DE2825447A1

DE2825447A1 - N-(3'-phenylthiopropyl)-n- (3,3-diphenylpropyl)-aminderivate, solche enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben

Info

Publication number: DE2825447A1
Application number: DE19782825447
Authority: DE
Inventors: Valerio Borzatta
Original assignee: Alfa Farmaceutici SpA
Current assignee: Alfa Farmaceutici SpA
Priority date: 1977-06-17
Filing date: 1978-06-09
Publication date: 1979-01-04
Also published as: NO782101L; BE867570A; NO145097B; IT1080455B; NO145097C; PT68122A; GR73140B; FR2394527B1; ATA430078A; GB1561679A; AT357141B; DK269278A; DK144064B; FR2394527A1; SE7806945L; DK144064C; ES470845A1; NL7805617A; JPS5430142A

Description

DR. STEPHAN G. BESZEDES PATENTANWALT

2625U7

8060 DACHAU BEI MÜNCHEN

POSTFACH 1168

AM HEIDEWEG 2

Bundesrepublik Deutschland

TELEPHON: DACHAU 4371

Postscheckkonto München (BLZ 700 100 80)

Konto-Nr. 1368 71

Bankkonto Nr. 906 370 bei der Kreis- und Stadtsparkasse Dachau-Indersdorf (BLZ 700 515 40) (VIA Bayerische Landesbank Girozentrale, München)

p 1 119

Beschreibung

zur Patentanmeldung

ALFA FAEMACEUTIGI S.p.A.

Bologna, Italien

betreffend

N-(3' -Phenylthiopropyl)-N-(3 ,3-diphenylpropyl)- -aminderivate, solche enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung derselben

Die Erfindung betrifft neue N-(3'-Phenylthiopropyl)-N- -(3,3-diphenylpropyl)-aminderivate, solche enthaltende Arzneimittel, insbesondere solche mit geschwürhemmender beziehungsweise ulkushemmender, antispastischer und spasmoIytischer beziehungsweise krampflösender Wirkung, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.

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Aus der US-Patentschrift 3 884 938 ist es bekannt, daß N-(3'-Phenylthiopropyl)-N-(3,3-diph-enylpropyl)-amin und seine pharmazeutisch brauchbaren Salze eine gute geschwurhemmende "beziehungsweise ulkushemmende Wirkung haben.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue N-(3'-Phenylthiopropyl)-N-( 3,3-diphenylpropyl)-aminderivate mit überlegenen pharmakologischen Wirkungen, insbesondere geschwürhemmenden beziehungsweise ulkushemmenden, antispastischen und spasmolytischen beziehungsweise krampflösenden Wirkungen, bei geringer Toxizität, Arzneimittel mit einem Gehalt an ihnen und ein Verfahren zur Herstellung derselben zu schaffen.

Das Obige wurde überraschenderweise erfindungsgemäß erreicht.

Gegenstand der Erfindung sind K-(3'-Phenylthiopropyl)- -H-(3,3-diphenylpropyl)-aminderivate der allgemeinen Formel

C-C-C-N-C-C-C-S —(f ^x) I ,

H₂ H₂

Hp ^p ρ

ι ι ι

- 3 -809881/0803

₁₅ 3*254*7

worin

E für Wasserstoff oder einen

Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und

E¹ , E'' , E' '♦ und B'''', die gleich oder verschieden

sein können, Wasserstoff beziehungsweise Hydroxygruppen bedeuten,

mit der weiteren Maßgabe, daß im Falle, daß

E¹ , E" , E¹ " und E"¹¹ sämtlich für Wasserstoff stehen,

E nur einen Alkylrest darstellen kann,

sowie ihre Salze mit organischen beziehungsweise anorganischen Säuren.

Als Salze kommen erfindungsgemäß solche mit pharmazeutisch brauchbaren Säuren in Frage. Darunter sind solche mit nicht- -toxischen Anionen zu verstehen.

Beispiele für Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Nitrate, Acetate, Propionate, Succinate, Adipate, Glykolate, Lactate, Malate, Ascorbate^ Pyruyate, Tartrate,.Maleinate, Citrate,.Bicarbonate, Embonate {Pamoate}· [4,4'-Methylen-bis-(3-hydroxy-2- -naphthoate)], Phenylacetate, Benzoate, Salicylate, Alkylsulfate, Arylsulfate, Glucuronate sowie Salze mit

809881/0803 -^-

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Methionin, Tryptophan, I<ysin und Arginin. Die bevorzugten Salze sind die Hydrochloride.

Vorzugsweise ist der Alkylrest, für den R stehen kann, ein Methyl- oder Ithylrest.

Es ist auch bevorzugt, daß eine beziehungsweise die Hydroxygruppe, für die R' , R¹ ' , R¹ '' oder R¹ '' · stehen kann, oder zwei beziehungsweise die zwei an verschiedenen Ringen befindliche(n) Hydroxygruppen, für die R¹ oder R' · und R¹·· oder R¹''' stehen können, in der p-Stellung ist beziehungsweise sind.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind N-( 3'-p-Hydroxyphenylthiopropyl)-N-(3,3-diphenylpropyl)-amin, N-(3' -Phenylthiopropyl)-N- [3-(p-^<lroxyphenyl)-3-(phenyl)- -propyl] -amin, N-(Methyl)-N-( 3' -phenylthiopropyl)-N- [3- -(p-hydroxyphenyl) -3-(phenyl) -propyl] —amin, N-(Methyl) -N- -( 3' -p-hydroxy phenyl thiopropyl) -N-( 313-diphenylpropyl) -amin, N-(Methyl)-N-(3'-phenylthiopropyl)-N-(3,3-diphenylpropyl)- -amin und N-( 3' -p-Hydroxyphenylthiopropyl) -N- [3-(p-hydroxyphenyl)-3-(phenyl)-propyl]-amin sowie ihre Salze.

Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff(e), gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr üblichen inerten Trägerstoff(en), Verdünnungsmittel(n) und/oder Hilfsstoff(en), enthalten, vorgesehen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische, insbesondere geschwürhemmende beziehungsweise ulkushemmende, antispastische und spasmolytisehe beziehungsweise krampflösende, Wirkungen.

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So hat das N-(3'-p-Hydroxyphenylthiopropyl)-N-(3»3-tliphenylpropyl)-amin, insbesondere als Hydrochlorid, eine starke geschwürhemmende beziehungsweise ulkushemmende Wirksamkeit in Verbindung mit einer geringen Toxizität. Diese Verbindung zeigte gegen durch Phenylbutazon an Eatten herbeigeführte Geschwüre beziehungsweise Ulken Hemmwerte von 50 beziehungsweise 80% bei intraperitonealen Dosen von 10 beziehungsweise 50 mg/kg, während ihr sichtbarer peroraler an Mäusen >1 000 war.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Arzneimittelpräparaten vorliegen und therapeutisch angewandt werden. Diese Arzneimittelpräparate enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen in wirksamen Dosen in Verbindung beziehungsweise Mischung mit zur peroralen oder parenteralen Verabreichung oder örtlichen Anwendung geeigneten Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.

Die Arzneimittelpräparate liegen bevorzugt in Form von Tabletten oder Kapseln vor. Sie können die folgenden inerten Trägerstoffe, Verdünnungsmittel beziehungsweise Hilfsstoffe enthalten:

a) Verdünnungsmittel, beispielsweise Milchzucker, Traubenzucker, Rohrzucker, Mannit, Sorbit, Cellulose und/oder Glycerin,

b) Gleitmittel, beispielsweise Siliciumdioxyd, Talk, Stearinsäure, ihre Magnesium- beziehungsweise Calciumsalze und/oder Polyäthylenglykole,

c) im Falle von Tabletten Bindemittel, beispielsweise Aluminium- und Magnesiumsilikate, Stärke, Gelatine, Traganthgummi, Methylcellulose,

- 6 809881/0803

Λ% 2625447

Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon ,

d) gegebenenfalls das Zerfallen fördernde Mittel, beispielsweise Stärke, Agar, Alginsäure beziehungsweise ihre Natriumsalze, auf die Bindemittel wirksame Enzyme und/oder Brausemittel,

und/oder

e) Absorptionsmittel, Farbstoffe, geschmackgebende Mittel beziehungsweise Aromastoffe und Süßungsmittel .

Erfindungsgemäße injizierbare Arzneimittelpräparate sind vorzugsweise wäßrige beziehungsweise isotonische Lösungen beziehungsweise Suspensionen.

Die als Zäpfchen und Salben vorliegenden erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate sind vorzugsweise Emulsionen beziehungsweise Suspensionen in Fett- beziehungsweise ölsubstanzen.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können sterilisiert sein und/oder weitere Hilfsstoffe, wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel beziehungsweise Emulgiermittel, das Lösen fördernde Mittel, Salze zum Regeln des osmotischen Druckes und/oder Puffersubstanzen, enthalten. Sie können zusätzlich andere Substanzen mit pharmakologischer Wirksamkeit enthalten.

Die erfindungsgemäßeη Arzneimittelpräparate können durch herkömmliche Verfahrensweisen bereitet worden sein.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß in an sich bekannter Weise

809881/0803 " ⁷ "

2025447

a) ein ein primäres oder sekundäres Amin darstellendes, gegebenenfalls hydroxysubstituiertes, (3»3-Diphenylpropyl)-amin der allgemeinen Formel

-C-

C-N
H₂

-H

II ,

Jl I » I

worin R, E¹" und E"" wie oben festgelegt sind, mit einem, gegebenenfalls hydroxysubstituierten, 3-Pkenylthio-i-halogenpropan der allgemeinen Formel

S-C-C-C- Hai

En Hp Hp

III ,

f I

worin R¹ und R¹' wie oben festgelegt sind und Hai für Halogen steht, umgesetzt wird oder

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252544?

b) ein ein primäres oder sekundäres Amin darstellendes, gegebenenfalls hydroxysubstituiertes, (3-Phenylthiopropyl)-amin der allgemeinen Formel

S-C-C-G-N-H IY, X— /

^H2 ^E2 ^H2

worin R, E' und R^{1 r} wie oben festgelegt sind, mit einem, gegebenenfalls hydroxysubstituierten, 5,3-Diphenyl-1-halogenpropan der allgemeinen Formel

C-C-C- Hal V ,

H₂ H₂

31 I I I

worin R¹ ' ' und E¹¹" wie oben festgelegt sind, und Hai für Halogen stent, zur Umsetzung gebracht wird oder

— 9 — 809881/0803

- 9 c) eine Schiffsche Base der allgemeinen Formel

Ξ Ξ

t I I

C-C-C-H = C-C-C-S

R¹

beziehungsweise

C-C-C = N-C-C-C-S

R¹

I I I

- 10 -

worin R¹ , R¹', E¹'' und R'''' wie oben festgelegt sind, hydriert wird

d) ein, gegebenenfalls bydroxysubstituiertes, IT-(3_i3-Dipti-enylpropyl)-N- -(3'-b.alogenpropyl)-amin der allgemeinen Formel

σ - σ - ν H₂ H₂

_ σ - σ - σ - Hai

Ξ TT TT

YIII ,

2625447

worin R, E¹" und R"" wie oben festgelegt sind und Hai für Halogen steht, mit einem Thiophenol der allgemeinen Eormel

R"

fi^ \\ S-H IX

¹ '

worin R¹ und R¹' wie oben festgelegt sind, oder einem aktiven Derivat eines solchen umgesetzt wird oder

e) ein, gegebenenfalls hydroxysubstituiertes, ( 3' -Phenylthiopropion)-N-( 3,3-cLiphenylpropyl)- -amid der allgemeinen Formel

