DE1470440A1 - Verfahren zur herstellung von iminodibenzylderivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von iminodibenzylderivaten

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DE1470440A1 DE19641470440 DE1470440A DE1470440A1 DE 1470440 A1 DE1470440 A1 DE 1470440A1 DE 19641470440 DE19641470440 DE 19641470440 DE 1470440 A DE1470440 A DE 1470440A DE 1470440 A1 DE1470440 A1 DE 1470440A1
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carbamoyl
iminodibenzyl
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Description

U70U0
DR.-ING. VON KREISLER DR.-IN6. SCHON WALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL.-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLOPSCH
KÖLN 1, DEICHMANNHAUS
Köln, den 6. Juni I969 Kl/Eri
Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.,
35> Hiranomachi 3-chome, Higashi-ku, Osaka (Japan)
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Iminodibenzylderivaten sowie ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze und von pharmazeutischen Präparaten, die wenigstens eines der neuen Iminodibenzylderivate enthalten. Die gemäß der Erfindung hergestellten Iminodibenzylderivate haben die allgemeine Formel
(D
in der A ein Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, ein Cyanrest, ein Carbamoylrest, ein Aminomethylrest oder Acylaminomethylrest (wobei das Acyl
Unterlagen (Art 7 % 1 Abs. 2 Nr. l Satz 3 des Änderungagj*. v. 4. 9. 1302»
4 0 9 816/1117 ORIGINAL INSPECTED
U70U0
ein Carbonsäureacyl mit bis zu 1J Kohlenstoffatomen ist) und Rf ein Phenylrest, ein Phenjlrest, der Halogen, Methyl und/oder Halogenmethyl als Substituenten enthält, oder eine Gruppe der
JZ.
Formel N^ ist, in der jeweils Q und Q1 zusammen mit dem
benachbarten Stickstoffatom eine heterocyclische Gruppe bildet.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel (i) eine bemerkenswerte Wirksamkeit bei der Behandlung von chronischer Schizophrenie zeigen, deren Therapie bisher als überaus schwierig galt.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (i) erfolgt durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel
d.
(H)
mit Verbindungen der allgemeinen Formel
x'-/ V (in)
OC
Hierbei haben R und Rf die bereits im Zusammenhang mit der Formel (I) genannte Bedeutung, und von den Gruppen X und X1 ist jeweils eine ein Wasserstoffatom und die andere eine Gruppe der Formel -A-Y, in der Y ein Halogenatom (Flucr, Brom oder Jod) oder eine SuI fonyloxy gruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen (z.B. Methansulfonyloxy, Άthansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy oder Toluolsulfonyloxy) ist und A die gleiche Bedeutung wie in der Formel (i) hat. In den vorstehenden Formeln (i), (II) und (Hl) kann der durch A dargestellte Alkylenrest geradkettig
409816/1117 BADOR1G1NAt.
•χ _
oder verzweigt sein. Beispiele hierfür sind Äthylen, Trimethylen, 1- oder 2-Methyläthylen, Tetramethylen, 1- oder 2- oder 3-Methyl~l,3>-propylen oder 1- oder 2-Xthyläthylen. Die durch R dargestellten Alkoxyreste können beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy und Butoxy sein. Wenn R ein Acylaminomethylrest Ist, ist das Acyl beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl oder Benzoyl. Wenn R die Gruppe
-N>. ist, können Q und Q1 beide ein Alkylrest sein (z.B.
Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl und Cyclohexyl), oder Q. und Qf können zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Rest bilden (z.B. Piperidin, Pyrrolidin, 4-Methylpiperazin und Morpholin). Wenn X die Gruppe -A-Y ist, kann die Verbindung (II) beispielsweise
N-(j—Chlorpropyl)iminodibenzyl
N-(5-Brompropyl)iminodibenzyl
N-(3-Methansulfonyloxypropyl)iminodibenzyl N-(3-Benzolsulfonyloxypropyl)iminodibenzyl N-(2-Chlorpropyl)iralnodibenzyl
N-(2-Äthansulfonyloxypropyl)iminodibenzyl N-(2-Methyl-3-chlorpropyl)iminodibenzyl
sein, und die Verbindung (III) ist ein 4-substituiertes Piperidin, z.B.
