Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 8-alkoksykarbonyloamino- -4-arylo-2-metylo-l, 2, 3, 4-tetrahydroizochinoliny i ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addy¬ cyjnych z kwasami.Pochodne 8-amino-4-arylo-2-alkilotetrahydroizo- chinoliny, majace grupe aminowa podstawiona rod¬ nikiem acylowym, wywodzacym sie z nasyconych lub nienasyconych, wykazujacych co najwyzej 6 atomów wegla, alifatycznych kwasów karboksylo- wych, aromatycznych kwasów karboksylowych lub wykazujacych 7—10 atomów wegla, aralifatycznych kwasów karboksylowych, sa przedstawione w bry¬ tyjskim opisie patentowym GB-PS nr 1164192.Omówiono ich dzialanie na osrodkowy uklad ner¬ wowy i ich dzialanie przeciwdepresyjne. Zwiazki o podobnej strukturze sa juz opisane w oglosze¬ niowym opisie Republiki Federalnej Niemiec DE- -OS nr 1670948 i 1795829.Nowe zwiazki sa objete ogólnym wzorem 1, w którym X oznacza atom wodoru lub chlorowca, a R oznacza nizszy rodnik alkilowy, chlorowcopod- stawiony nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik fenyloalkilowy.Sposób wytwarzania nowych zwiazków o wzorze 1, w którym X i R maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, oraz ich farmakologicznie do¬ puszczalnych soli addycyjnych z kwasami, polega wedlug wynalazku na tym, ze poddaje sie cykliza- cji zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym X i R 10 15 20 25 30 maja wyzej podane znaczenie i tak otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym X i R maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie prze¬ prowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.Korzystnym przedstawicielem zwiazków o ogól¬ nym wzorze 1 jest 8-(n-etoksykarbonyloamino)-4- (p-chlorofenylo)-2-metylo-l, 2, 3, 4-tetrahydroizo- chinolina i jej farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Zwiazek ten ma szczególnie korzystne wlasciwosci terapeutyczne.W sposobie wedlug wynalazku zwiazek o ogól¬ nym wzorze 2 poddaje sie cyklizacji. Cyklizacje te prowadzi sie w obecnosci kwasnego katalizato¬ ra. Do tego celu mozna stosowac kwasy nieorga¬ niczne, takie jak kwas siarkowy lub kwas poli- fosforowy, albo kwasy Lewis'a, takie jak trój- fiuorek boru, chlorek glinowy, chlorek cynkowy, chlorek cynowy, itp. Postepowanie prowadzi sie korzystnie w obecnosci kwasu siarkowego.Reakcje te prowadzi sie w srodowisku obojet¬ nego rozpuszczalnika organicznego. Jako srodowi¬ sko reakcji mozna korzystnie stosowac chlorowco¬ wane weglowodory, takie jak chlorek metylenu, chloroform itp. Temperatura reakcji zalezy od aktywnosci katalizatora, na ogól reakcje prowadzi sie w temperaturze 0—80°C.Otrzymane zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna ¦wyodrebniac znanymi sposobami z mieszaniny re¬ akcyjnej. I tak-.rip. mozna postepowac w ten spo- 140 094140 094 sób, ze kwasny roztwór wylewa sie na lód, mie¬ szanine te alkalizuje sie, a zwiazek o ogólnym wzorze 1 oczyszcza sie droga ekstrakcji, np. za po¬ moca chloroformu.Substraty o ogólnym wzorze 2 mozna wytwarzac na drodze reakcji zwiazku o ogólnym wzorze 3 z chloromrówczanem o ogólnym wzorze 4, przy czym Hlg oznacza atom chlorowca, a X i R maja wyzej podane znaczenie. Reakcje te prowadzi sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organicz¬ nego. Jako srodowisko reakcji stosuje sie korzyst¬ nie weglowodory aromatyczne, takie jak benzen, toluen, ksylen, itp.Reakcje te przeprowadza sie na drodze ogrze¬ wania, korzystnie do temperatury wrzenia mie¬ szaniny reakcyjnej. Reakcje te mozna równiez pro¬ wadzic bez rozpuszczalnika. Postepowanie to pro¬ wadzi sie korzystnie w obecnosci srodka wiaza¬ cego kwas, np. w obecnosci trzeciorzedowej aminy, takiej jak trójetyloamina lub pirydyna. Obróbke, tej mieszaniny reakcyjnej prowadzi siei znanymi sposobami. Mozna postepowac np. tak, ze zateza sie mieszanine reakcyjna, pozostalosc alkalizuje sie np. wodorotlenkiem amoniowym, a produkt o ogólnym wzorze 2 ekstrahuje sie odpowiednim rozpuszczalnikiem, takim jak chloroform. Tak otrzymane zwiazki o wzorze 2 mozna po wyod¬ rebnieniu, albo korzystnie bez wyodrebniania, pod¬ dawac cyklizacji.Zwiazki o ogólnym wzorze 3 sa znane np. z bry¬ tyjskiego opisu patentowego GB-PS nr 1614192.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna przeprowa¬ dzac w ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Sporzadzanie soli moze na¬ stepowac analogicznie do znanych sposobów. Za¬ sade o ogólnym wzorze 1 mozna poddawac reakcji z odpowiednim kwasem w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organicznego. Kwasy te korzystnie stosuje sie w ilosci stechiometrycznej. Równiez mozna postepowac tak, ze zwiazefc o ogólnym wzorze 1 uwalnia sie z farmakologicznie odpo¬ wiedniej soli droga reakcji z mocna zasada, a wol¬ na zasade o ogólnym wzorze 1 przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 i ich farma¬ kologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasa¬ mi maja cenne wlasciwosci farmakologiczne, wy¬ kazujac szczególnie cenne dzialania na osrodkowy uklad nerwowy. Zwiazki o ogólnym wzorze 1 mo¬ ga znalezc zastosowanie, zwlaszcza jako srodki przeciwdepresyjne i/lub srodki przeciw chorobie Parkinsona.Nowe preparaty farmaceutyczne zawieraja jako substancje czynna jeden lub wiecej zwiazków o ogólnym wzorze 1 lub ich farmakologicznie do¬ puszczalnych soli oraz obojetne nietoksyczne, stale lub ciekle nosniki farmaceutyczne. 5 Te preparaty farmaceutyczne moga wystepowac w postaci preparatów odpowiednich do podawania doustnego, takich jak tabletki, kapsulki, drazetki, roztwory, emulsje, zawiesiny, itp., lub do poda¬ wania pozajelitowego, takich jak zastrzyki. Prepa- io raty farmaceutyczne moga zawierac znane obojet¬ ne nosniki stale lub ciekle, takie jak talk, skrobie, stearynian magnezu, weglan magnezu, weglan wapnia, woda, alkohole, glikole polialkilenowe, itp.Preparaty te moga tez zawierac znane farmaceu- 15 tyczne srodki pomocnicze, np. srodki zwilzajace, srodki rozkruszajace, srodki polepszajace smak, itp.Farmakologiczna skutecznosc nowych zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku stwier- 2tf dza sie ha drodze nizej omówionych badan testo¬ wych 1—10: 1) ostra toksycznosc, podskórnie, wartosc LD50 zmierzona po 96-godzinnym okresie obserwacji; 2) dawka podskórna, która u 50% myszy po- 25 wstrzymuje katalepsje wywolana przez dawke 13 ^moli/kg haloperidolu; 3) najmniejsza dawka dootrzewnowa, która pod¬ wyzsza lub zmniejsza czynnosc ruchowa myszy; 4) dawka podskórna, która u 50°/o myszy po- 30 wstrzymuje katalepsje wywolana