809881 /0803

«ο co co

Il

σ-σ-σ-N-c-c-c-s

HTT

H₂ H₂

ι 11

worin R', R¹', R¹'' und R'''· wie oben festgelegt sind, oder ein, gegebenenfalls nydroxysubstituiertes, (3,3-Diphenylpropion)-N- -(3'-phenylthiopropyl)-amid der allgemeinen Formel

C-C H₂

-N-

C-C-C

HTT TT

ο -do Ju, <■

Jl I I I

R¹

XI ,

ι ι

worin R¹, R¹', R''' und R'''' wie oben festgelegt sind, hydriert wird

f) zur Herstellung von 1 oder mehr Hydroxygruppen aufweisenden Verbindungen der allgemeinen Formel I die entsprechenden Alkoxyderivate dealkyliert werden,

oder

- 14-

_u 2&2S447

worauf gegebenenfalls das erhaltene N-(3'-Phenylthiopropyl)- -N-(3,3-diphenylpropyl)-aminderivat der allgemeinen Formel I, bei welchem R für Wasserstoff steht, mit einem Alkylhalogenid der allgemeinen Formel

R - Hai ΣΙΙ ,

worin R wie oben festgelegt ist und Hai für Halogen steht, in die entsprechende am Stickstoffatom einen Alkylrest aufweisende Verbindung der allgemeinen Formel I überführt wird und/oder gegebenenfalls die erhaltene freie N"-(3'-Pkenylthiopropyl)-N-(3,3-diphenylpropyl)-aminderivatbase der allgemeinen Formel I mit einer Säure in ein Salz überführt wird beziehungsweise gegebenenfalls das erhaltene Salz des N-(3' -Phenylthioprop7l)-N-(3,3-diphenylpropyl)-aminderivates der allgemeinen Formel I in die freie N-(3'-Phenylthiopropyl)- -N-(3»3-diphenylpropyl)-aminderivatbase oder in ein anderes Salz derselben überführt wird.

Bei im erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffen ist das Halogen, für das Hai steht, meistens vorzugsweise Brom oder Chlor, bei denen der allgemeinen Formel XII jedoch vorzugsweise Jod.

Es ist bevorzugt, die Umsetzungen der Varianten a) und b) des erfindungsgemäßen Verfahrens unter Verwendung eines Kondensationsmittels, insbesondere von Natrium beziehungsweise Triäthylamin, zweckmäßig in Lösung, wie in einem wasserfreien Alkohol, beispielsweise Äthanol oder Methanol, beziehungsweise Toluol, durchzuführen. Das bei der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens als Ausgangssubstanz verwendete (3,3-Diphenylpropyl)-amin der allgemeinen Formel II kann durch Umsetzen eines entsprechenden (3,3-Diphenylpropyl)- -halogenides mit Ammoniak oder einem Alkylamin erhalten

ÖÜ3ÖO1/0803

- 15 -

2S2t>U7

- 15 _

worden sein. Diese Umsetzung kann vorteilhaft in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, beispielsweise Äthanol, erfolgen. Das bei der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens als Ausgangssubstanz verwendete (3-Phenylthiopropyl)-amin der allgemeinen Formel IV kann durch Umsetzen eines entsprechenden 3-Halogenpropylamines mit einem Thiophenol der weiter unten stehenden allgemeinen Formel IX erhalten worden sein. Auch diese Umsetzung kann vorteilhaft unter Verwendung eines Kondensationsmittels, insbesondere von Natrium (dabei kann das Natriumsalz des Thiophenoles der allgemeinen Formel IX vorher hergestellt worden sein), zweckmäßig in Lösung, wie in einem wasserfreien Alkohol, beispielsweise Methanol oder Äthanol, erfolgen.

Die bei der Variante c) des erfindungsgemäßen Verfahrens als Ausgangsstoff verwendete Schiffsche Base der allgemeinen Formel VI beziehungsweise VII kann durch Umsetzen eines, gegebenenfalls hydroxysubstituierten, (3,3-Diphenylpropyl)- -amines der allgemeinen Formel

XIII ,

worin R¹¹¹ und E¹¹'' wie oben festgelegt sind, mit einem, gegebenenfalls hydroxysubstituierten, 3-Phenylthiopropionaldehyd der allgemeinen Formel

809881/0803 - 16 -

- 16 -

S-C-C-Cv. XIV ,

I I

worin R' und R¹ ' wie o"ben festgelegt sind, oder durch Umsetzen eines, gegebenenfalls hydroxysubstituierten, 3-Hienylthiopropylamines der allgemeinen Formel

TVs-

C-C-C- N' XV , Hq ^o ^p

d. d. cL

I I

worin R¹ und R' ' wie oben festgelegt sind, mit einem 3j3-Diphenylpropionaldehyd der allgemeinen Formel

- 17 809881/0803

282SU7

XVI ,

I I I

worin E¹¹¹ und R''·' wie oben festgelegt sind, !hergestellt worden sein.

Vorzugsweise wird auch, die Umsetzung der Variante d) des erfindungsgemäßen Verfahrens unter Verwendung eines Kondensationsmittels, insbesondere von Natrium (dabei kann das Natriumsalz des Thiophenoles der allgemeinen Formel IX vorher hergestellt worden sein), zweckmäßig in Lösung, wie in einem wasserfreien Alkohol, Deispielsweise Methanol oder Äthanol, durchgeführt. Das bei dieser Variante d) des erfindungsgemäßen Verfahrens als Ausgangssubstanz verwendete N-(3,3-Diphenylpropyl)-N-(3'-&alogenpropyl)-amin der allgemeinen lOrmel VIII kann durch Halogenieren, wie Bromieren, des entsprechenden N-(3»3-Diphenylpropyl)-N-(3'-kydroxypropyl)-amines erhalten worden sein. Das Bromieren kann vorteilhaft mit Phosphortribromid erfolgen.