4-Carbamoyl-4-dimethylaminopiperidin
4-Carbamoyl-4-(4-methylplperazin)piperidin 4-Carbamoyl-4-piperidinopiperidin
4-Piperidinopiperidin
4-Pyrrolidinopiperidin
4-Cyan-4-phenylpiperidin
4-Carbamoyl-4-morpholinopiperidin
4-Hydroxy-4-(4-chlorphenyl)piperidin
4-Hydroxy-4-phenylpiperidin
^09816/1117
H70U0
4-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)piperidln 4-Hydroxy-4-(4-methylphenyl)piperidin 4-Phenyl-4-acetamidomethylpiperidin
4-Methoxyr4-(4-chlorphenyl)piperidin.
Wenn dagegen X1 die Gruppe -A-Y ist, stellt die Verbindung (II) Iminodibenzyl dar und die Verbindung (III) kann beispielsweise eine der folgenden Verbindungen sein:
l-Chlor-3-J/5-hydroxy-4- (3-trif luormethylphenyl )piperidino7-propan
•l-Chlor-3-^4-hydroxy-4-(4-trifluormethylphenyl)piperidino7-propan " .
l-Chlor-3-(4-äthoxy-4-piperidinopiperidin)propan l-Methansulfonyloxy-3-(4-carbamoyl-4-dimethylaminopiperidin)-propan
l-Chlor-2-methyl-3-(4-carbamoyl-4-morpholinopiperidino)propan l-Äthansulfonyloxy-j5-(4-acetamidomethyl-4-phenylpiperidln)-propan
l-Chlor-3-(4-carbamoyl-4-piperidinopiperidino)propan l-Chlor-3-(4-piperidinopiperidino)propan l-Chlor-3-^4-^hydroxy-4- (4-chlorophenyl) piper idino7propan l-Chlor-3-/4-phenyl-4-(4-methylphenyl)piperidino7propan 1-Benzolsulfonyloxy-3-^5-phenyl-4-(4-methylphenyl)piperidino7-propan
l-Chlor-3-(4-phenyl-4-acetamidomethylpiperidino)propan l-(4-Toluolsulfonyloxy)-3-(4-phenyl-4-acetamidomethylpiperidino)propan.
Die Reaktion wird mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt. Wenn ohne Lösungsmittel gearbeitet wird, wird die Reaktion vorzugsweise unter erhöhtem Druck durchgeführt. In den meisten Fällen ist jedoch die Verwendung eines Lösungsmittels vorzuziehen. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole, z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol und Isobutanol, Ketone, z.B. Aceton, Methylethylketon und
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K70440
Cyclohexanon, aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Chlorbenzol, Chloroform und Dichloräthan, Äther, z.B. Tetrahydrofuran und Dioxan, Amine oder Amide, z.B. Pyridin, Dimethylformamid und Dimethylacetamld, oder flüssiges Ammoniak.
Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion unter Erhitzen auf eine Temperatur in der Nähe des Siedepunktes des Lösungsmittels durchzuführen. Die Reaktionszeit liegt gewöhnlich zwischen einigen Stunden und mehreren 10 Stunden. Gegebenenfalls kann die Reaktion in Gegenwart einer basischen Substanz durchgeführt werden. Hierzu eigenen sich beispielsweise Alkalihydroxyde (z.B. Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd), Alkalicarbonate (z.B. Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat), tertiäre Amine (z.B. Pyridin und Triäthylamin) oder Alkaliamide (z.B. Lithiumamid, Natriumamid und Kaliumamid).
