NO145097B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive difenylpropylaminer - Google Patents

Abstract

Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive difenylpropylaminer.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye produkter med farmakologisk virkning som antiulcer-, antispastiske og spasmolytiske midler.

Det er kjent fra US-patent 3.884.938 at N-(3'-fenyltio-propyl)-3,3-difenylpropylamin og farmasøytisk godtagbare salter derav har en god antiulceraktivitet.

Formålet med foreliggende oppfinnelse er å fremstille

nye farmasøytisk effektive forbindelser med den generelle formel

hvor R betegner hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, og R<1> og R" som er like eller forskjellige, betegner hydrogenatomer eller OH-grupper, med den begrensning at når R<1> og R" begge er hydrogenatomer, kan R ikke være et hydrogenatom ,

samt deres salter med organiske og uorganiske farmasøytisk godtagbare syrer.

Forbindelsene med den ovenfor angitte formel fremstilles i henhold til oppfinnelsen i henhold til én eller flere av følgende fremgangsmåter:

a) et amin med formelen:

omsettes med et halogenderivat med formelen: eller et amin med formelen: omsettes med et halogenderivat med formelen:

hvor R, R1 og R" har de ovenfor angitte betydninger, og Hal betyr et halogenatom;

b) et sekundært amin med formelen:

omsettes med et halogenderivat med formelen Hal-R, hvor R, R' og R" har de ovenfor angitte betydninger, og Hal betyr et halogenatom; c) et 3,3-difenyl-3'-halogen-dipropylamin med formelen: omsettes med en tiofenol med formelen:

eller et alkalimetallsalt derav, hvor R, R', R" og Hal har de ovenfor angitte betydninger;

d) et alkyloksy-derivat med formelen:

hvor R har den ovenfor angitte betydning, R''' og R"" betyr

et hydrogenatom eller en alkylert hydroksygruppe, og minst én av R1 1 1 og R"" er en alkylert hydroksygruppe, underkastes dealkylering.

Med uttrykket "salter av farmasøytisk godtagbare syrer" menes salter av forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, med et ikke-toksisk anion.

Ekesempler på slike salter er: hydroklorider, bromider, sulfat, fosfat, nitrat, acetat, propionat, succinat, adipat, glykolat, laktat, malat, askorbat, piruvat, tartrat, maleat, citrat, hydrogenkarbonat, palmoat, fenylacetat, benzoat, salicylat, alkylsulfat, arylsulfat, glykuronat, salter med metionin, tryptofan, lysin og arginin.

De foretrukne salter er hydrokloridene.

Forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse har vist en god farmakologisk aktivitet, hvilket gjør dem egnet til anvendelse som antiulcer-, antispastiske og/eller spasmolytiske legemidler.

N-(3'-p-hydroksyfenyltiopropyl)-3,3-difenylpropylamin, særlig som hydrokloridet, er i besittelse av en sterk antiulceraktivitet kombinert med lav toksisitet. Dette produkt har mot ulcer fremkalt hos rotter med fenylbutazon, vist hemnings-verdier på 50% og 80% ved doser på henholdsvis 10 og 50 mg/kg, gitt intraperitonealt, mens LD^q er funnet å være >1000 og 150 mg/kg henholdsvis peroralt og intraperitonealt.

De farmasøytisk aktive forbindelser som fremstilles

ifølge oppfinnelsen, kan anvendes ved fremstilling av farma-søytiske preparater inneholdende en effektiv dose av slike forbindelser i kombinasjon med eller i innblanding med hjelpe-stoffer som er egnet for oral eller parenteral administrering eller for lokal anvendelse.

Forsøksrapport

Virkningene av en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen og en kjent forbindelse ble undersøkt hos rotter hvor mavesår var fremkalt ved administrering av en passende mengde av et kjent antiflogistisk middel, nemlig fenylbutazon, som også er kjent for å ha ulcerogene egenskaper.

Det forhold at anti-sårvirkningen for den kjente forbindelse er noe forskjellig fra de virkninger som er angitt i norsk patent 134.800, skyldes bare valg av ulcerogent middel og administreringsformen.

Resultatene er vist i den følgende tabell.

Denne tabell viser klart at forbindelse A er mer aktiv og mindre giftig enn forbindelse B.

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere uten å begrense den.