Die Hydrierung nach der Variante e) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann vorteilhaft mit einem komplexen Aluminium- oder Borhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, durchgeführt werden. Das bei dieser Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens als Ausgangsstoff verwendbare (3 '-Phenyl thi opr op ion) -N- -(3i3-diphenylpropyl)-amid der allgemeinen Formel X kann

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- 18 -

- -ve -

durch Umsetzen eines 3,3-JDiph.enylpropylamines der allgemeinen Formel

.H

XVII,

worin R' ' ' und H¹' " wie oben festgelegt sind, mit einem 3-Phenylthiopropionylhalogenid der allgemeinen Formel

S-G-C-G- Hal XVIII R¹ '

worin R¹, R¹¹ und Hai wie oben festgelegt sind, hergestellt worden sein. Das ebenfalls bei der Variante e) des erfindungsgemäßen Verfahrens als Ausgangsstoff verwendbare (353-Diphenylpropion)-N-(3'-phenylthiopropyl)-amid der all gemeinen Formel XI kann durch Umsetzen eines 3-Phenylthiopropylamines der allgemeinen Formel

- 19 809881/0803

2S25U7

(T^ VS—S -c-c-c-nc;

1 1

worin R¹ und R' ' wie oben festgelegt sind, mit einem 3,3-Diphenylpropiony!halogenid der allgemeinen Formel

C-C-C- Hal XX ,

K-/

R"¹

worin R¹", R¹ ' ' ' und Hai wie oben' festgelegt sind, hergestellt worden sein.

Die Dealkylierung nach der Variante f) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird vorzugsweise mittels Bortribromid, zweckmäßig in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, bei tiefer Temperatur, insbesondere zunächst bei -60 bis -70 C und dann bei Raumtemperatur, durchgeführt. Als Ausgangsstoffe

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- 20 -

für die Dealkylierung nach der Variante f) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden vorzugsweise solche mit Methoxygruppen verwendet. Ein Beispiel für die Dealkylierung nach der Variante f) des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die Demethylierung des N-( 3' -Phenylthiopropyl)-K—[3-(p-methoxyphenyl)-3-(phenyl)-propylj -amines zu N-(3' -Phenylthiopropyl)- -N-j^3-(p-hydroxyphenyl)-3-(phenyl)-propyl]—amin. Die bei der Dealkylierung nach der Variante f) des erfindungsgemäßen Verfahrens als Ausgangsstoffe verwendeten an Stelle der Hydroxygruppen von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I Alkoxygruppen aufweisenden Verbindungen können durch Umsetzen eines an einem seiner Phenylgruppen mono- oder dialkoxysubstituierten (3,3-Diphenylpropyl)- -amines mit einem, gegebenenfalls an seiner Phenylgruppe mono- oder dialkoxysubstituierten, 3-Phenylthiopropylhalogenid oder durch Umsetzen eines, gegebenenfalls an einem seiner Phenylgruppen mono- oder dialkoxysubstituierten, (3»3-Diphenylpropyl)-amines mit einem an seiner Phenylgruppe mono- oder dialkoxysubstituierten 3-Ph.enylthiopropylhalogenid erhalten worden sein. Diese Umsetzungen können vorteilhaft unter Verwendung eines Kondensationsmittels, wie Triäthylamin, zweckmäßig in einem Lösungsmittel, wie Toluol, erfolgen.

Die gegebenenfalls erfolgende Überführung eines N- ( 3' -Phenyl thiopropyl) -N-( 3 » 3-diphenylpropyl) -aminderivates der allgemeinen Formel I, bei welchem R für Wasserstoff steht, in die entsprechende am Stickstoffatom einen Alkylrest aufweisende Verbindung der allgemeinen Formel I wird vorzugsweise unter Verwendung eines Kondensationsmittels, insbesondere von Triäthylamin, zweckmäßig in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, beispielsweise Methanol, durchgeführt. Ein Beispiel für diese Umsetzung ist die Umsetzung von N-(3' -Phenyl thiopropyl)-N-j]3-(p-hydroxyphenyl)-3-(phenyl)- -propyl]-amin mit Methyljodid zu IT-(Methyl)-N-(3'-phenylthiopropyl) -N- Γ3- ( p-hydr oxyphenyl) -3- ( phenyl) -propyl] -amin.

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2S25U7

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Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert. In diesen wurden die dünnschichtchromatographischen Untersuchungen an Silicagelplatten (Merck ^ durchgeführt, wobei als Eluiermittel eine Mischung aus 60 Vol.-Teilen Isoamylacetat, 20 Vol.-Teilen Methanol, 6 Vol.-Teilen Wasser und 5 Vol.-Teilen Ameisensäure verwendet wurde, soweit nichts anderes angegeben ist.

Beispiel 1

N- ( 3' -p-Hydroxyphenylthiopr opyl) -N- ( 3»3- -diphenylpropyl) -aminhydrochlorid

Es wurde zu einer Lösung von 2,49 g (0,019 Mol) 4-Mercaptophenol in 20 cnr Methanol unter Rühren beziehungsweise Schütteln bei 40⁰C eine Lösung von 0,22 g (0,0096 Grammatom) Natrium in 8 cnr Methanol zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, es wurde eine Lösung von 6,4 g (0,019 Mol) N-(3'-Brompropyl)- -N-(3»3-diphenylpropyl)-amin in 10 cnr Methanol zugesetzt und das Sieden unter Rückfluß wurde 24 Stunden lang fortgeführt. Nach dem Kühlen wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und 2-mal mit einer 6 η Salzsäure gewaschen. Das Chloroform wurde unter Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde zunächst aus Äthylacetat und dann aus einer Mischung aus n-Butanol und Äthyläther kristallisiert. So wurden 3»64 g N-( 3' -p-Hydroxyphenylthiopropyl) -N-( 3 » 3-diphenylpropyl)- -aminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 146 bis 148°C und einem R_f-Wert « 0,35 erhalten.

