DD222595A1 - Verfahren zur herstellung von 1-0-alkyl-2-0-(2,2,2-trifluorethyl)glycero-3-phosphocholinen - Google Patents

Abstract

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein geeignetes, technisch anwendbares Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zu entwickeln. Erfindungsgemaess werden 1-0-Alkyl-2-0-(2,2,2-trifluorethyl)-glycero-3-phosphorsaeure-b-halogenalkylester mit Trimethylamin bei Temperaturen von 40 C bis 70 C 10 bis 48 Stunden in Anwesenheit eines inerten Loesungsmittels wie Chloroform, Acetonitril und iso-Propanol umgesetzt. Die entstandenen quartaeren Ammoniumhalogenide werden nach an sich bekannten Methoden in die Verbindungen I ueberfuehrt.

Description

Dr. Η» Brachwitz Prof_β Dr. Ρ· Langen J. Schildt

"Verfahren zur Herstellung von l-O-All<yl-2-O-(2,2„2-trifluor e thy I)^Iy ce ro^S^phosphocholinen''

Anvvendungsgjebiet^

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der 1-0-Älkyl-»2-O»(2,2_s2°trifluorethyl)glycero-3-phosphocholine dar allgemeinen Formel 1,

CH₂-OR

CH-OCH₂-CF₃

(⁺)^CH NCH

in der R einen langkettigen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit mindestens 8 C-Atomen bedeutet, der auch substituiert sein kann· Die Verbindungen stehen in einem engen strukturellen Zusammenhang mit Lecithin-Derivaten, die in zahlreichen Organismen gefunden werden und im biologischen Geschehen von besonderer Bedeutung sind« Anwendungsgebiet der Erfindung ist die pharmazeutische bzw. chemische Industrie,,

'Charakteristik ae_mr bekannten technischen^Löaun^en

l«°0«-Alkyl-2«Q»-(2_e2_e2-trifluorethyl)glycero-3-phosphocholine der allgemeinen Formel I sind in der Literatur bisher noch nicSit beschrieben worden« Es ist lediglich bekannt, daß halog-enfreie O-Acyl« und Di-O-Alkyl-glycerophosphocholine durch Umsetzung von 0»Acyl» bzw_e Di-O-Alkyl-glycerophosphorsäure-ß-

bromathylestern mit Trimethylamin synthetisiert wurden (R₄, HIRT und R_e BERCHTOLD, Pharmaceutics Acta Helvetiae J33,. 349 (1958); H, EIBL, D. ARNOLD, H. U· WELTZIEN und 0» WESTPHAL, Liebigs Ann«, Chern« 709_e 226 (1967))*'

Das Ziel der Erfindung besteht darin, ein geeignetes,- technisch anwendbares Verfahren zur Herstellung von l~Q~Alkyl«-2 0~(2_f2i2»»trifluorethyl)glycero-3«phösphocholinan der allgemeinen Formel I zu entwickeln»

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man die 1 0-Alkyl-2»>0~(2_i2_i2<»trifluorethyl)glycero-3-'phosphorsäure-ß~ 'halogenalky!ester der allgemeinen Formel II,

--CH₂-OR , .

CH-OGH₀-CF, II

5 : Ο--' ^Ol

.OH .

Xn der R V ...

di© b@r@its genawut© Bedsutyng hat und X für Chlor«'Broa od©r 3od steht« mit Trimethylamin umsetzt und die entstandenen quartären Ammoniumhalogenide in die l-0-Alkyl»2-0-(2_t2_t'2-trifluorethyl)glycero-3~phosphocholine der allgemeinen Forroel I, in denen R die bereits genannte Bedeutung hat,' überführt· Die Umsetzung der Verbindung II erfolgt im allgemeinen mit überschüssigem triaiethylamin bei Temperaturen zwischen 40⁰C und 70⁰C über eine Reaktipnszeit zwischen 10 und 48 Stunden in Anwesenheit von inerten Lösungsmitteln, vorzugsweise Chloroform, Acetonitril und iso«*Propanol„ Die Überführung der durch den Austausch des Halogens X in II zunächst gebildeten quartären Ammoniumhalogenide in die Verbindungen vom Typ I

erfolgt nach an sich bekannten Methoden, z, B· durch Ionenaustausch oder durch Behandlung von II mit Silberacetat· Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind biologisch aktiv. Zum Beispiel hemmen sie das Wachstum von Ehrlioh-Ascites-Tumorzellen in vitro bereits bei sehr niedrigen Konzentrationen_β Die Erfindung wird an nachstehendem Beispiel erläutert.

Ausführungsbeispiel

l-0-Hexad8cyl-2-0-(2_e2,2-trifluorethyl)glycero-3-phospho» cholin (I, R = ^C ₁6^H33^

0,527 g (0,87 mMol) l-Q-Hexadecyl-2-0-(2,2,2-trifluorethyl) glycero-S-phosphorsäure-ß-bromethylester (II, R= ^ci6^H33* ^{X s} Br) werden in 3,8 ml Chloroform gelöst» Nach Zusatz von 6,3 ml iso-Propanol, 6„3 ml Acetonitril und 11,9 ml 33 %iger wäßriger Trimethylaminlösung wird das Reaktionsgemisch 24 Stunden auf 50⁰C erwärmt. Danach wird das Lösungsmittel eingeengt und der Rückstand säulenchroraatographisch gereinigt (100 g Kieselgel Maliinckrodt, 100 mesh; Elutionsmittel: Chloroform/ Methanol/25 %iges Ammoniak, 13 : 7 : 1 v/v/v). Aus den Fraktionen 13 bis 20 (je 8 ml) wurden 0,42 g (71»6 % der Theorie) l-0-Hexadecyl-2-0-(2»2,i-trifluorethyl)glycero-3-phosphocholin (farblose Kristalle) erhalten· F. 203 bis 205⁰C (Zers.* Aceton).

Analyse berechnet für ^C26^H53^F3^N06^P * ^Hp^0:

C 46_e49, H 9,74, N 2,09; gefunden C 46,10, H 8,33, N 2,08· .

Claims (1)

1. Erfindungsanspruch

   Verfahren zur Herstellung von l-Q~Alkyl-2~O-(2,2_f2«trifluorethyl)glycero»3-phosphocholinen der allgemeinen Formel I,

   CH₂-OR

   CH-OCH₂-CF₃

   in der R einen langkettigen gesättigten oder ungesättigten
   Kohlenwasserstoffrest mit mindestens 8 C-Atomen bedeutet, da< durch gekennzeichnet, daß man l-O-Alkyl-2-O-(2,2_f2-trifluor-· ethyl)glycero-3-phosphorsäure-ß-halogenalky!ester der allgemeinen Formel II,

   CH-OCH₀-CF-, II

   ι- O^ ^
   j Il

   CH-O-P-O(CH₂J₂-X

   OH

   in d®r R .

   d£© obm genannt® B@a®u%mn§ hat und X für Chlor» Brom oder
   DUd steht j mit Trimethylamin bei Temperaturen von 40⁰C bis
   70⁰C 10 bis 48 Stunden in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels,, vorzugsweise Chloroform, -Acetonitril und iso-Propanol, umsetzt und die entstandenen quartären Ammoniumhalogenide in die Verbindungen I überführt.