TWI327142B - Substituted bicyclic and tricyclic thrombin receptor antagonists - Google Patents

Description

九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於喜巴辛衍生物，其可在治療與血栓症、動 脈粥樣硬化、再狹窄、高血壓、心絞痛、心律不整、心臟 衰竭、大腦缺血、中風、神經退化性疾病及癌症相關之疾 病時適用作凝血酶受體拮抗劑。凝血酶受體拮抗劑亦稱為 蛋白酶活化受體-KPAR-D拮抗劑。本發明之化合物亦可 適用作治療類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡症、多發性 硬化症、糖展病、骨質疏鬆症、腎缺血、腦中風、大腦缺 血、腎炎、肺及胃腸道之發炎性病症及諸如可逆性氣管阻 塞、慢性哮喘及支氣管炎之呼吸道病症的大麻鹼（CB2)受 體抑制劑。本發明亦係關於包含該等化合物之醫藥組合 物。 【先前技術】 已知凝血酶在不同細胞類型中具有各種活性。亦已知凝 血酶受體存在於諸如人類血小板、血管平滑肌細胞、内皮 細胞及纖維母細胞之細胞類型中。因此預期凝血酶受體拮 抗劑將適用於治療血栓症、發炎性病症、動脈粥樣硬化症 及纖維增生性病症，以及凝血酶及其受體起病理學作用之 其他病症。 已基於涉及凝血酶受體上之胺基酸取代之結構-活性研 究來鑑別凝血酶受體拮抗劑肽。在Bernatowicz等人，j. Med. Chem” 39 (1996)，第 4879-4887頁中，已揭示作為有 效凝血酶受體括抗劑之四肽及五肽，例如N-反-桂皮酿基_ 120905.doc 1327142 對It Phe-對胍基Phe_Leu-Arg-NH2及N-反-桂皮醯基_對氣 Phe-對胍基 Phe-Leu-Arg-Arg-NH2 » 1994 年 2 月 7 日公開之 WO 94/03479中亦揭示肽凝血酶受體拮抗劑。 大麻驗受體屬於G蛋白偶聯受體超家族。該等受體分類 為主要神經元CB1受體及主要周邊CB2受體。此等受體藉 由調節腺苷酸環化酶及Ca+2與Κ+之電流來發揮其生物作 用。儘管0丑丨受體之效應主要與中樞神經系統有關，但咸 k CB2受體具有與支氣管收縮、免疫調節及炎症有關之周 邊效應。因此，預期選擇性Cl受體結合劑對於控制與類 風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡症、多發性硬化症、糖尿 病、骨質疏鬆症、腎缺血、腦中風、大腦缺血、腎炎、肺 及胃腸道之發炎性病症及諸如可逆性氣管阻塞、慢性哮喘 及支氣管炎之呼吸道病症相關之疾病具有治療效用（R. G. Pertwee, Curr. Med. Chem. 5(8), (1999), 635; M. Bensaid,

Molecular Pharmacology, 63 (4)，（2003)，908)。 已將喜巴辛’即一種具有下式之痕咬生物驗

鑑別為簟毒鹼受體拮抗劑。（+)_喜巴辛之整個合成方法揭 示於Chackalamannil等人，J. Am. Chem. Soc.，1 18 (1996)， 第9812-9813頁中。亦已描述喜巴辛衍生之作為凝血酶受 體拮抗劑之化合物的特性（Chackalamannil等人J. Med. 120905.doc 1327142

Chem.，48 (2005)，5884-5887.” 經取代之三環凝血酶受體拮抗劑揭示於US 6,063,847、 US 6,326,380 及美國第 09/880222 號（WO 01/96330)、第 10/271715 號及第 1〇/412,982號中。 【發明内容】 本發明係關於式I所表示之化合物：

或該化合物之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯，其 中： =視價數需要所允許而表示一雙鍵或單鍵；其限制條 件為，當R1G或R11所連接之碳為雙鍵之一部分時，Rio或 R11不存在；

B為-(CH2)n3_、-(CH2)-0-、-(CH2)S-、，(CH2)-NR6-、-C(0)MR6-、-NR6C(0)-、 > 7-(CH2)n4CR12 = CR12a(CH2)n5_ 或 -(CH2)n4CEC(CH2)n5-，其中 n3 為 0-5，ri4 及 n5獨立地為 〇 2，且R12及1112&獨立地選自由氫、烷基及鹵素組成之群； E、F、G、Z及J獨立地選自由以下各基團組成之群.< . NCR1)- > NR: (CR^R2)-

O 乂 :〇

S 120905.doc e •聯、-s(0)2·及 fNR54w 之#煜xΛ '、限制條件為Ε、F、G、Ζ及j

Si相鄰之氧或硫原+，且至少-個碳原子可 此存在？4氧原子、1 原子或硫原子之間； X 為 <°4、_CH-或气 V; 各η為〇、_’其限制條件為所有n變數料可為〇;

Het為具有5至14個原子之單環、雙環或三環雜芳基，該 等原子中包含H3個碳原子及…個獨立地選自由n、〇 及S組成之群的雜原子，其限制條件為，雜芳基中不存在 相鄰氧原子或硫原子’其中環氮可與烧基形成n•氧化物或 四級基團，其中Het經碳原子環成員與3連接，且其中_ 基團經1至4個部分W取代，其中各琛獨立地選自由以下各 基團組成之群 氫； 烷基； 氟燒基、二氟统基、三氟燒基、齒烧基、二齒燒基、三鹵 烷基； 環院基，經烷基、烯基或炔基取代之環烷基； 雜環烧基，經烷基、烯基或炔基取代之雜環烷基； R21-芳基烷基、R21·芳基-烯基； 雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基； 羥烷基、二羥烷基； 胺基烷基、烷基胺基烷基、二·（烷基）-胺基烷基； 120905.doc •10- 1327142 硫代烷基； 炫氧基、稀氧基； 鹵素； -nr4r5 ; -SH ； -CN ； -OH ； -C(0)0R17、-COR16、-0S(02)CF3、-CH2OCH2CF3 ; 烷硫基； -C(0)NR4R5 ； -OCHR6-苯基； 苯氧基烷基； -NHCOR16 ； -NHSO2R16 ； 聯苯基； -OC(R6)2COOR7、-oc(r6)2c(o)nr4r5 ; 經烷基、胺基或-NHC(0)0R17取代之烷氧基； 芳基； 經1至3個獨立地選自由以下各基團組成之群的取代基取代 之芳基：烷基、鹵素、烷氧基、亞甲二氧基、羧酸、羧醯 胺、胺、腺、酿胺、績酿胺、-CN、-CF3、-OCF3、-OH、 烷基胺基-、二-(烷基）胺基-、-NR25R26烷基-、羥烷基-、-C(0)0R17、-COR17、-NHCOR16、-NHS(0)2R16、 -NHS(0)2CH2CF3 ' -C(0)NR25R26、-nr25-c(o)_nr25r26、 120905.doc • 11 · 1327142 -S(0)R13、-S(0)2R13及-SR13 ; 或視情況經以下各基團取代之烧基：_Nr1r2、_Nric〇r2、 -NR'CONR^2，-NR1C(0)0R2 > -NR^CO^R2 ^ -NR^^NR1^ 、-C(0)0H、-0(0)0111、-CONRW雜芳基、羥烷基、烷 基、-S(〇)2-烷基、-C(0)NR4R5或雜芳基； 其中Het環上之相鄰碳可視情況與亞曱二氧基形成環； R及R獨立地選自由以下各基團組成之群·氫、鹵素、 烷基、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、環烷基、烯基、烷 氧基、芳基烷基、芳基烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基' 羥基、羥烷基、烷氧基烷基、胺、胺基烷基、芳基、硫羥 基、CN及硫代烷基；或 當與氮連接時’ R1與R2—起形成具有4至1〇個原子之單 環或雙環雜環，其中具有1至3個選自_〇_、_N_、_s_、·8(〇)- < yC=〇 、-s(o)2_&\ 之雜原子’其限制條件為s與o環原子 彼此不相鄰，其中該雜環未經取代或經一或多個獨立地選 自由以下各基團組成之群的基團取代：烷基、齒素、羥 基、烷氧基、芳氧基及芳基烷氧基； R為R、氟烷氧基、二氟烷氧基、三氟烷氧基、環烷基 氧基、稀氧基、烧氧基、芳基烧氧基、芳基烯氧基、雜芳 基烧氧基、雜芳基稀氧基、經基烧氧基、烧氧基烧氧基、 胺基烷氧基、芳氧基或硫代烷氧基； R6為氫、烷基或苯基； R7為氫或燒基； 120905.doc -12- 1327142 各R13獨立地選自由以下各基團組成之群：氫、烷基、環 烷基、鹵烷基、鹵素、-(CH2)n6NHC(0)0R16b、-(CH2)n6NHC(0)R16b ' -(CH2)n6NHC(0)NR4R5 ' -(CH2)„6NHS02R16 ' -(CH2)n6NHS02NR4R5 及-(CH2)n6C(0)NR28R29，其中 n6為 0-4; 各R14獨立地選自由以下各基團組成之群：氫、烷基、-OH、 烷氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基 烷基、鹵素、鹵烷基、-(CH2)n6NHC(0)0R16b、-(CH2)n6NHC(0)R16b 、-(CH2)n6NHC(0)NR4R5、-(CH2)n6NHS02R16、-(CH2)n6NHS02NR4R5 及-(CH2)n6C(0)NR28R29，其中n6為0-4;其中R4及R5獨立地 選自由以下各基團組成之群：氫、烷基、苯基、苯甲基及 環烷基；或R4及R5—起可與其所連接之氮形成環，其中該 由R4及R5形成之環視情況經=0、OH、OR1或-C(0)0H取 代；或 R13與R14—起形成具有3至6個環原子之螺環或雜螺環， 其中該雜螺環含有2至5個碳環原子及1或2個選自由Ο、S及 N組成之群的雜環原子； R16獨立地選自由氫、烷基、苯基及苯曱基組成之群； 11163獨立地選自由氫、烷基、苯基及苯甲基組成之群； R16b為氫、烷氧基、烷基、烷氧基烷基_、R22-0-C(0)-烷基·、環烷基、R21·芳基、R21-芳基烷基、鹵烷基、烯 基、經_基取代之烯基、炔基、經i基取代之炔基、R21-雜芳基、（R21-雜芳基）_烷基·、（R21-雜環烷基）-烷基-、 R28R29N-烷基-、R28R29N-C(0)·烷基·、R28R29N-C(0)0·烷 基-、r28oc(o)n(r29)-烷基-、R28S(0)2N(R29)-烷基-、 120905.doc •13· (S ) 1327142 r28r29n-c(o)-n(r29)-烷基-、R28R29N_S(0)2N(R29)_烷基-、 R28-C(0)N(R29)-烷基-、r28r29n-s(o)2-烷基-、hos(o)2-烷 基·、（oh)2p(o)2-烷基-、R28-S-烷基-、R28-S(0)2-烷基-或 羥烷基； R17獨立地選自由氫、烷基、苯基及苯甲基組成之群； R18及R19為氫、烷基、芳基、R21-芳基、雜芳基、環烷 基、雜環基、烷氧基烧基、鹵烧氧基烷基、芳氧基烷基、 芳基烷氧基烷基'雜芳氧基烷基、雜芳基烷氧基烷基、環 烧基氧基烷基、（雜環基）烷基氧基燒基、烷氧基烷基氧基 烷基、-S(O)2·烷基、-(^NI^NI^R2或經一或兩個選自以下 各基團之部分取代的烷基：環烷基、鹵素、羥基、_NRlR2、 •nVcwr2、撕…⑼抓呔2、-nrAcoor2、_NRis(〇)2R2 、-NWSiOhNWR2、-C(0)0H、-(：(0)0“及_C(〇)NRlR2 ;或 R及R連同其所連接之氮形成具有4至1〇個原子之單環 或雙環雜環’其具有1至3個選自-〇-、·Ν_、_s_、_s⑴广、 -S(O)2·及-C(O)-之雜環原子，其限制條件為8及〇原子彼此 不相鄰，該環未經取代或經一或多個選自以下各基團之基 團取m、函素、羥基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧 基、-NRiR2、_NRiC0R2、_NRlc⑼nr1r2、_NRlc⑼〇r2 、-nr丨s⑼2r2、_nris(〇2)nrir2、，⑽丨、c〇nr1r2 及經-nWr2、-nWcor2、-nWconrY、_nr1c(〇)〇r2 -nr】S(0)2r2、魏丨啊眞〜、_c(〇)〇r1< c〇nr丨汉2取 代之烷基； R21為1至3個部分，且各R2丨獨立妯馮ό 分倒旦地選自由以下各基團組 120905.doc •14- 1327142 成之群：氩、-CN、-CF3、-OCF3、鹵素、-NO:、烷基、-OH 、烷氧基、烷基胺基-、二-(烷基）胺基、NR25R26烷基-、羥 烷基-、-C(0)0R17、-COR丨7、-NHCOR16、-NHS(〇)2R16、 -c(nh)-nh2、-nhs(o)2ch2cf3、-c(o)nr25r26、-nr25- C(0)-NR25R26、_S(0)R16、-S(0)2R16、-SR16、-S02NR4R5 及_conr4r5 ;或兩個相鄰之r21部分可形成亞甲二氧基； R22為氫、烷基、苯基、苯曱基、-COR16、-CONR18R19 、-COR23、-S(0)R31、-S(0)2R31、-S(02)NR24R25或-C(0)0R27 ; 严2 -ζ-C-R35 R23為 &36 ，其中R35及R36獨立地選自由氫、烷基及經 R37取代之烷基組成之群，其中R37係選自由HO-、HS-、 CH2S-、-NH2、苯基、對經基苯基及《引鳴基組成之群；或 R23為烷基；齒烷基；烯基；自烯基；炔基；環烷基；環 烷基烷基；經1至3個選自由以下各基團組成之群的取代基 取代之環烷基：烷氧基烷基、烷基、自素、羥基、烷氧 基、芳氧基、芳基烷氧基、-NRA2、-ΝΙ^ΟΧΟ)!^、-ΝΙ^Οχί^ΝΙ^Κ2 ' -NR1C(0)0R2 - -NR1S(0)2R2 ' -NR1S(0)2NR1R2 ' -C(0)OR, 及-CONWR2 ;芳基；芳烷基；雜芳基；雜環烷基；經-NWR2 ' -NR*COR2 ' -NR'CONR'R2 ' -NR1C(0)0R2 ' -NR^COi)^ 、-NI^SCOdNI^R2、-(:(0)0111、-CONR^R2及-S03H取代之 燒基； R24、R25及R26獨立地選自由以下各基團組成之群：氫、 烷基、函烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、鹵 環烧基、烧氧基烧基、經基及烧氧基； •15· 120905.doc 1327142 R27 為 1 組成之群 基取代； 至3個部分 且各R27係選自由氫、烷基及環烷基 其中R27視情況經-OH、、 鹵素及烷氧 R及R29獨立地選自由以下各基團組成之群：氫、烷 基、烷氧基、芳基烧基、雜芳基、雜芳基烧基、經烧基、 烷氧基烷基、雜環基、雜環基烷基及齒烷基；或 R28與R29 一起形成具有3·6個環原子之螺環或雜螺環；

R32及R33獨立地選自由以下各基團組成之群：氫、r34· 烷基、R34-烯基、R34-炔基、R4〇_雜環烷基、r38_芳基、 R38-芳烷基、R42-環烷基、R1環烯基、_〇H、_〇c(〇)r43、 -C(0)0R43、-C(0)R43、-C(0)NR43R44、-NR43R44、_nr43c(〇)r44 、-nr43c(o)r44、-nr43c(o)nr44r45、_nhs(0)2r43、 -0C(0)NR43R44、R37-烷氧基、R37_烯氧基、r37 炔氧基、 R4Q-雜環烷基氧基、R42-環烷基氧基、r42_環-烯氧基、r42_ 環烷基-NH-、-NHS02NHR16及-CH(=NOR17);

