NO145097B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive difenylpropylaminer - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive difenylpropylaminer Download PDFInfo
- Publication number
- NO145097B NO145097B NO782101A NO782101A NO145097B NO 145097 B NO145097 B NO 145097B NO 782101 A NO782101 A NO 782101A NO 782101 A NO782101 A NO 782101A NO 145097 B NO145097 B NO 145097B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- solution
- hydrogen
- reacted
- hal
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 8
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 title 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 title 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- KISZTEOELCMZPY-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenylpropylamine Chemical class C=1C=CC=CC=1C(CCN)C1=CC=CC=C1 KISZTEOELCMZPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- KHLFAZWSFALWCN-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3,3-diphenylpropylamino)propylsulfanyl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1SCCCNCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KHLFAZWSFALWCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- SLHSRCBFPHCSGL-UHFFFAOYSA-N (3-bromo-1-phenylpropyl)benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCBr)C1=CC=CC=C1 SLHSRCBFPHCSGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKGLUZCZUKTKCC-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropylsulfanylbenzene Chemical compound BrCCCSC1=CC=CC=C1 QKGLUZCZUKTKCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXAVKNRWVKUTLY-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylphenol Chemical compound OC1=CC=C(S)C=C1 BXAVKNRWVKUTLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001663 anti-spastic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLFHJEHSLIIPHL-UHFFFAOYSA-N isoamyl acetate Chemical compound CC(C)CCOC(C)=O MLFHJEHSLIIPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 2
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 2
- NUWWGCMQIKROIJ-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenyl-n-(3-phenylsulfanylpropyl)propan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1SCCCNCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NUWWGCMQIKROIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOXAQKOVJLKRPK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)-3-phenylpropan-1-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CCN)C1=CC=CC=C1 BOXAQKOVJLKRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHPRVZKJZGXTBQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCCCl IHPRVZKJZGXTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRJNRIPTEYAKDD-UHFFFAOYSA-N 4-(3-aminopropylsulfanyl)phenol Chemical compound NCCCSC1=CC=C(O)C=C1 YRJNRIPTEYAKDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQNOLWMUYSZMJS-UHFFFAOYSA-N 4-(3-aminopropylsulfanyl)phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCSC1=CC=C(O)C=C1 AQNOLWMUYSZMJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQUYPGOONHGBP-UHFFFAOYSA-N 4-[1-phenyl-3-(3-phenylsulfanylpropylamino)propyl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)CCNCCCSC1=CC=CC=C1 KEQUYPGOONHGBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBBHYEPYMNFZIJ-UHFFFAOYSA-N 4-[1-phenyl-3-(3-phenylsulfanylpropylamino)propyl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(O)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)CCNCCCSC1=CC=CC=C1 ZBBHYEPYMNFZIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABQYEFLQXKNEFL-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3,3-diphenylpropylamino)propylsulfanyl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(O)=CC=C1SCCCNCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ABQYEFLQXKNEFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXXPRERLDRLMTP-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3,3-diphenylpropyl(methyl)amino]propylsulfanyl]phenol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)CCN(C)CCCSC1=CC=C(O)C=C1 WXXPRERLDRLMTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPSCQAGNZDGFJQ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-(4-hydroxyphenyl)sulfanylpropylamino]-1-phenylpropyl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(O)=CC=C1SCCCNCCC(C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 LPSCQAGNZDGFJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQUFHJRHEWGURP-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[methyl(3-phenylsulfanylpropyl)amino]-1-phenylpropyl]phenol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC(O)=CC=1)CCN(C)CCCSC1=CC=CC=C1 NQUFHJRHEWGURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940117955 isoamyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- AIMQBJIJBOCYQA-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3,3-diphenyl-n-(3-phenylsulfanylpropyl)propan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)CCN(C)CCCSC1=CC=CC=C1 AIMQBJIJBOCYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRSBFNZFGANOFG-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3,3-diphenylpropan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CCNC)C1=CC=CC=C1 ZRSBFNZFGANOFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- CTYRPMDGLDAWRQ-UHFFFAOYSA-N phenyl hydrogen sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CTYRPMDGLDAWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940076788 pyruvate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRTLTGGGUQIRRT-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CC[NH+](CC)CC NRTLTGGGUQIRRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive difenylpropylaminer.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye produkter med farmakologisk virkning som antiulcer-, antispastiske og spasmolytiske midler.
