PL140094B1 - Process for preparing novel derivatives of 8-alkoxycarbonylamino-4-aryl-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline - Google Patents
Process for preparing novel derivatives of 8-alkoxycarbonylamino-4-aryl-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Download PDFInfo
- Publication number
- PL140094B1 PL140094B1 PL1983249636A PL24963683A PL140094B1 PL 140094 B1 PL140094 B1 PL 140094B1 PL 1983249636 A PL1983249636 A PL 1983249636A PL 24963683 A PL24963683 A PL 24963683A PL 140094 B1 PL140094 B1 PL 140094B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- general formula
- compound
- tetrahydroisoquinoline
- methyl
- carried out
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FPTRJSPPLNSVIB-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[4-(4-chlorophenyl)-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-8-yl]carbamate Chemical compound C1N(C)CC=2C(NC(=O)OCC)=CC=CC=2C1C1=CC=C(Cl)C=C1 FPTRJSPPLNSVIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical group C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- XXPANQJNYNUNES-UHFFFAOYSA-N nomifensine Chemical compound C12=CC=CC(N)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC=C1 XXPANQJNYNUNES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 6
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 4
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 4
- 229960001073 nomifensine Drugs 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 3
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 3
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000004129 EU approved improving agent Substances 0.000 description 1
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010042008 Stereotypy Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- YCXQGXRGCFDGSF-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-8-yl)carbamate Chemical compound C12=CC=CC(NC(=O)OCC=3C=CC=CC=3)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC=C1 YCXQGXRGCFDGSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- MYXXVPPYQMJHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[4-(4-chlorophenyl)-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-8-yl]carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(C)CC=2C(NC(=O)OCC)=CC=CC=2C1C1=CC=C(Cl)C=C1 MYXXVPPYQMJHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 8-alkoksykarbonyloamino- -4-arylo-2-metylo-l, 2, 3, 4-tetrahydroizochinoliny i ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addy¬ cyjnych z kwasami.Pochodne 8-amino-4-arylo-2-alkilotetrahydroizo- chinoliny, majace grupe aminowa podstawiona rod¬ nikiem acylowym, wywodzacym sie z nasyconych lub nienasyconych, wykazujacych co najwyzej 6 atomów wegla, alifatycznych kwasów karboksylo- wych, aromatycznych kwasów karboksylowych lub wykazujacych 7—10 atomów wegla, aralifatycznych kwasów karboksylowych, sa przedstawione w bry¬ tyjskim opisie patentowym GB-PS nr 1164192.Omówiono ich dzialanie na osrodkowy uklad ner¬ wowy i ich dzialanie przeciwdepresyjne. Zwiazki o podobnej strukturze sa juz opisane w oglosze¬ niowym opisie Republiki Federalnej Niemiec DE- -OS nr 1670948 i 1795829.Nowe zwiazki sa objete ogólnym wzorem 1, w którym X oznacza atom wodoru lub chlorowca, a R oznacza nizszy rodnik alkilowy, chlorowcopod- stawiony nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik fenyloalkilowy.Sposób wytwarzania nowych zwiazków o wzorze 1, w którym X i R maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, oraz ich farmakologicznie do¬ puszczalnych soli addycyjnych z kwasami, polega wedlug wynalazku na tym, ze poddaje sie cykliza- cji zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym X i R 10 15 20 25 30 maja wyzej podane znaczenie i tak otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym X i R maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie prze¬ prowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.Korzystnym przedstawicielem zwiazków o ogól¬ nym wzorze 1 jest 8-(n-etoksykarbonyloamino)-4- (p-chlorofenylo)-2-metylo-l, 2, 3, 4-tetrahydroizo- chinolina i jej farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Zwiazek ten ma szczególnie korzystne wlasciwosci terapeutyczne.W sposobie wedlug wynalazku zwiazek o ogól¬ nym wzorze 2 poddaje sie cyklizacji. Cyklizacje te prowadzi sie w obecnosci kwasnego katalizato¬ ra. Do tego celu mozna stosowac kwasy nieorga¬ niczne, takie jak kwas siarkowy lub kwas poli- fosforowy, albo kwasy Lewis'a, takie jak trój- fiuorek boru, chlorek glinowy, chlorek cynkowy, chlorek cynowy, itp. Postepowanie prowadzi sie korzystnie w obecnosci kwasu siarkowego.Reakcje te prowadzi sie w srodowisku obojet¬ nego rozpuszczalnika organicznego. Jako srodowi¬ sko reakcji mozna korzystnie stosowac chlorowco¬ wane weglowodory, takie jak chlorek metylenu, chloroform itp. Temperatura reakcji zalezy od aktywnosci katalizatora, na ogól reakcje prowadzi sie w temperaturze 0—80°C.Otrzymane zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna ¦wyodrebniac znanymi sposobami z mieszaniny re¬ akcyjnej. I tak-.rip. mozna postepowac w ten spo- 140 094140 094 sób, ze kwasny roztwór wylewa sie na lód, mie¬ szanine te alkalizuje sie, a zwiazek o ogólnym wzorze 1 oczyszcza sie droga ekstrakcji, np. za po¬ moca chloroformu.Substraty o ogólnym wzorze 2 mozna wytwarzac na drodze reakcji zwiazku o ogólnym wzorze 3 z chloromrówczanem o ogólnym wzorze 4, przy czym Hlg oznacza atom chlorowca, a X i R maja wyzej podane znaczenie. Reakcje te prowadzi sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organicz¬ nego. Jako srodowisko reakcji stosuje sie korzyst¬ nie weglowodory aromatyczne, takie jak benzen, toluen, ksylen, itp.Reakcje te przeprowadza sie na drodze ogrze¬ wania, korzystnie do temperatury wrzenia mie¬ szaniny reakcyjnej. Reakcje te mozna równiez pro¬ wadzic bez rozpuszczalnika. Postepowanie to pro¬ wadzi sie korzystnie w obecnosci srodka wiaza¬ cego kwas, np. w obecnosci trzeciorzedowej aminy, takiej jak trójetyloamina lub pirydyna. Obróbke, tej mieszaniny reakcyjnej prowadzi siei znanymi sposobami. Mozna postepowac np. tak, ze zateza sie mieszanine reakcyjna, pozostalosc alkalizuje sie np. wodorotlenkiem amoniowym, a produkt o ogólnym wzorze 2 ekstrahuje sie odpowiednim rozpuszczalnikiem, takim jak chloroform. Tak otrzymane zwiazki o wzorze 2 mozna po wyod¬ rebnieniu, albo korzystnie bez wyodrebniania, pod¬ dawac cyklizacji.Zwiazki o ogólnym wzorze 3 sa znane np. z bry¬ tyjskiego opisu patentowego GB-PS nr 1614192.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna przeprowa¬ dzac w ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Sporzadzanie soli moze na¬ stepowac analogicznie do znanych sposobów. Za¬ sade o ogólnym wzorze 1 mozna poddawac reakcji z odpowiednim kwasem w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organicznego. Kwasy te korzystnie stosuje sie w ilosci stechiometrycznej. Równiez mozna postepowac tak, ze zwiazefc o ogólnym wzorze 1 uwalnia sie z farmakologicznie odpo¬ wiedniej soli droga reakcji z mocna zasada, a wol¬ na zasade o ogólnym wzorze 1 przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 i ich farma¬ kologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasa¬ mi maja cenne wlasciwosci farmakologiczne, wy¬ kazujac szczególnie cenne dzialania na osrodkowy uklad nerwowy. Zwiazki o ogólnym wzorze 1 mo¬ ga znalezc zastosowanie, zwlaszcza jako srodki przeciwdepresyjne i/lub srodki przeciw chorobie Parkinsona.Nowe preparaty farmaceutyczne zawieraja jako substancje czynna jeden lub wiecej zwiazków o ogólnym wzorze 1 lub ich farmakologicznie do¬ puszczalnych soli oraz obojetne nietoksyczne, stale lub ciekle nosniki farmaceutyczne. 