JPWO2016114386A1

JPWO2016114386A1 - 進行型免疫性脱髄疾患治療剤

Info

Publication number: JPWO2016114386A1
Application number: JP2016569525A
Authority: JP
Inventors: 山村　隆; 隆山村; 伸司大木
Original assignee: National Center of Neurology and Psychiatry
Current assignee: National Center of Neurology and Psychiatry
Priority date: 2015-01-15
Filing date: 2016-01-15
Publication date: 2017-10-19
Also published as: WO2016114386A1

Abstract

ＰＡＲ１受容体から始まるシグナル伝達を抑制又は阻害する物質を有効成分として含有する、進行型免疫性脱髄疾患治療剤。

Description

本発明は、進行型免疫性脱髄疾患治療剤に関する。

多発性硬化症（ＭｕｌｔｉｐｌｅＳｃｌｅｒｏｓｉｓ：ＭＳ）とは、自己免疫疾患のひとつで、髄鞘及び神経軸索を標的とする多発性炎症が惹起され、広汎な脱髄に起因する神経伝導障害を引き起こす疾患である。多発性硬化症の病態が進行すると、運動障害や視覚障害などの重篤な神経症状が現れる。

多発性硬化症は、急性増悪と寛解を繰り返す再発寛解型ＭＳ（ＲＲ−ＭＳ）と、進行型ＭＳがある。進行型ＭＳには、一次進行型ＭＳ（ＰＰ−ＭＳ）と、ＲＲ−ＭＳ病態が一定期間続いた後に進行性の病態へと移行する二次進行型ＭＳ（ＳＰ−ＭＳ）、及び再発を繰り返しながら進行する進行再発型ＭＳ（ＰＲ−ＭＳ）が知られている（非特許文献１〜３）。

ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＮｅｕｒｏｌｏｇｙ２０１２，８，６４７−６５６．ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＮｅｕｒｏｌｏｇｙ２０１３，９，４９６−５０３．ＭｕｌｔｉｐｌｅＳｃｌｅｒｏｓｉｓＪｏｕｒｎａｌ２０１３，１９：１４２８−１４３６．ＢｉｏｃｈｉｍｉｃａｅｔＢｉｏｐｈｙｓｉｃａＡｃｔａ１８０２（２０１０），６６−７９．

ＲＲ−ＭＳの疾患修飾性治療薬（ｄｉｓｅａｓｅ−ｍｏｄｉｆｙｉｎｇｔｈｅｒａｐｙ：ＤＭＴ）として、１型インターフェロン、抗炎症剤、免疫抑制剤等が知られている。一方、進行型ＭＳに対してＲＲ−ＭＳのＤＭＴを適用しても効果がなく、現在のところ進行型ＭＳに対するＤＭＴは知られていない。

これまでのところ、進行型ＭＳ病態の形成機序は、ＲＲ−ＭＳ病態の形成機序との異同を含めて明らかではない。一方、非特許文献４には、ＳＰ−ＭＳ患者の中枢神経系（ＣＮＳ）では、複数の細胞又は組織において障害が生じており、またその障害が白質だけでなく灰白質にもおよんでいることが報告されている。また非特許文献４は、多発性硬化症患者の脳内において、ＰＡＲ（Ｐｒｏｔｅａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）受容体ファミリーに属するＰＡＲ２受容体の発現量が変化しており、ＰＡＲ２受容体が神経の炎症症状に関与していることを報告している。

本発明は、これらの事情に鑑みてなされたものであり、進行型免疫性脱髄疾患治療剤の提供を主な目的とする。本発明はまた、進行型免疫性脱髄疾患の治療方法の提供も目的とする。

本発明者らは、単相型の実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）を誘導したＮＲ４Ａ２欠損マウスでは、誘導初期に通常の四肢麻痺を伴うＥＡＥ病態が観察されない一方で、誘導後期（誘導後約２８日以降）にＥＡＥ病態（以下、「後期ＥＡＥ病態」ともいう。）が観察されること、及び後期ＥＡＥ病態が進行型ＭＳ病態のモデルになることを見出した。本発明者らは更に、ＰＡＲ１受容体アンタゴニスト等を用いてＰＡＲ１受容体を阻害することにより、ＮＲ４Ａ２欠損マウスの後期ＥＡＥ病態が改善することを見出した。本発明はこれらの新規知見に基づくものである。