Das als Ausgangssubstanz verwendete N-(3'-Brompropyl)- -N-(3»3-diphenylpropyl)-amin ist wie folgt erhalten worden:

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Es wurden 3,8 g (0,012 Mol) N-(3'-Hydroxypropyl)-N- -(3,3-diphenylpropyl)-aminhydrochlorid (welches durch Behandeln der freien Base in Äthanol mit gasförmigem Chlorwasserstoff und darauffolgendes Kristallisieren des erhaltenen Öles zunächst aus Äthylacetat und dann aus n-Butanol erhalten worden ist) in 40 cnr wasserfreiem Benzol mit 0,37 ciir (0,004 Mol) Phosphor tr ibromid versetzt. Nach 1 Stunde langem Stehen bei Raumtemperatur wurde die Mischung 1 Stunde lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, gekühlt und in eine kalte 10%-ige Natriumbicarbonatlösung eingegossen. Die benzolische Schicht wurde 2-mal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es wurden 3j2 g rohes N-(3'- -Brompropyl)-R-(3,3-ci.iphenylpropyl)-amin als ein öl mit einem R_f-Wert « 0,9 erhalten, welches für die obige erfindungsgemäße Umsetzung unmittelbar verwendet werden konnte.

Beispiel 2

N-(3'-p-Hydr oxyphenylthiopropyl) -N-( 3»3- -diphenylpropyl) -aminhydro chlor id

Es wurde zu einer Lösung von 4,38 g (0,02 Mol) (3-p-Hydroxyphenylthiopropyl)-aminhydrochlorid in 30 cnr wasserfreiem Äthanol eine Lösung von 0,46 g (0,02 Mol) Natrium in 10 cnr wasserfreiem Äthanol zugegeben. Nach 30 Minuten langem Rühren beziehungsweise Schütteln in der Kälte wurde die Mischung zum Sieden unter Rückfluß gebracht. Dann wurden 2,75 g (0,01 Mol) (3,3-Diphenylpropyl)~bromid in 20 cnr wasserfreiem Äthanol allmählich zugesetzt und die Mischung wurde 24 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und die Lösung wurde 2-mal mit einer 10%-igen Natriumhydroxydlösung und 2-mal mit einer 6 η Salzsäure gewaschen. Die

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organische Schicht wurde abgetrennt, das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde in Ithylacetat gelöst und aus einer Mischung aus n-Butanol und Äthyläther umkristallisiert. So wurden 2,0 g N-(3'-p-Hydroxyphenylthiopropyl)-N-(3i3-diphenylpropyl)-aminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 146 bis 149° C erhalten.

Das als Ausgangssubstanz verwendete (3-p-Hydroxyphenylthiopropyl)-aminhydr ochlorid ist wie folgt erhalten worden:

Es wurde zu 6,3 g (0,05 Mol) 4-Mercaptophenol in 20 cmr Methanol unter Rühren beziehungsweise Schütteln bei 40°C eine Lösung von 1,15 g (0,05 Mol) Natrium in 20 cmr Methanol zugegeben. Die Lösung wurde 90 Minuten lang bei 40 bis 50⁰O gerührt beziehungsweise geschüttelt. Ferner wurde zu 6,45 g (0,05 Mol) 3-Chlorpropylaminhydrochlorid in 20 cnr Methanol in der Kälte unter Rühren beziehungsweise Schütteln eine Lösung von 1,15 g (0,05 Mol) Natrium in 20 cm^ Methanol zugegeben. Nach dem Abfiltrieren des gebildeten Natriumchlorides wurde die vorher hergestellte Lösung des Natriumsalzes von 4-Mercaptophenol allmählich zugesetzt. Nach 150 Minuten langem Erhitzen auf 60⁰C wurde der feste Stoff abfiltriert, die Lösung eingedampft und der Rückstand in einer Mischung aus Methylenchlorid und Wasser im Volumverhältnis von 1 : 1 gelöst. Der aus rohem (3-p-Hydroxyphenylthiopropyl)-amin bestehende feste Stoff wurde abfiltriert, in mit Chlorwasserstoff gesättigtem Äthanol gelöst und zur Fällung des (3-p-Hydroxyphenylthiopropyl)-aminhydrochlorides mit Äthylacetat versetzt. Es wurden 4,6 g (3-p-Hydroxyphenylthiopropyl)-aminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 174 bis 175°C erhalten.

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Beispiel 3

H-( 3' -Phenyl thiopropyl) -N-f"3-(p-hydroxyphenyl) -3-(phenyl) -propyl]—aminhydr ο Chlorid

Es wurde zu einer auf -70°C gekühlten Lösung von 0,856 g (0,05 Mol) N-(3'-Phenylthiopropyl)-N-[3-(p- -methoxyphenyl)-3-(phenyl)-propyij -aminhydrochlorid in 20 cm* Methylenchlorid allmählich unter Rühren beziehungsweise Schütteln eine vorgekühlte Lösung von 2,5 g (0,01 Mol) Bortribromid in 8 cnr Methylenchlorid zugegeben. Die Temperatur wurde auf Raumtemperatur steigen gelassen und die Mischung wurde 24 Stunden lang gerührt beziehungsweise geschüttelt. Nach dem Kühlen mit einer Eis/Steinsalz- -Mischung wurden 22 ca? Wasser und dann 70 cnr Äthyläther zugesetzt und das Ganze wurde auf den neutralen pH-Wert gebracht. Der Äthyläther wurde abgedampft, es wurde Chloroform zugesetzt und die Lösung wurde mit Chlorwasserstoff behandelt. Das Produkt wurde abfiltriert und aus Äthylacetat kristallisiert. So wurde 0,5 g If-(3'-Phenylthiopropyl)-N-(]3-(p-hydraxyphenyl)-3-(phenyl)-propylI -aminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 113 äs 115°C und einem R^-Wert Ri 0,35 erhalten.