przez dawke 110 ^moli/kg Tetrabenaziny; 5) dawka podskórna, która u 5oVo myszy po¬ wstrzymuje ptoze wywolana przez dawke 79 |xmo- li/kg Tetrabenaziny; 6) najmniejsza dawka podskórna, która u myszy powstrzymuje obnizenie temperatury w odbytnicy, wywolane przez dawke 1,6 ^mola/kg rezerpiny; 7) najmniejsza dawka dozylna dla kotów, która podwyzsza dzialanie dopaminy na cisnienie tetni¬ cze krwi i na migotanie membrany; 8) najmniejsza dawka podskórna, wywolujaca u szczurów stereotyp; 9) dawka powodujaca u szczurów charakterysty¬ czne zachowanie po elektrolitycznym uszkodzeniu istoty czarnej; 10) dawka wywolujaca wyrazne obnizenie po¬ ziomu prolaktyny u zenskich osobników spczura z usunietymi 3 tygodnie wczesniej jajnikami, po 4-dniowym traktowaniu tych osobników za po- *• moca 0,073 ^mola/kg estradiolu.W testowaniu stosowano nastepujace zwiazki: zwiazek A — produkt wedlug przykladu II Nomifensin — zwiazek porównawczy* a miano¬ wicie 8-amino-4-fenylo-2-metylo-l, 2, 3, 4-tetrahy- 35 40 45 Tablica 1 Badania testowe Zwiazek testowany Nomifensin 1 A 1 Próba! i 1128 2176 fc ED 56 55 TI 20 40 3 ED+/— TI 28+ 4G 7,9—275 1 * ED TI S7 30 13 167 1 S ED 4,2 1,6 TI 268 1360 6 ED 28 26 TI 40 84 ED* ED4 1,6 4,2 |140 094 5 droizochinolina, omówiona w brytyjskim opisie pa¬ tentowym GB-PS nr 1164192.Wyniki badan testowych zestawiono w podanych nizej tablicach 1 i 2. 5 Tablica 2 Badania testowe Zwiazek testowany Nomifensin Próba 7 1,4 A 1 1,3 8 23 9 42 21 1 39 10 28 26 Ostra toksycznosc okreslano na myszach. Bada¬ nia testowe 2—6 równiez przeprowadzono na my¬ szach. W tablicach wyszczególniono dawki w fjtmolach/kg. Wskaznik terapeutyczny stanowi ilo- 20 raz LD/ED.W badaniu testowym 3 ponizsze znaki tmaja na¬ stepujace znaczenia: znak + oznacza podwyzszenie czynnosci ruchowej; znak — oznacza zmniejszenie czynnosciruchowej. 25 Znak wskazuje na to, ze testowany zWiazek W tej dawce jest nieskuteczny, zas skrót TBZ ozna¬ cza TetfabenazitiC.Badania testowe 7—10 przeprowadzono na Ro¬ tach i szczurach, a dawki wyszczególniono w so fimolach/kg.Badania testowe 2, 8, 9 i 10 nadaja sie dó oceny testowanych zwiazków {potencjalnych sr&dkóW przecitf chorobie PsrRin&onft) frod wzgledem1 wlas¬ ciwosci pobudzajacych chrftflainie dcrpaminy. Bada- 35 fria testowe' 4, 3, G i 7 inlormtrjfc o tym, w jakiej mierze nowe zw^Zfci WfJtdztijA dzialanie hamu¬ jace wchlanianie katecholoaminy, tzn. w jakiej mierze wykazuja potencjalne dzialanie przeciwde- presyjne. 40 W badaniach wedlug tablic 1 i 2 jako substancje porównawcza stosowano Nomifensine. Ten znany lek wykazuje dzialanie przeciwdepresyjne i prze¬ ciw chorobie Parkinsona.Zakres dzialania zwiazków wytworzonych spo- *5 sobem wedlug wynalazku odbiega od zakresu dzia¬ lania Nomifensiny. Zwiazki o ogólnym wzorze 1 nie podwyzszaja samoistnej czynnosci ruchowej myszy, natomiast Nomifensina wykazuje dzialanie zwiekszajace samoistna czynnosc ruchowa myszy, ^w Brak tego amfetaminopodobnego, psychomotorycz¬ nie pobudzajacego dzialania jest korzystny pod wzgledem terapeutycznym.Zwiazek A ma znakomite wlasciwosci terapeu¬ tyczne. Zwiazek ten wykazuje znacznie nizsza tok- w sycznosc i wieksza skutecznosc niz Nomifensina.Wskaznik terapeutyczny zwiazku A jest wedlug róznych prób testowych 2—6, 8 