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Verfahren zur Herstellung von neuen Benzthiazolen sowie von deren Salzen
Es wurde gefunden, dass Benzthiazole der allgemeinen Formel I :
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in welcher Bz ein durch Halogen substituiertes Benzthiazolyl-2-radikal, Ri und R2 gerade oder verzweigte Alkylenradiale und Am eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe bedeuten, wertvolle anästhetische und besonders antimycotische Eigenschaften aufweisen.
Es sind schon 2- Tertiäramino-6-dialkylamino- alkoxy-benzthiazole mit antimycotischer Wirkung hergestellt worden (vgl. österr. Patentschrift Nr. 169567). Davon ist das 2-Dimethylamino- 6-diäthylaminoäthoxy-benzthiazol-dihydrochlorid (A) in den Arzneischatz eingeführt worden.
Eine vergleichende Prüfung einiger neuer, gemäss der Erfindung erhältlichen Stoffe mit A hat ergeben, dass sie etwa gleichwertige Wirkung gegen Pilze aufweisen. Der Vorteil der neuen Stoffe gegenüber A besteht darin, dass sie gegenüber Kokken, z. B. Staphylokokken, ebenfalls stark wirksam sind, während A nur sehr schwach bis gar nicht wirkt. Da in vielen Fällen von Pilzinfektionen tatsächlich eine Mischinfektion vorliegt (Pilz- und Kokkeninfektion) liegt der Vorteil der neuen, erfindungsgemäss erhältlichen Stoffe auf der Hand.
Die neuen, eingangs definierten Benzthiazole [Formel (I)] können hergestellt werden, indem man ein Benzthiazolderivat der Formel II :
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die Symbole Bz, R1, R2 und Am die bereits erwähnte Bedeutung, während eines der Symbole X'einen reaktionsfähigen abspaltbaren Rest, wie z. B. Halogen und das andere die Thiol- gruppe bzw. die Thiolgruppe in Salzform bedeutet.
Gemäss diesem Verfahren kann man beispielsweise ein Halogenparaffincarbonsäure-benzthiazolid, das nach üblichen Verfahren erhältlich ist, mit einem sec. oder tert. Aminoalkanthiol oder einem Alkalisalz eines solchen zur Reaktion bringen. An Stelle eines Halogenparaffincarbonsäure-benthiazolids kann man selbstverständlich auch ein Aryl- bzw. Alkylsulfonyloxyparaffincarbonsäure-benzthiazolid verwenden.
Eine bevorzugte Methode besteht darin, dass man ein Halogenparaffincarbonsäure-benzthiazolid mit einem sec. oder tert. Aminoalkanthiol in einem niederen Alkylcyanid, vorteilhaft Acetonitril mischt. Die Umsetzung beginnt ohne äussere Wärmezufuhr und kann durch kurzes Erwärmen zu Ende geführt werden. Beim Abkühlen kristallisiert das Hydrohalogenid des gebildeten Aminoalkylmercaptoparaffinoyl-benzthia- zolids aus und kann so leicht isoliert werden.
Verfahrensgemäss kann man auch so vorgehen, dass man ein Mercaptoparaffincarbonsäure-benz- thiazolid, dessen Herstellung durch die brit. Patentschrift Nr. 699, 892 prinzipiell beschrieben ist, mit einem Aminoalkylhalogenid umsetzt ; dabei arbeitet man in Gegenwart von basischen Kondensationsmitteln, z. B. Alkalialkoholaten in Alkoholen usf.
Wie schon erwähnt, ist die bevorzugte Methode die Umsetzung von Halogenacyl-amino-benzthiazolen mit sec. oder tert. Aminoalkanthiolen in einem aliphatischen Nitril, vorzugsweise Acetonitril, wodurch man direkt die Hydrohalide der Endprodukte erhält.
Man kann beispielsweise umsetzen : 2-Chlor-
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benzthiazol usf. mit Dimethylaminoäthanthiol, Diäthylaminoäthanthiol, Di-n-propylamino-äthanthiol, Di-isopropylaminoäthanthiol, Di-n-butyl- aminoäthanthiol, Pyrrolidinoäthanthiol, Piperidinoäthanthiol, Morpholinoäthanthiol, und den entsprechenden Propanthiolen, z. B. ss-Dimethyl- aminoäthanthiol, y-Dimethylaminoäthanthiol, sowie den sec. Aminoäthanthiolen, wie z. B.
