DD155169A1 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF 0- (1-0-ALKYL-3-DESOXY-3-FLUOR-GLYCER-2-YL) -O '/ OMEGA- (N, N, N-TRIMETHYLAMMONIO) ALKYL / PHOSPHATES - Google Patents

PROCESS FOR THE PREPARATION OF 0- (1-0-ALKYL-3-DESOXY-3-FLUOR-GLYCER-2-YL) -O '/ OMEGA- (N, N, N-TRIMETHYLAMMONIO) ALKYL / PHOSPHATES Download PDF

Info

Publication number
DD155169A1
DD155169A1 DD22590480A DD22590480A DD155169A1 DD 155169 A1 DD155169 A1 DD 155169A1 DD 22590480 A DD22590480 A DD 22590480A DD 22590480 A DD22590480 A DD 22590480A DD 155169 A1 DD155169 A1 DD 155169A1
Authority
DD
German Democratic Republic
Prior art keywords
alkyl
preparation
deoxy
phosphates
fluoro
Prior art date
Application number
DD22590480A
Other languages
German (de)
Inventor
Hans Brachwitz
Peter Langen
Juergen Schildt
Original Assignee
Hans Brachwitz
Peter Langen
Juergen Schildt
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hans Brachwitz, Peter Langen, Juergen Schildt filed Critical Hans Brachwitz
Priority to DD22590480A priority Critical patent/DD155169A1/en
Publication of DD155169A1 publication Critical patent/DD155169A1/en

Links

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von O(1-O-Alkyl-3-desoxy-3-fluor-glycer-2-yl)-O'/omega-(N,N,N,-trimethylammonio)alkyl/-phosphaten der allgemeinen Formel I,in der R einen langkettigen gesaettigten oder ungesaettigten Kohlenwasserstoffrest mit mindestens 8 C-Atomen, der auch substituiert sein kann, bedeutet und n = 2 bis 6 ist. Das Ziel der Erfindung besteht darin, ein geeignetes, technisch anwendbares Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen zu entwickeln. Erfindungsgemaess werden 1-O-Alkyl-3-desoxy-3-fluor-glycero-2-phosphorsaeure-omega-halogenalkylester mit Trimethylamin bei Temperaturen zwischen 30 und 90 Grad C umgesetzt.The invention relates to a process for the preparation of O (1-O-alkyl-3-deoxy-3-fluoro-glycer-2-yl) -O '/ omega (N, N, N, -trimethylammonio) alkyl / phosphates of the general formula I in which R is a long-chain saturated or unsatured hydrocarbon radical having at least 8 C atoms, which may also be substituted, and n = 2 to 6. The object of the invention is to develop a suitable, technically applicable process for the preparation of these compounds. According to the invention, 1-O-alkyl-3-deoxy-3-fluoro-glycero-2-phosphoric acid-omega-haloalkyl esters are reacted with trimethylamine at temperatures between 30 and 90.degree.

Description

225904225904

Dr. H. Brachwitz Prof. Dr. P. Langen J. SchildtDr. H. Brachwitz Prof. dr. P. Langen J. Schildt

"Verfahren zur Herstellung von 0-(1-0~Alkyl-3-desoxy-3-fluor~ fflycer-2~yl)~0'-/^)-(N,I,H-$rimethylammonio)alkyl/-phosphaten""Process for the preparation of O- (1-0-alkyl-3-deoxy-3-fluoro-5-fluoro -2-yl) ~ O '- / ^) - (N, I, H-trimethylammonio) alkyl phosphates "

Anwendungsgebiet der Erfindung Applying dungsg ebiet the invention

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 0-(1-0-Alkyl-3-desoxy-3-fluor-glycer-2-yl)-Ot-/»-(lT,N,I-:liri- methylammoniο)alkyl/-phosphaten der allgemeinen Formel I,The invention relates to a process for the preparation of O- (1-0-alkyl-3-deoxy-3-fluoro-glycer-2-yl) -O t - / »- (1T, N, 1 : 1-methylammonium) alkyl / phosphates of the general formula I,

I 0"I 0 "

CH2-P ICH 2 -PI

in der R einen langkettigen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit mindestens 8 C-Atomen, wobei die Reste auch substituiert sein können, bedeutet und η = 2 bis 6 ist.in which R is a long-chain saturated or unsaturated hydrocarbon radical having at least 8 C atoms, where the radicals may also be substituted, and η = 2 to 6.

