on seuraava yleinen 35 kaava 18 7041 3

Rfi ! 5 R3 jossa ja Rg merkitsevät samaa kuin edellä kaavan I yhteydessä määriteltiin. 1

II

i9 7041 3 rt o

P

G CO rH ^ (n /""“s r\ r 1 ioo\° cm lo t-~ oo ro rH r- W v cncocor'-co en to σ> tn 9 5 ,|-1 c i ι i i ι i -Γτι'ω

•f! ä J2 $ J2 ä J2 § S

9 % % 1 ι 1 js vt •h i i i i i i <u g) 3 -d ’ä 'd 'd 1d ·ύ ΐ Ά >, g) φ ο> ο) a; ·η ο ·η :<ο -μ $Q)Q)a)Q) γ-ί ο) Η ι—ι >. w μ ω ω tn η ω ο Η 10 JS ^ ϊ ξ ^ S £ 1 ώ ,25 Ä £ λ £ ω λ φ -η :¾

rH

0) rH

Ρ ί>» tn lo Μ

•Η ^ CM

Ρ< rH CM to 00 H O O 00 rö· tn CDCNIOCOI OOOO 0~·Γ-ι3 •H ι—I rH CM rH LO CM rH CM 73 eu ι ι ι ι ·> ι ι ι G-μ -1C foo CDCMrHtOLO 00 ID rH T-ltn ia rH 00 CM O CO CM Γ~- CM e-- ·Η0 G l—I r—I CM rH l—I CM H CM CO) co <j) en en o)

-H · I

• 1 s μ Λ ω 03 ·Η

Hl ω τ) H Ή 0) Q ί(υ ·Η •rl Ή ,r1 ·Η e m

d -d ς· •d'R H H H ® Q

20 G1 % >> G f'rG I l >> d m2

»H G E1·» · H C rH · H H H >»0 (y Q

Ό -H C T? H I Ό iClCr-J Ä_H

•H X5 »H 1H Tj ·Η ^ ·Η ·Η ·Η ·Η λ rd 'Ό Η·ΗγΗγΗ·Ηγ—ί ^ η Μ Η W Π >>> Ρί° 8 $ $ Ρ ^ ^•d’d m ·η

H Pr H H Pr +-1 !Η·Η Ρ H Ρ H gjl r—I TJ

>1·Η Q >>·Η 0) >> Η 0)0) 0)0)Λ Η

Pr Pr E Pr Pr Ε GO 6 ör g Ρτ·Η ti G

h h a rH h Λ'ρτε- 1ä^ i Ο £3 25 roro CO oo 9·π «° κκκδδκ S S r-Ι k m 3 d

VI

0) en p m 0) ·Η Ai p e ι

en H H

•H . 1 m u

_ _ HH CD r»H

30 jC PD lO CO O- CO en IH ^ ^ 20 7041 3

Esimerkit 11-19 l-kloori-4-hydratsino-5,6,7,8-tetrahydro-5,8-etanoftalatsiinia (2,5 g, 0,111 mol) sekoitettiin 150 ml: aan muurahaishappoa. Seosta keitettiin palautusjääh-5 dyttäen 2 tuntia, sitten seos haihdutettiin kuiviin.

Jäännös trituroitiin kyllästetyssä NaHCOg-vesiliuokses-sa. Saatu valkea kiinteä aine suodatettiin, pestiin vedellä ja ilmakuivattiin, jolloin saatiin 23,0 g (8 %) 6-kloori-7,8,9,10-tetrahydro-7,10-etano(1,2,4)triatso-pg loZ.3, 4~ä7ftalatsiinia, sp. 137-140°C. Tuote kiteytettiin uudelleen bentseeni-heksaaniseoksesta, jolloin sen sp. oli 140,5-141°C. IR- ja NMR-spektrit sekä alkuaine-analyysi vastasivat odotettua rakennetta.

Olennaisesti samalla menetelmällä, mutta käyttä-15 mällä etikkahappoa muurahaishapon sijasta, saatiin 23,8 g 6-kloori-7,8,9,10-tetrahydro-3-metyyli-7,10-etano(1,2,4)-triatsolo£3, 4-j[7ftalatsiinia (86 %:n saanto), sp. 178-179°C (kiteytys bentseeni-heksaaniseoksesta).

