KR850001701B1 - 3,6,7,8-치환된-s-트리아졸로 [4,3-b] 피리다진의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

3,6,7,8-치환된-s-트리아졸로〔4,3-b〕피리다진의 제조방법
본 발명은 약물물학적으로 활성인 헤테로사이클릭화합물, 특히 다음 일반식(Ⅰ)의 3,6,7,8-치환된 S-트리아졸로〔4,3-b〕피리다진 및 그의 약학적으로 무독한 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서,
R3는 수소 또는 저급알킬이고;
R6는 아미노, 저급알킬아미노, 디저급알킬아미노 또는 헤테로사이클릭아미노 또는 저급알킬치환된 헤테로 사이클릭 아미노이며, 여기에서 헤테로 사이클 부분은 하나 또는 두 개의 환형성 질소원자 및 0개 또는 한개의 환형성 황 또는 산소원자를 함유하는 5,6 또는 7원환을 형성하며;
R7은 저급알킬이고;
R8은 수소 또는 저급알킬이거나;
R7및 R8은 함께 3개 또는 4개의 메틸렌 유니트를 갖는〔예, -CH2-(CH2)n-(여기에서, n은 2 또는 3이다)〕폴리메틸렌 또는 저급알킬 또는 메타노 또는 에타노브리지에 의해 치환된 폴리메틸렌을 나타낸다.
본 발명은 더욱 특히 다음 일반식(Ia) 화합물 및 그의 약학적으로 무독한 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00002
상기식에서,
R3는 수소 또는 저급알킬을 나타내고;
R6아미노, 저급알킬아미노, 디저급알킬아미노 또는 저급알킬 치환된 헤테로사이클릭아미노를 나타내며, 여기에서 헤테로사이클 부분은 1개 또는 2개의 환형성 질소원자 및 0개 또는 1개의 환형성 황원자 또는 산소원자를 함유하는 5 또는 7원환을 형성하고;
R7' 및 R8'는 함께 4개의 메틸렌 유니트를 갖는, 폴리 메틸렌 또는 저급알킬이나 메타노 또는 에타노브리지에 의해 치환된 폴리메틸렌을 나타낸다.
R7및 R8이 4개의 메틸렌 유니트를 갖는 폴리메틸렌 또는 치환된 폴리메틸레인 화합물은 s-트리아졸로〔4,3-b〕피리다진 또는 7,8,9,10-테트라 하이드로(1,2,4) 트리아졸로 〔3,4-a〕프탈라진으로 명명할 수 있다. 상기에서와 같이 명명하는 경우, 7,8,9 및 10의 위치는 피리다진 잔기에 부착된 테트라메틸렌 그룹의 탄소위치를 나타내는 것이다. 이러한 바람직한 화합물의 그룹은 R7및 R8이 함께 폴리메렌틸 또는 가교결합된 폴리메틸렌을 나타내는 일반식(Ⅰ)에 상응하는 화합물이며, 상기 가교결합된 폴리메틸렌화합물은 다음 일반식(Ⅱ)에 상응하는 화합물이다.
Figure kpo00003
상기식에서,
R3및 R6는 상기에서 정의한 바와 같고;
B는 메틸렌 또는 에틸렌이다. 일반식(Ⅱ)의 화합물은 치환된 트리아졸로 피리다진 또는 테트라하이드로 트리아졸로 프탈라진으로 명명할 수 있다.
본 명세서 및 특허청구범위에서 "저급알킬" 및 " 저급알콕시"는 1개 내지 4개의 탄소원자를 함유하는 화합물을 의미하며, "할로"는 플루오로, 클로로 또는 브로모이다. 본 발명은 상기 일반식 화합물이 아그룹을 포함하는데, 예를들면 R3가 수소인 화합물; R3및 R8이 둘다 수소인 화합물; R3가 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필인 화합물; R6가 피롤리디노인 화합물, R7및 R8이 저급알킬, 메타노 또는 에타노에 의해 치환된 폴리메틸렌인 화합물; R6가 피페리디노인 화합물; R6가 모르폴리노 또는티아모르폴리노인 화합물, R6가 아미노인 화합물; R6가 아제피닐 또는 디아제피닐인 화합물; 또는 R6가 N-메틸 피페라지노인 화합물; R7및 R8이 폴리메틸렌인 화합물; R7및 R8이 메타노에 의해 치환된 폴리메틸렌인 화합물등이 있다. 이러한 아그룹은 상기 내용에서와 이하의 설명에 나타나 있으며, 더이상의 언급은 편의상 생략한다. 바람직한 화합물의 그룹은 저급알킬이 메틸인 화합물; R3가 수소인 화합물; R6가 피롤리디노, 피페리디노, 2-메틸-피롤리디노, 헥사하이드로-1H-아자핀-1-일 또는 4-메틸-헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일인 화합물; R3가 수소 또는 메틸인 화합물, 및 R7과 R8이 메타노 또는 에타노 브리지를 갖거나 갖지 않는 폴리메틸렌인 화합물의 그룹이다.
본 발명의 화합물은 일반식(Ⅲ)의 3-할로-6-하이드라지노 피리다진과 일반식(Ⅳ)의 치환된 카복실화합물을 일반적으로 40 내지 150℃, 바람직하게는 100 내지 130℃에서 비점 40 내지 200℃, 바람직하게는 75 내지 175℃인 불활성 용매로 임의로 희석한 과량의 산 존재하에 반응시킨 다음 생성된 6-할로-트리아졸로 피리다진을 상기에서 사용된 용매와 동일한 용매중, 75 내지 160℃, 바람직하게는 100 내지 140℃에서 상응하는 R6-아민과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00004
상기식에서, R3,R7및 R8은 상기에서 정의한 바와 같고; X는 할로이다.
유용한 용매에는 불활성 유기용매 또는 하이드록실 용매가 있는데, 예를들면 물, 탄소수 1 내지 4의 알칸올 및 물과의 혼합물, 탄소수 1 내지 4의 알콕시알칸올, 글리콜 에테르, 디옥산, 지방족 및 지환족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 클로로벤젠 및 염소화 지방족 탄화수소 (예, 메틸렌 클로라이드)가 있다. 반응은 대기압하에 수행하는 것이 바람직하나 필요에 따라 더 고압을 사용할 수도 있다.
따라서 본 발명의 화합물은 우선 3-클로로-6-하이드라지노 피리다진을 일반식(Ⅳ)의 적합한 산과 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응은, 바람직하게는 반응혼합물의 비점에서 반응물을 접촉시키고 혼합하여 진행시킨다. 반응의 제1단계는 반응매질 또는 그의 성분으로 작용하는 과량의 산중에서 수행하는 것이 바람직하다. 6-할로-트리아졸로피리다진 생성물은 과량의 산 반응 매질을 증발시켜 제거하여 반응 혼합물로 부터 회수한 후, 재결정법 및 세척과 같은 통상적인 방법으로 정제할 수 있다.
