CN101506198A

CN101506198A - 取代的双环和三环凝血酶受体拮抗剂

Info

Publication number: CN101506198A
Application number: CNA2007800317607A
Authority: CN
Inventors: M·V·契里亚; S·加卡拉曼尼尔; 夏岩
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 2006-06-29
Filing date: 2007-06-27
Publication date: 2009-08-12
Also published as: US20080004318A1; JP2009542662A; EP2032560B1; TW200808749A; IL196095A0; CA2655720A1; AU2007269830A1; KR20090031544A; TWI327142B; WO2008005262A1; EP2032560A1; AR061664A1; MX2009000107A; US8022088B2

Abstract

公开了式(I)的取代的双环和三环改性喜巴辛衍生物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物，其中

表示任选的双键，且其中E_n、F_n、G_n、Z_n、J_n、X、R³、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R³²、R³³、B和Het为本文中所定义；以及公开了含有所述化合物的药物组合物，以及通过给予所述化合物治疗与血栓形成、动脉粥样硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、心律失常、心力衰竭和癌症相关的疾病的方法。还要求保护与其它药剂的联合疗法。

Description

取代的双环和三环凝血酶受体拮抗剂

发明背景

本发明涉及喜巴辛衍生物，其可作凝血酶受体拮抗剂用于治疗与血栓形成、动脉粥样硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、心律失常、心力衰竭、脑缺血、中风、神经变性疾病及癌症相关的疾病。凝血酶受体拮抗剂也称为蛋白酶激活受体-1(PAR-1)拮抗剂。本发明化合物也可作大麻素(CB₂)受体抑制剂用于治疗类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化、糖尿病、骨质疏松症、肾缺血、脑中风、脑缺血、肾炎、肺和胃肠道的炎性病症及诸如可逆性气道阻塞、慢性哮喘和支气管炎的呼吸道病症。本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物。

已知凝血酶在不同细胞类型中具有各种活性。已知凝血酶受体存在于诸如人血小板、血管平滑肌细胞、内皮细胞和成纤维细胞之类的细胞类型中。因此预期凝血酶受体拮抗剂将有用于治疗血栓形成、炎症、动脉粥样硬化和纤维增生病症，以及凝血酶及其受体起病理作用的其它病症。

基于涉及凝血酶受体上的氨基酸取代的结构-活性研究已鉴定了凝血酶受体拮抗剂肽。在Bernatowicz等人，J.Med.Chem.，39(1996)，第4879-4887页中公开了作为有效的凝血酶受体拮抗剂的四肽和五肽，例如N-反-肉桂酰基-对氟苯丙氨酸-对胍基苯丙氨酸-亮氨酸-精氨酸-NH₂和N-反-肉桂酰基-对氟丙氨酸-对胍基苯丙氨酸-亮氨酸-精氨酸-精氨酸-NH₂。1994年2月7日出版的WO94/03479中也公开了肽凝血酶受体拮抗剂。

大麻素受体属于G蛋白偶联受体超家族。将它们分类为以神经元为主的CB₁受体和以外周神经为主的CB₂受体。这些受体通过调节腺苷酸环化酶及Ca⁺²与K⁺电流来发挥其生物学作用。CB₁受体的作用主要与中枢神经系统有关，而认为CB₂受体具有与支气管狭窄、免疫调节和炎症有关的外周作用。因此，预期选择性CB₂受体结合剂对于控制与类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化、糖尿病、骨质疏松症、肾缺血、脑中风、脑缺血、肾炎、肺和胃肠道的炎性病症以及诸如可逆性气道阻塞、慢性哮喘和支气管炎之类的呼吸道病症相关的疾病具有治疗效用(R.G.Pertwee，Curr.Med.Chem.6(8)，(1999)，635；M.Bensaid，Molecular Pharmacology，63(4)，(2003)，908)。

已将喜巴辛，即下式的哌啶生物碱

鉴定为毒蕈碱受体拮抗剂。Chackalamannil等人，J.Am.Chem.Soc.，118(1996)，第9812-9813页中公开了(+)-喜巴辛的全合成。作为凝血酶受体拮抗剂的喜巴辛衍生化合物的特性已得到描述(Chackalamannil等人，J.Med.Chem.，48(2005)，5884-5887.)。

US6,063,847、US6,326,380以及序列号为09/880222(WO01/96330)、10/271715和10/412,982的美国专利申请中公开了取代的三环凝血酶受体拮抗剂。

发明概述

本发明涉及式I表示的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物或酯：

其中：

根据化合价要求所允许而表示双键或单键；限制条件为当与R¹⁰或R¹¹连接的碳为双键的一部分时，R¹⁰或R¹¹不存在；B为-(CH₂)_n3-、-(CH₂)-O-、-(CH₂)S-、-(CH₂)-NR⁶-、-C(O)NR⁶-、-NR⁶C(O)-、

-(CH₂)_n4CR¹²＝CR^12a(CH₂)_n5-或-(CH₂)_n4C≡C(CH₂)_n5-，其中n₃为0-5，n₄和n₅独立地为0-2，R¹²和R^12a独立地选自氢、烷基和卤素；

E、F、G、Z和J独立地选自以下基团：--N(R¹)-、NR²、-(CR¹R²)-、-O-、

-S-、-S(O)-、-S(O)₂-和

限制条件为E、F、G、Z和J的选择不产生相邻的氧原子或硫原子，且所述氧原子、氮原子或硫原子之间存在至少一个碳原子；

X为

-CH-或

各n为0、1或2，限制条件为n变量不能全部为0；

Het为具有5至14个原子的单环、双环或三环杂芳基，所述原子包含1至13个碳原子和1至4个独立地选自N、O及S的杂原子，限制条件为该杂芳基中不存在相邻的氧原子或硫原子，其中环氮可与烷基形成N-氧化物或季铵基团(quaternary group)，其中Het基团通过碳原子环成员与B连接，且其中该Het基团被1至4个部分W取代，其中各W独立地选自以下各基团：氢；烷基；氟代烷基；二氟代烷基；三氟代烷基；卤代烷基；二卤代烷基；三卤代烷基；环烷基；被烷基、烯基或炔基取代的环烷基；杂环烷基；被烷基、烯基或炔基取代的杂环烷基；R²¹-芳基烷基；R²¹-芳基-烯基；杂芳基；杂芳基烷基；杂芳基烯基；羟烷基；二羟基烷基；氨基烷基；烷基氨基烷基；二-(烷基)-氨基烷基；硫代烷基；烷氧基；烯氧基；卤素；-NR⁴R⁵；-SH；-CN；-OH；-C(O)OR¹⁷；-COR¹⁶；-OS(O₂)CF₃；-CH₂OCH₂CF₃；烷硫基；-C(O)NR⁴R⁵；-OCHR⁶-苯基；苯氧基烷基；-NHCOR¹⁶；-NHSO₂R¹⁶；联苯基；-OC(R⁶)₂COOR⁷；-OC(R⁶)₂C(O)NR⁴R⁵；被烷基、氨基或-NHC(O)OR¹⁷取代的烷氧基；芳基；被1至3个独立地选自以下基团的取代基取代的芳基：烷基、卤素、烷氧基、亚甲二氧基、羧酸、羧酰胺、胺、脲、酰胺、磺酰胺、-CN、-CF₃、-OCF₃、-OH、烷基氨基-、二-(烷基)氨基-、-NR²⁵R²⁶烷基-、羟烷基-、-C(O)OR¹⁷、-COR¹⁷、-NHCOR¹⁶、-NHS(O)₂R¹⁶、-NHS(O)₂CH₂CF₃、-C(O)NR²⁵R²⁶、-NR²⁵-C(O)-NR²⁵R²⁶、-S(O)R¹³、-S(O)₂R¹³和-SR¹³；或任选被以下基团取代的烷基：-NR¹R²、-NR¹COR²、-NR¹CONR¹R²、-NR¹C(O)OR²、-NR¹S(O)₂R²、-NR¹S(O)₂NR¹R²、-C(O)OH、-C(O)OR¹、-CONR¹R²杂芳基、羟烷基、烷基、-S(O)₂-烷基、-C(O)NR⁴R⁵或杂芳基；其中Het环上的相邻碳可任选地与亚甲二氧基形成环；

R¹和R²独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、二氟代烷基、三氟代烷基、环烷基、烯基、烷氧基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、胺、氨基烷基、芳基、硫羟基、CN和硫代烷基；或

当与氮连接时，R¹与R²一起形成具有1至3个杂原子的4至10个原子的单环或双环杂环，所述杂原子选自-O-、-N-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-和限制条件为S与O环原子彼此不相邻，其中所述杂环未经取代或被一或多个独立地选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基和芳基烷氧基的基团取代；

R³为R¹、氟烷氧基、二氟烷氧基、三氟烷氧基、环烷基氧基、烯氧基、烷氧基、芳基烷氧基、芳基烯氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基烯氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、芳氧基或硫代烷氧基；

R⁶为氢、烷基或苯基；

R⁷为氢或烷基；

各R¹³独立地选自以下基团：氢、烷基、环烷基、卤代烷基、卤素、-(CH₂)_n6NHC(O)OR^16b、-(CH₂)_n6NHC(O)R^16b、-(CH₂)_n6NHC(O)NR⁴R⁵、-(CH₂)_n6NHSO₂R¹⁶、-(CH₂)_n6NHSO₂NR⁴R⁵和-(CH₂)_n6C(O)NR²⁸R²⁹，其中n6为0-4；

各R¹⁴独立地选自以下基团：氢、烷基、-OH、烷氧基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、卤代烷基、-(CH₂)_n6NHC(O)OR^16b、-(CH₂)_n6NHC(O)R^16b、-(CH₂)_n6NHC(O)NR⁴R⁵、-(CH₂)_n6NHSO₂R¹⁶、-(CH₂)_n6NHSO₂NR⁴R⁵和-(CH₂)_n6C(O)NR²⁸R²⁹，其中n₆为0-4；其中R⁴和R⁵独立地选自氢、烷基、苯基、苄基和环烷基；或R⁴和R⁵同与它们连接的氮一起形成环，其中所述由R⁴及R⁵形成的环任选地被＝O、OH、OR¹或-C(O)OH取代；或

R¹³与R¹⁴一起形成具有3至6个环原子的螺环或杂螺环，其中所述杂螺环含有2至5个碳环原子及1或2个选自O、S和N的杂环原子；

R¹⁶独立地选自氢、烷基、苯基和苄基；

R^16a独立地选自由氢、烷基、苯基和苄基；

R^16b为氢、烷氧基、烷基、烷氧基烷基-、R²²-O-C(O)-烷基-、环烷基、R²¹-芳基、R²¹-芳基烷基、卤代烷基、烯基、卤素取代的烯基、炔基、卤素取代的炔基、R²¹-杂芳基、(R²¹-杂芳基)-烷基-、(R²¹-杂环烷基)-烷基-、R²⁸R²⁹N-烷基-、R²⁸R²⁹N-C(O)-烷基-、R²⁸R²⁹N-C(O)O-烷基-、R²⁸OC(O)N(R²⁹)-烷基-、R²⁸S(O)₂N(R²⁹)-烷基-、R²⁸R²⁹N-C(O)-N(R²⁹)-烷基-、R²⁸R²⁹N-S(O)₂N(R²⁹)-烷基-、R²⁸-C(O)N(R²⁹)-烷基-、R²⁸R²⁹N-S(O)₂-烷基-、HOS(O)₂-烷基-、(OH)₂P(O)₂-烷基-、R²⁸-S-烷基-、R²⁸-S(O)₂-烷基-或羟烷基；

R¹⁷独立地选自氢、烷基、苯基和苄基；

R¹⁸和R¹⁹为氢、烷基、芳基、R²¹-芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳基烷氧基烷基、环烷基氧基烷基、(杂环基)烷基氧基烷基、烷氧基烷基氧基烷基、-S(O)₂-烷基、-C(NH)NR¹R²或被一或两个部分取代的烷基，所述部分选自环烷基、卤素、羟基、-NR¹R²、-NR¹C(O)R²、-NR¹C(O)NR¹R²、-NR¹C(O)OR²、-NR¹S(O)₂R²、-NR¹S(O)₂NR¹R²、-C(O)OH、-C(O)OR¹和-C(O)NR¹R²；或

R¹⁸和R¹⁹连同与它们连接的氮形成4至10个原子的单环或双环杂环，其具有1至3个选自-O-、-N-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-和-C(O)-的杂环原子，限制条件为S和O原子彼此不相邻，所述环未经取代或被一或多个选自以下的基团取代：烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、-NR¹R²、-NR¹COR²、-NR¹C(O)NR¹R²、-NR¹C(O)OR²、-NR¹S(O)₂R²、-NR¹S(O₂)NR¹R²、-C(O)OR¹、-CONR¹R²以及被-NR¹R²、-NR¹COR²、-NR¹CONR¹R²、-NR¹C(O)OR²、-NR¹S(O)₂R²、-NR¹S(O)₂NR¹R²、-C(O)OR¹或-CONR¹R²取代的烷基；