Bei Verwendung eines Iminodibenzyls als Ausgangsmaterial ist es zweckmäßig, als basische Substanz ein Alkaliamld zu verwenden, wobei das Ausgangsmaterial, nämlich das Iminodibenzyl, vor der Umsetzung mit der Verbindung der allgemeinen Formel (III) in das Alkalisalζ umgewandelt werden kann.
Als Beispiele der so hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) seien genannt:
N-</3-(4-Carbamoyl-4-piperidinopiperidino)propyl7 iminodibenzyl N-^3-(4-Carbamoyl-4-dimethylaminopiperidino)propyl7iniinodibenzyl
N-}5-/4-Carbamoyl-4-(4-methylpiperazino)piperidino7propyliiminodibenzyl "" *
N-/5-(4-Carbamoyl-4-piperidinopiperidino)-2-methylpropyl7iminoSibenzyl
N-/3-(4-piperidinopiperidino)propyl7iminodibenzyl N-,/3- (4-Cyan-4-phenylpiperidino )propyl7iminodibenzyl
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H70U0
N-/3-(4-Carbajnoyl-4-morpholinopiperidino)-2-methylpropyl7imino3ibenzyl
N-$3-^4-hydroxy-4-(4-chlorphenyl)piperidino7propyl£iminobenzyl N-^3-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)propyl7iminodibenzyl N-jf 3-/4"-Hydroxy-4-(>-trif luorme thy 1 phenyl )piperidino7propyl/ iminodibenzyl
}3/yy-4- (4-trif luoromethylphenyl )piperidino7propyl { iminoSibenzyl
N-} 3-^4*-Hydroxy-4- (4-me thy lphenyl )piperidino7propylf iminodibenzyl
N-/3- (4-Phenyl-4-acetylaminome thylpiperidino )propyl7 iminodibenzyl
N-)3-/4"-Methoxy-4-(4-chlorophenyl )piperidino7propyl£iminodibenzyl
sowie Salze dieser Verbindungen mit Säuren, insbesondere mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren, wenn die Salze als Medikament zu verwenden sind, z.B. Salze von anorganischen Säuren (z.B. die Hydrochloride, Hydrobromide, Nitrate und Sulfate), von organischen Säuren (z.B. Oxalate, Maleate, Tartrate, Pumarate und Tannate) oder quaternäre Ammoniumsalze (z.B. Jodmethylat, Jodäthylat und Methylsulfat).
Es wurde festgestellt, daß die gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wirkungsvolle therapeutische Mittel für Psychosen sind, insbesondere für chronische Schizophrenie*. Zwar gilt die Heilung von chronischer Schizophrenie im allgemeinen als äußerst schwierig, jedoch hat die Behandlung mit diesen Verbindungen in einer Dosis von etwa 150 bis 250 mg pro Tag eine bemerkenswerte therapeutische Wirkung auf die Patienten. Beispielsweise ist eine Besserung des Autismus, eine Hebung der Willenskraft, eine Besserung des depressiven Zustandes und eine Aktivierung eigener Willensäußerungen festzustellen, während die Verabfolgung dieser Verbindungen in wirksamen Mengen keinerlei Körperfunktionen beeinträchtigt.
409816/1 1 1 7
Die bisher klinisch verwendeten antidepressiven Mittel wirken bekanntlich im allgemeinen dem Reserpin entgegen und verstärken die krampfauslösende Wirkung des Monoaminoxydaseinhibitors. Diese Verbindungen sind Gegenmittel des Reserpine, das beispielsweise Ptosis, Hypothermie, Diarrhoea und Hyperkrimie verursacht. Bei Verabfolgung an Tiere, z.B. Ratten, vor der Verabfolgung einer convulsiven oder lethalen Dosis eines Monoamonoxydaseinhinbitors, wie Phenylhydrazin, verkürzen die gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen die Zeit bis zum Eintritt des auf den Monoaminoxydaseinhibitor zurückzuführenden Krampfes und des Todes. Diese Wirkung läßt daher erkennen, daß die Verbindungen eine erwünschte stimulierende Wirkung haben.