Die Verbindungen I sind Strukturanaloge der natürlich vorkommenden Diacyl-glycerophosphocholine (Lecithine) bzw, Monoacyl-glycerophosphocholine (Lysolecithine). Sie unterscheiden sich von diesen jedoch in der Stellung der Phosphatgruppierung und im Vorhandensein eines Fluoratoms anstelle einer Acyloxy- bzw* OH-Gruppe.The compounds I are structural analogues of the naturally occurring diacyl-glycerophosphocholine (lecithins) or, respectively, monoacyl-glycerophosphocholines (lysolecithins). However, they differ from these in the position of the phosphate grouping and in the presence of a fluorine atom instead of an acyloxy or * OH group.

Anwendungsgebiet der Erfindung ist die chemische bzw. pharmazeutische Industrie.Field of application of the invention is the chemical or pharmaceutical industry.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen Es ist bekannt, daß durch Umsetzung von 1,3-Di~0~alkylglycerophosphorsäure-w-bromalkylestern mit Trimethylamin 1,3-Di-O-alkyl-glycero-2-phosphocholine entstehen (H. Eibl, D. Characteristic of the Known Technical Solutions It is known that 1,3-di-O-alkyl-glycero-2-phosphocholines are formed by reaction of 1,3-di-O-alkylglycerophosphoric acid W-bromoalkyl esters with trimethylamine (H. Eibl, D ,

- 2 - 22 5 9 O^- 2 - 22 5 9 O ^

Arnold, H. U. Weltzien, 0, Westphal, Liebigs Ann. Chem. 709, 226 - 230 (1967))- Pluorhaltige flycero-^-phosphocholine und. Analoge mit verlängerter Trimethylammonio~*alkyl-Gruppierung vom Typ I sind bisher in der Literatur noch nicht beschrieben worden»Arnold, H.U. Weltzien, 0, Westphal, Liebigs Ann. Chem. 709, 226-230 (1967)) - Pluorhaltige flycero - - - phosphocholines and. Analogs with extended trimethylammonio ~ * alkyl grouping of type I have not yet been described in the literature »

Ziel dergoal of

Ziel der Erfindung ist es, ein geeignetes, technisch anwendbares Verfahren zur Herstellung von 0-(1-0-Alkyl-3-desoxy-3-The aim of the invention is to provide a suitable, industrially applicable process for the preparation of O- (1-0-alkyl-3-deoxy-3-

phösphateh vom Typ I zu entwickelnphösphateh type I to develop

Darlegung; des presentation; of

Das Yifesen der vorliegenden Erfindung besteht darin, daß man 1-0-Alkyl-3™desoxy~3-fluor-glycerophosphorsäure-ii>-halogenalkylester der allgemeinen Formel II,The Yifesen the present invention consists in that 1-0-alkyl-3 ™ desoxy ~ 3-fluoro-glycerophosphoric acid-ii> -halogenalkylester of the general formula II,