Det er kjent fra US-patent 3.884.938 at N-(3'-fenyltio-propyl)-3,3-difenylpropylamin og farmasøytisk godtagbare salter derav har en god antiulceraktivitet.
Formålet med foreliggende oppfinnelse er å fremstille
nye farmasøytisk effektive forbindelser med den generelle formel
hvor R betegner hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, og R<1> og R" som er like eller forskjellige, betegner hydrogenatomer eller OH-grupper, med den begrensning at når R<1> og R" begge er hydrogenatomer, kan R ikke være et hydrogenatom ,
samt deres salter med organiske og uorganiske farmasøytisk godtagbare syrer.
Forbindelsene med den ovenfor angitte formel fremstilles i henhold til oppfinnelsen i henhold til én eller flere av følgende fremgangsmåter:
a) et amin med formelen:
omsettes med et halogenderivat med formelen: eller et amin med formelen: omsettes med et halogenderivat med formelen:
hvor R, R1 og R" har de ovenfor angitte betydninger, og Hal betyr et halogenatom;
b) et sekundært amin med formelen:
omsettes med et halogenderivat med formelen Hal-R, hvor R, R' og R" har de ovenfor angitte betydninger, og Hal betyr et halogenatom; c) et 3,3-difenyl-3'-halogen-dipropylamin med formelen:
omsettes med en tiofenol med formelen:
eller et alkalimetallsalt derav, hvor R, R', R" og Hal har de ovenfor angitte betydninger;
d) et alkyloksy-derivat med formelen:
hvor R har den ovenfor angitte betydning, R''' og R"" betyr
et hydrogenatom eller en alkylert hydroksygruppe, og minst én av R1 1 1 og R"" er en alkylert hydroksygruppe, underkastes dealkylering.
Med uttrykket "salter av farmasøytisk godtagbare syrer" menes salter av forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, med et ikke-toksisk anion.
Ekesempler på slike salter er: hydroklorider, bromider, sulfat, fosfat, nitrat, acetat, propionat, succinat, adipat, glykolat, laktat, malat, askorbat, piruvat, tartrat, maleat, citrat, hydrogenkarbonat, palmoat, fenylacetat, benzoat, salicylat, alkylsulfat, arylsulfat, glykuronat, salter med metionin, tryptofan, lysin og arginin.
De foretrukne salter er hydrokloridene.
Forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse har vist en god farmakologisk aktivitet, hvilket gjør dem egnet til anvendelse som antiulcer-, antispastiske og/eller spasmolytiske legemidler.
N-(3'-p-hydroksyfenyltiopropyl)-3,3-difenylpropylamin, særlig som hydrokloridet, er i besittelse av en sterk antiulceraktivitet kombinert med lav toksisitet. Dette produkt har mot ulcer fremkalt hos rotter med fenylbutazon, vist hemnings-verdier på 50% og 80% ved doser på henholdsvis 10 og 50 mg/kg, gitt intraperitonealt, mens LD^q er funnet å være >1000 og 150 mg/kg henholdsvis peroralt og intraperitonealt.
De farmasøytisk aktive forbindelser som fremstilles
ifølge oppfinnelsen, kan anvendes ved fremstilling av farma-søytiske preparater inneholdende en effektiv dose av slike forbindelser i kombinasjon med eller i innblanding med hjelpe-stoffer som er egnet for oral eller parenteral administrering eller for lokal anvendelse.
Forsøksrapport
Virkningene av en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen og en kjent forbindelse ble undersøkt hos rotter hvor mavesår var fremkalt ved administrering av en passende mengde av et kjent antiflogistisk middel, nemlig fenylbutazon, som også er kjent for å ha ulcerogene egenskaper.
Det forhold at anti-sårvirkningen for den kjente forbindelse er noe forskjellig fra de virkninger som er angitt i norsk patent 134.800, skyldes bare valg av ulcerogent middel og administreringsformen.
