DE3045342A1 - Neue substituierte pyrimidin-nukleoside mit antiviraler und cytostatischer wirkung, verfahren zu deren herstellung und daraus bereitete arzneiformen - Google Patents

Description

• Neue substituierte Pyrimidin-Nukleoside mit antiviraler
• und cytostatischer Wirkung, Verfahren zu deren Herstellung und daraus bereitete Arzneiformen.
• Es ist bekannt, daß Nucleoside eine antivirale und cyto statische Aktivität aufweisen. So konnte beispielsweise für 2' -Desoxy-5-joduridin (Prusoff und Goz, Handbook of Experimental Pharmacology, Teil II of Antineoplastic and Immunsuppresive Agents, Editors: A.C. Sartorelli und D. G.
• Johns, Springerverlag, New York, 1975 Seiten 272-347) und für 5-Ethyl-2'-desoxyuridin (K.K. Gauri und G. Malorny und W. Schiff, Chemotherapy 14, 129 (1969) ) eine antivirale, sowie für 5 -Chlorethylureido-5-methyl-2;5 -didesoxyuridin (Research Corp. Jpn. Kokai Tokkyo Koho 79, 84, 583) eine cytostatische Wirksamkeit gefunden werden.
• Es wird nachstehend die chemische Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen näher beschrieben: B e i s p i e l: Herstellung von 5-Phosphonomethyluracil In einem 250 ml Zweihalskolben gibt man zu 10,3 g (50 mMol) 5-Brommethyluracil 23,9 g (80 mMol) Tris-(-trimethylsilyl-) -phosphit. Dabei erhält man eine Suspension. In diese Suspension leitet man unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß Stickstoff ein, bis die din enthaltene Luft verdrängt ist. Nun erwärmt man den Ansatz unter weiterer Stickstoffzufuhr. Bei ca 80 OC blbadtemperatur bilden sich schwache Nebel, die sich bei weiterem Erwärmen verstärken. Bei ca 135 OC Ölbadtemperatur ist die Lösung fast klar. Das bei der Reaktion entstandene Bromtrimethylsilan wird abdestilliert. Nach ca. drei Stunden ist die Reaktion beendet. Die entstandene Silylverbindung wird mit Wasser hydrolisiert und über Celite abgesaugt. Das Filtrat wird am Rotationsverdampfer bei 60 OC Wasserbadtemperatur eingeengtDer verbliebene Rückstand wurde durch Toluol und Ethanol durch azeotrope Destillation wasserfrei gemacht. Letste Wasserreste werden durch Trocknung im Vakuumexsikkator über P4010 entfernt.
• Ausbeute: 11,8 g (>100%) farbloses,leicht klebriges Plv.
• Schmp. des Rohproduktes: 250 - 260 OC (Z) Herstellung von 1- r-2' -Desoxy-9; 5' -di-O- (-p-chlorbenzoyl-)-a,ß-D-ribofuranosy -5-phosPhonomethyluracil 9,0 g (40 mMol) 5-Phosphonomethyluracil werden 3Oml Hexamethyldisilazan suspendiert. Dabei erwärmt sich die Mischung. Nun gibt man einige Spatelspitzen (NH4)2S04 zu und erwärmt die Suspension unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß auf eine blbadtemperatur von 150-160 OC, Nach etwa 20 Minuten bildet sich eine klare Lösung. Man hält den Ansatz noch weitere drei Stunden bei dieser Temperatur. Dann wird das überschüssige Hexamethyldisilazan zuerst unter Normaldruck, dann im Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird im 0lpumpenvakuum fraktioniert.
• Sdp.0,02 = 130-134 C, viskose, farblose Flüssigkeit, die nach einiger Zeit in schönen Quadern kristallisiert.
• Ausbeute: 9,0 g (41,7%) Das bistrimethylsilylierte 5-Bis-(-trimethylsilyloxy-)-phosphonomethyluracil (9,0 g = 18,2 mMol) wurde in absolutem Dichlormethan, 20 ml, gelöst und es wurde eine Suspension von 1-Chlor-2-desoxy-3,5-di-0-(-p-chlorbenzoyl-)-a,ß-D-erythro-pentofuranose (7,0 g = 16,3 mMol) in absolutem Dichlormethan, 55 m, zugesetzt. Nach ca.
• zehn Minuten ist eine klare, schwach gelbliche Lösung entstanden. Nun gibt man 0,5 ml (4,2 mMo) Zinntetrachlorid zu und rührt acht Stunden lang unter Feuchtigkeitsausschluß mit dem Magnetrührer. Nach Beendigung der Reaktion wird das Silyderivat mit Wasser-Ethanol zersetzt. Man saugt über Celite ab und wäscht die Nutsche mit heißem Ethylacetat aus. Das filtrat wird in einen Scheidetrichter überführt und die organische Phase abgetrennt. Sie wird nacheinander mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser ausgewaschen.
• Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase wird im Wasserstrahlvakuum bei ca 50 °C Wasserbadtemperatur abdestilliert.
• Man erhält 1,6 g (32,3%) farblose Kristalle vom Schmp.
• 176-178 °C (Z).
• DC-Fließmittel: Isopropanol/Ammoniak/Wasser 7;1:2 (v/v/v) Herstellung von 5-Phosphonomethyl-2'-desoxyuridin-di-Natriumsalz Zu 1,4 g (2,3 mMolt 1- 2 -Desoxy-3;5 -di-0-(-p-chlorbenzoyl-)-a,ß-D-ribofuranosyl-]-5-phosphonomethyluracil gibt man 13 ml absoluten Methanol. Nach Zugabe von 0,22 ml ca. 30%iger Natriummethoxidlösung in Methanol rührt man das Gemisch 24 Stunden bei Zimmertemperatur. Der Reaktionsverlauf wird dünnschichtchromatographisch verfolgt(Isopropanol/Ammoniak/Wasser 7:1:2 v/v/v). Nach beendeter Reaktion wird das Methanol am Rotationsverdampfer abgezogen. Der ölige Rückstand wird mit 10 ml Wasser versetzt und mit Dich)rmethan 3-4 mal extrahiert, um den entstandenen p-Chlorbenzoesäuremethylester zu entfernen.
• Mit dem Kationenaustauscher DOWEX 50 WX 4 (H+-Form) wurde die Lösung auf pH 5-6 eingestellt. Vom Ionenaustauscher wird abfiltriert, mit Wasser nachgewaschen und das Filtrat mit Aktivkohle geklärt. Die wässrige Phase wird mit 1 N Natronlauge auf pH 7 eingestellt. Das Wasser wird am Rotationsverdampfer abgezogen. Der verbleibende Rückstand wird im Vakuumexsikkator über P4010 getrocknet.
• Ausbeute: 0,5 g (58%) farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt vol über 350 00.