5 Te preparaty farmaceutyczne moga wystepowac w postaci preparatów odpowiednich do podawania doustnego, takich jak tabletki, kapsulki, drazetki, roztwory, emulsje, zawiesiny, itp., lub do poda¬ wania pozajelitowego, takich jak zastrzyki. Prepa- io raty farmaceutyczne moga zawierac znane obojet¬ ne nosniki stale lub ciekle, takie jak talk, skrobie, stearynian magnezu, weglan magnezu, weglan wapnia, woda, alkohole, glikole polialkilenowe, itp.Preparaty te moga tez zawierac znane farmaceu- 15 tyczne srodki pomocnicze, np. srodki zwilzajace, srodki rozkruszajace, srodki polepszajace smak, itp.Farmakologiczna skutecznosc nowych zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku stwier- 2tf dza sie ha drodze nizej omówionych badan testo¬ wych 1—10: 1) ostra toksycznosc, podskórnie, wartosc LD50 zmierzona po 96-godzinnym okresie obserwacji; 2) dawka podskórna, która u 50% myszy po- 25 wstrzymuje katalepsje wywolana przez dawke 13 ^moli/kg haloperidolu; 3) najmniejsza dawka dootrzewnowa, która pod¬ wyzsza lub zmniejsza czynnosc ruchowa myszy; 4) dawka podskórna, która u 50°/o myszy po- 30 wstrzymuje katalepsje wywolana przez dawke 110 ^moli/kg Tetrabenaziny; 5) dawka podskórna, która u 5oVo myszy po¬ wstrzymuje ptoze wywolana przez dawke 79 |xmo- li/kg Tetrabenaziny; 6) najmniejsza dawka podskórna, która u myszy powstrzymuje obnizenie temperatury w odbytnicy, wywolane przez dawke 1,6 ^mola/kg rezerpiny; 7) najmniejsza dawka dozylna dla kotów, która podwyzsza dzialanie dopaminy na cisnienie tetni¬ cze krwi i na migotanie membrany; 8) najmniejsza dawka podskórna, wywolujaca u szczurów stereotyp; 9) dawka powodujaca u szczurów charakterysty¬ czne zachowanie po elektrolitycznym uszkodzeniu istoty czarnej; 10) dawka wywolujaca wyrazne obnizenie po¬ ziomu prolaktyny u zenskich osobników spczura z usunietymi 3 tygodnie wczesniej jajnikami, po 4-dniowym traktowaniu tych osobników za po- *• moca 0,073 ^mola/kg estradiolu.W testowaniu stosowano nastepujace zwiazki: zwiazek A — produkt wedlug przykladu II Nomifensin — zwiazek porównawczy* a miano¬ wicie 8-amino-4-fenylo-2-metylo-l, 2, 3, 4-tetrahy- 35 40 45 Tablica 1 Badania testowe Zwiazek testowany Nomifensin 1 A 1 Próba! i 1128 2176 fc ED 56 55 TI 20 40 3 ED+/— TI 28+ 4G 7,9—275 1 * ED TI S7 30 13 167 1 S ED 4,2 1,6 TI 268 1360 6 ED 28 26 TI 40 84 ED* ED4 1,6 4,2 |140 094 5 droizochinolina, omówiona w brytyjskim opisie pa¬ tentowym GB-PS nr 1164192.Wyniki badan testowych zestawiono w podanych nizej tablicach 1 i 2. 5 Tablica 2 Badania testowe Zwiazek testowany Nomifensin Próba 7 1,4 A 1 1,3 8 23 9 42 21 1 39 10 28 26 Ostra toksycznosc okreslano na myszach. Bada¬ nia testowe 2—6 równiez przeprowadzono na my¬ szach. W tablicach wyszczególniono dawki w fjtmolach/kg. Wskaznik terapeutyczny stanowi ilo- 20 raz LD/ED.W badaniu testowym 3 ponizsze znaki tmaja na¬ stepujace znaczenia: znak + oznacza podwyzszenie czynnosci ruchowej; znak — oznacza zmniejszenie czynnosciruchowej. 