Resultatene er vist i den følgende tabell.
Denne tabell viser klart at forbindelse A er mer aktiv og mindre giftig enn forbindelse B.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere uten å begrense den.
Tynnskiktkromatogrammene (TLC) er tatt på silikagel-plater av typen Merck GF254* Som eluerin<3smicldel er anvendt en blanding av isoamylacetat 60, metanol 20, vann 6 og maur-syre 5 (volumdeler). ;Eksempel 1 ;Fremstilling av N-( 3- p- hydroksyfenyltiopropyl)- 3, 3- difenyl-propylamin- hydroklorid ;3,8 g (0,012 mol) 3,3-difenyl-3'-hydroksydipropylamin-hydroklorid (erholdt ved behandling av den frie base i etanol med gassformig hydrogenklorid, fulgt av krystallisasjon av den erholdte olje, først fra etylacetat og derefter fra n-butanol) i 40 ml vannfri benzen tilsettes 0,37 ml (0,004 mol) PBr^. Efter 1 time ved romtemperatur holdes blandingen under tilbakeløpsbetingelser i 1 time, avkjøles og helles i en kald oppløsning av 10%ig natriumhydrogenkarbonat. ;Benzenskiktet vaskes to ganger med vann, tørres og inndampes. Det råe 3,3-difenyl-3<1->brom-dipropylamin erholdes som en olje (3,2 g Rf - 0,9) og kan anvendes direkte for den etterfølgende reaksjonen. ;2,49 g (0,019 mol) 4-merkaptofenol oppløst i 20 ml metanol tilsettes under omrøring ved 40°C en oppløsning av 0,22 g (0,0096 mol) natrium i 8 ml metanol. Blandingen holdes under tilbakeløpskjøling, en oppløsning av 6,4 g (0,019 mol) 3,3-difenyl-3<1->bromdipropylamin i 10 ml metanol tilsettes, og det hele holdes igjen under tilbakeløpskjøling i 24 timer. Efter avkjøling avdampes op<p>løsningsmidlet under vakuum. Residuet oppløses i kloroform og vaskes to ganger med 6N saltsyre. Kloroformen avdampes under vakuum, og residuet krystalliseres først fra etylacetat og derefter fra en blanding av n-butanol/ etyleter. 3,64 g erholdes. Smeltepunkt = 146-148°C. ;Rf = 0,35 . ;Eksempel 2 ;Fremstilling av N-( 3'- p- hydroksyfenyltiopropyl- 3, 3- difenyl-propylamin- hydroklorid ;.|* Til 6,3 g (0,05 mol) 4-merkaptof enol i 20 ml metanol settes under omrøring ved 40°C en oppløsning av 1,15 g (0,05 mol) natrium i 20 ml metanol. Oppløsningen omrøres i 90 minutter ved 40-50°C. Til 6,45 g (0,05 mol) 3-klorpropylamin-hydroklorid i 20 ml metanol settes under avkjøling og under omrøring en oppløsning av 1,15 g (0,05 mol) natrium i 20 ml metanol. Efter at det dannede natriumklorid er rørt vekk, tilsettes gradvis den
tidligere fremstilte oppløsning av natriumsaltet av 4-merkaptofenol. Efter 150 minutter ved 60°C frafiltreres det faste stoff, oppløsningen inndampes, og residuet oppløses i en blanding 1:1 (volum/volum) av metylenklorid og vann. Det faste stoff be-stående av rått 3-p-hydroksyfenyltiopropylamin filtreres, opp-løses i etanol mettet med hydrogenklorid, og tilsettes etylacetat for utfeining av hydrokloridet. 4,6 g av produktet med smeltepunkt 174-175°C erholdes.
Til en oppløsning av 4,38 g (0,02 mol) 3-p-hydroksyfenyltiopropylamin-hydroklorid i 30 ml vannfri etanol settes en opp-løsning av 0,46 g (0,02 mol) natrium i 10 ml vannfri etanol.
Efter omrøring i kald tilstand i 30 minutter bringes blandingen til tilbakeløpstemperatur.