krotnie wiekszy od wskaznika terapeutycznego Nomifensiny.Przy porównywaniu dopaminopodobnego dziala* *° nia przeciwhaloperidolowego i przeciwtetrabenazi- nowych dzialan sugerujacych dzialanie przeciwde¬ presyjne mozna stwierdzic, co nastepuje: iloraz wartosci KD z prób 2 i 4 jest w przypadku zwiaz¬ ku A najwiekszy (55:13 = 4,2). To wskazuje na «5 6 okolicznosc, ze zwiazek ten wykazuje relatywnie silniejsze dzialanie przeciwdepresyjne niz dziala¬ nie przeciw chorobie Parkinsona. Wartosc fa rów¬ niez jest duza w przypadku Nomifensiny (1,6).Podane nizej przyklady Objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Wytwarzanie 8-(etoksykarbony- loamino)-4-fenyló-2-metyio-l, 2, 3, 4-tetrahydroizo- chinoliny. a) 2,6 g(0,01 mola) N-(2-aminobenzylo)-l-fenyIo- 2-metyloamin6et8fnolu-l rozpuszcza sie w 30 ml eteru etylowego.Do roztworu energicznie mieszajac i chlodzie dodaje sie. 0,79 g (0,01 rnolaj bezWtfdrtej pirydyny, a nastepnie 1,3 g (0,012) mola) chlorómrówczaftti etylowego. Reakcje te prowadzi sie W temperatu¬ rze 15°C. Mieszanine reakcyjna miesza si$ w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 30 miftut i wlewa do 30 ml wody chlodzonej lodem. Warstwe wodna ekstrahuje sie trzykrotriie porcjami fco 100 ml ete¬ ru, polaczone ekstrakty eterowe suszy sie ftad bez¬ wodnym siarczanem sódowyrh i zate.za pod zmniej¬ szonym cisnienifem. Otrzymuje sie 2,Kg N-[2-(eto- ksykarb6nyloarmho)-benzyIo}-l-fenyIo-2-metyloami- nóF-etanolu-1. Otrzymany zóltawobialo zabarwiony olej mozna bez oczyszczania stosowac w nast^pfhyrft etapie. b) 2,8 g powyzszej oleistej pozostalosci rdzpusz^ cza sie w 40 ml dwuchlorometanu, a fóztWór'. Mn mieszajac i chlodzac W temperaturze 5—6°G wle¬ wa sie w ciagu pól godziny do 15,4 ml stezonego kwasu siarkowego. Mieszanine reakcyjna miesza sie w tej temperaturze w ciagu dalszych 20 miriCtt i wylewa na 60 g lodu. Mieszanine te chlodzac i mieszajac'¦*; alkalizuje sie dódaitkieni 30°/tf wod¬ nego roztworu wodorotlenku sodowego i eks¬ trahuje tfzykrtftrtie jórcj£nii pó 80 ml chlorofor¬ mu. Polaczone warstwy organiczne suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 2,3 g zól¬ tawobialo zabarwionej substancji stalej. Po prze- krystalizowaniu z etanolu otrzymuje sie 2,0 g zwiazku tytulowego w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 174°C, z wydajnoscia 64,5Vo.Przyklad II. Postepujac analogicznie jak w przykladzie I a) i b), lecz zamiast N-(2-aminoben- zylo)-l-fenylo-2-metyloamino-etanolu-l stosujac N- (^-aminobenzylo)-l-(p-chlorofenylo)-2-metyloamino- -etanol-1, wytwarza sie 8-(etoksykarbonyloamino)-4 -(p-chlorofenylo)-2-metylo-l, 2, 3, 4-tetrahydroizo- chinoline o temperaturze topnienia 155°C.Przyklad III. Wytwarzanie chlorowodorku 8-(etoksykarbonyloamino)-4-(p-chlorofenylo)-2-mety- lo-l, 2, 3, 4-tetrahydroizochinoliny.Z 7,3 g (0,0212 mola) zasady, wytworzonej we¬ dlug przykladu II, sporzadza sie zawiesine w 50 ml etanolu i chlodzac dodaje sie do niej 10 ml etano¬ lu nasyconego chlorowodorem. Do mieszaniny re¬ akcyjnej dodaje sie eter, a stracanie produktu do¬ prowadza sie do konca przez pocieranie o scianki naczynia. Wytracony produkt odsacza sie i prze¬ mywa eterem etylowym. Z wydajnoscia bliska 100*/t otrzymuje sie 8,1 g zwiazku tytulowego W postaci bialego