Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 8-aminoacyloamino-4-ary- lo-2-metylo-l,2,3,4-tetrahydroizochinoliny i ich far¬ makologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.Pochodne 8-amino-4-arylo-2-alkilotetrahydroizo- chinoliny, majace grupe aminowa podstawiona rodnikiem acylowym, wywodzacym sie z nasyco- .nych lub nienasyconych, wykazujacych co naj¬ wyzej 6 atomów wegla, alifatycznych kwasów kar- boksylowych, aromatycznych kwasów karboksylo- wych lub wykazujacych 7—10 atomów wegla, .aralifatycznych kwasów karboksylowych, sa przed¬ stawione w brytyjskim opisie patentowym nr 1164192. Omówiono ich dzialanie na osrodko¬ wy uklad nerwowy i ich dzialanie przeciwdepre- syjne. ZwiazkiL o podobnej strukturze sa juz opi¬ sane w ogloszonym opisie Republiki Federalnej Niemiec DE-OS nr nr 1670948 i 1795829.Nowe zwiazki sa objete ogólnym wzorem 1, w którym R oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub atom chlorowca, R1 i R2 stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, albo R1 i R2 razem z sasiednim atomem azotu, z którym sa zwiazane, tworza 5- lub 6-czlonowy, nasycony heterocykliczny pierscien ewentualnie zawierajacy dodatkowy atom tlenu lub siarki lub grupe imi- nowa ewentualnie podstawiona nizszym rodnikiem 10 15 alkilowym, a n oznacza liczbe calkowita 1, 2, 3 lub 4.Pod okresleniem nizszy rodnik alkilowy nalezy rozumiec prostolancuchowe lub rozgalezione ali¬ fatyczne rodniki weglowodorowe o 1—6, korzyst¬ nie,o 1—4 atomach wegla, takie jak rodnik mety¬ lowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n-bu- tylowy, izobutylowy. Wyrazenie: atom chlorowca obejmuje atomy fluoru, chloru, bromu i jodu.Utworzony przez R1, R2 i sasiedni atom azotu pierscien heterocykliczny moze stanowic np. grupe pirolidynowa, piperydynowa, morfolinowa, tio- morfolinowa, piperazynowa lub N-podstawiona grupe piperazynowa, taka jak grupa N-alkilo- lub N-benzylopiperazynowa, np. grupa N-metylopipe- razynowa. Symbol n oznacza korzystnie liczbe 1 lub 2. Podstawnik R moze byc zwiazany z piers¬ cieniem fenylowym korzystnie w polozeniu — para.Farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne kwasów ze zwiazkami o ogólnym wzorze 1 mozna sporzadzac za pomoca odpowiednich ^kwasów nie¬ organicznych lub organicznych, np. kwasów chlo- rowcowodorowych, otrzymujac chlorowodorki, bro- mowodorki, siarczany, fosforany, mrówczany, octa¬ ny, propLoniany, mleczany, maleiniiany, winiany, benzoesany, salicylany itp.Korzystnymi przedstawicielami zwiazków o ogól¬ nym wzorze 1 sa nastepujace pochodne: 8-(etylo- aminoacetyloamino)-4-(p-chlorofenylo)-2-metylo-l,- 139 768139 768 -2,3,4-tetrahydroizdchinolina, 8-(n-butyloaminoace- tyloamino)-4-(p-chlorofenylo)-2-metylo-l,2,3,4-tetra- fcydroizochijioHna; 8-(etyloaminoacetyloamino)-4-(p- -tolilo)-2-metylo-l,2,3,4-tetrahydroizochinolina, 8-(n- -butyloamino-acetyloamino)-4-(p-tolilo)-2-metylo- 5 -1,2,3,4-tetrahydroizochinolina, oraz ich farmakolo¬ gicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.Sposób wytwarzania nowych zwiazków o wzo¬ rze 1, w którym R, R1, R2 i n maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, oraz ich farma- io kologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, polega wedlug wynalazku na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Hlg ozna¬ cza atom chlorowca, a R ma wyzej podane zna¬ czenie, albo jego sól poddaje sie reakcji z amina 15 o ogólnym wzorze 3, w którym R1 i R2 maja wy¬ zej podane znaczenie, lub z jej sola, i tak otrzy¬ many zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R, R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, ewentual¬ nie przeprowadza sie w farmakologicznie dopusz- 20 czalna sól addycyjna z kwasem.W sposobie wedlug wynalazku zwiazek o ogól¬ nym wzorze 2 lub jego sól poddaje sie reakcji z amina o ogólnym wzorze 3 lub z jego., sola/ Reakcje te prowadzi sie korzystnie w srodowisku 25 obojetnego rozpuszczalnika organicznego. Jako srodowisko reakcji stosuje sie korzystnie alkohole alifatyczne, takie jak metanol, etanol, itp. Reakcje te korzystnie przeprowadza sie na drodze ogrze¬ wania, zwlaszcza do temperatury wrzenia miesza- 30 niny reakcyjnej.Substraty o ogólnych wzorach 2 i 3 mozna sto¬ sowac tez w postaci ich soli addycyjnych z kwa¬ sami, np. w postaci chlorowodorków.Mieszanine reakcyjna mozna poddawac obróbce "35 wedlug znanych sposobów. Wyodrebnienie produk¬ tów koncowych moze nastepowac np. na drodze , oddestylowania rozpuszczalnika i kolejno naste¬ pujacej ekstrakcji rozpuszczalnikiem organicznym.Substraty o ogólnym wzorze 2 mozna wytwa- 40 rzaC ze zwiazków o ogólnym wzorze 6, w któ¬ rym R ma wyzej podane znaczenie, dwoma spo¬ sobami.W pierwszym z tych sposobów zwiazek o ogól¬ nym wzorze 6 poddaje sie cyklizacji. Tak otrzy- 45 many zwiazek o ogólnym wzorze 4 poddaje sie reakcji z halogenkiem kwasowym o ogólnym wzo¬ rze 7, w którym Hlg i X oznaczaja atomy chlo¬ rowca, korzystnie atomy chloru. ~ Cyklizacje zwiazków o ogólnym wzorze 6 moz- M na prowadzic w srodowisku obojetnego rozpusz¬ czalnika organicznego. Jako srodowisko reakcji mozna stosowac chlorowcowane weglowodory, ta¬ kie jak chlprek metylenu, chloroform, itp. Rea¬ kcje te mozna przeprowadzac w obecnosci kata- 55 lizatora kwasowego. Do tego celu nadaja sie kwa¬ sy nieorganiczne, takie jak kwas siarkowy, kwas polifosforowy, lub estry kwasu polifosforowego.Reakcje te mozna prowadzic w niskiej tempera¬ turze, np. w temperaturze 0—5°C. 60 Tak otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 4 poddaje sie reakcji z halogenkiem