Tynnskiktkromatogrammene (TLC) er tatt på silikagel-plater av typen Merck GF254* Som eluerin<3smicldel er anvendt en blanding av isoamylacetat 60, metanol 20, vann 6 og maur-syre 5 (volumdeler). ;Eksempel 1 ;Fremstilling av N-( 3- p- hydroksyfenyltiopropyl)- 3, 3- difenyl-propylamin- hydroklorid ;3,8 g (0,012 mol) 3,3-difenyl-3'-hydroksydipropylamin-hydroklorid (erholdt ved behandling av den frie base i etanol med gassformig hydrogenklorid, fulgt av krystallisasjon av den erholdte olje, først fra etylacetat og derefter fra n-butanol) i 40 ml vannfri benzen tilsettes 0,37 ml (0,004 mol) PBr^. Efter 1 time ved romtemperatur holdes blandingen under tilbakeløpsbetingelser i 1 time, avkjøles og helles i en kald oppløsning av 10%ig natriumhydrogenkarbonat. ;Benzenskiktet vaskes to ganger med vann, tørres og inndampes. Det råe 3,3-difenyl-3<1->brom-dipropylamin erholdes som en olje (3,2 g Rf - 0,9) og kan anvendes direkte for den etterfølgende reaksjonen. ;2,49 g (0,019 mol) 4-merkaptofenol oppløst i 20 ml metanol tilsettes under omrøring ved 40°C en oppløsning av 0,22 g (0,0096 mol) natrium i 8 ml metanol. Blandingen holdes under tilbakeløpskjøling, en oppløsning av 6,4 g (0,019 mol) 3,3-difenyl-3<1->bromdipropylamin i 10 ml metanol tilsettes, og det hele holdes igjen under tilbakeløpskjøling i 24 timer. Efter avkjøling avdampes op<p>løsningsmidlet under vakuum. Residuet oppløses i kloroform og vaskes to ganger med 6N saltsyre. Kloroformen avdampes under vakuum, og residuet krystalliseres først fra etylacetat og derefter fra en blanding av n-butanol/ etyleter. 3,64 g erholdes. Smeltepunkt = 146-148°C. ;Rf = 0,35 . ;Eksempel 2 ;Fremstilling av N-( 3'- p- hydroksyfenyltiopropyl- 3, 3- difenyl-propylamin- hydroklorid ;.|* Til 6,3 g (0,05 mol) 4-merkaptof enol i 20 ml metanol settes under omrøring ved 40°C en oppløsning av 1,15 g (0,05 mol) natrium i 20 ml metanol. Oppløsningen omrøres i 90 minutter ved 40-50°C. Til 6,45 g (0,05 mol) 3-klorpropylamin-hydroklorid i 20 ml metanol settes under avkjøling og under omrøring en oppløsning av 1,15 g (0,05 mol) natrium i 20 ml metanol. Efter at det dannede natriumklorid er rørt vekk, tilsettes gradvis den

tidligere fremstilte oppløsning av natriumsaltet av 4-merkaptofenol. Efter 150 minutter ved 60°C frafiltreres det faste stoff, oppløsningen inndampes, og residuet oppløses i en blanding 1:1 (volum/volum) av metylenklorid og vann. Det faste stoff be-stående av rått 3-p-hydroksyfenyltiopropylamin filtreres, opp-løses i etanol mettet med hydrogenklorid, og tilsettes etylacetat for utfeining av hydrokloridet. 4,6 g av produktet med smeltepunkt 174-175°C erholdes.

Til en oppløsning av 4,38 g (0,02 mol) 3-p-hydroksyfenyltiopropylamin-hydroklorid i 30 ml vannfri etanol settes en opp-løsning av 0,46 g (0,02 mol) natrium i 10 ml vannfri etanol.

Efter omrøring i kald tilstand i 30 minutter bringes blandingen til tilbakeløpstemperatur.

2,75 g (0,01 mol) 3,3-difenylpropylbromid i 20 ml vannfri etanol tilsettes gradvis, og blandingen holdes under tilbakeløps-kjøling i 24 timer. Efter avkjøling inndampes oppløsningsmidlet under vakuum. Residuet oppløses i kloroform, og oppløsningen vaskes to ganger, med 10%ig natriumhydroksyd og to ganger med 6N saltsyre. Det organiske skikt fraskilles, oppløsningsmidlet avdampes, og residuet oppløses i etylacetat og omkrystalliseres fra en blanding av n-butanol/etyleter. Man får 2,0 g,

sm.p. 146-149°C.