或R32與R33組合形成下述環結構Q

Rn 人A% B^Het 中 R9為氫、OH、烧氧基、鹵素或鹵烧基； Q為稠合R取代之芳基、R取代之雜芳基、具有4至8個原 120905.doc -16-

子3有1至3個選自〇、s、S(0)、S(0)2及NR22之雜原子 其限制條件為S與Ο彼此不可相鄰；或 的R取代之雜環， Q為

條件為’當環Q為芳族環且具有R1G及R11之碳原子經雙鍵 連接時，R1G及R11不存在； R為1至5個部分，且各r獨立地選自由以下各基團組成 之群：氫、烷基、幽素、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基 胺基、院氧基、-COR16、-C(0)0R17、-C(0)NR4R5 ' -SOR16 、-S(02)R16、-NR16COR16a、-NR16C(0)OR16a、-NR16CONR4R5 ' -nr16s(o2)nr4r5、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、環 炫基、烯基、芳基烷基、芳基烯基、雜芳基烷基、雜芳基 烯基、羥烷基、胺基烷基、芳基及硫代烷基； R34為1至3個部分’且各R34獨立地選自由以下各基團組 成之群：氫、鹵素、-0H、烷氧基、R47·芳基、烷基_c(〇)_ 、烯基-C(0)-、炔基-C(0)-、雜環烷基、尺39_環烷基、r39_ 環烯基、-OC(0)R43、-C(0)OR43、-C(0)R43、_C(0)NR43r44 、-NR43R44、-NR43C(0)R44、-NR43C(0)NR44R45、-NHS02R43 、-0C(0)NR43R44、R34-烯氧基、R34-炔氧基、R4Q_雜環烷 基氧基、R42-環烷基氧基、R42-環烯基氧基、R42-環烷基· 120905.doc •17· 1327142 丽-、-nhso2nhr16及 _CH(=NORl7); 3 8 R為1至3個部分，且各R38獨立地選自由以下各基團組 成之群：氫、雜環烷基、自素、_c(〇)〇r48、_CN、_C(〇)NR49r50 、_：Nii51e(c〇ii52、·〇!^8、環烷基、環烷基烷基、烷基環烷 基烷基、齒烷基環烷基烷基、羥烷基、烷氧基烷基及r52_ 雜芳基；或相鄰環碳上之兩個R38基團形成稠合亞甲二氧 基； R39為1至3個部分’且各R39獨立地選自由以下各基團組 成之群：氫、鹵素及院氧基； R40為1至3個部分，且各r4〇獨立地選自由以下各基團組 成之群：氫、R41-烷基、r4!_烯基及R4!_炔基； R41為氫、-0H或烷氧基； R42為1至3個部分’且各r42獨立地選自由以下各基團組 成之群：氫、烷基、-OH、烷氧基及鹵素； R43、R44及R45獨立地選自由以下各基團組成之群：氫、 烷基、烷氧基烷基、R38-芳基烷基、R46·環烷基、R53-環烷 基院基、R38-芳基、雜環烷基、雜芳基、雜環烷基烷基及 雜芳基烷基； R46為氫、烧基、經院基或烧氧基； R47為1至3個部分’且各R47獨立地選自由以下各基團組 成之群：氫、烷基、-OH、鹵素、-CN、烷氧基、三鹵烷 氡基、烷基胺基、二（烷基）胺基' _〇CF3、羥烷基、-CHO、 -C(O)烷基胺基、-C(0)二（烷基）胺基、_nh2、-NHC(O)烷 基及-N(烷基）C(0)烷基； •18· 120905.doc 1327142 R為氫、院基、ii烧基、二自烧基或三敦燒其. R49及R50獨立地選自由以下各基團組成之群：氮、院 基、芳烷基、苯基及環烷基；或R49與R5。—起為_(CH2)4· 、-(CH2)5-或-(CH2)2-NR39-(CH2)2·且與其所連接之氣形成 環； R及R獨立地選自由以下各基團組成之群：氫、院 基、芳烧基、苯基及環烧基；或基團-NR39C(〇)r40中之r5i 與R連同其所連接之氮原子形成具有5至8個環成員之環 内醯胺； R53為氫、烷氧基、-SOR16、-S02R17、-(:⑴㈧尺”、 -c(o)nr18r19、烷基、齒素、氟烷基、二氟烷基' 三氟烷 基、環烷基、烯基、芳烷基、芳基烯基、雜芳基烷基、雜 芳基烯基、羥烷基、胺基烷基、芳基、硫代烷基、烷氧基 烷基或烷基胺基烷基； 且 R54係選自由以下各基團組成之群：氫；烷基；氟烷 基；二氟烷基；三氟烷基；環烷基；經1至3個選自由烷氧 基烷基、烷基、函素、羥基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧 基、-NRi2、-NRACOR2、-NRWCONR^R2、-NRACOOR2 ' -NR,S(0)2R2 > -NR1S(0)2NR1R2 > -C(0)0H ' -C(0)0R! 及-CONWR2組成之群的取代基取代之環烷基；烯基；烷 氧基；芳基烷基；芳基烯基；雜芳基烷基；雜芳基烯基； 經基；烧氧基；羥烷基；烷氧基烷基；胺基烷基；芳基； 雜芳基；硫代烷基；及經1至3個選自由脲、磺醯胺、羧醯 120905.doc •19- 1327142 胺、羧酸、羧酸酯及磺醯脲組成之群的取代基取代之貌 基。 本發明亦提供包含至少一種式I化合物及至少一種醫藥 學上可接受之載劑的醫藥組合物。

本發明之化合物可適用作凝血酶受體拮抗劑（亦稱為 PAR-1拮抗劑）或大麻鹼（CB2)受體拮抗劑。本發明之凝血 酶受體拮抗劑化合物可具有抗血栓形成、抗血小板凝集、 抗動脈粥樣硬化、抗再狹窄、抗凝結及/或消炎活性。本 發明之CB2受體抑制劑化合物化合物可適用於治療類風濕 性關節炎、全身性紅斑狼瘡症、多發性硬化症、糖尿病、 骨質疏鬆症、腎缺血、腦中風、大腦缺血、腎炎、肺及胃 腸道之發炎性病症及諸如可逆性氣管阻塞、慢性哮喘及支 氣管炎之呼吸道病症。

本發明化合物可適用於治療血栓症、動脈粥樣硬化、再 狹窄、高血壓、心絞痛、血管生成相關病症、心律不整、 心血管或循環疾病或病況、心臟衰竭、急性冠狀動脈症候 群（ACS)、讀梗塞、血㈣性腎炎、崎性中風、血检 栓塞性中風（thromboembolytic stroke)、周邊血管疾病、深 靜脈血检症、靜脈血栓栓E、與激㈣補療法相關之心血 管疾病、彌漫性血管内凝血症候群、腦梗塞、偏頭痛、勃 起功能障礙、類風濕性關節炎、風濕、星形膠質細胞增 生、肝、腎、肺或腸道纖維化病症、全身性紅斑狼瘡症、 多發性硬化症 '骨質疏鬆症、腎病、急性腎衰竭 ' 慢性腎 衰竭、腎血管内穩定、腎缺血、膀胱炎症、糖尿病、糖尿 120905.doc •20· 1327142 病性神經病、腦中風、大腦缺血、腎炎、癌症、黑素瘤、 腎細胞癌、神經病、惡性腫瘤、神經退化性及/或神經毒 性疾病、病況或損傷、阿茲海默氏病（Alzheimer,s disease)、發炎性疾病或病況、哮喘、青光眼、黃斑退 化、牛皮癖、肝、腎或肺之内皮功能失調、肺及胃腸道之 發炎性病症、呼吸道疾病或病況、放射性纖維化、内皮功 能失調、牙周疾病或創傷或脊髓損傷或其症狀或結果以 及凝企酶及其受體起病理學作用之其他病症。 詳言之，本發明之化合物可用於治療急性冠狀動脈症候 群、心肌梗塞或血检性中風。 本發明之化合物亦可用於治療或預防與心肺繞道手術 (CPB)相關之病況的方法中，該方法包含向該手術之受檢 者投予有效量之至少一種凝血酶受體拮抗劑。cpB手術包 括冠狀動脈繞道手術（CABG)、心臟瓣膜修復及替換手 術、心包及大動脈修復手術。詳言之，本發明係關於一種 治療或預防與CABG手術相關之病況的方法，其包含向該 手術之受檢者投予有效量之至少一種凝贏酶受體拮抗劑。 與CABG相關之病況係選自由以下病況組成之群：出企； 血栓性血管事件’諸如血栓症、再狹窄；靜脈移植失敗； 動脈移植失敗；動脈粥樣硬化；心絞痛；心肌局部缺血； 急性冠狀動脈症候群；心肌梗塞；心臟衰竭；心律不整； 高血壓；暫時缺血性發作；腦功能損傷；血栓栓塞性中 風；大腦缺血；腦梗塞；血栓性靜脈炎；深靜脈血栓症及 周邊血管疾病。 120905.doc •21· 1327142 在另一實施例中’本發明之化合物可適用於治療及/或 預防患者之非惡性組織中放射及/或化學物質誘發之毒性 ’ 的方法中，該方法包含投予治療有效量之式I化合物。詳 • §之，該放射及/或化學物質誘發之毒性為腸纖維化、肺 • 炎及黏膜炎中之一或多者。在較佳實施例中，該放射及/ - 或化學物質誘發之毒性為腸纖維化。在另一較佳實施例 中，該放射及/或化學物質誘發之毒性為口腔黏膜炎。在 φ 又一實施例中’該放射及/或化學物質誘發之毒性為腸黏 臈炎、腸纖維化、腸放射性症候群或腸放射性曝露之病理 生理學表現。 本發明亦提供用於減輕將曝露、同時曝露或曾曝露至放 • 射及/或化學物質毒性之患者體内之結構性放射性損傷的 方法’其包含投予治療有效量之式I化合物。本發明亦提 供用於減輕將曝露、同時曝露或曾曝露至放射及/或化學 物質毒性之患者體内之炎症的方法，其包含投予治療有效 • 量之式1化合物。本發明亦提供將曝露、同時曝露或曾曝 路至放射及/或化學物質毒性之患者體内不良組織重塑的 方法’其包含投予治療有效量之式〗化合物。本發明亦提 供用於減輕將曝露、同時曝露或曾曝露於放射及/或化學 物質毒性之患者體内纖維增生性組織效應的方法，其包含 • 投予治療有效量之式I化合物。 本發明進一步k供適用於治療罹患細胞增生性病症之患 者之細胞增生性病症的方法，其包含投予治療有效量之式 I化合物。在一實施例中，該細胞增生性病症為胰腺癌、 120905.doc •22· 1327142 神經膠質瘤、卵巢癌、結腸直腸癌及/或結腸癌、乳癌、 前列腺癌、曱狀腺癌、肺癌、黑素瘤或胃癌。在一實施例 中’神經膠質瘤為退行性星形細胞瘤。在另一實施例中， 神經膠質瘤為多形性膠質母細胞瘤。 如上文所使用之術語發炎性疾病或病況包括大腸急躁 症、克隆氏病（Crohn's disease)、腎炎或放射或化學療法誘 導之胃腸道、肺、膀胱、胃腸道或其他器官之增生性或發 炎性病症。術語呼吸道疾病或病況包括可逆性氣管阻塞、 哮喘、慢性哮喘、支氣管炎或慢性氣管疾病。"癌症，，包括 腎細胞癌或血管生成相關病症。"神經退化性疾病"包括帕 金森氏病（Parkinson’s disease)、肌萎縮側索硬化、阿兹海 默氏病、亨廷頓氏病（Huntington's disease)或威爾遜氏病 (Wilson’s disease) 〇 本發明之某些實施例亦係關於一種使用有效量之至少一 種式I化合物與一或多種額外藥劑之組合治療以下疾病的 方法：血栓症、動脈粥樣硬化、再狹窄、高血壓、心絞 痛、也管生成相關病症、心律不整、心血管或循環疾病或 病況、心臟衰竭、急性冠狀動脈症候群（ACS)、心肌梗 塞、血管球性腎炎、血栓性中風、血栓栓塞性中風、周圍 血管疾病、深靜脈血栓症、靜脈血栓栓塞、與激素替補療 法相關之心血管疾病、彌漫性血管内凝血症候群、腦梗 塞、偏頭痛、勃起功能障礙、類風濕性關節炎、風濕、星 形膠質細胞增生、肝、腎、肺或腸道之纖維化病症、全身 性紅斑狼瘡症、多發性硬化症、骨質疏鬆症、腎病、急性 120905.doc •23· 丄以/142 腎衰竭、慢性腎衰竭、腎血管内穩定、腎缺血、膀胱炎 症、糖尿病、糖尿病性神經病、腦中風、大腦缺血、腎 炎、癌症、黑素瘤、腎細胞癌' 神經病、惡性腫瘤、神經 退化性及/或神經毒性疾病、病況或損傷、阿茲海默氏 病、發炎性疾病或病況、哮喘、青光眼、黃斑退化、牛皮 癖、肝、腎或肺之内皮功能失調、肺及胃腸道之發炎性病 症、呼吸道疾病或病況、放射性纖維化、内皮功能失調、 牙周疾病或創傷或脊髓損傷或其症狀或結果。預期本發明 之組合可用於治療一種以上所列疾病。 對於治療及/或預防非惡性組織中之放射及/或化學物質 誘發的毒性而言，本發明包括向需要此治療之患者投予有 效量之一或多種式I化合物與一或多種選自由以下各物組 成之群的放射反應改質劑之組合：KepivanceTM(帕立非明 (palifermin))、L-楚醯胺酸、替度格肽（teduglutide)、硫糖 銘漱口水（sucralfate mouth rinse)、伊色格蘭（iseganan)、 乳鐵傳遞蛋白（lactoferrin)、美司納（mesna)及三葉因子 (trefoil factor) ° 對於治療細胞增生性病症而言，本發明包括向需要此治 療之患者投予有效量之一或多種式【化合物與另一抗腫瘤 劑的組合。在一實施例中’該另一抗腫瘤劑為替莫唑胺 (temozolomide)且該細胞增生性病症為神經膠質瘤。在另 一實施例中’該另一抗腫瘤劑為干擾素且該細胞增生性病 症為黑素瘤。在一實施例中，該另一抗腫瘤劑為pEG· Intron(聚乙二醇化干擾素 a-2b(peginterferon alpha_2b))且 120905.doc •24· < s) 1327142 該細胞增生性病症為黑素瘤。 本發明亦提供醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載 劑中的治療有效量之至少一種式j化合物與至少一種額外 心血管藥劑的組合。 本發明亦提供醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載 劑中的治療有效量之至少一種式合物與放射反應改質 劑的組合。 本發明亦提供醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載 劑中的/α療有效里之至少—種式⑷合物與抗腫瘤劑的組 合。 另外預期本發明之組合可以套_式提供，該套組在單 -包裝中包含醫藥組合物中之至少一種式!化合物，及至 少一種包含心血管藥劑之單獨醫藥組合物。 【實施方式】 在-實施例中，本發明提供以結構式【表示之化合物，

或其醫藥學上可接受之鹽…各個部分如上文所描述。 對於式！之化合物而言，該等式他合物之較佳實 下：

120905.doc -25- 1327142

120905.doc •26- 1327142

式i化合物之其他較佳實施例如下：

在另-實施例中，式！中之R32及^組合幵）成環結構q。 在另一實施例中，式I中之Q為D。 在另一實施例中’式I中之Q為^1。 在另一實施例中，式I中可相同或不同之尺32及厌33各自為 坑基® ~ 在另一實施例中，式I中可相同或不同之R32及R33各自為 甲基。 w 在另一實施例中，式I中之B為宴s—si一。 在另一實施例中，式ί中之Het為未經取代之吡啶基。 在另一實施例中，式Ϊ甲之Het為經冒取代之吡啶基其 中該W為經至少一個_CN或至少一個齒素取代之芳基。 在另一實施例中，式I中之Het為經霤取代之吡啶基其 120905.doc •27· 1327142 中該w為苯基’其可未經取代或經至少一個可相同或不同 之部分取代’其中該部分獨立地選自由-CN或鹵素組成之 群 在另一實施例中，式I中之En為Ν(Ι〇)-、 CH < 2 hN=4、-0-或< ，其中 η為 1。 在另一實施例中’式I中之Fn為叫尺1)-、_Nr:

，其中η為1。 在另一實施例中，式I中之Gn為、 ^ν=4、办或 0

或 f 其中R6及R1各自為氫、烷基或苯基，且另外其中η 為1

在另一實施例中，式I中之Gn*G< 在另一實施例中’式I中之Zn為 '’於或^：$， 其中η為 在另一實施例中，式I中之Zi^_CH2_，其中11為1。 在另一實施例中，式I中之、為_^2_，其中…。 在另一實施例中’式I中之X為+或1}^}^·。 在另一實施例中’式I中之r3、R9、Rl0及RU為H。 在另-實施例中，本發明揭示一種下式之化合物 120905.doc -28-

1327142

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、s旨或前藥，其中 Q 為 ;

Het為經W取代之吡啶基； W為經至少一個鹵素或至少一個氰基取代之苯基；

Fn為/ ，其中η為1 ; Εη為-0-，其中η為1 ;

Gn 為 G〇 ;

Jn為-CH2-，其中η為1 ; Ζη為-CH2-，其中η為1 ;

R3、R9、R10及 R11為 Η。 在另一實施例中，本發明揭示一種下式之化合物：

K33 〇11 B\

Gri^Zn R10 _〇2

Het 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥，其中 Het為經W取代之吡啶基； 120905.doc -29- 1327142 w為，至少;個函素或至少一個氰基取代之苯基； -ς—C=C->— B為 $ Η Η ^ ； =0

Fn為/ ，其中η為1 ; Εη為-〇-，其中η為1 ;

Gn 為 G〇，

Jn 為-CHj-Zn 為·CHj** e νΑ/\Λ -\-ίη X為—^ ; 其中n為1 ; 其中η為1 ; R32及R33各自為甲基； R3、R9、Rl〇 及 RI 丨為 H。 在另一實施例中，本發明揭示一種下式之化合物：

或其醫上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥，其中 Q為人J ;

Het為經W取代之吡啶基； W為經至少一個画素或至少一個氰基取代之笨基； A-c=c~l- 土， B為？ H H $ ；

Fn為- 其中η為1; Eng-CH2-，其中 η為 1 ; 120905.doc •30· 1327142 c=〇

Gn為/ ，其中n為1 ; 八為-CH2-，其中η為1 ; Ζη為-CH2-，其中η為1 ; νΑΑΛ X為 且 R3、R9、R10 及 R11為 η。 在另一實施例中，本發明揭示一種下式之化合物：

B、Het， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥，其中 Het為經W取代之吡啶基； W為經至少一個齒素或至少一個氰基取代之苯基；