Käyttäen 5-10 g jompaakumpaa edellä valmistetuis-20 ta substituoiduista 6-klooritriatsolopyridatsiineista ja sopivaa Rg-amiinia valmistettiin seuraavat yhdisteet. Reaktioseoksia kuumennettiin palautusjäähdyttäen noin 2 tuntia. Sitten reaktioseokset konsentroitiin, ja jäännös jaettiin veden ja metyleenikloridin kesken. Orgaa-2 5 ninen kerros kuivattiin ja haihdutettiin. Kaikissa tapauksissa kaavassa I B on etyleeni, joten yhdisteitä voidaan nimittää 7,8,9,10-tetrahydro-3,6-substituoitu-7,10-etano- 1,2,4-triatsolo£3,4-^7ftalatsiineiksi, joilla on yleinen kaava 30 /V.

/N.

V * | 35 1 R3

II

a 70413

" I I

Ο Η ώ 0) +j oo ο :® -μ g- - κ i γη η ι ® o\° O' lo H c-~ η- oo σ> cm o oh " 11^ DO CO Γ" CO L/0 00 CD CO ω C >ιΉ <l) 10 9-3^¾¾ •H 3 ·η ·η μ> 5 »fll.ss

ι—I 05 ·Η C

g A» s I

fi™| £ 2 f H g Ο

05 ι—I Φ C ι—I

:® ·η α) γμ

Η Ρ C W

c 111111 *η 1 ίο ·Η JJj2®j2J39 Sf β .“f SS f 8 £ ΐ J JS 2 2 ϋ 2 wg ω 3 6

•Η I I I I I I φ I *d Q S

ι—ι >d -π *d *d *d 'd -d ® -d c c d « ® to deeded d ι d φ ·η ·η ® ® >, φ Φ Φ φ φ φ φ ·η φ ο).ηγ-Ιη ή -μ Φ φ Φ Φ Φ Φ $ Η Φ 05 -μ η ιΰ >ι 0) 05 05 05 05 05 0) Q 05 .μ μι ® ·Η > $ ££££££ £ ä £ s 3 JS JS J8 ϋ JS ϋ ϋ id 5 ^·η d 15 i |j φ S' s 3 Ira1/3 Φ iH > φ · μι g φ Φ ® Φ _ d e H -n

• H oo oo ι—I 00 05 00 LO o o o e Ή >1 Q

ex CO JX CM O O rH H o CM U5 S ·Η +5 g 05 ι—li—I CM CM CM CM CM 00 CM μ> Φ d •HU I I I I I I I I Η4μ E Jl go ι—ι rH o co r- r- J- ·μ oo n»; a) μ ® co P cm o o i—I H H H μιd H iHiHcmcmcsicm cm >, cm :® · Q -H d d I μι C 3 ·Η ® c/5 μ; -μ ·Η ·η μι ·η 20 S φ η ι—ι μι μ> μ μ· -μ Φ ω •η ·Η Φ 05 -μ CM -μ Φ rH ·Η ι—I ·Η I Α I Η H) CM 3 I; ί ρ s i s ΐ -ä u |.a«3Λ

C ^ ^ ^ ^ 1 *d I *—I I ·Η ^ ί>> P r—I CO rH

•H C >)·Η C SiHrHHOrHHW Ä Q Q rrt

Ό *H G Ό *H C I >> I te I >)Ä bO (D 3 Φ E

•H 'O *H *H T; ·Η ·Η *H CM *H o G e CO CO >υ

π 'H π H Ή rl HC n · rlCjl CNH'rj *H

P ?ί ^ P fi ^ w ® ® H ·η ® ΐ> μ A μ μ ft μ μ μ μ ρ*, μ μ ® rH ® μ rH ft >)·Η Ο >>·Η Q φ® Φ>,Φ®ΑΗ·γ->ΟγΗΦ 25 ftfteftftSed6ffg&®^ βΦ® ζο to ι ι ι ι ι ι iS|.Hl®>gd^p)d