R²¹为1至3个部分(moiety)，且各R²¹独立地选自氢、-CN、-CF₃、-OCF₃、卤素、-NO₂、烷基、-OH、烷氧基、烷基氨基-、二-(烷基)氨基、NR²⁵R²⁶烷基-、羟烷基-、-C(O)OR¹⁷、-COR¹⁷、-NHCOR¹⁶、-NHS(O)₂R¹⁶、-C(NH)-NH₂、-NHS(O)₂CH₂CF₃、-C(O)NR²⁵R²⁶、-NR²⁵-C(O)-NR²⁵R²⁶、-S(O)R¹⁶、-S(O)₂R¹⁶、-SR¹⁶、-SO₂NR⁴R⁵和-CONR⁴R⁵；或两个相邻的R²¹部分可形成亚甲二氧基；

R²²为氢、烷基、苯基、苄基、-COR¹⁶、-CONR¹⁸R¹⁹、-COR²³、-S(O)R³¹、-S(O)₂R³¹、-S(O₂)NR²⁴R²⁵或-C(O)OR²⁷；

R²³为

其中R³⁵和R³⁶独立地选自氢、烷基和R³⁷取代的烷基，其中R³⁷选自HO-、HS-、CH₂S-、-NH₂、苯基、对羟基苯基和吲哚基；或R²³为烷基；卤代烷基；烯基；卤代烯基；炔基；环烷基；环烷基烷基；被1至3个选自以下基团的取代基取代的环烷基：烷氧基烷基、烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、-NR¹R²、-NR¹C(O)R²、-NR¹C(O)NR¹R²、-NR¹C(O)OR²、-NR¹S(O)₂R²、-NR¹S(O)₂NR¹R²、-C(O)OR¹和-CONR¹R²；芳基；芳烷基；杂芳基；杂环烷基；被-NR¹R²、-NR¹COR²、-NR¹CONR¹R²、-NR¹C(O)OR²、-NR¹S(O₂)R²、-NR¹S(O₂)NR¹R²、-C(O)OR¹、-CONR¹R²和-SO₃H取代的烷基；

R²⁴、R²⁵和R²⁶独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基烷基、羟基和烷氧基；

R²⁷为1至3个部分，且各R²⁷选自由氢、烷基和环烷基；其中R²⁷任选地被-OH、-C(O)OH、卤素和烷氧基取代；

R²⁸和R²⁹独立地选自氢、烷基、烷氧基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、杂环基、杂环基烷基和卤代烷基；或

R²⁸与R²⁹一起形成具有3-6个环原子的螺环或杂螺环；

R³²和R³³独立地选自氢、R³⁴-烷基、R³⁴-烯基、R³⁴-炔基、R⁴⁰-杂环烷基、R³⁸-芳基、R³⁸-芳烷基、R⁴²-环烷基、R⁴²-环烯基、-OH、-OC(O)R⁴³、-C(O)OR⁴³、-C(O)R⁴³、-C(O)NR⁴³R⁴⁴、-NR⁴³R⁴⁴、-NR⁴³C(O)R⁴⁴、-NR⁴³C(O)R⁴⁴、-NR⁴³C(O)NR⁴⁴R⁴⁵、-NHS(O)₂R⁴³、-OC(O)NR⁴³R⁴⁴、R³⁷-烷氧基、R³⁷-烯氧基、R³⁷-炔氧基、R⁴⁰-杂环烷氧基、R⁴²-环烷氧基、R⁴²-环-烯氧基、R⁴²-环烷基-NH-、-NHSO₂NHR¹⁶和-CH(＝NOR¹⁷)；

或R³²与R³³结合形成下述环结构Q：

其中R⁹为氢、OH、烷氧基、卤素或卤代烷基；

Q为稠合的R-取代芳基、R-取代杂芳基、含有1至3个选自O、S、S(O)、S(O)₂和NR²²的杂原子的4至8个原子的R-取代杂环，限制条件为S与O彼此不能相邻；或

Q为

或

其中R¹⁰和R¹¹独立地选自R¹和-OR¹，条件为当环Q为芳香环且带有R¹⁰和R¹¹的碳原子通过双键连接时，R¹⁰和R¹¹不存在；

R为1至5个部分，且各R独立地选自氢、烷基、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、-COR¹⁶、-C(O)OR¹⁷、-C(O)NR⁴R⁵、-SOR¹⁶、-S(O₂)R¹⁶、-NR¹⁶COR^16a、-NR¹⁶C(O)OR^16a、-NR¹⁶CONR⁴R⁵、-NR¹⁶S(O₂)NR⁴R⁵、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、环烷基、烯基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、羟烷基、氨基烷基、芳基和硫代烷基；

R³⁴为1至3个部分，且各R³⁴独立地选自氢、卤素、-OH、烷氧基、R⁴⁷-芳基、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、杂环烷基、R³⁹-环烷基、R³⁹-环烯基、-OC(O)R⁴³、-C(O)OR⁴³、-C(O)R⁴³、-C(O)NR⁴³R⁴⁴、-NR⁴³R⁴⁴、-NR⁴³C(O)R⁴⁴、-NR⁴³C(O)NR⁴⁴R⁴⁵、-NHSO₂R⁴³、-OC(O)NR⁴³R⁴⁴、R³⁴-烯氧基、R³⁴-炔氧基、R⁴⁰-杂环烷基氧基、R⁴²环烷基氧基、R⁴²-环烯基氧基、R⁴²-环烷基-NH-、-NHSO₂NHR¹⁶和-CH(＝NOR¹⁷)；

R³⁸为1至3个部分，且各R³⁸独立地选自氢、杂环烷基、卤素、-C(O)OR⁴⁸、-CN、-C(O)NR⁴⁹R⁵⁰、-NR⁵¹C(O)R⁵²、-OR⁴⁸、环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、卤代烷基环烷基烷基、羟烷基、烷氧基烷基和R⁵²-杂芳基；或相邻环碳上的两个R³⁸基团形成稠合的亚甲二氧基；

R³⁹为1至3个部分，且各R³⁹独立地选自氢、卤素和烷氧基；

R⁴⁰为1至3个部分，且各R⁴⁰独立地选自氢、R⁴¹-烷基、R⁴¹-烯基和R⁴¹-炔基；

R⁴¹为氢、-OH或烷氧基；

R⁴²为1至3个部分，且各R⁴²独立地选自氢、烷基、-OH、烷氧基和卤素；

R⁴³、R⁴⁴和R⁴⁵独立地选自氢、烷基、烷氧基烷基、R³⁸-芳基烷基、R⁴⁶-环烷基、R⁵³-环烷基烷基、R³⁸-芳基、杂环烷基、杂芳基、杂环烷基烷基和杂芳基烷基；

R⁴⁶为氢、烷基、羟烷基或烷氧基；

R⁴⁷为1至3个部分，且各R⁴⁷独立地选自氢、烷基、-OH、卤素、-CN、烷氧基、三卤代烷氧基、烷基氨基、二(烷基)氨基、-OCF₃、羟烷基、-CHO、-C(O)烷基氨基、-C(O)二(烷基)氨基、-NH₂、-NHC(O)烷基和-N(烷基)C(O)烷基；

R⁴⁸为氢、烷基、卤代烷基、二卤代烷基或三氟烷基；

R⁴⁹和R⁵⁰独立地选自氢、烷基、芳烷基、苯基和环烷基；或R⁴⁹与R⁵⁰一起为-(CH₂)₄-、-(CH₂)₅-或-(CH₂)₂-NR³⁹-(CH₂)₂-且连同与它们连接的氮形成环；

R⁵¹和R⁵²独立地选自氢、烷基、芳烷基、苯基和环烷基；或基团-NR³⁹C(O)R⁴⁰中的R⁵¹与R⁵²连同其所连接的氮原子形成具有5至8个环成员的环状内酰胺；

R⁵³为氢、烷氧基、-SOR¹⁶、-SO₂R¹⁷、-C(O)OR¹⁷、-C(O)NR¹⁸R¹⁹、烷基、卤素、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、环烷基、烯基、芳烷基、芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、羟烷基、氨基烷基、芳基、硫代烷基、烷氧基烷基或烷基氨基烷基；以及

R⁵⁴选自氢；烷基；氟烷基；二氟烷基；三氟烷基；环烷基；被1至3个选自烷氧基烷基、烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、-NR¹R²、-NR¹C(O)R²、-NR¹C(O)NR¹R²、-NR¹C(O)OR²、-NR¹S(O)₂R²、-NR¹S(O)₂NR¹R²、-C(O)OH、-C(O)OR¹和-CONR¹R²的取代基取代的环烷基；烯基；烷氧基；芳基烷基；芳基烯基；杂芳基烷基；杂芳基烯基；羟基；烷氧基；羟烷基；烷氧基烷基；氨基烷基；芳基；杂芳基；硫代烷基；和被1至3个选自脲、磺酰胺、羧酰胺、羧酸、羧酸酯和磺酰脲的取代基取代的烷基。

本发明还提供包含至少一种式I化合物以及至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。

本发明的化合物可用作凝血酶受体拮抗剂(也称为PAR-1拮抗剂)或大麻素(CB₂)受体拮抗剂。本发明的凝血酶受体拮抗剂化合物可具有抗血栓形成、抗血小板凝集、抗动脉粥样硬化、抗再狭窄、抗凝血和/或消炎活性。本发明的CB₂受体抑制剂化合物可有用于治疗类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化、糖尿病、骨质疏松症、肾缺血、脑中风、脑缺血、肾炎、肺和胃肠道的炎性病症及诸如可逆性气道阻塞、慢性哮喘及支气管炎之类的呼吸道病症。

本发明化合物可有用于治疗血栓形成、动脉粥样硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、血管生成相关病症、心律失常、心血管或循环疾病或病症、心力衰竭、急性冠状动脉综合症(ACS)、心肌梗死、肾小球肾炎、血栓性中风、血栓栓塞性中风、外周血管疾病、深静脉血栓形成、静脉血栓栓塞、与激素替代疗法相关的心血管疾病、弥漫性血管内凝血综合症、脑梗塞、偏头痛、勃起功能障碍、类风湿性关节炎、风湿症、星形胶质细胞增生(astrogliosis)、肝、肾、肺或肠道的纤维化病症、系统性红斑狼疮、多发性硬化、骨质疏松症、肾病、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、肾血管内平衡(homeostasis)、肾缺血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性神经病、脑中风、脑缺血、肾炎、癌症、黑素瘤、肾细胞癌、神经病、恶性肿瘤、神经变性和/或神经毒性疾病、病症或损伤、阿尔茨海默氏病、炎性疾病或病症、哮喘、青光眼、黄斑变性、牛皮癣、肝、肾或肺的内皮功能障碍疾病、肺和胃肠道的炎性病症、呼吸道疾病或病症、放射性纤维化、内皮功能障碍、牙周疾病或创伤或脊髓损伤、或其症状或结果，以及其中凝血酶及其受体起病理作用的其它病症。

尤其，本发明化合物用于治疗急性冠状动脉综合症、心肌梗死或血栓形成性中风。

本发明化合物还可用于治疗或预防与心肺旁路手术(CPB)相关的病症的方法，所述方法包括对所述手术的对象给予有效量的至少一种凝血酶受体拮抗剂。CPB手术包括冠状动脉旁路手术(CABG)、心脏瓣膜修复及置换手术、心包及主动脉修复手术。具体而言，本发明涉及治疗或预防与CABG手术相关的病症的方法，其包对所述手术的对象给予有效量的至少一种凝血酶受体拮抗剂。与CABG相关的病症选自：出血；血栓形成性血管事件(thromboticVascular event)，例如血栓形成、再狭窄；静脉移植失败；动脉移植失败；动脉粥样硬化；心绞痛；心肌缺血；急性冠状动脉综合症；心肌梗死；心力衰竭；心律失常；高血压；短暂性脑缺血发作；脑功能损伤；血栓栓塞性中风；脑缺血；脑梗塞；血栓性静脉炎；深静脉血栓形成及外周血管疾病。

在另一个实施方式中，本发明化合物可用于治疗和/或预防患者的非恶性组织中由放射或化学品引起(chemical-induced)的毒性的方法，其包括给予治疗有效量的式1化合物。具体而言，该放射和/或化学物质引起的毒性为肠纤维化、肺炎和黏膜炎中的一种或多种。在优选的实施方式中，该放射和/或化学物质引起的毒性为肠纤维化。在另一个优选实施方式中，该放射和/或化学物质引起的毒性为口腔黏膜炎。在又一个实施方式中，该放射和/或化学物质引起的毒性为肠黏膜炎、肠纤维化、肠放射性综合征(intestinal radiation syndrome)或肠放射性暴露的病理生理学表现。

本发明还提供用于减轻将暴露、同时(concurrently)暴露或曾暴露于放射和/或化学毒性的患者中结构性(structural)放射损伤的方法，其包括给予治疗有效量的式I化合物。本发明还提供用于减轻将暴露、同时暴露或曾暴露于放射和/或化学毒性的患者中的炎症的方法，其包括给予治疗有效量的式I化合物。本发明还提供用于将暴露、同时暴露或曾暴露至放射和/或化学毒性的患者中的不良组织重塑的方法，其包括给予治疗有效量的式I化合物。本发明还提供用于减轻将暴露、同时暴露或曾暴露于放射和/或化学毒性的患者中的纤维增生性组织效应(fibroproliferative tissue effects)的方法，其包括给予治疗有效量的式I化合物。

本发明进一步提供适用于治疗罹患该疾病的患者的细胞增殖性疾病的方法，其包括给予治疗有效量的式I化合物。在一个实施方式中，细胞增殖性疾病为胰腺癌、神经胶质瘤、卵巢癌、结肠直肠癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、肺癌、黑素瘤或胃癌。在一个实施方式中，神经胶质瘤为间变型星形细胞瘤。在另一个实施方式中，神经胶质瘤为多形性成胶质细胞瘤。

