DE1470440C3 - 5- eckige Klammer auf 3-(4-Carbamoyl-4-piperidino)-propyl eckige Klammer zu -lO.H-dihydro-SH-dlbenz eckige Klammer auf b,f «ckige Klammer zu azepin - Google Patents

5- eckige Klammer auf 3-(4-Carbamoyl-4-piperidino)-propyl eckige Klammer zu -lO.H-dihydro-SH-dlbenz eckige Klammer auf b,f «ckige Klammer zu azepin

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Description

CH2-CH2-CH2-N^)/
CONH7
IO
(H)
CH,-CH,
(I)
CH9-CH,
in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
und dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine~Verbindung der allgemeinen Formel II X'—N
CONH,
(III)
CH,-CH,
in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
X'—N
CONH,
umsetzt, wobei in den allgemeinen Formeln II und III von den Gruppen X und X' jeweils die eine Wasserstoff und die andere die Gruppierung —(CH2)3—Hai ist, in der Hai ein Halogenatom bedeutet.
3. Pharmazeutische Zubereitung, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 und üblichen Hilfs- oder Trägerstoffen.
50
Gegenstand der Erfindung ist 5-[3-(4-Carbamoyl- - piperidino - piperidino) - propyl] - 10,11 - dihydro1 5H-dibenz[b,f]azepin der Formel I
CONH2
CH,-CH,-CH,-N
(I)
CH2-CH2
und dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze.
25 umsetzt, wobei in den allgemeinen Formeln II und III von den Gruppen X und X' jeweils die eine Wasserstoff und die andere die Gruppierung — (CH2)3-Hal ist, in der Hai ein Halogenatom bedeutet. (II) 30 Die Reaktion wird mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt. Wenn ohne Lösungsmittel gearbeitet ! wird, wird die Reaktion vorzugsweise unter erhöhtem Druck durchgeführt. In den meisten Fällen ist jedoch die Verwehdung eines Lösungsmittels vorzuziehen. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol oder Isobutanol, Ketone, ζ. B. Aceton, Methyläthylketon und Cyclohexanon, aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Chlorbenzol, Chloroform und Dichloräthan, Äther, z. B. Tetrahydrofuran und Dioxan, Amine oder Amide, ζ. B. Pyridin, Dimethylformamid und Dimethylacetamid, oder flüssiges Ammoniak.
Im -allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion unter Erhitzen auf eine Temperatur in der Nähe des Siedepunktes des Lösungsmittels durchzuführen. Die Reaktionszeit liegt gewöhnlich zwischen einigen Stunden und mehreren 10 Stunden. Gegebenenfalls kann die Reaktion in Gegenwart einer basischen Substanz durchgeführt werden. Hierzu eignen sich beispielsweise Alkalihydroxyde (z. B. Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd), Alkalicarbonate (ζ. Β. Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat), tertiäre Amine (ζ. Β. Pyridin und Triäthylamin) oder Alkaliamide (z. B. Lithiumamid, Natriumamid und Kaliumamid).
Bei Verwendung eines N-unsubstituierten 5H-10,11-Dihydro-dibenz[b,f]azepins als Ausgangsmaterial ist es zweckmäßig, als basische Substanz ein Alkaliamid zu verwenden, wobei das Ausgangsmaterial vor der Umsetzung mit der Verbindung der allgemeinen Formel III in das Alkalisalz umgewandelt werden kann. Als pharmazeutisch unbedenkliche Säuren, deren Salze ebenfalls unter die Erfindung fallen, sind z. B. die Salze von anorganischen Säuren (z. B. die Hydrochloride, Hydrobromide, Nitrate und Sulfate), von organischen Säuren (z. B. Oxalate, Maleate, Tartrate, Fumarate und Tannate) geeignet.
3 4
Es wurde festgestellt, daß die gemäß der Erfindung Gegenstand der Erfindung sind somit auch pharmahergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I zeutische Zubereitungen, die aus einer erfindungswirkungsvolle therapeutische Mittel für Psychosen gemäßen Verbindung und üblichen Hilfs- oder Trägersind, insbesondere Tür chronische Schizophrenie. Zwar stoffen bestehen.
gilt die Heilung von chronischer Schizophrenie im 5 In den folgenden Beispielen sind sämtliche Tem-
allgemeinen als äußerst schwierig, jedoch hat die Be- peraturen unkorrigiert. Die Mengenangaben beziehen
handlung mit diesen Verbindungen in einer Dosis von sich auf das Gewicht,
etwa 150 bis 250 mg pro Tag eine bemerkenswerte
therapeutische Wirkung auf die Patienten. Beispiels- Beispiell
weise ist eine Besserung des Autismus, eine Hebung 10
der Willenskraft, eine Besserung des depressiven Zu- In 50 cm3 Äthanol werden 2,7 g 5-(3-Chlorpropyl)-
standes und eine Aktivierung eigner Willensäußerun- 5H- 10,11 - dihydro - dibehz[b,f]azepin und 2,2 g
gen festzustellen, während die Verabfolgung dieser 4-Carbamoyl-4-piperidino-piperidin gelöst. Zur Lö-
Verbindungen in wirksamen Mengen keinerlei Kör- sung werden 3 g Kaliumcarbonat gegeben. Das Ge-
perfunktionen beeinträchtigt. 15 misch wird 40 Stunden auf dem Wasserbad unter