« rHrH^t-rHrHJ-J-ftH-cnH- ft>^ ® ·Η O X

6 -μ Ό 8 :r3 :® 00 OO CO CO 8 £ ^ r-l g rl 01° K K K δ δ S K K Ö Ή j3 Q 'οομ £ d ® -8¾ ¢53¾¾a Φ ® rH s Id 05 μ* en ·η _ ^ ι on o) co :® e os

° >d —ι --H t-H

Φ g ® >irH -H

μ» HHH >14J C

05 ® Η ® μι ® ·Η τι '“t CN ‘o 1 ° ό r - ro en > ^ S ® ® ’jj S rHrHi—Il—I rH ι—li—I rH rH W 05 ® μι 05 μι 22 7041 3 jossa ja Rg merkitsevät samaa kuin edellä kaavan I yhteydessä määriteltiin.

Esimerkki 20 6-(1-pyrrolidinyyli)-7,8,9,10-tetrahydro(1,2,4)-5 triatsolo/,3,4-ay ftalatsiini 50 g (0,25 mol) l-kloori-4-hydratsino-5,6,7,8-tetrahydroftalatsiinia sekoitettiin 250 ml:aan muurahaishappoa. Seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Seos konsentroitiin alennetussa paineessa, ja öljy-10 mäiseen jäännökseen lisättiin kyllästettyä NaHCO^-vesi-liuosta. Saatu valkea kiinteä aine suodatettiin, pestiin vedellä ja ilmakuivattiin. 6-kloori-7,8,9,10-tetrahydro (1,2,4)triatsolo/3,4-ä7ftalatsiini kiteytettiin uudelleen alkoholi-heksaaniseoksesta, sp. 124-125°C, 15 saanto 42,4 g, 81 %. Alkuaineanalyysi vahvisti rakenteen .

10,4 g (0,05 mol) 6-kloori-7,8,9,10-tetrahydro- (1,2,4)triatsolo£3 ,4-a7ftalatsiinia ja 8,53 g (0,12 mol) pyrrolidiinia sekoitettiin 100 ml:aan etanolia.

20 Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 10 tuntia, sitten se haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Kiinteä jäännös jaettiin metyleenikloridin ja veden kesken, orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin 2 kertaa metyleenikloridilla. Yhdistetyt mety-25 leenikloridiuutteet kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla ja haihdutettiin alennetussa paineessa.

Saatu väritön kiinteä 6-(1-pyrrolidinyyli)-7,8,9,10-tetrahdyro(1,2,4)triatsolo£3,4-a7ftalatsiini kiteytettiin uudelleen etanolista, sp. 194-195,5°C. Saanto 30 9 g5 74 % tässä reaktiovaiheessa. Alkuaineanalyysi vahvisti rakenteen.

Analyysi (C^^H^yN^), laskettu: C 64,17 H 7,04 N 28,79 saatu: C 64,4 H 7,01 N 28,83.

7041 3 23

Esimerkki 21

Vastaavalla menetelmällä kuin edellä valmistettiin 6-piperidino-7,8,9 ,10-tetrahydro(l ,2 ,4 )triatsoloZJ3,4-^./-ftalatsiini. Sp. 134,5-135,5°C.

5 Esimerkki 22 6-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-7,8,9,10-tetrahydro- (1,2 ,4)triatsoloZ_3 , 4-a./f taiat siini 10 β (0 ,048 mol) 6-kloori-7 ,8 ,9,10-tetrahydro(1,2 ,4)-triatsolo/5,4-ä/ftalatsiinia ja 12,2 g (0,122 mol) N-metyy-10 lipiperatsiinia 100 mlrssa etanolia kuumennettiin palautus jäähdyttäen 20 tuntia. Ohutkerroskromatografia (TLC) osoitti tuotteen sisältävän reagoimatonta ftalatsiinia. Etanoli haihdutettiin, jäännökseen lisättiin 50 ml N-me-tyylipiperatsiinia ja seosta keitettiin palautusjäähdyt-15 täen 2 tuntia. TLC osoitti reaktion olevan täydellinen.