25 Znak wskazuje na to, ze testowany zWiazek W tej dawce jest nieskuteczny, zas skrót TBZ ozna¬ cza TetfabenazitiC.Badania testowe 7—10 przeprowadzono na Ro¬ tach i szczurach, a dawki wyszczególniono w so fimolach/kg.Badania testowe 2, 8, 9 i 10 nadaja sie dó oceny testowanych zwiazków {potencjalnych sr&dkóW przecitf chorobie PsrRin&onft) frod wzgledem1 wlas¬ ciwosci pobudzajacych chrftflainie dcrpaminy. Bada- 35 fria testowe' 4, 3, G i 7 inlormtrjfc o tym, w jakiej mierze nowe zw^Zfci WfJtdztijA dzialanie hamu¬ jace wchlanianie katecholoaminy, tzn. w jakiej mierze wykazuja potencjalne dzialanie przeciwde- presyjne. 40 W badaniach wedlug tablic 1 i 2 jako substancje porównawcza stosowano Nomifensine. Ten znany lek wykazuje dzialanie przeciwdepresyjne i prze¬ ciw chorobie Parkinsona.Zakres dzialania zwiazków wytworzonych spo- *5 sobem wedlug wynalazku odbiega od zakresu dzia¬ lania Nomifensiny. Zwiazki o ogólnym wzorze 1 nie podwyzszaja samoistnej czynnosci ruchowej myszy, natomiast Nomifensina wykazuje dzialanie zwiekszajace samoistna czynnosc ruchowa myszy, ^w Brak tego amfetaminopodobnego, psychomotorycz¬ nie pobudzajacego dzialania jest korzystny pod wzgledem terapeutycznym.Zwiazek A ma znakomite wlasciwosci terapeu¬ tyczne. Zwiazek ten wykazuje znacznie nizsza tok- w sycznosc i wieksza skutecznosc niz Nomifensina.Wskaznik terapeutyczny zwiazku A jest wedlug róznych prób testowych 2—6, 8 krotnie wiekszy od wskaznika terapeutycznego Nomifensiny.Przy porównywaniu dopaminopodobnego dziala* *° nia przeciwhaloperidolowego i przeciwtetrabenazi- nowych dzialan sugerujacych dzialanie przeciwde¬ presyjne mozna stwierdzic, co nastepuje: iloraz wartosci KD z prób 2 i 4 jest w przypadku zwiaz¬ ku A najwiekszy (55:13 = 4,2). To wskazuje na «5 6 okolicznosc, ze zwiazek ten wykazuje relatywnie silniejsze dzialanie przeciwdepresyjne niz dziala¬ nie przeciw chorobie Parkinsona. Wartosc fa rów¬ niez jest duza w przypadku Nomifensiny (1,6).Podane nizej przyklady Objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Wytwarzanie 8-(etoksykarbony- loamino)-4-fenyló-2-metyio-l, 2, 3, 4-tetrahydroizo- chinoliny. a) 2,6 g(0,01 mola) N-(2-aminobenzylo)-l-fenyIo- 2-metyloamin6et8fnolu-l rozpuszcza sie w 30 ml eteru etylowego.Do roztworu energicznie mieszajac i chlodzie dodaje sie. 0,79 g (0,01 rnolaj bezWtfdrtej pirydyny, a nastepnie 1,3 g (0,012) mola) chlorómrówczaftti etylowego. Reakcje te prowadzi sie W temperatu¬ rze 15°C. Mieszanine reakcyjna miesza si$ w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 30 miftut i wlewa do 30 ml wody chlodzonej lodem. Warstwe wodna ekstrahuje sie trzykrotriie porcjami fco 100 ml ete¬ ru, polaczone ekstrakty eterowe suszy sie ftad bez¬ wodnym siarczanem sódowyrh i zate.za pod zmniej¬ szonym cisnienifem. Otrzymuje sie 2,Kg N-[2-(eto- ksykarb6nyloarmho)-benzyIo}-l-fenyIo-2-metyloami- nóF-etanolu-1. Otrzymany zóltawobialo zabarwiony olej mozna bez oczyszczania stosowac w nast^pfhyrft etapie. b) 2,8 g powyzszej oleistej pozostalosci rdzpusz^ cza sie w 40 ml dwuchlorometanu, a fóztWór'. Mn mieszajac i chlodzac W temperaturze 5—6°G wle¬ wa sie w ciagu pól godziny do 15,4 ml stezonego kwasu siarkowego. Mieszanine reakcyjna miesza sie w tej temperaturze w ciagu dalszych 20 miriCtt i wylewa na 60 g lodu. Mieszanine te chlodzac i mieszajac'¦*; alkalizuje sie dódaitkieni 30°/tf wod¬ nego roztworu wodorotlenku sodowego i eks¬ trahuje tfzykrtftrtie jórcj£nii pó 80 ml chlorofor¬ mu. Polaczone warstwy organiczne suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 2,3 g zól¬ tawobialo zabarwionej substancji stalej. Po prze- krystalizowaniu z etanolu otrzymuje sie 2,0 g zwiazku tytulowego w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 174°C, z wydajnoscia 64,5Vo.Przyklad II. Postepujac analogicznie jak w przykladzie I a) i b), lecz zamiast N-(2-aminoben- zylo)-l-fenylo-2-metyloamino-etanolu-l stosujac N- (^-aminobenzylo)-l-(p-chlorofenylo)-2-metyloamino- -etanol-1, wytwarza