CHp-OR j 0CHp OR j 0

CH-I-O(CH^)nXCH-IO (CH 2) n X

[ GH CH2-F . II[GH CH 2 -F. II

in der R einen langkettigen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit mindestens 8 C-Atomen, der auch substituiert sein kann, Σ ein Halogenatom, vorzugsweise Cl, Br oder J, bedeutet und η.= 2 bis 6 ist, mit Trimethylamin umsetzt und die entstandenen I-Halogenide in die 0-(1-0-Alkyl-3-desoxy~3-fluor-glycer-2-yl)-0'-/^;-(N,li,U-iörimethylammonio)alkyl/-phosphate vom Typ I überführt. Im allgemeinen wird die Umsetzung in der Weise, durchgeführt, daß man die Verbindung II mit überschüssigem Trimethyl-amin in Anwesenheit von Lösungsmitteln wie Wasser, Chloroform, i-Propanol und Acetonitril oder Gemischen derselben auf Temperaturen zwischen 30 und 12O0C, vorzugsweise 500C,erhitzt. Die Überführung der entstandenen I-Halogenide in die Verbindung I erfolgt nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Ionenaustausch oder Behandlung der quartären Ammoniumsalze mitin which R is a long-chain saturated or unsaturated hydrocarbon radical having at least 8 C atoms, which may also be substituted, Σ is a halogen atom, preferably Cl, Br or J, and η. = 2 to 6, is reacted with trimethylamine and the resulting I Halides in the 0- (1-0-alkyl-3-deoxy-3-fluoro-glycer-2-yl) -0 '- / ^, (N, li, U- i örimethylammonio) alkyl / phosphates of Type I transferred. In general, the reaction is carried out in such a way that the compound II with excess trimethylamine in the presence of solvents such as water, chloroform, i-propanol and acetonitrile or mixtures thereof at temperatures between 30 and 12O 0 C, preferably 50 0 C, heated. The conversion of the resulting I-halides into the compound I is carried out according to known methods, for. B. by ion exchange or treatment of the quaternary ammonium salts with

- 3 - 2 2 5 9 04- 3 - 2 2 5 9 04

Silberacetat. Die Reinigung der Verbindungen erfolgt im allgemeinen durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Die erfindungsgemäß hergestellten Substanzen gehören einer biologisch aktiven Verbindungsklasse an.Silver acetate. The purification of the compounds is generally carried out by column chromatography on silica gel. The substances produced according to the invention belong to a biologically active class of compounds.

Das 3-Desoxy-3~fluor-1-0-hezadecyl-glycerophosphocholin (I, R = CjgHoo; η = 2) weist z. B. eine cancerostatische Wirksamkeit auf und bewirkt in einer Konzentration von 2 · 1Cf^ M eine 50 %ige Hemmung des Y/achstums von Ehrlich-Ascites-Tumorsellen in vitroThe 3-deoxy-3-fluoro-1-0-hezadecyl-glycerophosphocholine (I, R = CjgHoo; η = 2) has z. B. a cancerostatic activity and causes in a concentration of 2 · 1Cf ^ M a 50% inhibition of the Y / achstums of Ehrlich ascites tumor cells in vitro

Die Erfindung wird an nachstehendem Beispiel erläutert. The invention will be illustrated by the following example.

Aü^fjihr unggb e i sp i e 1Aj ^ fjih r unggb ei spie 1

3-Desoxy~3-fluor-1-0-hexadecyl~glycero-2-phosphocholin (I; R = Q^H33, η = 2) 3-deoxy-3-fluoro-1-O-hexadecyl-glycero-2-phosphocholine (I; R = Q H 33 , η = 2)

750 mg (1.6 ηπηοΐ) 3-Desoxy~3-flu.or— i-O-hexadeoyl-glycero-2-phosphcrsäure-bromethylester (II, R = Cj^Ho3» x = Br, n= 2) v/erden in 4*5 ml Chloroform gelöst und auf 500C erwärmt· Es werden 7.5 ml i-Propanol und 7.5 ml Acetonitril und anschließend H ml einer 33 &Lgen wäßrigen Trimethylaminlösung zugegeben. Hach lOstündigem Erhitzen auf 500C wird das Lösungsmittel im Vakuum eingeengt; man erhält ein gelbes Öl,"welches säulenchromatographisch an 100 g Kieselgel Mallinckrodt, 100 mesh, gereinigt wird. Elutionsmittel: Chloroform/Methanol/Ammoniak (25 %ige wäßrige Lösung), 65 : 25 : 3 v/v/v. Aus den Fraktionen 24 bis 70 ( je 10 ml) werden 0,42 g (58.5 % d, Th*) 3-Desoxy~3-flßor~1-0-hexadecyl-glycero-2-phosphocholin erhalten. P. 157 - 1590C (Chloroform/Aceton 1 : 1).750 mg (1.6 ηπηοΐ) of 3-deoxy-3-fluoro-1-O-hexadeoyl-glycero-2-phosphorous acid bromoethyl ester (II, R = Cj ^ Ho 3 x = Br, n = 2) are prepared in 4 * 5 ml of chloroform are dissolved and heated to 50 ° C. · 7.5 ml of i-propanol and 7.5 ml of acetonitrile and then H ml of a 33% aqueous trimethylamine solution are added. Hach lOstündigem heating at 50 0 C the solvent was evaporated in vacuo; A yellow oil is obtained, which is purified by column chromatography on 100 g of Mallinckrodt silica gel, 100 mesh, eluent: chloroform / methanol / ammonia (25% aqueous solution), 65: 25: 3 v / v / v From 24 to 70 (10 ml each) 0.42 g (58.5 % d, Th *) of 3-deoxy-3-fluoro-1-O-hexadecyl-glycero-2-phosphocholine are obtained P. 157-159 0 C ( Chloroform / acetone 1: 1).