如上文所使用的术语炎性疾病或病症包括肠易激综合症、克罗恩氏症(Crohn′s disease)、肾炎或放射或化疗诱发的胃肠道、肺、膀胱、胃肠道或其它器官的增生性或炎性病症。术语呼吸道疾病或病症包括可逆性气道阻塞、哮喘、慢性哮喘、支气管炎或慢性气道疾病。“癌症”包括肾细胞癌或血管生成相关病症。“神经变性疾病”包括帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病或威尔逊氏病。

本发明的某些实施方式还涉及联合使用有效量的至少一种式I化合物与一种或多种另加的药剂治疗以下疾病的方法：血栓形成、动脉粥样硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、血管生成相关病症、心律失常、心血管或循环疾病或病症、心力衰竭、急性冠状动脉综合症(ACS)、心肌梗死、肾小球肾炎、血栓性中风、血栓栓塞性中风、外周血管疾病、深静脉血栓形成、静脉血栓栓塞、与激素替代疗法相关的心血管疾病、弥漫性血管内凝血综合症、脑梗塞、偏头痛、勃起功能障碍、类风湿性关节炎、风湿症、星形胶质细胞增生、肝、肾、肺或肠道的纤维化病症、系统性红斑狼疮、多发性硬化、骨质疏松症、肾病、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、肾血管内平衡、肾缺血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性神经病、脑中风、脑缺血、肾炎、癌症、黑素瘤、肾细胞癌、神经病、恶性肿瘤、神经变性和/或神经毒性疾病、病症或损伤、阿尔茨海默氏病、炎性疾病或病症、哮喘、青光眼、黄斑变性、牛皮癣、肝、肾或肺的内皮功能障碍疾病、肺和胃肠道的炎性病症、呼吸道疾病或病症、放射性纤维化、内皮功能障碍、牙周疾病或创伤或脊髓损伤、或其症状或结果。预期本发明的组合可用于治疗超过一种的所列疾病。

对于治疗和/或预防非恶性组织中的放射和/或化学物质引起的毒性而言，本发明包括对需要如此治疗的患者给予有效量的一种或多种式I化合物与一种或多种放射反应调节剂的组合，所述放射反应调节剂选自Kepivance^TM(帕立非明(palifermin))、L-谷氨酰胺、替度格肽(teduglutide)、硫糖铝漱口剂(sucralfatemouth rinse)、伊色格兰(iseganan)、乳铁蛋白、美司钠和三叶因子。

对于治疗细胞增殖性病症，本发明包括对需要如此治疗的患者给予有效量的一种或多种式I化合物与其它的抗肿瘤药的组合。在一个实施方式中，所述其它抗肿瘤药为替莫唑胺，且该细胞增殖性病症为神经胶质瘤。在另一个实施方式中，所述其它抗肿瘤药为干扰素，且该细胞增殖性病症为黑素瘤。在一个实施方式中，所述其它抗肿瘤药为PEG-Intron(聚乙二醇化干扰素α-2b(peginterferon alpha-2b))，且该细胞增殖性病症为黑素瘤。

本发明还提供药物组合物，其包含药学上可接受的载体中的治疗有效量的至少一种式I化合物与至少一种另外的心血管药剂的组合。

本发明还提供药物组合物，其包含药学上可接受的载体中的治疗有效量的至少一种式I化合物与放射反应调节剂的组合。

本发明还提供药物组合物，其包含药学上可接受的载体中的治疗有效量的至少一种式I化合物与抗肿瘤药的组合。

进一步预期本发明的组合可以药剂盒形式提供，所述药剂盒在单一包装中包含药物组合物中的至少一种式I化合物以及至少一种包含心血管药剂的单独药物组合物。

详述

在一个实施方式中，本发明提供结构式I表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中各个部分如上文所描述。

对于式I化合物，式I化合物的优选实施方式如下：

和

式I化合物的其它优选实施方式如下：

和

在另一个实施方式中，式I中，R³²和R³³结合形成环结构Q。

在又一个实施方式中，式I中，Q为

在再一个实施方式中，式I中，Q为

在还一实施方式中，式I中，可以相同或不同的R³²和R³³各自为烷基。

在另一个实施方式中，式I中，可以相同或不同的R³²和R³³各自为甲基。

在又一个实施方式中，式I中，B为

在再一个实施方式中，式I中，Het为未取代的吡啶基。

在还一实施方式中，式I中，Het为W取代的吡啶基，其中所述W为被至少一个-CN或至少一个卤素取代的芳基。

在另一个实施方式中，式I中，Het为W取代的吡啶基，其中所述W为苯基，其可以是未经取代或被至少一个可相同或不同的部分取代，其中所述部分独立地选自-CN或卤素。

在又一个实施方式中，式I中，E_n为N(R¹)-、-CH₂-、

-O-或

其中n为1。

在再一个实施方式中，式I中，F_n为N(R¹)-、-NR²-、

-O-或

其中n为1。

在还一实施方式中，式I中，G_n为

或其中R⁶和R¹各自为氢、烷基或苯基，另外其中n为1。

在另一个实施方式中，式I中，G_n为G₀。

在又一个实施方式中，式I中，Z_n为

或

其中n为1。

在再一个实施方式中，式I中，Z_n为-CH₂-，其中n为1。

在还一实施方式中，式I中，J_n为-CH₂-，其中n为1。

在另一个实施方式中，式I中，X为

或

在又一个实施方式中，式I中，R³、R⁹、R¹⁰和R¹¹为H。

在再一个实施方式中，本发明公开下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：

其中Q为

Het为W取代的吡啶基；

W为被至少一个卤素或至少一个氰基取代的苯基；

B为

F_n为

其中n为1；

E_n为-O-，其中n为1；

G_n为G₀；

J_n为-CH₂-，其中n为1；

Z_n为-CH₂-，其中n为1；

X为

R³、R⁹、R¹⁰和R¹¹为H。

在另一实施方式中，本发明公开下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：

其中Het为W取代的吡啶基；

W为被至少一个卤素或至少一个氰基取代的苯基；

B为

F_n为

其中n为1；

E_n为-O-，其中n为1；

G_n为G₀；

J_n为-CH₂-，其中n为1；

Z_n为-CH₂-，其中n为1；

X为

R³²和R³³各自为甲基；

R³、R⁹、R¹⁰和R¹¹为H。

在又一个实施方式中，本发明公开下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：

其中Q为

Het为W取代的吡啶基；

W为被至少一个卤素或至少一个氰基取代的苯基；

B为

F_n为-O-，其中n为1；

E_n为-CH₂-，其中n为1；

G_n为

其中n为1；

J_n为-CH₂-，其中n为1；

Z_n为-CH₂-，其中n为1；

X为

以及

R³、R⁹、R¹⁰及R¹¹为H。

其中Het为W取代的吡啶基；

W为被至少一个卤素或至少一个氰基取代的苯基；

B为

F_n为-O-，其中n为1；

E_n为-CH₂-，其中n为1；

G_n为其中n为1；

J_n为-CH₂-，其中n为1；

Z_n为-CH₂-，其中n为1；

X为

R³、R⁹、R¹⁰及R¹¹为H；以及

R³²和R³³各自为甲基。

在还一个实施方式中，本发明公开下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：

其中Q为

Het为W取代的吡啶基；

W为被至少一个卤素或至少一个氰基取代的苯基；

B为

E_n为-O-，其中n为1；

G_n为-CH₂-，其中n为1；

F_n为其中n为1；

J_n为-CH₂-，其中n为1；

Z_n为-CH₂-，其中n为1；

X为

以及

R³、R⁹、R¹⁰和R¹¹为H。

其中Het为W取代的吡啶基；

W为被至少一个卤素或至少一个氰基取代的苯基；

B为

E_n为-O-，其中n为1；

G_n为-CH₂-，其中n为1；

F_n为

其中n为1；

J_n为-CH₂-，其中n为1；

Z_n为-CH₂-，其中n为1；

X为

R³、R⁹、R¹⁰和R¹¹为H；以及

R³²和R³³各自为甲基。

在另一个实施方式中，本发明公开下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：

其中Q为

Het为W取代的吡啶基；

W为被至少一个卤素或至少一个氰基取代的苯基；

B为

E_n为

其中n为1；

G_n为-CH₂-，其中n为1；

F_n为

其中n为1；

J_n为-CH₂-；

Z_n为-CH₂-；

X为

R¹选自：氢、烷基、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、环烷基、烯基、烷氧基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基和硫代烷基；以及

R³、R⁹、R¹⁰和R¹¹为H。

其中Het为W取代的吡啶基；

W为被至少一个卤素或至少一个氰基取代的苯基；

B为

E_n为

其中n为1；

G_n为-CH₂-，其中n为1；

F_n为

其中n为1；

J_n为-CH₂-；

Z_n为-CH₂-；

X为

R³、R⁹、R¹⁰和R¹¹为H；

R¹选自氢、烷基、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、环烷基、烯基、烷氧基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基和硫代烷基；以及

R³²和R³³各自为甲基。

其中Q为

Het为W取代的吡啶基；

W为被至少一个卤素或至少一个氰基取代的苯基；

B为

F_n为

其中n为1；

E_n为-CH₂-，其中n为1；

G_n为其中n为1；

J_n为-CH₂-；

Z_n为-CH₂-；

X为

R³、R⁹、R¹⁰和R¹¹为H。

其中Het为W取代的吡啶基；

W为被至少一个卤素或至少一个氰基取代的苯基；

B为

F_n为

其中n为1；

E_n为-CH₂-，其中n为1；

G_n为

其中n为1；

J_n为-CH₂-，其中n为1；

Z_n为-CH₂-，其中n为1；

X为

R³、R⁹、R¹⁰和R¹¹为H；

R¹选自氢、烷基、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、环烷基、烯基、烷氧基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基及硫代烷基；以及

R³²和R³³各自为甲基。

其中Q为

Het为W取代的吡啶基；

W为被至少一个卤素或至少一个氰基取代的苯基；

B为

G_n为

其中n为1；

E_n为-CH₂-，其中n为1；

F_n为其中n为1；

J_n为-CH₂-；

Z_n为-CH₂-；

X为

R³、R⁹、R¹⁰和R¹¹为H。

其中Het为W取代的吡啶基；

W为被至少一个卤素或至少一个氰基取代的苯基；

B为

G_n为

其中n为1；

E_n为-CH₂-，其中n为1；

F_n为

其中n为1；

J_n为-CH₂-，其中n为1；

H_n为-CH₂-，其中n为1；

X为

R³、R⁹、R¹⁰和R¹¹为H；

R³²和R³³各自为甲基。

其中Q为

Het为W取代的吡啶基；

W为被至少一个卤素或至少一个氰基取代的苯基；

B为

F_n为

其中n为1；

E_n为-O-，其中n为1；

G_n为

其中n为1；

J_n为-CH₂-，其中n为1；

Z_n为-CH₂-，其中n为1；

X为

R³、R⁹、R¹⁰和R¹¹为H。

其中Het为W取代的吡啶基；

W为被至少一个卤素或至少一个氰基取代的苯基；

B为

F_n为

其中n为1；

E_n为-O-，其中n为1；

G_n为其中n为1；

J_n为-CH₂-，其中n为1；

Z_n为-CH₂-，其中n为1；

X为

R³、R⁹、R¹⁰和R¹¹为H；

R³²和R³³各自为甲基。

其中Q为

Het为W取代的吡啶基；

W为被至少一个卤素或至少一个氰基取代的苯基；

B为

F_n为

其中n为1；

E_n为-O-，其中n为1；

G_n为G₀；

J_n为-CH₂-，其中n为1；

Z_n为

其中n为1；

X为

R³、R⁹、R¹⁰和R¹¹为H。

其中Het为W取代的吡啶基；

W为被至少一个卤素或至少一个氰基取代的苯基；

B为

F_n为

其中n为1；

E_n为-O-，其中n为1；

G_n为G₀；

J_n为-CH₂-，其中n为1；

Z_n为

其中n为1；

X为

R³、R⁹、R¹⁰和R¹¹为H；

R³²和R³³各自为甲基。

其中Q为

Het为W取代的吡啶基；

W为被至少一个卤素或至少一个氰基取代的苯基；

B为

F_n为

其中n为1；

E_n为

其中n为1；

G_n为G₀；

J_n为-CH₂-，其中n为1；

Z_n为

其中n为1；

X为

R³、R⁹、R¹⁰和R¹¹为H。

其中Het为W取代的吡啶基；

W为被至少一个卤素或至少一个氰基取代的苯基；

B为

F_n为

其中n为1；

E_n为

其中n为1；

G_n为G₀；

J_n为-CH₂-，其中n为1；

Z_n为

其中n为1；

X为

R³、R⁹、R¹⁰和R¹¹为H；

R¹和R²独立地选自氢、烷基、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、环烷基、烯基、烷氧基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基和硫代烷基；以及

R³²和R³³各自为甲基。

其中Q为

Het为W取代的吡啶基；

W为被至少一个卤素或至少一个氰基取代的苯基；

B为

F_n为

其中n为1；

E_n为

其中n为1；

G_n为

其中n为1；

J_n为-CH₂-，其中n为1；

Z_n为

其中n为1；

X为

R³、R⁹、R¹⁰和R¹¹为H。

其中Het为W取代的吡啶基；

W为被至少一个卤素或至少一个氰基取代的苯基；

B为

F_n为其中n为1；

E_n为

其中n为1；

G_n为

其中n为1；

J_n为-CH₂-，其中n为1；

Z_n为其中n为1；

X为

R³、R⁹、R¹⁰和R¹¹为H；

R¹和R²独立地选自氢、烷基、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、环烷基、烯基、烷氧基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基及硫代烷基；且