2,75 g (0,01 mol) 3,3-difenylpropylbromid i 20 ml vannfri etanol tilsettes gradvis, og blandingen holdes under tilbakeløps-kjøling i 24 timer. Efter avkjøling inndampes oppløsningsmidlet under vakuum. Residuet oppløses i kloroform, og oppløsningen vaskes to ganger, med 10%ig natriumhydroksyd og to ganger med 6N saltsyre. Det organiske skikt fraskilles, oppløsningsmidlet avdampes, og residuet oppløses i etylacetat og omkrystalliseres fra en blanding av n-butanol/etyleter. Man får 2,0 g,
sm.p. 146-149°C.
Eksempel 3
Fremstilling av N-( 3'- fenyltiopropyl)- 3- p- hydroksyfenyl- 3- fenyl-propylamin- hydroklorid
Til 9,4 g (0,039 mol) 3-p-me.toksyfenyl-3-fenylpropyl-amin i 60 ml toluen settes 11,5 ml (0,078 mol) trietylamin og det hele bringes til tilbakeløpstemperatur. En oppløsning av 9,0 g (0,039 mol) 3-fenyltiopropylbromid i 20 ml toluen tilsettes gradvis. Blandingen holdes under tilbakeløpsbetingelser i 15 timer og efter avkjøling frafiltreres hydrobromidet av trietylamin. Oppløsningen vaskes tre ganger med vann, tørres over vannfritt natriumsulfat og inndampes. Den erholdte olje oppløses i 50 ml kloroform, og oppløsningen mettes med hydrogenklorid, vaskes fire ganger med varmt vann, tørres over vannfritt natriumsulfat, og oppløsningsmidlet avdampes under vakuum. Produktet krystalliseres fra en blanding 1/1 av etylacetat/etyleter.
6,8 g N-(3-fenyltiopropyl-3-p-metoksyfenyl-3-fenyl-propylamin-hydroklorid med sm.p. 138-140°C erholdes. R f 0,4.
Til en oppløsning av 0,856 g (0,05 mol) av ovenstående produkt i 20 ml metylenklorid avkjølt til -70°C settes gradvis under omrøring en på forhånd avkjølt oppløsning av 2,5 g
(0,01 mol) bortribromid i 8 ml metylenklorid. Temperaturen får stige til romtemperatur, og blandingen omrøres i 24 timer. Efter avkjøling med saltoppløsning tilsettes 22 ml vann, derefter 70 ml etyleter, og pH-verdien bringes til nøytralitet. Etyleteren avdampes, kloroform tilsettes, og oppløsningen behandles med hydrogenklorid. Produktet frafiltreres og krystalliseres fra etylacetat. Man får 0,5 g, sm.p. 113-115°C. Rf = 0,35.
Eksempel 4
Fremstilling av N-( metyl)- N-( 3'- fenyltiopropyl)- 3- p- hydroksyfenyl- 3- fenylpropylamin
Til en oppløsning av 0,8 g (0,0021 mol) N-(3-fenyltio-propyl)-3-p-hydroksyfenyl-3-fenylpropylamin i 20 ml metanol og inneholdende 0,3 ml trietylamin settes gradvis 0,13 ml (0,0021 mol) metyljodid.
Efter 36 timer ved romtemperatur avdampes oppløsningsmidlet under vakuum, og residuet oppløses i 20 ml benzen. Oppløsningen vaskes tre ganger med vann, tørres og inndampes. Den gjenværende olje renses ved preparativ TLC på en silikagelplate Merck GF254 med anvendelse av en blanding av benzen 126, etyleter 60, eddiksyre 18, metanol 1, som oppløsningsmiddel, hvorved man får 0,15 g olje. Rf = 3.