Die akute Toxizität, ausgedrückt als LD™, beträgt bei Mäusen bei intraperitonealer Verabfolgung etwa Ij^ mg/kg Körpergewicht. Es tritt keine wesentliche Veränderung«» der Attming und des Blutdrucks ein. Die gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen stellen somit neue pharmazeutische Mittel dar, die unbedenklich verabfolgt werden können und wertvolle Mittel für die Behandlung von chronischer Schizophrenie darstellen.
Die Iminodibenzylverbindungen oder ihre Salze können je nach der Verfassung des Patienten als solche oder aTs Zubereitung verabfolgt werden. Da sie chemisch stabil sind, können sie in bekannter Weise zu Medikamenten verarbeitet werden. Beispielsweise kann eine Tablette folgende Zusammensetzung haben:
409816/1 1 17
25,0 mg
54,0 mg
15,0 mg
2,0 mg
26,Ο mg
Ι,0 mg.
73,5 mg
2,2 mg
11,2 mg
0,1 mg
210,0 mg
H70440
N-/3-(4-Carbamoyl-4-piperidinopiperidino)propyl7-imlnodibenzyl
Lactose Stärke
Carboxymethylcellulose (Natriumsalz)
Talkum Magnesiumstearat raffinierte Saccharose Acacia Calciumcarbonat Bienenwachs
Die in dieser Weise hergestellten Tabletten können mit Zucker überzogen werden.
In den folgenden Beispielen sind sämtliche Temperaturen unkorrigiert. Die Mengenangaben beziehen sich auf das Gewicht.
Beispiel 1
In 50 crtr Benzol werden 2,7 g N-(3-Chlorpropyl)-iminodibenzyl und 2,1 g 4-Hydroxy-4-(4-chlorphenyl)piperidin gelöst, worauf 3 g Kaliumcarbonat zugesetzt werden. Das Gemisch wird 40 Stunden auf dem Wasserbad unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch filtriert. Das Piltrat wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Benzol wird abdestilliert. Der ölige Rückstand wird in Äther gelöst. In die Lösung wird Chlorwasserstoff eingeleitet, wobei N-{3-/4-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidino/propylj iminodibenzylhydrochlorid vom Schmelzpunkt 124-1360C in Form von weißen Kristallen erhalten wird, die 0,5 Mol Kristallwasser enthalten.
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H70U0
C H N 69*
68,27* 6,75* 5, 74 *
67,93* 6,30* 5,
Elementaranalyse:
berechnet gefunden
Beispiel 2
In 50 crrr Äthanol werden 2,7 g N-(3-chlorpropyl)-iminodibenzyl und 2,3 g 4-Acetamidomethyl-4-phenylpiperidin gelöst. Zur Lösung werden 3,0 g Kaliumcarbonat gegeben. Das Gemisch wird auf dem Wasserbad 40 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach der Reaktion wird das Äthanol abdestilliert. Zum öligen Rückstand wird Wasser gegeben, und die wäßrige Lösung wird mit Benzol extrahiert. Nach dem Trocknen mit Kaliumcarbonat wird die Benzolschicht durch eine 15 cm hohe, mit aktiviertem Aluminiumoxyd gefüllte Kolonne von 1 cm Durchmesser geleitet und dann mit etwa 1 Liter Benzol eluiert. Die erhaltenen Benzolschichten werden vereinigt und konzentriert. Der ölige Rückstand wird in Äther gelöst. In die Lösung wird Chlorwasserstoff gas eingeleitet, wobei N-;/3-(4-Phenyl-4-acetamidomethylpiperidino)propyl7iminodibenzylhydrochlorid vom Schmelzpunkt 75 bis 80°C in Form von Kristallen erhalten wird, die 0,5 Mol Kristallwasser enthalten.