Das als Ausgangs substanz verwendete K-( 3 '-Phenyl thiopropyl) -N-£3-(p-methoxyphenyl) -3-(phenyl) -propy!] —aminhydrochlorid ist wie folgt erhalten worden:

Es wurden zu 9,4- B (0,039 Mol) N-[3-(p-Methoxyphenyl)- -3-(phenyl)-propyl|—amin in 60 cnr Toluol 11,5 cur (0,078 Mol) Triäthylamin zugegeben. Das Ganze wurde zum Sieden unter Rückfluß gebracht. Dann wurde eine Lösung von 9»0 g (0,039 Mol) 3-Phenylthiopropylbromid in 20 car⁵ Toluol allmählich zugesetzt. Die Mischung wurde 15 Stunden lang

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unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und nach dem Kühlen wurde das Triäthylaminhydrobromid abfiltriert. Die Lösung wurde 3-mal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene öl wurde in 50 cur Chloroform gelöst und die Lösung wurde mit Chlorwasserstoff gesättigt, 4-mal mit warmem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft. Das Produkt wurde aus einer Mischung aus Ithylacetat und Ithyläther im Volumverhältnis von 1 : 1 kristallisiert. So wurden 6,8 g N-(3'~ -Phenylthiopropyl) -N- £3-(p-methoxyphenyl)-3-( phenyl) -propyl]] · -aminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 140°C und einem E_f-Wert «i 0,4 erhalten.

Beispiel 4

N-(Methyl)-N-( 3' -phenylthiopropyl)-N-£3- - ( p-hydr oxypheny 1) -3- ( phenyl) -pr opy lj —amin

Es wurde zu einer Lösung von 0,8 g (0,0021 Mol) aus wie im Beispiel 3 beschrieben erhaltenem N-(3'-Phenylthiopropyl)- -N-£3-(p-hydroxyphenyl) -3-(phenyl) -propyl] -aminhydrochlorid in üblicher Weise freigesetztem N-(3'-Phenylthiopropyl)-N- -£3-(p-hydroxyphenyl)-3-(phenyl)-propyl]-amin in 20 cnr Methanol mit einem Gehalt an 0,3 cur Triäthylamin allmählich 0,13 cur* (0,0021 Mol) Methylgodid zugegeben. Nach 36 Stunden langem Stehenlassen bei Baumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft und der Rückstand in 20 cnr Benzol gelöst. Die Lösung wurde 3-mal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand verbliebene öl wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie an einer Silicagelplatte (Merck GF₂ ^n) unter Verwendung einer Mischung aus 126 Vol.-Teilen Benzol, 60 Vol.-Teilen Ithyläther, 18 Vol.-Teilen Essigsäure und 1 Vol.-Teil Methanol

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2825U7

6ο

- 36 -

als Eluiermittel gereinigt. So wurde 0,15 g N-(Methyl)- -N-O' -phenyl thiopropyl)-N-£3-(p-hydroxyphenyl)-3-(phenyl)· -propyll-amin als ein Öl mit einem R_f-Wert «^ 3 erhalten.

Beispiel 5

N-( Methyl)-N-(3' -p-hydroxyphenylthiopropyl) -N-( 3 ϊ 3-diphenylpr opyl) -amin

und

N-(Methyl)-N-( 3' -p-hydroxyphenylthiopropyl) -N-( 313-diphenylpropyl) -aminhydrochlorid

Es wurde zu einer Lösung von 0,8 g (0,0021 Mol) aus wie im Beispiel 1 oder 2 beschrieben erhaltenem N-(3'-p- -Hydroxyphe nyl thiopr opyl) -N- ( 3 > 3-diphenylpr opyl) -aminhydrochlorid in üblicher Weise freigesetztem N-(3'-p- -Hydroxyphenylthi opropyl) -N- ( 3»3-diphe nylpropyl) -amin in 20 cm* Methanol mit einem Gehalt an 0,3 cm Triäthylamin allmählich 0,13 cm^ (0,0021 Mol) Methyljodid zugegeben. Nach 36 Stunden langem Stehen bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft und der Rückstand in 20 cm^ Benzol gelöst. Die Lösung wurde 3-mal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene öl wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung der im Beispiel 4 beschriebenen Verfahrensweise gereinigt. So wurde 0,125 g N-(Methyl)-N-(3'-p-hydroxyphenylthiopropyl)- -N-( 3,3-diphenylpr opyl) -amin als ein Öl mit einem R „-Wert «ί 0,3 erhalten.

Dieses öl wurde in mit Chlorwasserstoff gesättigtem Äthanol gelöst und die Lösung wurde unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat kristallisiert. So wurde als Produkt 0,120 g N-(Methyl)-N-(3"-p-hydroxyphenylthiopropyl)- -N-(3,3-Üphenylpropyl) -aminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 118 bis 120⁰C erhalten.

809881/0803 " ^2? ~

- 27 -

Beispiel 6

N-(Methyl)-N-(3'-phenylthiopropyl) -N- -( 3*3-diphenylpropyl) -aminhydrochlorid

Es wurde zu einer am Sieden unter Rückfluß gehaltenen Lösung von 3,37 g (0,015 Mol) N-(Methyl)-N-(3,3-diphenylpropyl )-amin und 4,5 cnr Triäthylamin in 40 cnr Toluol unter Rühren "beziehungsweise Schütteln eine Lösung von 3)4-65 g (0,015 Mol) 3-Phenyl thi opr opylbromid in 10 cm* Toluol zugegeben. Die Mischung wurde gerührt beziehungsweise geschüttelt und 15 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das ausgefallene Triäthylaminhydrobrcndd abfiltriert und die Lösung 3-mal mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in einer Mischung aus Chloroform und Methanol im Volumverhältnis von 97 : 3 gelöst und durch Chromatographieren an einer Silicagelsäule gereinigt. Die dem gewünschten Produkt entsprechende eluierte Fraktion wurde eingedampft, in mit Chlorwasserstoff gesättigtem Äthanol gelöst und eingedampft und das als Rückstand verbliebene öl wurde mit Äthyläther behandelt. So wurde als Produkt 2,1 g N-(Methyl) -N-( 3' -phenyl thiopropyl) -N-( 3,3-diphenylpropyl) -aminhydr ο chlor id mit einem Schmelzpunkt von 113 bis 114°C und einem R_f-Wert »* 0,35 erhalten.

