ES2909662T3 - Composiciones que comprenden un inhibidor de PNP para uso en el tratamiento de la recaída de malignidad después de un trasplante de células madre hematopoyéticas - Google Patents
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Abstract
Una composición que comprende al menos un inhibidor de purina nucleósido fosforilasa (PNP) para uso en un método para mejorar el efecto de injerto contra malignidad para el tratamiento de la recaída de malignidad después del trasplante de células madre hematopoyéticas.
Description
DESCRIPCIÓN
Composiciones que comprenden un inhibidor de PNP para uso en el tratamiento de la recaída de malignidad después de un trasplante de células madre hematopoyéticas
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica la prioridad de Solicitud provisional de EE. UU. 62/034,323 presentada el 7 de agosto de 2014.
Campo técnico
La invención se relaciona con composiciones farmacéuticas para uso en métodos para mejorar los efectos de injerto contra malignidad (GvsM) en pacientes con recaída de malignidad después de un trasplante de células madre hematopoyéticas.
Antecedentes
El trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT) es curativo en algunos pacientes con leucemia de alto riesgo, pero no siempre tiene éxito. A pesar de los intentos de mejorar la eficacia de los regímenes de acondicionamiento, la recaída de la enfermedad todavía ocurre comúnmente. Se han utilizado varias metodologías para tratar la recaída de leucemia después del HSCT, incluida la interrupción de inmunosupresión, reinducción de quimioterapia o repetición del trasplante, con éxito limitado. La infusión de linfocitos de donantes (DLI) es otra metodología que se está utilizando actualmente.
La DLI es una forma de inmunoterapia adoptiva para inducir efectos GvsM. La eficacia de esta metodología depende del tipo de enfermedad y la dosis de linfocitos CD3+ infundidos. El éxito clínico se ha limitado principalmente a aquellos con CML y linfoma indolente. La respuesta generalmente es limitada en la recaída florida de leucemia mieloide aguda (AML) o leucemia linfoblástica aguda (ALL), y los pacientes tienen riesgo de enfermedad de injerto contra huésped (GvHD) grave o aplasia de la médula. La estimulación inadecuada de las células T puede ser un mecanismo subyacente al fracaso de la inmunoterapia adoptiva después del HSCT. Por lo tanto, los fármacos que pueden inducir los efectos de GvsM al mejorar la estimulación de las células T del donante y otras células inmunitarias para revertir o inhibir la recaída o la progresión de la malignidad serían muy deseables para los pacientes con recaída de la malignidad después del HSCT.
El documento WO 2004/002425 divulga la infusión de linfocitos de donantes en el tratamiento de pacientes que tienen mieloma múltiple que han recaído después de un trasplante de médula ósea.
El documento WO 2014/085437 divulga la infusión de MIL (linfocitos que se infiltran en la médula ósea) en el tratamiento de pacientes que tienen mieloma múltiple que han recaído después de un trasplante de médula ósea.
El documento WO 2006/072093 divulga un método para tratar la recaída de cáncer en un animal después de un procedimiento de trasplante de médula ósea o de células madre mediante la administración oral de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un agente inmunosupresor.
El desarrollo de agentes inmunopotenciadores es una de las estrategias que potencialmente podrían usarse para mejorar el efecto GvsM (Bashey et.al en Blood (2009) 7:1581; Bouchlaka et. al., en Immunotherapy (2010) 2(3): 399). Un adyuvante es un agente administrado para potenciar la respuesta inmunitaria a un antígeno y/o modularla hacia una respuesta inmunitaria deseada. Un adyuvante endógeno es un compuesto o molécula de origen natural en la célula o tejido que también mejora una respuesta inmunitaria estimulando la inmunidad innata, y posee así la capacidad de potenciar un efecto de algún evento o agente desencadenante. Los adyuvantes endógenos juegan un papel central en alertar al sistema inmunitario del peligro potencial y promover la respuesta a infección, trasplante, tumor y autoinmunidad.
Los pacientes con deficiencia de nucleósido de purina fosforilasa (PNP) muestran niveles significativamente altos de guanosina de nucleósido de purina en plasma en comparación con sujetos sanos normales (Markert en Immunodeficiency Review (1991) 3:45-81). Una fuente importante de reservas de nucleósidos de purina proviene de la descomposición de ARN y ADN durante la renovación celular normal, lesión celular o muerte celular debido a una infección. Normalmente, la guanosina está presente en niveles muy bajos o indetectables en el plasma porque la PNP es un catalizador extremadamente eficiente y descompone rápidamente la guanosina en guanina y ribosa 1-fosfato (Markert en Immunodeficiency Review (1991) 3:45-81). En presencia de un inhibidor de PNP o debido a una deficiencia de PNP, el nucleósido de purina guanosina está elevado en el plasma.