kwasowym o ogólnym wzorze 7 w srodowisku obojetnego roz¬ puszczalnika organicznego. Jako srodowisko reak¬ cji mozna korzystnie stosowac weglowodory aro- » matyczne, takie jak benzen, toluen, ksylen, itp.Korzystnie prowadzi sie reakcje w podwyzszonej temperaturze, zwlaszcza w temperaturze wrzenia mieszaniny Teakcyjnej. Reakcje te mozna prze¬ prowadzac w obecnosci srodka wiazacego kwas,, takiego jak trzeciorzedowe zasady organiczne, np. w obecnosci trójetyloaminy, chinoliny itp.Zwiazek o ogólnym wzorze 2 mozna z miesza¬ niny reakcyjnej wyodrebniac znanymi sposobami, takimi jak saczenie, krystalizacja.Surowe produkty o wzorze 2 mozna w celu wy¬ twarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1 stosowac bezposrednio, tzn. bez oczyszczenia.W drugim z omawianych sposobów zwiazki o ogólnym wzorze 2 wytwarza sie droga reakcji zwiazku o ogólnym wzorze 6 z halogenkiem kwa¬ sowym o ogólnym wzorze 7 i kolejno nastepujacej cyklizacji tak otrzymanego zwiazku o ogólnym wzorze 5, w którym R, Hlg i n maja podane zna¬ czenie.Reakcje zwiazków o ogólnych wzorach 6 i 7 mozna prowadzic analogicznie do reakcji zwiaz¬ ków o ogólnych wzorach 4 i 7. Cyklizacje zwiaz¬ ków o ogólnym wzorze 5 mozna dokonac analo¬ gicznie do cyklizacji zwiazków o wzorze 6.Zwiazki o ogólnych wzorach 4 i 6 sa znane np. z • brytyjskiego opisu patentowego GB-PS nr 1164192 lub moga byc wytwarzane znanymi sposobami.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna przepro¬ wadzac w ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Sporzadzanie soli moze na¬ stepowac analogicznie do znanych sposobów.Zasade o ogólnym wzorze 1 mozna poddawac reakcji z odpowiednim kwasem w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organicznego. Kwasy te korzystnie stosuje sie w ilosci stechiometrycz- nej. Równiez mozna postepowac tak, ze zwiazek o ogólnym wzorze 1 uwalnia sie z farmakologicz¬ nie nieodpowiedniej isoli droga reakcja i z mocna zasada, a wolna zasade o ogólnym wzorze 1 prze¬ prowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 i ich farma¬ kologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwa¬ sami maja cenne wlasciwosci farmakologiczne, wykazujac szczególnie cenne dzialania na osrod¬ kowy uklad nerwowy. Zwiazki o ogólnym wzorze 1 moga znalezc zastosowanie zwlaszcza jako srodki przeciwdepresyjne i/lub srodki przeciw chorobie Parkinsona.Nowe preparaty farmaceutyczne zawieraja jako substancje czynna jeden lub wiecej zwiazków o ogólnym wzorze 1 lub ich farmakologicznie do¬ puszczalnych soli oraz obojetne nietoksyczne, sta¬ le lub ciekle nosniki farmaceutyczne.Te preparaty farmaceutyczne moga wystepowac w postaci preparatów odpowiednich do podawa¬ nia doustnego, takich jak tabletki, kapsulki, dra¬ zetki, roztwory, emulsje, zawiesiny itp., lub do podawania pozajelitowego, takich jak zastrzyki.Preparaty farmaceutyczne moga zawierac znane obojetne nosniki stale lub ciekle, takie jak talk, skrobie, stearynian magnezu, weglan magnezu, weglan wapnia, woda, alkohole, glikole polialkile-139 768 nowe, itp. Preparaty te moga tez zawierac znane farmaceutyczne srodki pomocnicze, np. srodki zwilzajace, srodki rozkruszajace, srodki polepsza¬ jace smak, itp.Farmakologiczna skutecznosc nowych zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku stwier¬ dza sie na drodze nizej omówionych badan testo¬ wych 1) —10): 1) ostra toksycznosc, podskórnie, wartosc LD^ zmierzona po 96-godzinnym okresie obserwacji; 2) dawka podskórna, która u 50% myszy powstrzy¬ muje katalepsje wywolana przez dawke 13 ^moli/kg haloperidolu; 3) najmniejsza dawka dootrzewnowa, która pod¬ wyzsza lub zmniejsza czynnosc ruchowa myszy; 4) dawka podskórna, która u 50% myszy powstrzy¬ muje katalepsje wywolana przez dawke 110 umoli/kg Tetrabenazin'y; 5) dawka podskórna, która u 50% myszy pow¬ strzymuje ptoze wywolana przez dawke 79 ^moli/kg Tetrabenaziny; 6) najmniejsza dawka podskórna, która u myszy powstrzymuje obnizenie temperatury w odbytnicy wywolane przez dawke 1,6 ^mola/kg rezerpiny; 7) najmniejsza dawka dozylna dla kotów, która 15 25 podwyzsza dzialanie dopaminy na cisnienie tetni¬ cze krwi i na migotanie membrany; 8) najmniejsza dawka podskórna, wywolujaca ii szczurów stereotyp; 9) dawka powodujaca u szczurów charakterystycz¬ ne zachowanie po elektrolitycznym uszkodzeniu istoty czarnej; 10) 'dawka wywolujaca wyrazne obnizenie poziomu prolaktyny u zenskich osobników szczura z usu¬ nietymi 3 tygodnie wczesniej jajnikami, po 4-dnio- wym traktowaniu tych osobników za pomoca 0,073 ^imola/kg estradiolu.¦ W testowaniu stosowano nastepujace zwiazki: Zwiazek A — produkt wedlug przykladu IV zwiazek B — produkt wedlug przykladu VIII zwiazek C — produkt wedlug przykladu X zwiazek D — produkt wedlug przykladu XI zwiazek E — produkt wedlug przykladu XIII zwiazek F — produkt wedlug przykladu XII wiona w brytyjskim opisie paten- Nomifensin — zwiazek porównawczy, a mianowi¬ cie 8-amino-4-fenylo-2-metylo-l,2,- -3,4-tetrahydroizochinolina, omó^ wiona w brytyjskim opisie patena towym GB-PS nr 1164192.Wynik badan testowych zestawiono w podanych nizej tablicach 1 i 2.Tablica 1 Badania testowe Zwiazek testowany Nomifensin A B C D E F 1 1128 653 1925 686 637 664 706 2 ED 56 86 428 53 48 29 33 .TI 20 , 8 5 13 13 23 21 3 ED+/- 28 + 206 — 342 — 42 40 10 — 22 — Próba -TI 40 3 6 16 <16 66 32 4 ED 37 62 321 51 27 71 99 TI 30 11 6 13 24 9 7 5 ED 4,2 43 267 14 7,8 5 12 TI 268 15 7 49 82 133 59 6 ED TI 28 86 428 11 10 21 44 40 8 5 62 64 3z 16 ED? ED4 1,6 1,4 1 1,3 1,0 1,8 0,4 1 0,3 Tablica 2 Badania testowe Zwiazek