그후, 적절한 용매중의 치환된 6-할로-트리아졸로 피리다진을 과량의 R6-아민(예를들면 몰 기준으로 2배 이상)과 반응시키거나 할로겐화 수소 수용체로서 탄산나트륨과 같은 무기염기 또는 비친핵성 아민 존재하에서 R6-아민과 반응시킨다. 반응은 과량의 R6-염기를 사용하여 비점에서 수행하는 것이 바람직하다. 생성물은 감압하에서 농축시키는 것과 같은 통상적인 방법으로 회수한다.
상기 방법에서의 출발물질은 공지 방법으로 제조할 수 있다. 상기 방법에서 필요한 피리다진은 적절한 3,6-디할로-4,5-치환된 피리다진을 제조하는 다른 방법에 있어서는, 일반식(Ⅴ)의 3,6-디할로-4,5-치환된 피리다진을 R6-아민과 반응시켜 다음 일반식(Ⅳ)의 3-할로 피리다진을 수득한다.
Figure kpo00005
상기식에서, R6,R7및 R8은 상기식에서 정의한 바와 같다. 반응은 상술한 바와 같은 불활성 용매중, 25내지 150℃의 온도, 바람직 하게는 50 내지 140℃에서 할로겐화 수소 수용체로서 탄산나트륨, 비친핵성아민 또는 과량의 아민과 같은 무기 염기 존재하에 편리하게 수행한다. 그 후, 생성된 3-할로피리다진을 일반식(Ⅶ)의 저급 알카노일 하이드라진과, 바람직하게는 산촉매 존재하에, 불활성 액체 매질중, 바람직하게는 알킬렌 글리콜알킬 에테르와 같은 산소화 용매중, 50 내지 200℃의 온도, 바람직하게는 100내지 175℃의 온도에서 반응시킨다.
Figure kpo00006
상기식에서, R3는 상기에서 정의한 바와 같다.
반응중에 할로겐화 수소의 발생은 반응속도를 촉진시킨다. 생성물은 통상적인 방법으로 회수하여 정제한다. 이들 반응은 필요에 따라 고압에서 수행할 수도 있지만, 대기압하에서 수행하는 것이 바람직하다.
하이드라지노 피리다진 출발물질은 공지방법으로 제조할 수 있다. 예를들어 3,6-디클로로-4-메틸피리다진을 과량의 하이드라진 하이드레이트(물중에 50%)와 함께 0.3 내지 1시간동안 환류 가열하면 3-클로로-4-메틸-6-하이드라지노 피리다진 및 3-클로로-5-메틸-6-하이드라지노 피리다진이 생성된다. 이성체는 용매로서 에탄올을 사용하여 분별 결정화 방법에 의해 분리 할 수 있다. 〔참조 : Takahayashi, Pharm. Bull., 5, 229(1957) : Chem. Abstr. 52. : 6359, Linholter et al., Acta Chem. Scand. 16 2389(1962) ; Chem. Abstr. 59; 1632g, Steck et al., J. Amer Chem.. Soc., 76 4454(1954) and Horning et al., JOrg, Chem., 20. 707(1955)〕.
R7및 R8이 사이클로펜틸렌 또는 사이클로 헥실렌인 경우 디클로로 중간체는 4,5,6,7-테트라하이드로-4,7-메타노 또는 에타노-이소벤조푸란-1,3-디온으로 부터 편리하게 제조된다. 〔참조 : Diels and Alder Ann 478,149(1930); Ann., 490,236(1931)〕. 디온 화합물을 과량의 하이드라진하이드레이트와 반응시켜 발열반응으로 상응하는 헥사하이드로-5,8-(데타노 또는 에타노) 프탈라진-1,4-디온을 생성시킨다. 반응을 완결시키기 위해 10 내지 30분간 100℃ 내지 170℃ 에서 더 가열하는 것이 좋다. 그후, 프탈라진-1,4-디온을 약 2 내지 4시간 동안 환류 가열된 과량의 옥시염화인과 반응시키고 냉각한 후, 생성물에 얼음 및 물을 주의해서 가하여 가수분해시켜 디클로로중간체를 수득한다.
상기 일반식에서 상응하는 3,6,7,8-치환된-s-트리아졸로〔4,3-b〕피리다진 화합물 및 이의 약학적으로 무독한 염은 기관지 확장제로서 유효한 생물학적 활성을 나타내며 탁월한 기관지 확장 작용을 나타내는 용량에서 독성이 매우 낮으며, 원치 않는 부작용을 나타내지 않는다.
몇종의 트리아졸로 피리다진 화합물은 다른 특성을 갖는 것으로 알려져 있다. 예를들어 6-메틸-3-(4-모르포리닐)-8-페닐-s-트리아졸로〔4,3-b〕-피리다진은 히스타민-유도성 기관지 경축을 차단하기 보다는 기관지 경축을 상승시키는 것으로 나타났다. 화합물 6-모르폴리노-3-페닐-s-트리아졸로〔4,3-b〕피리다진은 비록 LD50이 높은 (낮은 독성) 강력한 기관지 확장제이기는 하지만 실험용 동물에 비교적 소량을 투여했을 때 청각성 경련을 일으킨다〔참조 : 미국특허 제4,136,182〕.
트리아졸로 피리다진 화합물은 수성 또는 알콜성 액체중에서 용이하게 제형화할 수 있는 결정성 고체이다. 일반적으로 유리염기 화합물은 수성 액체에 용이하게 용해되며, 트리아졸로피리다진 화합물은 유리염기 또는 염형태로 편리하게 사용된다.
본 발명의 방법을 수행함에 있어, 하나 이상의 치환된 트리아졸로피리다진의 기관지 확장 유효량은 화합물이 포유동물의 기관지 또는 기관 조직과 접촉하기에 용이한 경로로 치료를 요하는 포유동물의 체내에 투여한다. 투여는 정맥내, 복강내 또는 근육내 주사와 같은 비경구 투여방법 또는 예를 들어 혈류를 통하여 화합물과 기관지가 접촉하도록 하는 경구 또는 직장 투여에 의한 위장관내로의 도입방법, 또는 분무제 형태로 용액을 흡입시키는 기관내 투여방법에 의해 수행할 수 있다.