Los receptores tipo Toll (TLR) son una familia establecida de receptores de reconocimiento de patógenos (PRR) que inician la respuesta inmunitaria innata. Además de los TLR, existen otros PRR como los receptores (RLR) tipo gen I inducible por ácido retinoico (RIGI), receptores (NLR) tipo dominio de oligomerización de enlace a nucleótidos (NOD) como también receptores de lectina tipo c (CLR). La estimulación de TLR y PRR directa o indirectamente provoca la liberación de múltiples citoquinas, incluidos los interferones tipo 1 y tipo 2, la inducción de vías y enzimas que destruyen
los patógenos intracelulares, la activación de una variedad de respuestas celulares y el cebado de la respuesta adaptativa al activar células dendríticas inmaduras e induciendo su diferenciación en células presentadoras de antígenos profesionales. Se han identificado al menos once genes TLR diferentes en humanos.
Los TLR reconocen motivos estructurales altamente conservados conocidos como patrones microbianos asociados a patógenos (PAMP) que se expresan exclusivamente por patógenos microbianos o patrones moleculares asociados al peligro (DAMP) que son moléculas endógenas liberadas de células necróticas o moribundas. La estimulación de los TLR por los PAMP o DAMP correspondientes inicia cascadas de señalización que conducen a la activación del sistema inmunitario.
Claramente, sería beneficioso proporcionar métodos para tratar enfermedades que exploten la respuesta adyuvante endógena natural. El control de los niveles de metabolitos (por ejemplo, DAMP) que pueden actuar como agonistas de TLR proporciona un medio novedoso para estimular las células T del donante y otras células inmunitarias y, por lo tanto, para mejorar los efectos de GvsM. Además, la identificación de adyuvantes endógenos activados en respuesta a ciertos patógenos proporciona nuevos adyuvantes exógenos que se pueden administrar para estimular las células T del donante para mejorar los efectos de GvsM en pacientes con recaída de malignidad posterior a1HSCT.
Resumen
La invención está definida por las reivindicaciones. Cualquier tema que quede fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona únicamente con fines informativos.
Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento, diagnóstico o cirugía se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para uso en un método de tratamiento, diagnóstico o cirugía del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Contrariamente a las expectativas con base en el fenotipo clínico inmunocomprometido del paciente con deficiencia de PNP, la presente divulgación describe que los inhibidores de PNP (PNPi) pueden actuar como inmunopotenciadores con un nuevo mecanismo de acción. Con base en el papel de la PNP en el catabolismo de purinas, la presente invención plantea la hipótesis de que la inhibición de la PNP conduce a la elevación de la guanosina plasmática (Figura 1) que puede actuar como adyuvante endógeno activando los TLR. La activación de los TLR da como resultado una activación inmunitaria innata que luego puede regular el sistema inmunitario adaptativo. En esencia, los inhibidores de PNP podrían actuar como potenciadores inmunitarios activando indirectamente los TLR.
La presente divulgación describe composiciones y métodos para inhibir la PNP y para efectuar un aumento en los niveles de guanosina en un sujeto. Esta sustancia endógena se comporta como un adyuvante endógeno y puede actuar como inmunopotenciador activando los TLR y estimulando las células T del donante en presencia de antígenos tumorales. Esto se traduce en mayores efectos de GvsM en pacientes con recaída de malignidad después del trasplante de células madre hematopoyéticas y reversión o prevención de recaída o progresión de malignidad. Dichas composiciones y métodos no se apreciaban previamente en la técnica.
La presente divulgación describe además composiciones, kits y métodos útiles para inhibir la PNP en combinación con guanosina que estimulan las células T del donante para mejorar los efectos de GvsM en pacientes con recaída de malignidad después del trasplante de células madre hematopoyéticas, lo que da como resultado la reversión o prevención de la recaída y la progresión de la malignidad. Dichas composiciones y métodos no se apreciaban previamente en la técnica.
Aspectos de la presente invención se amplían y aclaran con referencia a la descripción detallada que se expone a continuación.
Breve descripción de los dibujos
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Figura 1. Representa una ilustración esquemática de la relación entre inhibición de PNP y niveles de guanosina.
Figura 2. Ilustra la actividad de NTR001, inosina y guanosina como agentes individuales y en combinación, en siete TLR humanos diferentes (TLR2, 3, 4, 5, 7, 8 y 9) como un agonista potencial.
Figura 3. Datos que muestran los títulos de anticuerpos contra el toxoide tetánico en suero el día 38 en grupos de ratones tratados con vehículo e inhibidores de PNP NTR001 y NTR002 en el modelo de ratón con toxoide tetánico.
Figura 4. Representa los niveles séricos de interferón-g el día 30 en grupos de ratones tratados con vehículo e inhibidores de PNP NTR001 y NTR002 en el modelo de ratón con toxoide tetánico.
Figura 5. Demuestra el efecto del inhibidor de PNP NTR001 y el agente quimioterapéutico ciclofosfamida sobre el volumen del tumor en el modelo de melanoma de ratón.