Äthylaminoäthanthiol, Propylaminoäthanthiol, Butylaminoäthanthiol.
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An Stelle der 2-Chloracetamino-benzthiazole kann man auch die oc-Halogeno-propiony1-, die ss-Halogenopropionyl-oder die oc-, ss-oder y- Halogenbutyrylverbindungen verwenden.
Zu wertvollen Benzthiazolen gelangt man, wenn die Alkylenradiale R1 und R2 nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome und die Substituenten in Am nicht mehr als 8 Kohlenstoffatome aufweisen.
Die so gebildeten Benzthiazolide der eingangs erwähnten Formel (I) können bzw. werden vorteilhaft in Form ihrer Salze mit anorganischen oder organischen, untoxischen Säuren isoliert. Als anorganische Säuren können zur Salzbildung verwendet werden : Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren ; als organische Säuren : Essigsäure, Glykolsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Dioxymaleinsäure, Methansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Salicylsäure, Undecylensäure u. a. m.
Beispiel 1 : Aus 69 g 2-Amino-6-chlor-benzthiazol, 76 g kristallinem Natriumacetat und 53, 2 g Chloracetylchlorid in 400 cm3 Aceton erhält man 50-55 g Chloracetylderivat, das, aus Eisessig umkristallisiert, bei 212 C schmilzt.
Zu einer Lösung von 20 g des so erhaltenen Chloracetylderivates in 60 cm3 Acetonitril werden 10, 7 g Diäthylaminoäthanthiol gegeben. Die Temperatur steigt von selbst bis gegen 50 C an. Nun wird das Ganze noch 25 Stunden zum Sieden erhitzt und nach dem Erkalten mit 200 cm3 Äther versetzt. Es tritt sofort Kristallisation ein. Nach einigem Stehen werden die Kristalle abgesaugt, mit Äther und dann mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 23, 9 g einer bei 181 C schmelzenden Substanz, welche das Hydrochlorid des 2- (ss-Diäthylaminoäthyl-mercapto-acetyl)-amino-6- chlor-benzthiazol darstellt. Dieses Hydrochlorid löst sich sehr leicht in Wasser und ziemlich gut in heissem Methanol und Äthanol.
An Stelle von Diäthylaminoäthanthiol kann man auch ss-Piperidinoäthanthiol mit dem ChlorAcetylderivat umsetzen, wodurch man zu dem 2- (ss-Piperidinoäthyl- mercapto-acetyl)-amino-6- chlor-benzthiazol gelangt. Dieses siedet unter 0, 01 mm bei 205-2070 C.
Beispiel 2 : In gleicher Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man aus 7 g 2-Chlor- acetylamino-6-chlor-benzthiazol und 3, 2 g Dimethylaminoäthanthiol in 50 cm Acetonitril das Hydrochlorid des 2- (ss-Dimethylaminoäthyl- mercapto-acetyl)-amino-6-chlorbenzthiazol. Dieses schmilzt bei 143-145 C. Es kann aus absolutem Äthanol/absolutem Äther umkristallisiert werden.
Beispiel 3 : Aus 70 g 2-Chloracetylamino-6chlor-benzthiazol und 48 g Di-n-propyl-amino- äthanthiol in 400 cm Acetonitril erhält man das2- (ss-Di-n-propylaminoäthyl-mercapto-acetyl)- amino-6-chlor-benzthiazol. Dessen Hydrochlorid schmilzt, aus absolutem Äthanol/absolutem Äther umkristallisiert, bei 1200 C.
Beispiel 4 : 70 g 2-Chloracetylamino-6-chlorbenzthiazol werden in üblicher Weise in 500 cm3 Acetonitril mit 53 g Di-n-butylaminoäthanthiol umgesetzt. Aus dem ausgefallenen Hydrochlorid wird mit Hilfe von Natronlauge die Base freigesetzt. Diese wird in Äther aufgenommen, der Äther mit Natronlauge und Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Äthers beginnt die Base auszukristallisieren. Sie wird aus Petroläther umkristallisiert und schmilzt, so gereinigt, bei 72-73 C. Aus dem so erhaltenen 2- (ss-Di-n-butylaminoäthylmercaptoacetyl)-amino-6-chlor-benzthiazol kann in Äther das Fumarat oder das Maleat hergestellt werden.
