DD155169A1 - Verfahren zur herstellung von 0-(1-0-alkyl-3-desoxy-3-fluor-glycer-2-yl)-0'/omega-(n,n,n-trimethylammonio)alkyl/-phosphaten - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von O(1-O-Alkyl-3-desoxy-3-fluor-glycer-2-yl)-O'/omega-(N,N,N,-trimethylammonio)alkyl/-phosphaten der allgemeinen Formel I,in der R einen langkettigen gesaettigten oder ungesaettigten Kohlenwasserstoffrest mit mindestens 8 C-Atomen, der auch substituiert sein kann, bedeutet und n = 2 bis 6 ist. Das Ziel der Erfindung besteht darin, ein geeignetes, technisch anwendbares Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen zu entwickeln. Erfindungsgemaess werden 1-O-Alkyl-3-desoxy-3-fluor-glycero-2-phosphorsaeure-omega-halogenalkylester mit Trimethylamin bei Temperaturen zwischen 30 und 90 Grad C umgesetzt.

Description

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Dr. H. Brachwitz Prof. Dr. P. Langen J. Schildt

"Verfahren zur Herstellung von 0-(1-0~Alkyl-3-desoxy-3-fluor~ fflycer-2~yl)~0'-/^)-(N,I,H-$rimethylammonio)alkyl/-phosphaten"

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 0-(1-0-Alkyl-3-desoxy-3-fluor-glycer-2-yl)-O^t-/»-(lT,N,I-^:liri- methylammoniο)alkyl/-phosphaten der allgemeinen Formel I,

I 0"

CH₂-P I

in der R einen langkettigen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit mindestens 8 C-Atomen, wobei die Reste auch substituiert sein können, bedeutet und η = 2 bis 6 ist.

Die Verbindungen I sind Strukturanaloge der natürlich vorkommenden Diacyl-glycerophosphocholine (Lecithine) bzw, Monoacyl-glycerophosphocholine (Lysolecithine). Sie unterscheiden sich von diesen jedoch in der Stellung der Phosphatgruppierung und im Vorhandensein eines Fluoratoms anstelle einer Acyloxy- bzw* OH-Gruppe.

Anwendungsgebiet der Erfindung ist die chemische bzw. pharmazeutische Industrie.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen Es ist bekannt, daß durch Umsetzung von 1,3-Di~0~alkylglycerophosphorsäure-w-bromalkylestern mit Trimethylamin 1,3-Di-O-alkyl-glycero-2-phosphocholine entstehen (H. Eibl, D.

- 2 - 22 5 9 O^

Arnold, H. U. Weltzien, 0, Westphal, Liebigs Ann. Chem. 709, 226 - 230 (1967))- Pluorhaltige flycero-^-phosphocholine und. Analoge mit verlängerter Trimethylammonio~*alkyl-Gruppierung vom Typ I sind bisher in der Literatur noch nicht beschrieben worden»

Ziel der

Ziel der Erfindung ist es, ein geeignetes, technisch anwendbares Verfahren zur Herstellung von 0-(1-0-Alkyl-3-desoxy-3-

phösphateh vom Typ I zu entwickeln

Darlegung; des

Das Yifesen der vorliegenden Erfindung besteht darin, daß man 1-0-Alkyl-3™desoxy~3-fluor-glycerophosphorsäure-ii>-halogenalkylester der allgemeinen Formel II,

CHp-OR j 0

CH-I-O(CH^)_nX

[ GH CH₂-F . II

in der R einen langkettigen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit mindestens 8 C-Atomen, der auch substituiert sein kann, Σ ein Halogenatom, vorzugsweise Cl, Br oder J, bedeutet und η.= 2 bis 6 ist, mit Trimethylamin umsetzt und die entstandenen I-Halogenide in die 0-(1-0-Alkyl-3-desoxy~3-fluor-glycer-2-yl)-0'-/^;-(N,li,U-ⁱörimethylammonio)alkyl/-phosphate vom Typ I überführt. Im allgemeinen wird die Umsetzung in der Weise, durchgeführt, daß man die Verbindung II mit überschüssigem Trimethyl-amin in Anwesenheit von Lösungsmitteln wie Wasser, Chloroform, i-Propanol und Acetonitril oder Gemischen derselben auf Temperaturen zwischen 30 und 12O⁰C, vorzugsweise 50⁰C,erhitzt. Die Überführung der entstandenen I-Halogenide in die Verbindung I erfolgt nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Ionenaustausch oder Behandlung der quartären Ammoniumsalze mit

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Silberacetat. Die Reinigung der Verbindungen erfolgt im allgemeinen durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Die erfindungsgemäß hergestellten Substanzen gehören einer biologisch aktiven Verbindungsklasse an.

Das 3-Desoxy-3~fluor-1-0-hezadecyl-glycerophosphocholin (I, R = CjgHoo; η = 2) weist z. B. eine cancerostatische Wirksamkeit auf und bewirkt in einer Konzentration von 2 · 1Cf^ M eine 50 %ige Hemmung des Y/achstums von Ehrlich-Ascites-Tumorsellen in vitro

Die Erfindung wird an nachstehendem Beispiel erläutert.

Aü^fjihr unggb e i sp i e 1

3-Desoxy~3-fluor-1-0-hexadecyl~glycero-2-phosphocholin (I; R = Q^H₃₃, η = 2)

750 mg (1.6 ηπηοΐ) 3-Desoxy~3-flu.or— i-O-hexadeoyl-glycero-2-phosphcrsäure-bromethylester (II, R = Cj^Ho₃» x = Br, n= 2) v/erden in 4*5 ml Chloroform gelöst und auf 50⁰C erwärmt· Es werden 7.5 ml i-Propanol und 7.5 ml Acetonitril und anschließend H ml einer 33 &Lgen wäßrigen Trimethylaminlösung zugegeben. Hach lOstündigem Erhitzen auf 50⁰C wird das Lösungsmittel im Vakuum eingeengt; man erhält ein gelbes Öl,"welches säulenchromatographisch an 100 g Kieselgel Mallinckrodt, 100 mesh, gereinigt wird. Elutionsmittel: Chloroform/Methanol/Ammoniak (25 %ige wäßrige Lösung), 65 : 25 : 3 v/v/v. Aus den Fraktionen 24 bis 70 ( je 10 ml) werden 0,42 g (58.5 % d, Th*) 3-Desoxy~3-flßor~1-0-hexadecyl-glycero-2-phosphocholin erhalten. P. 157 - 159⁰C (Chloroform/Aceton 1 : 1).

Claims (1)

1. 225904

   Verfahren zur Herstellung von 0-(1-0-Alkyl-3-desoxy~3-fluorglycer-2-yl)-0^J~/i^-(Ii,I!I,lJ-trimethylammonio)alkyl/-phosphaten der allgemeinen Formel I,

   CH₉-OR
   CH-O-P-O(CH₉) -

   in der R einen langkettigen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit mindestens 8 C-Atomen, der auch substituiert sein kann, bedeutet und η = 2 bis 6 ist, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-0-Alkyl-3-desoxy~3-fluor~glycero-2-phosphorsäure-60-halogenalkylester der allgemeinen Formel II,

   CH₉-OR
   IO

   CH-O-I-O(CH₂)_n-X

   I OH

   CH₂-F . II

   in der R und η die bereits genannte Bedeutung besitzen und X für Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom und Jod steht, mit Trimethylamin in Anwesenheit von inerten Lösungsmitteln, bei Temperaturen zwischen 30 und 90⁰C umsetzt.