すなわち、本発明は、以下の（１）〜（１６）を提供する。
（１）ＰＡＲ１受容体から始まるシグナル伝達を抑制又は阻害する物質を有効成分として含有する、進行型免疫性脱髄疾患治療剤。
（２）上記物質が、ＰＡＲ１受容体アンタゴニストを含む、（１）に記載の進行型免疫性脱髄疾患治療剤。
（３）上記物質が、ＰＡＲ１受容体を活性化する酵素の阻害剤を含む、（１）に記載の進行型免疫性脱髄疾患治療剤。
（４）上記進行型免疫性脱髄疾患が二次進行型多発性硬化症である、（１）〜（３）のいずれかに記載の進行型免疫性脱髄疾患治療剤。
（５）ＰＡＲ１受容体から始まるシグナル伝達を抑制又は阻害する物質を有効成分として含有する医薬組成物を、進行型免疫性脱髄疾患患者に投与することを含む、進行型免疫性脱髄疾患の治療方法。
（６）上記物質が、ＰＡＲ１受容体アンタゴニストを含む、（５）に記載の進行型免疫性脱髄疾患の治療方法。
（７）上記物質が、ＰＡＲ１受容体を活性化する酵素の阻害剤を含む、（５）に記載の進行型免疫性脱髄疾患の治療方法。
（８）上記進行型免疫性脱髄疾患が二次進行型多発性硬化症である、（５）〜（７）のいずれかに記載の方法。
（９）進行型免疫性脱髄疾患治療剤を製造するための、ＰＡＲ１受容体から始まるシグナル伝達を抑制又は阻害する物質の使用。
（１０）上記物質が、ＰＡＲ１受容体アンタゴニストを含む、（９）に記載の使用。
（１１）上記物質が、ＰＡＲ１受容体を活性化する酵素の阻害剤を含む、（９）に記載の使用。
（１２）上記進行型免疫性脱髄疾患が二次進行型多発性硬化症である、（９）〜（１１）のいずれかに記載の使用。
（１３）進行型免疫性脱髄疾患を治療するための、ＰＡＲ１受容体から始まるシグナル伝達を抑制又は阻害する物質の使用。
（１４）上記物質が、ＰＡＲ１受容体アンタゴニストを含む、（１３）に記載の使用。
（１５）上記物質が、ＰＡＲ１受容体を活性化する酵素の阻害剤を含む、（１３）に記載の使用。
（１６）上記進行型免疫性脱髄疾患が二次進行型多発性硬化症である、（１３）〜（１５）のいずれかに記載の使用。

本発明によれば、進行型免疫性脱髄疾患治療剤の提供、および進行型免疫性脱髄疾患の治療方法の提供が可能となる。

単相型ＥＡＥを誘導したＮＲ４Ａ２欠損マウス及び対照マウスのＥＡＥスコアを示すグラフである。単相型ＥＡＥを誘導したＮＲ４Ａ２欠損マウス及び対照マウスにおけるＣＮＳへ浸潤したＴ細胞数を示すグラフである。単相型ＥＡＥを誘導したＮＲ４Ａ２欠損マウス及び対照マウスにおけるＣＮＳへ浸潤したＴ細胞によるＩＬ−１７産生量を示すグラフである。単相型ＥＡＥを誘導したＮＲ４Ａ２欠損マウス及び対照マウスにおけるＣＮＳへ浸潤したＣＤ４^＋Ｔ細胞のＥｏｍｅｓ発現量を示すグラフである。単相型ＥＡＥを誘導したＥｏｍｅｓ欠損マウス及び対照マウスのＥＡＥスコアを示すグラフである。単相型ＥＡＥを誘導したＮＲ４Ａ２欠損マウス、ＮＲ４Ａ２／Ｅｏｍｅｓ欠損マウス及び対照マウスのＥＡＥスコアを示すグラフである。ＣＮＳへ浸潤したリンパ球のパーフォリン１の発現量を示すグラフである。ＣＮＳへ浸潤したリンパ球のグランザイムＢの発現量を示すグラフである。ＣＮＳへ浸潤したリンパ球のＣＤ１０７ａの発現量を示すグラフである。健康成人、ＲＲ−ＭＳ患者及びＳＰ−ＭＳ患者由来のＣＤ３＋ＰＢＭＣにおけるＣＤ４及びＥｏｍｅｓ発現を示すサイトグラム、ＣＤ３^＋ＣＤ４^＋ＰＢＭＣにおけるＣＤ１１ａ及びＥｏｍｅｓ発現を示すサイトグラム、並びにＣＤ３^＋ＣＤ４^＋ＰＢＭＣにおけるＣＤ２７及びＥｏｍｅｓ発現を示すサイトグラムである。健康成人、ＲＲ−ＭＳ患者及びＳＰ−ＭＳ患者由来のＣＤ３^＋ＣＤ４^＋ＰＢＭＣに占めるＥｏｍｅｓ^＋細胞の割合を示すプロットである。ＳＰ−ＭＳ患者由来のＣＤ３^＋ＣＤ４^＋ＰＢＭＣのＣＤ１０７ａ、ＩＦＮ−γ、グランザイムＢ及びパーフォリン１発現を示すサイトグラムである。グランザイムＢ特異的ｓｉＲＮＡの投与によるＥＡＥ病態の変化を示すグラフである。ＰＡＲ１受容体アンタゴニストの投与によるＥＡＥ病態の変化を示すグラフである。ＰＡＲ１受容体アンタゴニストの投与によるＥＡＥ病態の変化を示すグラフである。ＰＡＲ１受容体活性化ペプチドの投与によるＥＡＥ病態の変化を示すグラフである。