Eksempel 3

Fremstilling av N-( 3'- fenyltiopropyl)- 3- p- hydroksyfenyl- 3- fenyl-propylamin- hydroklorid

Til 9,4 g (0,039 mol) 3-p-me.toksyfenyl-3-fenylpropyl-amin i 60 ml toluen settes 11,5 ml (0,078 mol) trietylamin og det hele bringes til tilbakeløpstemperatur. En oppløsning av 9,0 g (0,039 mol) 3-fenyltiopropylbromid i 20 ml toluen tilsettes gradvis. Blandingen holdes under tilbakeløpsbetingelser i 15 timer og efter avkjøling frafiltreres hydrobromidet av trietylamin. Oppløsningen vaskes tre ganger med vann, tørres over vannfritt natriumsulfat og inndampes. Den erholdte olje oppløses i 50 ml kloroform, og oppløsningen mettes med hydrogenklorid, vaskes fire ganger med varmt vann, tørres over vannfritt natriumsulfat, og oppløsningsmidlet avdampes under vakuum. Produktet krystalliseres fra en blanding 1/1 av etylacetat/etyleter.

6,8 g N-(3-fenyltiopropyl-3-p-metoksyfenyl-3-fenyl-propylamin-hydroklorid med sm.p. 138-140°C erholdes. R f 0,4.

Til en oppløsning av 0,856 g (0,05 mol) av ovenstående produkt i 20 ml metylenklorid avkjølt til -70°C settes gradvis under omrøring en på forhånd avkjølt oppløsning av 2,5 g

(0,01 mol) bortribromid i 8 ml metylenklorid. Temperaturen får stige til romtemperatur, og blandingen omrøres i 24 timer. Efter avkjøling med saltoppløsning tilsettes 22 ml vann, derefter 70 ml etyleter, og pH-verdien bringes til nøytralitet. Etyleteren avdampes, kloroform tilsettes, og oppløsningen behandles med hydrogenklorid. Produktet frafiltreres og krystalliseres fra etylacetat. Man får 0,5 g, sm.p. 113-115°C. Rf = 0,35.

Eksempel 4

Fremstilling av N-( metyl)- N-( 3'- fenyltiopropyl)- 3- p- hydroksyfenyl- 3- fenylpropylamin

Til en oppløsning av 0,8 g (0,0021 mol) N-(3-fenyltio-propyl)-3-p-hydroksyfenyl-3-fenylpropylamin i 20 ml metanol og inneholdende 0,3 ml trietylamin settes gradvis 0,13 ml (0,0021 mol) metyljodid.

Efter 36 timer ved romtemperatur avdampes oppløsningsmidlet under vakuum, og residuet oppløses i 20 ml benzen. Oppløsningen vaskes tre ganger med vann, tørres og inndampes. Den gjenværende olje renses ved preparativ TLC på en silikagelplate Merck GF254 med anvendelse av en blanding av benzen 126, etyleter 60, eddiksyre 18, metanol 1, som oppløsningsmiddel, hvorved man får 0,15 g olje. Rf = 3.

Eksempel 5

Fremstilling av N- ( metyl)- N-( 3'- p- hydroksyfenyltiopropyl)- 3, 3-difenylpropylamin

Til en oppløsning av 0,8 g (0,0021 mol) N-(3'-p-hydroksyfenyltiopropyl)-3,3-difenylpropylamin i 20 ml metanol inneholdende 0,3 ml trietylamin settes gradvis 0,13 ml (0,0021 mol) metyljodid. Efter 36 timer ved romtemperatur avdampes oppløsningsmidlet under vakuum, og residuet oppløses i 20 ml benzen. Oppløsningen vaskes tre ganger med vann, tørres og inndampes. Den erholdte olje renses ved preparativ TLC ved anvendelse av den i foregående eksempel beskrevne metode. Man får 0,125 g olje. Rf = 0,3.

Oljen oppløses i etanol mettet med hydrogenklorid, og oppløsningen inndampes under vakuum. Residuet krystalliseres fra etylacetat, hvilket gir 0,120 g av et produkt med smeltepunkt 118-120°C.

Eksempel 6

Fremstilling av N-( metyl)- N-( 3'- fenyltiopropyl)- 3, 3- difenyl-propylamin- hydroklorid

Til en 35%ig vannoppløsning av metylamin settes gradvis under omrøring en oppløsning av 2,5 g 3,3-difenylpropylbromid i 10 ml etanol. Oppløsningen omrøres i 24 timer ved romtemperatur og inndampes under vakuum. Residuet, oppløst i metylenklorid, vaskes to ganger med en 5%ig vannoppløsning av natriumhydroksyd og to ganger med vann.

Oppløsningen tørres og inndampes under vakuum. Den gjenværende olje oppløses i etanol mettet med hydrogenklorid og inndampes under vakuum. Produktet omkrystalliseres fra etylacetat. 1,6 g N-(metyl)-3,3-difenylpropylamin-hydroklorid med sm.p. 177-178°C erholdes.