Fn為-0-，其中η為1 ; Εη為-CH2-，其中η為1 ;

Gn為/

Jn為- CH2_ Ζπ 為-CH2·

其中η為1 ; 其中η為1 ; 其中η為1 ; R3、R9、R1。及 R11為 Η ;且 120905.doc -31 - 1327142 R32及R33各自為甲基。 在另一實施例中，本發明揭示一種下式之化合物

其中 或其醫上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥， Q為d ;

Het為經W取代之吼咬基； W為f至少個齒素或至少一個氰基取代之苯基 -ς—c=c->— B為 3 Η Η > ； Εη為-〇-，其中η為1 ;

Gn為-CH2-，其中η為1 ; \。=〇

Fn為/ ，其中η為1 ;

Jn為-CH2-，其中η為1 ; Ζη為-Cf2- ’其中η為1 ; κ/χ/χο χ為4 ;且 R3、R9、R丨0及R丨丨為Η。

在^例中’本發明揭示一種下式之化合物 120905.doc •32. 1327142 或其醫藥學上可接受之鹽 Het為經W取代之吡啶基 W為經至少一個鹵素或3-^-c==c4- B為 5 Η Η ?. En為-〇-，其中η為1 ;Gn為^，其中η為1 ;)C=o Fn為/ ’其申η為1 ; 了"為_CH2- ’其中η為1 ; Z„4 -CH2- , t 1 ； 溶劑合物、酯或前藥，其中 少一個氰基取代之笨基； X為

s/\/\n -1-CH 〇yj\n I r3、r9、Rl°及 R"為 Η ;且 R32及R33各自為甲基。 在另一實施例中，本發明揭示一種下式之化合物：

藥，其中

Het為經W取代之吡啶基； W為^至少個_素或至少一個氰基取代之 B 為 120905.doc • 33 - 1327142 為A j°、，其中n為l; 為-CH2-，其中η為1 ;

Fn為/ ，其中η為1 ; 】η 為- CH2·;

Zn為-CH:·，

X 為 '/vy< ;

Rl係選自由以下各基團組成之群：氫、烷基、氟烷基、 二氟烷基、三氟烷基、環烷基、烯基、烷氧基、芳基烷 基务基稀基、雜^基烧基、雜芳基稀基、經基、經烧 基、燒氧基院基、胺基烧基、芳基及硫代烧基；且 R3、R9、H。 在另一實施例中，本發明揭示一種下式之化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽、溶 Het為經W取代之吡啶基； W為經至少一個齒素或至少 溶劑合物、醋或前藥，其中

—個氰基取代之苯基；

，其中η為1 ; 120905.doc -34- 1327142 G η為-C Η 2_，其中η為1 ;

Fn為/ ，其中η為1 ; 為-CH2-;

Zfi 為-CH2_，

X為—^ ; R3、R9、R,0及 R11為 Η ; r1係選自由以下各基團組成之群：氫、烷基、氟烷基、 二氟烷基、三氟烷基、環烷基、烯基、烷氧基、芳基烷 基、芳基烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、羥基、羥烷 基、貌氧基烧基、胺基烧基、芳基及硫代烧基；且 R32及R33各自為甲基。 在另一實施例中，本發明揭示一種下式之化合物：

B^Het

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥，其中

Het為經W取代之咬基； 一個氰基取代之笨基 W為經至少一個鹵素或至少_

120905.doc 35、 1327142 匕為\ ，其中η為1 ;

Er^-CH2-，其中η為 1 ; 、c=o

Gn為/ ，其中η為1 ;

Jn 為· -ch2- Z, Γ1為 -ch2- • X為 1 f

Rl係選自由以下各基團組成之群：氫、烷基 '氟烷基、 二敗烷基、三氟烷基、環烷基、烯基、烷氧基、芳基烷 基、芳基烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、羥基、羥烷 基、烷氧基烷基、胺基烷基、芳基及硫代烷基；且 R3、R9、R10及 R11為 Η。 在另一實施例中’本發明揭示一種下式之化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥，其中 Het為經W取代之吡啶基； W為f至少了個鹵素或至少—個氰基取代之苯基； B為 5 Η Η ^ ； Υ Θ，其中η為1 ; 120905.doc • 36 * 1327142

En為-CH2- ’其中η為1 ; ^C=〇

Gn為/ ，其中n為1 ; •^為-CH2-，其中η為1 ; Ζη為-CH2- *其中η為1 ; -|-έπ X 為―^ ; R3、R9、R10及R丨丨為Η ;

R1係選自由以下各基團組成之群：氫、烷基、氟垸基、 二氟烷基、三氟烷基、環烷基、烯基、烷氧基、芳基烷 基、芳基烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、羥基、羥烷 基、烷氧基烷基、胺基烷基、芳基及硫代烷基；且 R32及R33各自為甲基。 在另一實施例中，本發明揭示一種下式之化合物：

或其醫Ύ上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥，其中 Q 為 ;

Het為經W取代之吡啶基； w為，至少7個自素或至少—個氰基取代之苯基； B 為 !1 〇„為V卢，其中η為1 ; 120905.doc -37· 1327142

En4_CH2-，其中 n為 1 ; 、c=o ，其中n為1 ;

Fn為/

Jn為-CH2-; zn 為-CH2-; X為4 ; 烧基、氟烧基、 烧氧基、芳基烧 r1係選自由以下各基團組成之群：氫 二I烷基、三氟烷基、環烷基、烯基 基、芳基烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、羥基、羥烷 基、烷氧基烷基、胺基烷基'芳基及硫代烷基；且 R3、R9、R10及 R"為 Η。 在另一實施例中，本發明揭示一種下式之化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥，其中 Het為經w取代之吡啶基； 為至夕$個鹵素或至少一個氰基取代之苯基； -5~C==c-S— ’土 B為 $ Η Η § . ，

Gn為A ^、，其中η為1 ; Εη為j：H2” ’其中η為1 ; C=〇 匕為/ ，其中η為1 ; 120905.doc 38- S ) 1327142

Jn為-CH2-，其中η為1 ; Ηη為-CH2-，其中η為1 ;

R3、R9、R10及 R"為 Η ;

Rl係選自由以下各基團組成之群：氫、烷基、氟烷基、 一敦燒基、三氟烧基、環烧基、烯基、烧氧基、芳基烧 基、芳基烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、羥基、羥烷 基、烷氧基烧基、胺基烷基、芳基及硫代烷基；且 R32及R33各自為甲基。 在另一實施例中’本發明揭示一種下式之化合物： — r1〇

_ 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、醋或前藥，其中

Het為經W取代之吡啶基；

Er^ -〇-，其中 n為 1 ; 120905.doc •39- 1327142

Gn為/

Jn 為，CH2_ zn 為-ch2-

其中n為1 ; 其中n為1 ; 其中η為1 ;

R1係選自由以下各基團組成之群：氫、烷基、氟烷基、 二氟烧基、三氟院基、環院基、烯基、烧氧基、芳基烧 基、芳基烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、羥基、羥烷 基、烷氧基烷基、胺基烷基、芳基及硫代烷基；且 R3、R9、R10 及 R11為 Η。

本發明揭示一種下式之化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥，其中 Het為經W取代之〇比咬基； 一個氰基取代之苯基 W為經至少一個卤素或至少

，其中 η為 1 ; En為-0- *其中η為1 ; \。=0

Gn為/ ，其中η為1 ;

JnS-CH2- ’ 其中 η為 1 ; 120905.doc -40· 1327142

X為'^ ; R3、R9、R10 及 R11為 Η ;

Rl係選自由以下各基團組成之群：氫、烷基、氟燒基 一氟燒基、三氟烧基、環烷基、烯基、烷氧基、芳基烷 基、芳基烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、羥基、羥烧 基、烷氧基院基、胺基烷基、芳基及硫代烷基；且 R32及R33各自為甲基。 在另一實施例中，本發明揭示一種下式之化合物：

或其醫1藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥，其中 Q為〆 ；

Het為經W取代之吡啶基； W為，至少個鹵素或至少—個氰基取代之苯基； B為 $ Η η 5 .

120905.doc •41. 1327142

其中η為1 ; R1係選自由以下各基團組成之群：氫、烷基、氟烷基、 —氟院基、三氟院基、環院基、歸基、烧氧基、芳基燒 基、^'基稀基、雜方基烧基、雜芳基稀基、經基、經垸

基、烷氧基烷基、胺基烷基、芳基及硫代烷基；且 R3、R9、Ri〇及 R11為 H。 在另一實施例中，本發明揭示一種下式之化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥，其中 Het為經W取代之吡啶基；

W為 經至少- - |-C=C- Β為 $ η η ： Fn為 ν=4， En為 -0- ’ 其 Gn為 G〇 ; 為 -CH2-， Ri 其中η為1， 個氰基取代之苯基；

，其中π為1， X為 120905.doc •42· 1327142

R R9、R10 及 R11為 Η ; R1係選自由以下各基團組成之群：氫、烷基、氟烷基、 二氟烷基、三氟烷基、環烷基、烯基、烷氧基、芳基烷 基、芳基烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、羥基、羥烷 基、貌氧基烧基、胺基院基、芳基及硫代烧基；且 R32及R33各自為曱基。 在另一實施例中’本發明揭示一種下式之化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥，其中 (^為〜；

Het為經W取代之°比咬基； W為經至少一個鹵素或至少一個氰基取代之苯基； -§-c=c-5-B為？ Η Η $ ; !2

Fn4 Υ /，其中η為1 ; Εη為 G η 為 G 〇， 其中η為1 ; -N=l，

Jn為-CH2_，其中η為1 ; R1

I

Zn為1^於，其中n為1; X為 / ; 120905.doc -43 1327142 R1係選自由以下各基團組成之群：氫、烷基、氟烷基、 二氟烧基、二氟院基、環烷基、烯基、烷氧基、芳基烷 基、芳基烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、羥基、羥烷 基、烧氧基烧基、胺基院基、芳基及硫代烧基；且 R3、R9、R丨0及 R11為 Η。 在另一實施例中’本發明揭示一種下式之化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥，其中 Het為經W取代之吡咬基； W為經至少一個鹵素或至少一個氰基取代之笨基； c=c-^_ B為 $ H H $ ;

Gn 為 G〇，

Jn為-CH2-，其中η為1 ;

R3、R9、Rl〇及 為 Η ; R1及R2獨立地選自由以下各基團組成之群：氫、烧基、 120905.doc -44- U27142 氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、環烷基、烯基、烷氧基 芳基烷基、芳基烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、羥基 羥烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、芳基及硫代烷基；且 R32及R33各自為甲基。 在另一實施例中，本發明揭示一種下式之化合物：

或其醫上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥，其中 Q 為·;

Het為經W取代之吡啶基； W為經至少了個鹵素或至少一個氰基取代之苯基； B為 'n! 一.

Fn為 其中η為1 ; c=o

Eng < ，其中η為1 ; 其中; Jn為- CH2- ’其中η為1 ; R1

I Ζη為 X為 十 i-CH ν/ν\Λ · 其中η為1 ; 120905.doc •45· ^27142 R1及R2獨立地選自由以下各基團組成之群：氫、烷基、 氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、環烷基、烯基、烷氧基、 芳基烷基、芳基烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、羥基、 羥烷基、烷氡基烷基、胺基烷基、芳基及硫代烷基；且 R3、R9、R10 及 R11為 Η。 在另一實施例中，本發明揭示一種下式之化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥，其中 Het為經W取代之η比咬基； W為f至少個齒素或至少一個氰基取代之苯基； ΐ2 ，W， /0=0 En為' ，其中n為1 ;Ν=|： 其中η為1 ;

Gn為 其中η為1 ;

Jn為-CH2- ’其中η為1 ; R1 I v/VVO · 其中η為1 ; X為 R3、R9、R10及 R"為 Η ; 120905.doc •46- 1327142 灰R1及R2獨立地選自由以下各基團組成之群：氫、烷基、 氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、環烷基、烯基、烷氧基、 芳基烷基芳基烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、羥基、 羥烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、芳基及硫代烷基；且 R32及R33各自為甲基。

在另一實施例中，本發明揭示一種下式之化合物： R10F< ΕΓ

或其醫士學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥，其中 Q為Λ

Het為經W取代之吡啶基； 個氰基取代之笨基 W為經至少一個卤素或至少 8為 § Η Η ?.

Fn為

R6

Gn為 ， 為-CH2-， R1zn4， 其中n為1 ; 其中n為1 ; 其中n為1 ; 其中η為1 ; 其中η為1 ; 120905.doc -47- 丄似142 x為 1 R及R獨立地選自由以下各基團組成之群：氫、烷基、 氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、環烷基、烯基、烷氧基、 芳基烷基、芳基烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、羥基、 羥烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、芳基及硫代烷基； R6為氫、烷基或苯基；且 R3、R9、R丨0及R丨丨為η。 在另一實施例中，本發明揭示一種下式之化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥，其中 Het為經W取代之吡啶基； w為^至少7個鹵素或至少一個氰基取代之苯基； -ζ—C=C-b— B為 $ Η Η $ ; f

Fn為^，其中η為1 ; < /C=0

En為' ，其中n為1 ; R6

I

Gn為、於，其中n為1 ;

Jn為-CH2-，其中η為1 ; R1

I

Zn為、M，其中n為i; 120905.doc -48- 1327142

. R3、R9、R10及 R1〗為 Η ; R1及R2獨立地選自由以下各基團組成之群：氫、烷基、 乱院基、一既院基、二敗燒基、壤燒基、稀基、烧氧基、 ： 芳基院基、芳基烤基、雜芳基烧基、雜芳基稀基、羥基、 羥烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、芳基及硫代烷基； R6為氫、烷基或苯基；且 # R32及R33各自為甲基。

在另一實施例中，本發明揭示一種下式之化合物： 9ir^Zn R10

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥，其中

Het為經w取代之吡啶基；

w為經至少了個自素或至少一個氰基取代之苯基；

Jn為-CH2-，其中η為1 ; 120905.doc -49- 1327142 R1、 其中n為1

Zn^ VV , X為

R1及R2獨立地選自由以下各基團組成之群氫烷基 氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、環烷基、烯基、烷氧基 芳基烷基、芳基烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、羥基 經院基燒氧基烧基、胺基燒基、芳基及硫代炫1基；且 R3 ' R9、R1。及 R"為 Η。 在另一實施例中，本發明揭示一種下式之化合物： F?H32

E

R3 ·· ,R33 >11

Bx

Het 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、醋或前藥，其中 Het為經W取代之吡啶基； - 5-c== =C一 B為 > Η < Η 5 . ] Fn為 <C==， 0 ’其中n為1 ; En為 -Ο-， 其中η為1 ; Gn為 G〇 ； J π為· ch2. Rl i 2’其中η為1 ; 其中π為1 ; 120905.doc 以/142 又為、CH〆； R3、R9、R10及 R"為 H ; R1及R2獨立地選自由以下各基團組成之群·氫烷基、 士烷基、=氟烷基、三氟烷基、環烷基、烯基、烷氧基、 芳基烧基、芳基稀基、雜芳基烧基、雜芳基稀基、經基、 經院基、院氧基烧基、胺基院基、芳基及硫代院基；且 R32及R33各自為甲基。 式I化合物之非限制性實例包括：

除非另有說明，否則如上文及本揭示案通篇所使用之以 下術語應理解為具有以下含義： 患者"包括人類與動物。 "受檢者"包括哺乳動物與非哺乳動物》 ”哺乳動物"意謂人類及其他哺乳動物。 院基”意謂可為直鏈或支鏈且在鍵中包含約1至約20個 碳原子之脂族烴基。較佳之烷基在鏈中含有約1至約12個 碳原子。更佳之烧基在鏈中含有約1至約6個碳原子。支鏈 意謂一或多個低碳烷基（諸如曱基、乙基或丙基）與直鏈烷 120905.doc •51 - 1327142 基鏈連接。”低碳烷基”意謂在可為直鏈或支鏈之鏈中具有 約1至約6個碳原子的基團。，，烷基"可未經取代或視情況經 .—或多個可相同或不同之取代基取代，各取代基係、獨立地 f 選自由齒基、焼基、芳基、環烧f、氰基、經基、炫氧 -基、烷硫基、胺基、-NH(烷基）、\NH(環烷基）、·Ν(烷 基）2、羧基及_c(o)〇-烷基組成之群。適當烷基之非限制性 f例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基及第三丁基、正戍 基庚基、壬基、癸基、氟曱基、三氟甲基及環丙基甲 基。 稀基思明s有至少—個碳碳雙鍵的脂族烴基，且其可 為直鏈或支鏈且在鏈中包含約2至約15個碳原子。較佳之 • 烯基在鏈中具有約2至約12個碳原子；且更佳在鏈中具有 、力2至、力6個碳原子。支鏈意謂一或多個低碳烷基（諸如曱 基、乙基或丙基）與直鏈烯基鏈連接。"低碳烯基"意謂在可 為直鏈或支鏈之鏈中具有約2至約6個碳原子。"烯基"可未 φ ㉟取代或視情況經一或多個可相同或不同的取代基取代， 各取代基係獨立選自由自基、烷基、芳基、環烷基、氰 基、烷氧基及-S(烷基）组成之群。適當烯基之非限制性實 : W包括乙烯基 '丙稀基、正丁稀基、3_甲基丁_2_稀基、正 戊烯基、辛烯基及癸烯基。 "伸烷基”意謂藉由自上文定義之烷基中移除氫原子所獲 得的二官能基。伸烷基之非限制性實例包括亞甲基、伸乙 基及伸丙基。 •’伸烯基”意謂藉由自上文定義之烯基移除氫原子所獲得 120905.doc -52· 1327142 的二官能基。伸稀基之非限制性實例包括_Cii=cH-、 -c(ch3)=ch-及-ch=chch2“ "炔基”意謂含有至少一個碳碳參鍵的脂族烴基，且其可 為直鏈或支鏈且在鏈中包含約2至約15個碳原子。較佳之 炔基在鏈中具有約2至約12個碳原子；且更佳在鏈中具有 約2至約4個碳原子。支鏈意謂一或多個低碳烷基（諸如甲 基、乙基或丙基）與直鏈炔基鏈連接。"低碳炔基，，意謂在可

為直鏈或支鏈之鏈中具有約2至約6個碳原子。適當炔基之 非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2_ 丁炔基及3甲基丁 炔基。"炔基"可未經取代或視情況經一或多個可相同或不 同的取代基取代，各取代基獨立地選自由烷基、芳基及環 烷基組成之群。 "芳基”意謂包含約6至約14個碳原子、較佳約6至約⑺個 碳原子之芳族單環或多環系統。芳基可視情況經—或多個 I相同或不同且如文中定義之"環系統取代基"取代。適當 芳基之非限制性實例包括苯基及萘基。 "雜芳基’’意謂包含約5至約14個環原子、較佳約5至約u 個環原子之芳族單環或多環系統，其中環原子中之一或多 者為除碳以外之元素，例如單獨或組合之氮、氧或硫。較 =之雜芳基含有約5至約6個環原子。”雜芳基”可視情況嗤 :或=相同或不同且如文中定義之"環系統取代基"取 小：土：根名前之前綴氮雜'氧雜或硫雜意謂分別有 之個原子、氧原子或硫原子料環原子。雜芳基 ，、子可現情況經氧化成相應的N·氧化物。"雜芳基, 120905.doc -53- 1327142 可包括與如上文所定義之芳基稠合之如上文所定義之雜芳 基。適當雜芳基之非限制性實例包括η比咬基、η比嗓基、吱 喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮（包括Ν-取代之吡啶酮）、 異噁唑基 '異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋吖 基、°比洛基、η比吐基、三吐基' 1，2,4_嘆二唾基、η比嗪 基、健嗪基、喹喏啉基、酞嗪基、羥吲哚基、咪唑幷[1，2-a] °比啶基、咪唑幷[2,1 -b]噻唑基、笨幷呋吖基、吲哚基、 氮雜吲哚基、苯幷咪唑基、苯幷噻吩基、喹啉基、咪唑 基、噻吩幷吡啶基、喹唑啉基、噻吩幷嘧啶基、吡咯幷吡 咬基、咪唑幷吼啶基、異喹啉基、苯幷氮雜吲哚基、 1，2,4-三嗪基、苯幷噻唑基及其類似基團。術語"雜芳基" 亦指部分飽和之雜芳基部分，諸如，四氫異喹啉基、四氫 喹啉基及其類似基團。 術語"Het”係以恰於前文剛定義之單環、雙環及苯幷稠 合雜芳基來例示說明。Het基團係由碳環成員與B基團連 接，例如Het為2-吡啶基、3-吡啶基或2-喹啉基。Het環可 在任何可用環碳上經基團W取代；Het環上可存在1至4個W 取代基。 ”芳烷基”或"芳基烷基"意謂芳基_烷基-基團，其中芳基 及烷基係如先前所述。較佳之芳烷基包含低碳烷基。適當 芳烷基之非限制性實例包括苯甲基、2苯乙基及萘基甲 基。經由烷基與母體部分鍵結。 '•烷基芳基π意謂烷基-芳基·基團，其中烷基及芳基係如 先前所述。較佳之烷基芳基包含低碳烷基。適當烷基芳基 I20905.doc -54· 1327142 之非限制實例為甲苯基。經由芳基與母體部分鍵結。 '裱烷基’’意謂包含約3至約1〇個碳原子、較佳約5至約1〇 個反原？之非芳族單環或多環系、统。較佳之環烧基環含有 約5至約7個環原子。環院基可視情況經一或多個可相同或 不同且如上文所定義之”環系統取代基"取代。適當單環環 '燒基之非限制性實例包括環丙基、環戊基、環己基、環庚 &及其類似基團。適當多環環職之非限制性實例包括1-φ 十氫萘基、降莅基、金剛烷基及其類似基團》 裱烷基烷基"意謂經由烷基部分（如上文所定義）與母體 核〜連接之如上文所定義的環统基部分。適當環统基烧基 之非限制性實例包括環已基甲基、金剛烧基甲基及其類似 • 基團。 • "環烯基"意謂包含約3至約10個碳原子、較佳約5至約10 個碳原子之非芳族單環或多環系統，其含有至少一個碳碳 雙鍵。較佳之環烯基環含有約5至約7個環原子。環烯基可 • 視情況經一或多個可相同或不同且如上文所定義之"環系 統取代基"取代。適當單環環烯基之非限制性實例包括環 ’ 戊稀基、$己稀基、環庚.13.:稀基及其類似基團。適當 多環環烯基之非限制性實例為降福烯基。 伸環烷基"係指相應二價環，其中與其他基團之連接點 • 包括所有位置異構體。 "二羥烷基”係指在兩個不同碳原子上經兩個羥基取代之 燒基鏈。 "氟烷基"、"二氟烷基"及"三氟烷基"意謂末端碳分別經 120905.doc -55· 1327142 卜2或3個狀原子取代之烧基鏈，例如切、偶a]、 -CH2CHF2或-CH2CH2F。 "函基"係指氣、1、漠或峨基。較佳繼、氯基或漠 基’且更佳為氟基及氣基。 "環烯基炫基，，意謂經由烧基部分（如上文所定義）與母體 核心連接之如上文所定義之環稀基部分。適當環稀基院基 之非限制性實例包括環戊烯基？基、環己縣甲基及其類 似基團。 "鹵基”係指a、n或碘基。較佳為氟基、氣基或演 基’且更佳為氟基及氣基。 "鹵素"意謂氟、[漠或埃。較佳為氣、氣及漠。 ’·環系統取代基"意謂與芳族或非芳族環系統連接之取代 基，例如其置換環系統上之可用1。環系統取代基可相同 或不同’其各自獨立地選自由以下各基團組成之群：烷 基、稀基、炔基、彡基、雜芳基、芳燒基、烧基芳基、雜 芳烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、羥基、 經烧基、烧氧基、芳氧基、芳院氧基、酿基、㈣基\ 基、琐基、氰基、缓基、&氧鼓基、彡氧幾基、芳烧氧幾 基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、烷硫基、 芳硫基、雜芳基硫基、芳烷基硫基、雜芳烷基硫基、環烷 基、雜環基、-C(=N-CN)-NH2、-C(=NH)-NH2、-C(=NH). NH(烷基）、YlY2N_、YiY2N_ 烷基、YiY2Nc(〇)·、 YiY2NS02-及-SC^NYaa，其中Yl&Y2可相同或不同且獨 立地選自由氫、烷基、芳基、環烷基及芳烷基組成之群。 120905；doc -56 · 丄 ”環系統取代基”亦可意謂同時置換環系統上 :上、之兩個可用氣原子(每個碳原子上一個氮原子 。”刀。該部分之實例為亞甲二氧基、伸乙二氧茂 •c(ch3)2·及形成諸如以下部分之類似基團：

Γ-0

及 術語"B〇c"係指N-第三丁氧羰基。 ”雜芳基垸基"意謂經由烧基部分（如上文所定幻與母體 核心連接之如上文所定義的雜' 義的雜方基部分。適當雜芳 限制性實例包括2·_基Μ ^非 團。 丞哩啉基甲基及其類似基 •，雜環基"或，，雜環貌基’’意謂包含約3至約職環原子 =至約：個環原子之非芳族飽和單環或多環系統，其 或組合之氮、氧或二厌卜之元素’例如單獨

；，L衣糸統中不存在相鄰的氧及/或护 原子。較佳之雜環基含右的ς ^ "L 名刚^削綴氮雜、氧雜或硫雜意謂分別存在至少—個氣1 :二乳原子或硫原子作為環原子。雜環基環中的任何领 ^可（諸如）以·Ν(Β。。）、娜BZ)、-N(T〇S)基團及其類似基 團之受保㈣式存在；料㈣純為本發明之 基 雜環基可視情況經-或多個可相同或不同且如文中;I: ”環系統取代基”取代。雜環基之氮原子或硫原子可視= 相應的N-氧化物、s-氧化物或以·二氧化物：適 …雜環基環之非限制性實例包括㈣基、…基 1209〇5，d〇c

•57· 1327142 哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、 οα ^ Λ & 噻唑啶基、M-二噁烷基、 四風〇夫喊基、四氫售哈其、咖 丨, 土 醯胺、内酯及其類似基團。 雜％<基亦可意謂同時置換璜 〃 換m同—碳原子上之兩個 了用虱之早一部分（例如羰基 鲷： 该口 p刀之實例為吡咯啶

0 〇 ”雜環基垸基"或.·雜環烧基燒基"意謂經由院基部分（如上 文所定義)與母體核心連接之如上文所定義之雜環基部 分。適當料総基之非限制性㈣包括_基甲基"底 嗪基甲基及其類似基團。 "雜環烯基”意謂包含約3至約10個環原子、較佳約5至約 10個環原子之非芳族單環或多環系統，其中環系統中之一 或多個原子為除碳以外的元素，例如單獨或組合之氮、氧 或硫原子，且其含有至少一個碳碳雙鍵或碳氮雙鍵。環系 統中不存在相鄰的氧及/或硫原子。較佳之雜環烯基環含 有約5至約6個環原子。雜環烯基詞根名前之前綴氮雜、氧 雜或硫雜意謂分別存在至少__個氮、$或硫原子作為環原 子。雜環烯基可視情況經一或多個環系統取代基取代，其 中"環系統取代基"係如上文所定義。雜環烯基之氤或硫原 子可視情况氧化為相應N-氧化物、S-氧化物或s，s_二氧化 物。適當雜環烯基之非限制性實例包括丨，^^四氫吡啶 120905.doc -58- 1327142 二氫㈣基、Μ-二氫㈣基、… ::广四氫⑽、2，琳基、—基、2: ^坐基、二氫㈣基、Μ.二氫规㈣基、二氣= =亂一虱口夫味基、7•氧雜雙環[2力]庚稀基、二氣嗟吩 轉基及其類似基團。，，雜環縣"亦可意謂同時 如叫該部分之實例:::::可用氫的單-部分(例

:雜環稀基统基”意謂經由貌基部分（如上文所定幻與句 體核心連接之如上文所定義之雜環縣部分。 應注意，在本發明之含雜原子之環系統中，與Ν、〇或5 相鄰之碳原子上不存在羥基，且在與另一雜原子相鄰之确 上亦不存在Ν或S基。因此，例如，在以下環中

4 ^2 不存在與標號為2及5之碳直接連接的·〇Η。 亦應注意，|本發明之某些實施例中諸如以下名 分之互變異構形式：

〇

及Ν ΟΗ 120905.doc -59- 1327142 視為係等效的。 術語"雜螺環"係指含有3至5個破原子及1或2個選自由 N、S及0組成之群的雜原子之螺環結構，其限制條件為雜 原子不相鄰。 ”烷基胺基"意謂烷基-胺基，其中烷基如先前所述。經由 胺基與母體部分鍵結。 院基胺基炫基思§月院基·胺基_院基，其中烧基如先前 所述。經由烷基與母體部分鍵結。 ”烷基環烷基烷基"意謂烷基-環烷基-烷基，其中烷基及 環院基如先前所述。經由院基與母體部分鍵結。 ”烧基雜芳基"意謂烧基-雜芳基，其中烧基及雜芳基如先 前所述。經由雜芳基與母體部分鍵結》 "烷基雜環烷基"意謂烷基-雜環烷基，其中烷基及雜環烷 基如先前所述。經由雜環烷基與母體部分鍵結》 •'烷氧基烷基氧基烷基"意謂烷氧基-烷基-〇-烷基，其中 烷氧基及烷基如先前所述。經由烷基與母體部分鍵結。 11炔基院基”意謂快基-院基-基團，其中块基及烧基如先 前所述。較佳之炔基烧基含有低碳炔基及低碳院基β經由 烷基與母體部分鍵結。適當炔基烷基之非限制性實例包括 炔丙基甲基。 "雜芳烷基”意謂雜芳基-烷基，其中雜芳基及烷基如先前 所述。較佳之雜芳炫基含有低碳烧基。適當芳烧基之非限 制性實例包括吡啶基甲基及喹啉_3·基曱基。經由烷基與母 體部分鍵結。 -60- I20905.doc 1327142 "鹵燒基意謂έ基-烧基-基團，其中院基如先前所述。 經由烧基與母體部分鍵結。適當鹵烧基之非限制性實例包 括氟甲基及二氟甲基。 "雜芳基烯基"意謂雜芳基-烯基，其中雜芳基及烯基如先 前所定義。較佳之雜芳基烯基含有低碳烯基。經由稀基與 母體部分鍵結。 雜壤炫基氧基，¾謂雜環烧基_〇_基團，其中雜環烧基 如先前所定義。經由醚原子與母體部分鍵結。 "雜芳基烷氧基烷基’’意謂雜芳基-烷氧基烷基，其中雜芳 基及烧氧基院基如上文所定義。經由烧基與母體部分鍵 結。 "羥烧基''意謂HO-烧基·基團，其中烧基如先前所定義。 較佳之經烧基含有低碳烧基。適當經烧基之非限制性實例 包括羥甲基或2-羥乙基。 ’’醯基"意謂H-C(O)-、烷基-C(〇)-或環烷基_€(〇)·基團， 其中各個基團如先前所述。經由羰基與母體部分鍵結。較 佳之酿基含有低碳烧基。適當醯基之非限制性實例包括甲 酿基、乙酿基及丙酿基。 "芳醯基"意謂芳基-C(0)·基團，其中芳基如先前所述。 經由羰基與母體部分鍵結。適當基團之非限制性實例包括 苯甲醯基及1-萘甲醯基。 烷氧基”意謂烷基-〇-基團，其中烷基如先前所述。適 當烷氧基之非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧 基、異丙氧基及正丁氧基。經由醚氧與母體部分鍵結。 120905.doc *61 - 1327142 ”芳氧基"意謂芳基-〇-基團，其中芳基如先前所述。適 當芳氧基之非限制實例包括苯氧基及萘氧基。經由醚氧與 母體部分鍵結。 ”芳烷氧基”意謂芳烷基-0-基團，其中芳烷基如先前所 述。適當芳烷氧基之非限制性實例包括苯曱氧基及1-萘曱 氧基或2-萘曱氧基。經由醚氧與母體部分鍵結。 Μ胺基烷基”意謂胺基-烷基，其中烷基如先前所述。經由 烷基與母體部分鍵結。 "烯氧基"意謂烯基-〇·基團，其令烯基如先前所述。經 由醚氧與母體部分鍵結。 •'炔氧基”意謂炔基-〇-基團，其中炔基如先前所述。經 由醚氧與母體部分鍵結。 ”芳氧基烷基"意謂芳基-〇-烷基-基團，其中芳基及烷基 如先前所述。適當芳氧基烷基之非限制性實例包括苯氧基 曱基及萘氧基曱基。經由烷基與母體部分鍵結。 "芳基烷氧基烷基"意謂芳基-烷氧基烷基，其中芳基及烷 氧基烷基如先前所述。經由烷基與母體部分鍵結。 ”芳烷氧基"意謂芳烷基-0-基團，其中芳烷基如先前所 述。適當芳烷氧基之非限制性實例包括苯曱氧基及1-萘甲 氧基或2-萘甲氧基。經由醚氧與母體部分鍵結。 "芳氧基羰基"意謂芳基-o-c(o)-基團。適當芳氧基羰基 之非限制實例包括苯氧基羰基及萘氧基羰基。經由羰基與 母體部分鍵結。 "芳基磺醯基”意謂芳基-S(02)-基團。經由磺醯基與母體 120905.doc -62- 1327142 部分鍵結。 "環烯基氧基"意謂環烯基-ο-基團，其中環烯基如先前 所述。經由醚氧與母體部分鍵結。 "芳硫基”意謂芳基-S-基團，其中芳基如先前所述。適當 芳硫基之非限制性實例包括苯硫基及萘硫基。經由硫與母 體部分鍵結。 "芳烷基硫基"意謂芳烷基-S-基團，其中芳烷基如先前所 述。適當芳烷基硫基之非限制性實例為苯甲基硫基。經由 硫與母體部分鍵結。 "烷氧羰基"意謂烷基-ο-co-基團。適當烷氧羰基之非限 制性實例包括曱氧羰基及乙氧羰基。經由羰基與母體部分 鍵結。 "芳氧基羰基”意謂芳基-o-c(o)-基團。適當芳氧基羰基 之非限制性實例包括苯氧基羰基及萘氧基羰基。經由羰基 與母體部分鍵結。 "芳烷氧基羰基"意謂芳烷基-o-c(o)-基團。適當芳烷氧 基羰基之非限制性實例為苯甲氧基羰基。經由羰基與母體 部分鍵結。 "烷基磺醯基"意謂烷基-s(o2)-基團。較佳之基團為烷基 為低碳烷基之烷基磺醯基。經由磺醯基與母體部分鍵結。 "芳基磺醯基"意謂芳基-S(02)-基團。經由磺醯基與母體 部分鍵結。 ”環烷基氧基M或”環烷氧基"意謂環烷基-0-基團，其中環 烷基如先前所述。經由醚氧與母體部分鍵結。 120905.doc •63- 1327142 ，，環烷氧基烷基”意謂環烷基-〇-烷基·基團，其中環烷基 及烷基如先前所述。經由烷基與母體部分鍵結。 M鹵烷氧基烷基"意謂_基烷氧基烷基，其中燒氧基燒灵 如先前所述。經由烧基與母體部分鍵結。 "雜環基炫氧基烧基"意謂雜環基-烧氧基院基，其中烧氧 基烷基如先前所述。經由烷基與母體部分鍵結。 以 表不之可選雙鍵思謂必須存在至少一個單鍵，且 亦可存在雙鍵；當存在雙鍵時，r1g不存在。 當R4及R5與其所連接之氮連接形成環時，所形成之環為 1-吡咯啶基、1-裱啶基及1-哌嗪基，其中該哌嗪基環亦可 在4位氮上經基團R7取代。 上文有關（例如）認為R4及R5係獨立地選自取代基群組之 陳述意謂，當與同一氮連接時，對尺4及R5獨立地進行選 擇，且當R4或R5變數在分子中出現一次以上時，該等出現 係獨立地進行選擇。類似地，Rn或Ru之每次出現獨立於 同-Q環中之任何其似"或Rl、熟習此項技術者將認識 到’取代基之大小及性質將影響可能存在之取代基的數 目° 術。A取代意、明指定原子上之一或多個氫經選自指定 _之_置換’其_條件為’在現有情況下不超過指 疋原子之正常價數’且該取代會產生穩定化合物。取代基 及或變數之組合僅在該等組合產生穩定化合物的條件下 Z許可。”穩定化合物"或"穩定結構"意謂足夠穩固以經 ^自反應％。物中分離至適用純度且調配成有效治療 I20905.doc -64 - 1327142 劑的化合物。 術語”視情況經取代"意謂經特定基團或部分之可選取 - 代。 關於化合物之術語"經純化"、”經純化之形式，，或,，經分離 • 及純化之形式"係指自合成方法（例如，自反應混合物中）或 天然來源或其組合中分離之後該化合物之物理狀態。因 此，關於化合物之術語”經純化”、，,經純化之形式"或"經分 離及純化之形式"係指由本文所述或熟習此項技術者熟知 籲 之純化方法（例如層析、再結晶及其類似方法）獲得之後該 化合物之物理狀態，其具有足夠純度從而可由本文所述或 熟習此項技術者熟知之標準分析技術來加以表徵。 . 式1化合物中之結構=表示一可選雙鍵，虛線視價數 需要允許而為鍵或不為鍵，從而產生雙鍵或單鍵；其限制 條件為，當R3將連接之碳為雙鍵之一部分時，R3不存在。 亦應注意，在本文正文、流程、實例及表格中具有不飽 • 寿口價數之任何碳以及雜原子均假定具有足夠數目的氫原子 以使價數飽和。 • 田化合物中之官能基稱為"受保護"時，此意謂該基團呈 / 也式從而當該化合物經受反應時在受保護位置 上避免不w之副反應。合適的保護基將為普通熟習此項技 術者以及參考標準教科書（諸如τ· w. Greene等人， 6 GrouPs in organic Synthesis (1991), Wiley, New York)想到。