testowany Nomifensin 1 A i B 1 C j 1 D ¦ . ' i E 1 F * Próba | 1 7 1,4 5,2 4,3 '.. M M 2,1 2,2 8 23 89 178 68 64 108 183 9 42 144 10 | 28 „ 96 36 | 50 65 Ositra toksycznosc okreslano na maszach. Bada¬ nia testowe 2) — 6) równiez przeprowadzono na myszach. W tablicach wyszczególniono dawki w [imolach/kg. Wskaznik terapeutyczny stanowi iloraz LD/ED.W badaniu testowym 3) ponizsze znaki maja nastepujace znaczenia: znak + oznacza podwyzszenie czynnosci rucho¬ wej; a znak — oznacza zmniejszenie czynnosci ru¬ chowej. Znak wskazuje na to, ze testowany zwiazek w tej dawce jest nieskuteczny, zas skrót TBZ oznacza Tetrabenazin'e.Badania testowe 7) — 10) przeprowadzono na kotach i szczurach a dawki wyszczególniono w fimolach/kg.Badania testowe 2), 8), 0) i 10) nadaja sie do oceny testowanych zwiazków (potencjalnych sród-139 768 ków przeciw chorobie Parkinsona) pod wzgledem wlasciwosci pobudzajacych dzialanie dopaminy.Badania testowe 4), 5), 6) i 7) informuja o tyim, w jakiej mierze nowe zwiazki wykazuja dzialanie hamujace wchlanianie katecholoaminy, tzn. w ja- 5 kiej mierze wykazuja potencjalne dzialanie prze- ciciwdepresyjne.W badaniach wedlug tablic 1 i 2 jako substan¬ cje porównawcza stosowano Nomifensin'e. Ten lek wykazuje dzialanie przeeiwdeprelsyjne i przeciw 10 chorobie Parkinsona.Zakres dzialania zwiazków wytworzonych spo¬ sobem wedlug wynalazku odbiega od zakresu dzialania Nomifensin'y. Zwiazki o ogólnym wzo¬ rze 1 nie podwyzszaja samoistnej czynnosci ru- 15 chowej myszy, natomiast Nomifensin'a wykazuje dzialanie zwiekszajace samoistna czynnosc rucho¬ wa myszy. Brak tego amfetaminopodobnego, psy¬ chomotorycznie pobudzajacego dzialania jest ko¬ rzystny pod wzgledem terapeutycznym. 20 Zwiazek C przewyzsza czynnosc Nomifensin'y. w trzech badaniach testowych. Zwiazek D jest tez w kilku badaniach testowych skuteczniejszy niz NomifenshYa i w przypadku testu przeciwrezerpi- nowego wykazuifi lepszy wskaznik terapeutyczny. 25 Równiez zwiazki E i F wykazuja silniejsza czyn¬ nosc i korzystny wskaznik terapeutyczny.Przy porównywaniu dopaminopodobnego dzia¬ lania przeciwhaloperidolowego i przeciwtetrabena- zinowych dzialan sugerujacych dzialanie przeciw- 30 depresyjne mozna stwierdzic, co nastepuje: iloraz wartosci ED z prób 2) i 4) jest duzy w przypadku Nomifensin'y (1,6) i zwiazku D (1,8). To wskazuje na okolicznosc, ze zwiazki te wykazuja relatywnie silniejsze dzialanie przeciwdepresyjne niz dziala- 05 nie przeciw chorobie Parkinsona. W przypadku zwiazków E i F iloraz ten jest maly, co oznacza, ze przeciwdopaminowe dzialanie przeciw chorobie Parkinsona tych ostatnio omawianych zwiazków jestsilniejsze. 40 Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Wytwarzanie maleinianu 8-(ety- loaminoaeetyloamino)-4-fenylo-2-metylo-l,2,3,4-te- trahydroizoehinoliny. 45 Mieszanine 5,3 g (0,016 mola) chlorowodorku 4-fenylo-8-(chloroacetyloamino)^-metyil<-l,2,3,4- -tetrahydroizochi&oliny, 15 ml (10,4 g, Q^3 mola) etyloaminy i 50 ml etanolu ogrsfcwa sie w rurze do zatapiania w ciagu 5 godzia w temperaturze 50 60°C. Mieszanine reakcyjna zateza sie, pozostalosc (7,1 g) zadaje sie za pomoca 50 ml wo4y i mie¬ szanine te mieszajac i chlodzac aUtalizUje sie do¬ datkiem 30 ml 30% roztworu wodoiotlenku sodo¬ wego. Mieszanine ekstrahuje sie dziesieciokrotnie 55 porcjami po 100 ml eteru. Roztwór eterowy su¬ szy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym i za- teza. Jako pozostalosc otrzymany olej rozciera sie z eterem naftowym. Otrzymuje sie 4,3 g (0,0133 mola) 8-etyloamimoacetyloamkio)-4Hfenylo- 60 -2-metylo-l,2,4-tetrahydroizocholiny w postaci zól- tawobialo zabarwionego proszku.Otrzymana zasade rozpuszcza sde w 30 nil eta¬ nolu i do roztworu' dodaje sie roztwór 1,6 g (0,01238 mola) kwasu maleinowego i 15 ml eta- fó nolu. Wytracony produkt odsacza sie. Otrzymuje sie 5,2 g zwiazku nazwanego w tytule, wykazuja¬ cego temperature topnienia 169°C. Po przekrysta- lizowaniu z etanolu otrzymuje sie 4,7 g (71,2% wydajnosci teoretycznej) czystego zwiazku tytulo¬ wego o temperaturze topnienia 170°C. Analiza elementarna produktu wykazuje: C^H^NgO^ (439,15). obliczono: C% = 65,60 H% = 6,65 N% = 9,56 znaleziono: C% = 65,38- H% = <6,74 N% = 19,62 8-(etyloaminoacetyloamino)-4-fenylo-2-metylo-l,- 2,3,4-tetrahydroizochinolina w postaci zasady wy¬ kazuje temperature topnienia 111°C (z mieszaniny benzenu i eteru naftowego).Analiza elementarna zasady wykazuje: C20H25N3O (323,439) obliczono: C% = 74,27 H% = 7,79 N% = 12,99 znaleziono: C%, = 74,41 H% = 7,97 N% = 13,13.Substrat mozna wytwarzac w sposób omówiony nizej. 31,9 g (0,09 mola) maleinianu 8-amino-4-fenylo- -2-metylo-l,2,3,4-tetrahydroizochinoliny rozpuszcza sie w 200 ml wody, po czym do roztworu dodaje sie 500 ml eteru, a miaszanine te mieszajac i chlo¬ dzac alkalizuje sie dodatkiem 150 ml 30% wodne¬ go roztworu' wodorotlenku sodowego. Warstwe eterowa oddziela sie. Warstwe wodna ekstrahuje sie trzykrotnie porcjami po 30 ml eteru. Polaczone wyciagi eterowe suszy sie nad bezwodnym siar¬ czanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cis¬ nieniem (w temperaturze 25°C pod cisnieniem 26,6 Pa). Jako pozostalosc otrzymany zólto zabar¬ wiony olej (22,5 g) rozpuszcza sie w 600 ml bez¬ wodnego benzenu mieszajac dodaje sie kroplami roztwór 7,6 ml (11,4 g, 0,101 mola) chlorku chloro- acetylu w 40 ml bezwodnego - benzenu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym chlodzi. Wytracony produkt odsacza sie, trzykrotnie przemywa porcjami po 60 ml bezwodnego benze¬ nu i trzykrotnie porcjami po 70 ml bezwodnego eteru. Otrzymu'je sie 32 g bialego proszku o tem¬ peraturze topnienia 217°C (z rozkladem). Po prze- krystalizowaniu z etanolu otrzymuje sie 25,5 g zadanego zwiazku w postaci proszku o temperatu¬ rze topnienia 222°C (z rozkladem), z wydajnoscia 81%.Analiza elementarna zwiazku wykazuje: C^H^C^NgO (M = 351,278) obliczono: C% = 61,54 H% = 5,74 N% = 7,97 CI% = 20,19 Cl-% = 10,09 znaleziono: C% = 61,23 H% = 5,66 N% «8,00 Cl% = 20,41 Cl-% = 10,17.Substrat mozna wytwarzac w sposób om6wiony nizej. 