Eksempel 5
Fremstilling av N- ( metyl)- N-( 3'- p- hydroksyfenyltiopropyl)- 3, 3-difenylpropylamin
Til en oppløsning av 0,8 g (0,0021 mol) N-(3'-p-hydroksyfenyltiopropyl)-3,3-difenylpropylamin i 20 ml metanol inneholdende 0,3 ml trietylamin settes gradvis 0,13 ml (0,0021 mol) metyljodid. Efter 36 timer ved romtemperatur avdampes oppløsningsmidlet under vakuum, og residuet oppløses i 20 ml benzen. Oppløsningen vaskes tre ganger med vann, tørres og inndampes. Den erholdte olje renses ved preparativ TLC ved anvendelse av den i foregående eksempel beskrevne metode. Man får 0,125 g olje. Rf = 0,3.
Oljen oppløses i etanol mettet med hydrogenklorid, og oppløsningen inndampes under vakuum. Residuet krystalliseres fra etylacetat, hvilket gir 0,120 g av et produkt med smeltepunkt 118-120°C.
Eksempel 6
Fremstilling av N-( metyl)- N-( 3'- fenyltiopropyl)- 3, 3- difenyl-propylamin- hydroklorid
Til en 35%ig vannoppløsning av metylamin settes gradvis under omrøring en oppløsning av 2,5 g 3,3-difenylpropylbromid i 10 ml etanol. Oppløsningen omrøres i 24 timer ved romtemperatur og inndampes under vakuum. Residuet, oppløst i metylenklorid, vaskes to ganger med en 5%ig vannoppløsning av natriumhydroksyd og to ganger med vann.
Oppløsningen tørres og inndampes under vakuum. Den gjenværende olje oppløses i etanol mettet med hydrogenklorid og inndampes under vakuum. Produktet omkrystalliseres fra etylacetat. 1,6 g N-(metyl)-3,3-difenylpropylamin-hydroklorid med sm.p. 177-178°C erholdes.
Til en oppløsning av 3,37 g (0,015 mol) N-(metyl)-3,3-difenylpropylamin og 4,5 ml trietylamin i 40 ml toluen, som holdes under tilbakeløpskjøling, settes under omrøring en oppløsning av 3,465 g (0,015 mol) 3-fenyltiopropylbromid i 10 ml toluen. Blandingen omrøres og holdes under tilbakeløpskjøling i 15 timer. Efter avkjøling frafiltreres det utfelte trietylaminbromid, og oppløsningen vaskes tre ganger med vann, tørres og oppløsnings-midlet avdampes. Residuet oppløses i en blanding av kloroform/ metanol 97/3 og renses ved kromatografi på en silikagelkolonne.
Den eluerte fraksjon som inneholder det ønskede produkt, inndampes, oppløses i etanol mettet med hydrogenklorid, oppløsningen inndampes, og den gjenværende olje behandles med etyleter. Man får 2,1 g av et produkt med smeltepunkt 113-114°C. Rf ^ 0,35.
Eksempel 7
Fremstilling av N- ( 3'- p- hydroksy- fenyltiopropyl)- 3-( p- hydroksyfenyl)- 3- ( fenyl) propylamin- hydroklorid
Til en omrørt og tilbakeløpskjølt oppløsning av 3,39 g (0,0122 mol) 3-(p-metoksyfenyl)-3-(fenyl)propylamin i 30 ml toluen inneholdende 4 ml trietylamin settes gradvis en oppløsning av 3,18 g (0,0122 mol) 3-(p-metoksyfenyltiopropylbromid i 20 ml toluen. Efter tilbakeløpsbehandling i 15 timer avkjøles oppløsningen, filtreres, vaskes to ganger med vann, tørres og inndampes under vakuum. Residuet oppløses i 30 ml kloroform, og oppløsningen vaskes to ganger med 6N saltsyre, tre ganger med varmt vann, tørres og inndampes under vakuum. Produktet krystalliserer lang-somt fra n-propanol/etyleter 1/5. Man får 2,4 g produkt med sm.p. 107-109°C.