sie 8-(etoksykarbonyloamino)-4 -(p-chlorofenylo)-2-metylo-l, 2, 3, 4-tetrahydroizo- chinoline o temperaturze topnienia 155°C.Przyklad III. Wytwarzanie chlorowodorku 8-(etoksykarbonyloamino)-4-(p-chlorofenylo)-2-mety- lo-l, 2, 3, 4-tetrahydroizochinoliny.Z 7,3 g (0,0212 mola) zasady, wytworzonej we¬ dlug przykladu II, sporzadza sie zawiesine w 50 ml etanolu i chlodzac dodaje sie do niej 10 ml etano¬ lu nasyconego chlorowodorem. Do mieszaniny re¬ akcyjnej dodaje sie eter, a stracanie produktu do¬ prowadza sie do konca przez pocieranie o scianki naczynia. Wytracony produkt odsacza sie i prze¬ mywa eterem etylowym. Z wydajnoscia bliska 100*/t otrzymuje sie 8,1 g zwiazku tytulowego W postaci bialego proszku o temperaturze topnienia140 094 7 8 145—150°C (z rozkladem).Analiza elementarna produktu wykazuje: Ci9H22Cl2H202 (M = 381,30) obliczono: C°/o=59,85 H°/o=5,82 N%=7,35 Clf/t- = 18,60 Cl-°/o=9,30 znaleziono: C6/o=59,74 H%=6,06 N«/o=7,17 Cl°/»= =18,54 Cl-°/o=9,21 Przyklad IV. Postepujac analogicznie jak w przykladzie I b), lecz zamiast N-[2-(etoksykarbony- loamino)-benzylo]-l-fenylo-2-metyloamino-etanolu-l stosujac N-[2-(benzyloksykarbonyloamino)-benzylo] ^l-fenylo-2-metyloamino-etanol-l, wytwarza sie 8- (benzyloksykarbonyloamino)-4-fenylo-2-metylo-l, 2, 3, 4-tetrahydroizochinoline o temperaturze topnienia 147—148°C.Z 2,4 g (0,0064 mola) powyzszej zasady sporzadza sie zawiesine w 70 ml eteru etylowego. Do niej dodaje sie roztwór 0,75 g (0,0064 mola) kwasu ma¬ leinowego w 5 ml etanolu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 10 minut i chlodzi do tempe¬ ratury 0°C. Wytracony produkt odsacza sie, prze¬ mywa mieszanina etanolreter (1:9) i przekrystali- zowuje z etanolu. Z wydajnoscia 79Vo otrzymuje sie 2,4 g maleinianu 8-(benzyloksykarbonyloamino) -4-fenylo-4-metylo-l, 2, 3, 4-tetrahydroizochinoliny w postaci bialego proszku o temperaturze topnie¬ nia 166—167°C.Analiza elementarna maleinianu wykazuje: C28H2BN206 (M = 488,544) obliczono: C%=68,84 H°/o=5,98 N0/a=5,73 znaleziono: C°/»=68,76 H%=5,95 N°/*=5,82.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób Wytwarzania nowych pochodnych 8-al- koksykarbonyloamino-4-arylo-2-metylo-l, 2, 3, 4-te- 5 trahydroizochinoliny o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym X oznacza atom wodoru lub chlorowca, a R oznacza nizszy rodnik alkilowy, chlorowcopodsta- wiony nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik fenyloalkilowy, oraz ich farmakologicznie dopusz¬ czalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze poddaje sie cyklizacji zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym X i R maja wyzej podane znaczenie i tak otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym X i R maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie przeprowadza sie w far¬ makologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwa¬ sem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze cyklizacje prowadzi sie w obecnosci kwasnego ka¬ talizatora. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako katalizator stosuje sie kwas nieorganiczny lub kwas Lewis'a. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako katalizator stosuje sie kwas siarkowy. 5. Sposób wedlug zastrz. 2 albo 3 albo 4, zna¬ mienny tym, ze reakcje prowadzi sie w srodowis¬ ku chlorowcowanego weglowodoru. 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 0—80°C. 7.„ Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 8-/etoksykarbonyloami- no)-4-(p-chlorofenylo)-2-metylo-l, 2, 3, 4-tetrahy¬ droizochinoliny i jej chlorowodorku stosuje sie ja¬ ko substrat zwiazek o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym R--oznacza rodnik etylowy i tak otrzymana ^et^ksykarbbnyióamihoy-4-(p-chlorofenylo)-2-me- tylo-1, 2, 3, 4-tetrahydroizochinoline ewentualnie przeprowadza sie w jej chlorowodorek. 15 20 25 30140 094 N-CH3 HN- COOR Wzór 1 HO-CH l -N-CH, NH.HO-CH -N-CH3 HN-COOR Wzór 3 Hlg - COOR Wafir W Wzór 2 PL PL PL