화합물이 기관지 확장 유효량, 즉 기관지 경축을 억제 또는 완화시키기에 충분한 치환된 트리아졸로 피리다진의 양은 치료될 동물의 크기, 종류 및 연령, 사용되는 트리아졸로 피리다진 또는 약학적으로 무독한 염의 종류, 투여 경로 및 투여 빈도, 경축의 중증도, 및 경축 유발요인 및 투여 시간등과 같은 여러요인에 따라 결정된다. 특별한 경우에, 투여되는 용량은 다른 용량 수준에서 나타나는 기관지 확장 작용을 관찰하는 것과 같은 통상적인 투여요량 범위 확인 방법에 의해 결정할 수 있다. 화합물을 동물 체중 ㎏당 치환된 트리아졸로피리다진 화합물 1 내지 3, 내지 10 내지 50㎎의 용량으로 투여하였을때 좋은 효과를 얻을 수 있다.
일반적으로 편리한 투여 방식으로 목적하는 기관지 경축 억제 효과를 나타내는 최소량을 개개 용량으로 투여하는 것이 바람직하다. 정제, 캅셀제, 로젠지, 엘릭서, 시럽제등과 같이 경구 투여에 적합한 단위 용량형이 바람직하며, 활성 트리아졸로 피리다진 화합물은 통상적인 서방성 캅셀제 또는 정제로 제형화할 수도 있다.
화합물중 어떤 것은 기관지 확장 유효량보다 훨씬 더 다량이나 독성 용량보다는 소량으로 투여시에 청각성 경련의 부작용을 나타낸다. 기관지 확장 효과는, 추가의 요인이 원치않는 경련 부작용을 촉진시킬 수 있는 비독성인 고용량에서 청각성 경련을 야기시키는 다른 요인을 제거함으로써 얻을 수 있다. 그러나 청각성 경련을 일으키는 용량보다 훨씬 소량 예를들면 청각성 경련 발생 용량의 1/3 내지 1/5,1/10또는 그 이하의 유효량으로 본 발명 화합물을 사용하는 것이 바람직하다. 청각성 경련발생 용량은 공지의 방법에 따라 측정할 수 있다〔참조 : 미국특허 제4,136,182〕.
본 발명의 방법을 수행함에 있어서, 활성 성분은 약학적 담체와 치환된 트리아졸로 피리다진 화합물 또는 그의 약학적으로 무독한 염 약 5 내지 약 90%중량로 이루어진 조성물로 제조하는 것이 바람직하다. "약학제 담체"는 동물 체내에 투여하는 약학적으로 활성인 화합물의 제형화에 유용하며 사용시 실질적으로 비독성이며 감수성인 공지의 약학적 부형제이다. 조성물은 정제, 캅셀제, 로젠지, 트로치, 좌제, 엘릭서, 시럽제, 유제, 분산제, 수화제 및 발포성산제, 멸균주사용 조성물을 제조하는 공지의 방법으로 제조할 수 있으며, 목적하는 형태의 조성물 제조에 유용한 것으로 알려진 적합한 부형제를 함유할 수 있다. 적합한 약학적 담체 및 제형화 방법은 문헌에 기술되어 있다〔참조 : Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing co., Easton, Pennsylvania〕.
본 명세서에서 사용된 "약학적으로 무독한 염"이란 용어는 치환된 트리아졸로 피리다진의 염을 의미하며 이염의 음이온은 음이온에 기인한 부작용이 트리아졸로 피리다진 화합물의 유익한 효과를 저해하지 않도록 우수한 생물학적 작용을 나타내는 용량에서 포유동물에 투여시 거의 비독성이며 무해하다. 적합한 약학적으로 무독한 염은 유리 염기 화합물을 에테르와 같은 불활성 유기용매에 용해시키고 생성된 용액을 염산, 브롬화수소산과 같은 적합한 약학적으로 무독한 산의 에테르 용액과량으로 처리하는 것과 같은 통상적 방법에 의해 제조할 수 있다.
편의상, 본 발명의 화합물은 이후 간단히 "트리아졸로 피리다진"으로 칭한다.
다음 실시예는 본 발명을 설명하는 것이다.
[실시예1]
13.4g(0.0845몰)의 3-클로로-4-메틸-6-하이드라지노 피리다진을 88% 수성포름산 100ml에 용해시킨다. 혼합물을 환류하에 2시간동안 비점에서 가열한 다음, 감압하에 증발시켜 잔사로 7-메틸-6-클로로-s-트리아졸로〔4,3-b〕피리다진 중간체 생성물을 수득한다. 잔사를 디에틸 에테르로 연마한다.
융 점 : 157.5 내지 158℃.
7.8g(0.0462몰)의 6-클로로-7-메틸-s-트리아졸로〔4,3-b〕피리다진을 50ml 에탄올중의 7.86g(0.0924몰)의 피페리딘 용액과 혼합한다. 혼합물을 환류 온도에서 4시간동안 가열하고 반응 혼합물을 증발농축시켜 잔사를 중탄산 나트륨 수용액과 메틸렌 클로라이드사이에 분배시킨다. 메틸렌 클로라이드층을 분리하고 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에서 증발, 건고시킨다. 증발시킨 후, 잔사로 7-메틸-6-피페리디노-s-트리아졸로〔4,3-b〕피리다진 생성물을 수득한다. 생성물은 헥산으로 재결정한다.
융 점 : 78 내지 79℃
생성물의 구조는 적외선 분광분석, 핵자기 공명 분석 및 원소분석에 의해 확인된다.
원소분석 : C11H15N5
계 측 치 : C 60.80, H 6.96, N 32.24
실 측 치 : C 60.40, H 6.98, N 32.17
[실시예 2]
4.56g(0.025몰)의 6-클로로-3,7-디메틸-s-트리아졸로〔4,3-b〕피리다진 및 4.36g(0.05몰)의 모르폴린을 20ml의 에탄올중에서 혼합하고 환류하에 비점에서 4시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 반응용기내에서 결정이 관찰된다. 반응 혼합물 및 결정을 50ml의 메틸렌 클로라이드와 물사이에 분배시킨다. 수층을 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하고 메틸렌 클로라이드층을 합하여 무수황산 나트륨으로 건조시킨다. 건조된 메틸렌 클로라이드 용액을 감압하에서 증발 건고시켜 5.68g의 3,7-디메틸-6-모프롤리노-s-트리아졸로〔4,3-b〕피리다진 생성물을 수득한다. 생성물을 벤젠-헥산 혼합물로 2회 재결정시킨다. 융점 : 160 내지 174℃. 생성물의 구조는 적외선 분광분석 및 원소분석에 의해 확인되며 핵자기공명으로 71%의 3,7-디메틸과 29%의 3,8-디메틸 이성체가 존재하는 것을 알 수 있다.