1,9 5 g (0,0041 mol) av det ovenfor erholdte produkt opp-løses i 30 ml metylenklorid og avkjøles til -60 til -70°C. En avkjølt oppløsning av 2;11 ml bortribromid i 15 ml metylenklorid tilsettes gradvis. Blandingen holdes 1 time ved lav temperatur og 24 timer ved romtemperatur. Mens den avkjøles med salt-oppløsning tilsettes gradvis 45 ml vann. Vannskiktet nøytraliseres med IN natriumhydroksyd. Det organiske skikt fraskilles, vaskes med vann, tørres og inndampes. Den erholdte olje oppløses i etanol mettet med hydrogenklorid. Efter avdampning av oppløsnings-midlet under vakuum krystalliseres residuet fra etanol/etylacetat 1/9. Man får 1,1 g av det ønskede produkt med sm.p. 159-161°C.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive difenylpropylaminer med den generelle formel:
hvor R betyr hydrogen eller en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer; R' og R", som er like eller forskjellige, betyr hydrogenatomer eller OH-grupper,
med det forbehold at når R' og R" begge er hydrogenatomer, kan R ikke være et hydrogenatom,
og deres salter med organiske og uorganiske farmasøytisk godtagbare syrer, karakterisert ved at a) et amin med formelen:
omsettes med et halogenderivat med formelen:
eller et amin med formelen:
omsettes med et halogenderivat med formelen:
hvor R, R<1> og R" har de ovenfor angitte betydninger, og Hal betyr et halogenatom;' b) et sekundært amin med formelen:
omsettes med et halogenderivat med formelen Hal-R, hvor R, R' og R" har de ovenfor angitte betydninger, og Hal betyr et halogenatom; c) et 3,3-difeny1-3<1->halogen-dipropylamin med formelen:
omsettes med en tiofenol med formelen:
eller et alkalimetallsalt derav, hvor R, R', R" og Hal har de ovenfor angitte betydninger; d) et alkyloksy-derivat med formelen:
hvor R har den ovenfor angitte betydning, R'<1>' og R"" betyr et hydrogenatom eller en alkylert hydroksygruppe, og minst én av R'1 * og R"" er en alkylert hydroksygruppe, underkastes dealkylering.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av N-(3'-p-hydroksyfenyltiopropyl)-3,3-difenylpropylamin, karakterisert ved at det anvendes utgangs-, materialer hvor R og R" resp. R"" er hydrogen, og R<1> er p-hydroksyl resp. R'<1>' er en alkylert hydroksygruppe.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT03474/77A IT1080455B (it) | 1977-06-17 | 1977-06-17 | N 3 feniltiopropil 3.3 difenil propilammine sostituite dotate di attivita farmacologia |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO782101L NO782101L (no) | 1978-12-19 |
NO145097B true NO145097B (no) | 1981-10-05 |
NO145097C NO145097C (no) | 1982-01-13 |
Family
ID=11108046
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO782101A NO145097C (no) | 1977-06-17 | 1978-06-16 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive difenylpropylaminer. |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5430142A (no) |
AT (1) | AT357141B (no) |
BE (1) | BE867570A (no) |
DE (1) | DE2825447A1 (no) |
DK (1) | DK144064C (no) |
ES (1) | ES470845A1 (no) |
FR (1) | FR2394527A1 (no) |
GB (1) | GB1561679A (no) |
GR (1) | GR73140B (no) |
IT (1) | IT1080455B (no) |
NL (1) | NL7805617A (no) |
NO (1) | NO145097C (no) |
PT (1) | PT68122A (no) |
SE (1) | SE7806945L (no) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2015197C (en) * | 1990-04-23 | 1999-08-24 | Kowichi Jimbow | Phenolic amine depigmenting and antimelanoma agents |
US5395611A (en) * | 1990-04-24 | 1995-03-07 | The Governors Of The University Of Alberta | Phenolic amine depigmenting and antimelanoma agents |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NO134800C (no) * | 1971-07-15 | 1976-12-15 | Alfa Farmaceutici Spa |
