DD205687A1 - Verfahren zur herstellung von 1-0-alkyl-3-0-(2,2,2-trifluorethyl)-glycero-2-phosphocholinen - Google Patents

Abstract

DER ERFINDUNG LIEGT DIE AUFGABE ZUGRUNDE, EIN GEEIGNETES, TECHNISCH ANWENDBARES VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG DER VERBINDUNGEN DER FORMEL & ZU ENTWICKELN. ERFINDUNGSGEMAESS WERDEN 1-0-ALKYL-3-0-(2,2,2-TRIFLUORETHYL)-GLYCERO-2-PHOSPHORSAEURE-SS-HALOGENALKYLESTER MIT TRIMETHYLAMIN BEI TEMPERATUREN VON 40 BIS 90 GRAD CELSIUS 10 BIS 80 STUNDEN IN ANWESENHEIT EINES INERTEN LOESUNGSMITTELS WIE CHLOROFORM, ACETONITRIL UND ISO-PROPANOL UMGESETZT. DIE ENTSTANDENEN QUARTAEREN AMMONIUMHALOGENIDE WERDEN NACH AN SICH BEKANNTEN METHODEN IN DIE VERBINDUNGEN & UEBERFUEHRT. FORMEL &

Description

Dr. H. Brachwitz

Prof. Dr. P. langen

Schildt

Dr. E. Hintsohe

"Verfahren zur Herstellung von 1-O-Alkyl-3-O-(2,2,2-trifluoreth?l)-gl?oero-2-pho3phociiolinen"

Anwendungsgebiet aer Erfindung

Die Erfindung betrifft ein "erfahren zur Herstellung der 1-0-Alky 1-3-0-(2, 2, 2-triflaorethyl) -glyoero-2-phosphooholine der allgemeinen formel I,

0H₀-OE

I ² ? « CH-O-P-O(OH,),-H(CH,),

I ö(-) ^{2Z 3 3}

CHOCHCS

in der E einen langkettigen gesättigten oder ungesättigten KohlenwasserEitoffrest mit mindestens 8 C-Atomen bedeutet, der auch substituiert sein калл. Die Verbindungen stehen in einem engen strukturellen Zusammenhang mit lecitin-Derivaten, die in zahlreichen Organismen gefunden werden und im biologischen Geschehen von besonderer Bedeutung sind. Anwendungsgebiet der Erfindung ist die pharmazeutische bzw. chemische Industrie.

Charakteristik der bek^""ten technischen LSsungen 1-0-Alkyl-3-0-(2,2,2-triflaorethyl)-glycero-2-phosphooholine der allgemeinen Formel I sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Es ist lediglich bekannt, dafl halogenfreie O-Acyl- und Di-O-alkyl-glycero-phosphocholine durch umsetzung von O-Acyl- bzw. Di-O-alkyl-glycero-phosphorsäurefl-bromethylestern mit Trimethylamin synthetisiert wurden

(S. HIET und E. BEEOHTHOLD, Pharmazeutioa Aota Helvetiae 22.> 349 (1958); H. EIBL, D. ASHOLD, H. Ü. WELTZIHI und 0. WBSTPHAL, Lisblegs Ann. Chem. 109., 226 (1967)).

Ziel dar Erfindung

Das Ziel der Erfindung besteht darin, ein geeignetes, technisch anwendbares Verfahren zur Herstellung von 1-O-Alkyl-3-0-(2,2,2-trifluorethyl)-glycero-2-phosphocholinen der allgemeinen Formel 1 га entwickeln.

