DD210691A1 - Verfahren zur herstellung von 2-0-alkyl-1-chlor-1-desoxy-glycero-3-phosphorsaeurealkylestern - Google Patents

Abstract

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein geeignetes technisch anwendbares Verfahren zur Herstellung der 2-O-Alkyl-1-chlor-1-desoxy-glycero-3-phosphorsaeurealkylester (I) zu entwickeln. Erfindungsgemaess werden 2-0-Alkyl-1-chlor-glycerole mit Phosphorsaeurealkylesterdichlorid in Gegenwart eines Protonenakzeptors bei Temperaturen von 20 bis 100 Grad C, 2 bis 48 Stunden in inerten organischen Loesungsmitteln umgesetzt und die entstandenen Glycerophosphorsaeurealkylesterchloridanaloge hydrolisiert.

Description

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Dr. H. i3i achw it z l'rof. Dr. k'. Langen C he .^.-Ing. J. Schildt

Verfahren zur Herstellung von 2~0~Alkyl-1-chlor~1-deeoxy-glycero-3-phosphorsäurealkylestern

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der 2-ü-Alkyl-T-chlor-1-desoxy-glycero-3~phosphorsaurealkylester der allgemeinen Formel I,

(JH-OR I

i 0 tfip-0-j?-0 (OH«)-*

in der R einen langkettigen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit mindestens 8 C-Atomen, der auch substituiert sein kann, bedeutet, X für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenated, vornehmlich Pluor, Chlor und Brom steht und η = 2 oder 3 ist. Die Verbindungen sind Analoge zu natürlich vorkommenden Glycerolipiden, die im biologischen Geschehen der tierischen und pflanzlichen Zelle von großer Be- ^: deutung sind. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen ütehen außerdem in engem strukturellen Zusammenhang mit cytoytatiach wirksamen Alkyllysophospholipiden* » '. Anwendungsgebiet der Erfindung ist die pharmazeutische bzw. chemische Industrie.

ι ο!

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Charakteiistik der bekannten technischen Lonun^en 2-0-Alkyl-1 -chIor-1 -deaoxy-glycero^-phoaphoraäurealkylester der allgemeinen Formel I aind in der Fachliteratur noch nicht beschrieben worden.

.ds ist lediglich bekannt, daß durch Umsetzung von Acyl- und .Alkylglycerolen mit ß-Brornethylphosphorsäuredichlorid Acyl- bzw. Alkylglycerophosphorsäure-ß-bromalkylester synthetisiert wurden (R. HIRT und R. BERCHTHOLD, iharüiazeutica Act a Helvetiae 22» 349.(1953); H. EIBL, D. ÄRIJOLD, H. U. ,VSLTZIEN und 0. WESTPHAL, Liebigs Ann. Chei.i. 709, 226 (196?)).

Ziel dar Erfindung .

.Das' Ziel der Erfindung besteht darin, ein geeignetes, technisch anwendbares Verfahren zur Herstellung von 2-0-Alkyl-T-chlor-1-desoxy-glycero-3-phosphora&urealkyl~ estern der allgemeinen Formel I zu entwickeln.

Darlegung dea V/ese.na der Erfindung

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man 2-'J-/ilk,yl-1 -chlor-1 -desoxy-glycerole dex·¹ allgemeinen Poruiel II,

f2~^G1 Cl 0

Git-OR II _cl>-^f~^0(CH2⁾n"^X III

GiI₂-OII

in der R die bereits für I genannten Bedeutungen besitzt, "iViit Phosphorsäure es terchlorid en der allgemeinen Formel III, in der ä. und η die bereits in .Formel I genannten Bedeutungen besitzen, umsetzt und die entstandenen Glycerophosphorsaureesterchloridanalogen durch Hydrolyse in die 2-0-Alkyl-1-chlor-1-desoxy-glycero-3-phosphorsäurealkylester der allgemeinen For.β el I überführt.