유하하게 상응하는 6-피페리디노 화합물은 30%의 3,8-디메틸 이성체와 함께 수득된다. 융점 : 102 내지 114℃
[실시예 3]
2.4g(0.014몰)의 6-클로로-7-메틸-s-트리아졸로〔4,3-b〕피리다진 및 과량의 피롤리딘(0.028몰)을 에탄올중에서 혼합하고 환류하에 밤새 (약 18시간)가열한다. 그후, 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 메틸렌클로라이드와 포화중탄산 나트륨수용액사이에 분배시킨다. 메틸렌 클로라이드층을 분리하여 물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 증발, 건고시킨다. 이렇게 하여 생성된 7-메틸-6-피롤리디노-s-트리아졸로〔4,3-b〕피리다진 생성물을 에탄올로 결정화시킨다. 융점 : 186 내지 187℃
분자량 계산치 : 203.24
질량 분광분석(70ev) : m/e 203
[실시예 5]
25g(0.12몰)의 1-클로로-4-하이드라지노-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노 프탈라진을 150ml의 포름산관 혼합하고 환류하에 2시간동안 비점에서 가열한다. 반응 혼합물을 감압하에서 증발농축시키고 수성 중탄산나트륨 용액에 녹인다. 생성된 침전을 여과하여 모으고 물로 세척한 후 공기중에서 건조시켜 21.5g(수율 : 82.5%)의 6-클로로-7,8,9,10-테트라하이드로-7,10-메타노〔1,2,4〕트리아졸로-〔3,4-a〕프탈라진 생성물로 수득한다. 융점 : 155 내지 156℃ 벤젠-헥산 혼합물로 재결정한 후의 융점은 157 내지 158℃이다. 구조는 적외선분광분석, 핵자기 공명분석 및 원소분석에 의해 확인된다.
원소분석 : C10H9CIN4
계 산 치 : C 54.42, H 4.11, N 25.39
실 측 치 : C 54.40, H 4.12, N 25.20
상기에서 생성된 6-클로로 화합물 6.5g(0.029몰)을 25ml의 N-메틸피페라진과 혼합하고 환류하에서 6시간동안 비점에서 가열한다. 혼합물을 감압하에 증발 농축시키고 잔사를 메틸렌 클로라이드와 물사이에 분배시킨다. 유기층을 분리하고 황산 나트륨으로 건조시키고 농축하여 7,8,9,10-테트라하이드로-6-〔4-메틸-1-피페라지닐〕-7,10-메타노(1,2,4)트리아졸로〔3,4-a〕프탈라진 생성물을 수득한다. 벤젠/헥산으로 재결정화여 6.6g(수율 : 79%)의 생성물을 수득한다. 융점 : 172 내지 173℃. 적외선 분광분석, 핵자기공명 분석 및 원소분석에 의해 구조를 확인한다.
원소분석 : C15H20N6
계 산 치 : C 63.35, H 7.09, N 29.56
실 측 치 : C 63.30, H 7.05, N 29.33
[실시예 6]
실시예 5와 유사한 방법으로, 25.0g(0.119몰)의 1-클로로-4-하이드라지노-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노프탈라진을 150ml의 아세트산과 혼합하고 혼합물을 환류하에 2시간 동안 비점에서 가열한다. 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 수성 중탄산나트륨 녹인다. 생성된 침전을 모으고 물로 세척한 후 공기중에서 건조시켜 23.4g(수율 : 84%)의 6-클로로-7,8,9,10-테트라하이드로-3-메틸-7,10-메타노(1,2,4)트리아졸로〔3,4-a〕프탈라진을 수득한다. 벤젠-헥산으로 재결정한 후, 생성물의 융점은 137 내지 138℃이다. 적외선 분광분석 및 원소분석으로 상기 생성물의 구조를 확인한다.
4.5g(0.019몰) 의6-클로로-7,8,9,10-테트라하이드로-3-메틸-7,10-메타노(1, 2, 4)트리아졸로〔3,4-a〕프탈라진을 25ml의 모르폴린과 혼합하고 혼합물을 환류하에 8시간동안 비점에서 가열한다. 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 메틸렌 클로라이드와 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 모아 황산 나트륨으로 건조시킨후, 증발 건고시켜 4.4g (수율:80.6%)의7,8,9,10-테트라하이드로-3-메틸-6-(4-모르폴리닐)-7,10-메타노(1,2,4)-트리아졸로[3,4-a]프탈라진을 수득한다. 생성물을 벤젠-헥산으로 재결정시킨다. 융점 : 166 내지 168℃. 적외선 분석 및 핵자기 공명분석 및 원소분석으로 생성물의 구조를 확인한다.
원소분석 : C15H19N5O
계 산 치 : C 63.14, H 6.71, N 24.55
실 측 치 : C 63.20, H 6.71, N 24.32
[실시예 7 내지 14]
전술한 실시예와 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다. 각 경우에 일반식(Ⅰ)의 R7및 R8치환체는 함께 1,3-사이클로펜틸렌을 형성하여 따라서 화합물은 다음 일반식으로 표시된다.
Figure kpo00007
상기 식에서
R3및 R6는 상기 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같다.
Figure kpo00008
* 유리 염기를 벤젠에 용해시키고 벤젠용액을 염화 수소 가스로 포화시켜 2염산염을 침전시켜 제조한다.
[실시예 15 내지 23]
2.5g(0.111몰)의 1-클로로-4-하이드라지노-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-에타노프탈라진을 150ml의 포름산과 혼합한다. 혼합물을 환류하에 비점에서 2시간동안 가열한 다음 증발 건고시킨다. 잔사를 포화수성 중탄산나트륨으로 연마한다. 생성된 백색고체를 모아 물로 세척한 후 공기중에서 건조시켜 23.0g(수율 : 88%)의 6-클로로-7,8,9,10-테트라하이드로-3-메틸-7,10-에타노(1,2,4)트리아졸로〔3,4-a〕프탈라진을 수득한다. 융점 : 137 내지 140℃. 벤젠과 헥산의 혼합물로 재결정한 후, 정제된 생성물의 융점은 140.5 내지 141℃이다. 적외선 분광분석 및 원소분석으로 생성물의 구조를 확인한다.
거의 동일한 방법으로, 포름산 대신에 아세트산을 사용하여 23.8g(수율 : 86%)의 6-클로로 -7,8,9,10-테트라하이드로-3-메틸-7,10-에타노(1,2,4) 트리아졸로〔3,4-a〕프탈라진을 제조한다.
융 점 : 178 내지 179℃ (벤젠-헥산으로 재결정).
상기 2가지 치환된 6-클로로-트리아졸로 피리다진중의 한가지 화합물 5 내지 10g과 50ml의 적합한 아민 R6반응물을 사용하여 다음 화합물을 제조한다. 반응 혼합물을 약 2시간동안 환류 가열한 다음, 농축시키고 잔사를 물과 메틸렌 클로라이드 사이에 분배 시킨다. 유기층을 건조시키고 농축시킨다. 각 경우에 R7및 R8치환체는 1,4-사이클로헥실렌을 형성하며, 따라서 화합물은 다음 일반식에 상응하는 7,8,9,10 테트라하이드로-3,6-치환된-7,10-에타노-1,2,4-트리아졸로〔3,4-a〕프탈라진으로 명명할 수 있다.