〔定義〕
本明細書において、「進行型免疫性脱髄疾患」とは、免疫反応に起因する髄鞘の障害により生じる疾患であって、寛解することなく持続的に進行する疾患を意味する。進行型免疫性脱髄疾患は、好ましくは中枢神経系の進行型免疫性脱髄疾患である。進行型免疫性脱髄疾患としては、例えば、ＰＰ−ＭＳ、ＳＰ−ＭＳ及びＰＲ−ＭＳ等の進行型多発性硬化症が挙げられる。

ＮＲ４Ａ２遺伝子は、Ｎｕｒｒ１遺伝子、ＮＯＴ遺伝子、又はＲＮＲ１遺伝子とも呼ばれ、オーファン核内受容体の１種である。ＮＲ４Ａ２遺伝子の主な発現部位は、中枢神経系であり、特に中脳腹側、脳幹、脊髄に強く発現している。また、ＮＲ４Ａ２は，プロスタグランジン、増殖因子、炎症性サイトカイン、Ｔ細胞受容体架橋に応答して発現が誘導され、リガンド依存性又はリガンド非依存性にＤＮＡと直接結合して転写を制御する。ヒトＮＲ４Ａ２遺伝子の転写産物のＮＣＢＩＲｅｆｅｒｅｎｃｅＳｅｑｕｅｎｃｅのアクセッション番号は、ＮＭ＿００６１８６．３である。

Ｅｏｍｅｓ遺伝子は、Ｅｏｍｅｓｏｄｅｒｍｉｎ又はＴｂｒ２とも呼ばれ、Ｔ−ｂｏｘ転写因子族の一種であり、脊椎動物の発生や分化に係るタンパク質である。Ｅｏｍｅｓ遺伝子は、ＣＤ８^＋Ｔ細胞（細胞障害性Ｔ細胞，ＣＴＬ）及びＮＫ細胞で発現していることが知られている。また、Ｅｏｍｅｓ遺伝子は、パーフォリン及びグランザイムＢの発現を直接誘導することが知られている。ヒトＥｏｍｅｓ遺伝子の転写産物のＮＣＢＩＲｅｆｅｒｅｎｃｅＳｅｑｕｅｎｃｅのアクセッション番号は、ＮＭ＿００１２７８１８２．１（バリアント１）、ＮＭ＿００５４４２．３（バリアント２）、及びＮＭ＿００１２７８１８３．１（バリアント３）である。