Durch Umsetzen von 2-Chlor-acetylamino- 6-chlor-benzthiazol mit N-n-Butylamino-äthan- thiol erhält man das Benzthiazolderivat der Formel
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Dieses siedet unter 0, 02 mm bei 210-212 C.
Beispiel 5 : Durch Umsetzen von 30 g 2- Chloracetylamino-4, 6-dichlor-benzthiazolmit 11 g Dimethylaminoäthanthiol in 200 cm Acetonitril
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rhodanid werden in 285 cm3 Methanol heiss gelöst. Dazu lässt man 164 g Kupfer-II-chlorid in 285 cm3 Methanol in dem Masse zutropfen, dass die Lösung in ständigem Sieden bleibt. Anschliessend kocht man noch weitere 2 Stunden unter ständigem Rühren. Nun gibt man 1000 cm3 2 n Salzsäure zu, saugt das Kupferrhodanid ab und extrahiert dieses zweimal mit ie 250 cm3 heissem Wasser. Die vereinigten wässerig/me- thanolischen Lösungen werden mit Kohle versetzt und filtriert. Das Filtrat wird auf pi 8 gestellt und gekühlt. Nach 24 Stunden wird die ausgefallene Masse abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert.
Das so erhaltene 2-Amino- 4, 6-dichlor-benzthiazol schmilzt bei 253-255 0 C.
Durch Extraktion der Kupferrhodanidrückstände
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mit wässeriger Methansulfonsäurelösung gewinnt man weitere Mengen des Produktes. Die Ge-
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thiol wie in Beispiel 1 beschrieben um, so erhält man das 2- (ss-Diäthylamino-äthylmercapto- acetyl)-amino-4, 6-dichlor-benzthiazol als ein unter 0, 01 mm bei 208-211 C siedendes Öl. Dieses löst sich leicht in verdünnten Mineralsäuren und bildet auch mit solchen Säuren kristalline Salze, z. B. mit Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure. Auch mit organischen Säuren, z. B. mit Fumarsäure, Maleinsäure, Phthalsäure, pOxybenzoesäure, Undecylensäure und anderen ungesättigten Paraffincarbonsäuren werden kristalline Salze, die leicht wasserlöslich sind, gebildet.
Durch Umsetzen von 2-Chloracetylamino-6methylmercapto-benzthiazol mit Diäthylamino- äthanthiol in Acetonitril erhält man das 2- (ss- Diäthylaminoäthyl-mercapto-acetyl)-amino-6-me- thylmercapto-benzthiazol, das unter 0, 015 mm bei 198-1990 C siedet.
Beispiel 7 : Aus 2-Chloracetylamino-4, 6-di- brom-benzthiazol und Dimethylaminoäthanthiol in Acetonitril erhält man, bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 1 beschrieben, das 2- (ss- Dimethylamino-äthyl-mercapto-acetyl)-amino- 4, 6-dibrom-benzthiazol, ein Öl, das unter 0, 02 mm bei 230-235 C siedet.
Beispiel 8 : Setzt man 15 g 2- (cx-Brompro- pionyl)-amino-6-chlor-benzthiazol mit 6, 7 g Di- äthylaminoäthanthiol in 50 cm3 Acetonitril in üblicher Weise um, so erhält man, nach dem Aufarbeiten wie in den vorstehenden Beispielen
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in verdünnten schwachen Säuren wie Glycolsäure oder Essigsäure, löst.
Beispiel 9 : 16, 7 g 2- (cx-Brombutyry1) -amino- 6-chlor-benzthiazol und 7, 3 g Diäthylamino- äthanthiol werden in 50 cm3 Acetonitril turbiniert. Die Temperatur steigt von selbst auf 32 C. Nach 15 Minuten ist die Reaktion be- endet. Nach dem Aufarbeiten erhält man 13, 5 g 2 - (ss'-Diäthylaminoäthylmercapto)-butyryl]- amino-6-chlor-benzthiazol. Dieses zeigt ähnliche Eigenschaften wie das nach Beispiel 8 hergestellte Benzthiazolderivat.
In der gleichen Weise, wie in den Beispielen beschrieben, erhält man weiter : 2-[α-(ss'-Pyrrolidinoäthyl-mercapto)-propionyl]- amino-6-chlor-benzthiazol, Kp. 0, 01 mm : 210 bis 212 C, aus 2- (ox-Brompropionyl)-amino-6-chlor- benzthiazol und ss-Pyrrolidinoäthanthiol.