DD152340A1 - Verfahren zur herstellung von 2-0-alkyl-1-0-(2,2,2-trifluorethyl)-glycero-3-phosphocholinen - Google Patents

Abstract

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein geeignetes, technisch anwendbares Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I zu entwickeln. Erfindungsgemaess werden 2-0-Alkyl-1-0-(2,2,2-trifluorethyl)-glyceero-3-phosphorsaeure-Beta-halogenalkylester mit Trimethylamin bei Temperaturen von 40 Grad - 70 Grad - C, 10 bis 48 Stunden in Anwesenheit eines inerten Loesungsmittels, wie Chloroform, Acetonitril und iso-Propanol umgesetzt. Die entstandenen quartaeren Ammoniumhalogenide werden nach an sich bekannten Methoden in die Verbindungen I ueberfuehrt.

Description

-ι- 223 OH

Dr. H* Brachwitz Prof. Dr₀ P₀ Langen J. Schildt

"Verfahren zur Herstellung von 2-0-Alkyl-1-0-(2,2,2-trifluorethyl)-fflycero-3-phogphocholinen"

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der 2*Ό-Alkyl-1-O-(2,2,2~trifluorethyl)-glycero-S-phosphocholine der allgemeinen Formel I,

όί-ο-Ι-

( O(CH₂)2-N-

CH

in der R einen langkettigen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffreat mit mindestens 8 C-Atomen bedeutet, der auch substituiert sein kann. Die Verbindungen stehen in einem engen strukturellen Zusammenhang mit Lecithin-Derivaten, die in zahlreichen Organismen gefunden werden und im biologischen Geschehen von besonderer Bedeutung sind. Anwendungsgebiet der Erfindung ist die pharmazeutische bzw. chemische Industrie.

Charakteristik der /bekannten technischen Lösungen 2-0-Alkyl-1-0-(2,2,2-trifluorethyl)-glycero-3-piiosphocholine der allgemeinen Formel I sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden» Es ist lediglich bekannt, daß halogenfreie O-Acyl- und Di-O-alkyl-glycero-phosphocholine durch Umsetzung von O-Acyl- bzw» Di-O-alkyl-glycero-phosphorsäureß-bromethylestern mit Trimethylamin synthetisiert wurden (R. HIRT und R. EERCHTHOLD,"Pharmazeut!ca Acta Helvetiae 349 (1958); H. EIBL, D. ARNOLD, H. U. WELTZIEN und O₀ HiESTPHAIi, Liebigs Ann. Chem. JO^, 226 (1967))·

223 Oil

Ziel der Erfindung;

Das Ziel der Erfindung besteht darin, ein geeignetes, technisch anwendbares Verfahren zur Herstellung von 2-O-Alkyl-1~O-(2,2,2-trifluorethyl)-glycero-3-phosphocholinen der allgemeinen Formel I zu entwickeln«

Darlegung des Wesens de^ Erfindung

Das erfindungsgemä'ße Verfahren besteht darin, daß man die 2-O-Alkyl-1-O-(2,2,2-trifluorethyl)-glycero-3-phosphorsäure-ßhalogenalkylester der allgemeinen Formel II,

₀ .

-X II

^₂ OH

in denen R die bereits genannte Bedeutung hat und X für Br, J stehtj mit Trimethylamin umsetzt und die entstandenen quartaren Ammoniumhalogenide in die 2-0-Alkyl-1-0~(2,2,2-trifluorethyl)-glycero-3-phosphocholine der allgemeinen Formel I, in denen R die bereits genannte Bedeutung hat, überführt. Die Umsetzung der Verbindung II erfolgt im allgemeinen mit überschüssigem Trimethylamin bei Temperaturen zwischen 40 und 70⁰C Über eine Reaktionszeit zwischen 10 und48 Stunden in Anwesenheit von inerten lösungsmitteln, vorzugsweise Chloroform, Acetonitril und iso-Propanol. Die Überführung der durch den Austausch des Halogens X in II zunächst gebildeten quartären Ammoniumhalogenide in die Verbindungen vom Typ I erfolgt nach an sich bekannten Methoden, z, B. durch Ionenaustausch oder durch Behandlung von II mit S'ilberacetat· Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind biologisch sehr aktiv. Zum Beispiel hemmen sie das Wachstum von Ehrlich-Aöcites-Tumorzellen in vitro bereits bei sehr niedrigen Konzentrationen· Die Erfindung wird an nachstehendem Beispiel erläutert*

223 Oil

Auaführtuigabeigplel

2-0-Hexadecyl-1-0-(2,2,2-trifluorethyl)-glycero-3-pho3phocholin (I, R - C₁₆H₃₃)

0,6 g (0,98 mmol) 2-0-Hexadecyl-1-0-(2,2,2-trifliroretüyl)-glycero-3-phosphorsä'ure-ß-bromethylester (II, R = ^16^33» X = Br) werden in 3 ml Chloroform gelöst. Uach Zusatz von 5 ml iso-Propanol, 5 ml Acetonitril und 9,4 ml 33 %iger wässriger Trimethylaminlösung wird das Reaktionsgemisch 24 Stunden auf 50⁰C erwärmt. Danach wird das Lösungsmittel eingeengt und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (100 g Kieselgel Mallinekrodt, 100 mesh; Elutionsmittel: Chloroform/Methanol/Ammoniak (25 %ige wässrige Lösung), 65 : 25 : 3 v/v/v). Aus den Fraktionen 25 bis 69 (je 8 ml) wurden 0,382 g (66,5 % d. Th.) 2-0~Hexadecyl-1~0-(2,2,2-trifluorethyl)-glycero-3-phosphocholin (farblose Kristalle) erhalten. P. 77 - 78⁰C (Aceton),

HMR-Spektren in Methanol-D., /ppm/ϊ (Zahl der Kerne). ¹H-ULiR (interner Standard TES): 1-QJi? 3_t53 (2); 2-CH 3,75(1); S^PS₂ 4,28 (2); 1-CH₂-O-CH^-CP₃ 4,σΰ"2); 2-CH-O-CH₂-C₁₅H₃₁1,55(2); 2-CH-0-CH₂-(CH₂)₁₄-CH₃ 1,34 (28), 2-CH-O-C₁₅H₃₀-CH₃ 0,92 (3); 3-CH₂-PO₄-CH₂-CH₂-H(CH₃)₃ 3.90 (2); 3-CH₂-PO₄-CH₂-CH₂-H(CH₃)₃ 3o65 (2);

()₃ 3·25 (9).

(Trifluoressigsäure externer Standard) _cp 3 03(3)»

Claims (1)

1. -*- 223 01t

   Erfindungoanspruch

   1. Verfahren zur Herstellung von 2-0-Alkyl-1-0-(2,2,2~trifluorethyl)-glycero-3-phoaphocholinen der allgemeinen For mel I, . ,

   CH₂-O-CH₂-CP

   ₂₂
   H-OR

   ) ο-N - CHX

   in der R einen langkettigen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit mindestens 8 C-Atomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-0-Alkyl-1-C-(2,2,2-trifluorethyl)-glycero-3-phosphorsäure-ß-halogenalkylester der allgemeinen Pormel II,

   CH₂-O-CH₂-CP.

   H-OR

   311

   in der R die ο· g, Bedeutung hat und X = Br, J ist,

   mit Trimethylamin bei Temperaturen von 40⁰C - 7O⁰C, 10 bis 48 Stunden in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, vorzugsweise Chloroform, Acetonitril und iso-Propanol umsetzt und die entstandenen quartären Ammoniumhalogenide in die Verbindungen I überführt.