Figure kpo00009
상기 식에서
R3및 R6는 상기 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같다.
Figure kpo00010
* 2g의 화합물 21을 50ml의 벤젠에 용해시키고 용액을 염화수소 가스로 포화시킨다. 생성된 침전을 모아공기 건조시킨 후 적외선 및 원소분석에 의해 구조를 확인한다. 2염산염 22를 물에 용해시키고 용액을 포화 중탄산나트륨으로 염기성으로 조정한다. 혼합물을 메틸렌클로라이드로 추출하고 추출물을 농축시켜 고체를 수득한다. 생성된 유리염기 화합물 21의 구조는 적외선 분석에 의해 확인한다.
[실시예 24]
50g(0.25몰)의 1-클로로-4-하이드라지노-5,6,7,8-테트라하이드로프탈라진(3-클로로-4,5-테트라메틸렌-6-하이드라지노피리다진으로도 명명함)을 250ml의 포름산과 혼합한다. 혼합물을 환류하에 2시간동안 비점에서 가열된다. 혼합물을 감압하에 증발농축시키고 오일상 잔사를 포화중탄산 나트륨수용액과 혼합한다. 생성된 백색 고체를 여과하여 분리하고 물로 세척하고 공기중에서 건조시킨다. 6-클로로-7,8,9,10-테트라하이드로(1,2,4) 트리아졸로〔3,4-a〕프탈라진 생성물을 알콜-헥산으로 재결정한다.
융 점 : 124 내지 125℃, 수 율 : 42.4g(81%).
원소분석을 하여 구조를 확인한다.
10.4g(0.05몰)의 6-클로로-7,8,9,10-테트라하이드로(1,2,4) 트리아졸로〔3,4-a〕프탈라진을 100ml 에탄올중의 8.53g(0.12몰)의 피롤리딘과 혼합한다. 혼합물을 환류하에 10시간동안 비점에서 가열하고, 고체 잔사가 얻어질 때까지 감압하에 증발농축시킨다. 생성된 고체를 메틸렌 클로라이드와 물사이에 분배시킨 후 유기층을 모으고 수층은 메틸렌 클로라이드로 2회 추출한다. 메틸렌 클로라이드층과 추출물을 합하여 무슨 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 감압하에서 증발시킨다. 생성된 무색 고체 6-(1-피롤리디닐)-7,8,9,10-테트라하이드로(1,2,4)-트리아졸로〔3,4-a〕프탈라진 생성물을 에탄올로 결정화 시킨다. 융점 : 194 내지 195.5℃
생성물 9g이 수득되며, 이 단계에서의 수율은 74%이다. 원소분석으로 구조를 확인한다.
원소분석 : C13H17N5
계 산 치 : C 64.17, H 7.04, N 28.79
실 측 치 : C 64.4, H 7.01, N 28.83
생성물은 또한 6-피롤리디노-7,8-테트라메틸렌-S-트리아졸로〔4,3-b〕피리다진으로도 명명한다.
[실시예 25]
유산한 방법으로 6-피페리디노-7,8-테트라메틸렌-S-트리아졸로〔4,3-b〕피리다진(일명 6-피페리디노-7,8,9,10-테트라하이드로(1,2,4) 트리아졸로〔3,4-a〕프탈라진)을 제조한다.
융 점 : 134.5 내지 135.5℃
[실시예 26]
전술한 실시예와 유사한 방법으로, 40g의 3-클로로-4,5-디메틸-6-하이드라지노 피리다진 및 200ml의 80% 수성 포름산을 90분간 환류 가열하여 6-클로로-7,8-디메틸-S-트리아졸로〔4,3-b〕피리다진을 수득한다. 생성된 9.18g(0.05몰)의 트리아졸로피리다진을 80ml 에탄올중의 12.25g의 N-메틸피페라진과 혼합하고 혼합물을 3시간 동안 환류 가열한다. 생성물은, 반응혼합물을 증발시키고 오일상 잔사를 메틸렌 클로라이드와 물사이에 분배시킨 후 유기층을 증발시켜 회수한다. 생성된 6-(N-메틸피페라지노)-7,8-디메틸-S-트리아졸로〔4,3-b〕피리다진은 무색 결정으로 수득된다.
실리카겔 상에서의 박층 크로마토그래피(전개용매 90%, 클로로포름 : 10% 메탄올)로 생성물중에 트리아졸로 피리다진중간체가 존재함이 확인된다. 생성물을 과량의 N-메틸 피페라진에 녹이고 12시간동안 환류 가열한 다음 20ml의 N-메틸피페라진 중에서 2시간동안 환류 가열한다. 생성된 6-(N-메틸피페라지노)-7,8-디메틸-S-트리아졸로〔4,3-b〕피리다진을 무색 결정으로 수득한다. 실리카겔 상에서의 박층 크로마토그래피(전개 용매 90% 클로로포름 : 10% 메탄올)로 생성물중에 트리아졸로 피리다진 중간체가 존재하는 것을 확인할 수 있다. 생성물을 과량의 N-메틸 피페라진에 녹이고 12시간동안 환류 가열한 다음 20ml의 N-메틸 피페라진중에서 2시간동안 환류 가열한다. 상기에서와 같이 생성된 6-(N-메틸피페라지노)-7,8-디메틸-S-트리아졸로〔4,3-b〕피리다진을 분리하여 벤젠-헥산으로부터 결정화시킨다. 융점 : 170 내지 172℃
원소분석:
계 산 치 : C 58.51, H 7.37, N 34.12
실 측 치 : C 58.70, H 7.27, N 34.18
[실시예 27]
실시예 26과 유사한 방법으로, 100ml 에탄올중의 10g(0.048몰)의 6-클로로-7,8,9,10-테트라하이드로(1,2,4)트리아졸로〔3,4-a〕프탈라진(실시예 24에서와 같이 제조) 및 12.2g(0.122몰)의 N-메틸 피페라진을 20시간동안 환류 가열한다. 박층 크로마토그래피(TLC)로 미반응 프탈라진이 존재함을 확인한다. 에탄올을 증발시키고 50ml의 N-메틸피페라진을 가하여 혼합물을 환류하에서 2시간 동안 가열한 후, TLC로 반응이 완결되었음을 확인한다. 혼합물을 농축시키고 메틸렌 클로라이드와 물사이에 분배시킨 후, 메틸렌클로라이드를 증발시키고 남은 잔사를 벤젠 및 헥산의 혼합물로 2회 재결정 시킨후, 헥산으로 1회 재결정시켜 12.45g(수율95%)의 6-(4-메틸-1-피페라지닐)-7,8-테트라메틸렌(1,2,4)-트리아졸로〔4,3-b〕피리다진 생성물을 수득한다. 융점 : 160 내지 162℃
생성물의 구조는 핵자기 공명분석 및 적외선 분광분석으로 확인한다.