Claims (7)
1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób Wytwarzania nowych pochodnych 8-al- koksykarbonyloamino-4-arylo-2-metylo-l, 2, 3, 4-te- 5 trahydroizochinoliny o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym X oznacza atom wodoru lub chlorowca, a R oznacza nizszy rodnik alkilowy, chlorowcopodsta- wiony nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik fenyloalkilowy, oraz ich farmakologicznie dopusz¬ czalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze poddaje sie cyklizacji zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym X i R maja wyzej podane znaczenie i tak otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym X i R maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie przeprowadza sie w far¬ makologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwa¬ sem.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze cyklizacje prowadzi sie w obecnosci kwasnego ka¬ talizatora.
3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako katalizator stosuje sie kwas nieorganiczny lub kwas Lewis'a.
4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako katalizator stosuje sie kwas siarkowy.
5. Sposób wedlug zastrz. 2 albo 3 albo 4, zna¬ mienny tym, ze reakcje prowadzi sie w srodowis¬ ku chlorowcowanego weglowodoru.
6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 0—80°C.
7.„ Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 8-/etoksykarbonyloami- no)-4-(p-chlorofenylo)-2-metylo-l, 2, 3, 4-tetrahy¬ droizochinoliny i jej chlorowodorku stosuje sie ja¬ ko substrat zwiazek o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym R--oznacza rodnik etylowy i tak otrzymana ^et^ksykarbbnyióamihoy-4-(p-chlorofenylo)-2-me- tylo-1, 2, 3, 4-tetrahydroizochinoline ewentualnie przeprowadza sie w jej chlorowodorek. 15 20 25 30140 094 N-CH3 HN- COOR Wzór 1 HO-CH l -N-CH, NH. HO-CH -N-CH3 HN-COOR Wzór 3 Hlg - COOR Wafir W Wzór 2 PL PL PL
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU179882A HU186519B (en) | 1982-06-04 | 1982-06-04 | Process for producing 8-bracket-carbamoyl-amino-bracket-closed-4-aryl-2-methyl-tetrahydro-isoquinoline derivatives |
| HU821797A HU186518B (en) | 1982-06-04 | 1982-06-04 | Process for producing 8-bracket-amino-acyl-amino-bracket closed-4-aryl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline derivatives |
| HU821799A HU190019B (hu) | 1982-06-04 | 1982-06-04 | Eljárás 8-(alkoxi'karbonil-amino)-4-áril-2-metil-tetrahidro -izokinolin-származékok előállítására |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL249636A1 PL249636A1 (en) | 1985-07-16 |
| PL140094B1 true PL140094B1 (en) | 1987-03-31 |
Family
ID=27269976
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1983249639A PL140164B1 (en) | 1982-06-04 | 1983-06-01 | Process for preparing novel derivatives of 8-carbonylamino-4-aryl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline |
| PL1983249638A PL140034B1 (en) | 1982-06-04 | 1983-06-01 | Process for preparing novel derivatives of 8-alkoxycarbonyl-amino-4-aryl-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline |
| PL1983242311A PL139768B1 (en) | 1982-06-04 | 1983-06-01 | Method of obtaining novel derivatives of 8-aminoacylamino-4-aryl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline |
| PL1983249636A PL140094B1 (en) | 1982-06-04 | 1983-06-01 | Process for preparing novel derivatives of 8-alkoxycarbonylamino-4-aryl-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline |
| PL1983249637A PL140035B1 (en) | 1982-06-04 | 1983-06-01 | Process for preparing novel derivatives of 8-carbonylamino-4-aryl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline |
Family Applications Before (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1983249639A PL140164B1 (en) | 1982-06-04 | 1983-06-01 | Process for preparing novel derivatives of 8-carbonylamino-4-aryl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline |
| PL1983249638A PL140034B1 (en) | 1982-06-04 | 1983-06-01 | Process for preparing novel derivatives of 8-alkoxycarbonyl-amino-4-aryl-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline |
| PL1983242311A PL139768B1 (en) | 1982-06-04 | 1983-06-01 | Method of obtaining novel derivatives of 8-aminoacylamino-4-aryl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1983249637A PL140035B1 (en) | 1982-06-04 | 1983-06-01 | Process for preparing novel derivatives of 8-carbonylamino-4-aryl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4537895A (pl) |
| AT (1) | AT384806B (pl) |
| CA (1) | CA1198733A (pl) |
| CH (1) | CH654833A5 (pl) |
| CS (1) | CS247164B2 (pl) |
| DD (1) | DD210684A5 (pl) |
| DE (1) | DE3320028A1 (pl) |
| DK (1) | DK254983A (pl) |
| ES (5) | ES8602678A1 (pl) |
| FI (1) | FI831982L (pl) |
| FR (1) | FR2528044B1 (pl) |
| GB (1) | GB2124209B (pl) |
| GR (1) | GR77482B (pl) |
| NL (1) | NL8301960A (pl) |
| PH (1) | PH19604A (pl) |
| PL (5) | PL140164B1 (pl) |
| SE (1) | SE8303131L (pl) |
| SU (4) | SU1207393A3 (pl) |
| YU (2) | YU42865B (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2038646T3 (es) * | 1987-11-03 | 1993-08-01 | S O ®Pharmachim® | Procedimiento de obtencion de 4-fenilo-1,2,3,4-tetrahidroisochinolina como medicamentos para la ulcera. |
| ITTO20060599A1 (it) | 2006-08-11 | 2008-02-12 | Itw Construction Products Ital | Organo di ancoraggio di strutture in legno o metallo ad una parete |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1153471A (en) * | 1965-04-09 | 1969-05-29 | Wellcome Found | Antiprotozoal 8-Aminoquinoline Derivatives |
| US3674791A (en) * | 1968-03-26 | 1972-07-04 | Marion Laboratories Inc | Benzamido 2 lower alkyl decahydroisoquinolines |
| GB1453606A (en) * | 1972-12-22 | 1976-10-27 | Siphar Sa | Method for synthesis of plus-minus-glaziovine |
| US3910915A (en) * | 1973-07-23 | 1975-10-07 | Searle & Co | 1-Aryl-2-{8 (substituted amino)alkanoyl{9 -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines |
| DE2724610A1 (de) * | 1977-06-01 | 1978-12-14 | Hoechst Ag | 4-phenyl-8-amino-tetrahydroisochinoline |
| DE2811361A1 (de) * | 1978-03-16 | 1979-09-27 | Hoechst Ag | Neue isochinolinaldehyde und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2818423A1 (de) * | 1978-04-27 | 1979-11-08 | Hoechst Ag | Neue isochinolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1983
- 1983-05-30 PH PH28981A patent/PH19604A/en unknown
- 1983-06-01 PL PL1983249639A patent/PL140164B1/pl unknown
- 1983-06-01 PL PL1983249638A patent/PL140034B1/pl unknown
- 1983-06-01 PL PL1983242311A patent/PL139768B1/pl unknown
- 1983-06-01 PL PL1983249636A patent/PL140094B1/pl unknown
- 1983-06-01 PL PL1983249637A patent/PL140035B1/pl unknown
- 1983-06-02 SE SE8303131A patent/SE8303131L/xx not_active Application Discontinuation
- 1983-06-02 NL NL8301960A patent/NL8301960A/xx not_active Application Discontinuation
- 1983-06-02 CS CS833984A patent/CS247164B2/cs unknown
- 1983-06-02 YU YU1222/83A patent/YU42865B/xx unknown
- 1983-06-02 GR GR71542A patent/GR77482B/el unknown