Figura 6. Demostraciones del efecto del inhibidor de PNP NTR001 y el agente quimioterapéutico ciclofosfamida sobre la supervivencia en el modelo de melanoma de ratón.
Figura 7. Demuestra el efecto del inhibidor de PNP NTR001 sobre la pérdida de peso en el modelo de ratón con infección por L. monocytogenes.
Figura 8. Demuestra el efecto del inhibidor de PNP NTR001 sobre la supervivencia en el modelo de ratón con infección por L. monocytogenes.
Figura 9. Demuestra el efecto del inhibidor de PNP NTR002 sobre la pérdida de peso en el modelo de ratón con infección por L. monocytogenes.
Figura 10. Demuestra el efecto del inhibidor de PNP NTR002 sobre la supervivencia en el modelo de ratón con infección por L. monocytogenes.
Figura 11. Demuestra el efecto del inhibidor de PNP NTR001 y CTLA4-Ab sobre el volumen tumoral en el modelo de melanoma de ratón.
Figura 12. Demuestra el efecto del inhibidor de PNP NTR001 y CTLA4-Ab sobre la supervivencia en el modelo de melanoma de ratón.
Descripción detallada
Los TLR desempeñan un papel fundamental en la respuesta inmunitaria innata temprana a los patógenos invasores mediante la detección de microorganismos, y también están involucrados en la detección de señales de peligro endógenas. Los TLR reconocen motivos estructurales altamente conservados conocidos como patrones microbianos asociados a patógenos (PAMP), que se expresan exclusivamente por patógenos microbianos, o patrones moleculares asociados al peligro (DAMP), que son moléculas endógenas liberadas de células necróticas o moribundas. La estimulación de los TLR por los PAMP o DAMP correspondientes inicia cascadas de señalización que conducen a la activación de factores de transcripción, como AP-1, NF-KB y factores reguladores de interferón (IRF). La señalización de los TLR da como resultado una variedad de respuestas celulares, incluida la producción de interferones (IFN), citoquinas proinflamatorias y citoquinas efectoras que dirigen la respuesta inmunitaria adaptativa.
Se sabe que la deficiencia de PNP (a veces denominada PNPasa) da como resultado un aumento en los niveles de guanosina, que es el sustrato de la enzima. La guanosina puede activar el sistema inmunitario, más específicamente las células T del donante, a través de TLR y/u otros PRR en presencia de un antígeno apropiado como las células tumorales, lo que se traduce en efectos mejorados de GvsM en pacientes con recaída de malignidad después del trasplante de células madre hematopoyéticas, para revertir o prevenir la recaída o progresión de malignidad.
La Figura 1 es una presentación esquemática del papel de la PNP en el metabolismo de las purinas que ilustra la relación entre la inhibición de la PNP y aumentos en los niveles de guanosina.
Los pacientes con deficiencia de PNP muestran niveles altos de nucleósido de purina guanosina en plasma. Una fuente importante de reservas de nucleósidos de purina proviene de la descomposición de ARN y ADN durante una lesión celular o muerte celular. Normalmente, el nucleósido de purina, guanosina, está presente en niveles muy bajos o indetectables en el plasma porque la PNP descompone rápidamente la guanosina en guanina y azúcar 1 -fosfato. En presencia de inhibidor de PNP o deficiencia de PNP, la guanosina está elevada, lo que podría actuar potencialmente como adyuvante endógeno y activar el sistema inmunitario.
La presente invención discierne, por lo tanto, que los aumentos en el sustrato de PNP guanosina debido a la inhibición de PNP podrían actuar como señal de peligro (adyuvante endógeno) y estimular las células T del donante y otras células inmunitarias para mejorar los efectos de GvsM en pacientes, con recaída de malignidad después del trasplante de células madre hematopoyéticas, para revertir o prevenir la recaída o la progresión de malignidad.
Los análogos de guanosina como la isatoribina (7-thia, 8-oxoguanosina), loxorabina (7-alilo, 8-oxo guanosina) han demostrado efectos inmunopotenciadores, los estudios in vitro con algunos análogos de guanosina han demostrado la activación de las células inmunitarias, por ejemplo, células dendríticas y células asesinas naturales para producir ifn-gamma que está mediada a través del receptor tipo Toll 7 (TLR7).
Como se usa aquí, se interpreta que "guanosina" incluye equivalentes farmacológicamente funcionales tales como monofosfato de guanosina (GMP), un precursor de guanosina. Los profármacos de guanosina también se contemplan dentro del alcance y pueden desarrollarse fácilmente. Los profármacos adecuados de guanosina y la síntesis de los mismos se exponen en Ray, Adrian S. et al. " Novel Use of a Guanosine Prodrug Approach To Convert 2',3'-Didehydro-2',3'-Dideoxyguanosine into a Viable Antiviral Agent" Antimicrob Agents Chemother. 2002 Mar; 46(3): 887-891, Zhang, Youxi et al. "Current prodrug strategies for improving oral absorption of nucleoside analogues" Asian Journal of Pharmaceutical Sciences. 2014 Apr; 9(2): 65-74, y Bourdin, C. et al. "Synthesis and evaluation against hepatitis C virus of 7-deaza analogues of 2'-C-methyl-6-Omethyl guanosine nucleoside and L-Alanine ester phosphoramidates" Bioorg Med Chem Lett 2013 Apr 20;23(7) 2260-4.