Elementaranalyse:
berechnet gefunden
Beispiel 3
Aus 1,1 g metallischem Natrium hergestelltes Natriumamid wird mit 10 g Iminodibenzyl in flüssigem Ammoniak umgesetzt. Das Ammoniak wird abgedampft, worauf Xylol zum Rückstand gegeben wird. Zur Xylollösung werden innerhalb 1 Stunde tropfenweise 17 g l-Chlor-3-(4-acetamidomethyl-4-phenyl-piperidino)propan
409816/11 17
C H N
72,56* 7,66* 8,19*
72,65* 7,57* 7,84*
gegeben, während die Lösung auf einem ölbad bei lj5O bis 14O°C gehalten wird. Anschließend wird das Gemisch noch 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gehalten. Nach Abkühlung wird die Xylolschicht mit Wasser gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Das Xylol wird abdestilliert. Der so erhaltene ölige Rückstand wird auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise behandelt, wobei N-/5-(4- phenyl-4-acetamidomethylpiperidino)-propyl7iminodibenzylhydrochlorid vom Schmelzpunkt 80 bis 850C in Form von Kristallen erhalten wird, die 0,5 Mol Kristallwasser enthalten.
Beispiel 4
Aus 1,1 g metallischem Natrium hergestelltes Natriumamid wird mit 10 g Iminodibenzyl in flüssigem Ammoniak umgesetzt. Das Ammoniak wird abgedampft, worauf Xylol zum Rückstand gegeben wird. Innerhalb 1 Stunde werden 16,5 g l-Chlor-^-Z^-hydroxy-4-(3-trifluoromethylphenyl)piperidino7propan zur Xylollösung gegeben, während diese bei lj50 bis 14O°C gehalten wird. Anschließend wird das Gemisch noch 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gehalten. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Das Xylol wird abdestilliert. Der so erhaltene ölige Rückstand wird auf die in Beispiel 2 beschriebene! Weise aufgearbeitet, wobei Kristalle von N-tJ5^/4-hydroxy-4-(4-trifluor-methylphenyl)piperidino7propyljiminodibenzylhydrochlorid erhalten werden. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Äther wird ein Produkt erhalten, das 0,5 Mol Kristallmethanol enthält und bei 112 bis 114°C schmilzt.
Elementaranalyse: C H N
berechnet 66,46$
gefunden 66
0 9 816/1117
- li -
Beispiel 5
In 50 cnr Äthanol werden 2,1 g N-(j5-Chlorpropyl)-iminodibenzyl und 2,7 g 4-Hydroxy-4-(3-tri fluorine thylphenyl)piperidin gelöst. Zur Lösung werden 5*0 S Kaliumcarbonat gegeben. Das Gemisch wird 40 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Nach der Reaktion wird das Äthanol abdestilliert. Zum Rückstand wird Wasser gegeben, worauf das wäßrige Gemisch mit Benzol extrahiert wird. Das Gemisch wird mit Kaliumcarbonat getrocknet und die Benzolschicht durch eine 15 cm hohe, mit aktiviertem Aluminiumoxyd gefüllte Kolonne von 1 cm Durchmesser geleitet und mit 1 Liter Benzol eluiert. Die Benzolschichten werden vereinigt und eingeengt, wobei ein öliger Rückstand verbleibt, Der Rückstand wird in Äther gelöst. In die Lösung wird Chlorwasserstoff gas eingeleitet, wobei N-{>-,/4-Hydroxy-4-(>-trif luoromethyl-phenyl)piperidino7propyljiminodibenzylhydrochlorid erhalten wird. Durch Umkristallisation des Produkts aus einem Gemisch von Methanol und Äther werden bei 112 bis 114° C schmelzende Kristalle mit 0,5 Mol Kristallmethanol erhalten.