-
1977
- 1977-06-17 IT IT03474/77A patent/IT1080455B/it active
-
1978
- 1978-05-24 NL NL7805617A patent/NL7805617A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-05-25 GB GB22681/78A patent/GB1561679A/en not_active Expired
- 1978-05-29 BE BE2057020A patent/BE867570A/xx unknown
- 1978-05-31 PT PT68122A patent/PT68122A/pt unknown
- 1978-06-09 DE DE19782825447 patent/DE2825447A1/de not_active Withdrawn
- 1978-06-13 FR FR7817593A patent/FR2394527A1/fr active Granted
- 1978-06-13 AT AT430078A patent/AT357141B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-06-15 DK DK269278A patent/DK144064C/da active
- 1978-06-16 SE SE7806945A patent/SE7806945L/xx unknown
- 1978-06-16 ES ES470845A patent/ES470845A1/es not_active Expired
- 1978-06-16 NO NO782101A patent/NO145097C/no unknown
- 1978-06-16 GR GR56534A patent/GR73140B/el unknown
- 1978-06-16 JP JP7310378A patent/JPS5430142A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2394527B1 (no) | 1980-06-20 |
IT1080455B (it) | 1985-05-16 |
PT68122A (en) | 1978-06-01 |
SE7806945L (sv) | 1978-12-18 |
DK269278A (da) | 1978-12-18 |
BE867570A (fr) | 1978-09-18 |
ES470845A1 (es) | 1979-09-01 |
NO782101L (no) | 1978-12-19 |
DK144064B (da) | 1981-11-30 |
GR73140B (no) | 1984-02-08 |
ATA430078A (de) | 1979-11-15 |
GB1561679A (en) | 1980-02-27 |
NL7805617A (nl) | 1978-12-19 |
FR2394527A1 (fr) | 1979-01-12 |
NO145097C (no) | 1982-01-13 |
AT357141B (de) | 1980-06-25 |
DE2825447A1 (de) | 1979-01-04 |
JPS5430142A (en) | 1979-03-06 |
DK144064C (da) | 1982-06-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4943572A (en) | 1-carbamoylalkyl-2-phenylindoles, pharmaceutical compositions and use | |
US4423044A (en) | 3,4-Dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutical use thereof | |
JPS582936B2 (ja) | 5↓−アロイルピロ−ル酢酸およびその塩類の製法 | |
GB2027018A (en) | 3-aminopropoxyaryl derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US4110460A (en) | 2,3-Dihydro-imidazo[2,1-b]-thiazole derivatives and applications thereof | |
NZ194614A (en) | 4-(3-substitutedamino-2-hydroxypropoxy)indoles | |
JPS6033114B2 (ja) | 1,2−ベンズイソキサゾ−ル誘導体 | |
US4691018A (en) | Pyridine derivatives and their use as anti-allergic agents | |
EP0000355B1 (en) | New indole derivatives, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them. | |
NO145097B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive difenylpropylaminer | |
US4204998A (en) | N-Amino indole derivatives having pharmacological activity | |
US4246201A (en) | Substituted N-(3-phenylthiopropyl)-3,3-diphenyl-propylamines possessing pharmacological activity | |
US4143143A (en) | Substituted imidazo[5,1-a]isoquinolines | |
US5158951A (en) | Pyridopyrimidine derivatives useful in treatment of ulcers | |
US3426017A (en) | Sulfonylurea compounds | |
CS196445B2 (en) | Method of producing novel derivatives of indolyl-acetic acid and salts of the same | |
US3563998A (en) | 2 - (4 - (2',6' - diphenyl - 4 - pyridyl)phenoxy)-and 2 - (4 - (4',6' - diphenyl - 2 -pyridyl)phenoxy) lower aliphatic monocarbocylic acids and esters | |
US4540806A (en) | Benzocycloalkane amines | |
US4452982A (en) | Process for the preparation of nitrogen-bridgehead condensed pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing them | |
US4278798A (en) | 1-Ethyl-1,4-dihydro-6-(2-naphthyl)-4-oxonicotinic acid and esters thereof | |
US3558626A (en) | 2-(4 - (diphenyl-2-pyrimidinyl)phenoxy) lower aliphatic monocarbocyclic acids and esters | |
JPH0222252A (ja) | 5―ヒドロキシトリプタミン―1a―受容体結合化合物 | |
US3094541A (en) | 3-substituted ethers of the androstane series | |
US3678076A (en) | Tetrahydrodibenzothiophenes | |
JPS596851B2 (ja) | ピペリジン誘導体 |