원소분석 :
계 산 치 : C 61.74,H 7.40, N 30.86
실 측 치 : C 61.90, H 73.5, N 30.59
NMR(CDCl3) : δ9.84(S,1,CH), 3,4-3.0(m,6); 2.8-2.5(m,6); 2.38 (S,3, CH3); 2.1-1.7(m,4,CH2CH2CH2).
1염산염의 융점은 265 내지 266℃이다.
유사한 방법으로 다음 화합물들을 제조한다 : 7,8-디메틸-6-피롤리디노-S-트리아졸로〔4,3-b〕피리다진, 융점 : 143 내지 144℃;
6-모르폴리노-7,8-테트라메틸렌-S-트리아졸로〔4,3-b〕피리다진(일명,6-모르폴리노-7,8,9,10-테트라하이드로(1,2,4)-트리아졸로〔3,4-a〕프탈라진, 융점 : 194 내지 196℃;
6-모르폴리노-7,8-디메틸-S-트리아졸로〔4,3-b〕-피리다진, 분자량 : 233.27,
융 점 : 143 내지 145℃
6-(2-메틸피페리디노)-7,8-테트라메틸렌-S-트리아졸로-〔4,3-b〕피리다진,
융 점 : 84 내지 86℃, 분자량 : 299.41;
6-피페리디노-3-메틸-7,8-테트라메틸렌-S-트리아졸로〔4,3-b〕피리다진,
융 점 : 144 내지 144.5℃
6-피페리디노-3,7,8-트리메틸-S-트리아졸로〔4,3-b〕-피리다진, 융점 : 138 내지 139℃;
6-모르폴리노-3,7,8-트리메틸-s-트리아졸로〔4,3-b〕-피리다진, 융점 : 123 내지 124℃;
6-피페리디노-7,8-디메틸-s-트리아졸로〔4,3-b〕-피리다진, 융점 : 127 내지 128℃;
6-모르폴리노-3-메틸-7,8-테트라메틸렌-s-트리아졸로〔4,3-b〕-피리다진,
융점 : 189 내지 190℃.
[실시예 28]
7.2g(0.0345몰)의 6-클로로-7,8,9,10-테트라하이드로-(1,2,4) 트리아졸로[3,4-a]프탈라진을 20ml의 헥사메틸렌이민 및 100ml의 메탄올과 혼합한다. 혼합물을 환류하에 30분간 비점에서 가열하고 냉각시킨 후, 메틸렌 클로라이드와 물 사이에 분배시킨다. 메틸렌 클로라이드층을 건조시키고 증발 건고시킨다. 잔사를 벤젠-헥산으로 재결정시켜 무색 결정인 6-(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)07,8-테트라메틸렌(1,2,4)-트리아졸로 4,3-b 피리다진을 수득한다. 융점 : 109℃
원소분석:
계 산 치 : C 66.39, H 7.80, N 25.81
실 측 치 : C 66.04, H 7.42, N 25.76
상기 반응을 메탄올 반응매질 부재하에서 수행하여 융점 108 내지 109℃의 생성물을 수득한다.
[실시예 29]
15.65g의 6-클로로-7,8-테트라메틸렌 (1,2,4) 트리아졸로-4,3-b 피리다진 및 35ml의 2-메틸피롤리딘을 혼합하고 환류하에서 2시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 증발 건고 시킨 후, 메틸렌 클로라이드와 물 사이에 분배시킨다. 메틸렌 클로라이드층을 건조시키고 증발시켜 12.5g(수율 64.8%)의 6-(2-메틸피롤리디닐)-7,8-테트라메틸렌(1,2,4) 트리아졸로-[4,3-b]피리다진을 수득한다. 생성물을-벤젠헥산으로 재결정시킨다. 융점 : 146 내지 147℃
원소분석 :
계 산 치 : C 65.34, H 7.44, N 27.22
실 측 치 : C 65. 5, H 7.51, N 27.36
[실시예 30 내지 36]
상기 실시예 28 및 29와 유사한 방법으로 다음과 같은 6-치환된-7,8-테트라메틸렌-s-트리아졸로〔4,3-b〕피리다진을 제조한다. 화합물의 R6치환체는 하기에 정의하는 바와 같고, R7및 R8은 테트라메틸렌을 나타내며 R3는 수소이다.
Figure kpo00011
[실시예 37 내지 43]
유사한 방법에 따라 R3가 메틸이고, R7및 R8는 테트라메틸렌을 나타내며, R6는 하기에 정의하는 바와같은 화합물을 제조한다.
Figure kpo00012
[실시예 44 내지 52]
A. 300ml 프로피온산중의 98.5g(0.4969몰)의 1-클로로-4-하이드라지노-5,6,7,8-테트라하이드로프탈라진의 용액을 환류하에서 18시간동안 가열한 다음, 최초 용적의 1/2까지 증발 농축시킨다. 용액을 중성(pH7)이 될때까지 수성 탄산타트륨으로 희석한다. 생성된 침전을 모아 주위 온도에서 공기 건조시킨 후, 건조 오븐중에서 건조 시켜 105g(0.444몰)의 6-클로로-3-에틸-7,8,9,10-테트라하이드로-1,2,4-트리아졸로〔3,4-a〕프탈라진을 수득한다. 융점 : 93 내지 94℃(수율 : 89.6%)
원소분석 : C11H13CIN4
계 산 치 : C 55.81, H 5.53, N 23.67
실 측 치 : C 56.00, H 5.63, N 23.87
B. 전술한 실시예와 유사한 방법으로 6-클로로테트라 메틸렌 트리아졸로 피리다진 중간체 생성물을 환류하에서 과량의 R6아민(2당량이상)과 반응시킨다. 반응의 진행 정도는 실리카겔상에서 전개 용매로 클로로포름 : 메탄올 (=9 : 1)을 사용하여 박층 크로마토그래피 함으로써 확인하는데. 여기에서 6-클로로 중간체는 형광성 반점으로 나타나고 생성물은 비형광성이다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 물과 메틸렌 클로라이드 사이에 분배시킨다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축한 후 잔사를 벤젠-헥산으로 재결정 시킨다. 생성된 염기를 아세톤에 용해시키고 에테르성산(염화수소)을 가하여 염은 형성시킨다. 상기 6-클로로 중간체를 사용하여 R3가 에틸이고 R7및 R8이 테트라메틸렌이며 R6는 하기에 정의하는 바와 같은 다음 화합물들을 제조한다.