R³²和R³³各自为甲基。

其中Q为

Het为W取代的吡啶基；

W为被至少一个卤素或至少一个氰基取代的苯基；

B为

F_n为

其中n为1；

E_n为其中n为1；

G_n为

其中n为1；

J_n为-CH₂-，其中n为1；

Z_n为

其中n为1；

X为

R¹和R²独立地选自氢、烷基、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、环烷基、烯基、烷氧基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基和硫代烷基；

R⁶为氢、烷基或苯基；以及

R³、R⁹、R¹⁰和R¹¹为H。

其中Het为W取代的吡啶基；

W为被至少一个卤素或至少一个氰基取代的苯基；

B为

F_n为其中n为1；

E_n为其中n为1；

G_n为其中n为1；

J_n为-CH₂-，其中n为1；

Z_n为

其中n为1；

X为

R³、R⁹、R¹⁰和R¹¹为H；

R⁶为氢、烷基或苯基；以及

R³²和R³³各自为甲基。

其中Q为

Het为W取代的吡啶基；

W为被至少一个卤素或至少一个氰基取代的苯基；

B为

F_n为

其中n为1；

E_n为-O-，其中n为1；

G_n为G₀；

J_n为-CH₂-，其中n为1；

Z_n为

其中n为1；

X为

R³、R⁹、R¹⁰和R¹¹为H。

其中Het为W取代的吡啶基；

W为被至少一个卤素或至少一个氰基取代的苯基；

B为

F_n为其中n为1；

E_n为-O-，其中n为1；

G_n为G₀；

J_n为-CH₂-，其中n为1；

Z_n为

其中n为1；

X为

R³、R⁹、R¹⁰和R¹¹为H；

R³²和R³³各自为甲基。

式I化合物的非限制性实例包括：

和

除非另有说明，如上文及贯穿本公开内容所使用的以下术语应理解为具有下列含义：

“患者”包括人和动物两者。

“对象(subject)”包括哺乳动物和非哺乳动物。

“哺乳动物”指人和其它哺乳动物。

“烷基”指可为直链或支链的，且在链中包含约1至约20个碳原子的脂族烃基。优选的烷基在链中含有约1至约12个碳原子。更优选的烷基在链中含有约1至约6个碳原子。“支链的”指一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)与线形烷基链连接。“低级烷基”指可为直链或支链的，且在链中具有约1至约6个碳原子的基团。“烷基”可未经取代或任选地被一个或多个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)₂、羧基和-C(O)O-烷基。合适烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟甲基、三氟甲基和环丙基甲基。

“烯基”指含有至少一个碳碳双键的脂族烃基，且其可为直链或支链的，并在链中包含约2至约15个碳原子。优选的烯基在链中具有约2至约12个碳原子；更优选在链中具有约2至约6个碳原子。“支链的”指一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)与线形烯基链连接。“低级烯基”指在可为直链或支链的链中具有约2至约6个碳原子。“烯基”可未经取代或任选地被一个或多个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。合适烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。

“亚烷基”指通过从以上定义的烷基中移除氢原子所获得的二官能基。亚烷基的非限制性实例包括亚甲基、亚乙基和亚丙基。

“亚烯基”指通过从以上定义的烯基移除氢原子所获得的二官能基。亚烯基的非限制性实例包括-CH＝CH-、-C(CH₃)＝CH-和-CH＝CHCH₂-。

“炔基”指含有至少一个碳碳叁键的脂族烃基，且其可为直链或支链的，并在链中包含约2至约15个碳原子。优选的炔基在链中具有约2至约12个碳原子；更优选在链中具有约2至约4个碳原子。“支链的”指一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)与线形炔基链连接。“低级炔基”指在可为直链或支链的链中具有约2至约6个碳原子。合适炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。“炔基”可未经取代或任选地被一个或多个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自烷基、芳基和环烷基。

“芳基”指包含约6至约14个碳原子(优选约6至约10个碳原子)的芳族单环或多环系统。芳基可任选地被一个或多个可以相同或不同且如本文所定义的”环系统取代基”取代。合适芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。

“杂芳基”指包含约5至约14个环原子(优选约5至约10个环原子)的芳族单环或多环系统，其中一个或多个环原子为除碳以外的元素，例如单独或组合的氮、氧或硫。优选的杂芳基含有约5至约6个环原子。“杂芳基”可任选地被一个或多个可以相同或不同且如本文所定义的”环系统取代基”取代。杂芳基词根名称前的前缀氮杂(aza)、噁(oza)或噻(thia)分别指存在至少一个氮原子、氧原子或硫原子作为环原子。杂芳基的氮原子可任选被氧化成相应的N-氧化物。“杂芳基”还可包括与如上所定义的芳基稠合的如上所定义的杂芳基。合适杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羟吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。术语”杂芳基”还指部分饱和的杂芳基部分，例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。

术语“Het”举例说明为以上刚定义的单环、双环和苯并稠合杂芳基。Het基团通过碳环成员与基团B连接，例如Het为2-吡啶基、3-吡啶基或2-喹啉基。Het环可在任何可用环碳上被基团W取代；Het环上可存在1至4个W取代基。

“芳烷基”或”芳基烷基”指芳基-烷基-基团，其中芳基和烷基如前文所述。优选的芳烷基包含低级烷基。合适芳烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘基甲基。经由烷基与母体部分键合。

“烷基芳基”指烷基-芳基-基团，其中烷基和芳基如前所述。优选的烷基芳基包含低级烷基。合适烷基芳基的非限制实例为甲苯基。经由芳基与母体部分键合。

“环烷基”指包含约3至约10个碳原子(优选约5至约10个碳原子)的非芳族单环或多环系统。优选的环烷基环含有约5至约7个环原子。环烷基可任选被一个或多个可以相同或不同且如上所定义的“环系统取代基”取代。合适单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。合适多环环烷基的非限制性实例包括1-十氢萘基、降冰片基、金刚烷基等。

“环烷基烷基”指经由烷基部分(如上所定义)与母核连接的如上所定义的环烷基部分。合适环烷基烷基的非限制性实例包括环已基甲基、金刚烷基甲基等。

“环烯基”指包含约3至约10个碳原子(优选约5至约10个碳原子)的非芳族单环或多环系统，其含有至少一个碳碳双键。优选的环烯基环含有约5至约7个环原子。环烯基可任选被一个或多个可以相同或不同且如上所定义的“环系统取代基”取代。合适单环环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚-1，3-二烯基等。合适多环环烯基的非限制性实例为降冰片烯基。

“亚环烷基”指相应的二价环，其中与其它基团的连接点包括所有的位置异构体。

“二羟基烷基”指在两个不同碳原子上被两个羟基取代的烷基链。

“氟烷基”、“二氟烷基”和“三氟烷基”指末端碳分别被1、2或3个氟原子取代的烷基链，例如-CF₃、-CH₂CF₃、-CH₂CHF₂或-CH₂CH₂F。

“卤基”指氟、氯、溴或碘基。优选氟代、氯代或溴代，更优选氟代和氯代。

“环烯基烷基”指经由烷基部分(如上所定义)与母核连接的如上所定义的环烯基部分。合适环烯基烷基的非限制性实例包括环戊烯基甲基、环己烯基甲基等。

“卤素”指氟、氯、溴或碘。优选为氟、氯和溴。

“环系统取代基”指与芳族或非芳族环系统连接的取代基，其例如置换环系统上的可用氢。环系统取代基可以相同或不同，各自独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳基硫基、芳烷基硫基、杂芳烷基硫基、环烷基、杂环基、-C(＝N-CN)-NH₂、-C(＝NH)-NH₂、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y₁Y₂N-、Y₁Y₂N-烷基-、Y₁Y₂NC(O)-、Y₁Y₂NSO₂-和-SO₂NY₁Y₂，其中Y₁和Y₂可以相同或不同且独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基和芳烷基。“环系统取代基”也可指同时置换环系统上两个相邻碳原子上的两个可用氢原子(每个碳上一个氢原子)的单个部分。此类部分的实例为亚甲二氧基、亚乙二氧基、-C(CH₃)₂-等，其形成诸如

和

等部分。

术语“Boc”指N-叔丁氧羰基。

“杂芳基烷基”指经由烷基部分(如上所定义)与母核连接的如上所定义的杂芳基部分。合适杂芳基的非限制性实例包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基等。

“杂环基”或“杂环烷基”指包含约3至约10个环原子(优选约5至约10个环原子)的非芳族饱和单环或多环系统，其中环系统中的一个或多个原子为除碳以外的元素，例如单独或组合的氮、氧或硫。环系统中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环基含有约5至约6个环原子。杂环基词根名前的前缀氮杂、噁或噻指分别存在至少一个氮原子、氧原子或硫原子作为环原子。杂环基环中的任何-NH可以受保护形式存在，例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基团等；此类保护也视为本发明的一部分。杂环基可任选被一个或多个可以相同或不同且如本文所定义的“环系统取代基”取代。杂环基的氮原子或硫原子可任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适单环杂环基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二噁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内酯等。“杂环基”还可指同时置换环系统上同一碳原子上的两个可用氢的单一部分(例如羰基)。此类部分的实例为吡咯烷酮：

“杂环基烷基”或“杂环烷基烷基”指经由烷基部分(如上所定义)与母核连接的如上所定义的杂环基部分。合适杂环基烷基的非限制性实例包括哌啶基甲基、哌嗪基甲基等。

“杂环烯基”指包含约3至约10个环原子(优选约5至约10个环原子)的非芳族单环或多环系统，其中环系统中的一个或多个原子为除碳以外的元素，例如单独或组合的氮、氧或硫原子，且其含有至少一个碳碳双键或碳氮双键。环系统中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环烯基环含有约5至约6个环原子。杂环烯基词根名前的前缀氮杂、噁或噻指分别存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂环烯基可任选被一个或多个环系统取代基取代，其中“环系统取代基”如上文所定义。杂环烯基的氮或硫原子可任选氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适杂环烯基的非限制性实例包括1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氢咪唑基、二氢噁唑基、二氢噁二唑基、二氢噻唑基、3，4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、氟代二氢呋喃基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基、二氢噻吩基、二氢噻喃(dihydrothiopyranyl)基等。“杂环烯基”还可指同时置换环系统上同一碳原子上的两个可用氢的单一部分(例如羰基)。此类部分的实例为吡咯啉酮(pyrrolidinone)：

“杂环烯基烷基”指经由烷基部分(如上所定义)与母核连接的如上所定义的杂环烯基部分。

应注意，在本发明的含杂原子的环系统中，与N、O或S相邻的碳原子上不存在羟基，且在与另一杂原子相邻的碳上不存在N或S基。因此，例如，在以下环中：

不存在与标记为2和5的碳直接连接的-OH。

还应注意，在本发明的某些实施方案中认为诸如以下部分的互变异构形式：

和

是等效的。

术语“杂螺环”指含有3至5个碳原子以及1或2个选自N、S和O的杂原子的螺环结构，条件为杂原子不相邻。

“烷基氨基”指烷基-氨基，其中烷基如前所述。经由氨基与母体部分键合。

“烷基氨基烷基”指烷基-氨基-烷基，其中烷基如前所述。经由烷基与母体部分健合。

“烷基环烷基烷基”指烷基-环烷基-烷基，其中烷基和环烷基如前所述。经由烷基与母体部分键合。

“烷基杂芳基”指烷基-杂芳基，其中烷基和杂芳基如前所述。经由杂芳基与母体部分键合。

“烷基杂环烷基”指烷基-杂环烷基，其中烷基和杂环烷基如前所述。经由杂环烷基与母体部分键合。

“烷氧基烷基氧基烷基”指烷氧基-烷基-O-烷基，其中烷氧基和烷基如前所述。经由烷基与母体部分键合。

“炔基烷基”指炔基-烷基-，其中炔基和烷基如前所述。优选的炔基烷基含有低级炔基和低级烷基。经由烷基与母体部分键合。合适炔基烷基的非限制性实例包括炔丙基甲基。

“杂芳烷基”指杂芳基-烷基-，其中杂芳基和烷基如前所述。优选的杂芳烷基含有低级烷基。合适芳烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。经由烷基与母体部分键合。

“卤代烷基”指卤基-烷基-，其中烷基如前所述。经由烷基与母体部分键合。合适卤代烷基的非限制性实例包括氟甲基和二氟甲基。

“杂芳基烯基”指杂芳基-烯基，其中杂芳基和烯基如前所述。优选的杂芳基烯基含有低级烯基。经由烯基与母体部分键合。

“杂环烷基氧基”指杂环烷基-O-基团，其中杂环烷基如前所述。经由醚原子与母体部分键合。

“杂芳基烷氧基烷基”指杂芳基-烷氧基烷基，其中杂芳基和烷氧基烷基如上所述。经由烷基与母体部分键合。

“羟烷基”指HO-烷基-基团，其中烷基如前所述。优选的羟烷基含有低级烷基。合适羟烷基的非限制性实例包括羟甲基或2-羟乙基。

“酰基”指H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-，其中各基团如前所述。经由羰基与母体部分键合。优选的酰基含有低级烷基。合适酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。