Seos haihdutettiin, ja jäännös jaettiin metyleenikloridin ja veden kesken. Metyleenikloridikerros haihdutettiin, ja jäännös kiteytettiin 2 kertaa bentseeniheksaani-seoksesta ja kerran heksaanista,, jolloin saatiin 12,45 g (95 %) 6-20 (4-metyyli-l-piperatsinyyli)-7,8,9,10-tetrahydro(1,2,4)- triatsolo/_3,4-ä?ftalatsiinia, sp. 160-162°C. NMR- ja IR-spektrit vahvistivat rakenteen.

Analyysi, laskettu: C 61,74 H 7,40 N 30,86 saatu: C 61,90 H 7,35 N 30,59.

25 NMR (CDC13) : 9 ,84 (s, 1 CH) , 3,4-3,0 (m, 6), 2,8-2,5 (m, 6), 2,38 (s, 3, CHg), 2,1-1,7 (m, 4, CH2CH2CH2CH2). Monohydrokloridisuolan sp. 265-266°C.

Samankaltaisella menetelmällä valmistettiin seu-raavat yhdisteet: 30 6-morfolino-7,8,9,10-tetrahydro(1,2,4)triät solo- 13,4-^7ftalatsiini , sp. 194-196°C, 6-(2-metyylipiperidino)-7,8,9,10-tetrahydro(l ,2 ,4)-triatsolo£3,4-a7ftalatsiini, sp. 84-86°C, molekyylipaino 299,41, 35 6-piperidino-3-metyyli-7,8,9,10-tetrahydro(1,2,4)- triatsoloZ3 ,4-aT/ftalatsiini , sp. 144-144,5°C, 24 7041 3 6-morfolino-3-metyyli-7,8,9, 10-tetrhaydro(l ,2,4)-tr iat soloZ.3 ,4-a/f talats i ini , sp. 189-190°C.

Esimerkki 23 6-(heksahydro-lH-atsep in-1-yyli)-7,8,9,10-tetrahydro-5 (1,2,4 )triatsolo/jJ,4-a7ftalatsiini 6-kloori-7 ,8 ,9 ,10-tetrahydro(1,2 , *f) triatsolo/13 ,4-a7-ftalatsiinia (7,2 g, 0,0345 mol) sekoitettiin heksamety-leeni-imiinin (20 ml) ja metanolin (100 ml) kanssa. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 30 tuntia, se jääh-10 dytettiin ja jaettiin metyleenikloridin ja veden kesken.

Metyieenikloridikerros kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin betseeniheksaaniseoksesta, jolloin saatiin värittöminä kiteinä 6-(heksahydro-lH-atsepin-l-yyli)- 7,8,9 ,10-tetrahydro(l ,2 ,4 ) triätsoloA3,4 -aJ ftaiat siini , 15 sp. 10 9°C.

Analyysi, laskettu; C 66,39 H 7,80 N 25,81 saatu: C 66,04 H 7,42 N 25,76.

Edellä oleva reaktio suoritettiin ilman metanolia, jolloin saatiin tuotetta, jonka sp. oli 108-109°C.

20 Esimerkki 24 6-(2-metyylipyrrolidinyyli)-7,8,9,10-tetrahydro-(1,2,4 )triatsoloZ.3 ,4 -a7f taiat siini 15,65 g 6-kloori-7,8,9,10-tetrahydro(1,2,4)triat-soloA3 ,4-cf7ftalatsiinia ja 35 ml 2-metyylipyrrolidiinia 25 sekoitettiin ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin, ja jäännös jaettiin metyleenikloridin ja veden kesken. Metyleeniklo-rdikerros kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 12,5 g (64,8 %) 6-(2-metyylipyrrolidinyyli)-7 ,8 ,9,10-tet-30 rahydrod ,2 ,4 )triatsoloZ.3 ,4-a7f talatsiinia. Tuote kiteytettiin bentseeni-heksaaniseoksesta, jolloin sen sp. oli 146-147°C.

Analyysi, laskettu; C 65,34 H 7,44 N 27,22 saatu: C 65,5 H 7,51 N 27,36.

35 Esimerkit 25-31

Noudattamalla esimerkkien 23 ja 24 menetelmiä valmistettiin seuraavat 6-substituoidut 7 ,8 ,9 ,10-tetrahydro-(1,2 ,4)triatsoloZ3,4-a7ftaiatsiinit. R-substituentit ilmoitetaan taulukossa; R3 on vety; ja B merkitsee kahta vetyä.