Til en oppløsning av 3,37 g (0,015 mol) N-(metyl)-3,3-difenylpropylamin og 4,5 ml trietylamin i 40 ml toluen, som holdes under tilbakeløpskjøling, settes under omrøring en oppløsning av 3,465 g (0,015 mol) 3-fenyltiopropylbromid i 10 ml toluen. Blandingen omrøres og holdes under tilbakeløpskjøling i 15 timer. Efter avkjøling frafiltreres det utfelte trietylaminbromid, og oppløsningen vaskes tre ganger med vann, tørres og oppløsnings-midlet avdampes. Residuet oppløses i en blanding av kloroform/ metanol 97/3 og renses ved kromatografi på en silikagelkolonne.

Den eluerte fraksjon som inneholder det ønskede produkt, inndampes, oppløses i etanol mettet med hydrogenklorid, oppløsningen inndampes, og den gjenværende olje behandles med etyleter. Man får 2,1 g av et produkt med smeltepunkt 113-114°C. Rf ^ 0,35.

Eksempel 7

Fremstilling av N- ( 3'- p- hydroksy- fenyltiopropyl)- 3-( p- hydroksyfenyl)- 3- ( fenyl) propylamin- hydroklorid

Til en omrørt og tilbakeløpskjølt oppløsning av 3,39 g (0,0122 mol) 3-(p-metoksyfenyl)-3-(fenyl)propylamin i 30 ml toluen inneholdende 4 ml trietylamin settes gradvis en oppløsning av 3,18 g (0,0122 mol) 3-(p-metoksyfenyltiopropylbromid i 20 ml toluen. Efter tilbakeløpsbehandling i 15 timer avkjøles oppløsningen, filtreres, vaskes to ganger med vann, tørres og inndampes under vakuum. Residuet oppløses i 30 ml kloroform, og oppløsningen vaskes to ganger med 6N saltsyre, tre ganger med varmt vann, tørres og inndampes under vakuum. Produktet krystalliserer lang-somt fra n-propanol/etyleter 1/5. Man får 2,4 g produkt med sm.p. 107-109°C.

1,9 5 g (0,0041 mol) av det ovenfor erholdte produkt opp-løses i 30 ml metylenklorid og avkjøles til -60 til -70°C. En avkjølt oppløsning av 2;11 ml bortribromid i 15 ml metylenklorid tilsettes gradvis. Blandingen holdes 1 time ved lav temperatur og 24 timer ved romtemperatur. Mens den avkjøles med salt-oppløsning tilsettes gradvis 45 ml vann. Vannskiktet nøytraliseres med IN natriumhydroksyd. Det organiske skikt fraskilles, vaskes med vann, tørres og inndampes. Den erholdte olje oppløses i etanol mettet med hydrogenklorid. Efter avdampning av oppløsnings-midlet under vakuum krystalliseres residuet fra etanol/etylacetat 1/9. Man får 1,1 g av det ønskede produkt med sm.p. 159-161°C.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive difenylpropylaminer med den generelle formel: hvor R betyr hydrogen eller en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer; R' og R", som er like eller forskjellige, betyr hydrogenatomer eller OH-grupper, med det forbehold at når R' og R" begge er hydrogenatomer, kan R ikke være et hydrogenatom, og deres salter med organiske og uorganiske farmasøytisk godtagbare syrer, karakterisert ved at a) et amin med formelen: omsettes med et halogenderivat med formelen: eller et amin med formelen: omsettes med et halogenderivat med formelen: hvor R, R<1> og R" har de ovenfor angitte betydninger, og Hal betyr et halogenatom;' b) et sekundært amin med formelen: omsettes med et halogenderivat med formelen Hal-R, hvor R, R' og R" har de ovenfor angitte betydninger, og Hal betyr et halogenatom; c) et 3,3-difeny1-3<1->halogen-dipropylamin med formelen: omsettes med en tiofenol med formelen: eller et alkalimetallsalt derav, hvor R, R', R" og Hal har de ovenfor angitte betydninger; d) et alkyloksy-derivat med formelen: hvor R har den ovenfor angitte betydning, R'<1>' og R"" betyr et hydrogenatom eller en alkylert hydroksygruppe, og minst én av R'1 * og R"" er en alkylert hydroksygruppe, underkastes dealkylering.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av N-(3'-p-hydroksyfenyltiopropyl)-3,3-difenylpropylamin, karakterisert ved at det anvendes utgangs-, materialer hvor R og R" resp. R"" er hydrogen, og R<1> er p-hydroksyl resp. R'<1>' er en alkylert hydroksygruppe.