De acuerdo con realizaciones específicas, el profármaco de guanosina se selecciona de 6-O-metil guanosina, 6-ciclopropil amino guanosina y combinaciones de estos.
A través de estimulación de la inmunidad innata mediante la activación de TLR, la isatoribina y otros análogos de guanosina parecen prevenir o revertir infecciones virales letales en diversos modelos de infección aguda en ratones. Por lo tanto, los presentes investigadores postulan que al inhibir la PNP, los niveles de guanosina y otros nucleósidos se elevan y pueden activar una respuesta inmunitaria a través de TLR y otros PRR como los análogos de guanosina, isatoribina y loxoribina, lo que se traduce en efectos beneficiosos de GvsM en pacientes que recaen después del HSCT.
Por lo tanto, las realizaciones de la presente invención proporcionan métodos para tratar cáncer que reconocen y explotan la respuesta adyuvante endógena natural. El control/modulación de los niveles de adyuvantes endógenos proporciona un medio novedoso para mejorar la inmunogenicidad de un antígeno apropiado relacionado con las células tumorales que estimulan las células T del donante y otras células inmunitarias para aumentar los efectos de GvsM en pacientes con recaída de malignidad después del trasplante de células madre hematopoyéticas, para revertir o prevenir recaída o progresión de malignidad.
Los aspectos de la invención se relacionan con la inhibición afirmativa de la PNP para efectuar la elevación de guanosina en plasma, en un sujeto, como se observa en pacientes con deficiencia de PNP (Figura 1).
Compuestos representados estructuralmente por la Fórmula I (NTR002, también conocida como Ulodesina 1,5-dihidro-7-[[(3R,4R)-3-hidroxi-4-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]metil]-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona), Fórmula II (NTR001, también conocida como forodesina 7-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)-2-pirrolidinil]-1,5-dihidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona) y la Fórmula III han demostrado que inhiben la PNP. Además, los compuestos estructuralmente similares conocidos como análogos del estado de transición se han estudiado como inhibidores de la PNP (Evans et al. en Organic Letters (2003) 5:3639; Taylor et al. en Journal of American Chemical Society (2007) 129:6984; Evans et al. en Journal of Medicinal Chemistry (2003) 46:5271; Castilho et al. en Bioorganic & Medicinal Chemistry (2006) 14:516; Schramm et al. en Journal of Biological Chemistry (2007) 282:28297; y Bantia et al. en International Immunopharmacology (2010) 784 y (2001) 1:1199-1210; Kicska et al. en Proceedings of National Academy of Sciences (2001) 98:4593-4598). Los ejemplos no limitantes de inhibidores de PNP incluyen los divulgados en las Patentes de EE. UU. números 4,985,433; 4,985,434, 5,008,265; 5,008,270; 5,565,463 7,427,624, 5,721,240, 5,985,848, 7,390,890 y las patentes de continuación a las que se hace referencia en las mismas, 7,109,331,8,283,345, 8,173,662 y 7,553,839, y la Patente internacional número WO2008/030119 y 2. EP 2395005.
El término "inhibidor de PNP" incluye aquellos compuestos que inhiben la PNP. Composiciones que tienen valores de constante inhibidora (Ki) in vitro de menos de aproximadamente 5 x 10-6 M, normalmente menos de aproximadamente 1 X 10-7 M, y preferiblemente menos de 5 X 10-8 M son los preferidos para utilizar en vivo.
En una realización, la presente divulgación proporciona métodos y composiciones para la inhibición de PNP y el aumento de los niveles de nucleósido de purina y guanosina. En una realización alternativa, la presente divulgación proporciona métodos y composiciones útiles para mejorar los efectos de GvsM en pacientes con recaída de malignidad después de HSCT por un inhibidor de PNP relacionado con guanosina elevada, que puede actuar como un adyuvante endógeno para estimular las células T del donante y otras células inmunitarias en sujetos y mejorar los efectos de GvsM.
En otra realización, la presente divulgación proporciona además métodos y composiciones útiles para mejorar los efectos de GvsM en pacientes con recaída de malignidad después de HSCT mediante la administración de una combinación de inhibidores de PNP y una cantidad farmacéuticamente eficaz de adyuvante endógeno, guanosina o un profármaco de guanosina, o un precursor de guanosina (una sustancia de la que se deriva la guanosina en el cuerpo; por ejemplo, monofosfato de guanosina (GMP)).