3,12 g (0,012 mola) N-(2-aminobenzylo)-l-fenylo-i -2-metyloaminoetanolu-l rozpuszcza sie W 70 ml bezwodnego eteru, po czym energicznie mieszajac i chlodzac w lodzie w temperaturze 3—6°G do¬ daje sie kroplami 0,95 g (0,012 mola Dezwódnej pirydyny, a nastepnie 1,62 g (0,0144 mola) chlorku chloroacetylu. Zóltawobialo zabarwiona mieszani¬ ne reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojo¬ wej w ciagu 30 minut, wlewa do 100 ml wody o temperaturze lodu i trzykrotnie ekstrahuje por*139 768 10 cjami po 100 ml eteru. Roztwór eterowy suszy sie w ciagu 30 minut nad bezwodnym siarczanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem.Tak otrzymany surowy zwiazek N-chloroacetylo- wy poddaje sie natychmiast cyklizacji.Otrzymany oleisty produkt rozpuszcza sie w 30 ml dwuchlorometanu, saczy i wlewa do 20 ml stezonego kwasu siarkowego. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze 0—3°C w ciagu 15 minut, a nastepnie w ciagu 20 minut.Te mieszanine reakcyjna wlewa sie do 100 g lodu i czterokrotnie ekstrahuje porcjami po 200 ml chloroformu. Warstwe organiczna suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym i zateza zmniej¬ szonym cisnieniem. Otrzymuje sie 3,0 g pomaran¬ czowo zabarwionego proszku. Produkt ten trzykrot¬ nie przemywa sie porcjami po 30 ml eteru. Tak otrzymany, bezowo zabarwiony produkt (2,3 g) prze- krystalizowuje sie z etanolu. Z wydajnoscia 42,4% otrzymuje sie 1,6 g 4-fenylo-8-(chloroaeetyloami- no)-2-metylo-l,2J3,4-tetrahydroizochiinoiliny w po¬ staci bialego proszku o temperaturze topnienia 240°C (z rozkladem).Analiza elementarna zwiazku wykazuje: C18H19C1N20 (M = 314,817) obliczono: C% = 68,67 H% = 6,08 N% = 8,90 Cl% = 11,26 znaleziono: C% =68,42 H% = 5,95 N% = 8,96 Cl% = 11,12.Z 1,5 g (0,00475 mola) powyzszej zasady sporza¬ dza sie zawiesine w 5 ml etanolu, po czym dodaje sie 5 ml eteru nasyconego chlorowodorem. Do roz¬ tworu dodaje sie eter. Wytracony produkt odsacza sie na zimno. Z wydajnoscia 38,2% otrzymuje sie 1,5 g chlorowodorku 4-fenylo-8-(chloroacetyloami- no)-2-metylo-l,2,3,4-tetrahydroizochinoliny o tem¬ peraturze topnienia 222°C (z rozkladem).Przyklad II. Wytwarzanie maleinianu 4-fe- nylo-2-metylo-8-(izopropyloamino-acetyloamino)-l,- 2,3,4-tetrahydroizochinoliny.Mieszanine 4,27 g (0,012!2 mola) chlorowodorku 4-fenylo-8-(chloroacetyloamino)-2-metylo-l,2,3,4-te- trahydroizochinoliny, 50 ml etanolu i 15 ml (10,4 g, 0,176 mola) izopropyloaminy ogrzewa sie w ciagu 5 godzin w temperaturze wrzenia. Mieszanine reakcyjna zate^a sie, lepka pozostalosc (6,5 g) roz¬ puszcza sie w 100 ml wody, a roztwór ten mie¬ szajac i chlodzac alkalizuje sie dodatkiem 10 ml 30% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego.Warstwe wodna ekstrahuje sie pieciokrotnie por¬ cjami po 200 ml eteru, a polaczone roztwory ete¬ rowe suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodo¬ wym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Jako pozostalosc Otrzymany, zólto zabarwiony olej (4,4 g) rozpuszcza sie w 50 ml etanolu1 i mieszajac do¬ daje roztwór 3,5 g (0,03 mola) kwasu maleinowego w 1*0 ml etanolu. Wytracony produkt odsacza sie na zimno, dwukrotnie przemywa porcjami {HT 10 irli etanolu i przekrystalizowuje^ z 45 ml eta¬ nolu. Otarzyinti3e sie 5,3 g dwumaieinianowej soli o temperaturze topnienia 170°C.Tak dtrzyntana sól dwumaleinianowa rozpuszcza sie w 30 ml /wody, po czym dodaje sie 100 ml eteru. Roztwfe terf mieszajac i chlodzac alkalizuje sie dodatkiem 10 ml 30% roztworu wodorotlenku sodowego. Warstwe eterowa oddziela sie, warstwe- wodna dwukrotnie ekstrahuje sie porcjami po 100 ml i dwukrotnie porcjami po 50 ml eteru.Polaczone roztwory eterowe suszy sie nad bez- 5 wodnym siarczanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 3,15 g (9,35 mola) surowej zasady o temperaturze topnie¬ nia 89°C. Tak otrzymana surowa zasade rozpusz¬ cza sie w 47 ml etanolu i dodaje roztwór 1,11 g io (9,45 mola) kwasu maleinowego w 30 ml eteru.Wytracony bialy proszek (4,1 g) przekrystalizowu- je sie z 40 ml etanolu. Z wydajnoscia 62,6% otrzy¬ muje sie 3,45 g zwiazku tytulowego o temperatu¬ rze topnienia 134°C. 15 Analiza elementarna produktu wykazuje: C25H3iN3°5 (M = 453,543) obliczono: C% = 66,22 H% = 6,89 N% = 9,29 znaleziono: C% = 66,23 H% = 7,03 N% = 9,33.Wolna zasada (z mieszaniny benzenu i eteru 20 naftowego) o postaci zóltawobialo zabarwionych krysztalów wykazuje temperature topnienia 91°C.Analiza elementarna zwiazku wykazuje: C21H27N30 obliczono: C% = 74,74 H% = 8,07 N% = 12,45 25 znaleziono: C% = 74,68 H% = 8,21 N% = 12,49.Przyklad III. Wytwarzanie maleinianu 8-(bu- tyloaminoacetyloamino(-4-fenylo-2-metylo-l,2,3,4- -tetrahydroizochinoliny.Mieszanine 3,5 g (0,01 mola) chlorowodorku 30 4-fenylo-8-(chloroacetyloamino)-2-metylo-l,2,3,4-te- trahydroizochinoliny, 50 ml etanolu i 10 ml (7,39 g, 0,1 mola) butyloaminy ogrzewa sie w temperatu¬ rze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 go¬ dzin. Mieszanine reakcyjna zateza sie pod zmniej- 35 szonym cisnieniem, a pozostalosc przemywa sie dziesieciokrotnie, porcjami