ＰＡＲ１受容体は、７回膜貫通型のＧタンパク共役型受容体であり、ＰＡＲ受容体ファミリーの１つとして知られている。ＰＡＲ１受容体は、当該受容体を構成するアミノ酸配列のうち、細胞外領域に存在する特定のペプチド結合が酵素により切断されることで、活性化する。より具体的には、特定のペプチド結合が切断されて、切断された箇所からＮ末端までのペプチドが除去されることにより、当該アミノ酸配列に新たなＮ末端が生じる。新たなＮ末端周辺のアミノ酸配列は、ＰＡＲ１受容体の活性化リガンド（ｔｅｔｈｅｒｅｄｌｉｇａｎｄ）として作用し、受容体の自己活性化を引き起こす。ＰＡＲ１受容体のペプチド結合を切断する酵素としては、例えば、トロンビン、グランザイム、第Ｘ因子、トリプシン、プラスミン等が挙げられる。また、ＰＡＲ１受容体を活性化する因子として、上記活性化リガンドのアミノ酸配列を模倣した活性化ペプチド（ａｃｔｉｖａｔｉｎｇｐｅｐｔｉｄｅ）が知られている。活性化ペプチドとしては、例えば、ＳＦＬＬＲＮ、ＴＦＬＬＲＮ等のアミノ酸配列を有するペプチドが挙げられる。なお、アミノ酸の表記は、Ｓ：セリン、Ｔ：スレオニン、Ｆ：フェニルアラニン、Ｌ：ロイシン、Ｒ：アルギニン、Ｎ：アスパラギンを意味する。

〔進行型免疫性脱髄疾患治療剤〕
本実施形態に係る進行型免疫性脱髄疾患治療剤は、ＰＡＲ１受容体から始まるシグナル伝達を抑制又は阻害する物質を有効成分として含有する。当該治療剤は、進行型免疫性脱髄疾患の病態の進行抑制剤としても使用することができる。ＰＡＲ１受容体から始まるシグナル伝達を抑制又は阻害する物質は、上述のＰＡＲ１受容体の活性化メカニズムのいずれかを抑制又は阻害することにより、ＰＡＲ１受容体から始まるシグナル伝達を抑制又は阻害する物質である。すなわち、ＰＡＲ１受容体の特定のペプチドを切断する酵素を阻害する物質（ＰＡＲ１受容体を活性化する酵素の阻害剤）であってもよく、ＰＡＲ１受容体の活性化リガンドが作用するサイトに結合する物質（ＰＡＲ１受容体アンタゴニスト）であってもよく、ＰＡＲ１受容体の細胞内領域でシグナル伝達に関わるタンパクを阻害する物質（シグナル伝達の阻害剤）であってもよい。また、ＰＡＲ１受容体のｍＲＮＡレベル又はタンパク質レベルでの発現を阻害する物質（ＰＡＲ１遺伝子発現の阻害剤）であってもよい。

ＰＡＲ１受容体を活性化する酵素の阻害剤は、ＰＡＲ１受容体を活性化する酵素を阻害することができれば、抗体、核酸、ペプチド、糖又は糖タンパクであってもよく、分子量２０００以下の低分子化合物であってもよい。抗体は、モノクローナル抗体であってもよく、ポリクローナル抗体であってもよい。ＰＡＲ１受容体を活性化する酵素としては、例えば、トロンビン、グランザイムＡ、グランザイムＢ、活性化凝固第Ｘ因子（ＦａｃｔｏｒＸａ）、トリプシン、プラスミンが挙げられる。ＰＡＲ１受容体を活性化する酵素の阻害剤は、１種単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。

トロンビン阻害剤としては、例えば、抗トロンビン抗体（例えば、ＡＴＡＰ２、ＳＦ−１４）、トロンビン特異的ｓｉＲＮＡ、トロンビン特異的ｓｈＲＮＡ、トロンビン特異的ｓｈＲＮＡプラスミドが挙げられる。

グランザイムＡ阻害剤としては、例えば、３，４−ジクロロイソクマリン、ナファモスタットメシル酸塩、抗グランザイムＡ抗体又はその抗原結合性断片、グランザイムＡ特異的ｓｉＲＮＡ、グランザイムＡ特異的ｓｈＲＮＡ、グランザイムＡ特異的ｓｈＲＮＡプラスミドが挙げられる。