Il 25 7041 3

Esimerkki Rc Saanto, % Sulamis-

_S__piste, °C

25 metyyliamino 86 155-156 26 dimetyyliamino 71,7 153-154 ^ 27 3-metyylipiperidino 100 99-102 28 4-metyylipiperidino 100 152,5-154 2 g heks ahydro-4-metyyli lH-l,4-diatsepin-l-yyli 63,3 135-136 30 29:n dihydrokloridi-suola 249-251 31 etyyliamino - 250-251

Esimerkit 3 2-38

Samankaltaisella menetelmällä valmistettiin seu-raavat yhdisteet, joissa on metyyli, & merkitsee kahta vetyä ja Rg:n merkitys on mainittu.

Esimerkki Rfi Saanto, % Sulamis-

15 piste °C

32 metyyliamino 78,1 279-280 33 dimetyyliamino 72,6 128-219 34 2-metyyli-l-pyrrolidinyyli 50 142 35 3-metyylipiperidino 61 152-153 20 36 4-metyylipipendino 81,7 143-144 '37 4-metyyli-l-piperatsinyyli 66,8 183 38 heks ahydro-4-metyyli-1H- -1,4-diatsepin-l-yyli 56,6 114-115 dihydrokloridi 56,9 2 40-2 41 25 Esimerkki 39-47 A. l-kloori-4-hydratsino-5,6,7,8-tetrahydro-ftalatsiinin (98,5 g, 0,496 mol) liuosta 300 ml:ssa propionihappoa kuumennettiin palautusjäähdyttäen 18 tuntia, sitten liuos haihdutettiin puoleen alkupe-30 räisestä tilavuudestaan. Liuos neutraloitiin Na2C0g- vesiliuoksella pH 7:ään. Saatu sakka koottiin, ilmakui-vattiin huoneen lämpötilassa ja kuivattiin sitten kuivauskaapissa, jolloin saatiin 105 g (0,444 mol) 6-kloori-3-etyyli-7,8,9,10-tetrahydro-l,2,4-triatsolo- 26 7041 3 Z.3,4-_7ftalats iinia, sp. 93-94°C (89,6 %:n saanto).

Analyysi (), laskettu: C 55,81 H 5,53 N 23,67 saatu: C 56,00 H 5,63 N 23,87.

B. Samankaltaisella menetelmällä kuin edelli-5 sissä esimerkeissä 6-klooritetrametyleenitriatsolo-pyridatsiini--välituote saatettiin reagoimaan Rg-amiinin (yli 2 ekvivalenttia) kanssa palautusjäähdytys lämpötilassa. Reaktion kulkua seurattiin ohutker-roskromatografialla (silikageeli, kloroformi-metano-10 li 9:1), jolloin 6-kloori-välituote saatiin fluoresoivana täplänä, kun taas tuote ei fluoresoinut. Reaktion päätyttyä reaktioseos konsentroitiin, jäännös jaettiin veden ja metyleenikloridin kesken. Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatilla, haihdutettiin ja jäännös 15 kiteytettiin bentseeni-heksaaniseoksesta. Suolat muodostettiin liuottamalla emäs asetoniin ja lisäämällä hapon (HC1) eetteriliuosta. Käyttämällä edellä valmistettua 6-kloori-välituotetta valmistettiin seuraa-vat yhdisteet, joissa R^ on etyyli, B merkitsee kahta 20 vetyä ja Rg on taulukossa ilmoitettu.

Esimerkki RK Saanto, % Sulamis- _piste °C_ 39 heksahydro-4-metyyli- 1H- 1,4-diat sepin-1-yy li 44 95-96 40 39:n dihydrokloridisuola 53 225-228 2 5 41 heks ahydroat s epin-1-yyli 28,2 104 L2 morfolino 62,0 170-171 L3 piperidino 57,8 135-136 L4 2-metyylipyrrolidino 55,2 152-153 45 pyrrolidino 59,8 118-119 30 46 4-metyyli-l-piperatsinyyli 67,8 172-173 47 46:n dihydrokloridisuola"" 86,7_250-252_ * kiteytetty metanoli-asetoniseoksta ** kiteytetty isopropanolista ii 27 7041 3