po 50 ml bezwodnego eteru. Roztwór eterowy zateza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem do sucha, pozostalosc miesza sie trzykrotnie z porcjami po 10 ml benzenu, przy 40 czym benzen oddestylowuje sie po dodaniu kazdej porcji. Otrzymuje sie 3,3 g zólto zabarwionego oleju, który rozpuszcza sie w 30 ml etanolu i do¬ daje sie roztwór 1,2 g (0,01 mola) kwasu maleino¬ wego w lt) ml etanolu. Wytracony produkt (2,9 g, 45 o temperaturze topnienia 172°C) przekrystalizowu- je sie z. etanolu. Z wydajnoscia 49,2% otrzymuje sie 2,3 g czystego zwiazku tytulowego o tempera¬ turze topnienia 174°€.Analiza elementarna produktu wykazuje: 50 C26H33N3°5 (M- 467,57) obliczono: C% = 66,79 H% = 7,11 N% = 8,99 znaleziono: C% = 66,80 H% = 7,10 N% = 9,24 Przyklad IV. Wytwarzanie dwumaleinianu 4-fenylo-2-metylo-8-(piroIidynoacetyloamrno)-l,2,3,- 55 4-tetrahydroizochinoliny.Mieszanine 7,0 (0,02 mola) chlorowodorku 4-fe- nylo-8-(chloroacetylóamino)-2-metylo-l,2,3,4^tetra- hydroizochinoliny, 70 ml etanolu i 20 ml (17,0 g, 0,24 mola) pirolidyny ogrzewa sie w temperaturze 60 wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin.Mieszanine reakcyjna zateza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza sie w mie¬ szaninie 100 ml wody i 100 ml eteru, a roztwór ten mieszajac i chlodzac ajkalizuje sie dodatkiem. 65 30 ml 30% wodnego roztworu wodorotlenku so-139 768 IX 12 dowego. Warstwy oddziela sie, warstwe wodna ekstrahuje sie pieciokrotnie porcjami po 100 ml eteru; a warstwe organiczna suszy sie nad bez¬ wodnym siarczanem sodowym i odparowuje.Pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml cieplego eta¬ nolu i do tego roztworu dodaje sie roztwór 6,5 g (0,057 mola) kwasu maleinowego i 40 ml etanolu.Produkt straca sie dodatkiem 1000 ml eteru. Lep¬ ka sól dwumaleinianowa rozpuszcza sie w 100 ml wody, a roztwór ten mieszajac i chlodzac alkali- zuje sie dodatkiem 60 ml*30% roztworu wodoro¬ tlenku sodowego. Warstwe wodna ekstrahuje sie raz porcja 200 ml i czterokrotnie porcjami po 100 ml eteru1. Roztwory eterowe laczy sie, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym, oczyszcza za pomoca wegla aktywnego, suszy nad bezwod¬ nym siarczanem sodowym i zateza. Pozostalosc przemywa sie mieszanina eteru etylowego i eteru naftowego. Otrzymuje sie 5,4 g (0,0154 mola) 4-fe- nylo-2-metylo-8^(pirolidynQacetyloamino)-l,2,3,4-te- trahydroizochinoliny w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 130°C.Z tak otrzymanej wolnej zasady sporzadza sie zawiesine w 100 ml etanolu i dodaje sie roztwór 3,6 g (0,(1315 mola) kwasu maleinowego w 36 ml etanolu. Po rozpuszczeniu zasady roztwór rozcien¬ cza sie za pomoca, 150 ml eteru etylowego, wy¬ tracony odsacza sie na zimno (9 g) i przekrystali- zowuje z mieszaniny etanolu i eteru' etylowego.Z wydajnoscia 2,9% otrzymuje sie 7,3 g zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 120°C.Analiza elementarna produktu wykazuje: C30Ha5N3°» CM« 581,62) obliczono: C% = 61,95 H% ,= 6,07 N% — 7,22 znaleziono: , C% = 61,64 H% = 6,40 N% = 6,93 Wolna zasada o postaci bialych krysztalów wy¬ kazuje temperature topnienia 130°C.Analiza elementarna zasady wykazuje: C^H^NgO obliczono: C% = 75,61 H%-=7,81 N% = 12,02 znaleziono: C% = 75,77 H% = 8,02 N% = 12,16 Przyklad V, Wytwarzanie dwumaleinianu 4-ienylo-2-metylo-8-(piperydynoacetyloamino)-l,2,- 3,4-tetirahydroizochinoliny.Mieszania^ 4,3 g LQ£1ZZ mola) chlorowodorku 4-ienylo-8-(chloroacetyloamino)-2-metylo-l^,3,4-te- tr*hydroicoc]akioLiny, 70 ml etanolu i 15 ml (12y9 g, 045 mola) piperydyny ogrzewa sie w Ciagu 5 go¬ dzin w temperaturze wrzenia. Mieszanine reakcyj¬ na odparowuje sie, pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml wody, a roztwór mieszajac i chlodzac alkalizuje sie dodatkiem 15 ml 30% wodnego roz¬ tworu wodorotlenku sodowego. Wodny roztwór ekstrahuje sie raz porcja ,200 ml i czterokrotnie porcjami po 100 ml benzenu, roztwory benzenowe laczy sie, suszy nad bezwodnym siarczanem sodo¬ wym i zateza. Ooleurta pozostalosc (5J6 g) rozpusz¬ cza sie w 50 ml etanolu i dodaje roztwór 3,5 g (0,08 mola) kwasu1 maleinowego w 10 ml etanolu.Wytracony produkt (5,9 g) odsacza sie i przekry- stalizowuje z etanolu^ ptrzymuje sie 5,0 g dwu¬ maleinianu.Tak otrzymana sól dwumaleinianowa rozpuszcza sie w 30 ml wody. Po dodaniu 100 ml eteru roz- iwór mieszajac i chlodzac alkalizuje sie dodatkiem 10 ml 30% wodnego roztworu wodorotlenku sodo** 10 15 20 25 30 45 55 wego. Warstwy oddziela sie od siebie, warstwe wodna ekstrahuje sie raz porcja 100 ml i dwu¬ krotnie porcjami po 50 ml eteru. Warstwy etero¬ we laczy sie, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowuje. W postaci zóltawobialo zabarwionego produktu otrzymuje sie 3,2 g (0,0085 mola) 4-ienylo-2-metylo-8-piperydynoacetyloami- no)-l,2,3,4-tetrahydroizochinoliny.Tak otrzymana wolna zasade rozpuszcza sie w 38 ml etanolu. Po dodaniu 2,03 (Q«P175 mola) kwa¬ su maleinowego roztwór rozciencza sie za pomoca 20 ml eteru etylowego. Wytracony produkt odsa¬ cza sie na zimno. Bialy proszek (4,1 g) przekrysta- lizowuje sie z etanolu1. Z wydajnoscia 61% otrzy¬ muje sie 4,55 g zwiazku tytulowego. Produkt wy¬ kazuje niecharakterystyczna temperature topnie¬ nia w pewnym przedziale temperaturowym.Analiza elementarna produktu wykaznje: CflHg7N,0^ (M = 6G0,6fl) obliczono; C% = 62,51 H% = 6,26 N%,= 7,05 znaleziono: C% ,= 62,28 H% - 6,29 N% = 7,20.Analiza elementarna oleistej zasady wykazuje: C23H29N30 obliczono: C% - 75,99 H% = .8,04 N% = 11,56 'znaleziono: C% = 75,60 H% = 8,08 N% = 11,67, Przyklad