Beispiel 6
In 50 cnr Äthanol werden 2,7 g N-(5-chlorpropyl)-iminodibenzyl und 2 g 4-Piperidinopiperidin gelöst. Zur Lösung werden 5 g Kaliumcarbonat gegeben. Das Gemisch wird 40 Stunden auf dem Wasserbad unter Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wird abdestilliert. Zum Rückstand werden 50 cnr Wasser gegeben. Die wäßrige Lösung wird mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wird mit Wasser gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Die Benzolschicht wird durch eine 15 cm hohe, mit aktiviertem Aluminiumoxyd gefüllte Kolonne von 1,5 cm Durchmesser geleitet und mit etwa 1 Liter Benzol eluiert. Das Elutat wird eingeengt. Der ölige Rückstand wild in Äther gelöst. In die wäßrige Lösung wird Chlorwasserstoffgas eingeleitet, wobei 2,5 g N-/3-(4-Piperidinopiperidino)propyl7iminodibenzyldihydrochlo-
409816/1117
H7QU0
rid vom Schmelzpunkt 300°C (Zers.) erhalten werden.
Elementaranalyse: C H N
berechnet 68,04$ 8,25# 8,82#
gefunden 68,l6# 8,09^ 8,67^
Beispiel 7
In 50 cnr Äthanol werden 2,7 g N-(3-Chlorpropyl)-iminodibenzyl und 2,2 g 4-Carbamoyl-4-piperidinopiperidin gelöst. Zur Lösung werden 3 g Kaliumcarbonat gegeben. Das Gemisch wird 40 Stunden auf dem Wasserbad unter Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wird abdestilliert, worauf 5° cnr Wasser zum Rückstand gegeben werden. Die wäßrige Lösung wird mit Benzol extrahiert und die Benzolschicht durch eine mit 100 g aktiviertem Aluminiumoxyd gefüllte Kolonne geleitet. Die Kolonne wird mit 1 Liter Benzol eluiert und das Eluat eingeengt. Der ölige Rückstand wird in Äther gelöst. In die Lösung wird Chlorwasserstoffgas geleitet, wobei sich Kristalle abscheiden, die aus einem Gemisch von Methanol und Äther umkristallisiert werden. Hierbei werden 3*QgKristalle von N-^^(^-Carbamoyl-4-piperidinopiperidino)-propyl/iminodibenzyldihydrochlorid mit 1 Mol Kristallmethanol erhalten werden. Schmelzpunkt 278 bis 279°C.
Elementaranalyse: C H N
berechnet 63,135ε 8,O4# 1O
gefunden 62,78# 7,92# 1O
Beispiel 8
Auf die in Beispiel 7 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 1,6 g 4-Carbamoyl-4-ditnethylaminopiperidin anstelle von 4-Carbamoyl-4-piperidinopiperidin, wird N-^3-(^- Carbamoyl-4-dimethylaminopiperidino)propyl7iminodibenzyldi-
409816/1117
hydrochlorid vom Schmelzpunkt 265 bis 267°C (Zers.) erhalten.
Elementaranalyse: C H N
berechnet 62,61$ 7,57$ 11,68*
gefunden 62,43* 7,82* 11,58*
Beispiel 9
Aus 2,5 g metallischem Natrium hergestelltes Natriumamid wird mit 19*5 g Iminodibenzyl in flüssigem Ammoniak umgesetzt. Das Ammoniak wird abgedampft und der Rückstand mit Xylol versetzt. Innerhalb einer Stunde werden zur Xylollösung tropfenweise 26,8 g l-Chlor-3-(4-carbamoyl-4-piperidinopiperidino)propan bei I30 bis l4o°C gegeben. Das Gemisch wird noch eine weitere Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach Abkühlung wird die Xylolschicht mit Wasser gewaschen und mit Kaliumcarbonat getrocknet. Das Xylol wird abdestilliert. Der ölige Rückstand wird durch eine 20 cm hohe, mit aktiviertem Aluminiumoxyd gefüllte Kolonne von 3 cm Durchmesser geleitet. Die Kolonne wird mit Benzol eluiert, das Eluat wird eingeengt. Der auf diese Weise raffinierte ölige Rückstand wird in Äther gelöst und mit Chlorwasserstoff behandelt, wobei sich Kristalle abscheiden, die aus einem Gemisch von Methanol und Äther um*»kristallisiert werden. Hierbei werden Kristalle von N-/3-(4-Carbamoylr4-piperidinopiperidino)propyl7iminodibenzyldihydrochlorid mit 1 Mol Kristallmethanol erhalten. Schmelzpunkt 278 bis 279°C.