Claims (1)

225904225904 Verfahren zur Herstellung von 0-(1-0-Alkyl-3-desoxy~3-fluorglycer-2-yl)-0J~/i^-(Ii,I!I,lJ-trimethylammonio)alkyl/-phosphaten der allgemeinen Formel I,A process for the preparation of 0- (1-0-alkyl-3-deoxy-3 ~ fluorglycer-2-yl) -0 J ~ / i ^ - (! I i, I I, LJ-trimethylammonio) alkyl / phosphates of the general Formula I, CH9-OR
CH-O-P-O(CH9) -CH 9 -OR
CH-OPO (CH 9 ) - in der R einen langkettigen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit mindestens 8 C-Atomen, der auch substituiert sein kann, bedeutet und η = 2 bis 6 ist, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-0-Alkyl-3-desoxy~3-fluor~glycero-2-phosphorsäure-60-halogenalkylester der allgemeinen Formel II,in which R is a long-chain saturated or unsaturated hydrocarbon radical having at least 8 C atoms, which may also be substituted, and η = 2 to 6, characterized in that 1-0-alkyl-3-deoxy-3-fluoro ~ glycero-2-phosphoric acid-60-haloalkyl esters of general formula II, CH9-OR
IOCH 9 -OR
IO CH-O-I-O(CH2)n-XCH-OIO (CH 2 ) n -X I OHI oh CH2-F . IICH 2 -F. II in der R und η die bereits genannte Bedeutung besitzen und X für Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom und Jod steht, mit Trimethylamin in Anwesenheit von inerten Lösungsmitteln, bei Temperaturen zwischen 30 und 900C umsetzt.in which R and η have the abovementioned meaning and X is halogen, preferably chlorine, bromine and iodine, with trimethylamine in the presence of inert solvents, at temperatures between 30 and 90 0 C reacted.
DD22590480A 1980-12-10 1980-12-10 PROCESS FOR THE PREPARATION OF 0- (1-0-ALKYL-3-DESOXY-3-FLUOR-GLYCER-2-YL) -O '/ OMEGA- (N, N, N-TRIMETHYLAMMONIO) ALKYL / PHOSPHATES DD155169A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DD22590480A DD155169A1 (en) 1980-12-10 1980-12-10 PROCESS FOR THE PREPARATION OF 0- (1-0-ALKYL-3-DESOXY-3-FLUOR-GLYCER-2-YL) -O '/ OMEGA- (N, N, N-TRIMETHYLAMMONIO) ALKYL / PHOSPHATES

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DD22590480A DD155169A1 (en) 1980-12-10 1980-12-10 PROCESS FOR THE PREPARATION OF 0- (1-0-ALKYL-3-DESOXY-3-FLUOR-GLYCER-2-YL) -O '/ OMEGA- (N, N, N-TRIMETHYLAMMONIO) ALKYL / PHOSPHATES

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DD155169A1 true DD155169A1 (en) 1982-05-19