“芳酰基”指芳基-C(O)-，其中芳基如前所述。经由羰基与母体部分键合。合适基团的非限制性实例包括苯甲酰基和1-萘甲酰基。

“烷氧基”指烷基-O-，其中烷基如前所述。合适烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。经由醚氧与母体部分键合。

“芳氧基”指芳基-O-，其中芳基如前所述。合适芳氧基的非限制实例包括苯氧基和萘氧基。经由醚氧与母体部分键合。

“芳烷氧基”指芳烷基-O-，其中芳烷基如前所述。合适芳烷氧基的非限制性实例包括苄氧基和1-萘甲氧基或2-萘甲氧基。经由醚氧与母体部分键合。

“氨基烷基”指氨基-烷基，其中烷基如前所述。经由烷基与母体部分键合。

“烯氧基”指烯基-O-，其中烯基如前所述。经由醚氧与母体部分键合。

“炔氧基”指炔基-O-，其中炔基如前所述。经由醚氧与母体部分键合。

“芳氧基烷基”指芳基-O-烷基-，其中芳基和烷基如前所述。合适芳氧基烷基的非限制性实例包括苯氧基甲基和萘氧基甲基。经由烷基与母体部分键合。

“芳基烷氧基烷基”指芳基-烷氧基烷基，其中芳基和烷氧基烷基如前所述。经由烷基与母体部分键合。

“芳氧基羰基”指芳基-O-C(O)-。合适芳氧基羰基的非限制实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。经由羰基与母体部分键合。

“芳基磺酰基”指芳基-S(O2)-基团。经由磺酰基与母体部分键合。

“环烯基氧基”指环烯基-O-基团，其中环烯基如前所述。经由醚原子与母体部分键合。

“芳硫基”指芳基-S-基团，其中芳基如前所述。合适芳硫基的非限制性实例包括苯硫基和萘硫基。经由硫与母体部分键合。

“芳烷基硫基”指芳烷基-S-，其中芳烷基如前所述。合适芳烷基硫基的非限制性实例为苄基硫基。经由硫与母体部分键合。

“烷氧羰基”指烷基-O-CO-基团。合适烷氧羰基的非限制性实例包括甲氧羰基和乙氧羰基。经由羰基与母体部分键合。

“芳氧基羰基”指芳基-O-C(O)-基团。合适芳氧基羰基的非限制性实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。经由羰基与母体部分键合。

“芳烷基氧基羰基”指芳烷基-O-C(O)-基团。合适芳烷基氧基羰基的非限制性实例为苯甲氧基羰基。经由羰基与母体部分键合。

“烷基磺酰基”指烷基-S(O₂)-。优选的基团为其中烷基为低级烷基的那些。经由磺酰基与母体部分键合。

“芳基磺酰基”指芳基-S(O₂)-。经由磺酰基与母体部分键合。

“环烷基氧基”或”环烷氧基”指环烷基-O-基团，其中环烷基如前所述。经由醚原子与母体部分键合。

“环烷基氧基烷基”指环烷基-O-烷基-基团，其中环烷基和烷基如前所述。经由烷基与母体部分键合。

“卤代烷氧基烷基”指卤基烷氧基烷基，其中烷氧基烷基如前所述。经由烷基与母体部分键合。

“杂环基烷氧基烷基”指杂环基-烷氧基烷基，其中烷氧基烷基如前所述。经由烷基与母体部分键合。

以

表示的任选双键指必须存在至少一个单键，但可存在双键；当存在双键时，R¹⁰不存在。

当R⁴和R⁵同与它们连接的氮连接形成环时，所形成的环为1-吡咯烷基、1-哌啶基和1-哌嗪基，其中哌嗪基环也可在4-位氮处被基团R⁷取代。

以上陈述中，其中例如指出R⁴和R⁵独立地选自一组取代基，意味着当与同一个氮连接时，对R⁴和R⁵是独立选择的，但也意味着当R⁴或R⁵变量在分子中出现超过一次时，那些出现是独立选择的。类似地，R¹³或R¹⁴的每次出现独立于同一Q环中的任何其它R¹³或R¹⁴。本领域技术人员将认识到，取代基的大小和性质将影响能存在的取代基数目。

术语”取代的”指在指定原子上的一个或多个氢被选自指定基团的基团置换，条件为，在现有情况下不超过指定原子的正常价，且该取代产生稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅在此类组合产生稳定的化合物时可获许可。“稳定的化合物”或”稳定结构”指足够稳固的化合物以经受得住自反应混合物中分离至有用纯度，且配制成有效的治疗剂。

术语”任选取代”指被特定基团、根或部分的可选取代。

关于化合物的术语“纯化的”、“纯化形式”或“分离和纯化形式”指所述化合物自合成过程(例如自反应混合物)或天然来源或其组合中分离后的物理状态。因此，关于化合物的术语“纯化的”、“纯化形式”或“分离和纯化形式”指所述化合物从本文所述或本领域技术人员熟知的一种或多种纯化方法(例如色谱、重结晶等)获得后的的物理状态，其具有足够纯度从而可由本文所述或本领域技术人员熟知的标准分析技术来表征。

式I化合物中的结构

表示任选的双键，虚线根据化合价需要允许而为键或不为键，从而产生双键或单键；限制条件为，当与R³连接的碳为双键的一部分时，R³不存在。

还应注意，在本文的正文、方案、实例例和表格中具有未满足价(unsatisfiedvalence)的任何碳和杂原子均假定具有足够数目的氢原子以使该价满足。

当化合物中的官能基称为“受保护”时，这意味着该基团为修饰形式，从而在化合物经受反应时，在受保护位置上避免不想要的副反应。合适的保护基将为本领域普通技术人员所认识，也可参考标准教科书(例如T.W.Greene等人，Protective Groups in organic Synthesis(1991)，Wiley，New York)。

当任何变量(例如芳基、杂环、R²等)在任何结构或式I中出现超过一次时，其在每次出现时的定义独立于其在所有其它出现时的定义。

本文所使用的术语“组合物”意欲涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及直接或间接从指定量的指定成分的组合得到的任何产品。

本发明化合物的前药、溶剂合物和共晶体也涵盖于本文中。有关前药的讨论提供于T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)14，A.C.S.Symposium Series以及Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche编，American Pharmaceutical Association and PergamonPress中。术语”前药”指在活体内转化产生式(I)化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的化合物(例如药物前体)。该转化可通过多种机制(例如代谢或化学过程)发生，例如经由血液中的水解发生。有关前药用途的论述已提供于T.Higuchi及W.Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，第14卷，A.C.S.Symposium Series中以及Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B.Roche编，American Pharmaceutical Association and PergamonPress，1987中。

举例而言，若式(I)化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物含有羧酸官能基，则前药可包含通过用诸如以下的基团置换酸基的氢原子所形成的酯：(C₁-C₈)烷基、(C₂-C₁₂)烷酰氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸内酯基(crotonolactonyl)、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C₁-C₂)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)、氨甲酰基-(C₁-C₂)烷基、N，N-二(C₁-C₂)烷基氨甲酰基-(C₁-C₂)烷基和哌啶基-(C₂-C₃)烷基、吡咯烷基-(C₂-C₃)烷基或吗啉基(C₂-C₃)烷基等。

类似地，若式(I)化合物含有醇官能基，则前药可通过用诸如以下的基团置换醇基的氢原子而形成：(C₁-C₆)烷酰氧基甲基、1-((C₁-C₆)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C₁-C₆)烷酰氧基)乙基、(C₁-C₆)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C₁-C₆)烷氧羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C₁-C₆)烷酰基、α-氨基(C₁-C₄)烷酰基(alkanyl)、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基；其中各α-氨基酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)₂、-P(O)(O(C₁-C₆)烷基)₂或糖基(由移除半缩醛形式的碳水化合物的羟基而产生的基团)等。

若式(I)化合物含有胺官能基，则前药可通过用诸如以下的基团置换胺基中的氢原子而形成：R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基，其中R和R′各自独立地为(C₁-C₁₀)烷基、(C₃-C₇)环烷基、苄基，或者R-羰基为天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基；-C(OH)C(O)Oy¹，其中Y¹为H、(C₁-C₆)烷基或苄基；-C(Oy²)Y³，其中Y²为(C₁-C₄)烷基且Y³为(C₁-C₆)烷基、羧基(C₁-C₆)烷基、氨基(C₁-C₄)烷基或单-N-或二-N，N-(C₁-C₆)烷基氨基烷基；-C(Y⁴)Y⁵，其中Y⁴为H或甲基且Y⁵为单-N-或二-N，N-(C₁-C₆)烷基氨基吗啉基、哌啶-1-基或吡咯啶-1-基等。

一种或多种本发明化合物可以非溶剂合物形式以及与药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)的溶剂合物的形式存在，且预期本发明包括溶剂合物和非溶剂合物形式。“溶剂合物”指本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。该物理缔合涉及改变离子键及共价键(包括氢键)的键合度。在某些情况中，例如当将一个或多个溶剂分子并入结晶固体的晶格中时，将能够分离溶剂合物。“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离的溶剂合物。合适溶剂合物的非限制性实例包括乙醇合物、甲醇合物等。“水合物”为其中溶剂分子为H₂O的溶剂合物。

一种或多种本发明化合物可任选转化为溶剂合物。一般已知溶剂合物的制备方法。因此，例如M.Caira等人，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)中描述抗真菌药氟康唑(fluconazole)于乙酸乙酯以及水中的溶剂合物的制备。溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似制备描述于E.C.van Tonder等人，AAPS PharmSciTech.，5(1)，article 12(2004)；以及A.L.Bingham等人，Chem.Commun.，603-604(2001)中。典型的非限制性方法涉及在高于环境温度的温度下将本发明化合物溶解于所需量的所需溶剂(有机物或水或其混合物)中，以足以形成晶体的速率冷却该溶液，随后通过标准方法分离该晶体。诸如红外光谱法的分析技术显示溶剂合物(或水合物)形式的晶体中溶剂(或水)的存在。

共晶体为通过使活性药物中间体与产生结晶性的惰性分子结合成结合形式所形成的结晶超结构。共晶体通常由二羧酸(例如富马酸、琥珀酸等)与碱性胺(例如以本发明的化合物I表示的那种)以不同比例(取决于共晶体的性质)制得(Rmenar，J.F等人.J Am.Chem.Soc.2003，125，8456)。

“有效量”或”治疗有效量”指描述有效抑制上述疾病且由此产生所需的治疗、改善、抑制或预防效果的本发明的化合物或组合物的量。

式I化合物可形成盐，所述盐也在本发明的范围内。除非另有说明，本文对式I化合物的提及理解为包括提及其盐。本文所使用的术语“盐”表示与无机酸和/或有机酸形成的酸式盐，以及与无机碱和/或有机碱形成的碱式盐。另外，当式I化合物既含有碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)又含有酸性部分(例如但不限于羧酸)时，可形成两性离子(“内盐”)，本文所用的术语”盐”也包括两性离子。虽然其它盐也有用，但优选药学上可接受(即无毒、生理上可接受)的盐。可通过例如使式I化合物与一定量(例如等量)的酸或碱在诸如可使盐沈淀的介质中或在水性介质中反应，随后冷冻干燥来形成式I化合物的盐。

示例性酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐等。另外，在例如P.Stahl等人，Camille G.(编)Handbook ofPharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use.(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等人，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York以及The Orange Book(Food & Drug Administration，Washington，D.C.的网站)中讨论了一般认为适于由碱性药物化合物形成药学上有用的盐的酸。通过引用将这些公开内容并入本文中。

示例性碱式盐包括铵盐；碱金属盐，例如钠盐、锂盐和钾盐；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐；与有机碱(例如有机胺)形成的盐，例如二环己胺盐、叔丁胺盐；以及与诸如精氨酸、赖氨酸等的氨基酸形成的盐。碱性含氮基团可经诸如以下的试剂季铵化：低级烷基卤化物(例如甲基、乙基及丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基和硬酯基的氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基卤(例如苄基溴和苯乙基溴)等。

有意所有这样的酸式盐和碱式盐视为本发明范围内的药学上可接受的盐，就本发明而言，认为所有酸式盐和碱式盐与相应化合物的游离形式是等效的。

本发明化合物的药学上可接受的酯包括以下组：(1)通过羟基酯化获得的羧酸酯，其中酯基的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如任选被诸如卤素、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，例如烷基磺酰基或芳烷基磺酰基(例如甲磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)；(4)膦酸酯；以及(5)单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯。磷酸酯可进一步被例如C_1-20醇或其反应性衍生物酯化或被2，3-二(C_6-24)酰基甘油酯化。

式I化合物及其盐、溶剂合物、酯和前药可以其互变异构形式(例如以酰胺或亚氨基醚形式)存在。本文将所有此类互变异构形式均考虑为本发明的一部分。

式(I)化合物可含有不对称中心或手性中心，因此以不同立体异构形式存在。式(I)化合物的所有立体异构形式及其混合物(包括外消旋混合物)有意形成本发明的一部分。另外，本发明包括所有几何异构体和位置异构体。举例而言，若式(I)化合物中并有双键或稠环，则顺式与反式以及混合物形式均包括于本发明的范围内。

可基于其物理化学差异通过本领域技术人员熟知的方法(例如色谱法和/或分级结晶法)将非对映异构体混合物分离成其单独的非对映异构体。可通过如下步骤来分离对映异构体：通过使对映异构体混合物与适当光学活性化合物(例如手性助剂，如手性醇或莫氏酰基氯(Mosher′s acid chloride))反应来将其转化为非对映异构体混合物；分离非对映异构体；将单独的非对映异构体转化(例如，水解)为相应的纯对映异构体。另外，某些式(I)化合物可为阻转异构体(例如取代的联芳基)且将其视为本发明的一部分。对映异构体也可通过使用手性HPLC柱来分离。

也有可能式(I)化合物可以不同的互变异构形式存在，所有此类形式均包括在本发明的范围内。同样，例如该化合物的所有酮-烯醇以及亚胺-烯胺形式均包括于本发明中。

本发明的范围内涵盖本发明化合物的所有立体异构体(例如几何异构体、旋光异构体等)(包括该化合物的盐、溶剂合物、酯及前药以及所述前药的盐、溶剂合物及酯的那些立体异构体)，例如可因各种取代基上的不对称碳而存在的那些立体异构体，包括对映异构形式(其甚至可在不存在不对称碳的情况下存在)、旋转异构形式、阻转异构体和非对映异构形式，位置异构体(例如4-吡啶基和3-吡啶基)亦然。(举例而言，若式(I)化合物并有双键或稠环，则顺式与反式以及混合物形式均包括于本发明的范围内。另外，例如化合物的所有酮-烯醇以及亚胺-烯胺形式均包括于本发明中)。

本发明化合物的单独立体异构体例如可几乎不含其它异构体，或例如可混合为外消旋体，或与所有其它立体异构体或其它所选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有如IUPAC 1974 Recommendations所定义的S或R构型。有意将术语“盐”、“溶剂合物”、“酯”、“前药”等的使用同等应用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂合物、酯和前药。

本发明还包括同位素标记的本发明化合物，其与本文所述的那些化合物相同，但事实上一个或多个原子被原子质量或质量数与通常发现于自然界中的原子质量或质量数不同的原子置换。可并入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。

某些同位素标记的式(I)化合物(例如被³H和¹⁴C标记的那些)有用于化合物和/或底物组织分布检测。氚化(即³H)和碳-14(即¹⁴C)同位素因其易于制备及可检测性而尤其优选。此外，被诸如氘(即²H)的较重同位素取代可因为代谢稳定性更强(例如活体内半衰期增加或剂量需求减少)而提供某些治疗优点，因此在某些情况下可以是优选的。同位素标记的式(I)化合物一般可按照与下面的流程和/或实施例中所公开的程序类似的程序，通过用适当的同位素标记的试剂取代未经同位素标记的试剂来制备。

本发明有意包括式I化合物以及式I化合物的盐、溶剂合物、酯及前药的多晶型形式。

本发明的化合物具有药理学特性；特别地，式I化合物可为正-开环(nor-seco)喜巴辛衍生物，用作凝血酶受体拮抗剂。

本发明化合物具有至少一个不对称碳原子，因此式(I)化合物的所有异构体(其存在的话)，包括对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体和外消旋体均考虑为本发明的一部分。本发明包括纯形式和混合物形式(包括外消旋混合物)的d及I异构体。可使用常规技术，通过使光学纯或富含旋光体(optically enriched)的起始物质反应或通过分离式I化合物的异构体来制备异构体。例如当存在双键时，异构体还可包括几何异构体。还涵盖式(I)化合物的多晶型(结晶或无定形)作为本发明的一部分。

典型优选的本发明化合物具有以下立体化学：

其中更优选具有该绝对立体化学的化合物。

本领域技术人员将了解，对于一些式I化合物而言，一种异构体将显示比其它异构体更强的药理活性。

通过本领域已知的方法从三环中间体制备本发明化合物；典型方法示于以下方案1和方案2中。

以下为起始物质及式I化合物的制备例。在方法步骤中使用以下缩写：

rt 室温

THF 四氢呋喃

Et₂O 乙醚

Me 甲基

Et 乙基

EtOAc 乙酸乙酯

DCM 二氯甲烷

DMF N，N-二甲基甲酰胺

DMAP 二甲基氨基吡啶

LiHMDS或LHMDS：双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂

Ti(OiPr)₄ 异丙醇钛

TLC 薄层色谱

TMSI 三甲基碘硅烷或碘代三甲基硅烷

如方案1中所述，可由酮2制备诸如4和5的内酯。用溴乙酸叔丁酯使酮烷基化以提供中间体3，用硼氢化钠将3还原，随后进行环化，得到顺式及反式内酰胺4和5。

方案1

2的制备

0℃下，向1(9.0g，23.3mmol)(参见美国专利2004/0152736 A1中1的制备)的THF(150ml)溶液中加入1M LHMDS的THF溶液(35ml，35mmol，1.5当量)。搅拌混合物30min，随后抽真空并使用气球填充氧气。在氧气氛下，于0℃下搅拌混合物30min且在室温下搅拌1hr。通过加入亚硫酸钠水溶液猝灭反应，搅拌1hr，用乙酸乙酯进行萃取。通过硅胶色谱纯化所获得的粗产物，得到300mg2作为次要产物。

MS：331.1(MH⁺)。

3的制备

0℃下，向2(160mg，0.48mmol)的THF(5ml)溶液中加入1M LHMDS的THF溶液(0.58ml，0.58mmol，1.2当量)，且搅拌10min后，加入溴乙酸叔丁酯。将混合物搅拌过夜，同时使其升温至室温。通过加入氯化铵水溶液猝灭混合物，用乙酸乙酯萃取，通过制备TLC使用30％乙酸乙酯的己烷溶液纯化粗产物，得到36mg3。

4和5的制备

0℃下，向3(43mg，0.097mmol)的甲醇(1ml)溶液中加入NaBH₄(4mg，0.106mmol，1.0当量)并搅拌10min。通过加入氯化铵水溶液猝灭反应，用乙酸乙酯萃取得到45mg粗产物。室温下，将此粗产物与0.5ml二氯甲烷和0.5ml三氟乙酸一起搅拌2.5hr。浓缩溶液，通过制备TLC使用35％乙酸乙酯的己烷溶液纯化粗产物，得到16mg的4的21mg的5。

4的MS：373.1(MH⁺)；

5的MS：373.1(MH⁺)。

制备这些类型的化合物的替代方法描述于方案2中。经由醇7将羧酸6转化为醛8。与膦酸酯9进行Horner-Wordsworth反应得到乙烯基吡啶10，将10α-羟基化为11。将内酯还原成乳醇，随后与Dess-Martin过碘烷试剂反应得到甲酸酯13，13在碱性条件下得到酮14。用溴乙酸叔丁酯进行烷基化得到中间体15和16。用锂硼化物(L-selectride)将酮16还原成轴向醇(axial alcohol)，且在酸性条件下使其环化成内酯17。17的铃木偶合(Suzuki coupling)得到目标化合物18-20。

方案2

7的制备

向6(30g，0.119mol)(参见美国专利第6,063,847号中6的制备)的二氯甲烷(400ml)溶液中加入草酰氯(21ml，0.241mol，2当量)，随后加入DMF(275μl，3.55mmol，5mol％)。搅拌混合物2hr，浓缩并与甲苯一起蒸发，得到酰基氯。将其溶解于500ml THF中，冷却至0℃，加入三-叔丁氧基氢化锂铝(76g，0.299mol，2.5当量)，搅拌混合物2hr。将该混合物用水稀释，用HCl酸化，用乙酸乙酯萃取，得到21.6g7。

8的制备

0℃下，向7(12.0g，50.4mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中加入2，2，6，6-四甲基哌啶氧(tetramethylpiperidinooxy)(160mg，1.02mmol，2mol％)和溴化钾(600mg，5.04mmol，0.1当量)的水(10ml)溶液。向此混合物中逐滴加入经固体NaHCO₃饱和的Clorox溶液(92g，NaOCl含量约6.15％)。添加完成后，搅拌混合物20min，分离有机层，用二氯甲烷萃取水层。将合并的有机层用Na₂S₂O₃水溶液、盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到12g树脂状的8。

10的制备

0℃下，向9(20g，65mmol)(参见美国专利申请案第2004/0152736 A1号中9的制备)的THF(200ml)溶液中加入1M LHMDS的THF溶液(65ml，65mmol)，在0℃下搅拌混合物30min。向其中加入Ti(Oⁱpr)₄(2.3ml，75.5mmol)，随后加入醛8(12g)的THF(50ml)溶液。0℃下搅拌混合物15min并在室温下搅拌30min，随后用NH₄Cl水溶液猝灭。用乙酸乙酯进行萃取，随后使用0％至15％乙酸乙酯-己烷进行色谱纯化得到3.3g 10。

11的制备

0℃下，向10(3.3g，8.46mmol)的THF(50ml)溶液中加入1M LHMDS的THF溶液(12.7ml，12.7mmol，1.5当量)，且搅拌30min。将烧瓶抽真空，且填充氧气，在氧气氛下于室温搅拌1hr。通过加入Na₂SO₃水溶液将其猝灭，搅拌30min，用乙酸乙酯萃取，通过使用0％至20％乙酸乙酯-己烷进行色谱来纯化，提供3g11。

MS：406.1(MH⁺)。

12的制备

-78℃下，向11(4.2g，10.3mmol)的二氯甲烷(75ml)溶液中加入20重量％DIBALH的甲苯溶液(34.2mmol，41.4mmol，4当量)，且在-78℃下搅拌1hr。通过加入酒石酸钾钠水溶液将其猝灭，用二氯甲烷萃取，得到2.89g 12。

MS：408.22(MH⁺)。

13的制备

室温下，向12(2.89g，7.08mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入NaHCO₃(1.2g，14.28mmol，2当量)，随后加入Dess-Martin过碘烷(3.90g，9.19mmol，1.3当量)，搅拌悬浮液2hr。将反应混合物用乙醚稀释且与Na₂S₂O₃水溶液和NaHCO₃水溶液一起搅拌直至两层变得清晰可见。分离有机层，用乙醚萃取水层。用Na₂S₂O₃水溶液、NaHCO₃水溶液混合物及盐水洗涤合并的有机层。将溶液用MgSO₄干燥，过滤，浓缩并蒸发，得到约3.0g 13。

MS：406.2(MH⁺)。

14的制备

室温下，将14(约7.08mmol)的甲醇(50ml)溶液与K₂CO₃(3.9g，28.2mmol，4当量)一起搅拌3hr并用水稀释。用乙醚对其进行萃取，使用0％至10％乙酸乙酯-己烷对粗产物进行层析以提供1.74g 14。

MS：334.1(MH⁺)。

16的制备

0℃下，向14(1.39g，4.15mmol)的THF(30ml)溶液中加入1M LHMDS的THF溶液(5.0ml，5.0mmol，1.2当量)并搅拌30min，随后加入溴乙酸叔丁酯(0.92ml，6.23mmol，1.5当量)，搅拌混合物过夜，使其升温至室温。将该溶液用NH₄Cl水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取，通过色谱纯化粗产物，得到920mg 15以及420mg含有约20％ 14的16。

15的MS：448.1(MH⁺)；

16的MS：448.1(MH⁺)。

17的制备

-78℃下，向16(420mg，0.937mmol)的THF(10ml)溶液中加入1M锂硼化物的THF溶液(2.8ml，2.8mmol，3当量)，且在-78℃下搅拌混合物1hr。以加入数滴丙酮来猝灭反应，在室温下搅拌数分钟。将溶剂浓缩至干且将残余物与5ml二氯甲烷和10ml三氟乙酸一起搅拌，在室温下搅拌2hr。浓缩溶剂并将其吸收于NaHCO₃水溶液中。用乙酸乙酯对其进行萃取，通过使用0％至20％乙酸乙酯-己烷的色谱进行纯化，得到80mg 17。

MS：376.2(MH⁺)。

18的制备

将17(25mg，0.066mmol)、间氟苯基硼酸(19mg，0.136mmol，2当量)、K₂CO₃(37mg，0.268mmol，4当量)和Pd(PPh₃)₄(4mg，3.5μmol，5mol)于0.7ml甲苯、0.3ml乙醇及0.15ml水的混合物中的溶液用氩气鼓泡，且在100℃下于密封管中加热5hr。将溶液倾入水中，用乙酸乙酯萃取，用MgSO₄干燥，过滤，浓缩并通过制备TLC(使用10％乙酸乙酯-二氯甲烷)进行纯化，得到6mg 18。

使用类似的操作步骤制备化合物19和20。

18的MS：392.1(MH⁺)；

19的MS：442.1(MH⁺)；

20的MS：399.1(MH⁺)。

本发明的其它实施方案包括联合给予式I化合物和至少一种另外的药剂。所考虑的另外药剂为原子组成或排列上不同于式I化合物的药剂。可与本发明的新颖化合物联合使用的另外药剂包括有用于治疗以下疾病的药物：血栓形成相关疾病，包括血栓形成、动脉粥样硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、血管生成相关病症、心律失常、心血管或循环疾病或病症、心力衰竭、心肌梗死、肾小球肾炎、血栓性中风、血栓栓塞性中风、外周血管疾病、脑缺血、类风湿性关节炎、风湿症、星形胶质细胞增生、肝、肾、肺或肠道的纤维化病症、系统性红斑狼疮、多发性硬化、骨质疏松症、肾小球肾炎、肾病、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、肾血管内平衡、肾缺血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性神经病、脑中风、脑缺血、肾炎、癌症、黑素瘤、肾细胞癌、神经病和/或恶性肿瘤、神经变性和/或神经毒性疾病、病症或损伤、炎症、哮喘、青光眼、黄斑变性、牛皮癣、肝、肾或肺的内皮功能障碍、肺和胃肠道的炎性病症、呼吸道疾病或病症、放射性纤维化、内皮功能障碍、牙周疾病或创伤或脊髓损伤，或其症状或结果，以及凝血酶及其受体起病理作用的其它病症。

合适的心血管药剂选自凝血噁烷A2生物合成抑制剂；凝血噁烷拮抗剂；二磷酸腺苷抑制剂；环加氧酶抑制剂；血管紧张素拮抗剂；内皮素拮抗剂；磷酸二酯酶抑制剂；血管紧张素转化酶抑制剂；中性内肽酶抑制剂；抗凝血剂；利尿剂；血小板凝集抑制剂；以及GP IIb/IIIa拮抗剂。

与本发明的新颖化合物联合使用的优选类型的药物为凝血噁烷A2生物合成抑制剂、GP IIb/IIIa拮抗剂、凝血噁烷拮抗剂、二磷酸腺苷抑制剂、环加氧酶抑制剂、血管紧张素拮抗剂、内皮素拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、中性内肽酶抑制剂、抗凝血剂、利尿剂以及血小板凝集抑制剂。

特别地，合适的心血管药剂选自阿司匹林、塞曲司特(seratrodast)、吡考他胺(picotamide)和雷马曲班(ramatroban)、氯吡格雷(clopidogrel)、美洛昔康(meloxicam)、罗非考昔(rofecoxib)、塞来考昔(celecoxib)、缬沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、坎地沙坦(candesartran)、厄贝沙坦(irbesartran)、氯沙坦(losartan)、依普罗沙坦(eprosartan)、替唑生坦(tezosentan)、米力农(milrinoone)、依诺昔酮(enoximone)、卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、依那利普雷(enaliprilat)、螺普利(spirapril)、喹那普利(quinapril)、培哚普利(perindopril)、雷米普利(ramipril)、福辛普利(fosinopril)、群多普利(trandolapril)、赖诺普利(lisinopril)、莫昔普利(moexipril)、贝那普利(benazapril)、坎沙曲(candoxatril)、依卡曲尔(ecadotril)、希美加群(ximelagatran)、磺达肝素(fondaparin)、依诺肝素(enoxaparin)、氯噻嗪(chlorothiazide)、氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、依他尼酸(ethacrynic acid)、呋塞米(furosemide)、阿米洛利(amiloride)、阿昔单抗(abciximab)、依替巴肽(eptifibatide)、普拉格雷(parsugrel)和法安明(fragmin)。

对于联合使用而言特别优选的为阿司匹林、坎格雷洛(cangrelor)、氯吡格雷硫酸氢盐、普拉格雷和法安明。

当本发明包含式I化合物与另一种药剂的组合时，可同时或相继共同给予该两种活性组分，或可给予在药学上可接受的载体中包含式I化合物与另一种药剂的单一药物组合物。该组合的组分可以任何常规剂型进行单独给予或共同给予，所述常规剂型例如胶囊、片剂、散剂、扁囊剂、混悬剂、溶液、栓剂、鼻喷雾剂等。所述另外的药剂的剂量可由出版物确定，可为每剂1mg至1000mg。

在本说明书中，术语“至少一种式I化合物”指1-3种不同的式I化合物可在药物组合物或治疗方法中使用。优选使用一种式I化合物。类似地，术语“一种或多种另外的心血管药剂”指1-3种另外的药物可与式I化合物联合给予；优选一种另外的化合物与式I化合物联合给予。另外的药剂可与式I化合物相继或同时给予。

为从本发明所述的化合物制备药物组合物，惰性的、药学上可接受的载体可为固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、可分散颗粒、胶囊、扁囊剂和栓剂。散剂和片剂可包含约5％至约95％活性成分。本领域已知合适的固体载体，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖或乳糖。片剂、散剂、扁囊剂和胶囊可用作适于口服给予的固体剂型。药学上可接受的载体和制造各种组合物的方法的实例可见于A.Gennaro(编)，The Science and Practice of Pharmacy，第20版，(2000)，Lippincott Williams & Wilkins，Baltimore，MD中。

液体形式的制剂包括溶液、混悬剂及乳剂。举例而言，可提及用于胃肠外注射或添加用于口服溶液、混悬剂及乳剂的甜味剂和遮光剂的水或水-丙二醇溶液。液体形式制剂也可包括用于鼻内给药的溶液。

适于吸入的气雾剂制剂可包括溶液及粉末形式的固体，其可与药学上可接受的载体，例如惰性压缩气体(例如氮气)组合。

还包括意欲在使用前立刻转化成用于口服或胃肠外给药的液体形式制剂的固体形式制剂。此类液体形式包含溶液、混浮液及乳液。

本发明的化合物也可透皮传递。透皮组合物可采用乳膏、洗剂、气雾剂和/或乳剂的形式，且可包括在本领域常规用于该目的的基质或贮库类型的透皮贴片中。

优选口服给予化合物。

优选地，该药物制剂为单位剂型。在该形式中，将制剂再分成适宜大小的含有适量(例如达到所需目的的有效量)活性组分的单位剂量。

根据具体应用，单位剂量制剂中活性化合物的量可在约1mg至约150mg、优选约1mg至约75mg、更优选约1mg至约50mg范围内变化或进行调节。

所使用的实际剂量可根据患者的需要及治疗病症的严重程度而变化。具体情况下的适当给药方案的确定在本领域技术范围内。为简便起见，视需要，可将总日剂量分成数份并在当日内逐份给予。

本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐的给药量及给药频率将根据主治医师考虑诸如患者的年龄、病况及体型以及所治疗症状的严重程度等因素所作的判断来进行调节。对于口服给药的典型推荐日剂量方案可在约每天1mg至约每天300mg、优选每天1mg至每天75mg的范围内，分两至四次给药。

当单独的式I化合物与其它药剂将作为单独组合物给药时，其可以药剂盒形式提供，该药剂盒在单一包装中包括一个包含药学上可接受的载体中的式I化合物的容器以及一个包含药学上可接受的载体中的其它心血管药剂的单独容器，其中式I化合物与其它药剂以使该组合在治疗上有效的量存在。例如当各组分必须以不同时间间隔给予时或当其为不同剂型时，药剂盒将有利于组合的施用。

式I化合物的活性可通过以下步骤测定。

凝血酶受体拮抗剂的活体外测试步骤：

[³H]haTRAP的制备

将A(pF-F)R(ChA)(hR)(I₂-Y)-NH₂(1.03mg)和10％ Pd/C(5.07mg)悬浮于DMF(250μl)和二异丙基乙胺(10μl)中。将容器与氚管线连接，在液氮中冷冻并抽真空。随后向烧瓶中加入氚气(342mCi)，在室温下搅拌2小时。反应完成时，去除过量的氚，将已反应的肽溶液用DMF(0.5ml)稀释并过滤脱除催化剂。将所收集的粗肽的DMF溶液用水稀释，且进行冷冻干燥以脱除不稳定的氚。将固体肽重新溶解于水中并重复进行冷冻干燥过程。将氚化的肽([³H]haTRAP)溶解于0.5ml 0.1％TFA水溶液中，通过使用以下条件进行HPLC来纯化：柱：Vydac^TMC18，25cm×9.4mm I.D.；流动相：(A)0.1％ TFA水溶液，(B)0.1％ TFA乙腈溶液；梯度：经30min(A/B)从100/0至40/60；流速：5ml/min；检测215nm处的UV。如通过HPLC所分析，[³H]haTRAP的放射化学纯度为99％。获得比活性为18.4Ci/mmol的14.9mCi的批料。

血小板膜的制备

使用经修改的Natarajan等人(Natarajan等人，Int.J.Peptide Protein Res.45：145-151(1995))的方法，由自North Jersey Blood Center(East Orange，NJ)于48小时内收集所获得的20单位血小板浓缩物制备血小板膜。所有步骤均在4℃下于批准的生物危害安全条件下进行。在4℃下，以100×g离心血小板20分钟除去红细胞。倾析出上清液并以3000×g离心15分钟以使血小板沉淀。将血小板重悬浮于10mM Tris-HCl(pH 7.5)、150mM NaCl、5mM EDTA中至总体积为200ml，以4400×g离心10分钟。另外重复此步骤两次。将血小板重悬浮于5mM Tris-HCl(pH 7.5)、5mM EDTA中至约终体积为30ml，在DounceTM匀浆机中用20次冲击(stroke)使其匀浆化。以41,000×g使膜沉淀，将其重悬浮于40-50ml 20mM Tris-HCl(pH 7.5)、1mM EDTA、0.1mM二硫代苏糖醇中，将10ml等分试样于液氮中冷冻并在-80℃下储存。为完成膜的制备，使等分试样解冻，合并且用Dounce匀浆机冲击5次进行匀浆。使膜沉淀且在10mM三乙醇胺-HCl(pH 7.4)、5mM EDTA中洗涤3次，将其重悬浮于20-25ml 50mMTris-HCl(pH 7.5)、10mM MgCl₂、1mM EGTA及1％ DMSO中。将膜的等分试样于液氮中冷冻且在-80℃下储存。膜保持稳定至少3个月。20单位血小板浓缩物通常得到250mg膜蛋白。通过路易试验(Lowry assay)(Lowry等人，J.Biol.Chem.，193：265-275(1951))测定蛋白质浓度。

高通量凝血酶受体放射配体结合试验

使用经修改的Ahn等人(Ahn等人，Mol.Pharmacol.，51：350-356(1997))的凝血酶受体放射配体结合试验来筛选凝血酶受体拮抗剂。该试验在96孔Nunc板(目录编号269620)中进行，最终试验体积为200μl。在结合缓冲液(50mMTris-HCl(pH 7.5)、10mM MgCl₂、1mM EGTA、0.1％ BSA)中将血小板膜和[³H]haTRAP分别稀释至0.4mg/ml和22.2nM。在100％ DMSO中进一步稀释试验化合物的储备液(10mM于100％ DMSO中)。除非另作说明，将10μl经稀释的化合物溶液和90μl放射配体(溶于5％DMSO中，终浓度为10nM)加至各孔中，通过加入100μl膜(每孔40μg蛋白质)来使反应开始。5％ DMSO对结合的抑制并不显著。试验三种浓度(0.1μM、1μM和10μM)的化合物。将板覆盖且在室温下于Lab-Line^TM滴定板振荡器上轻柔地漩涡混合1小时。将PackardUniFilter^TM GF/C过滤板于0.1％聚乙烯亚胺中浸泡至少1小时。使用PackardFilterMate^TM通用收获器收获所孵育的膜，且用300μl冰冷的50mMTris-HCl(pH 7.5)、10mM MgCl₂、1mM EGTA迅速洗涤4次。将MicroScint^TM20闪烁混合液(25μl)加至各孔中，并将板于Packard TopCount^TM微板闪烁计数器(Microplate Scintillation Counter)中进行计数。特异性结合定义为总结合量减去在过量(50μM)未标记的haTRAP存在下所观察到的非特异性结合量。

[³H]haTRAP化合物与凝血酶受体结合的抑制％由以下关系式计算：

委托AnaSpec Inc.(San Jose，CA)合成A(pF-F)R(ChA)(hR)Y-NH₂和A(pF-F)R(ChA)(hR)(I2-Y)-NH₂。这些肽的纯度>95％。氚气(97％)购自EG&GMound(Miamisburg，Ohio)。随后将该气体装载并储存于IN/US Systems Inc.Trisorber中。MicroScint^TM 20闪烁混合液得自Packard Instrument Co.。

大麻素CB₂受体结合试验

使用Showalter等人(1996，J.Pharmacol Exp Ther.278(3)，989-99)的方法的稍作修改的方法进行与人大麻素CB₂受体的结合。所有试验在100μl的终体积中进行。将试验化合物重悬浮于DMSO中至10mM的浓度，随后在Tris(pH 7.1)、3mM MgCl₂、1mM EDTA、50％ DMSO中进行连续稀释。接着将各稀释样本的等分试样(10μl)转移至96孔微量滴定板中的个别孔中。将来自人CB₂转染的CHO/Ki细胞(Receptor Biology，Inc)的膜重悬浮于结合缓冲液(50mM Tris(pH7.1)、3mM MgCl₂、1mM EDTA、0.1％不含脂肪酸的牛血清白蛋白)中，随后将其加至结合反应液(每次试验约15μg于50μl中)中。以加入稀释于结合缓冲液中的[³H]CP-55，940(比活性＝180Ci/mmol；New England Nuclear，Boston，Mass)来引发反应。结合反应的最终配体浓度为0.48nM。在室温下孵育2小时后，通过将由预处理(0.5％聚乙烯亚胺；Sigma P-3143)的GF-C过滤板(Unifilter-96，Packard)过滤使用TomTec^TM Mach 3U 96孔细胞收获器(Hamden，Ct)收获膜。在100μl结合缓冲液中洗涤板10次，使膜风干。加入PackardOmniscint^TM 20闪烁流体后使用TopCount^TM NXT微板闪烁及荧光计数器(Packard，Meriden，Ct)对膜的放射性进行定量。使用Prism^TM 20b.(GraphPad软件，San Diego，Ca)进行非线性回归分析。