Beispiel 10
Der in Beispiel 9 beschriebene Versuch wird wiederholt, wobei jedoch l-Chlor-3-(4-carbamoyl-4-dimethylaminopiperidino)-propan anstelle von l-Chlor-3-(4-carbamoyl-4-piperidinopiperidino)propan verwendet wird. Hierbei wird N-,/3-(4~Carbamoyl-4-dimethyl-aminopiperidino)propyl7iminodibenzyldihydrochlorid vom Schmelzpunkt 265 bis 2670C erhalten.
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Claims (14)

H70440 Patentansprüche
1) Verbindungen der allgemeinen Formel
-α:
in der A ein Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, ein Cyanrest, ein Carbamoylrest, ein Aminomethylrest oder ein Acylaminomethylrest mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen im Acylrest und R1 ein Phenylrest, ein Phenylrest, der Halogen, Methyl und/oder Halogenmethyl als Substituenten enthält, oder eine Gruppe der Por-
ist* in der Jeweils Q Ψϊά Ql Alkylreste mit bis
zu 6 Kohlenstoffatomen sind oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine 5-°der 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden,
2) N-/^-^?-(4-chlorophenyl )-4-hydroxypiperidino7propyl| iminodibenzyl.
3) N-/3- (4-phenyl-4-acetamidomethylpiperidino )propyl7iminodi benzyl.
4) N-{3-,/4-hydroxy-4-(3-trifluoromethylphenyl)piperidino7-propyli-iminodibenzyl.
5) N-/3-(4-piperidinopiperidino)propyl7iminodibenzyl.
Unterlagen iA^ 71) Ao^ ^ wrM Sau 3 des Änderun||«e«. v.
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K704AO
6) N-^3-(^-carbamoyl-4-piperidinopiperidino)propyl7irainodibenzyl.
7) N-J/3-(^-carbamoyl-4-dimethylaminopiperidino)propyl7iminodibenzyl.
8) Verbindungen nach Anspruch 1 in Form ihrer Säureadditionssalze.
9) Hydrochloride von Verbindungen nach Anspruch 1.
10) Verfahren zur Herstellung von Iminodibenzylderivaten der allgemeinen Formel
in der A ein Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, ein Cyanrest, ein Carbamoyl· rest, ein Aminomethylrest oder ein Acylaminomethylrest mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen im Acylrest und R1 ein Phenylrest, ein Phenylrest, der Halogen, Methyl und/oder Halogenmethyl als Substituenten enthält, oder eine Gruppe der For-
mel NC ist, in der jeweils Q und Q1 Alkylreste mit bis
zu 6 Kohlenstoffatomen sind oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel
409816/111?
X t
mit Verbindungen der allgemeinen Formel
■ο:
umsetzt, in denen R und R1 die obenangegebene Bedeutung haben und von den Gruppen X und X1 jeweils die eine Wasserstoff und die andere eine Gruppe -A-Y ist, in der A die obenangegebene» Bedeutung hat und Y Halogen oder eine Sulfonyl oxy gruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ist.
11) Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man bei erhöhtem Druck arbeitet.
12) Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart eines Lösungsmittels arbeitet.
I5) Verfahren nach Ansprüchen 10 und 12, dadurch gekennzeichnet, daß man bei Temperaturen in der Nähe des Siedepunktes des Lösungsmittels arbeitet.
14) Verfahren nach Ansprüchen 10 bis Iy, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart einer basischen Substanz vornimmt.
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