DE1793681C

DE1793681C - Verfahren zur Herstellung von alpha Amino omega nitrosohydroxylamino sauren Ausscheidung aus 1543735

Info

Publication number: DE1793681C
Application number: DE19661793681
Authority: DE
Inventors: Giancarlo Pavia Lazzan Ettore Diena Alberto Mailand Lancini, (Italien)
Original assignee: Gruppo Lepetit SpA, Mailand (Italien)
Priority date: 1965-07-16
Filing date: 1966-07-09
Publication date: 1973-03-08

Description

iydroxylaminopropionsäure. Die biologische Herstel-IOiIg dieser Verbindung unter Hilfe des Str. aianosi-■icus n. sp. ATCC 157^ 0 ist Gegenstand des deutschen Patents 1492 002.

Die Verbindungen der Erfindung zeigen eine sehr bedeutende Wirksamkeit in der Hemmung der Fortpflanzungsfähigkeit der Fliegert (Musca domestica). Die Wirksamkeit der erfindun^sgemäßen Verbindungen gegenüber der Fortpflanzungsrähigkeit von Fliegen wurde dadurch bestimmt, daß man Fliegen, die in einem -geeigneten Medium im Puppenstadium gehalten wurden, nur Wasser und Diät der Testverbindung in verschiedenen Konzentrationen zusammen mit pulverisierter Milch und pulverisiertem Ei verabreichte. Einige Tage nach dem Hervortreten aus dem Puppenstadium wurde beobachtet, ob die Fliegen Eier abgelegt haben und Larven im Medium vorhanden \aren. Die folgende Tabelle veranschaulicht die Hemmung der Fortpflanzungsfähigkeit der Fliegen in Prozent, die nach Zusatz von 125 und 250 ppm sowohl der erfindungsgemäßen als auch der bekannten Verbindungen zur Diät der Hausfliegen erzielt wurde.

i.-Alanosin

Di.-Alanosin

2-Amino-4-nitrosohydroxylaminobuttersäure

2-Amino-6-nitrosohydroxylaminohexansäure

Tris-( 1 -aziridiny l)-phosphinoxyd. Chemical Abstracts, 65, 20776c (1964)

2,2,4,4,6,6-Hexakis-(l-aziridinyl)-2,2,4,4,6,6-hexahydro-1,3,5,2,4, 6-triazatri-phosphorin (Merck Index, 8. Auflage, S. 94)

125 ppm

95% 80%

80% 50%

0% 0%

250 ppm

95% 95%

95% 80%

0% 0% stand in einem mit Natriumacetat auf pH 5 eingestellten Wassef-Aceton-öemisch gelöst Nach· einigen Stunden Stehen wurde das Gemisch mit Diäthyläther extrahiert; die wäßrige Schicht zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Methanol extrahiert. Die Methanollösung wurde zur Trockne eingedampft uad der Rückstand in Wasser gelöst; räch Zusatz von Ammoniak bis zur alkalischen Reaktion wurde der Niederschlag gesammelt und getrocknet. Ausbeute 4,7 _to (70,3%) a-Amino-^-hydroxylaminopropionsäure, F. = 160 bis 161°C. Eine Lösung von 1,15 g Natriumnitrit in 1 ecm V, asser wurde in eine Lösung von 2 g der a-Amino-0-hydroxylaniinopropionsäure in 25 ecm Wasser und 1 ecm Essigsäure bei 0°C getropft, dann wurde das Gemisch mit 0,5 ecm Essigsäure versetzt. Der Niederschlag wurde gesammelt und getrocknet Ausbeute'1,8g (72,5%) DL-Alanosin, F. = 185"C (Zersetzung).