VI. Wytwarzanie dwumaleinianu 4-fenylo-2-metylo-Mmorfolinoacetyloamino)-l,2,3,- 4-tetrahydroizochinoliny.Mieszanine 7 g (0,02 mola) chlorowodorku 4-fe- nylo^2«metylo^8-(chlDToacetyloamino)'-lr2,3,4-tetra- hydrokochinoliny, 70 ml etanolu i 20 ml (20,0 g, 0,23 moda) morfoliny ogtrzeiwa sie w temperaitiurze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin.Mieszanine reakcyjna zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszcza sie w miesza¬ ninie 300 ml wiody i 200 ml eteru. Po dodaniu do tego roztworu 30 ml 30% wodnego roztworu wo¬ dorotlenku sodowego warstwy oddziela sie od sie¬ bie, a warstwe wodna ekstrahuje sie czterokrot¬ nie porcjami po 200 ml eteru. Polaczone roztwory eterowe suszy sie nad bezwodnym siarczanem so¬ dowym i zateza. Oleista pozostalosc (6,7 g) roz¬ puszcza sie w 100 ml etanolu i dodaje roztwór 6,5 g (0,057 mola) kwasu maleinowego w 30 ml metanolu. Wytracony produkt odsacza sie na zim¬ no, bezowo zaibarwiony dwiumaileiinian (10,7 g) roz¬ puszcza sie w 100 ml wody, roztwór ten alkalizuje sie za pomoca 60 ml 35%| wodnego roztworu wo¬ dorotlenku sodowego i ekstrahuje raz porcja 200 ml i czterokrotnie porcjami po 100 ml eteru etylowago; Eterowe roztwory laczy sie, suszy nad siarczanem sodowym, klaruje weglem aktywnym i zateza. Pozostalosc przekrystalrzowuje sie z mie¬ szaniny eteru etylowego i eteru naftowego-, otrzy¬ mujac 5,1 g (0,014 mola) 4-jfenylo-2-m£tylo-8-mor- folinoacetyloamino)-l ,2A4-tetrahydi»izo^unoliny w postaci bialych krysztalów o trorperalurze topnie¬ nia 120°C.Tak otrzymana zasade rozpuszcza sie w 70 ml etanolu i dodaje roztwór 3,3 g (0,0284 mola) kwa¬ su maleinowego w 50 ml etanolu. Roztwór ten rozciencza sie za pomoca 15 ml eteru. Wytraeone krysztaly odsajcza sie na zimna, otrzymuje sie 8,0 g bialego proszku* który przekrystalizowuje sie z etanolu, uzyskujac z wydajnoscia 58% 6,fi g139 768 13 14 25 zwiazku tytulowego w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 176°C (z rozkladem).Analiza elementarna produktu wykazuje: C30H3SN3°10 (M = 597,62) obliczono: C% = 60,29 H% = 5,90 N% = 7,03 5 znaleziono: C% = 60,11 H% = 5,83 N% = 7,02.Zasada w postaci bialych krysztalów wykazuje temperature topnienia 120°C (z ukladu eter etylo¬ wy — eter naftowy).Analiza elementarna zasady wykazuje: C^H^NgOg io obliczono: C%i = 72,30 H% = 7,45 N% = 11,50 znaleziono: C% = 72,45 H% = 7,49 N% = 11,58.Przyklad VII. Wytwarzanie maleinianu 8- -(3'-etyloamino-propionyloamino)-4-fenylo-2-mety- lo-l,2,3,4-tetrahydroizochinoliny. 15 Mieszanine 4,8 g (0,013 mola) chlorowodorku 4- -fenylo-8-(3/-chloropropionyloamino)-2-metylo-l,2,- 3,4-tetrahydroizochinoliny, 50 ml etanolu i 15 ml (10,4 g, 0,23 mola) etyloaminy ogrzewa sie w rurze do zatapiania w temperaturze 60°C w ciagu 5 go- 20 dzin. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie, jako pozostalosc otrzymany, zólto zabarwiony olej roz- • ciera sie z 50 ml wody, a roztwór ten alkalizuje sie dodatkiem 20 ml 30% wodnego roztworu wo dorotlenku sodowego. Roztwór ekstrahuje sie pie' ciokrotnie porcjami po 100 ml i trzykrotnie por^ cjami po 200 ml benzenu. Polaczone roztwory ben¬ zenowe suszy sie nad bezwodnym siarczanem so¬ dowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 3,5 g zóltawobialo zabarwionego prósz- 30 ku (0,0104 mola).Tak otrzymana surowa zasade rozpuszcza sie w 35 ml etanolu i dodaje sie roztwór 1,2 g (0,010 mola) kwasu maleinowego w 5 ml metanolu. Roz¬ twór ten rozciencza sie za pomoca 100 ml eteru etylowego i chlodzi. Wytracony produkt odsacza sie (4,0 g) i przekrystalizowuje z etanolu. Z wy¬ dajnoscia 47,4% otrzymuje sie 2,8 g tytulowego zwiazku w postaci bialych krysztalów o tempera¬ turze topnienia 162°C.Analiza elementarna produktu wykazuje: C25H31N305 (M = 453,54) obliczono: C% = 66,22 H% = 6,89 N% = 9,29 znaleziono: C% = 66,13 H% = 7,07 N% = 9,47.Substrat wytwarza sie w sposób nizej omówiony. 39 g (0,11 mola) maleinianu 8-amino-4-fenylo-2- -metylo-l,2,3,4-tetrahydroizochinoliny rozpuszcza sie w 200 ml wody i dodaje sie 50 ml eteru etylowe¬ go. Roztwór ten mieszajac i chlodzac alkalizuje sie dodatkiem 150 ml 30% roztworu wodorotlenku w sodowego. Warstwe eterowa oddziela sie, a war¬ stwe wodna ekstrahuje sie trzykrotnie porcjami po 300 ml eteru etylowego. Polaczone roztwory eterowe suszy sie nad bezwodnym siarczanem so¬ dowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem 55 (w temperaturze 25°C pod cisnieniem 26,6 hPa). rfako pozostalosc otrzymany, zólto zabarwiony olej (24,3 g) rozpuszcza sie w 600 ml bezwodnego ben¬ zenu i dodaje roztwór 14,2 g (0,112 mola) kwasu 3-chloropropionowego w 50 ml benzenu. Mieszani- w ne te ogrzewa sie, po czym chlodzi, wytracony produkt odsacza sie, przemywa eterem etylowym I Juszy na powietrzu. Otrzymany bialy proszek (32,0 g) przekrystalizowuje sie z etanolu i rozcien¬ cza cieplym eterem etylowym. Z wydajnoscia •* 65 40 45 60,4% otrzymuje sie 22,5 g zadanego zwiazku w po¬ staci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 220°C (z rozkladem).Analiza elementarna zwiazku wykazuje: C19H22N20C12 (M = 365,305) obliczono: C<)L = 62,47 H% = 6,07 N%, = 7,67 Cl% = 19,63 Cl-% = 9,60 znaleziono: C% = 62,72 H% ,= 6,17 N% = 7,68 Cl% = 19,33 Cl-fW = 9,60.Przyklad VIII. Wytwarzanie meleinianu 4- -fenylo-8-[(3'-izopropyloamino)-propionyloamino]-2- -metylo-l,2,3,4-tetrahydroizochinoliny.Mieszanine 4,8 g (0,013 mola) chlorowodorku 4-fenylo-8-{3'-chloropropionyloamino)-2-metylo-l,2,- 3,4-tetrahydroizochinoliny, 50 ml etanolu i 15 ml (10,4 g, 0,176 mola) izopropyloaminy ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin. Mieszanine reakcyjna zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpusz¬ cza sie w 50 ml wody, roztwór ten mieszajac i chlodzac alkalizuje sie dodatkiem 20 ml 30% wod- nego roztworu wodorotlenku sodowego i ekstra¬ huje szesciokrotnie porcjami po 150 ml benzenu.Roztwór benzenowy suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Jako pozostalosc otrzymany, bialy olej (5,3 g) rozpuszcza sie w 50 ml etanolu i dodaje 1,5 g (0,013 mola) kwasu maleinowego. Roztwór ten rozciencza sie za pomoca 50 ml eteru etylo¬ wego, chlodzi, a wytracony produkt odsacza sie.Tak otrzymany bialy proszek (5,6 g) przekrysta¬ lizowuje sie z etanolu. Z wydajnoscia 77,2% otrzy¬ muje sie 5,0 g tytulowego zwiazku w postaci bia¬ lych krysztalów o temperaturze topnienia 158°C.Analiza elementarna produktu wykazuje: C26H33N3°5 (M = 467,57) obliczono: C% = 66,79 H% = 7,11 N% = 8,99 znaleziono: C% = 66,77 H% = 7,32 N% = 8,93.Przyklad. IX. Wytwarzanie maleinianu 8-[(3'- -butyloamino)-propionyloamino]-4-fenylo-2-metylo- -1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny.Mieszanine 4,8 g (0,013 mola) chlorowodorku 4-fenylo-8-<3,-chloropropionyloamino)-2-metylo-l,2,- 3,4-tetrahydroizochinoliny, 50 ml etanolu i 15 ml (11,0 g, 0,15 mola) butyloaminy ogrzewa sie w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin. Mieszanine reakcyjna zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml wody, a mieszanine te alkalizuje sie dodatkiem 20 ml 30% wodnego roztworu wodoro¬ tlenku sodowego. Mieszanine te ekstrahuje sie szesciokrotnie porcjami po 150 ml eteru etylo¬ wego.Polaczone ekstrakty eterowe suszy sie nad bez¬ wodnym siarczanem sodowym i zateza pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Otrzymany bezbarwny olej (5,3 g) rozpuszcza sie w 60 ml etanolu i poddaje reakcji z 1,3 g (0,112 mola) kwasu maleinowego.Roztwór ten rozciencza sie za pomoca 100 ml ete¬ ru i chlodzi. Wytracony produkt odsacza sie (5,6 g) i przekrystalizowuje z etanolu. Z wydajnoscia 71,8% otrzymuje sie 4,5 g tytulowego zwiazku w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnie- sia 147°C.139 768 15 16 Analiza elementarna produktu wykazuje: C^Hj^O,. (M- 481,60) Obliczono: C%-67,34 H% - 7,33 N% = 8,72 znaleziono: C% = 67,49 H%- 7,60 N% = 8,67.Przyklad X. Wytwarzanie meleinianu 8-(ety- loaminoacetyloamino)-4-(p-chlorafenylo)-2-metylo- -1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny.Mieszanine 7,6 g chlorowodorku 8-(chloroacetylo- amino)-4-(p-chlorofenylo)-2-metylo-l,2,3,4-tetrahy- droizochinoliny, 100 ml etanolu i 40 ml (27,8 g, 0,61 mola) etyloaminy ogrzewa sie w temperatu¬ rze 60°C w rurze do zatapiania w ciagu 5 godzin.Mieszanine reakcyjna zateza sie, jako pozostalosc otrzymany, zólto zabarwiony olej przeprowadza sie w zawiesine w 50 ml wody, a mieszajac i chlo¬ dzac alkalizuje sie dodatkiem 30 ml 35% roztworu wodorotlenku sodowego. Roztwór ten ekstrahuje sie szesciokrotnie porcjami po 150 ml eteru etylo¬ wego. Polaczone ekstrakty eterowe suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym i zateza. Otrzy¬ many, zólto zabarwiony olej (8,1 g) rozpuszcza sie w etanolu i poddaje reakcji z roztworem 2,3 g (0,02 mala) kwasu mefeinowego w 5 ml etanolu.Roztwór ten rozciencza sie za pomoca 40 ml eteru etylowego, wytracony produkt odsacza sie i suszy (10 g). Po przekrystalizowaniu z etanolu otrzymu¬ je sie 6,2 g zwiazku tytulowego z wydajnoscia 65,2%. Te biale mikrokrysztaly wykazuja tempera¬ ture topnienia . 189°C (z rozkladem).Analiza elementarna produktu wykazuje: C^HjgClNjO,. (M = 473,96) obliczono: C% = 60,82 11% = 5,05 Cl% = 7,4S znaleziono: C% = 60,98 H% = 6,04 Cl% = 7,56.Substrat mozna wytwarzac w sposób omówiony nizej.Do roztworu 10,9 g (0,04 mola) surowej 8-amino- -4-(pHchlorofenylo)-2Hmetyilo-lf2,3,4- noliny w 220 ml bezwodnego benzenu mieszajac dodaje sie kroplami roztwór 5,4 g (0,047 mola, 3,6 ml) chlorku chloroacetylu w 30 ml bezwodne¬ go benzenu. Po zakonczeniu dodawania ogrzewa sie mieszanine reakcyjna w temperaturze wrzenia w ciagu 2,5 godziny. Mieszanine reakcyjna chlo¬ dzi sie, wytracony produkt odsacza sie, przemywa woda, acetonem oraz eterem i suszy. Z wydajno¬ scia 90,9% otrzymuje sie 14 g chlorowodorku Mchloroace4yloaiiilkio)-4^p-^^ -1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny o temperaturze top¬ nienia 220°C (z rozkladem).Analiza elementarna zwiazku wykasuje: CjoHiaCljNjO obliczono: C%- 56,05 H%- 4,96 N%=' Cl% - 27,26 - Cl-%- 9,08 znaleziono: C%- 56,31 H%- 5,12 N% = 7,42 C1%-f= 27,32 Cl7% = 9,12.Przyklad XI. Wytwarzanie maleinianu 8-(bu- tyloaminoacetyloamino)-4^(P-chlorofenylo)-2-mety- io-l,2,3,4-tetrahydroizochinoliny.Mieszanine 6,2 g (0,016 mola) chlorowodorku 8-(cMoroacetyloamIno)^-^^Morofenylo)-2^metyilo- -1^2,3,4-tetrahydroizochinoliny, 120 ml etanolu i 20 ml (14,78 g, 0,2 mola) butyloaminy ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 5 godzin. Mieszanine reakcyjna zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml wody. Mieszanine te* alka¬ lizuje sie dodatkiem 25 ml 30% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i ekstrahuje szesciokrot¬ nie porcjami po 150 ml benzenu. Polaczone eks- 5 trakty benzenowe suszy sie nad bezwodnym siar¬ czanem sodowym i zateza. Zólto zabarwiona po¬ zostalosc (7,3 g) rozpuszcza sie w 200 ml etanolu i dodaje roztwór 1,9 g (0,0164 mola) kwasu malei¬ nowego w 5 ml etanolu. Roztwór rozciencza sie io za pomoca 400 ml eteru, wytracony produkt (7 g, o temperaturze topnienia 152°C) odsacza sie iprze- krystalizowuje z etanolu. Otrzymuje