Figure kpo00013
*메탄올-아세톤으로 재결정
**이소프로판올로 재결정
[실시예 53 내지 55]
A. 실시예 44A와 유사한 방법으로 98.5g의 1-클로로-4-하이드라지노-5,6,7,8-테트라하이드로프탈라진을 300ml의 이소부티르산중에서 환류 가열한다. 18시간 후 과량의 이소부티르산을 증류 제거하고, 잔사를 수성 중탄산 나트륨으로 중화시킨다. 생성된 고체, 6-클로로-7,8,9,10-테트라하이드로-3-(1-메틸에틸)-1,2,4-트리아졸로〔3,4-a〕프탈라진을 모아 공기 건조시켜 100g (수율, 80.4%)의 생성물을 수득한다. 이소프로판올로 재결정하여 56.2g생성물을 수득하여 융점은 67 내지 68℃이다.
B. 상기 6-클로로 중간체 생성물을 사용하여 실시예 44B 및 상기 실시예에 기술된 방법으로, R3가 이소프로필이고, R7및 R8이 테트라메틸렌이며 R6는 하기에 정의되는 바와 같은 다음 화합물을 제조한다.
Figure kpo00014
[실시예 56]
1g(0.49몰)의 3,6-디클로로-4,5-테트라메틸렌피리다진, 78.3g(0.738몰)의 탄산나트륨 및 500ml의 디글라임(디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르)을 혼합한다. 46.1g(0.54몰)의 2-메틸피롤리딘을 교반하면서 서서히 가하고 혼합물을 환류하에서(134.5℃) 72시간동안 가열한 후 95℃로 냉각한다. 400ml의 탈이온수를 가하고 혼합물을 약 25℃로 냉각시킨다. 생성된 결정을 여과하여 분리하고 물로 세척한 다음 감압하에 건조시켜 104.0g의 3-클로로-6-(2-메틸-1-피롤로디닐)-4,5-테트라메틸렌 피리다진을 수득한다. 융점 : 134 내지 136℃ 210g(0.834몰)의 3-클로로-6-(2-메틸-1-피롤리디닐)-4,5-테트라메틸렌피리다진, 216g(2.92몰)의 에틸 포르메이트 및 1260ml의 에틸렌 글리콜 에틸 에테르를 혼합한다. 10분간에 걸쳐 146.2g(2.92몰)의 하이드라진 하이드레이트를 가하여 동일 반응계내에서 포르밀 하이드라진을 형성시킨다. 첨가하는 동안, 온도는 25 내지 35℃로 상승한다. 혼합물을 100℃에서 약 30분간 가열하는데, 이때 100ml의 에탄올, 물 및 반응매질을 딘 스타크 트랩(Dean stark trap)에서 모은다. 그후 혼합물을 환류하에 120℃에서 24시간동안 가열하고, 95℃로 냉각시켜 5ℓ의 탈이온수로 서서히 희석한다. 용액을 냉각시키고 60℃에서 생성물의 결정핵을 가한 후, 25℃로 냉각한다. 결정성 생성물을 여과하여 모오고 500ml씩의 탈이온수로 4회 세척한 다음 감압하에 18시간동안 95℃에서 건조시켜 결정성 고체로 144.3g(수율 : 67.2%)의 6-(2-메틸-1-피롤리디닐)-7,8-테트라메틸렌-1,2,4-트리아졸로〔4,3-b〕피리다진을 수득한다. 융점 : 144 내지 145℃
[실시예 57]
본 발명의 대표적인 트리아졸로 피리다진 화합물의 기관지 확장 작용을 공지된 방법에 따라 콘제트-로슬러(Konzett­Rossler) 기니아피그를 사용하여 시험한다〔참조 : Kongett and Rossler; Arch f. Exp. Path.u. Phamakol 195; 71-74(1940); Rosenthale and Dervinis, Arch. Int. Pharmacodyn 172; 9194(1968)〕.
본 방법에서는 마취가 기니아 피그를 일정한 용량의 공기를 사용하여 인공적으로 호흡시킨다. 공기의 용량은 기니아피크 폐의 용적을 약간 초과하도록 선택하며, 과량의 공기 또는 " 과도츄출"을 측정한다. 시험화합물은 효능제 화합물(히스타민, 세토토닌 또는 아세틸콜린)을 투여하여 2분전에 정맥내 투여한 다음 이어서 비교적 균일한(± 10%) 기관지 경축을 유도하는 용량의 상기 세가지 효능제를 투여하여 시험화합물의 효능을 평가한다. 효능제 화합물의 투여로 기관지 경련이 일어나면, 동물의 폐의 공기 수용 능력은 줄어들기 때문에 "과도유출"은 현저히 증가한다.
효능제 화합물의 투여에 의해 유도되는 기관지 경축을 본 시험 화합물로 차단하면, 그 결과는 차단을(%)로서 양적으로 나타낼 수 있다. 즉 차단율은 본시험 화합물의 투여후 측정한 "과도 유출"효능제 반응을 상기 3가지 효능제 화합물의 평균 반응으로 나누고 100을 곱한 다음 100%에서 이 값을 뺀 값으로 계산한다. 결과는 아미노필린과 같은 공지의 기관지 확장제와 비교하여 나타낼 수도 있다. 이러한 방법에서의 비교 결과는 아미노필린에 대한 백분율(%)로 나타내는데, 즉, 시험 화합물에 의한 차단율(%)을 시험화합물에 대해 사용된 것과 동일한 실험동물에 투여된 아미노필린에 의해 야기되는 평균차단율(%)에 대한 비율로써 표시하여 계산하며, 이때 실험은 아미노필린 관찰을 먼저 행한 다음 그 동물에서 시험 화합물의 효과를 측정한다.
본 발명의 트리아졸로피리다진 화합물을 사용하는 대표적인 실험에서, 시험화합물은 동물체중 ㎏당 3㎎의 용량(다른 지시가 없는 한)으로 정맥내 투여하고, 대조용으로는 체중 ㎏당 10㎎의 아미노필린 및 효능제로는 히스타민을 사용하여 시험하면 본 발명의 대표적인 화합물은 히스타민 차단율 및 아미노필린에 대한 백분율의 관점에서 매우 탁월한 결과를 나타낸다.
7,8-디메틸-6-피롤리디노-S-트리아졸로〔4,3-b〕피리다진으 수용액으로 투여하면, 히스타민 차단율은 65%이고, 아미노필린 활성의 67%를 나타낸다. 유사한 시험에서 6-피롤리디노-7,8-테트라메틸렌-S-트리아졸로〔4,3-b〕피리다진 및 6-모르폴리노-7,8-테트라메틸렌-S-트리아졸로〔4,3-b〕피리다진 화합물은 각각 히스타민 차단율은 100 및 75%이고 아미노필린 활성에 비해서는 105 및 113%의 활성을 나타낸다.