proszku o temperaturze topnienia140 094 7 8 145—150°C (z rozkladem).Analiza elementarna produktu wykazuje: Ci9H22Cl2H202 (M = 381,30) obliczono: C°/o=59,85 H°/o=5,82 N%=7,35 Clf/t- = 18,60 Cl-°/o=9,30 znaleziono: C6/o=59,74 H%=6,06 N«/o=7,17 Cl°/»= =18,54 Cl-°/o=9,21 Przyklad IV. Postepujac analogicznie jak w przykladzie I b), lecz zamiast N-[2-(etoksykarbony- loamino)-benzylo]-l-fenylo-2-metyloamino-etanolu-l stosujac N-[2-(benzyloksykarbonyloamino)-benzylo] ^l-fenylo-2-metyloamino-etanol-l, wytwarza sie 8- (benzyloksykarbonyloamino)-4-fenylo-2-metylo-l, 2, 3, 4-tetrahydroizochinoline o temperaturze topnienia 147—148°C.Z 2,4 g (0,0064 mola) powyzszej zasady sporzadza sie zawiesine w 70 ml eteru etylowego. Do niej dodaje sie roztwór 0,75 g (0,0064 mola) kwasu ma¬ leinowego w 5 ml etanolu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 10 minut i chlodzi do tempe¬ ratury 0°C. Wytracony produkt odsacza sie, prze¬ mywa mieszanina etanolreter (1:9) i przekrystali- zowuje z etanolu. Z wydajnoscia 79Vo otrzymuje sie 2,4 g maleinianu 8-(benzyloksykarbonyloamino) -4-fenylo-4-metylo-l, 2, 3, 4-tetrahydroizochinoliny w postaci bialego proszku o temperaturze topnie¬ nia 166—167°C.Analiza elementarna maleinianu wykazuje: C28H2BN206 (M = 488,544) obliczono: C%=68,84 H°/o=5,98 N0/a=5,73 znaleziono: C°/»=68,76 H%=5,95 N°/*=5,82.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób Wytwarzania nowych pochodnych 8-al- koksykarbonyloamino-4-arylo-2-metylo-l, 2, 3, 4-te- 5 trahydroizochinoliny o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym X oznacza atom wodoru lub chlorowca, a R oznacza nizszy rodnik alkilowy, chlorowcopodsta- wiony nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik fenyloalkilowy, oraz ich farmakologicznie dopusz¬ czalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze poddaje sie cyklizacji zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym X i R maja wyzej podane znaczenie i tak otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym X i R maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie przeprowadza sie w far¬ makologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwa¬ sem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze cyklizacje prowadzi sie w obecnosci kwasnego ka¬ talizatora. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako katalizator stosuje sie kwas nieorganiczny lub kwas Lewis'a. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako katalizator stosuje sie kwas siarkowy. 5. Sposób wedlug zastrz. 2 albo 3 albo 4, zna¬ mienny tym, ze reakcje prowadzi sie w srodowis¬ ku chlorowcowanego weglowodoru. 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 0—80°C. 7.„ Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 8-/etoksykarbonyloami- no)-4-(p-chlorofenylo)-2-metylo-l, 2, 3, 4-tetrahy¬ droizochinoliny i jej chlorowodorku stosuje sie ja¬ ko substrat zwiazek o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym R--oznacza rodnik etylowy i tak otrzymana ^et^ksykarbbnyióamihoy-4-(p-chlorofenylo)-2-me- tylo-1, 2, 3, 4-tetrahydroizochinoline ewentualnie przeprowadza sie w jej chlorowodorek. 15 20 25 30140 094 N-CH3 HN- COOR Wzór 1 HO-CH l -N-CH, NH.HO-CH -N-CH3 HN-COOR Wzór 3 Hlg - COOR Wafir W Wzór 2 PL PL PL PL PL