La presente divulgación también proporciona artículos de fabricación útiles para aumentar las concentraciones de guanosina en un sujeto. La presente divulgación también proporciona artículos de fabricación útiles para potenciar los efectos de GvsM en pacientes con recaída de malignidad posterior al HSCT aumentando las concentraciones de guanosina en un sujeto. De acuerdo con una realización específica, el artículo de fabricación comprende al menos un depósito que contiene una composición que comprende uno o más compuestos representados estructuralmente por la Fórmula I, Fórmula II y Fórmula III, variantes triviales de estas, inhibidores de PNP enumerados en las Patentes de EE. UU. números 5,985,848, 6,066,722 y 7,553,839, y la patente internacional número WO2008/030119, y un agente identificado como adyuvante endógeno guanosina o un profármaco de guanosina, o un precursor de guanosina. Los artículos de fabricación pueden envasarse con instrucciones relacionadas con indicaciones para diversos trastornos que las composiciones son capaces de tratar.
Los compuestos de Fórmulas I, II y III son derivados de 9-desazahipoxantina. Los compuestos de Fórmula I, II, III y compuestos relacionados se describen en las Patentes de EE. u U. números 5,985,848, 6,066,722 y 7,553,839 y número de patente internacional WO2008/030119. En algunas realizaciones de esta divulgación, estos compuestos pueden existir como una sal farmacéuticamente aceptable. En otras realizaciones, estos compuestos pueden existir en un equilibrio racémico o como un tautómero específico. En otras realizaciones más, estos compuestos pueden existir como un solvato. En otras realizaciones más, estos compuestos pueden existir como un hidrato. En otras realizaciones más, estos compuestos pueden existir como un profármaco,
Además, en las realizaciones descritas anteriormente, el artículo de fabricación puede contener una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos representados por las Fórmulas I, II y III y compuestos relacionados como los descritos en las Patentes de EE. UU. números 5,985,848, 6,066,722 y 7,553,839 y la patente internacional número WO2008/030119. El uno o más compuestos también se pueden proporcionar en combinación con guanosina o un profármaco de guanosina, o un precursor de guanosina.
En otras realizaciones específicas, el artículo de fabricación puede comprender, además, consistir esencialmente en o consistir en, uno o más agentes activos adicionales en combinación con uno o más de los compuestos de Fórmula I, II, III y compuestos relacionados como los descritos en las Patentes de EE. UU. números 5,985,848, 6,066,722 y 7,553,839, y en la patente internacional número WO2008/030119. En realizaciones más específicas, la combinación puede incluir además guanosina o un profármaco de guanosina, o un precursor de guanosina. Los ejemplos de agentes activos incluyen, pero no se limitan a, agentes analgésicos, agentes antiinflamatorios, agentes antiinfecciosos, agentes anticancerígenos, agentes quimioterapéuticos, agentes que inhiben el metabolismo de purinas y otros agentes activos conocidos en la técnica.
Con la inhibición de PNP, además de la elevación de la guanosina, los otros nucleósidos y nucleótidos que están elevados son inosina, desoxiinosina, desoxiguanosina, trifosfato de desoxiguanosina (dGTP) y dinucleótido de adenina nicotinamida (NAD). Las personas experimentadas en la técnica reconocerán que, al igual que la guanosina, cada uno de estos nucleósidos y nucleótidos por sí solo o en combinación también puede actuar como adyuvante endógeno al activar los TLR y/u otros PRR como RLR, NLR y CLR y, por lo tanto, estimular el sistema inmunitario. Por lo tanto, la invención divulgada no se limita al uso del inhibidor de PNP con guanosina, sino que también el inhibidor de PNP podría combinarse con cualquiera de los nucleósidos y nucleótidos solos o en combinación que se elevan con inhibición de PNP para estimular el sistema inmunitario.
Composición Farmacéutica y Medicamentos
Los compuestos pueden administrarse por vía oral, parenteral, tópica o cualquier otro método de administración conocido en la bibliografía y las formulaciones también pueden prepararse de acuerdo con los requisitos y los procedimientos reportados en la bibliografía. En realizaciones específicas, las composiciones que comprenden los compuestos de la invención se formulan en formas de dosificación de liberación retardada o de liberación prolongada. Por ejemplo, un compuesto que comprende un inhibidor de PNP se puede formular en una forma de liberación
retardada de modo que, si se administra junto con otro agente, el inhibidor de PNP se liberará después de que el otro agente se libere en el sujeto.
Dosificaciones administradas
En una realización, las dosificaciones útiles del compuesto de Fórmulas I, II y III, y compuestos relacionados descritos en las patentes de EE. UU. números 5,985,848, 6,066,722 y 7,553,839, y patente internacional número WO2008/030119, se puede determinar comparando su actividad in vitro, y actividad en vivo en modelos animales. Los métodos para la extrapolación de dosificaciones efectivas en ratones y otros animales a humanos son conocidos en la técnica; por ejemplo, ver la Patente de EE. UU. número 4,938,949.