sie 4,6 g zwiazku tytulowego z wydajnoscia 57,5%. Biale mikrokrysztaly wykazuja temperature topnienia 15 154°C.Analiza elementarna produktu wykazuje: C26H32C1N305 (M =* 502,018) obliczono: C% =* 62,21 H% = 6,43 N%, = 8,37 Cl% = 7,06 20 znaleziono: C% = 62,36 H% =* 6,70 N% = 8,38 Cl% - 7,04.Przyklad XII. Wytwarzanie meleinianu 8- -(etyloaminoacetyloamino)-2-metylo-4-(p-tolilo)-l,2- ^ 3,1-tetrahydroizochinoliny.Mieszanine 5,2 g (0,0145 mola) chlorowodorku 8-(chloroacetyloamirio)-2-metylo-4-(p-tolilo)-l,2,3,4- -tetrahydr©izochinoliny, 100 ml etanolu i 30 ml (20,8 g 0,45 mola) etyloaminy ogrzewa sie w tem- 30 peraturze 70°C w rurze do zatapiania w ciagu 5 godzin. Mieszanine reakcyjna zateza sie, jako pozostalosc otrzymany, pomaranczowo zabarwiony olej rozpuszcza sie w 50 ml etanolu i poddaje rea¬ kcji z 1,8 g (0,0155 mola) kwasu maleinowego. Roz- 35 twór rozciencza sie za pomoca 150 ml eteru w kil¬ ku porcjach. Wytracony produkt odsacza sie i przemywa za pomoca mieszaniny acetonu i ete¬ ru. Otrzymany bialy proszek (5,7 g, o temperatu¬ rze topnienia 157°C z rozkladem) przekrystalizo- 4Q wuje sie z mieszaniny etanolu i eteru etylowego.Z wydajnoscia 66% otrzymuje sie 4,3 g zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 176°C (z roz¬ kladem).Analiza elementarna produktu wykazuje: 45 C25H31N305 (M = 453,546) obliczono: C% = 66,20 H% = 6,89 N% = 9,26 znaleziono: C% = 66,10 H% = 7,^9 N% = 9,25.Sufostrat wytwarza sie w sposób omówiony nizej.Do roztworu 7,6 g (0,03 mola) 8-amino-2-metylo- 50 -4H(p-tolilo)-l,2,3,4-itetrahydroizochinoliny w 100 ml bezwodnego benzenu dodaje sie kroplami roztwór 4,05 g (0*035 mola, 2,7 ml) chlorku chloroacetylu w 30 ml bezwodnego benzenu. Mieszanine reak¬ cyjna ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod 55 chlodnica zwroitoia w ciagu 5 godizin, po czym chlodzi. Wytracony produkt odsacza sie, przemy¬ wa eterem i suszy. Z wydajnoscia 92,6% • otrzymuje sie 10,1 g chlorowodorku 8H(chloroacetyloamino)-4- -(p-toUlo)-2-metylo-l,2,3,4-tetrahydroizochinoliny w 60 postaci bialego proszku o temperaturze topnienia 228°C (z rozkladem).Analiza elementarna zwiazku wykazuje: C^H^CljNgO obliczono: C%i- 62,47 H%- 6,07 N% = 7,67 «5 Cl% =- 19,41 Cl-% - 9,70139 768 17 18 znaleziono: C% = 62,69 H% = 6,45 N% = 7,58 Cl% = 19,64 Cl"% = 9,73.Przyklad XIII. Wytwarzanie maleinianu 8- -(butyloaminoacetyloamino)-2-metylo-4-(p-tolilo)-l,- 2,3,4-tetrahydroizochinoliny. 5 Mieszanine 4,9 g (0,0135 mola) chlorowodorku 8-(chloroacetyloamino)-2-metylo-4-(p-tolilo)-l,2,3,4- -tetrahydroizochinoliny, 300 ml etanolu i 20 ml (14,78 g, 0,2 mola) butyloaminy ogrzewa sie w tem¬ peraturze wrzenia w ciagu 5 godzin. Mieszanine io reakcyjna zateza sie do sucha, a pozostalosc roz¬ puszcza sie w 50 ml wody. Mieszanine te miesza¬ jac i chlodzac alkalizuje sie dodatkiem 25 ml 30% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i eks¬ trahuje szesciokrotnie porcjami po 150 ml eteru 15 etylowego. Polaczone ekstrakty eterowe suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Jako pozostalosc otrzymany, zóltawobialo zabarwiony olej rozpusz¬ cza sie w 50 ml etanolu i poddaje reakcji z 1,6 g 20 (0,0148 mola) kwasu maleinowego. Do roztworu tego dodaje sie 50 ml eteru etylowego. Po ochlo¬ dzeniu odsacza sie wytracony produkt i przemywa mieszanina ocetonu i eteru etylowego. Z wydaj¬ noscia 92,0% otrzymuje siz 6 g zwiazku tytulowe- 25 go w postaci bialego proszku o temperaturze top¬ nienia 172°C (z rozkladem).Analiza elementarna produktu wykazuje: C27H35N3°5 obliczono: C% = 67,34 H% = 7,33 N% = 8,73 30 znaleziono: C% = 67,60 H% = 7,50 N% = 8,47.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 8-aminoacetyloamino-4-arylo-2-metylo-l,2,3,4-tetra- 35 hydroizochinoliny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub atom chlorowca, R1 i R2 stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, albo R1 i R2 razem z sasiednim atomem azotu, z którym sa zwiazane, tworza 5- lub 6-czlonowy, nasycony heterocyklicz¬ ny pierscien ewentualnie zawierajacy dodatkowy atom tlenu lub siarki, lub grupe iminowa ewen¬ tualnie podstawiona nizszym rodnikiem alkilowymi a n oznacza liczbe calkowita 1, 2, 3 lub 4, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyj¬ nych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym* wzorze 2, w którym Hlg oznacza atom chlorowca, a R ma wyzej podane znaczenie, albo jego sól poddaje sie reakcji z amina o ogólnym wzorze 3, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, lub z jej sola, i tak otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R, R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie przeprowa¬ dza sie w farmakologicznie dopuszczalna sól ad¬ dycyjna z kwasem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w podwyzszonej temperatu¬ rze, korzystnie w temperaturze wrzenia mieszani¬ ny reakcyjnej. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w srodowisku alkoholu ali¬ fatycznego, korzystnie w srodowisku etanolu. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom chloru lub grupe metylowa w polozeniu — para, R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza rodnik etylowy lub n-bu- tylowy, a n oznacza liczbe 1, stosuje sie jako sub- strat zwiazki o ogólnych wzorach 2 i 3, w których R, R1, R2 i n maja wyzej podane znaczenie, a Hlg oznacza atom chloru.139 768 N-CH3 1»2 HN-CO-fCH^-NR^ Wzór 1 N-CH3 HN-CO-(CH2)n-Hlg Wzór 2 NHF^R2 Wzór 3 N-CH3 ^^.N-CH3 HN-CO-(CH2)n-Hlg Wzór 5 R N-CH3 Wzór 6 X-(CH2)n-C0-Hlg Wzór 7 Wzór U Zakl. Graf. Radom - 730/87 85 egz. A4 Cena 136 zl PL PL PL