Beispiel 2
2-Amino-4-nitrosohydroxylaminobuttersäHie

COOH

H₂N - CH — CH₂ — CH₂ — N — OH

NO

Einige Verbindungen besitzen auch antimykotische Wirkung gegenüber verschiedenen Testorganismen. L - 2 - Amino - 3 - (hydroxynitrosoamino) - propionsäure ,z.B. ist hochwirksam gegenüber einigen pflanzenbeschädigenden Pilzen.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Di-Alanosin

(DL-2-Amino-3-nitrosohydroxylaminopropionsäure)

COOH
H₂N — CH — CH₂ — N — NO

OH

Ein inniges Gemisch aus 10 g «-Acetamido-^-chlorpropionsäuremethylester und 20 g Hydroxylamin wurde vorsichtig bis zur vollständigen Schmelze erhitzt; zu diesem Zeitpunkt entwickelte sich heftig Wärme, und die Masse mußte von außen gekühlt werden, bis die Wärmeentwicklung aufhörte. Nach 4 Stunden bei Raumtemperatur wurde vorsichtig mit konz. HCl versetzt und das Gemisch 2 Stunden auf siedendem Wasserbad erwärmt. Das Reaktionsgegemisch wurde zur Entfernung des Hydroxylamin-Uberschusses zur Trockne eingedampft und der Rück-Ein Gemisch von 25 g 5-(2-Bromäihyl(-hydantoin und 15 g Hydroxylamin wird geschmolzen und 2 Stunden stehengelassen. Nach Zusatz eines Wasser-Aceton-Gemisches wird Natriumacetat bis zu etwa pH 5 zugegeben. Nach einigen Stunden wird der pH-Wert auf 6,5 durch Zusatz von NaOH eingestellt und das gebildete Aceton-Oxim mit Diäthyläther extrahiert.

Die Wasserlösung wird mit HCl angesäuert und zur Trockne eingedampft Der rückstand wird mit Äthanol extrahiert, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, durch eine mit kernsulfoniertem Polystyrolharz von kugeliger Form gefüllte Säule in saurer Form filtriert und mit 5% wäßriger HCl eluiert.

Die Fraktionen des Eluats, die mit Triphenyltetrazol positiv reagieren, werden vereinigt, zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthanol-Diäthyläther kristallisiert. Ausbeute 3,4 g (64%) 5-(2-HydroxylaminoäthyU-hydantoin-hydrochlorid, F. = 155 bis 157° C. Ein Gemisch aus 5,2 g 5-(2-Hydroxyiaminoäthyl)-hydantoin-hydrochlorid und 300ecm konz. HCl wird bei 120° C in einem geschlossenen Gefäß 12 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand durch einen Kunstharzionenaustausrber aus Styrol-Divinylbenzol-Copolymeren mit austauschfähigen SO,Na-Gruppen und einem Vernetzungsgrad von 4 filtriert und mit 5%iger HCl eluiert. Die Fraktionen des Elu.-is, die mit Triphenyltetrazol positiv reagieren, werden ereinigt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und mit zwei äquivalenten Mengen 5 n-Natriumhydroxyd versetzt. 2-Amino-4-hydroxyiaminobuttersäure fallt aus und wird gesammelt und getrocknet. Ausbeute 2,8 g, F. = 145 bis 147° C. Das Monohydrochlorid schmilzt bei 121 bis 123°C. Zu einer Lösung von 3,2 g Aminosäure in 20 ecm HCl werden 1,47 g NaNO₂ bei 0°C portionsweise gegeben; 20 ecm Äthanol werden zugesetzt und der Niederschlag gesammelt. Ausbeute 3,2 g (92%) 2-Amino-4-nitrosohydroxylaminobuttersäure, F. = 183 bis 185° C.

Beispiel 3

2-Amino-6-nitrosohydroxylaminohexänsäure
COOH

H₂N-CH-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-N-Oh

NO

Ein Gemisch aus 19 g 5-(4-Brombutyl)-hydantoin und 60 g Hydroxylamin wird, wie in den vorigen Beispielen beschrieben, geschmolzen und der Hydroxylaminüberschuß als Aceton-Oxim entfernt. Ausbeute 14,6 g (80,4%) 5-(4-Hydroxyiaminobutyi)-hydantoinhydrochlorid, F. = 147 bis 149°C. Eine Lösung von 3 g 5-(4-Hydroxylaminobutyl)-hydantoinhydrochlorid in 250 ecm konz. HCl wird bei 120⁰C 12 Stunden in einem geschlossenen Gefäß erhitzt und dann, wie im Beispiel 2 beschrieben, behandelt, Ausbeute 1,9 g 2-Amino-6-hydroxylaminohexansäure, F. = 197 bis 200⁰C. Eine Lösung von 11,5 der obigen Aminosäure in 65 ecm n-HCl wird mit 4,45 g NaNO₂ (portions-ίο weise zugesetzt) bei 5°C behandelt; 80 ecm Äthanol werden zugesetzt und der Niederschlag gesammelt. Ausbeute 8,5 g (69%) 2-Ammo-6-nitrosohydroxylaminohexansäure, F. = 182 bis 183° C.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von a-Amino-ω-nitrosohydroxylaminosäuren der allgemeinen s Formel

COOH

H₂N- C-CH₂- (CH₂),- N-OH H NO

in der π O oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Gemisch aus einer Verbindung der Formel

X — CH₂ — (CH₂),, — Halogen

in der η die obige Bedeutung besitzt und X einen Rest der Formel

CO-NH

\ C—

/\ NH-CO H

R COOR¹

1 I

HN-C-

Das chemische Verfahren besteht aas den folgenden Stufen:

X — CH₂ — (CH₂),- Halogen

► X — CH₂ — (CH₂). — NHOH

II

COOH

> H₂N - CH - CH₂ - (CH₂),- NHOH

III

COOH

—- H₂N - CH - CH₂ (CH₂). — N - OH

IV NO

Im obigen Reaktionsschema stellt X eine der folgenden Gruppen dar:

CO —NH

oder

.30

I
H

in der R für einen niedrigmolekularen Acylrest und R' für einen niedrigmoiekularen Alkylrcst steht bedeutet, und mindestens 2 Äquivalenten wasserfreien Hydroxylamins 0,5 bis 5 Stunden zum Schmelzen erhitzt, die erhaltene Hydroxylaminverbindung der Formel

40

X CH2

(CHA-NHOH

in der X und η die obigen Bedeutungen haben, bei 90 bis 120⁰C 0,5 bis 12 Stunden mit konz. HCl erhitzt und die gebildete «-Amino-r.chydroxylaminosäure mit der äquivalenten Menge Natriumnitrit in saurem wäßrigem Medium bei — 10/5⁰C umsetzt

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von a-Amino-f»-nitrosohydroxylaminosäuren der allgemeinen Formel

COOH

H₂N — CH — CH, — (CHj)_n — N — OH

NO

60

in der η O oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet.

Diese Substanzen sind «-Aminosäuren, die in nizemischer oder optisch aktiven Formen auftreten können. Die Erfindung betrifft alle Stereoisomere dieser Substanzen.

NH
R

f _

/I
CH H

COOR¹

NH-C —

in der R für einen niedrigmolekularen Acylrest und R¹ für einen niedrigmolekularen Alky'rest steht.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Gemisch einer Verbindung der allgemeinen Formel I und mindestens 2 Äquivalenten wasserfreien Hydroxylamins 0,5 bis 5 Stunden zum Schmelzen erhitzt, die erhaltene Hydroxylaminverbindung der Formel

X-CH₂ (CH₂),, - NHOH

in der X und π die obigen Bedeutungen haben, bei 90 bis 120⁰C 0,5 bis 12 Stunden mit konz. HCl erhitzt und die gebildete a-Amino-r-ehydroxylaminosäure mit der äquivalenten Menge Natriumnitrit in saurem wäßrigem Medium bei - 10 5° C umsetzt.

Erfindungsgemäß wird ein Gemisch aus einer Verbindung der Formel I und mindestens 2 Äquivalenten wasserfreien Hydroxylamins 0,5 bis 5 Stunden zum Schmelzen erhitzt. Nach Abkühlen und Zusatz von konz. HCl wird das Gemisch 0,5 bis 12 Stunden bei 90 bis 12O⁰C erhitzt. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst und neutralisiert. Nach Zusatz eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, in welchem die Hydroxylaminoverbindung unlöslich ist, fällt letztere aus. Die erhaltene Verbindung (Formel III) wird dann mit einer äquivalenten Menge Natriumnitrit in saurem wäßrigem Medium bei -10/5° C umgesetzt

Das erfindungsgemäße Verfahren veranschaulicht einen verhältnismäßig einfachen Weg zur chemischen Herstellung von Verbindungen vom Typ des Antibiotikums Alanosin, d.h. l-(—)-2-Amino-3-nitroso-