Die bisher klinisch verwendeten antidepressiven Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wird abdestilliert, wor-Mittel wirken bekanntlich im allgemeinen dem Re- auf 50 cm3 Wasser zum Rückstand gegeben werden, serpin entgegen und verstärken die krampfauslösende Die wäßrige Lösung wird mit Benzol extrahiert und Wirkung des Monoaminoxydaseinhibitors. Diese Ver- die Benzolschicht durch eine mit 100 g aktiviertem bindungen sind Gegenmittel des Reserpins, das bei- 20 Aluminiumoxyd gefüllte Kolonne geleitet. Die Kospielsweise Ptosis, Hypothermie, Diarrhoea und Hy- lonne wird mit 1 1 Benzol eluiert und das Eluat einperkrimie verursacht. Bei Verabfolgung an Tiere, geengt. Der ölige Rückstand wird in Äther gelöst. In z. B. Ratten, vor der Verabfolgung einer convulsiven die Lösung wird Chlorwasserstoffgas geleitet, wobei oder letalen Dosis eines Monoaminoxydaseinhibitors, sich Kristalle abscheiden, die aus einem Gemisch von wie Phenylhydrazin, verkürzen die gemäß der Erfin- 25 Methanol und Äther umkristallisiert werden. Hierbei dung hergestellten Verbindungen die Zeit bis zum werden 3,0 g Kristalle von 5-[3-(4-Carbamoyl-4-pipe-Eintritt des auf den Monoaminoxydaseinhibitor zu- ridino - piperidino) - propyl]5H -10,11 - dihydro - dirückzuführenden Krampfes und des Todes. Diese benz[b,f]-azepin-dihydrochlorid mit 1 Mol Kristall-Wirkung läßt daher erkennen, daß die Verbindungen methanol erhalten,
eine erwünschte stimulierende Wirkung haben. 30 Schmelzpunkt 278 bis 279° C.
Die akute Toxizität, ausgedrückt als LD50, beträgt Rlementaranalvse·
bei Mäusen bei intraperitonealer Verabfolgung etwa
134 mg/kg Körpergewicht. Es tritt keine wesentliche Berechnet ... C 63,13, H 8,04, N 10,16%;
Veränderung der Atmung und des Blutdrucks ein. Die gefunden .... C 62,78, H 7,92, N 10,19%.
erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit wert- 35
volle Mittel für die Behandlung von chronischer B e 1 s ρ i e 1 2
Schizophrenie dar. Aus 2,5 g metallischem Natrium hergestelltes Na-
Die Iminodibenzylverbindungen oder ihre Salze triumamid wird mit 19,5 g 5H-10,l 1-Dihydro-dibenz-
könnenjenachder Verfassung des Patienten als solche [b,f]-azepin in flüssigem Ammoniak umgesetzt. Das
oder als Zubereitung verabfolgt werden. Da sie ehe- 40 Ammoniak wird abgedampft und der Rückstand mit
misch stabil sind, können sie in bekannter Weise zu Xylol versetzt. Innerhalb einer Stunde werden zur
Medikamenten verarbeitet werden. Beispielsweise Xylollösung tropfenweise 26,8 g l-Chlor-3-(4-carb-
kann eine Tablette folgende Zusammensetzung haben: amoyl - 4 - piperidino - piperidino) - propan bei 130
5-[3-(4-carbamoyl-4-piperidino- bis. 140°e C SeSebei\ Da? G^mi^h wird noch .«ne
piperidino)-propyli-5H-10 11- 45 weitere Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt.
dihydro-dibenz[b,f|azepin'.... 25,0 mg Nach Abkühlung wird die Xylolschicht mit Wasser ge-
Lactose 54 0 ms waschen und mit Kaliumcarbonat getrocknet. Das
Stärke j ^'q mg Xylol wird abdestilliert. Der ölige Rückstand wird
Carboxymethylcellulose ' durch eine 20 cm hohe> mit aktiviertem Aluminium-
(Natriumsalz) 2 0 mg 5° oxyd Sei"ullte Kolonne von 3 cm Durchmesser geleitet.
Talkum 260me ^'e Kolonne wird mit Benzol eluiert, das Eluat wird
Magnesiumstearat'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'. 1 fl mg " eingeengt Der auf diese Weise raffinierte ölige Rückraffinierte Saccharose 73,5 mg «tand wird in Äther gelost und mit Chlorwasserstoff
Acacja 2 2 mg behandelt, wobei sich Kristalle abscheiden, die aus
Calciumcarbonat '.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.I 1U mg 55 einem Gemisch von Methanol und Äther umkristalli-
Bienenwachs 01 mg siert werden- Hierbei werden Kristalle von N-[3-
-^JrTK—— (4 - Carbamoyl - 4 - piperidino - piperidino) - propyl]-
/ιυ,υ mg 5H - 10,11 - dihydro - dibenz[b,f] - azepin - dihydro-
Die in dieser Weise hergestellten Tabletten können chlorid mit 1 Mol Kristallmethanol erhalten,
mit Zucker überzogen werden. 60 Schmelzpunkt 278 bis 279° C.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 5-[3-(4-Carbamoyl-4-piperidino-piperidino)-propyl] - 5 H - 10,11 - dihydro - dibenz[b,f]azepin der Formel I
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
DE1470440A 1963-05-23 1964-05-21 5- eckige Klammer auf 3-(4-Carbamoyl-4-piperidino)-propyl eckige Klammer zu -lO.H-dihydro-SH-dlbenz eckige Klammer auf b,f «ckige Klammer zu azepin Expired DE1470440C3 (de)

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GB1017986A (en) 1966-01-26
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