Das als Ausgangs substanz verwendete N-(Methyl)-N-(3»3- -diphenylpropyl)-amin ist wie folgt beschrieben erhalten worden:

Es wurde zu einer 35%-igen wäßrigen Methylaminlösung allmählich unter Rühren beziehungsweise Schütteln eine Lösung von 2,5 g (3,3-Diphenylpropyl)-bromid in 10 cnr Äthanol zugegeben. Die Lösung wurde 24 Stunden lang bei

- 28 809881/0803

- 28 -

Raumtemperatur gerührt "beziehungsweise geschüttelt und unter Vakuum eingedampft. Der in Methylenchlorid gelöste Rückstand wurde 2-mal mit einer 5%-igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung und 2-mal mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Das als Buckstand verbliebene öl wurde in mit Chlorwasserstoff gesättigtem Äthanol gelöst und unter Vakuum eingedampft. Das Produkt wurde aus Äthylacetat umkristallisiert. So wurden 1,6 g N-(Hethyl)-Ii-(3»3-^<iiphenylpropyl)-aminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 177 his 178°C erhalten.

Beispiel 7

N-(3'-p-Hydroxyphenylthiopropyl)-N-r3-(p- -hydr oxyphenyl) -3- (phenyl) -pr opylj — aminhydr o-

chlorid

Es wurden 1,95 S (0,004-1 Mol) N"-(3'-P-Methoxyphenylthiopropyl) -N- \j>- (p-methoxyphenyl) -3-(phenyl) -propylj—amin in 30 cm* Methylenchlorid gelöst und auf -60 "bis -70⁰C gekühlt. Dann wurde eine gekühlte Lösung von 2,11 cnr Bortribromid in 15 cnr Methylenchlorid allmählich zugesetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang auf niedriger Temperatur und 24· Stunden lang auf Raumtemperatur gehalten. Unter Kühlen mit einer Eis/Steinsalz-Mischung wurden 4-5 cnr Wasser allmählich zugesetzt. Die wäßrige Schicht wurde mit einer η Natriumhydroxydlösung neutralisiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene öl wurde in mit Chlorwasserstoff gesättigtem Äthanol gelöst. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde der Rückstand aus einer Mischung aus Äthanol und Äthylacetat im Volumverhältnis von 1 : 9 kristallisiert. So wurden als Produkt 1,1 g N-(3^l-p-Hydroxyphenylthiopropyl)- -N- f"3-( p-hydr oxyphenyl }-3- (phenyl) >-pr opyll -aminhydrochlorid

- 29 809881/0803

- 29 mit einem Schmelzpunkt von 159 his 161⁰C erhalten.

Das als Atisgangssubstanz verwendete N-(3'-p-Methoxyphenyl thiopropyl) -N-[3- ( p-me thoxypheny 1) -3-( phenyl) -propylj— -amin ist wie folgt beschrieben erhalten worden:

Es wurde zu einer gerührten beziehungsweise geschüttelten und unter Rückfluß zum Sieden erhitzten Lösung von 3»39 g (0,0122 Mol) N-[3-(p-Methoxyphenyl)-3-(phenyl)-propyl]—amin in 30 cm* Toluol mit einem Gehalt an 4- cur Triethylamin allmählich eine Lösung von 3,18 g (0,0122 Mol) 3-(p-Methoxyphenylthio)-propylbromid in 20 cnr Toluol zugegeben. Nach 15 Stunden langem Erhitzen unter Rückfluß wurde die Lösung gekühlt, filtriert, 2-mal mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 30 cmr Chloroform gelöst und die Lösung wurde 2-mal mit einer 6 η Salzsäure und 3-mal mit warmem Wasser gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Das Produkt kristallisierte langsam aus einer Mischung aus n-Propanol und Äthyläther im Volumverhältnis von 1 : 5· So wurden 2,4 g N-(3'-p- -Methoxyphenylthiopropyl)-N-[3-(p-iiiethoxyphenyl)-3-(phenyl)- -propylj-amin mit einem Schmelzpunkt von 107 fcis 109°0 erhalten.

Patentansprüche 809881/0803

Claims

Patentansprüche

Ή-(3'-Phenylthiopropyl)-N-(3,3-diphenylpropyl)-aminderivate der allgemeinen Formel

-C-

C-U H₂ j

-C-C-C-S

worin

R für Wasserstoff oder einen

Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen steht und

R¹ , R¹ ·, E¹" und E"", die gleich oder verschieden

sein können, Wasserstoff beziehungsweise Hydroxygruppen bedeuten,

80888 W.0BO3

mit der weiteren Maßgabe , daß

im Falle, daß

E¹ , E", R¹" und R' " « sämtlich für Wasserstoff stehen,

R nur einen Alkylrest darstellen kann,

sowie ihre Salze mit organischen beziehungsweise anorganischen Säuren.
2.) N-( 3' -Phenyl thiopropyl) -N-( 3,3-diphenylpropyl) -aminderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, für den R stehen kann, ein Methyl- oder Ithylrest ist.
3.) N-( 3' -Phenylthiopropyl) -N-( 3 ₅ 3-diphenylpropyl) -aminderivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine beziehungsweise die Hydroxygruppe für die R¹ , R^{1 r}, R¹ ' ' oder E"" stehen kann, oder zwei beziehungsweise die zwei an verschiedenen Ringen befindliche(n) Hydroxygruppen, für die R¹ oder R¹¹ und R¹'· oder R¹''' stehen können, in der p-Stellung ist beziehungsweise sind.
M-.) N-( 3' -p-Hydr oxyphenyl thiopropyl) -N-( 3,3-diphenylpropyl) -amin und seine Salze.
5.) N-(3'-Phenylthiopropyl)-N-[[3-(p-hydroxyphenyl)-3- -(phenyl)-propylj-amin und seine Salze.