Se sabe que la inhibición de PNP en humanos a largo plazo en ciertas dosis conduce a disminuciones en diversos subconjuntos de linfocitos (Gomes et al. en Blood ASH Annual Meeting Abstracts (2008) 112:Abstract 2583). Por lo tanto, el tratamiento a largo plazo con altas dosis de inhibidor de PNP puede tener efectos inmunosupresores. Sorprendentemente, los presentes investigadores descubrieron que los inhibidores de PNP exhiben un efecto inmunopotenciador en presencia de un antígeno si las dosis se seleccionan para evitar un impacto significativo en los linfocitos.
Los siguientes ejemplos se exponen para ilustrar ciertos aspectos y características del tema actual de la presente invención y no deben interpretarse como limitantes del alcance total definido por las reivindicaciones adjuntas. El ejemplo 1 descrito a continuación demuestra que la guanosina, que es uno de los nucleósidos que se eleva cuando se inhibe la PNP, activa TLR2 y TLR4. La activación de TLR2 y TLR4 da como resultado efectos de potenciación inmunitaria, ya que conduce a la expresión de factores de transcripción (como NF-kB e IRF-3) que dan como resultado la expresión de citoquinas inflamatorias y la estimulación de células T y otras células inmunitarias.
Los agentes inmunopotenciadores demuestran beneficio en pruebas preclínicas y clínicas como agentes anticancerígenos, agentes antiinfecciosos y también pueden actuar como adyuvantes en una vacuna. Los ejemplos 2, 3, 4 y 5 demuestran la actividad inmunopotenciadora del inhibidor de PNP en modelos de ratón in vivo de cáncer infección y vacuna. A efectos de interpretar esta divulgación, las Fórmulas I, II y III incluyen variantes triviales de las mismas, siendo el término "trivial" con respecto a la eficacia farmacéutica. NTR001 se representa estructuralmente como Fórmula II, y NTR002 se representa estructuralmente como Fórmula I.
Ejemplo 1.
Cribado del ligando del receptor tipo Toll (TLR): Actividad in vitro del PNPi, guanosina e inosina en siete TLR humanos diferentes (TLR2, 3, 4, 5, 7, 8 y 9) como un agonista potencial.
Los TLR desempeñan un papel fundamental en la respuesta inmune innata temprana a los patógenos invasores mediante la detección de microorganismos y están involucrados en la detección de señales de peligro endógenas. Los TLR reconocen motivos estructurales altamente conservados conocidos como patrones microbianos asociados a patógenos (PAMP), que se expresan exclusivamente por patógenos microbianos, o patrones moleculares asociados al peligro (DAMP), que son moléculas endógenas liberadas de células necróticas o moribundas. La estimulación de los TLR por los PAMp o DAMP correspondientes inicia cascadas de señalización que conducen a la activación de factores de transcripción, como AP-1, NF-KB y factores reguladores de interferón (IRF). La señalización de los TLR da como resultado una variedad de respuestas celulares, incluida la producción de interferones (IFN), citoquinas proinflamatorias y citoquinas efectoras que dirigen la respuesta inmunitaria adaptativa. Este ejemplo investiga el agonismo potencial de TLR de los inhibidores de PNP NTR001 (foredesina expuesta como Fórmula II), inosina y guanosina solas y en combinación con respecto a siete TLR humanos diferentes (TLR2, 3, 4, 5, 7, 8 y 9).
Método: La estimulación de TLR se prueba evaluando la activación de NF-KB en células HEK293 que expresan un TLR determinado. El indicador de fosfatasa alcalina embrionaria secretada (SEAP) está bajo el control de un promotor inducible por el factor de transcripción NF-KB. Este gen reportero permite la monitorización de la señalización a través del TLR, con base en la activación de NF-KB. Los compuestos se evalúan a una concentración y se comparan con ligandos de control. Esta etapa se realiza por triplicado.
Resultados: La guanosina (100 uM) exhibe un efecto estimulador significativo sobre TLR2 y TLR4 humanos, sola o en combinación con el artículo NTR001 (10 uM) y/o inosina (100 uM). NTR001, inosina y NTR001+inosina no muestran un efecto estimulador en TLR2, 3, 4, 5, 7, 8 o 9 humanos. (Figura 2)
Conclusión: La guanosina es un agonista de los receptores TLR2 y TLR4. La activación de TLR2 y TLR4 da como resultado una activación inmunitaria y, por lo tanto, el tratamiento con una combinación de guanosina y PNPi (para evitar la descomposición de la guanosina) o PNPi solo (aumenta la guanosina in vivo) sería beneficioso para la prevención y el tratamiento del cáncer e infecciones.
Ejemplo 2.
Este Ejemplo evalúa PNPi como un adyuvante en el estudio de eficacia de la vacuna de toxoide tetánico.