Darlegung des Tesens der Erfindung

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man die 1-0-Alkyl-3-0-(2,2,2-trifluorethyl)-glycero-2-phosphorsaure-ß- halogenalkylester der allgemeinen Formel II,

CH₀-OE j * 0 СН-О-!>-О(сн ν-Σ И

I ОН CH₂-O-OH₂-CF₃

in der E die bereits genannte Bedeutung hat und X für Cl, 3r, J steht, mit Trimethylamin umsetzt und die entstandenen quartüren Ammoniumhalogenide in die 1-0-Alkyl-3-0-(2,2,2-trifluorethyl)-glycero-2-phosphocholine der allgemeinen Formel I, in der E die bereits genannte Bedeutung hat, überführt. Die Umsetzung der Verbindung II erfolgt im allgemeinen mit überschüssigem Trimethylamin bei Temperaturen zwischen 40 und 90⁰O über eine Reaktionszeit zwischen 10 und 48 Standen in Anwesenheit von inerten Lösungsmitteln, vorzugsweise Chloroform, Acetonitril und iso-Propanol. Die Überführung der durch den Austausch des Halogens Σ in II zunächst gebildeten quartären Ammoniumhalogenide in die Verbindungen vom Typ I erfolgt nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Ionenaustausch oder durch Behandlung von II mit Silberaoetat.

Die erfindungsgemäB hergestellten Verbindungen sind biologisch sehr aktiv. Zum Beispiel hemmen sie das Wachstum топ Ehrlich-Ascitea-Tomorzellen ід vitro bereits Ъеі sehr niedrigen Konzentrationen

Die Erfindung wird an nachstehendem Beispiel erläutert.

Aasführangabe!spiel

1 -0-Hezadecyl-3-0-(2,2,2-triflaorethyl) -glycero^-phosphocholin

(1, H = C₁₆H₃₃)

0,6 g (0,98 mrnol) 1-0-Hexadecyl-3-0-(2,2,2-triflaorethyl)-glycero-2-phosphorsäare—ß-bromethylester ClI, H » C-gH«.,; Z = Br) werden in 4,4 ml Chloroform gelöst. Bach Zusatz топ 7,3 ml IBO-Propanol, 7,3 ml Acetonitril and 13,8 al 33 %iger wäßriger irimethylaminlSsung wird das Reaktionsgemisch 24 Standen auf 50⁰C erwärmt. Danach wird das Lösungsmittel eingeengt und der Bückstand säulenchromatographlsch gereinigt (100 g Kieselgel Mallinchrodt, 100 mesh; Elationsmittel: Chloroform/Methanol/Аштопіак (25 fege wäßrige bBsong), 65 : 25 : 3 ν/τ/τ). Aus den Fraktionen 42 bis 98 (je 8 ml) wurden 0,43 g (73,2 % d. Th.) 1-0-Hexadecyl-3-O-(2,2,2-trifluoretnyl)-glycero-2-phosphocholin (farblose Kristalle) erhalten. F. 169 - 170°C (Chlorof orm/Aoeton). Elementaranalyse: C₂₆H₅₃J₃HOgP (563,7)

Ber. C 53,69 H 9,53 1 2,41 Gef. C 53,35 H 9,44 H 2,39

Claims (1)

1. ErfindnngaaaBnrach

   Verfahren aar Herstellung von 1-0-Alkyl-3-Q-(2,2,2-triflnorethyl)-glycero-2-phosphocholinen der allgemeinen Formel I,

   CH₅-OB

   IJ ·

   θΗ-ο-ρ-ο(σΗ₂)₂-Η(θΗ₃)₃ χ

   CH₂-O-CH₂-OK,

   in der R einen langfcettigeü gesättigten oder ungesättigien Kohlenwasserstoff rest Bit mindestens 8 C-Atomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-0-Α1]£2|Ί-3-0-(2,2,2-ΐκΙί1αοΓ-ethyl)-glycero-2-phosphorsäure-S-halogenalkylester der allgemeinen Formel II,

   CH₅-OE
   f S?

   CH-O-P-O(CHj)₂-X II

   in der R die oben genannte Bedeutung hat und X = Cl, Br, J ist, »dt Trlmethylamin bei Temperaturen von 40 bis 7O⁰C, 10 bis 48 Stunden in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, vorzugsweise Chloroform, Acetonitril -und iso-Propanol шпт-setzt und die entstandenen qaartären Ammoniumhalogenide in die Verbindungen I überführt.