808881/08Q3 -32-
6.) N-(Methyl)-N-( 3' -phenylthiopropyl)-N- |j5-(p-hydroxyphenyl)-3-(phenyl)-propyl]-aiiiin und seine Salze.
7.) N-(Methyl) -N-( 3' -p-hydroxyphenyl thiopropyl) -N-( 3,3- -diphenylpropyl)-amin und seine Salze.
8.) N-(Methyl) -N-( 3' -phenyl thiopropyl) -N-(3,3-diphenylpropyl)-amin und seine Salze.
9·) N- ( 3' -p-Hydroxyphenyl thiopropyl) -N- j~3- ( p-hydroxypheny 1) ■ -3-(phenyl)-propyll-amin und seine Salze.
10.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehreren Verbindungen nach Anspruch Λ bis 9, als Wirkstoff(en), gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr üblichen inerten Trägerstoff(en), Verdünnungsmittel^) und/oder Hilfsstoff(en).
11.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 9» dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) ein ein primäres oder sekundäres Amin darstellendes, gegebenenfalls hydroxysubstituiertes, (3j3-Diphenylpropyl)-amin der allgemeinen Formel

- 33 809881/0803

C-C-C-N-H II, H₂ H₂ I

worin E, E''· und E'''' wie in den Ansprüchen 1 bis 9 festgelegt sind, mit einem, gegebenenfalls hydroxysubstituierten, 3-Phenylthio-1-halogenpropan der allgemeinen -Formel

S-C-G-C- Hai

III

worin E' und R'' wie in den Ansprüchen 1 oder 3 bis 9 festgelegt sind und Hai für Halogen steht, umsetzt oder

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"b) ein ein primäres oder sekundäres Amin darstellendes, gegebenenfalls hydroxysubstituiertes, (3-Phenylthiopropyl)-amin der allgemeinen Formel

S-C-C-C-N-H H₂ H₂ H₂

IV ,

worin R, R' und R¹' wie in den Ansprüchen 1 bis festgelegt sind, mit einem, gegebenenfalls hydroxysubstituierten, 3, J-propan der allgemeinen formel

R¹ '

- C - C - Hai H₂ H₂

Jl I I I

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- 35 -

worin R¹ ' ' und E"¹¹ wie in den Ansprüchen 1 oder 3 bis 9 festgelegt sind, und Hai für Halogen steht, zur Umsetzung bringt . oder

c) eine Schiffsche Base der allgemeinen Formel

O CO OO OO

O OO O

C —

I₂ H₂

= C-C-C-S
^H2 ^H2

ff

R¹

• I

JlIII

- 36 -

- 36 beziehungsweise

α to αο

C-C-C = F -C-C-C-S

H₂ H₂ H₂ H₂

ι t I

ι ι ι

worin R', R¹', R''' und R'''' wie in den Ansprüchen 1 oder 3 bis 9 festgelegt

sind, hydriert odfeo

- 37 -

- 37 -

d) ein, gegebenenfalls hydroxysubstituiertes, N-(3»5-Diphenylpropyl)-lT- -(3'-"halogenpropyl)-amin eier allgemeinen Formel

O CO OO OO

C-C-N H₂ H₂

C-C-C- Hal

Ξ TT TT

VIII ,

worin R, R^MI und R¹''' wie in den Ansprüchen 1 bis 9 festgelegt sind, und Hai für Halogen steht, mit einem Thiophenol der allgemeinen Formel

- 38 -

E¹

(S \^_S-H IX ,

R¹ '

worin R' und R¹ ' wie in den Ansprüchen 1 oder 3 bis 9 festgelegt sind, oder einem aktiven Derivat eines solchen umsetzt oder

e) ein, gegebenenfalls hydroxysubstituiertes, ( 3' -Phenylthiopropion) -N-( 3 * 3-diphenylpropyl) -amid der allgemeinen Formel

- 39 -809881/0803

- 39 -

C-C-C-W-C-C-C-

I I I

Σ ,

I I

worin R' , R' ' , R¹ ' ' und R' ' ' ' wie in den Ansprüchen 1 oder 3 t>is 9 festgelegt sind, oder ein, gegebenenfalls hydroxysubstituiertes, (3,3-Dipnenylpropion)-N-(3'-phenylthioprop;yl)-amid der allgemeinen Formel

IO

QD

ro

cn

O 00 O CvJ

-C-C-U-O-C-C-

XI ,

I I

worin R¹, R¹', R¹·' und R¹''' wie in den Ansprüchen 1 oder 3 ois 9 festgelegt sind, hydriert ' oder

f) zur Herstellung von 1 oder mehr Hydroxygruppen aufweisenden Verbindungen der allgemeinen Formel I die entsprechenden Alkoxyderivate dealkyliert,

worauf man gegebenenfalls das erhaltene N-(3'-Phenylthiopropyl) -N- ( 3»3-diphenylpropy 1) -aminderivat der allgemeinen Formel I, "bei welchem R für Wasserstoff steht, mit einem Alkylhalogenid der allgemeinen Formel

R - Hai XII ,

worin R wie in den Ansprüchen 1, 2 oder 4- bis 9 festgelegt ist und Hai für Halogen steht, in die entsprechende am Stickstoffatom einen Alkylrest aufweisende Verbindung der allgemeinen Formel I überführt und/oder gegebenenfalls die erhaltene freie N-( 3' -Phenylthiopropyl) -N-( 3»3-diphenylpropyl) -aminderivatbase der allgemeinen Formel I mit einer Säure in ein Salz überführt beziehungsweise gegebenenfalls das erhaltene Salz des N-(3'-Phenylthiopropyl)-N- -( 3»3-diphenylpropyl)-aminderivates der allgemeinen Formel I in die freie N-(3'-Phenylthiopropyl)-N- -(3i3-diphenylpropyl)-aminderivatbase oder in ein anderes Salz derselben überführt.

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