Family

ID=5527769

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DD22590480A DD155169A1 (en) 1980-12-10 1980-12-10 PROCESS FOR THE PREPARATION OF 0- (1-0-ALKYL-3-DESOXY-3-FLUOR-GLYCER-2-YL) -O '/ OMEGA- (N, N, N-TRIMETHYLAMMONIO) ALKYL / PHOSPHATES

Country Status (1)

Country Link
DD (1) DD155169A1 (en)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3400278C2 (en)
DE2154032C3 (en) Process for the demethylation of the dimethylamino residue in erythromycin antibiotics
DE2519063A1 (en) PROCESS FOR MANUFACTURING ADENIN DERIVATIVES
DE1918282A1 (en) Process for the preparation of diesters of condensed phosphoric acid
DE814294C (en) Process for the preparation of insecticidal phosphorus compounds
DD155169A1 (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF 0- (1-0-ALKYL-3-DESOXY-3-FLUOR-GLYCER-2-YL) -O '/ OMEGA- (N, N, N-TRIMETHYLAMMONIO) ALKYL / PHOSPHATES
DE2308801A1 (en) PROCESS FOR PREPARING NUCLEOSIDE 5'-DIPHOSPHATE-AETHANOLAMINES
DE1620258C3 (en) Process for the preparation of thiamine derivatives
DD222595A1 (en) PROCESS FOR PREPARING 1-0-ALKYL-2-0- (2,2,2-TRIFLUORETHYL) GLYCERO-3-PHOSPHOCHOLINES
DD155168A1 (en) PROCESS FOR PREPARING ANALOGUES OF 1-0 ALKYL GLYCERO-3-PHOSPHOCHOLINES
EP0044029A1 (en) Process for the preparation of hydroxylammonium perchlorate
DE3440794A1 (en) METHOD FOR PRODUCING CORTICOSTEROID-21 PHOSPHORIC ACIDS AND THEIR SALTS, AND THE CORTICOSTEROID-21 PHOSPHORIC ACID RETRIESTER
DD152340A1 (en) PROCESS FOR PREPARING 2-0-ALKYL-1-0- (2,2,2-TRIFLUORETHYL) -GLYCERO-3-PHOSPHOCHOLINES
DE3102984A1 (en) Process for the preparation of cysteamine S-substituted compounds and their derivatives
DD210911A1 (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-0-ALKYL-1-CHLORO-1-DESOXYGLYCEROPHOCHOLINES
CH637401A5 (en) ACYL DERIVATIVES OF 2- (3- (2-CHLORAETHYL) -3-NITROSOUREIDO) -2-DESOXY-D-GLUCOPYRANOSE.
DE3045342A1 (en) Substd. pyrimidine nucleoside derivs. - with antiviral and cytostatic properties, prepd. from silylated phosphono:methyl derivs. and halogenose
DD222594A1 (en) PROCESS FOR PREPARING (1-0-ALKYL-2-0- (2,2,2-TRIFLUORETHYL) GLYCERO-3) PHOSPHORUS ACIDAL CYLINDERS
DD205907A1 (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1-0-ALKYL-3-0- (2,2,2-TRIFLUORETHYL) -GLYCERO-2-PHOSPHORSAEUREALKYLESTERS
DD205687A1 (en) PROCESS FOR PREPARING 1-0-ALKYL-3-0- (2,2,2-TRIFLUORETHYL) -GLYCERO-2-PHOSPHOCHOLINES
EP0738274A1 (en) Novel nucleoside-lipid addition compounds, their production and their pharmaceutical use
EP0107163A1 (en) Dihalovinylphenyl-phosphoric-acid esters, process for their preparation and their use as pesticides
DE1793681C (en) Process for the preparation of alpha amino omega nitrosohydroxylamino acid excretion from 1543735
DD156974A1 (en) PROCESS FOR PREPARING 1-0-ALKYL-2-CHLORO-2-DESOXY-GLYCERO-3-PHOSPHORIC ACID BETA HALOGENAL CYLINDERS
AT242688B (en) Process for the preparation of new dinitro-alkylphenylbutyrates