Esimerkit U8 — 50 A. Samankaltaisella menetelmällä kuin esimerkissä 39A 98,5 g l-kloori-4-hydratsino-5,6,7,8-tetrahydrofta-latsiinia kuumennettiin palautusjäähdyttäen 300 mlrssa 5 isovoihappoa. 18 tunnin kuumennuksen jälkeen ylimääräinen isovoihappo tislattiin pois, ja jäännös neutraloitiin NaHCO^-vesiliuoksella. Erottunut kiinteä 6-kloori-7,8,9,10-tetrahydro-3-(1-metyylietyyli)-l,2,4-triätsolo/3,4-a/ftalaisiini kootiin ja ilmakuivattiin. Tuotetta saatiin 100 g 10 (80,4 %). Kiteytyksen jälkeen isopropanolista saatiin 56,2 g tuotetta, sp. 67-68°C.

B. Käyttämällä edellä valmistettua 6-klooriväli-tuotetta ja esimerkissä 39B kuvattua menetelmää valmistettiin seuraavat yhdisteet, joissa Rg on isopropyyli, 15 B merkitsee kahta vetyä, ja Rg on taulukossa ilmoitettu.

Esimerkki R~ Saanto, Sulamis- b % piste

_°C

48 heksahydro-4-metyyli-lH- 1,4-diatsepin-l-yyli 55,9 62-63

L· U

49 2-metyyli-pyrrolidino 44,5 129-130 50 pyrrolidino 32,6 119-121

Esimerkki 51 6-(2-metyyli-l-pyrrolidinyyli)-7,8,9,10-tetrahydro- (1,2 ,4)triätsolo/3,4-a?ftalatsiini 1 g (0,49 mol) 1,4-dikloori-5,6,7, 8-tetrahydroftaiat -siinia, 73,3 g (0,738 mol) natriumkarbonaattia ja 500 ml diglyymiä (dietyleeniglykolidimetyylieetteriä) sekoitet-30 tiin. Seokseen lisättiin hitaasti ja sekoittaen 46,1 g (0,54 mol) 2-metyylipyrrolidiinia, ja seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen (134,5°C) 72 tuntia, sitten seos jäähdytettiin 95°C:seen. Seokseen lisättiin 400 ml deionoitua vettä ja seos jäähdytettiin noin 25°C:seen. Erottuneet 35 kiteet suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 104,0 g l-kloori-4-(2-metyyli-l-pyrrolidinyyli)-5,6,7,8-tetrahydroftalatsiinia, sp. 134-136°C .

28 7 0 4 1 3 210 g (0,834 mol) l-kloori-4-(2-metyyli-l-pyrro-lidinyyli)-5,6,7,8-tetrahydroftalatsiinia, 216 g (2,92 mol) etyyliformiaattia ja 1280 ml etyleeniglykolietyylieetteriä sekoitettiin. Seokseen lisättiin 10 minuutin kuluessa 146,2 g 5 (2,92 mol) hydratsiinihydraattia, jolloin muodostui for- nyylihydraattia in situ. Lisäyksen aikana lämpötila kohosi 25°C:sta 35°C:seen. Seosta kuumennettiin 100°C:ssa noin 30 minuuttia, jona aikana Dean Stark-loukkuun kertyi 100 ml etanolia, vettä ja reaktioväliainetta. Seos kuumennettiin 10 sitten palautusjäähdyttäen 120°C:ssa 24 tuntia, se jäähdytettiin 95°C:seen ja laimennettiin hitaasti noin 5 litralla deionoitua vettä. Liuos jäähdytettiin, siihen lisättiin tuotteen ymppikiteitä 60°C:ssa, sitten jäähdytettiin 25°C:seen. Kiteinen tuote suodatettiin, pestiin deponoidulla 15 vedellä (5x500 ml) ja kuivattiin alennetussa paineessa 95°C:ssa noin 18 tuntia. Saatiin 144,3 g (67,2 %) kiteistä 6-(2-metyyli-1-pyrrolidinyyli)-7,8,9,10-tetrahydro(1,2,4)-triatsolo/,3,4-a/ftalatsiinia, sp. 144-145°C.