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Die Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III wird iiü allgemeinen in der Woiwe vorgenommen, daß man eine Lösung der Verbindungen II in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, Methylenchlorid, zu der Verbindung III, die als solche vorliegt oder in ein ein inerten organischen Lösungsmittel gelöst sein kann, in Anwesenheit eines Protonenakzeptors, z.B. Triethylamin oder Pyridin, hinzugibt, wobei die Reaktionstemperatur im allgemeinen zwischen 0 und 20⁰G beträgt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf 40 bis 8O⁰C erwärmt und danach abgekühlt. Die Hydrolyse der zunächst entstandenen Glyceropliosphorsäurechloride sowie des gegebenenfalls noch unumgesetaten Phosphorylierungsmittels erfolgt mittels Triethylamin und Wasser bei 40 bis, SO⁰C. Zur Isolierung der entstandenen Verbindungen I wird das Reaktionsgemisch mit wäßriger Salzsäure ausgeschüttelt, die organische Phase mehrfach mit «/aaser gewaschen, getrocknet, eingeengt und gegebenenfalls durch !^kristallisation oder mit Hilfe chromatographischer -Methoden gereinigt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind biologisch aktiv. Sie hemmen a.B. die Zellproliferation von Ehrlich-Ascites-']?Uiüorsellen bereits bei sehr niedriger Konzentration. Die Erfindung wird an nachstehendem Beispiel erläutert:

Auaführungsbeispie1:

1-Chlor-i-desoxy-2-O-hexadecyl-glycerOphosphorsäureij-urou.ethylester (I, R = 0-,E_n-J, χ = Br, η = 2)

iki 0,42 g (1,7 uunol) ß-Broaiethylphosphoryldichlorid, gelöst in ca. 20 ail absolutem Methylenchlorid, werden 0,43 g (4,2 aoiol). Ti'iethylaiiiin gegeben und anschließend 0,4 g (1,2 mmol) i-Ohlor-i-desoxy-2-O-hexadecyl-glycerol (II, R = C^H.-...)_} gelost in 20 ml absolutem uethylenchlorid, unter Rühren und Kühlung mit iüiswasser zugetropft. Wach 6stündigem Stehen bei Raui::te^peratur wird das Reaktionsgemisch 12 Stunden auf 4O⁰C erwärmt. Anschließend werden 0,7 ml Triethylamin und 0,15 ml Wasser zugesetzt. Es wird 2 Stunden unter Rückfluß

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•erh.ltat. Dem Reaktionagemisch werden 7 nil 2ϊΤ Salzsäure zugesetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, dreimal inIt je 10 &1 Wasser gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wild durch Säulenchromatographie an 100 g Kieselgel 60 (i/ierck, 0,05 - 0,2 mm) gereinigt. Elutionstnittel: Chloroform/Methanol 9:1 v/v (Fraktionsgröße: 10 ml). Aua den Fraktionen 23 bis 32 werden 0,35 g (56,2% d.Th.) 1-Chlor-1-desoxy-2-O-hexadecyl-glycerophoaphorsäureß-biOiaethyleater erhalten, !^kristallisation aus Aceton. Farblose Kristalle.

F. 5	0-510C-	e:	Bf 30
Eiern	entaranalys	H :	B, 07
3er.	C : 43,33	H :
aef.	G : 48,18

Claims (2)

1. 243734

   Erfingungsanspruch

   Verfahren zur Herstellung von 2-0-Alkyl-l-chlor-l-desoxyglycero-3-phosphorsäurealkylestern der allgemeinen Formel I,

   CH₂-Cl

   CH-OR ₀ I
2. 2. _0H 2 η

   in der R einen langkettigen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit mindestens 8 C-Atomen, der auch substituiert sein kann, X ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, vornehmlich Fluor, Chlor und Brom, bedeuten und η s 2 oder 3 ist, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-0-Alkyl-l-chlor-l-desoxy-glycerole der allgemeinen Formel.II,

   ¹CH-Cl Ck

   CM-OR /P-O(CH₂) -X

   V ^ü Ii er ^{2 n} in

   CH₂-OH

   in der R die bereits für Formel I genannten Bedingungen besitzt, mit Phosphorsäureesterchloriden der allgemeinen Formel III, in der X und η die bereits für Formel I genannten Bedeutungen besitzen, in Gegenwart eines Protonenakzeptors, z.B. Triethylamin, Pyridin, bei Temperaturen zwischen 20 und 100⁰C, 2 bic 48 Stunden umsetzt und die auftretenden Glycerophosphorsäurealkylesterchloridanalogen hydrolysiert.