- 1983-06-02 FI FI831982A patent/FI831982L/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-06-03 FR FR8309233A patent/FR2528044B1/fr not_active Expired
- 1983-06-03 SU SU833604150A patent/SU1207393A3/ru active
- 1983-06-03 DD DD83251735A patent/DD210684A5/de unknown
- 1983-06-03 US US06/500,969 patent/US4537895A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-06-03 DK DK254983A patent/DK254983A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-06-03 AT AT0204383A patent/AT384806B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-03 CA CA000429646A patent/CA1198733A/en not_active Expired
- 1983-06-03 CH CH3048/83A patent/CH654833A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-03 ES ES522976A patent/ES8602678A1/es not_active Expired
- 1983-06-03 DE DE19833320028 patent/DE3320028A1/de active Granted
- 1983-06-03 GB GB08315293A patent/GB2124209B/en not_active Expired
-
1984
- 1984-03-22 SU SU843714140A patent/SU1375130A3/ru active
- 1984-03-22 SU SU843713729A patent/SU1329620A3/ru active
-
1985
- 1985-05-14 ES ES543158A patent/ES8607940A1/es not_active Expired
- 1985-05-14 ES ES543157A patent/ES8607939A1/es not_active Expired
- 1985-07-10 SU SU853922993A patent/SU1400505A3/ru active
- 1985-09-30 YU YU1554/85A patent/YU43419B/xx unknown
-
1986
- 1986-02-01 ES ES551559A patent/ES8701729A1/es not_active Expired
- 1986-02-01 ES ES551560A patent/ES8702361A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4806556A (en) | Gut-selective opiates | |
| US4730048A (en) | Gut-selective opiates | |
| EP0026848B1 (de) | Tetralinderivate, ihre Herstellung und Heilmittel, welche diese Verbindungen enthalten | |
| SK147897A3 (en) | Azacycloalcane derivatives, preparation thereof and their applications in therapy | |
| EP0326106A2 (en) | Alkylene diamines | |
| PL140094B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 8-alkoxycarbonylamino-4-aryl-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline | |
| US4208410A (en) | Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine derivatives | |
| US4468403A (en) | Analgesic substituted piperidylidene-2-sulfon(cyan)amide derivatives | |
| US4350698A (en) | Antiallergic imidosulfamides | |
| US4010280A (en) | Phenoxyalkylamine derivatives and preparation thereof | |
| US5055490A (en) | Stereoisomers of benzonitrile derivatives, useful as cardiac arrhythmiac agents | |
| US3988371A (en) | Meta-[2-(benzylamino)-ethyl] benzoic acid amides | |
| EP0202950B1 (en) | Berban derivatives and their preparation and pharmaceutical formulation | |
| US4526891A (en) | Substituted alkyl amine derivatives of 6,11-dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepins | |
| US4507307A (en) | N1 -Acyl-3-amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline compounds active on the cardiocirculatory system | |
| US4549021A (en) | N-(β-Fluoroethyl)-nortropine | |
| US3202712A (en) | 1-cyclohexene-4-bis (omicron-chlorobenzylaminomethyl) and derivatives | |
| JP2532121B2 (ja) | ヒドロキシフェネチルアミン誘導体 | |
| HU190019B (hu) | Eljárás 8-(alkoxi'karbonil-amino)-4-áril-2-metil-tetrahidro -izokinolin-származékok előállítására | |
| US4318909A (en) | Benzoxazocines | |
| US4189444A (en) | Process for the preparation of N,N'-disubstituted 2-naphthaleneethanimidamide and intermediates used therein | |
| US3966740A (en) | 2-Methyl-3-phenyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydro-1H-cyclopent[i,j]-isoquinoline hydrobromide | |
| EP0011483B1 (en) | Azocine compounds suitable as analgesics, and process for their production | |
| EP0079123B1 (en) | Benzoquinolizines | |
| US4810811A (en) | Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors |