DE1816103A1 - O-AEthyl-threonin und Derivate davon - Google Patents
O-AEthyl-threonin und Derivate davonInfo
- Publication number
- DE1816103A1 DE1816103A1 DE19681816103 DE1816103A DE1816103A1 DE 1816103 A1 DE1816103 A1 DE 1816103A1 DE 19681816103 DE19681816103 DE 19681816103 DE 1816103 A DE1816103 A DE 1816103A DE 1816103 A1 DE1816103 A1 DE 1816103A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- ethyl
- threonine
- compounds
- hydrogen
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- LULHTUNPBBMNSJ-UHNVWZDZSA-N (2s,3r)-2-amino-3-ethoxybutanoic acid Chemical compound CCO[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O LULHTUNPBBMNSJ-UHNVWZDZSA-N 0.000 title claims description 12
- -1 amino, hydroxyamino Chemical group 0.000 claims description 41
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 7
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims description 6
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 6
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 claims description 2
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 2
- REHGIVUHPCCHFC-UHNVWZDZSA-N (2s,3r)-2-(ethylamino)-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound CCN[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O REHGIVUHPCCHFC-UHNVWZDZSA-N 0.000 claims 2
- 235000019730 animal feed additive Nutrition 0.000 claims 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims 2
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 claims 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 claims 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 claims 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 201000006509 pleuropneumonia Diseases 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 4
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- OPXOAENGHZNGBT-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxybutanoic acid Chemical compound CCOC(C)CC(O)=O OPXOAENGHZNGBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003587 threonine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- HFNZZHRKMDBPFL-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-propan-2-ylcyclohexan-1-amine Chemical compound CC(C)C1CCC(C)(N)CC1 HFNZZHRKMDBPFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTKREIPGZVCBLM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-ethoxybutanoic acid Chemical compound BrC(C(=O)O)C(C)OCC DTKREIPGZVCBLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDWYDKHTFLJQJJ-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1,1-dimethylhydrazine Chemical compound CCCCNN(C)C RDWYDKHTFLJQJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006012 2-chloroethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000024188 Andala Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000417893 Kania Species 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006053 animal diet Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002474 dimethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124280 l-arginine Drugs 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GASFVSRUEBGMDI-UHFFFAOYSA-N n-aminohydroxylamine Chemical compound NNO GASFVSRUEBGMDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007925 phenylethylamine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000384 rearing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/44—Two oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
- C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
- C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C243/34—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a carbon skeleton further substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/125—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/135—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing ether groups, groups, groups, or groups containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/10—Mercury compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
O-A'thyl-threonin und Derivate davon
Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Threonin-Derivate
und deren Verwendung bei der Bekämpfung von pleuropneuinonicH
ähnlichen Organismen im Vieh.
Eines d©r ernsthaftesten Problem® bei der Aufzucht von Vieh,
insbesondere Geflügel, Schweinen und Rindvieh» sind Entzündungen«
di© durch pleuropneumoni@-»ähnliche Organismen hervorgerufen
werden, die für eine Anzahl von chronischen Erkrankungen
der Atmungs organe verantwortlich aind. Alleine in ...der Geflügelindustrie
sind pleuropneumonie-ähnliche Organismen für
Verluste verantwortlich, die auf die Grössenordnung von .
100 Millionen Dollar pro Jahr geschätzt werden. Es besteht daher ein klares Bedürfnis nach einem Kittel, das in der Lage
ist, Entzündungen, die durch die genannten Organismen verursacht werden, zu Verhindern und zn bekämpfen. Zusätzlich wer·»
909830/1514 bad ORiQiNAL
11 704
den pleuropneumonieähnlicbe Organismen für Humanleiden, wie
Entzündungen dee Urogenitaltraktes und Arthritis» verantwortlich
gemacht.
Bislang gab es kein Handeisprodukt» das für die routinemässige
prophylaktische Verwendung gegen diese Organismen im Vieh vollständig zufriedenstellend war. Einige wenige Mittel wurden
therapeutisch verwendet, aber keines hat sich selbst für diesen begrenzten Gebrauch als vollständig zufriedenstellend
erwiesen« Demgemäss stand vorher der Industrie kein Behandlungsweg offen» der ein© befriedigende Bekämpfung oder Verhinderung
von Viehinfektionen ermöglicht hätte, die durch Organismen vom Pleuropneumonie-typ verursacht werden.
Die vorliegende Erfindung stellt ein© neuartige Klasse von
Threonin-Derivaten bereit» die eine ausgeprägte und unerwartete Wirksamkeit gegen pleuropneumonie-ähnliche Organismen
(PPLO) zeigen. Die Erfindung stellt auch Verfahren zur prophylaktischen
und therapeutischen Behandlung von Vieh bereit. Weiterhin stellt die Erfindung neuartige Zwischenprodukte be·=
reit, die für die Herstellung der PPLO-aktiven Verbindungen
nützlich sind«
Die erfindungsgemässen, Anti-PPXiO-Wirksamkeit aufweisenden
Verbindungen sind L-0-Äthyl-tbreonin und Derivate desselben.
Im allgemeinen können sie durch die Formel
JiHR2
CH,CHCHCOR
CH,CHCHCOR
OC2H5
dargestellt werden, in der R,, Wasserstoff oder Substituenten,
dargestellt werden, in der R,, Wasserstoff oder Substituenten,
BAD'ORIQINAU ' 909830/1-514
die durch .Kurpervorgätige afespaltbar siMs s,B«· Aminoalkylaeyl,
und H-..Hydroxy, Hiedrig<oqr 0 -aonocyclisohee Aryloxy,
voraugsweis® ao&OArtsoeycXltehes Aryl oxy , Amiiso, Hydroxamino
oder Hydraaino bedeuten. Sie aktive Hauptform der O«Äthyl«
thrtoaiia-ferbiiaäiäag®ii ist vermutlich diejenige, bei der das
Attinostlelcätöff&tom unsubatituiert Üt. Die Verbindungen werden
daher entweder in der freien Aminoform oder in einer Form -verabreicht,- in der-ääe Asinostiöksioffatom. ©inen Substituenten
t^igt, der dus?cb Körpervorgänge leieht abgespalten wird.
Die Suhstltuentenklasse, Sie, wie gefunden wurde, in dieser
Hinsieht am nützlichsten ist, sind die Acyl-Reste der Aminosäuren, das heiest AmJtnoalkyl-acyl-Reste von eolchen Verbindungen»
wie Alanin, Sysin8 leucin, Cystein» Prolin, Phenylalanin,
glycin, Isoleucin*. Prolin, Valin und so weiter. Die
bevorzugtesten Verbindungen für die Behandlung von fieren eind diejenigen t in denen das Aminostickstoffatom unsubstitttiert
ist.
Der Substituent H, kann Hydroxy, Hiedrigalkoxy, monocyclic
sches Aryloxy, Amino, Hydroxamino oder Hydraein ο sein, und
die erhaltene O~Äthyl-threonin-Verbindung ist dann die freie
Säure, ein Niedrigalkylester, ein Arylester, ein Amid, ein
K-Hydroxyamid bew. ein Hydrazid. Im hier verwendeten Sinne
ist eine "Hiedrigalkyl"~Gruppe eine Alkylgruppe mit 1 bis
Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit etwa 1 bis 6 Kohlenstoffatoisen.
Die Eiedrigalkoxy-t monocycliechen-Aryloxy-, Amino-,
Hydroxyamine- und Hydrazino-Gruppen umfassen diejenigen« die
inerte Substituenten tragen, das heisst Substitwenten, die
die Verwendung der Verbindungen für die Behandlung von Tieren nicht ungünstig beeinflussen* Solche Subatituenten sind bei-»
spieleweise Alkyl, Aryl, Halogen, Amino, Hydroxy, cycliaier-
ßAD ORIGINAL
:äs 908830/1-5 U
tea Alkylen, Ester, Nitro, Halogenalkyl, Alkoxy und so weiter.
So kann R- beispieleweise Niedrigalkoxy, wie Methoxy, Äthoxy,
n-Propoxy, Iaopropoxy, n-Butoxy, sek.-Butoxy, Isobutoxy,
Atnyloxy, Hexoxy, Cyelohexoxy» Heptoxy» Oetoxy und Beeoxy;
Amino-niedrigalkoxy* wie 2-Aminoäthoxy, 3-Aminopropoxy,
3-Amino-n-butoxy, Methyl-aminoätboxy und Dimethylaminoäthoxy?
Hydroxy-niedrigalkoxyf wie 3-Hydroxyäthoxy, 3-Hydroxypropoxy
und 3-Hydroxy-n-butoxy; Alkoxy-niedrigalkoxy, wie A'thoxymethoxy,
Äthoxyäthoxy, Äthoxy-n-propoxy; Aryl-niedrigalkoxys vtl®
Benzyloxy und 2-Phenyläthoxyj Halogenalkoxy» wie 2-Chlor äthoxy
und 3~Chlor~n~pr op oxy; Cycloalljyl-niedrigalkoxy, wie
Cyclobexylmethoxyj monocycliachea Aryloxyf wie Phenoxy; Alkylmonocycliach-aryloxy,
wie ToIoxy und Äthylphenoxy; Aminomonocyclisch-aryloxy,
wie Aminophenoxy; Äthylamino-phenoxy
und Dimethylaminophenoxy; Halogen-monocyclisch-arylozyt, wie
Chlorphenoxy und Diehlorphenoxyi Hydroxy-monocycliscb-aryl-
Qxy, wie Hydroxyphenoxy; Nitro-monoeycliseh-aryloxyi wie
Nitrophenoxy; Nitro-monocyclisch-aryloxy» wie Nitr©phenoxy;
Halogenalkyl-monocyclisch-aryloxy, wie Chlormethylphenoxy
und Trifluormethylphenoxy; Alkcxy-monocyclisch-aryloxy» \vie
Aniaoxy und Äthoxyphenoxy; Amino; Alkylamino, wie Methylamino,
Äthylamino, n-Propylamino, Isopropyl~aminot n-Butylamino,
Dimethylamine, Benzylataino und Diäthylamino; Arylamino,
wie Anilino; Hydroxamino; Hydrazinoi und cycliaiertßs
Alkylenamino, wie N-Piperidyl und N-Morpholinyl.
Beispiele für erfindungsgemäsae Verbindungen sind die folgenden:
O-Äthyl-threonin; Arginyl-O-äthyl-threonin; leucyl-O-äthyl-threonin;
lysyl-O-äthyl-threonin; Glycyl-O-äthyl- '
threonin; Methyl~T;hreo-2-amino-3-äthoxybutyrat; ithyl-threo-2-amino~3-äthoxy-butyrat.;
9 0 9 8 3 0 / 1 5 U .-..-,
; ί" 1816 i ö 3
butyrat; n-Butyl-threo-2-amino-3-äthoxybutyratj Methyl-threö-2~arginyläraino-3-äthoxybutyrat;
Äthyl-threo-2-lysyl-amino-3~
äthoxybutyrat; n~Propyl-thre o-t2-prolylamino~3-äthoxybutyrat;
Ihre o-2-amiao-3-äth oxy butyrämid; N-Methyl-threo~2~amino-3-äthoxybutyramid;
N-Äthyl-threo-2-amino-3-äthoxybutyramid;
N-Methyl-threQ-lysylaraino-3-äthoxybutyramid; H-(Tbreo-2-aminö~
3-äthoxybutyryl)-piperidin? N-(!Threo-2-amino~3-äthoxy-äthoxybutyryl)-morphoiin;
N-Hydroxy~tbreo-2-amino-3-äthoxy~
butyramid 5 N-Hydroxy-threo-2-leucylaraino-3-äthoxybutyraTnid}
K-Methoxy~threo-2-amino->3-8thoxybutyramid; N-Äthoxy~threo~2-aTniiio-3-äthöxybutyramid;
Threo-2-amino-3"äil;feoxybutter0äurehydrazid?
Ilireo«-2»-aiHino-3-äthoxybutter8äur<e-meü;hylhydrazid}
Threo-2-aiaino°3~äthoxybuti;eraäure«äthylhydrazid; Threo-2-valyi-amiiio~3-äthoxybu1;tersäure-hydrazid
und so veiter. Die bei der vorliegenden Erfindung bevorzugten Verbindungen sind diejenigen, bei denen R~ Hydroxyl bedeutet, das heiaat die
freien Carbonsäuren, wie O-Äthyl-threonln. Die Verbindungen
können auch in Form nichttoxischer Salze, einschliesslich
der Hydrochlorid-, Sulfat- und 30 weiter -Salze der Arain-(Jrtippe
und der Natrium-, Ammonium-, Calcium- und 30 weiter -Salze* der Carbonsäüre-s-Gruppe, verwendet werden.
il Mräi jfefundini aä^i die Produkte mit Anti-PPIÖ-Wirksamkeit
dri(B i-^tereiiäömeren der bezeichneten O-Äthyl-threonin-Verbindüngett
sind§ Die D^isomeren weisen nur wenig oder gar
keine Wirfeiamleit auf; fen kann entweder Mischungen der D-tind
i-iörtti #iei die jörälctiaich äquimblare raeemische Miachuhg,
öder dü £-iäömire bei der iierSehändlujig verwenden; das letztere findei iJedbcB den Vorzug, ils wurdö.aucti gefunden, dass
dii entsprechenden Alioihreoriin-Deriyate praktiach kein« Anti-
iufweisen. Diei Ö-ri-P^opyl-, O^Iaopropyl-,
ti tö4
0-n-Butyl« und höheren Alkyl-threonin-Berivate sind inaktiv,
und die 0-Metbyl^Derivate zeigen einen solch niedrigen Wirksamkeit sgrad, dass aie als Anti-PPlO-Mittel nicht brauchbar
Bind. Der hohe Aktivitätsgrad» den dieerfindungsgesäseen
Verbindungen besitzen» ist demgemäas sowohl einmalig ala
auch unerwartet. Zusätzlich haben eich die erfindungsgemässen
Verbindungen bei der Bekämpfung von Coceidiose, Malaria und
grampositiven Bakterien, wie sie gewöhnlich bei mit PPBO infizierten Truthühnern angetroffen werden, als wirksam erwiesen. Sin besonderer Vorteil ist, dass die Verbindungen gegen
reaiatente PPLO-Stamme wirksam sind, die auf eine Behandlung
mit bekannten Mitteln nicht ansprechen.
Die aktiven Verbindungen werden aus verfügbaren Ausgangsstoffen, insbesondere aus Crotonsäure und Derivaten derselben,
leicht hergestellt. Ein geeigneter Weg, der zu DL-O-Äthylthreonin führt, wird beispielsweise in den nachstehenden
Reaktionsfolgen aufgezeigt.
A gh m*
ÖOß
Bei dem in der Reakt ions folge I veranschaulichten
werden Crotonaäure, Queck3ilber(II)-acetat und Ä
lange erhitsst, bis alle Pest stoffe gelöst sind, und die Lösung wird aur Gewinnung der 2-Acetoxy-mercuri-3-äthoxybutter-
11 704
säure als fester Niederschlag abgekühlt. Der Niederschlag
wird in Wasser mit Brom und Kaliumbromid unter Bestrahlung
aus einer Lichtquelle bromiert. Die Lösung wird dann angesäuert und die 2-Brom-3-äthoxybuttersäure wird extrahiert.
Die Bromsäureverbindung wird durch Umsetzung mit Ammoniumhydroxid in die entsprechende freie Säure übergeführt, wobei
sich eine Mischung aus dem (ühreo- und Erythro-Derivat ergibt.
Die Abtrennung des Tareo-^someren wird durch Umsetzung mit
Ameisensäure zu dem N-Pormyl-Derivat bewirkt, das durch fraktionierte Kristallisation gewonnen wird. Die N-Pormyl-Verbindung
kann dann mit Säure su O-Äthyl-threonin gespalten
werden, aus dem die verschiedenen N- und Carboxy-substituierten
Derivate nach Standard-Methoden hergestellt werden.
H . ■-■-.,. -■■,-■·
CH3^ OH, ^OC2H5 ςξ- ι
CH3^ OH, ^OC2H5 ςξ- ι
wll ν nur- KJSl
Λ/Xi . ΧΙλ i/tl
C )
inür
NO2 COOR5 NO2 TJOOR5 NH2 ^COOH
Die Reaktionsfolge II. veranschaulicht die Herstellung von ;
O-Äthyl~threonin aus einem Ester der 2-Nitr©crotonsäure durch
Äthoxylieren der OC-Nitro-Doppelbindung mit Äthanol unter
Bildung des entsprechenden Esters der 2~Nitro-3~äthoxybuttersäüre
und anschliessende kontrollierte Reduktion der Nitrogruppe,
beispielsweise durch Hydrieren über Platinoxid. Die
Gruppe Rc ist der Rest eines organischen Alkohols, der leicht
durch Hydrolyse oder Hydrierung gespalten werden kannϊ
- 7 —
9 0 9 8 3 0 / 1 5 U ÖAD 0RiGfNAl
9 0 9 8 3 0 / 1 5 U ÖAD 0RiGfNAl
11 704
Bc ist beispielsweise eine aromatische oder t-Butyl-Gruppe.
Sie Abtrennung des Threo-Isomeren und die Herstellung von
Derivaten daraus kann* wie oben beschrieben, durchgeführt werden.
CH
\jH
R4-NH N)OOE5
R4-NH ^COOR5
/V
M2 XOOH
Die Reaktionsfolge ΙΙΪ veranschaulicht die Herstellung von
0-lthyI-threonin aus einem Ester einer N-eubstitulerten 2-Arainocrotonsäuref
in der R4 eine Acylgruppe und R5 den Rest
eines Alkohole bedeuten, die beide z.B. durch Hydrolyse leicht zu der entsprechenden Verbindung mit freier Amino~ und freier
Carbox,3fl=Grruppe gespalten werden. In dieser Reaktion^folge
bedeutet H5 zur Erleichterung der Spaltung vorzugsweise eine
aromatische Gruppe, z.B. Phenyl.
IV | CHO |
^2H5
HH-E |
CH^ | HCH | |
CH
<b KH2
COOH
'9 09830/1SU
BAD
3 . T81-6103
11 704
Die Reaktionafolge IV veranschaulicht die Herstellung von
(KiLt hy 1~ threonin aus 2-Äthoxypropionald@hyd durch Umsetsung
mit Ammoniak und Cyanwasserstoff oder Atnmoniumehlorid und
Alkalicyanid unter Bildung des ot-Aminonitrils und
sende Hydrolyse der Nitrilgruppe su der Carbonsäure
CO
Die Beaktionsfolge ¥ veranschaulicht di® Herstellung von
O-Äthyl-threonin aus 2~Ä.thoxypr©pionald©hyd durch Uissstsung
mit Ammoniumcarbonat und Cyanwasserstoff oder Alkalieyanid
unter Bildung des entsprechenden Hydantoins iiM ansehlieasende
Hydrolyse des Hydantoins su ä®r Aminosäure.
Bei jeder der obenatehenden Sjmthesea werden das
threoBiia oder dessen Derivat als reteetaisöhe Misehung
neia. Wie oben bemerkt s kania die raeeaiische Mischung sur Bekämpfung von PPlO'-Organismen verwendet werden. Jeäoeli ist es
wünschenswerts, die Mischung au. spalte^ um praktisch reisiea
L-Isoiieres su erhaltens weil dieses Isoisere den h3©toten. Grad
an Anti-~PPLO-¥irksamkeit besitzt. Bie Spaltung der racemisehea
Mischung wird am leichtesten durchgeführt9 iifiei das
SaIs- des H-Äcyl-Q-äthyl-threösiins mit einer ©ptiseh aktiven
Bas)© gebildet wird« Die erhalteman Biaotereoisomeren könneia
durch fraktioniert© Kristallisation getrennt unä äas SaIa
909830/15U BADOR1G1NAL
11 704
unter Gewinnung des praktisch reinen L-Isomeren gespalten
werden. Bas zurückbleibende D-Isomere kann isoliert und beispielsweise
als SpaltungsBiittel für optisch aktive Basen verwendet
werden*
Der N-Acyl-substituent kann irgendein Aeyl-Anteil sein, der
anschließend abgespaltet werden kann und in di© Spaltung»
z»B. durch Veränderung der Löslichkeit der Verbindung in
unerwünschter Weise nicht eingreift* Beispiel® für geeignete N~acylsubstituierte Verbindungen sind diejenigen der Forsael .
CH-GH-GHCOOH
in der IL· Acyls in typisches Fall© üiiedrigalkaaoyl» «aono·»
carbocyclische Aroyl oder AralkajiöyX„ wie Fonsjl, Acetyl«
Propionyl, Butyryl, Valeryl, Caproyl» öaprylylf ßapryl,
Bsn^oyl, (S?oliayl9 Pheny!acetyl,. Phenylpropionyl oä®r Derivate
davons die inerte Substituentsn tragen, bedeutet* Beispiele
für optisch aktive Basen,, die bei der Heii'eteilung der aiastereomeren
Salse nützlich ainds aind- d- und 1-Gf-Phenyläthylamin,
Oinchonin» Chinint Ghlnl&in, Styehnint Brwcisij,
Morptiin». 1-Menthylamin, d-2-Aiiiao=-1-hyfiro3J|rbfdrinf3iBli, L-Arg
Die !f-Aeyl-VerfoiEidungen können'ana O-Äthyl-tteeoSiiii dureh
Umsetzung mit einer reaktionsfähigen Fons äer gewünschten
Saures z.B. de-m Anhydrid oder Acylfealogeaid, leicht hergestellt werden. Die diastereosieren Salse werden im typisoheia
Fall® durch Umsetaung der freien Säur® mit eliasas optisch fik
tiven Amin und ansöhliessende fraktionierte Kristallisation
- 10 -909830/15U BAD
11 704
zur Abtrennung des gewünschten L-Isomeren-Salzes hergestellt.
Die oben beschriebenen N-Acyl-Verbindungen sind bei der Herstellung
der diastereoisomeren Salze nützlich, die ihrerseits zur Herstellung von L-O-Athyl-threonin und seinen anti-PPLO-aktiven
Derivaten verwendet werden.
Die Anti-PPLO-Wirksamkeit aufweisenden Verbindungen können
an Vieh, insbesondere Federvieh oder Geflügel, auf zahlreichen
Wegen verabreicht werden. Wenn sie vorbeugend verwendet werden, werden die Verbindungen vorzugsweise im Tierfutter
verabreicht. Die Verbindung wird in geeigneter Weise in einer Dosierung von etwa 0,005 bis 0,15 g je Tag je kg Körpergewicht
gegeben. Die empfohlenen Dosen werden zweckmässigerweise
derart verabreicht, dass an die Tiere eine Futterzusammensetzung verfüttert wird, die mindestens einen Bestandteil
der Tierkost und etwa 0,005 bis 0,1 Gew.-# der Verbindung
enthält* Die niedrigeren Mengen eignen sich gewöhnlich für routinemässige, prophylaktische Verv/endung und die höheren
Niveaus werden gewöhnlich eher für die Behandlung einer festgestellten,
schon ausgebrochenen Infektion angewandt. Therapeutische Dosen werden im allgemeinen den Tieren im Trinkwasser,
durch subkutane Injektion, in einem Bolus oder mittels einer Einschüttvorrichtung ("drench gun") verabreicht.
Die nachfolgenden Beispiele stellen repräsentative Methoden
zur Herstellung repräsentativer erfindungsgemässer Verbindungen dar.
- 11 -
809830/ 1 5 tA
BAD ORiQIMAL
.11 7Ö4
Beispiel 1
■BL-g-Amino-3»äthoxybütteraäure
■BL-g-Amino-3»äthoxybütteraäure
Sine Mischung von 215 g Quecksilber(II )-acetat in 1 1 wasser-»
freiem Äthanol wird mit 57»4 g Crotonsäure versetzt und so
lange erhitzt» bis alle Feststoffe in Lösung gegangen sind.
Man lässt die Lösung sich dann unter Hübren abkühlen» Währenddessen
fällt das Addukt aus* Nach 43 Stunden wird der . Niederschlag von 2~Acetoxy-mereuri-3-i-äthoxybttttersäure abfiltriert
t mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Jüan erhält 177 g eines Produktes, das bei 103-105° C schmilzt.
Bas Addukt wird in 600 ml Wasser, die 101 g Kaliumbromid enthalten,
gelöst und in einem Eisbad auf 10° C abgekühlt. Eine Lösung von 90 g Brom und 101 g Kaliumbromid in 1.66 ml Wasser
wird langsam unter raschem Rühren zugegeben, während die Oberfläche
der Lösung mit einer Quecksilberdampf-Lampe bestrahlt
wird. Nach Beendigung der Zugabe wird überschüssiges Brom mit einer kleinen Menge Natriumbisulfit zerstört. Sie Lösung wird
mit 113 ml 48 #iger Bromwasserstoffsäure angesäuert und mit
vier 400-ml«Anteilen Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte
werden mit 100 ml kaltem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man
erhält 103 g 2»Brom~3-äthoxybuttersäure.
Die 2-Brom~Verbindung wird in 400 ml konzentriertem Aramoniumhydroxid
gelöst und in einem Bombenrohr 6 °tunden lang auf
100° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird überschüssiges Ammoniumhydroxld
abgedampft und der Rückstand auf eine Säule gebracht, die 0,454 kg (one pound) Dowex-5Q-Harz ie Wasser-
9098 3 07 1 SU
11 704
stoffZyklus enthält. Die Säule wird mit Wasser so lange gewaschen,
bis die abfliessende lösung neutral ist, und dann
mit 1 h Ammoniumhydroxid eluiert. Die Fraktionen des Eluats
v/erden isoliert und mit Ninfeydrin auf die Anwesenheit von
Aminosäure geprüft. Diejenigen Fraktionen, welche positiv reagieren» werden vereinigt und zu einem Rückstand von DL-Threo~
und Erythro-2-amino-3-äthoxybuttersäure eingedampft.
Bei spiel 2
DL~l-Formyl~Q-äthyl-threonin
9 g der in Beispiel 1 erhaltenen, rohen Mischung werden in
100 ml Ameisensäure gelöst und mit 80 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Während der Zuga.be steigt die Temperatur auf 65° C.
Man lässt die Mischung 1 Stunde lang stehen, verdünnt sie dann mit 100 ml Wasser und engt sie im Vakuum aur Trockne
ein. Wasser wird zugesetzt und die Mischung wird mehrmals zur Trockne eingedampft, um überschüssige Säure zu entfernen.
Schlies.sli.ch wird eine konzentrierte, wässrige Lösung in
einem Eisbad durch Abkühlen zum Kristallisieren gebracht* Die Threo-Brformyl-2-aiaino-3-äthoxybuttersäure (B-3?ormyl~0>äthyl-threonin)
kristallisiert aus und wird abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält ein Produkt mit einem
Schmelzpunkt von 159-160° C.
DL-0-Äthyl-threonin
Eine Lösung von 1,5 g des Produktes des Beispiels 2 in 20 ml
0,5 η Chlorwasserstoffsäure wird unter Rückfluss 1,5 Stunden
- 13 -
9 0 9 8 3 0/1514 P-AO ORIGINAL
11 704
lang erhitzt und dann auf eine Säule gebracht, die 50 g
Dowex-50-Harz im Wasserstoffzyklus enthält. Sie Säule wird
mit 500 ml Wasser gewaschen und mit 1 η Ammoniumbydroxid eluiert. Solche Fraktionen des Bluats, die mit Ninhydrin eine
positive Reaktion auf Aminosäure ergeben, v/erden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der Bückstand wird mit Äthanol
gerührt und filtriert. Man erhält 0,9 g DL-O-Äthyl-threonin
(Fp. 214-216° C).
Beispiel 4
I-N-Form^l- O- athy'I-thve>oni. η
Aus 4,5 g dea Produktes des Beispiels 2, 3,1 g d-OC-Phenyläthylamin
und 5 ml heissem Methanol wird eine Lösung hergestellt und mit 100 ml Aceton versetzt* Die erhaltene Mischung
wird auf -10° C abgekühlt, unä durch Kratzen des Gefässes
wird die Kristallisation eingeleitet<. Nach 2 Stunden wird
der Niederschlag äbfiltriert und mit Aceton gewaschen. Man erhält
1,6 g des d-Ot-Phenyläthylamin-Salzes von 3j(+)-N-Pormyl-0-äthyl-thre.onin
in Form dicker Prismen, (Fp. 135-136° Cj OC ·25 β + 5,8° Wasser (c * 0,1)).
Das Filtrat wird bis auf 1/3 seines ursprünglichen Volumens
eingeengt, mit 50 ml Aceton verdünnt und wiederum bis auf -10° C abgekühlt* Man erhält zusätzliche 1,2 g des oben genannten
Salzes (Fp. 134-135° C). Das vereinigte Material wird in 10 ml 1 η Natriumhydroxid gelöst, und das freigesetzte d"*oc-Phenyläthylamin
wird mit drei 25-ml-Anteilen Chloroform extrahiert.
Die wässrige Schicht wird mit 10 ml 1 η Chlorwasserst
off säure angesäuert und abgekühlt. Man erhält L(-v)-N-Formyl-
" 14' *" . PAD ORIGINAL
90983Q/15U
/It*
11 704
11 704
O-äthyl-threonin-Kristalle, die abfiltriert und mit einer
kleinen Menge Eiswasser ge\faschen werden. Das Produkt weist
einen Schmelzpunkt von 165-166° C und eine optische Drehung
von 01^25 = 14,3° in Wasser (c s 1,0) auf.
Bisweilen findet man„ dass das Phenyläthylamin-Salz in einer
abweichenden KrIstallform, trad zwar in feinen Nadeln, die
bei 125-129° G echmeleen, kristallisiert. Diese Form wird in
gleicher Weise« wie oben beschrieben, gehandhabt.
B e i s ρ i e 1 5'
Bas Produkt des Beispiel© 4 wird, mit verdünnter Chlorwasserstoff
säure gem&ss der Arbeitsweise des.Beispiels 3 tayäroly-■eiert-..-Man-erhält.
L-(-)-O-Äthyl-threcmin (Fp. 218-219° G9
.et-j2.5.*! -49,2° in Wasser (c » 1,0)» Entweder das reine Ia-IsQ-mere
dieses Beispiels oder die racemisch©' Mischung des Beispiels 3 können nach bekannten Methoden in die vorher beschriebenen-
M-substitaierten und earboxylsubstituierten Derivate
übergeführt werden«
B_jj_J.__3j& i e -1__ 6
He thyl~DIt-O-äth.Yl«"thre ohin
■ II HlIlIi I Il IWWlB Il — JMIlI HW I ■ I—WlW ■■ ■ Ill ■ IM Uli ■ 1*111 I" I
5,8 ml (80 raMol) Thionylchlorid werden unter Rühren zu 35
Methanol, das in einem Salz-Eis-Bad auf -5° C abgekühlt wird,
getropft. Diese lösung wird anteilweise mit 11 g (75 mMol)
DL-O-ÄthyIAthreonin versetzt» während die Temperatur zwischen
0 und -6° C gehalten wird. Man lässt die Lösung sich auf
- 15 909830/ UU
11 704
Raumtemperatur erwärmen und erhitzt sie dann 2 Stunden lang
auf 40° C. Das Methanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und die zurückbleibende, klare, dicke Flüssigkeit
1 Stunde lang im Vakuum über einem Wasserdampfbad getrocknet.
Das Produkt wird in 5 ml Wasser gelöst und die Lösung mit 200 ml Äther bedeckt. Konzentriertes Ammoniumhydroxid
wird so lange zugegeben, bis der pH-Wert der wässrigen Schicht 8 erreicht hat. Die Schichten, werden getrennt» und die organische
Schicht wird dreimal mit 5 ml Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Äthers
hinterbleibt eine rohe, blassgelbe Flüssigkeit, die zur Gewinnung von Methyl-DI-0-äthyl~threonin destilliert wird.
In ähnlicher Weise kann das L-Iaamere des Beispiels 5 abstelle
der raceraiachen Mischung verwendet werden, um Methyl-L-O-äthyl»threonin
herzustellen.
" Eine Suspension von 8*9 g (60 mMol) DL-α-Äthyl-threonin in
375 ml trockenem Dioxan wird auf einem bei 40° C gehaltenen
Wasserbad gerührt. Phosgen wird 4 bis 5 Stunden lang unter der Oberfläche der Flüssigkeit eingeführt! die Aminosäure
löst sich innerhalb 1 Stunde vollständig auf. Das Reaktionsgemisch wird dann 12 Stunden lang mit Stickstoff gespült» und
das -Dioxan wird in einem Rotationsverdampfer bei 4.0° G abgestreift.
Das zurückbleibende, farblose, kristalline N-Garboxyanhydrid
des 0-Äthyl-threonins wird mit Äther gewaschen
und auf dem Filter getrocknet.
- '16 .
8 3 0/1514 BAD ORIGINAL
8 3 0/1514 BAD ORIGINAL
11 704
Eine lösung von 31 mMol des in 50 ml trockenem Tetrahydro-,
furan gelösten N-Carboxyanbydrids wird zu 150 ml Tetrahydrofuran,
das mit Ammoniak gesättigt ist, über einem Eisbad getropft. Es bildet sich sofort ein weisser Peststoff. Zusätzliches Ammoniak wird so lange eingeperlt, bis keine weitere
Umsetzung beobachtet wird* Der Feststoff wird abfiltriert, und das Piltrat wird von Tetrahydrofuran befreit. Man erhält
eine gelbe Flüssigkeit. Her filtrierte Peststoff wird mit heissem Äthylacetat ausgelaugt, filtriert, und das Piltrat
wird von Ätbylacetat befreit. Man erhält eine zusätzliche Menge an gelber Flüssigkeit. Die vereinigten Produkte werden
im Vakuum destilliert. Man erhält DL-Shreo-2-amino-5-äthoxybutyrämid.
In ähnlicher Weise erhält man durch Ersatz des DL-0-Äthylthreonins
durch.das L-Isomere dea Beispiels 5 das L-Isomere
des Amids.
Beispiel 8 .
Eine Mischung von 0,04 Mol DL-O-Äthyl-threonin-Ester und
10 ml Äthanol wird unter Rückfluss 3 Stunden lang mit 2,0 ml+
Hydrazinbydrat erhitzt und über Nacht stehen gelassen. Die Lösung wird im Vakuum abgestreift. Man erhält ein farbloses
öl, das beim Stehen zu hygroskopischen Kristallen von DL-Threo-2-amino-3-äthoxybuttersäure-Kydrazid
kristallisiert.
BADOR/GINAL
909830/15U
11 704
B β, 1 a pi ,.?
Getrennte Lösungen von 96 mMol Hydroxylaminhydrochlorid in
35 ml Methanol und 144 mMol Kaliumhydroxid in 20 ml Methanol
werden bei Siedetemperatur hergestellt. Beide werden geringfügig abgekühlt, und die Hydroxid-Lösung wird unter Rühren
zu der Hydroxylamin-Lösung gegeben. Die Mischung wird dann in
einem Eisbad abgekühlt, um das Kaliumchlorid vollständig auszufällen. Eine Menge von 48 mMol des Methylesters des DL-O-Äthyl-threonins
wird unter Rühren zugegeben, und das Gemisch
wird sofort filtriert. Der Feststoff wird mit Methanol gewaschen, und die vereinigten Filtrate werden mit zusätzlichen
48 mMol Hydroxylamin-hydrochlorid behandelt, um überschüssiges
Kaliumhydroxid zu neutralisieren, und die Lösung wird wiederum filtriert. Aus dew J-xtä&t setzen sich beim Stehen
über Nacht Kristalle ab. Bis kristalle werden gesammelt und
sublimiert» Man erhält DL-Threo-2~amino-3-äthoxy-N-hydroxy~
butyramid.
Die einzigartige Anti-PPLO-Wirksamkeit der erfindungageaäesen
Verbindungen wird nachfolgend anschaulich vorgeführt.
Beispiel 10
Eine Anzahl von Hühnern wird künstlich mit pleuropneumonieähnlichen
Organismen infiziert. Statistisch bedeutende Gruppen dieser Hühner werden dann mit jeder der Testverbindungen
über einen Konzentrationsbereich durch subkutane Injektion der Verbindung in einem sterilen, wässrigen Medium behandelt.
Die Gesamtdosierung wird in zwei getrennten, gleichen Injek-
- 18 -
909S30/15U
BAD ORIGINAL
11 .704
/ί
-verabreicht, von denen die eine sofort nach der Infektion
und die andere 6 Stunden später gegeben wird. Alle
aus jedei· feuppe werden bezüglich der Eindämmung der
geprüft, und das Bosierungsssiveau, das im Durch-
*schnitt zu einer 50 $igen Eindämmung in der Gruppe führt,
berechnet. Folgende Ergebnisse wurden erhalten.
g für 50 ^Eindämmung; m
Körpergewicht)
>250* >250*
>250*
„ Ä@r Infektioa 4n
irgendeinen der unte^suefeten fisr® bei 250 mg/kg
äB.n ofeen g@s@igt@si Erg@toies©n ist leicht* zu ersehen,
tose dia erflnSiangsgemässen Verbindungen in ihrer Fähigkeit,
μη bekämpfen» einzigartig sindr während ihre
Eoii0l®gea und Isomeren entweder überhaupt keine Wirksamkeit
oder nur eine so niedrige Wirksamkeit besitzen, dass
sie.nicht brauchbar sind«
- 19 9 0 9 8 3 0 / 1 5 U BAD ORIGINAL
B e i 3 ρ i e 1 11
Gruppen von 8 Tage alten weiesen legtiornkücken (10 Vögel
je Gruppe) werden mit 1,0 ml je Vogel einer Myeoplaeraa
gallisepticum-Kultur bei Verdüanungen von 10 , 10 und
10*"' infiziert. Die infizierten Kücken werden eine Zeitspanne von tO Tagen lang, beginnend 24 Stunden nach der Infektion,
mit einer Kost, die 0,02 Gew.-^ L-0-Äthyl-threonin
enthält, gefüttert und am elften Tage getötet.
Es zeigt sich, dass das Niveau von 0,02 # L-O-Äthyl-threonin
bei der Eindämmung der Infektion wirksam ist« Das Alveolensäckehen-Exudat
wird in allen Kücken bei allen Verdünnungsniveaue vollständig beseitigt. Ähnliche Ergebnisse werden beobachtet, wenn die Verbindung in Trinkwasser bei einem Niveau
von 0,04 Gew.~# verabreicht wird.
- 20 " BAD
909830/151
Claims (1)
11 704 20. Dezember 1968
Patentansprüche
1. L-G-Äthyl-threonin-Verbindungen der formel
MHR9
J C.
CH3CHCHCOR5 ■ .
in der Rg Wasserstoff oder Amino®lkyl~aeyl und H, Hydroxy,
Uiedrigalkoxy, monoeyclisehes Aryloxy, Amino, Hydroxyamino
oder Hydrazine bedeuten, und nichttoxische, pharmazeutisch
annehmbare Salze dieser Verbindungen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, zusammen mit einer praktisch
äq,uiiaolaren Henge an D-O-lthyl-threonin.
3- Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
Rg Wasserstoff bedeutet-
• · ■ ■·■'. I
4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
R- Hydroxyl bedeutet.
5. Ii-O-Äthyl-threonin.
$. Isöleucyl-Ii-O-äthyl-threonin.
7. Slycyl-i-O-athyl«threonin, .
S. Ü-Ö-Ä'thyl~threonin-'Verbindungen der Formel
■■.;-■. ■ - - , - 21 -
BAD ORIGINAL
909830/15U L
704
CH-CHCHCOR,,
OC2H5
OC2H5
in der R« Wasserstoff oder Aminoalkyl-acyl und R, Hydroxy»
Niedrigalkoxy, monocyclisch^ Aryloxy, Amino, Hydroxyamino
oder Hydrazino bedeuten, und nichttoxische, phänoazeutisch
annehmbare Salze dieser YerbindungenB wobei die Verbindungen
praktisch frei von dem entsprechenden D-Isomeren sind.
'9· Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dans
Rg Wasserstoff bedeutet.
10. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass
R« Hydroxyl bedeutet.
11. I-0-Äthyl-threonin, das im wesentlichen frei von dem entsprechenden
D-Isomeren ist.
12. L-O-Athyl-threonin-Verbindungen der Formel
CH»CHCHCOCfl
OC2H5
in der R^ Niedrigalkanoyl, monocarbocycXisches Aroyl oder
carbooycliaches Aryl-niedrigalkenoyl bedeutet, und Salze
dieser Verbindungen mit einer optisch aktiven Base.
carbooycliaches Aryl-niedrigalkenoyl bedeutet, und Salze
dieser Verbindungen mit einer optisch aktiven Base.
13. Verbindungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet,
dass die genannte optisch aktive Base aus der Gruppe
dass die genannte optisch aktive Base aus der Gruppe
- 22 -
909830/T5U
BAD ORIGINAL
704
d« und l-dL
Chinin» Ghiaidin» -Strj©toiEiB Bs-iaeinf Morphin, X-Menthyl·
amin, d-S-Amino-l-hytoosqrhy&yin&ia und !-Arginin, ausgewählt
1st«
15» - ¥erfahren man Bekämpfen von
üfggaaißsieni. dadurch gekennzeichnetp dass man Vieh, das
für Infektionen durch die genannten Organismen anfällig
ist9 ©im© gegen pleüropneumonie-ähnliche Organismen wirksame
Menge minä©stens eisaer L-O-Ä'thyl-ttaeonin-Verbindung
der !formel
HHB0
ο &
OC2H5
in der R« Wasserstoff oder Aminoalkylacyl und R^ Hydroxy,
lieörigalkoxy, monocyclisches Aryloxy, Amino, Hydroxaraino
oder Hydrasino bedeuten, und von nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salzen dieser Verbindung verabreicht.
16. Verfahren nach Anspruch 15? dadureh gekennzeichnet, daaa
Rg Wasserstoff bedeutet«
1?. Verfahren nach Anspruch 15* dadurch gekennzeichnet, dass
R- Hydroxyl bedeutet»
18« Verfahren nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, dass
die genannte Verbindung £-0~Ä'thyl-threonin ist.
909830/15 Ü ÖAD
Sf
19. Anti-PPLO-Mittel, enthaltend ein Tierfuttermittel und
darin dispergiert etwa OBOO5 bis etwa 0,15 Gew.~# einer
I-O-Äthyl-threonin-Verbindung der Formel
NHR9
CHxCHCHCOR,
OC2H5
OC2H5
in der R2 Wasserstoff oder Aminoalkyl-acyl und R, Hydroxy,
Niedrigalkoxy, monocyclisches Aryloxy, Amino, Hydroxamic oder Hydrazin© bedeuten, und von nichttoxisehen,
pharmazeutisch annehmbaren Salzen dieser Verbindung.
20. Mittel nach Anspruch 19* dadurch gekennzeichnet, dass
R2 Wasserstoff bedeutet.
21. Mittel nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass R* Hydroxyl bedeutet.
22. Mittel nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, dass
die genannte Verbindung 1-0-Ä'thyl-threonin ist.
23· Tierfutterzueatz, enthaltend einen nährenden Tierfutterzusatzstoff,
der eine ü-O-Äthyl-threonin-Verbindung der
Formel
NHR9
γ C.
CH3CHCHGOR3
OC2H5
in der R2 Wasserstoff oder Aminoalkyl-acyl und R- Hydroxy,
Niedrlgalkoxy, monocyclisches Aryloxy, Amino, Hydroxamino
oder Hydrazlno bedeuten, und nichttoxische, pharmazeutisch
annehmbare Salze dieser Verbindung enthält.
~ 24 -
9 0 9 8 3 0 / 1 5. U
704 . ■■
24. Futterzusatäs nach Anspruch 23» dadurch gekennzeichnet,
dass R2 Wasserstoff bedeutet. '
25ο iHitterzusatz nach Anspruch 23» dadurch gekennzeichnet,
dass R^ Bydroxyl ""bedeutet.
26. Fu-tterzusatz nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet,
äasä die genannte Verbindung l-O-Äthyl^tareonin ist. ™
27. Verfahren zum Sewinnen von Ii-Ö~lthyl~threonin^·Verbindungen
der Formel ' - ν ,
fe Äedrigalkano^lL·, monocärbocycliöches Aryl
monocarfeöcycliäehea Aryl-niedrigalkanoyl bedeutet,
aus -Viner "Äschung der genannten Verbindung siit dem entsp2*ebhenifen
B^isömerenj dadürefa gekennzeichnet, dass man.
'iie ^enann#e ;'Mtseßung Mt einer optisch aktiven Base un-•te-r
^ilöttng fäeHr -siiaa-terebiaOiatereii Salsce des genannten
"L- iand ^E)-»Isioiä#ren uMs&tzt und die genannten diastereo-
28. iferfähMn zuffl^feerstellen Ί?οη Ό-Xthyl-threonin» dadurch
gelee&gelehnet?, dass man die olefinische Doppelbindung
eine Verbindüng aus diisr Gruppe (a) Clrötcmaäure, (b) 2-
-und (c) ein leicht spaltbarer ii-sub-Bistt^r^
der 2-Arainö-erötonsäure äthoxyliert
und die Wodurch erhaltenen Zwischenprodukte (a) haloge-
-■25--.
096307151/;
096307151/;
704 .
niert und anschliessend ammonolysieiH;, (b) reduktiv
hydriert bsw.(c) hydrolysiert und dadurch L~O-lthylthreonin
bildet*
29. Verfahren zum Hera tollen von Ir-O-A'thyl-threonin, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-lthoxypröpionaldtehyä
mit einem Ammonierungssystem aus der Gruppe Ca) Ammoniak
und Cyanwasserstoff, (b) Araraoniumchlorid und Alteliejanid
(c) Ammoniumcarbonat und Cyanwasserstoff und (d) Ammo«
niumcarbonat und Alkalieyanid umsetzt und das dadurch
erhaltene Zwischenprodukt unter Bildung von Ii-;©-lthyl·-
threonin hydrolyiaerte
- oa
909 83 0 / 15
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US69269967A | 1967-12-22 | 1967-12-22 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1816103A1 true DE1816103A1 (de) | 1969-07-24 |
Family
ID=24781649
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19681816103 Pending DE1816103A1 (de) | 1967-12-22 | 1968-12-20 | O-AEthyl-threonin und Derivate davon |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3639382A (de) |
DE (1) | DE1816103A1 (de) |
FR (1) | FR1602573A (de) |
GB (1) | GB1221238A (de) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4517379A (en) * | 1981-06-26 | 1985-05-14 | Pfizer Inc. | Branched amides of L-aspartyl-D-amino acid dipeptides |
IL111785A0 (en) * | 1993-12-03 | 1995-01-24 | Ferring Bv | Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
EP1707560A4 (de) * | 2003-12-25 | 2007-10-17 | Kureha Corp | Hydroxamsäurederivat und das derivat enthaltender inhibitor der erzeugung von age |
-
1967
- 1967-12-22 US US692699A patent/US3639382A/en not_active Expired - Lifetime
-
1968
- 1968-12-16 GB GB59680/68A patent/GB1221238A/en not_active Expired
- 1968-12-20 DE DE19681816103 patent/DE1816103A1/de active Pending
- 1968-12-20 FR FR1602573D patent/FR1602573A/fr not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB1221238A (en) | 1971-02-03 |
US3639382A (en) | 1972-02-01 |
FR1602573A (de) | 1970-12-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69305322T2 (de) | Salpetersäureester von 2-(2,6-dihalophenylamino)phenylessigsäurederivaten und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE2634288A1 (de) | Benzylidenderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
DE2228012B2 (de) | -Aminophenylacetamido] -penicülansäure und Verfahren zu seiner Herstellung | |
DE1645971A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen (Indazol-3-yl)-oxyalkansaeuren | |
EP0048911B1 (de) | O-substituierte alpha-Ketocarbonsäureoxime, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten | |
DE2945497C2 (de) | ||
DE2460689A1 (de) | Neue substituierte propanol-(2)-derivate und deren nikotinsaeureester sowie verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
DE2829580A1 (de) | 2-formylchinoxalin-1.4-dioxid-cyanacetylhydrazone, verfahren zu ihrer herstellung und zusammensetzungen mit diesen verbindungen | |
DE2903615C2 (de) | Guajacylester von Mercaptopropionsäurederivaten, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittelzubereitung | |
CH621780A5 (de) | ||
CH643830A5 (de) | Bis-moranolin-derivate. | |
CH617183A5 (de) | ||
DE1816103A1 (de) | O-AEthyl-threonin und Derivate davon | |
DE2446100C3 (de) | Phenoxyalkancarbonsäureamide von Thiazolidincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
DE953256C (de) | Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen bis-[ª-(o-Oxyphenyl)-isopropyl]-aminen | |
DE2901914C2 (de) | Zinksalz der 6-N-Acetylamino-capronsäure, Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel | |
DE932670C (de) | Verfahren zur Herstellung von Tetracyclin und seinen Salzen | |
DE1493513C3 (de) | Sulfamylanthranilsäuren, deren therapeutisch verwendbare Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltenden pharmazeutischen Präparate | |
DE3881770T2 (de) | Zusammensetzungen zum Fördern der Tierwachstums. | |
CH643831A5 (de) | Cinnamyl-moranolin-derivate. | |
DE1620747B2 (de) | ||
CH644763A5 (de) | Szintigraphisches mittel und verfahren zu seiner herstellung. | |
DE2263121C3 (de) | Alkyl-2,3,3-trijodallyläther, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
AT203482B (de) | Verfahren zur Darstellung von neuen N-Alkyl-p-toluolsulfonylaminoessigsäuren | |
DE3216986A1 (de) | 2-methoxyphenyl ester von n-substituierten aminosaeuren, verfahren fuer deren herstellung und pharmazeutische diese enthaltenden verbindungen |