田任何變數（例如，芳基、雜環、R2等）在任何組份或式I 120905.doc

-65- 1327142 中出現一次以上時’其在每次出現時之定義獨立於其在所 有其他出現時之定義。 如本文所使用之術語"組合物"意欲涵蓋包含指定量之指 定成份的產物’以及由指定量之指定成份的組合直接或間 接產生的任何產物。 本發明化合物之前藥、溶劑合物及共晶體亦涵蓋於本文 中。有關刖藥之討論提供於A.C.S. Symposium Series之Τ.

Higuchi及 V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14，及 Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche 編 ’ American Pharmaceutical Association and Pergamon Press 中。術語"前藥"意謂在活 體内轉化產生式（I)化合物或該化合物之醫藥學上可接受之 鹽、水合物或溶劑合物的化合物（例如藥物前驅體）^該轉 化可經多種機制（例如，代謝或化學過程）發生，諸如經由 血液中之水解發生。有關前藥用途之論述已提供於ACS

Symposium Series 之 T. Higuchi 及 W. Stella，"Pro-drugs as Novel Delivery Systems"，第 14 卷中及 Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B. Roche編，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 中 〇 舉例而言，若式（I)化合物或該化合物之醫藥學上可接受 之鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官能基，則前藥可包含 藉由以諸如以下各基團之基團置換酸基之氫原子所形成的 酯：（c〗-c8)烷基、（c2-c12)烷醯氧基甲基、具有4至9個碳 原子之1-(烷醯氧基）乙基、具有5至10個碳原子之1-曱基-ΐ- 120905.doc -66- 1327142 (烷醯氧基）-乙基、具有3至6個碳原子之烷氧基羰氧基甲 基、具有4至7個碳原子之烷氧基羰氧基）乙基、具有5至 8個碳原子之1-甲基-1·(烷氧基羰氧基）乙基、具有3至9個 • 碳原子之N-(烷氧羰基）胺基甲基、具有4至10個碳原子之1- ' (N_ (烧氧羰基）胺基）乙基、3-酿基、4-巴豆酸内酯基、γ_ 丁 内酯-4-基、二-N，N-(Ci-C2)烷基胺基（c2-c3)烷基（諸如β-二 甲基胺基乙基）、胺甲醯基-(Ci-Cs)烷基、Ν，Ν-二（CVC2)烷 φ 基胺甲醯基-(Ci-C2)烷基及哌啶基_(c2-c3)烷基、吡咯啶 基-(CyC3)烷基或嗎啉基（c2-c3)烷基及其類似基團。 類似地，若式（I)化合物含有醇官能基，則前藥可藉由以 諸如以下各基團之基團置換醇基之氫原子形成：（Ci_c6)烷 酿氧基甲基、^((Ci-C6)烷醯氧基）乙基、1-甲基 烧醯氧基）乙基、（CVC6)烷氧基羰氧基曱基、Ν-((ν(：6)烷 氧羰基胺基曱基、琥珀醯基、（Ci-CJ烷醯基、α-胺基（Cl_ CO烷醯基、芳基醯基及α_胺基醯基或心胺基醯基_α胺基 φ 醯基；其中各α_胺基酿基獨立地選自天然存在之L-胺基 酸、ρ(ο)(οη)2、-p(〇)(0(Cl_c6)烧基）2或糖基（由移除半縮 媒形式之碳水化合物之經基而產生之基團）及其類似基 團。 若式（I)化合物併有胺官能基，則前藥可藉由以諸如以下 各基團之基團置換胺基中之氫原子而形成：R魏基、R〇_ 羰基、NRR·-羰基’其中尺及尺，各自獨立地為（c丨_Ci〇)烷 基、（C3-C7)環烧基、苯甲基，或R_羰基為天然α胺基醯基 或天然α-胺基醯基；/(OiqCHCOOY1，其中Υ丨為η、（C!- 120905.doc •67· 1327142 c：6)烷基或苯甲基；_c(OY2)Y3，其中γ2為（C]_C4)烷基且公 為（CVC6)烷基、羧基（C「C6)烷基、胺基（CVC4)烷基或單_ N-或二烷基胺基烷基；_C(Y4)Y5，其中¥4為H 或甲基且Y5為單-N-或二-N’NdCVC6)烷基胺基嗎啉基、哌 啶-1-基或吡咯啶-1-基；及其類似基團。 . 一或多種本發明之化合物可以非溶劑合物形式以及與醫 藥予上可接受之溶劑（諸如水、乙醇及其類似物）之溶劑合 _ 物的形式存在，且預期本發明包括溶劑合物與非溶劑合物 形式。"溶劑合物"意謂本發明之化合物與一或多個溶劑分 子之物理性締合。此物理性締合涉及改變離子鍵及共價鍵 (包括氫鍵）之鍵合度。在某些情況中，例如當將一或多個 . 溶劑分子併入結晶固體之晶格中時，溶劑合物將能夠分 • 離。"溶劑合物"涵蓋溶液相與可分離之溶劑合物。適當溶 劑合物之非限制性實例包括乙醇合物、甲醇合物及其類似 物。"水合物"為溶劑分子為^[2〇的溶劑合物。 φ 一或多種本發明之化合物可視情況轉化為溶劑合物。一 般已知溶劑合物之製備方法。因此，例Caira等人， J. 93(3)，601·611(2〇〇4)中描述抗真菌 性氟康唑（flUconaz〇le)於乙酸乙酯以及水中之溶劑合物之 製備。類似之溶劑合物、半溶劑合物、水合物及其類似物 之製備已描述於E. C. van Tonder等人，心八^ 5(1)，article 12(2004);及 A_ L. Binghan^ 人，CT^請.C〇WWM„·，603·604(2001)中。典型之非限制性方 法涉及在高於環境溫度之溫度下將本發明之化合物溶解於 120905.doc -68- 1327142 所需量之所需溶劑（有機物或水或其混合物）中，及以足以 形成晶體之速率冷卻該溶液，隨後經由標準方法分離該晶 體。諸如I.R.光譜法之分析技術將展示溶劑合物（或水合 物）形式之晶體中溶劑（或水）之存在。 共晶體為藉由將活性醫藥中間體與產生結晶性之情性分 子組合成組合形式所形成的結晶超結構。共晶體通常係由 二缓酸（諸如反丁烯二酸、琥珀酸等）與鹼性胺（諸如以本發 明之化合物I表示者）以不同比例（此視共晶體之性質而定） 製付（Rmenar，J. F 等人.J Jm. C/zem. iSW. 2003，725 8456) ° "有效量"或"治療有效量"意欲描述有效抑制上述疾病且 因此產生所需治療、改善、抑制或預防作用之本發明之化 合物或組合物的量。 式I化合物可形成鹽，該等鹽亦在本發明之範疇内。除 非另有說明，否則本文中提及式I化合物理解為包括提及 其鹽。如本文所使用之術語"鹽"表示與無機酸及/或有機酸 形成之酸性鹽，以及與無機及/或有機鹼形成之鹼性鹽。 另外’當式I化合物含有諸如（但不限於）吡啶或咪唑之鹼性 部分與諸如（但不限於）羧酸之酸性部分時，可形成兩性離 子（"内鹽"）’且該等兩性離子亦包括於本文所用之術語"鹽 "内。雖然其他鹽亦適用，但醫藥學上可接受（意即無毒、 生理上可接受）之鹽為較佳。可（例如）藉由使式I化合物與 一定量（諸如1當量）酸或驗在諸如可使鹽沈殿之介質中或在 水性介質中反應隨後冷凍乾燥來形成式I化合物之鹽。 120905.doc -69· 例示性酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、 苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦 酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸 鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、曱烷磺酸鹽、萘 磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水揚酸鹽、 琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽及 其類似物。另外，一般認為適於由鹼性醫藥化合物形成醫 藥學上適用之鹽的酸例如討論於P. Stahl等人，Camille G. (編）Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, C/m· (2002) Zurich:Wiley-VCH ; S. Berge等 人 ’ Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19 , P. Gould > International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217 ; Anderson 等人，77^ 〇/ Me山 少（1996)，Academic Press, New York及 77ie Orawge 5ooA:(Food & Drug Administration, Washington, D.C.之網 站上）中。此等揭示内容以引用的方式併入本文中。 例示性鹼性鹽包括銨鹽；鹼金屬鹽，諸如鈉鹽、鋰鹽及 鉀鹽；鹼土金屬鹽’諸如鈣鹽及鎂鹽；與諸如二環己胺、 第三丁胺之有機鹼（例如有機胺）形成之鹽；及與諸如精胺 酸、離胺酸及其類似物之胺基酸形成之鹽。鹼性含氮基團 可經諸如以下試劑季錄化：低破烷基函化物（例如甲基、 乙基及丁基之氣化物、漠化物及峨化物）、二院基硫酸酿 (諸如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯及硫酸二丁酯）、長鏈鹵化 物（例如癸基、十二基及硬酯醯基之氯化物、溴化物及蛾 120905.doc -70- 1327142 化物）、芳烷基鹵化物（例如苯甲基溴化物及苯乙基溴化物） 等。 預期所有該等酸式鹽及鹼式鹽均為處於本發明之範疇内 . 之醫藥學上可接受的鹽，且將所有酸式鹽及鹼式鹽視為與 用於本發明之目的之游離形式之相應化合物等效。 本發明化合物之醫藥學上可接受之酯包括以下群組： (1)由羥基酯化獲得之羧酸酯，其中酯基之羧酸部分中之非 羰基部分係選自直鏈或支鏈烷基（例如，乙醯基、正丙 鲁 基、第二丁基或正丁基）、院氧基炫基（例如’甲氧基甲 基）、芳烷基（例如，苯甲基）、芳氧基烷基（例如，苯氧基 曱基）、芳基（例如，視情況經（例如）鹵素、cl-4烷基或 . 烷氧基或胺基取代之苯基）；（2)磺酸酯’諸如烷基磺醯基 • 或芳烷基磺醯基（例如甲烷磺醯基）；（3)胺基酸酯（例如， L /、’、項草fe醯基或L-異白胺醯基）；（4)膦酸酯；及（5)單碌 酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯。磷酸酯可進一步經（例如π〗2〇 φ 醇或其反應性衍生物酯化或經2,3_二（C；6 24)醯基甘油酯 化。式I化合物及其鹽、溶劑合物、酯及前藥可以其互變 - 異構形式（例如以醯胺或亞胺基醚形式）存在。所有該等互 變異構形式均作為本發明之一部分涵蓋於本文中。 式σ)化合物可含有不對稱中心或對掌性中心且因此以不 ’ 同立體異構形式存在。預期式⑴化合物之所有立體異構形 式以及其混合物（包括外消旋混合物）形成本發明之—部 分°另外，本發明包括所有幾何異構體及位置異構體。舉 例而a ’若式（j)化合物中併有雙鍵或稠環，則順式與反式 120905.doc •71 · 丄以7142 以及混合物形式均包括於本發明之範疇内。 ▲可基於物理化學差異藉由熟習此項技術者熟知之方法 (諸如層析法及/或分步結晶法）將非對映異構體混合物分離 成其個別非對映異構體。可藉由如下步驟來分離對映異構 體：藉由使對映異構體混合物與適當光學活性化合物（例 如’對掌性㈣，諸如對掌性醇或莫氏酸（Μ。—、扣⑷ 氯化物）反應來將其轉化為非對映異構體混合物；分離非 對映異構體；及將個別非對映異構體轉化（例如，水解）為 相應的純對映異構體…某些式⑴化合物可為滯轉里構 體（例如經取代之聯芳基）且將其視為本發明之一部分。對 映異構體亦可藉由使用對掌性HPLC管柱來加以分離。 二亦可能式（I)化合物可以不同互變異構形式存在，且所有 該等形式均包括在本發明之料内。χ，例如，該等化合 物之所有嗣基__及亞胺·稀胺形式均包括於本發明中。 本發明之範疇内涵蓋本發明化合物之所有立體異構體 (例如屬何異構體、光學異構體及其類似物Μ包括該等化 合物之鹽、溶劑合物、酯及前藥以及該等前藥之鹽、溶劑 合物及酿之立體異構體），諸如可因各種取代基上之不對 稱碳而存在之彼等立體異構體，包括對映異構形式（其甚 °不存在不對稱碳之情況下存在）、旋轉異構形式、 滯轉異構體及非對映異構形式，位置異構體(諸如…比啶 基及1°比咬基）亦然。（舉例而言，若式化合物併有雙鍵 或稠*貝j順式與反式以及混合物形式均包括於本發明之 範可内又，例如，該等化合物之所有酮基-烯醇及亞胺- I20905.doc -72- 烯胺形式均包括於本發明中）。 本發明化合物之個別立體異構體可（例如）大體上不含 或可（例如）混合為外消旋體，或與所有其他立 體異構體或其他所選擇之立體異構體混合。本發明之對掌 性中心可且女，, 有如由1974標準所定義之S*R構型。 預期術語”鹽'"溶劑合物"、··酯·· ' ”前藥"及其類似術語 之使用同樣適用於本發明化合物之對映異構體、立體異構 :、旋轉異構體、互變異構體、位置異構體、外消旋體或 刖藥的鹽、溶劑合物、酯及前藥。 32P、35s 本發明亦包括同位素標記之本發明化合物，該等同位素 己之化〇物與本文所述之彼等化合物相同，僅僅一或多 個原子經原子質量或質量數與通常見於自然界中之原子質 量或質量數不同之原子置換。可併人本發明之化合物中之 同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、•、氟及氣之同位 素，分別諸如 2H、3h、13c、14c、15N、18〇、”〇、31ρ、 ” '* 18F及 36C1。 某些同位素標記之式⑴化合物（例如經3H及14c標記之彼 等式⑴化合物）適用於化合物及/或受質組織分布檢定。氚 化（意即3h)及碳·14(意即MC)同位素因其易於製備及可偵測 性而尤其較佳。此外，經諸如氘（意即2H)之較重同位素取 代可因為代謝穩定性更強（例如活體内半衰期増加或劑量 需求減少）而提供某些治療益處，且因此可在某些情況下 為較佳。同位素標記之式⑴化合物一般可按照與下文流程 及/或實例中所揭示之程序類似之程序’藉由用適當經同 120905.doc •73- 以/142 位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製傷。 本發明中意欲包括式！化合物及式工化合物之鹽、溶劑合 物、醋及前藥之多晶型形式。 本發明之化合物具有藥理學特性；詳言之，式!化合物 可為適用作凝血酶受體拮抗劑之n〇r-seco喜巴辛衍生物。

本發明化合物具有至少—個不對稱碳原子，且因此涵蓋 式⑴化合物之所有異構體，包括對映異構體、立體異構 體、旋轉異構體、互變異構體及外消旋體(在其存在之情 況下)作為本發明之一部分。本發明包括純形式與混合物 形式（包括外消旋混合物）之(1及1異構體。可使用習知技 術，藉由使光學純或光學富集之起始物質反應或藉由分離 式I化5物之異構體來製備異構體。例如當存在雙鍵時， 異構體亦可包括幾何異構體。亦涵蓋式⑴化合物之多晶型 形式（結晶或非晶形）作為本發明之一部分。 典型較佳之本發明之化合物具有以下立體化學：

R3 Η R8

其中具有此絕對立體化學之化合物為更佳。 熟習此項技術者將瞭解，對於一些式丨化合物而言一 種異構體將展示比其他異構體強的藥理學活性。 本發明化合物係由三環中間體藉由此項技術中已知之程 序製備；典型程序展示於下文之流程1及流程2中。 以下為製備起始物質化合物的實例。在程序中， 120905.doc -74· 使用以下縮寫： rt 室溫 THF 四氫呋喃 Et20 乙醚 Me 甲基 Et 乙基 EtOAc 乙酸乙酯 DCM 二氯曱烷 DMF 二甲基甲醯胺 DMAP 二曱基胺基吡啶 LiHMDS 或 LHMDS : 雙（三甲基矽烷基）醢胺鋰 Ti(OiPr)4 異丙醇鈦 TLC 薄層層析 TMSI 三甲基碘矽烷或碘三甲基矽烷 1327142 如流程1中所述，可由酮2製備諸如4及5之内酯。用溴乙 酸第三丁酯使酮烷基化以提供中間體3，用硼氫化鈉使3還 原，隨後環化從而提供順式及反式内醯胺4及5。 120905.doc 75- 流程1

1327142 2之製備 〇°C下’向1(9.0 g，23_3 mmol)(參看美國專利 20(M/0152736 A1中1之製備）於15〇 ml THF中之溶液中添加 L HMDS 於 THF 中之 1 Μ溶液（35 ml’ 35 mmol，1.5 當量）。 攪拌混合物30 min，隨後抽真空並使用氣球填充氧氣。在 氧氣氣下’於〇C下搜拌混合物30 min且在室溫下搜摔1 hr。將反應藉由添加亞硫酸納水溶液來中止，授拌1匕且 用乙酸乙酯進行萃取。藉由矽膠層析純化所獲得的粗產 物，從而獲得300 mg 2作為次要產物。 MS : 331.1 (MH+) 〇 3之製備 0 C 下，向 2(160 mg ’ 0.48 mm〇i)於 5 mi THF 中之溶液中 添加LHMDS於THF中之1 M溶液（〇 58如，〇 58i 2 120905.doc -76- 1327142 當量）’且攪拌1〇min後’添加漠乙酸第三丁酿。將混合物 授拌隔夜，同時使其溫至室溫。將混合物藉由添加氣化敍 水溶液來中止，用乙酸乙酯萃取，且藉由製備τιχ使用己 院中之3 0〇/〇乙酸乙酯純化粗產物，提供3 6 3。 4及S之製備 0 C下，向3(43 mg，0.097 mmol)於1 ml曱醇中之溶液中 添加 NaBH4(4 mg，0.106 mmo卜 1.0 當量）並攪拌 1〇 min。 將反應措由添加氣化敍水溶液來中止，且用乙酸乙g旨萃取 得到45 mg粗產物。室溫下，將此粗產物與〇 5…二氣甲烷 及0.5 ml二氟1乙酸一起授掉2·5 hr。濃縮溶液，且藉由製備 TLC使用己院中之35%乙酸乙酯來純化粗產物，提供16 mg 4及 2 1 mg 5 〇 4之MS : 373.1 (MH+); 5之MS : 373.1 (MH+)。 製備此等類型化合物之替代方法描述於流程2中。經由 醇7將羧酸6轉化成醛8。與膦酸酯9進行Horner-Wordsworth 反應得到乙稀基°比咳1 〇，將1 〇α-經基化成為11。將内酯還 原成内醚醇，隨後與Dess-Martin過峨烷試劑反應得到甲酸 酯13，13在鹼性條件下得到酮14。用溴乙酸第三丁酯進行 烷基化得到中間體15及16。用鋰硼化物（L-selectride)將酮 16還原成轴向醇（axial alcohol) ’且在酸性條件下使其環化 成内酯17。17之鈐木偶合（Suzuki coupling)得到目標化合 物18-20 » 120905.doc •77· 1327142

酿2

7之製備 向6(30 g，0.119 mol)(參看美國專利第6,063,847號中6之 製備）於400 ml二氯甲烷中之溶液中添加草醯氯（21 ml， 0.241 mol，2當量），隨後添加 DMF(275 μΐ，3.55 mmol，5 mol%)。攪拌混合物2 hr，濃縮並與曱苯一起蒸發提供酸 120905.doc -78- 1327142 氣化物。將其溶解於500 ml THF中’冷卻至〇°C，添加三_ 第三丁氧基氫化鋰鋁（76 g ’ 0.299 mol ’ 2.5當量）且攪拌混 合物2 hr。將該混合物用水稀釋’用HC1酸化’用乙酸乙 酯萃取從而提供21.6 g 7。 8之製備 〇°C下，向 7(12.0 g，50-4 mmol)於 200 ml二氣甲烷中之 溶液中添加2,2,6,6-四甲基哌啶氧（160 mg，1.02 mmol，2 mol°/〇)及溴化鉀（600 mg，5.04 mmol ’ 0.1 當量）於 ι〇 …水 中之溶液。向此混合物中逐滴添加經固體NaHC03飽和之 次氣酸鈉溶液（92 g，約6.15% NaOCl含量）。添加完成後， 攪拌混合物20 min，分離有機層且用二氯甲烷萃取水層。 將經組合之有機層用Na2S203水溶液、鹽水洗滌，用 MgS04乾燥，過濾並濃縮以提供12 g呈樹脂狀之8» 10之製備 〇°C下，向9(20 g，65 mmol)(參看美國專利申請案第 2004/015 2736 A1號中9之製備）於200 ml THF中之溶液中添 加LHMDS於THF中之1 Μ溶液（65 m卜65 mmol)，且在〇。〇 下攪拌混合物30 min。向其中添加τί(〇^ι·)4(2.3 m卜75.5 mmol)，隨後添加醛8(12 g)於50 ml THF中之溶液。〇°C下 攪拌混合物15 min且在室溫下攪拌3〇 min，隨後用？^114(：1 水溶液中止。用乙酸乙酯進行萃取，隨後使用〇0/〇至丨5〇/〇乙 酸乙酿-己院進行廣析純化得到3.3 g 1 〇。 11之製備 〇 C 下，向 10(3.3 g，8.46 mm〇i)於 50 ml THF 中之溶液中 120905.doc •79· < S ) 1327142 添加1^肘08於丁1^中之1河溶液（12.7 1111，12.7 111111〇1，1.5 當量），且攪拌30 min。將燒瓶抽真空，且填充氧氣，並於 至》m下，在氧氣氛下攪拌1 hr。將其藉由添加Na2S〇3水溶 液來中止，攪拌30 min，用乙酸乙酯萃取且藉由使用〇%至 20%乙酸乙酯·己烷進行層析來純化提供3 g j。 MS : 406.1 (MH+)。 12之製備 -78C下，向 11(4.2 g’ 1〇·3 mmol)於 75 ml 二氣甲烷中之 溶液中添加DIBALH於曱笨中之20重量〇/0溶液（34 2 mm〇1 , 41.4 mmol，4當量），且在_78〇C下攪拌i hr。將其藉由添加 酒石酸卸納水溶液來中止並用二氯曱烷萃取以提供2.89 g 12 ° MS : 408.22 (MH+) 〇 13之製備 室溫下’向12(2.89 g ’ 7.08 mmol)於50 ml二氯甲烷中之 〉谷液中添加NaHC〇3( 1.2 g’ 14.28 mmol，2當量），隨後添 加Dess-Martin過碘烷（3.90 g，9.19 mmo卜1·3當量）且擾拌 懸浮液2 hr。將反應混合物用乙喊稀釋且與Na2S203水溶液 及NaHCCh水溶液一起攪拌直至兩層變得清晰可見。分離 有機層，並用乙醚萃取水層。用Na2S203水溶液、NaHC03 水溶液混合物及鹽水洗滌經組合之有機層。將溶液用 MgSCU乾燥，過濾，濃縮並蒸發以提供約3〇gl3。 MS : 406.2 (MH+)。 14之製備 120905.doc -80- 1327142 室溫下’將14(約7.08 mmol)於50 ml甲醇中之溶液與 K2C〇3(3.9 g，28.2 mmol ’ 4當量）一起授拌3以並用水稀 釋。用乙醚對其進行萃取且使用〇〇/0至10%乙酸乙酯-己烷 對粗產物進行層析以提供1.74 g 14。 MS : 334.1 (MH+)。 16之製備 0C下，向 14(1.39 g’ 4.15 mmol)於 30 ml THF 中之溶液 中添加 LHMDS 於 THF中之 1 Μ溶液（5.0 ml，5.〇 mm〇i，1.2 當量）並攪拌30 min，隨後添加溴乙酸第三丁酯（〇 92 ml， 6.23 mmol，1.5當量）且攪拌混合物隔夜從而使其溫至室 溫。將該溶液用ΝΗβΙ水溶液稀釋，用乙酸乙酯萃取且藉 由層析純化粗產物以提供920 mg is及420 mg含有約20〇/〇 14 之 16 ° 15之MS : 448.1 (MH+); 16之 MS : 448.1 (MH+)。 17之製備 -78 C下，向 16(420 mg’ 0.937 mmol)於 1〇 ml THF中之 溶液中添加鋰硼化物於THF中之i M溶液（2 8 ml，2 8 mmol，3當量）’且在·78Τ：下攪拌混合物丨匕。以添加數滴 丙酮來中止反應且將其在室溫下攪拌數分鐘。將溶劑濃縮 至乾且將殘餘物與5 ml二氣曱烷及1〇⑺丨三氟乙酸一起攪 拌，並在室溫下攪拌2 濃縮溶劑並將其溶解於NaHc〇3 水溶液中。用乙酸乙酯對其進行萃取且藉由使用〇%至2〇% 乙I乙酯-己烷進行層析來純化以提供80 mg 17。 120905.doc -81 - 1327142 MS : 376.2 (MH+)。 18之製備 將 17(25 mg ’ 0.066 mmol)、間氟苯基 _酸（19 mg，〇 136 mmol ’ 2 當里）、K2C〇3(37 mg，0.268 mmol，4 當量）及 Pd(PPh3)4(4 mg，3.5 μηιο卜 5 mol)於 〇·? mi 甲苯、0.3 ml6 醇及0.15 ml水之混合物中之溶液用氬氣鼓泡，且在1〇〇〇c 下於密封管中加熱5 hr。將溶液傾入水中，用乙酸乙酯萃 取’用MgS〇4乾燥’過濾’濃縮並藉由製備tlc使用10% 乙酸乙酯-二氯曱烷來純化，從而提供6 mg is。 使用類似程序製備化合物19及20。 18之 MS : 392.1 (MH+); 19之MS : 442.1 (MH+); 20之 MS : 399.1 (MH+) 〇 本發明之其他實施例涵蓋連同至少一種額外藥劑投予式 I化合物。所涵蓋之額外藥劑為原子組成或排列不同於式I 化合物之藥劑。可與本發明之新穎化合物組合使用之額外 藥劑包括適用於治療血栓症相關疾病之藥物，該等血栓症 相關疾病包括血栓症、動脈粥樣硬化、再狹窄、高血壓、 心絞痛、血管生成相關病症、心律不整、心血管或循環疾 病或病況'心臟衰竭、心肌梗塞、血管球性腎炎、血栓性 中風、血栓拴塞性中風、周邊血管疾病、大腦缺血、類風 屬性關卽k、風濕、星形膠質細胞增生、肝、腎、肺戍腸 道之纖維化病症、全身性紅斑狼瘡症、多發性硬化症 '骨 質疏鬆症、血管球性腎炎、腎病、急性腎衰竭、慢性腎衰 120905.doc -82- 竭、腎血管内穩定、腎缺血、膀胱炎/症、糖尿病、糖尿病 性神經病'腦中風、大腦缺血、腎炎、癌症、黑素瘤、腎 細胞癌、神經病及/或惡性腫瘤、神經退化性及/或神經毒 ί·生疾病、病況或損傷、炎症、哮喘、青光眼、黃斑退化、 牛皮癬、肝、腎或肺之内皮功能失調、肺及胃腸道之發炎 性病症、呼吸道疾病或病況、放射性纖維化、内皮功能失 調、牙周疾病或創傷或脊髓損傷或其症狀或結果，以及凝 血酶及其受體起病理學作用之其他病症。 適當心血管藥劑係選自由以下各物組成之群：凝血脂素 Α2生物合成抑制劑；凝血脂素拮抗劑；二磷酸腺苷抑制 劑；環氧合酶抑制劑；血管收縮素拮抗劑；内皮素拮抗 劑，磷酸二酯酶抑制劑；金管收縮素轉化酶抑制劑；中性 狀鏈内切酶抑制劑；抗凝劑；利尿劑；血小板凝集抑制 劑；及GP Ilb/IIIa拮抗劑。 與本發明之新穎化合物組合使用之較佳類型的藥物為凝 血脂素A2生物合成抑制劑、op nb/nia拮抗劑、凝血脂素 拮抗劑、二磷酸腺苷抑制劑、環氧合酶抑制劑、血管收縮 素拮抗劑、内皮素拮抗劑、血管收缩素轉化酶抑制劑、中 性肽鏈内切酶抑制劑、抗凝劑、利尿劑及血小板凝集抑制 劑0 詳言之’適當心血管藥劑係選自由以下各物組成之群： 阿司匹靈（aspirin)、塞曲司特（seratr〇dast)、0比考他胺 (picotamide)及雷馬曲班（ramatr〇ban)、氯°比格雷 (clopidogrel)、美償西康（meioxicam)、羅非昔布 120905.doc -83 - 1327142

(rofecoxib)、塞内昔布（celecoxib)、綠沙坦（valsartan)、替 米沙坦（telmisartan)、坎地沙坦（candesartran)、伊貝沙坦 (irbesartran)、洛沙坦（losartan)、依普羅沙坦（eprosartan)、 替 口坐生坦（tezosentan)、米利 _ (milrinoone)、依諾昔 _ (enoximone)、卡托普利（captopril)、依那普利（enalapril)、 馬來酸依那普利（enaliprilat)、螺普利（spirapril)、喧那普 利（quinapril)、培多普利（perindopril)、雷米普利（ramipril)、 福辛普利（fosinopril)、群多普利（trandolapril)、賴諾普利 (lisinopril)、莫西普利（moexipril)、貝那普利（benazapril)、 坎沙曲（candoxatril)、艾卡多曲（ecadotril)、希美加群 (ximelagatran)、仿得肝素（fondaparin)、依諾肝素 (enoxaparin)、氯嗟嗓（chlorothiazide)、氫氯售嗪 (hydrochlorothiazide)、利尿酸（ethacrynic acid)、。夫喃苯胺 酸（furosemide)、胺氣η比脒（ainil〇ride)、阿昔單抗 (abciximab)、埃替非巴肽（eptifibatide) '普拉格雷 (parsugrel)及法安明（fragmin)。 對於組合使用而5尤其較佳為阿司匹靈、康瑞洛爾 (cangrelor)、氣吡格雷硫酸氫鹽、普拉格雷及法安明。 當本發明包含式I化合物與另一藥劑之組合時，可同時 或相繼共投予該兩種活性組份，或可投予醫藥學上可接受 之載劑中包含式I化合物與另一藥劑之單一醫藥組合物。 該組合之組份可以任何習知劑型獨立或一起投予，該習知 劑型諸如膠囊、錠劑、散劑、扁囊劑、懸浮液、溶液、检 劑、鼻喷霧等。額外樂劑之劑量可由已公開之材料確定， 120905.doc -84 - (s) 1327142 且可在每劑1 mg至1000 mg之範圍内。 在本說明書中，術語"至少一種式〗化合物"意謂一至三種 不同的式I化合物可用於醫藥組合物或治療方法中。較佳 使用一種式I化合物。類似地，術語” 一或多種額外心血管 藥劑"意謂一至三種額外心血管藥物可與式j化合物組合投 予；較佳與式I化合物組合投予一種額外化合物。該等額 外藥劑可與式I化合物相繼或同時投予β 為自本發明所述之化合物製備醫藥組合物，惰性、醫藥 學上可接受之載劑可為固體或液體。固體形式製劑包括散 劑、錠劑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑及栓劑。散劑及錠 劑可能包含約5至約95百分比活性成份。此項技術中已知 適當之固體載劑，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖或 乳糖。錠劑、散劑、扁囊劑及膠囊可用作適於經口投予之 固體劑型。醫藥學上可接受之載劑之實例及製造各種組合 物之方法可見於A. Gennaro (編），户〜如以 〇/ 尸/mr;讀少，第 20 版，（2〇〇〇)，Uppinc〇tt WiiHams &

Wilkins，Baltimore, MD 中。 液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液。舉例而言，可 提及用於非經腸注射或添加口服溶液、懸浮液及乳液之甜 味劑及遮光劑之水或水-丙二醇溶液。液體形式製劑亦可 包括用於鼻内投藥之溶液。 適於吸入之氣霧劑製劑可包括溶液及粉末形式之固體， 其可組合醫藥上可接受之載劑’諸如惰性壓縮氣體，例如 氮。 120905.doc -85. ^27142 亦包括意欲在使用前立刻轉化成用於經口或非經腸投藥 之液體形式製劑的固體形式製劑，該等液體形式包含溶 液、懸浮液及乳液。 本發明之化合物亦可經皮傳遞。經皮組合物可採用乳 膏、洗劑、氣霧劑及/或乳液之形式，且可包括在此項技 術中習知用於該目的之基質或儲集囊類型之經皮貼片中。 較佳經口投予化合物。

較佳該醫藥製劑為單位劑型。在該形式中，將製劑再分 成適宜大小的含有適量（例如達成所需目的之有效量）活性 組份之單位劑量。 根據特定應用，單位劑量製劑中活性化合物之量可在約 1 mg至約15〇 mg、較佳約！ mg至約75 mg、更佳約^ %至 約50 mg内變化或可在此範圍内進行調節。 所使用之實際劑量可視患者之需要及治療病況之嚴重程 度而變化。特定情況下適當給藥方案之確定在此項技術之 技能範圍内。為簡便起見，視需要，可將總日劑量分成數 份並在當日内逐份投予。 本發明之化合物及/或其 a人〜进议樂 及投藥頻率將根據主治醫師考慮諸如患者之 '^ 妈况, 體型以及所治療症狀之嚴重程度的因素所作之判斷來進 調節。經口投藥之典型推薦日給藥方案可在約每天i爪 約每天300 mg、較佳每天1 mg至每天75 mg之範圍内§ 兩至四次給藥。 當單獨式I化合物及其他 藥劑將作為單獨組合物投予 120905.doc -86- 1327142 時，其可以套組形式提供，該套組在單一包裝中包含一個 包含醫藥學上可接受之載劑中之式I化合物的容器及包含 醫藥學上可接受之載劑中之另一心血管藥劑的單獨容器， 其中式I化合物及另一藥劑以使該組合在治療上有效之量 存在。例如當該等組份必須以不同時間間隔投予時或當其 為不同劑型時，套組將有利於組合之投予。 式I化合物之活性可藉由以下程序測定。 凝血酶受體拮抗劑之活體外測試程序： [3H】haTRAP之製備 將 A(pF-F)R(ChA)(hR)(I2-Y)-NH2(1.03 mg)及 10% Pd/C (5.07 mg)懸浮於DMF(250 μΐ)及二異丙基乙胺（10 μΐ)中。 將容器與氚管線連接，在液氮中冷凍並抽真空。隨後向燒 瓶中添加氚氣（342 mCi)，在室溫下攪拌2小時。反應完成 後，移除過量的氣且將已反應之肽溶液用DMF(0.5 ml)稀 釋並過濾移除催化劑。將所收集之粗肽的DMF溶液用水稀 釋，且進行冷凍乾燥以移除不穩定之氚。將固體肽再溶解 於水中並重複進行冷凍乾燥製程。將經氚化之肽 ([3H]haTRAP)溶解於0.5 ml 0.1% TFA水溶液中並藉由使用 以下條件進行HPLC來純化：管柱：Vydac™ C18，25 cm X 9.4 mm I_D.;移動相：（Α)0·1% TFA 水溶液，（B)CH3CN 中 之0.1% TFA ;梯度：經30 min(A/B)100/0至40/60 ;流速： 5 ml/min ;偵測法：215 nm下UV。如藉由HPLC所分析， [3H]haTRAP之放射化學純度為99%。獲得比活性為18.4 Ci/mmol 之 14.9mCi 之批料。 120905.doc -87- 1327142 血小板膜之製備 使用經修改之Natarajan等人（Natarajan等人，Int. J. Peptide Protein Res. 45:145-151 (1995))之方法，由自 North Jersey Blood Center(East Orange，NJ)於48小時内收 集所獲得的2 0個單位血小板濃縮物製備血小板膜。所有步 驟均係在4°C下於經批准之生物危害安全條件下進行。在 4°C下以100 X g離心血小板20分鐘以移除紅細胞。傾析出 上清液並以3000 X g離心15分鐘以使血小板粒化。將血小

板再懸浮於 10 mM Tris-HCl(pH 7.5)、150 mM NaCl、5 mM EDTA中至200 ml之總體積且以4400 x g離心10分鐘。 再重複此步驟兩次》將血小板再懸浮於5 mM Tris-HCl(pH 7·5)、5 mM EDTA中至約30 ml之最終體積且在dounce™均 質機中用20次擊打（stroke)使其均質化。以4i，〇〇〇 x g使膜 粒化，將其再懸浮於 40-50 ml 20 mM Tris-HCl(pH 7.5)、1 mM EDTA、0· 1 mM二硫代蘇糖醇中，且將i〇 mi等分試樣 於液氮中冷；東並在- 80C下健存。為完成膜製備，使等分 試樣解束’彙集且用Dounce均質機之5次擊打進行均質 化。使膜粒化且在10 mM三乙醇胺·Η(：1(ρΗ 7.4)、5 mM EDTA中洗滌3次且將其再懸浮於2〇-25〇115〇111^[1'出- HCl(pH 7.5)、1〇 mM MgCl2、1 福 EGTA及 10/〇 DMS0 中。將膜的等分試樣於液氮中冷凍且在_8〇。〇下儲存。使 膜穩定至少3個月。20單位血小板濃縮物通常得到25〇 mg 膜蛋白。藉由路易檢定（Lowry assay)(Lowry等人，J. Biol. Cliem·，193:265-275 (1951))測定蛋白質濃度。 120905.doc -88· 1327142 高通量凝血酶受體放射性配位體結合檢定 使用經修改之Ahn等人（Ahn等人，Mol. Pharmacol·, 51:3 50-356 (1997))之凝血酶受體放射性配位體結合檢定來 篩選凝血酶受體拮抗劑《該檢定係在96孔Nunc板（目錄編 號269620)中以200 μΐ之最終檢定體積進行。在結合緩衝液 (50 mM Tris-HCl(pH 7.5)、10 mM MgCl2、1 mM EGTA、 0.1% BSA)中將血小板膜及[3H]haTRAP分別稀釋至0.4 mg/ml及22.2 nM。另外在100% DMSO中稀釋測試化合物 之儲備液（10 mM於100% DMSO中）。除非另作說明，否則 將10 μΐ經稀釋之化合物溶液及90 μΐ放射性配位體（在5% DMSO中之最終濃度為10 ηΜ)添加至各孔中，且藉由添加 100 μΐ膜（每孔40 pg蛋白質）來使反應開始。5% DMSO對結 合之抑制並不顯著。測試三種濃度（0.1 μΜ、1 μΜ及10 μΜ)之化合物。將板覆蓋且在室溫下於Lab-Line™滴定板 振盈器上小心渴旋混合1小時。將Packard UniFilter™ GF/C過濾板於0.1%聚乙二亞胺中浸泡至少1小時。將所培 育之膜使用Packard FilterMate™通用收集器收集，且用 300 μΐ冰冷的 50 mM Tris-HCl(pH 7.5)、10 mM MgCl2、1 mM EGTA迅速洗滌4次。將MicroScint™ 20閃爍混合液（25 μΐ)添加至各孔中，並將板於Packard TopCount™微板閃爍 計數器（Microplate Scintillation Counter)中進行計數。此 特異性結合定義為總結合減去在過量（50 μΜ)未標記之 haTRAP存在下所觀察到的非特異性結合。化合物對 [3H]haTRAP與凝血酶受體之結合之抑制％係由以下關係計 120905.doc •89- 1327142

xlOO% 抑告丨％ =總結合—在測试化合物存在下之結合 總結合-非特異 材料

A(pF-F)R(ChA)(hR)Y-NH2 及 A(pF-F)R(ChA)(hR)(I2-Y)-NH2係由AnaSpec Inc.(San J〇se，CA)常規合成。此等肽之 純度 >95%。亂氣（97%)係自 EG&G Mound，Miamisburg， Ohio購得。隨後將該氣體裝載並儲存sIN/uS Systems Inc. Trisorber 中。MicroScint™ 20 閃爍混合液係自 Packard Instrument Co獲得。 大麻鹼CB2受體結合檢定

使用 Showalter 等人（1996，J. Pharmacol Exp Ther. 278(3)，989_99)之程序且稍作修改來進行與人類大麻鹼CB2 受體之結合。所有檢定均係以100 μΐ之最終體積進行。將 測試化合物再懸浮於DMSO中至1 〇 mM之濃度，隨後在 Tris(pH 7·1)、3 mM MgCl2、1 mM EDTA、50% DMSO 中 進行連續稀釋。接著將各經稀釋樣本之等分試樣（10 μΐ)轉 移至96孔微量滴定板中之個別孔中。將來自人類CB2轉染 之CHO/Ki細胞（Receptor Biology, Inc)之膜再懸浮於結合緩 衝液（50 mM Tris(pH 7.1)、3 mM MgCl2、1 mM EDTA、 0.1 %無脂肪酸牛血清白蛋白）中，隨後將其添加至結合反 應（每次檢定約15 pg於50 μΐ中）中。以添加稀釋於結合緩衝 液中之[3H] CP-55，940(比活性=180 Ci/mmol ; New England Nuclear，Boston，Mass.)來啟始反應。結合反應之 120905.doc -90- 1327142 最終配位體濃度為0.48 nM。在室溫下培育2小時後，藉由 經由經預處理（0.5%聚乙二亞胺；Sigma P-3143)之GF-C過 濾板（Unifilter-96, Packard)過濾使用 TomTecTM Mach 3U 96 孔細胞收集器（Hamden，Ct)收集膜。在100 μΐ結合緩衝液中 洗務板10次，且使膜經空氣乾燥。添加Packard Omniscint™ 20閃爍流體後使用TopCount™ NXT微板閃爍 及螢光計數器（Packard，Meriden, Ct)對膜之放射性進行定 量。使用 Prism™ 20b.(GraphPad軟體，San Diego，Ca)進行 非線性回歸分析。 使用上文所述之測試程序，發現代表性式I化合物具有 在約3 nM至約20 nM範圍内之凝血酶受體Ki值，及在約5 nM至約70 nM之範圍内之凝血酶受體IC5〇值，如下表I中所 示。 表I :

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Claims (1)

1327142 月/7曰修正本 第096123512號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(99年4月） • 十、申請專利範圍： . h 一種以結構式I表示之化合物··

Het 或该化合物之醫藥學上可接受之鹽，其中：

:…-視價數需要所允許而表示一雙鍵或單鍵；其限制 條件為，當R10或R11所連接之碳為雙鍵之一部分時，Rl〇 或R11不存在； B為-(CH2)n3-、_(CH2)-〇-、_(ch2)S-、-(CH2)-NR6-、 -C ⑼ NR6_、擺6c(q)_、>AV(CH2)n4CRl2= CR12a(CH2)n5-或-(CH2)n4(^C(CH2)n5-，其中 n3 為 〇_5，n4 及h獨立地為〇·2,且Rl2&RUa獨立地選自由氫、烷基及 鹵素組成之群； E、F、G、Z及J獨立地選自由以下各基.團組成之群：__ N(R】）-、NR2 ' ·ί~Ν=4、-(Cr1r2)·、_〇_、< 、S- < /C=NR54 、-S(O)-、-s(0)2-及、 ，其限制條件為 E、F、G、 Z及J之選擇不會產生相鄰之氧原子或硫原子，且該等氧 原子、氮原子或硫原子之間存在至少一個碳原子； 120905-990421.doc 1327142

谷η為〇、1或2，其限制停 H θ t J條件為所有n變數均不可 Het為具有5至14個原子之單環 …7為〇, 該等原子中包含又衣或一環雜芳基， X寺原子中包3 1至13個碳原子及m N、〇及S組成之群的雜原子，_ 也、自由 不存在相鄰之氧原子或硫原子 产：：雜芳基中 N-氧化物或四級基團，i Μ ":夕氮可與院基形成 图其中Het經碳原子環成員與Β連 接，且其中該阳基團經1至4個部分W取代，其中各㈣ 立地選自由以下各基團組成之群： 氫； 烧基； 氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、_烷基、二鹵烷基 齒烧基； 環烷基，經烷基、烯基或炔基取代之環烷基； 雜環烧基，經烷基、烯基或炔基取代之雜環烧基； R21-芳基烷基、R21-芳基-烯基； 雜方基、雜方基烧基、雜芳基稀基； 羥烷基、二羥烷基； 胺基烷基、炫《基胺基烧基、二-(烷基）-胺基烧基； 硫代烷基； 烷氧基、烯氧基； 鹵素； -nr4r5 ; 120905-990421.doc 1327142 -SH ； -CN ； -OH ; -C(0)0R丨7、-COR16、-0S(02)CF3、-CH2〇CH2CF3 ; 烷硫基； -C(0)NR4R5 ； -OCHR6-苯基；

苯氧基烷基； -NHCOR16 ； -NHS02R16 ； 聯笨基； -OC(R6)2COOR7、-oc(r6)2c(o)nr4r5 ; 經烷基、胺基或-NHC(0)OR17取代之烷氧基； 芳基；

經1至3個獨立地選自由以下各基團組成之群的取代基取 代之芳基：烷基、鹵素、烷氧基、亞曱二氧基、羧酸、 羧醯胺、胺、脲、醯胺、磺醯胺、-CN、-CF3、-OCF3、 -OH '烷基胺基-、二-(烷基）胺基-、-NR25R26烷基-、羥 烷基-、-C(0)0R17、-COR17、-NHCOR16 ' -NHS(0)2R16、 -nhs(o)2ch2cf3、-c(o)nr25r26、-nr25-c(o)-nr25r26、 -S(0)R13、-S(0)2R丨3及-SR丨3 ; 或視情況經以下各基團取代之烷基：-NWr2、-NR1 COR2 ' -NR^ONR^2 ' -NR1C(0)0R2 > -NR1S(0)2R2 ' -NR'SCOhNI^R2、-C(0)0H、-(:(0)0111 ' -CONR'R2雜芳 120905-990421.doc 基、羥烷基、烷基、-S(0)2‘烷基、-C(0)NR4R5或雜芳 基； 其中該Het環上之相鄰碳可視情況與亞甲二氧基形成 環； R1及R2獨立地選自由以下各基團組成之群：氫、鹵 素、烷基、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、環烷基、烯 基、烷氧基、芳基烷基、芳基烯基、雜芳基烷基、雜芳 基烯基、羥基、羥烷基、烷氧基烷基、胺、胺基烷基、 芳基、硫羥基、CN及硫代烷基；或 當與氮連接時，Ri與R2一起形成具有4至1〇個原子之 單％或雙環雜環’其中具有1至3個選自_〇… 、 < S_ 、-s(0)-、-s(o)2j\ 之雜原子，其限制條件為s 與〇環原子彼此不相鄰，其中該雜環未經取代或經一或 多個獨立地選自由以下各基團組成之群的基團取代：烷 基、素、羥基、烷氧基、芳氧基及芳基烷氧基； R3為R1、氟烷氧基、二氟烷氧基、三氟烷氧基、環烷 基氧基、婦氧基、燒氧基、芳基炫氧基、芳基歸氧基、 雜芳基絲基、㈣㈣氧基、㈣烧氧基、炫氧基烧 氧基、胺基烷氧基、芳氧基或硫代烷氧基； R為氮、烧基或笨基； R7為氫或燒基； π各R13獨立地選自由以下各基團組成之群：氫、烷基、 環烷基、齒烷基、齒素、_(CH2)n6NHC(0)0R,6b、 l20905-990421.doc 1327142 -(CH2)n6NHC(0)R丨6b、-(CH2)n6NHC(0)NR4R5、-(CH2)n6NHS02R16 、-(CH2)n6NHS02NR4R5 及-(CH2)n6C(0)NR28R29，其中 n6 為 0-4 ;

各R獨立地選自由以下各基團組成之群.鼠、烧 基、-OH、烷氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、 雜環基、雜環基烷基、鹵素、鹵烷基、-(CH2)n6NHC(0)0R16b 、-(CH2)n6NHC(0)RI6b、-(CH2)n6NHC(0)NR4R5、 -(CH2)n6NHS02R16、_(CH2)n6NHS02NR4R5及-(CH2)n6C(0)NR28R29 ’其中n6為0-4 ;其中R4及R5獨立地選自由以下各基團組 成之群：氫、烷基、苯基、苯曱基及環烷基；或R4及R5 一起可與其所連接之氮形成環，其中該由R4及R5形成之 環視情況經=〇、OH、OR1或-C(0)0H取代；或 R13與R14—起形成具有3至6個環原子之螺環或雜螺 環’其中該雜螺環含有2至5個碳環原子及1或2個選自由 Ο、S及N組成之群的雜環原子；