Il

Claims (9)

1. 29 7041 3
2. 1. Menetelmä uusien, keuhkoputkea laajentavina aineina käyttökelpoisten 6-aminosubstituoitujen 7,8,9,10-5 tetrahydrod ,2 ,4 )triatsolo/_3,4-a7ftalatsiinien valmistamiseksi, joilla on kaava I 0
3. 10 N (I) A N * R6 T .9 jossa R3 on vety tai C-^-alkyyli; Rg on C-^-alkyy-15 liamino, di(C^ ^-alkyyli)amino, pyrrolidino, metyylipyrro- lidino, piperidino, metvvlipiperidino, heksahvdro-lH-atsepinyy-li, morfolino, N-metyylipiperatsino tai heksahydro-4-metyyli-1H-1,4-diatsepin-l-yyli; ja B merkitsee metyleeniä tai etylee-tai kahta erillistä vetyatomia sekä niiden farmaseuttisesti hyväk-20 syttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) 3-halogeeni-6-hydratsinopyridatsiini , jolla on kaava III Θ X--\—nhnh2 jossa B merkitsee samaa kuin edellä ja X on halogeeni, saatetaan reagoimaan 40-150uC:ssa karboksyyliyhdisteen 30 kanssa, jolla on kaava IV 0 tr H0-C-R3 (IV) 35 jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, ja saatu 6-halogeeni- 7,8,9,10-tetrahydrod ,2 ,4) tr iät solo/3,4-a7 ft alat si ini , jolla 30 on kaava 7 0 4 1 3 χ R3 jossa R , B ja X merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan O 10 sitten reagoimaan 75-160uC:ssa edellä määriteltyä Rg-ryh-mää vastaavan amiinin kanssa inertissä liuottimessa tai käyttäen reaktioväliaineena Rg-amiinin ylimäärää, tai Rg-amiinin kanssa epäorgaanisen emäksen tai ei-nukleofii-lisen amiinin läsnäollessa, tai 15 b) 3,6-dihalogeeni-4,5-substituoitu pyridatsiini, jolla on kaava V f) 20 y / \ (V) —\\ /r~x N— N jossa B ja X merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 25-150°C:ssa edellä määriteltyä Rg-ryhmää vas-25 laavan amiinin kanssa inertissä liuottimessa ylimäärin käytetyn ei-nukleofiilisen amiinin, saman amiinin tai epäorgaanisen emäksen ollessa läsnä halogeenivetyä sitovana aineena, jolloin saadaan 3-halogeeni-6Rg-amino-5,6,7,8-tetrahydroftaiatsiini, jolla on kaava VI 30 Γ=\ (vi) R6-\\ V X nN— N jossa B, Rg ja X merkitsevät samaa kuin edellä, joka saatetaan reagoimaan (alempi alkanoyyli)hydratsiinin kanssa, jolla on kaava VII 31 7041 3 0 Π R3C-NHNH2 (VII) jossa R„ merkitsee samaa kuin edellä, inertissä nestevä- o 5 liaineessa 50-200°C:ssa.
4. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Rg on heterosyklinen amino tai (alempi alkyyli)substituoitu heterosyklinen amino, jonka heterosyklinen rengas on 5-, 6- tai 7-jäseninen.
5. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Rg on 2-metyyli-l-pyrroli-dinyyli. H. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-(2-metyylipyrroli- 15 dinyyli)-7,8,9,10-tetrahydro(l,2,4)triatsolo/3,4-a7ftalat-siini.
6. 5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-(l-pyrrolidinyyli)- 7.8.9.10- tetrahydro(l,2,4)triatsolo/3,4-a7ftalatsiini.
7. 6. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan 6-(heksahydro-lH-atse-pin-l-yyli)-7,8,9,10-tetrahydro(1,2,4)triatsolo/3,4-a/fta-latsiini.
8. 7. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että valmistetaan 6-piperidino- 7.8.9.10- tetrahydro(l,2,4)triatsolo/3,4-a7ftalatsiini.
9. 8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-(heksahydro- 4-metyyli-1H-1,4-diatsepin-l-yyli)-3-metyyli-7,8,9,10- 30 tetrahydro(1,2,4)triätsolo/3,4-a7ftalaisiini. 7041 3 32