Antecedentes: Las sales minerales a base de aluminio (alumbre) se han utilizado como adyuvantes en vacunas autorizadas durante muchos años. Aunque se ha demostrado que el alumbre es seguro y eficaz en las vacunas tradicionales donde es necesario provocar una respuesta de anticuerpos, es un adyuvante débil para las subunidades de proteínas, que es uno de los principales inconvenientes. Otra limitación del alumbre es que no logra inducir la respuesta Th1 asociada con la inducción de interferón-gamma (interferón-g) y linfocitos T citotóxicos (CTRL). El control natural de enfermedades infecciosas como VIH, malaria y tuberculosis, que causan la mayor mortalidad mundial, depende total o parcialmente de la generación de inmunidad de tipo Th1. Este ejemplo demuestra que los inhibidores de PNP NTR001 (forodesina presentada estructuralmente aquí como Fórmula II) y NTR002 (ulodesina presentada estructuralmente aquí como Fórmula I) aumentan la potencia de la vacuna de toxoide tetánico aumentando los títulos de anticuerpos, y en particular ilustra la inducción de respuestas Th1 asociadas con la inducción de interferón-g.
Método: Se usó toxoide tetánico (TT) para vacunar ratones tres veces, con dos semanas de diferencia. Los ratones se trataron mediante la administración oral de los compuestos NTR001 y NTR002 y se recolectó suero en diversos puntos de tiempo para el título de anticuerpos y el análisis de interferón-g. Los ratones de los grupos 2-6 (Tabla 2) se vacunan por vía subcutánea con 0.1 ml de vacuna de toxoide tetánico los días 0, 14 y 28. Los ratones del grupo 1 (Tabla 1) no recibieron vacuna. Los tratamientos se realizan como se muestra en la Tabla 1. Los títulos de anticuerpos para los días 38 se determinan mediante ELISA usando placas de microtitulación recubiertas con toxoide tetánico y conjugado anti-ratón. Los sueros del día 30 se ensayan mediante ELISA para interferón-g.
Tabla 1. Tratamientos de compuestos de grupo
Resultados: Tanto los inhibidores de PNP NTR001 como NTR002 elevaron significativamente los títulos de anticuerpos contra el toxoide tetánico en comparación con el grupo tratado con vehículo. Los dos regímenes de dosificación, 30 mg/kg (administrado el día de la vacunación y al día siguiente con un total de 6 días de tratamiento) y 60 mg/kg (administrado el día de la vacunación con un total de 3 días de tratamiento), fueron efectivos para aumentar los títulos de anticuerpos (Figura 3). El interferón-g se elevó en el grupo de dosis alta (60 mg/kg) para ambos inhibidores de PNP en comparación con el grupo tratado con vehículo (Figura 4).
Conclusión: Los inhibidores de PNP NTR001 y NTR002 aumentan la potencia de la vacuna de toxoide tetánico al aumentar los títulos de anticuerpos y, lo que es más importante, los inhibidores de PNP indujeron respuestas Th1 asociadas con la inducción de interferón-g. Por lo tanto, los inhibidores de PNP representan una metodología novedosa para mejorar la inmunidad tanto celular como humoral y pueden ser útiles como adyuvantes de vacunas para prevención y tratamiento de infección y cáncer.
Ejemplo 3.
Evaluación de PNPi como agente anticancerígeno en modelo de melanoma de ratón.
La quimioterapia se usa para tratar diversos tipos de cáncer, pero la quimioterapia por sí sola es insuficiente para curar muchos cánceres avanzados, debido a los efectos secundarios y la eficacia limitada contra los tumores quimiorresistentes o recidivantes. La necesidad de establecer estrategias anticancerígenas más eficaces condujo al desarrollo de las inmunoterapias. En este ejemplo, el inhibidor de PNP demuestra eficacia para reducir el volumen del tumor y/o aumentar la supervivencia en un modelo de ratón singénico de tumores B16 en ratones C57BL/6.
Método: Se inyectaron células cancerosas por vía subcutánea en el flanco derecho de cada ratón, 1x104 células en 0.1 ml de PBS con Matrigel al 20 %. El tratamiento con NTR001 se inició el día 6 después de la inyección de células tumorales. El volumen del tumor y supervivencia se registraron cada 3-4 días. Los brazos de tratamiento fueron los siguientes:
Tabla 2. Tratamientos de grupo
Resultados: El tratamiento con NTR001 resultó en una disminución significativa del volumen del tumor (Figura 5). El tratamiento con NTR001 demostró una supervivencia de 0 al 20 % como agente único (Figura 6). La ciclofosfamida y combinación de ciclofosfamida con NTR001 a una dosis de 5 mg/kg demostraron una supervivencia del 30 %, mientras que no hubo supervivientes en el grupo tratado con vehículo.
Conclusión: El inhibidor de PNP NTR001 demostró una eficacia significativa en el modelo de melanoma de ratón singénico. También se contemplan combinaciones de NTR001 con otros agentes anticancerosos. También se justifica el tratamiento con dosis alternas y un programa de dosis.
Ejemplo 4.