使用上文所述的试验步骤，发现代表性的式I化合物具有约3nM至约20nM的凝血酶受体Ki值，以及约5nM至约70nM的凝血酶受体IC₅₀值，如下表I中所示。

表I：

Claims

1.结构式I表示的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物或酯：

其中：根据化合价要求所允许而表示双键或单键；限制条件为当与R¹⁰或R¹¹连接的碳为双键的一部分时，R¹⁰或R¹¹不存在；B为-(CH₂)_n3-、-(CH₂)-O-、-(CH₂)S-、-(CH₂)-NR⁶-、-C(O)NR⁶-、-NR⁶C(O)-、

-S-、-S(O)-、-S(O)₂-和

X为

-CH-或

各n为0、1或2，限制条件为n变量不能全部为0；

Het为具有5至14个原子的单环、双环或三环杂芳基，所述原子包含1至13个碳原子和1至4个独立地选自N、O及S的杂原子，限制条件为该杂芳基中不存在相邻的氧原子或硫原子，其中环氮可与烷基形成N-氧化物或季铵基团，其中Het基团通过碳原子环成员与B连接，且其中该Het基团被1至4个部分W取代，其中各W独立地选自以下各基团：氢；烷基；氟代烷基；二氟代烷基；三氟代烷基；卤代烷基；二卤代烷基；三卤代烷基；环烷基；被烷基、烯基或炔基取代的环烷基；杂环烷基；被烷基、烯基或炔基取代的杂环烷基；R²¹-芳基烷基；R²¹-芳基-烯基；杂芳基；杂芳基烷基；杂芳基烯基；羟烷基；二羟基烷基；氨基烷基；烷基氨基烷基；二-(烷基)-氨基烷基；硫代烷基；烷氧基；烯氧基；卤素；-NR⁴R⁵；-SH；-CN；-OH；-C(O)OR¹⁷；-COR¹⁶；-OS(O₂)CF₃；-CH₂OCH₂CF₃；烷硫基；-C(O)NR⁴R⁵；-OCHR⁶-苯基；苯氧基烷基；-NHCOR¹⁶；-NHSO₂R¹⁶；联苯基；-OC(R⁶)₂COOR⁷；-OC(R⁶)₂C(O)NR⁴R⁵；被烷基、氨基或-NHC(O)OR¹⁷取代的烷氧基；芳基；被1至3个独立地选自以下基团的取代基取代的芳基：烷基、卤素、烷氧基、亚甲二氧基、羧酸、羧酰胺、胺、脲、酰胺、磺酰胺、-CN、-CF₃、-OCF₃、-OH、烷基氨基-、二-(烷基)氨基-、-NR²⁵R²⁶烷基-、羟烷基-、-C(O)OR¹⁷、-COR¹⁷、-NHCOR¹⁶、-NHS(O)₂R¹⁶、-NHS(O)₂CH₂CF₃、-C(O)NR²⁵R²⁶、-NR²⁵-C(O)-NR²⁵R²⁶、-S(O)R¹³、-S(O)₂R¹³和-SR¹³；或任选被以下基团取代的烷基：-NR¹R²、-NR¹COR²、-NR¹CONR¹R²、-NR¹C(O)OR²、-NR¹S(O)₂R²、-NR¹S(O)₂NR¹R²、-C(O)OH、-C(O)OR¹、-CONR¹R²杂芳基、羟烷基、烷基、-S(O)₂-烷基、-C(O)NR⁴R⁵或杂芳基；其中Het环上的相邻碳可任选地与亚甲二氧基形成环；

当与氮连接时，R¹与R²一起形成具有1至3个杂原子的4至10个原子的单环或双环杂环，所述杂原子选自-O-、-N-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-和

限制条件为S与O环原子彼此不相邻，其中所述杂环未经取代或被一或多个独立地选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基和芳基烷氧基的基团取代；

R⁶为氢、烷基或苯基；

R⁷为氢或烷基；

各R¹⁴独立地选自以下基团：氢、烷基、-OH、烷氧基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、卤代烷基、-(CH₂)_n6NHC(O)OR^16b、-(CH₂)_n6NHC(O)R^16b、-(CH₂)_n6NHC(O)NR⁴R⁵、-(CH₂)_n6NHSO₂R¹⁶、-(CH₂)_n6NHSO₂NR⁴R⁵和-(CH₂)_n6C(O)NR²⁸R²⁹，其中n₆为0-4；其中R⁴和R⁵独立地选自氢、烷基、苯基、苄基和环烷基；或R⁴和R⁵同与它们连接的氮一起形成环，其中所述由R⁴及R⁵形成的环任选地被＝O、OH、OR1或-C(O)OH取代；或

R¹⁶独立地选自氢、烷基、苯基和苄基；

R^16a独立地选自由氢、烷基、苯基和苄基；

R¹⁷独立地选自氢、烷基、苯基和苄基；

R²¹为1至3个部分，且各R²¹独立地选自氢、-CN、-CF₃、-OCF₃、卤素、-NO₂、烷基、-OH、烷氧基、烷基氨基-、二-(烷基)氨基、NR²⁵R²⁶烷基-、羟烷基-、-C(O)OR¹⁷、-COR¹⁷、-NHCOR¹⁶、-NHS(O)₂R¹⁶、-C(NH)-NH₂、-NHS(O)₂CH₂CF₃、-C(O)NR²⁵R²⁶、-NR²⁵-C(O)-NR²⁵R²⁶、-S(O)R¹⁶、-S(O)₂R¹⁶、-SR¹⁶、-SO₂NR⁴R⁵和-CONR⁴R⁵；或两个相邻的R²¹部分可形成亚甲二氧基；

R²³为其中R³⁵和R³⁶独立地选自氢、烷基和R³⁷取代的烷基，其中R³⁷选自HO-、HS-、CH₂S-、-NH₂、苯基、对羟基苯基和吲哚基；或R²³为烷基；卤代烷基；烯基；卤代烯基；炔基；环烷基；环烷基烷基；被1至3个选自以下基团的取代基取代的环烷基：烷氧基烷基、烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、-NR¹R²、-NR¹C(O)R²、-NR¹C(O)NR¹R²、-NR¹C(O)OR²、-NR¹S(O)₂R²、-NR¹S(O)₂NR¹R²、-C(O)OR¹和-CONR¹R²；芳基；芳烷基；杂芳基；杂环烷基；被-NR¹R²、-NR¹COR²、-NR¹CONR¹R²、-NR¹C(O)OR²、-NR¹S(O₂)R²、-NR¹S(O₂)NR¹R²、-C(O)OR¹、-CONR¹R²和-SO₃H取代的烷基；

R²⁸与R²⁹一起形成具有3-6个环原子的螺环或杂螺环；

或R³²与R³³结合形成下述环结构Q：

其中

R⁹为氢、OH、烷氧基、卤素或卤代烷基；

Q为

或

R⁴¹为氢、-OH或烷氧基；

R⁴⁶为氢、烷基、羟烷基或烷氧基；

R⁴⁸为氢、烷基、卤代烷基、二卤代烷基或三氟烷基；

2.如权利要求1所述的化合物，其中R³²与R³³结合形成环结构Q。

3.如权利要求1所述的化合物，其中Q为

4.如权利要求1所述的化合物，其中Q为

5.如权利要求1所述的化合物，其中可以相同或不同的R³²和R³³各自为烷基。

6.如权利要求1所述的化合物，其中可以相同或不同的R³²和R³³各自为甲基。

7.如权利要求1所述的化合物，其中B为

8.如权利要求1所述的化合物，其中Het为未取代的吡啶基。

9.如权利要求1所述的化合物，其中Het为W取代的吡啶基，其中所述W为被至少一个-CN或至少一个卤素取代的芳基。

10.如权利要求1所述的化合物，其中Het为W取代的吡啶基，其中所述W为苯基，其可以是未经取代或被至少一个可相同或不同的部分取代，其中所述部分独立地选自-CN或卤素。

11.如权利要求1所述的化合物，其中E_n为N(R¹)-、-CH₂-、

-O-或

其中n为1。

12.如权利要求1所述的化合物，其中F_n为N(R¹)-、NR²、

-O-或

其中n为1。

13.如权利要求1所述的化合物，其中G_n为

或其中R⁶和R¹各自为氢、烷基或苯基，另外其中n为1。

14.如权利要求1所述的化合物，其中G_n为G₀。

15.如权利要求1所述的化合物，其中Z_n为

或

其中n为1。

16.如权利要求1所述的化合物，其中Z_n为-CH₂-，其中n为1。

17.如权利要求1所述的化合物，其中J_n为-CH₂-，其中n为1。

18.如权利要求1所述的化合物，其中X为

或

19.如权利要求1所述的化合物，其中R³、R⁹、R¹⁰或R¹¹为H。

20.下式的化合物：

和

21.药物组合物，其包含有效量的至少一种权利要求1所述的化合物以及药学上可接受的载体。

22.抑制凝血酶受体的方法，其包括对需要如此治疗的哺乳动物给予有效量的至少一种权利要求1所述的化合物。

23.治疗疾病的方法，其包括对需要如此治疗的哺乳动物给予有效量的至少一种权利要求1所述的化合物，所述疾病为血栓形成、动脉粥样硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、血管生成相关病症、心律失常、心血管或循环疾病或病症、心力衰竭、急性冠状动脉综合症、心肌梗死、肾小球肾炎、血栓性中风、血栓栓塞性中风、外周血管疾病、深静脉血栓形成、静脉血栓栓塞、与激素替代疗法相关的心血管疾病、弥漫性血管内凝血综合症、脑梗塞、偏头痛、勃起功能障碍、类风湿性关节炎、风湿症、星形胶质细胞增生、肝、肾、肺或肠道的纤维化病症、系统性红斑狼疮、多发性硬化、骨质疏松症、肾病、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、肾血管内平衡、肾缺血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性神经病、脑中风、脑缺血、肾炎、癌症、黑素瘤、肾细胞癌、神经病、恶性肿瘤、神经变性和/或神经毒性疾病、病症或损伤、阿尔茨海默氏病、炎性疾病或病症、哮喘、青光眼、黄斑变性、牛皮癣、肝、肾或肺的内皮功能障碍疾病、肺和胃肠道的炎性病症、呼吸道疾病或病症、放射性纤维化、内皮功能障碍、牙周疾病或创伤或脊髓损伤、或其症状或结果。

24.如权利要求23所述的方法，其中所述炎性疾病或病症为肠易激综合症、克罗恩氏症、肾炎、或放射或化疗诱发的胃肠道、肺、膀胱、胃肠道或其它器官的增生性或炎性病症。

25.如权利要求23所述的方法，其中所述呼吸道疾病或病症为可逆性气道阻塞、哮喘、慢性哮喘、支气管炎或慢性气道疾病。

26.如权利要求23所述的方法，其中所述癌症为肾细胞癌或血管生成相关的病症。

27.如权利要求23所述的方法，其中所述神经变性疾病为帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病或威尔逊氏病。

28.如权利要求23所述的方法，其进一步包括给予至少两种治疗有效药剂。

29.如权利要求23所述的方法，其包括给予至少一种另外的心血管药剂。

30.如权利要求29所述的方法，其中所述另外的心血管药剂选自凝血噁烷A2生物合成抑制剂、GP IIb/IIIa拮抗剂、凝血噁烷拮抗剂、二磷酸腺苷抑制剂、环加氧酶抑制剂、血管紧张素拮抗剂、内皮素拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、中性内肽酶抑制剂、抗凝血剂、利尿剂和血小板凝集抑制剂。

31.如权利要求29所述的方法，其中所述另外的心血管药剂选自阿司匹林、坎格雷洛、氯吡格雷硫酸氢盐、普拉格雷和法安明。

32.如权利要求29所述的方法，其中所述另外的心血管药剂为阿司匹林和氯吡格雷硫酸氢盐。

33.如权利要求29所述的方法，其中所述另外的心血管药剂为阿司匹林和普拉格雷。

34.抑制大麻素受体的方法，其包括对需要如此治疗的哺乳动物给予有效量的至少一种权利要求1所述的化合物。

35.如权利要求1所述的化合物，其为纯化形式。

36.如权利要求1所述的化合物，其为分离形式。

37.治疗或预防患者的非恶性组织中由放射或化学品引起的毒性的方法，其包括给予治疗有效量的至少一种权利要求1所述的化合物。

38.如权利要求37所述的方法，其中所述放射及/或化学物质引起的毒性为肠纤维化、肺炎、肠黏膜炎、口腔黏膜炎、肠放射性综合症或肠放射性暴露的病理生理学表现中的一种或多种。

39.减轻将暴露、同时暴露或曾暴露于放射和/或化学毒性的患者的结构性放射损伤；减轻将暴露、同时暴露或曾暴露于放射和/或化学毒性的患者的炎症；将暴露、同时暴露或曾暴露于放射和/或化学毒性的患者的不良组织重塑；或减轻将暴露、同时暴露或曾暴露于放射和/或化学毒性的患者的纤维增生性组织效应的方法，其包括给予治疗有效量的至少一种式I化合物。

40.治疗罹患该疾病的患者的细胞增殖性疾病的方法，其包括给予治疗有效量的至少一种式I化合物。

41.如权利要求40所述的方法，其中所述细胞增殖性疾病为胰腺癌、神经胶质瘤、卵巢癌、结肠直肠癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、肺癌、黑素瘤或胃癌。

42.如权利要求41所述的方法，其中所述神经胶质瘤为间变型星形细胞瘤或多形性成胶质细胞瘤。