Claims (4)

1. PATENTANSPRUCHE 1. Neue substituierte Pyrimidin-Nukleoside der allgeXeinen Formel I: worin X = eine Hydroxylgruppe oder eine Aminogruppe, R = ein Wasserstoffatom, eine Ammoniumgruppe, ein Alkalimetallatom, vorzugsweise ein Natriumatom, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, R¹ = ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, vorzugsweise ein Fluoratom, R² = eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe, ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, R3 = eine Hydroxylgruppe, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, vorzugsweise ein Fluoratom, = -O-R' wobei R' = R = ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, gerade oder verzweigt mit 1 bis 4 C-Atomen, oder eine Halogenethylgruppe, vorzugsweise ein Chlorethylgruppe, eine Phenyl-oder Cyclohexylgruppe wobei R' = ein Wasserstoffatom, a = O, S wobei R" eine Alkylgruppe, gerade oder verzweigt mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Halogenethylgruppe, vorzugsweise eine Chlorethylgruppe, eine Alkenylgruppe, vorzugsweise eine Allylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Adamantanylgruppe und eine Phenylsulfongruppe, eine Pivaloylgruppe oder eine Adamonton gruppe bedeuten.
2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ausgehend von dem bekannten 5 -Brommethyluracil durch Umsetzung mit Phosphorigsäuretrialkylestern, Silylierung in üblicher Weise und Umsetzung mit den entsprechend geschützten Halogenosen in einem Halogenkohlenwasserstoff, vorzugsweise Dichlormethan, als Lösungsmittel, Entfernung der Silylgruppen durch wässrige Hydrolyse, Anomerentrennung und Entblockung der geschützen Hydroxylgruppen, welche als Schutzgruppe eine p-Chlorbenzoylgruppe aufweisen, b) wenn für R ein Wasserstoffatom steht, ausgehend von dem bekannten, in dem am Zuckerrest in 3' und 5' -Stellung durch eine p-Chlorbenzoylgruppe geschützen Hydroxylgruppen, 5-Hdroxymethyl-2' -desoxyuridin durch Umsetzung mit Bromwasserstofflösung, vorzugsweise gelöst in Eisessig, zum entsprechenden 5-Brommethyl-2'-desoxyuridin und dessen Realtion mit Tris-(-trimethylsilyl-)-phosphit, wobei dieses gleichzeitig als Lösungsmittel fungiert und anschließender Entfernung der p-Chlorbenzoylschutzgruppen, c) wenn für R2 ein Chloratom steht, ausgehend von den entsprechenden Pyrimidin-Nukleosiden, deren Hydroxylgruppe in 5' -Stellung durch Umsetzung mit Triphenylchlormethan in einem basischen Lösungsmittel geschützt, die Hydroxylgruppe in der 3' -Stellung mittels Thionylchlorid in einem Lösungsmittelgemisch, bestehend aus Pyridin und Dichlormethan, chloriert und anschließend die Schutzgruppe entfernt durch Zusatz von 80°higer Essigsäure, d) wenn für R3 -O-R' steht, ausgehend von dem oder den entsprechenden Pyrimidin-Nukleosiden, durch Umsetzung mit Alkyl-, Phenyl- oder Cycloalkylisocyanaten in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, e) wenn für R3 eine Aminogruppe steht, durch Hydrierung der nach bekanntem Verfahren dargestellten 5' -Azidopyrimidin-Nukleosid-Verbindung, y wenn für R3 -NH-C1-NH-R'"' steht, durch Umsetzung der entsprechenden 5' -Aminopyrimidin-Nukleosiden mit den entsprechenden Isocyanaten bzw. Isothiocyanaten in einem geeigneten Lösungsmittelgemisch, vorzugsweise Acetonitril mit Triethylamin, die unter Anspruch 1 enthaltenen Verbindungen erhält.
3. 3) Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel eine Base, wie z.B.

   Pyridin, Triethylamin oder Dimethylformamid, oder eine Mischung dieser Basen mit Acetonitril oder einem Halogenkohlenwasserstoff, vorzugsweise Dichlormethan, oder Verfahren, bei denen das Reagenz gleichzeitig als Lösungsmittel dient, oder ein Halogenkohlenwasserstoff, vorzugsweise Dichlormethan, alleine als Lösungsmittel, einsetzt.
4. 4) ArzneAmittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1, oder eine Kombination dieser Verbindungen, in einem pharmazeutisch üblichen verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel, gegebenenfalls in Verbindung mit einem verträglichen pharmazeutischenFormulierungsmittel.

   Die Erfindung betrifft die durch die Ansprüche gekennzeichneten Gegenstände.