3,7-디메틸-6-모르폴리노-S-트리아졸로〔4,3-b〕피리다진, 6-(N-메틸-피페라지노)-7-메틸-S-트리아졸로〔4,3-b〕피리다진 및 3,7-디메틸-6-피페티디노-S-트리아졸로〔4,3-b〕피리다진은 각각 차단율이 61,39 및 48% 이었다.
[실시예 58]
청각성 경련 부작용
공지의 기관지 확장제인 아미노필린과 같은 일종의 크산틴 화합물은 다른 화합물을 평가하기에 만족할만한 시험 동물로는 확인하기 곤란한, 중추 신경계 자극의 부작용을 갖고 있다. 약제의 경련 역치와 소리의 상호 작용은 상기와 같은 부작용을 측정할 수 있는 공지된 현상이다. 〔참조 : Schlesinger et al., Life scince 4,2345-2351(1965),7,437-447(1968) and 9(Ⅰ)721-729(1970); Buckholtz,Pharmacol Biochem. and Behavior 3,65-68(1975); and U. S. Patent 4,136,182.〕약하적 평가 방법에 있어서, 소리에 의한 경련역치 강하 또는 LD50의 강하는 마우스를 사용하여 측정한다.
실험 과정에서 마우스에게는 시험 화합물을 여러 용량으로 복강내 주사에 의해 투여하고 강직성 경련을 나타내는 마우스의 수 및 30분이내에 사망한 마우수의 수를 기록한다. 강직성 경련에 대한 ED50및 30분후의 LD50을 측정한다. 이러한 조작은 실험실에서 길들여진 마우스를 사용하여 표준 실험 게이지에서 수행한다.
살아남은 마우스는 투여 30분 후에 소리에 노출시킨다. 소리에 대한 노출은, 마우스를 120데시벨의 소리를 내는 벨이 장치된 고립된 음향게이지에 넣고 2분간 벨을 울림으로써 시험한다. 강직성 경련 및 사망한 마우스의 수를 기록하여 소리 공격하의 ED50및 LD50을 측정한다.
일련의 유사한 실험에서, 아미노필린, 테오필린, 및 카페인의 소리-유도성 LD50에 대한 부재하에서 30분후의 LD50의 비율은 상기 3종류 화합물 모두 3이상으로 나타났으며, 스트리키닌은 소리에 의한 독성에 아무런 변화를 나타내지 않았다〔미합중국 특허 제4,136,182〕.
여러가지 트리아졸로 피리다진 화합물은 이러한 실험에서 아미노필린과 유사하게 증가된 독성과 저하된 경련 역치를 나타내는 것을 알았다. 기관지확장 작용을 갖는 다른 트리아졸로피리다진은 청각성 발작에 대해 훨씬 더 낮은 독성을 나타낸다. 예를들어 6-모르폴리노-7,8-테트라메틸렌-S-트리아졸로〔4,3-b〕피리다진의 소리 존재하의 LD50에 대한 소리부재하의 LD50의 비율은 3.8로 나타난 반면에, 6-모르폴리노-3-메틸-7,8-테트라메틸렌-S-트리아졸로〔4,3-b〕-피리다진의 경우에는 약 1.18로 나타났다. 놀라웁게도 몇종의 트리아졸로 피리다진 화합물은 소리 존재하의 LD50비교하여 청각성강직성 경련에 대한 낮은 LD50으로 알 수 있는 바와 같이 소리-유도성 사망의 증가와 무관하게 청각성 경련 역치를 상당히 강하시키는 것을 발견하였다.
화합물 6-모르폴리노-7-메틸-S-트리아졸로〔4,3-b〕피리다진은 바람직한 기관지 확장작용을 나타내며, 그의 소리-유도성 LD50은 280㎎/㎏으로 30분후 LD50인 327㎎/㎏보다 크게 낮지 않다. 그러나 이 화합물의 청각성 강직성 경련에 대한 ED50은 단지 45㎎/㎏이다. 이와 반대로 6-모르폴리노-3,7-디메틸-S-트리아졸로〔4,3-b〕피리다진은 경련성 역치를 현저히 감소시키는데, LD50은 228, 소리 -존재하의 LD50은 148이고 청각성 경련 ED50은 135㎎/㎏이다.
다음 표는 본 발명의 대표적인 화합물의 기관지 확장 작용, 그의 급성 독성 및 청각성 경련 작용을 설명한것이다.
Figure kpo00015
Figure kpo00016
* 대조용으로 사용됨
[실시예 59]
히스타민 에어로솔 노출
다른 방법으로서, 시험 화합물을 복강내 주사에 의해 기니아 피그에 투여하고 2시간 후 기니아 피그를 히스타민 에어로솔에 노출시킨다. 비처리 동물은 히스타민 에어로솔에 노출시 허탈상태로 된다. 이 실험에서 시험 동물을 관찰하여, ED50은 동물의 50%가 주사용 부형제만으로 처리한 대조용 동물에서 관찰된 평균 허탈 시간 +2표준 편차 단위보다 큰 허탈 시간을 나타내는 용량으로 계산한다. 대표적인 화합물의 ED50을 다음 표에 기술하였다.
Figure kpo00017

Claims (1)

  1. 일반식(Va)의 3,6-디할로-4,5-치환된 피리다진과 R6-아민을 불활성 용매중, 할로겐화 수소 수용체로 과량의 비친핵성 아민, R6-아민 또는 무기 염기 존재하에 25° 내지 150℃에서 반응시켜 형성된 3-할로피리다진을 불활성 액체 매질 중, 50°내지 200℃에서 일반식(Ⅶ)의 화합물과 반응시키거나; 일반식(Ⅲa)의 화합물을 40°내지 150℃에서 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응시켜 생성된 6-할로-트리아졸로피리다진을 75°내지 160℃에서, 반응 매질로 불활성 용매 또는 과량의 R6-아민중에서 R6-아민과 반응시키거나 무기 염기 또는 비친핵성 아민 존재하에서 R6-아민과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ia)의 ,화합물 및 그의 약학적으로 무독한 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00018
    상기식에서, R3는 수소 또는 저급알킬이고; R6는 아미노, 저급알킬아미노, 디저급알킬아미노 또는 저급알킬 치환된 헤테로사이클릭 아미노이며, 여기에서 헤테로사이클 부분은 하나 또는 두 개의 환형성 질소원자 및 0개 또는 한개의 환형성 황 또는 산소원자를 함유하는 5 또는 7원 환을 형성하며; R7' 및 R8'는 함께 4개의 메틸렌 유니트를 갖는, 폴리메틸렌 또는 저급알킬 또는 메타노 또는 에타노브리지에 의해 치환된 폴리메틸렌을 나타내고; X는 할로를 나타낸다.
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