R16獨立地選自由氫、烷基、苯基及苯曱基組成之群； 11163獨立地選自由氫、烷基、苯基及苯甲基組成之 群； R16b為氫、烷氧基、烷基 '烷氧基烷基_、r22_〇_c(〇)· 烷基·、環烷基、R21-芳基、R21·芳基烷基、鹵烷基、烯 基、經函基取代之稀基、快基、經齒基取代之块基、 R21-雜芳基、（R21-雜芳基）·烷基-、（r21_雜環烷基）_烷基-、R28R29N-烷基-、R28R29N-C(0)-烷基·、r28r29N_ C(0)0-烧基-、R280C(0)N(R29)·烧基-、r28s(〇)2n(r29)_ 120905-990421.doc 1327142 烷基-、R28R29N-C(0)-N(R29)-烷基-、R28R29N_ s(o)2n(r29)-烷基-、r28-c(o)n(r29)-烷基-、r28R29N_ S(0)2-烷基、H0S(0)2-烷基-、（0H)2P(0)2-烷基-、r28_ s-烷基-、r28-s(o)2-烷基-或羥烷基；

R17獨立地選自由氫、烷基、苯基及苯曱基組成之群； R18及R19為氫、院基、芳基、R21-芳基、雜芳基、環炫 基、雜環基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、芳氧基烧 基、芳基烷氧基烷基、雜芳氧基烷基、雜芳基烷氧基坑 基、環烷基氧基烷基、（雜環基）烷基氧基烷基、烷氧基 烷基氧基烷基、-S(O)2·烷基、-C^Nf^NR^R2或經一或兩 個選自以下各基團之部分取代的烷基：環烷基、齒素、 羥基、-NWR2、-NWCXCOR2、-NR^CXCONR^R2、-NWcCCOOR2 ' -NR1S(0)2R2 ' -NR1S(0)2NR1R2 ' -C(0)0H ' -C(0)0R, 及-CCCONR^R2 ;或

R18及R19連同其所連接之氮形成具有4至10個原子之單 環或雙環雜環，其具有1至3個選自-0-、-N-、-S-、 -S(0)-、-S(0)2 -及-C(O) -之雜環原子’其限制條件為s及 0原子彼此不相鄰，該環未經取代或經一或多個選自以 下各基團之基團取代：烷基、ii素、羥基、烷氧基、芳 氧基、芳基烷氧基、-NWR2、-NRYOR2、-NK^CCC^NR^R2、 -NR’CCC^OR2、-NR】S(0)2R2、-NR丨S(〇2)NR〗R2、-C(0)0R】、 -CONWR2 及經-NR^R2、-NWCOR2、-NR^CONR^R2、 -NR'CCO^R2 ' -NR1S(0)2R2 ' -NR'S(0)2NR1R2 ' -C(0)0R1 或-CONKER2取代之烷基； 120905-990421.doc 1327142 R為1至3個部分，且各R21獨立地選自由以下各基團 組成之群：氫、-CN、-CF3、-〇cf3、齒素、-N〇2、烷 基、-OH、烷氧基、烷基胺基-、二·(烷基）胺基、Nr25r26 院基 _、經烧基 _、_ C ( Ο) Ο R17、- c 〇 R17、- n H C Ο R16、 -NHS(0)2R16、-C(NH)-NH2、-NHS(〇)2CH2CF3、-C(0)NR25R26 、-nr25-c(o)-nr25r26、-S(0)R16、·δ(0)2ΪΙΐ6、_sr16、

-S〇2NR4R5及-CONR4R5 ;或兩個相鄰之R21部分可形成亞 甲二氧基； R22為氫、烷基、苯基、苯甲基、-COR16、-CONR18R19 、-COR23、_S(0)R31、-S(0)2R31、-S(02)NR24R25或-C(0)0R27 ; nh2 -^-C-R35

R23為 > ’其中R35及R36獨立地選自由氫、烷基及 經R37取代之烷墓組成之群，其中R37係選自由11〇_、1^_ 、CHzS-、-NH2 '苯基、對羥基苯基及吲哚基組成之 群；或R23為烧基；齒院基；烯基；鹵烯基；炔基；環烧 基；環烷基烷基；經1至3個選自由以下各基團組成之群 的取代基取代之環烷基：烷氧基烷基、烷基、鹵素、羥 基、烧氧基、芳氧基、芳基烧氧基、-NW、-NR^C^C^R2 ' -NR,C(0)NR,R2 ^ -NR'C(0)0R2 ^ -NRIS(0)2R2 ^ -NI^SCOhNI^R2、-(:(0)0111 及-CONFER2 ;芳基；芳烷 基；雜芳基；雜環烷基；經-NI^R2、-NWCOR2、-ΝΚ^ΟΝΙ^Κ2 ' -NR1C(0)0R2 ^ -NR^COz)^ ' -NR1S(02)NR1R2 ' -C(0)〇R, 、-CONFER2及-S03H取代之烷基； R24、R25及R26獨立地選自由以下各基團組成之群： 120905-990421.doc 1327142 炫基4絲、烯基、絲 '芳基、芳録、環烧 基、齒核烷基、烷氧基烷基、羥基及烷氧基，· R27為1至3個部分，且各R27係選自由氫、烷基及環尸 基組成之群視情況經_〇h、_c(〇)〇h ^ 烷氧基取代，· 玉反 R28及R29獨立地選自由以下各基團組成之群：氫、产 基、烧氧基、芳基燒基、雜芳基、雜芳基燒基、經： 基、^炫氧基烷基、雜環基、雜環基烷基及_烷基；或 R與R —起形成具有3_6個環原子之螺環或雜螺環； R32及R33獨立地選自由以下各基團組成之群：氫、r34_ =基、R34-烯基、R34-炔基、•雜環烷基、r38_芳基、 R38-芳烷基' R42-環烷基、R、環烯基、_〇H、_〇c(〇)r43 、-C(0)0R43 ' -C(0)R43、_C(〇)NR43R44、-NR43r44、_nr43c(〇)r44 、-nr43c(o)r“、_NR43C(〇)nr44r45 ' _nhs(〇)2r43、 •0C(0)NR43r“、r37_烧氧基、r37_稀氧基、r37_块氧 基、R4G-雜環烷基氧基、r42_環烷基氡基、R42_環-烯氧 基、R42-環烷基-NH-、-NHS02NHR16 及-CH(=N〇R17); 或R32與R33組合形成下述環結構q :

其中 R9為氫、0H、烷氧基、鹵素或鹵烷基； 120905-990421.doc Q為稍合R取代之芳基、R取代之雜芳基、具有4至8個 原子，含有】至3個選自0、s、s(〇)、s(〇)jnr22u 原子的R取代之雜環，其限制條件為轉◦彼此不可相 鄰；或 Q為

R13 R14 s R13 uR\.R14 >—'卜 R14 V\ R13卜、 R14K、R13 r13 R14 o13^T \、R14 或R心4 R13 其中R1〇&Rn獨立地選自由Ri及_〇Ri組成之群，其限 制條件為當環Q為芳族環且具有尺丨。及R"之碳原子經雙鍵 連接時，R1Q及R11不存在； R為1至5個部分’且各尺獨立地選自由以下各基團組成 之群·氫、烷基、齒素'羥基、胺基、烷基胺基、二烷 基胺基、烷氧基、-C0R16、_c⑴)〇Rl7、_c(〇)nr4r5、 'S〇Rl6' -S(〇2)R16' -NR,6COR16a. -NR16C(0)0R16a > -NRI6c〇NR4R5、·ΝΚ、（〇2)ΝΙιν、氟烧基、二氟烷 基、三氟烷基、環烷基、烯基、芳基烷基、芳基烯基、 雜芳基烷基'雜芳基烯基、羥烷基、胺基烷基、芳基及 硫代烷基； R34為1至3個部分，且各R34獨立地選自由以下各基團 組成之群：氫、齒素、_0H、烷氧基、R47_芳基 '烷 基-C(0)-、烯基<(〇)_、炔基_c(〇)_、雜環烷基、r39環 烷基、R39-環烯基、_〇C(〇)R43、_C(〇)〇R43、_c(〇)r43、 120905-990421.doc -9- 1327142 •C(0)NR43r44 > -NR43R44 > -NR43C(0)R44 ' -NR43C(0)NR44R45 ' -NHS〇2R43、-〇C(〇)NR43R44、R34-烯氧基、R汰炔氧 基、R4G-雜環烷基氧基、R42環烷基氧基、r42_環烯基氧 基、R42-環烧基_NH_、-NHS02NHR16及-CH(=NOR17); τι 3 8 R為1至3個部分’且各R38獨立地選自由以下各基團 組成之群：氫、雜環烷基、鹵素、_c(〇)〇R48_CN、 _C(〇)NR49R5Q、_nr5ic(〇)r52 ' _〇r48、環烷基、環烷基 烧基、燒基環烷基烷基、鹵烷基環烷基烷基、羥烷基、 炫1氧基燒基及R _雜方基，或相鄰環碳上之兩個R38基團 形成稠合亞甲二氧基； R39為1至3個部分，且各R39獨立地選自由以下各基團 組成之群：氫、鹵素及烧氧基； p 40 ^ 為1至3個部分’且各r4〇獨立地選自由以下各基團 組成之群：氫、R4〗_烷基、R41_烯基及R4〗_炔基； r41為氫、-OH或烷氧基； T? 42 达 為1至3個部分，且各R42獨立地選自由以下各基團 組成之群：氫、烷基、-OH、烷氧基及齒素； R 、R44及r45獨立地選自由以下各基團組成之群： 虱烷基、烷氧基烷基、R'芳基烷基、尺46_環烷基、 R _級烷基烷基、R38-芳基、雜環烷基、雜芳基、雜環烷 基统基及雜芳基烷基； R為氫'烷基、羥烷基或烷氧基； 為1至3個部分，且各R47獨立地選自由以下各基厦 、·且成之群··氫、烧基、-OH、函素、_CN、烧氧基、三逵 120905-990421.doc -10· 院氧基、院基胺基、二（貌基）胺基、-OCF3、經炫基、 -CHO、-C(0)烷基胺基、-C(0)二（烷基）胺基、_Nh2、 -NHC(O)烷基及-N(烷基）C(0)烷基； R48為氫、垸基、齒烧基、二豳院基或三氟烧基； R49及R50獨立地選自由以下各基團組成之群：氫、烷 基、芳烧基、苯基及環炫基；或R49與R50一起為_(Ch2)4_ 、-(ch2)5-或-(ch2)2-nr39-(ch2)2-且與其所連接之氮形 成環； R51及R52獨立地選自由以下各基團組成之群：氫、院 基、芳烷基、苯基及環烷基；或基團中之 R與R連同其所連接之氮原子形成具有5至8個環成員 之環内醯胺； R53為氫、烷氧基、-SOR〗6、-S02R17、_C(〇)〇R17、 -c(o)nr18r19、烷基、函素、氟烷基、二氟烷基 '三氟 烧基、環烧基、細基、芳烧基、芳基婦基、雜芳基烧 基、雜芳基烯基、羥烷基、胺基烷基、芳基、硫代院 基、烷氧基烷基或烷基胺基烧基； 且 R54係選自由以下各基團組成之群：氫；烷基；氟烷 基；二氟烧基；三氟烧基；環烧基；經1至3個選自由烧氧 基烷基、烷基、函素、羥基、烷氧基'芳氧基、芳基烷氧 基、-NR】R2、-NR^CXCOR2、-NR^C^NR^R2、-NR^C^OR2 、-NR丨S(0)2R2、-NR丨S(0)2NR丨R2、_c(0)OH、-。(〇)〇尺丨 及-conWr2組成之群的取代基取代之環烷基；烯基；烷 氧基；芳基烷基；芳基烯基；雜芳基烷基；雜芳基焊 120905-990421.doc -11 - 1327142 基；羥基·’坑氧基；羥烷基；烷氧基烷基；胺基统基； 芳基；雜芳基；硫代院基；及經1至3個選自由腺、確酿 胺、羧醯胺、羧酸、羧酸酯及磺醯脲組成之群的取代基 取代之炫基； 其中 烷基可為直鏈或支鏈且包含1至20個碳原子； 烯基可為直鏈或支鏈且包含2至15個碳原子； 炔基可為直鏈或支鏈且包含2至丨5個碳原子； 雜芳基意謂包含5至14個環原子之芳族單環或多環系 統，其中環原子中之一或多者為單獨或組合之氮、氧或 硫； %烷基意謂包含3至1〇個碳原子之非芳族單環或多環 系統； IΓ烷基意謂包含3至10個環原子之非芳族飽和單環 或夕％系統，其中環系統中之一或多個原子為單獨或組 合之氮、氧或硫； 山鹵燒基、_基、炫氧基及胺基院基各包含mo個 石厌原子；及 烯氧基包含2至15個碳原子。 2.如°月求項1之化合物，苴中只32饱R33知八士上 Q。 八中R與R組合形成該環結構 3.如巧求項1之化合物，其中Q為·Ο。 4如：求項1之化合物，其中Q為幻。 項1之化合物，其中可相同或不同之R32及R33各自 120905-990421.doc H42 為院基。 如凊求項1之化合物，其中可相同或不同之尺32及R33各自 為甲基。 7.如請求項1之化合物，其中b為1— 8 J 9如請求項1之化·合物，其中Het為未經取代之吡啶基。 如清求項1之化合物，其中Het為經W取代之吡啶基，其 中該W為經至少一個_CN或至少_個鹵素取代之芳基。/ 〇.如請求項〖之化合物，其中Het為經w取代之吡啶^，其 :騎為苯基’其可未經取代或經至少一個可相同或不 同之。P分取代，其中該部分獨立地選自由_CN或鹵組 成之群。 ’…· 1J.如請求 項1之Ϊ合物，其中En為N(R〗）·、_ CH：

)~0 、-0-或' ，其中η為1。 如叫求cs? 1之化合物，其中\為N(R丨）-、NR2、·Ιν=|: 其中η為1。 R6 R, 13·如請求項1之化合物，其中（^為'乂於、$-Ν=|:或 15.如請求項化合物 八中R及ri各自為氫、炫基或笨基，且另外其中η為1。 如請求項1之化合物，其中（^為〇〇。

其中η為 16.如請求項1之化合物，其中匕為-(：112-，其中i。 l20905-990421.doc • 13· 1327142 17.如請求項1之化合物’其中^為^巧2·，其中11為1-1¾ ir 1 8 ·如請求項1之化合物’其中X為4或。 19_如請求項1之化合物’其中R3、r9、Rl(^Rn為η 20· —種具有下式之化合物： ο. 〇 〇. Η 7~λ Η

F、 v、CI 及 ν' 21. -種醫藥組合物，#包含有效量之至少一種如請 之化合物及醫藥學上可接受之載劑。 22. -種至少一種如請求们之化合物或其醫藥學上可接成 之鹽的用途，其㈣於製備供抑制凝血酶受體之藥劑。 23. 種至^種如3月求項2之化合物或其醫藥學上可接受 之鹽的用途，其係用於製備供治療以下疾病之藥劑：2 栓症、動脈粥樣硬化、再狹窄、高血壓、心絞痛、心律 不整、心血管或猶環疾病或病況、心臟衰竭、急性冠狀 動臉症候群、心肌梗塞、血管球性腎炎、血_中風、 血栓栓塞性中風、周邊血管疾病、深靜脈血拾症、靜脈 血检栓塞、與激素替補療法相關之心血管疾病、彌漫性 血管内凝血症候群、腦梗塞、腦中風、大腦缺血、或發 炎性疾病或病況。 120905-99042l.doc 1327142 { 24.如請求項23之用途’其中該發炎性疾病或病況為大腸急 躁症、克隆氏病（Cohn’s disease)、腎炎或放射或化學療 法誘發之胃腸道、肺、膀胱、胃腸道或其他器官之增生 性或發炎性病症。 25.如請求項23之用途，其中該藥劑係與至少—種額外心血 管藥劑組合使用》 26·如請求項25之用途，其中該或該等額外心血管藥劑係選 φ 自由以下各物組成之群··凝血脂素A2生物合成抑制劑、 GP nb/!na拮抗劑、凝血脂素拮抗劑 '二磷酸腺芽抑制 劑、環氧合酶抑制劑、血管收縮素拮抗劑、内皮素拮抗 劑、血管收縮素轉化酶抑制劑、中性肽鏈内切酶抑制 r 劑、抗凝劑、利尿劑及血小板凝集抑制劑。 ，27.如請求項25之用途，其中該或該等額外心血管藥劑係選 自由以下各物組成之群：W司匹靈（叫卜⑷、康瑞洛爾 (cangrelor)、氣吼格雷硫酸氫鹽（ci〇pid〇grei bisulfate)、 • 普拉格雷（parsugrel)及法安明（fragmin)。 28. 如請求項25之用途，其中該等額外心血管藥劑為阿司匹 靈及氯吡格雷硫酸氫鹽。 29. 如請求項25之用途，其中該等額外心血管藥劑為阿司匹 林及普拉格雷^ 30. —種至少一種如請求項丨之化合物或其醫藥學上可接受 之鹽的用途，其係用於製備供抑制大麻鹼受體之藥劑。 3 1 ·如叫求項1之化合物，其係呈經純化之形式。 32·如請求項！之化合物，其係呈經分離之形式。 120905-990421.doc •15-