Evaluación de la actividad antibacteriana de PNPi en modelo de ratón de infección con L. monocitogenes.
En el pasado, la investigación antiviral y antibacteriana se ha centrado principalmente en objetivos virales y bacterianos. Debido al crecimiento continuo de organismos resistentes a fármacos, continúa la búsqueda de terapias antivirales y antibacterianas eficaces y diferenciadas. El desarrollo de agentes inmunopotenciadores es una de las estrategias que se persiguen para identificar nuevos agentes antiinfecciosos. Este ejemplo investiga si los inhibidores de PNP NTR001 y NTR002 administrados por vía oral e intraperitoneal demuestran un efecto antibacteriano en el modelo de ratón de infección con Listeria monocytogenes.
Método: Los ratones Balb/c están infectados con 1x106 CFU de L. monocytogenes (ATCC cepa 35152, subcepa hemolítica) por vía intravenosa. El tratamiento de diversos grupos se inicia -4 horas antes de la infección excepto para los Grupos 3 y 7 para los que el tratamiento se inició 2 días antes de la infección y los grupos 6 y 10 para los que el tratamiento se inició 5 días antes de la infección. El peso y supervivencia son los puntos finales del estudio. Los brazos de tratamiento fueron los siguientes:
Tabla 3. grupos de tratamiento
Resultados: El tratamiento con NTR001 y NTR002 resultó en una disminución significativa de la pérdida de peso (Figuras 7 y 9) y protección del 10-20 % de los animales (Figuras 8 y 10).
Conclusión: Los inhibidores de PNP NTR001 y NTR002 demostraron un beneficio significativo en el modelo de ratón de infección con L. monocytogenes. Se justifica la combinación con otros agentes antibacterianos y tratamiento con dosis alternadas y esquema de dosis.
Ejemplo 5.
Evaluación de PNPi NTR001 en combinación con CTLA4-Ab en modelo de melanoma de ratón.
La quimioterapia se usa para tratar diversos tipos de cáncer, pero la quimioterapia por sí sola es insuficiente para curar muchos cánceres avanzados, debido a los efectos secundarios y la eficacia limitada contra los tumores quimiorresistentes o recidivantes. La necesidad de establecer estrategias anticancerígenas más eficaces condujo al desarrollo de las inmunoterapias. En este ejemplo, PNPi en combinación con CTLA4-Ab demuestra eficacia para reducir el volumen del tumor y aumentar la supervivencia en un modelo de ratón singénico de tumores B16 en ratones C57BL/6.
Método: Se inyectaron células cancerosas por vía subcutánea en el flanco derecho de cada ratón, 1x104 células en 0.1 ml de PBS con Matrigel al 20 %. El volumen del tumor y la supervivencia se registraron cada 2-3 días. Los brazos de tratamiento fueron los siguientes.
Resultados: El tratamiento con NTR001 y CTLA4-Ab (clon 9H10) por sí solo mostró una disminución en el volumen tumoral pero no fue estadísticamente significativo. La combinación de NTR001 y CTLA4-Ab demostró una disminución significativa en el volumen tumoral (Figura 11). La combinación de NTR001 y CTLA4-Ab y CTLA4-Ab por sí mismos también demostró una mejora significativa en la supervivencia (Figura 12).
Conclusión: La combinación de NTR001 y CTLA4-Ab demuestra una disminución significativa en el volumen tumoral y una mejora significativa en la supervivencia. Dosis adicional y programa de dosis a seguir.
Claims (7)
1. Una composición que comprende al menos un inhibidor de purina nucleósido fosforilasa (PNP) para uso en un método para mejorar el efecto de injerto contra malignidad para el tratamiento de la recaída de malignidad después del trasplante de células madre hematopoyéticas.
2. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el método comprende administrar una combinación de al menos uno de guanosina, o un profármaco de guanosina seleccionado de 6-O-metil guanosina, 6-ciclopropil amino guanosina y combinaciones de estos, o un precursor de guanosina que es monofosfato de guanosina (GMP) o una de sus sales y al menos un inhibidor de purina nucleósido fosforilasa (PNP) para el paciente.
3. Una composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el método comprende administrar al paciente una combinación de guanosina y al menos un inhibidor de purina nucleósido fosforilasa (PNP).
4. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 2 o 3, en donde el inhibidor de PNP se administra de manera simultánea o posterior a la administración de guanosina.
5. La composición para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la composición es para administración por vía oral, parenteral o tópica.
6. Una composición para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el método comprende administrar una infusión de linfocitos de donante (DLI) a un paciente.
7. La composición para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o 6, en donde el inhibidor de PNP es uno o más compuestos seleccionados de 1,5-dihidro-7-[[(3R,4R)-3-hidroxi-4-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]metil]-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona, 7-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)-2-pirrolidinil]-1,5-dihidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona y 7-[[(2R,3S)-1,3,4-trihidroxibutan-2-ilamino]metil]-3H-pirrolo[3,2-d] pirimidin-4-ona.
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