グランザイムＢ阻害剤としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル−イソロイシン−グルタミン酸−スレオニン−アスパラギン酸フルオロメチルケトン（Ｚ−ＩＥＴＤＦＭＫ）、アセチル−イソロイシン−グルタミン酸−スレオニン−アスパラギン酸−アルデヒド（Ａｃ−ＩＥＴＤ−ＣＨＯ）、３，４−ジクロロイソクマリン、Ｅｃｏｔｉｎ，Ｅ．ｃｏｌｉ、アセチル−イソロイシン−グルタミン酸−プロリン−アスパラギン酸−アルデヒド（Ａｃ−ＩＥＰＤ−ＣＨＯ）、ベンジルオキシカルボニル−アラニン−アラニン−アスパラギン酸クロロメチルケトン（Ｚ−ＡＡＤ−ＣＭＫ）、プロテアーゼインヒビター９（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００１；１６６：３２１８−３２２５）、ＷＯ２０１２／０７６９８５に記載の化合物、抗グランザイムＢ抗体（例えば、ＭＡＢ３０７０）又はその抗原結合性断片、グランザイムＢ特異的ｓｉＲＮＡ、グランザイムＢ特異的ｓｈＲＮＡ、グランザイムＢ特異的ｓｈＲＮＡプラスミドが挙げられる。

ＰＡＲ１受容体アンタゴニストとしては、ＤＲＵＧＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴＲＥＳＥＡＲＣＨ５９：３５５−３６６（２００３）に記載の化合物（例えば、ＲＷＪ−５３０５２、ＲＷＪ−５６１１０、ＲＷＪ−５８２５９、ＳＣＨ−７９７９７、ＢＭＳ−２００２６１、ＦＲ−１７１１１３、ＳＣＨ−７３７５４、ＲＷＪ−５４３９９）、ＵＳ７３０４０７８に記載の化合物（例えば、ＳＣＨ−５３０３４８（Ｖｏｒａｐａｘａｒ））、ＷＯ２００２／０８５８５５に記載の化合物（例えば、Ｅ５５５５（Ａｔｏｐａｘａｒ））、ＵＳ６０６３８４７に記載の化合物、ＵＳ６６４５９８７に記載の化合物、ＵＳ７０３７９２０に記載の化合物、ＵＳ７３０４０７８に記載の化合物、ＵＳ７４８８７４２に記載の化合物、ＵＳ８１９８２７２に記載の化合物、ＵＳ８４６６１６９に記載の化合物、ＵＳ８７９１１３３に記載の化合物、ＵＳ８８７１７９８に記載の化合物、ＵＳ２００７２０２１４０に記載の化合物、ＵＳ２０１１０３４４５１に記載の化合物、ＷＯ０２０６８４２５に記載の化合物、ＷＯ９９／２６９４３に記載の化合物、ＷＯ２００８／０４２４２２に記載の化合物、ＷＯ２００８／０６０３７２に記載の化合物、ＷＯ２０１４／０４６１２５に記載の化合物、ＵＳ７１８３２５２に記載の化合物、ＵＳ７０４９２９７に記載の化合物、ＵＳ８７９１１３３に記載の化合物、ＵＳ８８７１７９８に記載の化合物、ＵＳ８４６６１６９に記載の化合物、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．ＣａｒｄｉｏｖａｓｃＨｅｍａｔｏｌＡｇｅｎｔｓ．２００３Ｍａｒ；１（１）：１３−３６に記載の化合物、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９８，Ｖｏｌ８，１６４９−１６５４に記載の化合物、抗ＰＡＲ１受容体抗体、ＰＡＲ１受容体特異的ｓｉＲＮＡ、ＰＡＲ１受容体特異的ｓｈＲＮＡ、ＰＡＲ１受容体特異的ｓｈＲＮＡプラスミド等が挙げられる。

ＰＡＲ１受容体アンタゴニストのより具体的な例として、例えば、下記［１］〜［１３］に記載の化合物が挙げられる。

［１］特開２００６−２０６５９５号公報に記載の化合物、すなわち、式（１）：

［式中、Ｂ環はそれぞれさらに置換基を有していてもよい（１）芳香族炭化水素環または（２）１あるいは２個のＮを含有しても良い芳香族複素環を；Ｒ^１０１、Ｒ^１０２およびＲ^１０３は同一または相異なって（１）水素原子または（２）下記置換基群ｃから選ばれるいずれか１の基を；Ｒ^５は（１）水素原子、（２）シアノ基、（３）ハロゲン原子または（４）下記置換基群ａから選ばれるいずれか１の基を；Ｒ^６は（１）水素原子、（２）Ｃ_１−６アルキル基、（３）アシル基、（４）カルバモイル基、（５）水酸基、（６）Ｃ_１−６アルコキシ基、（７）Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニルオキシ基、（８）Ｃ_３−８環状アルキル基、（９）アシルオキシ基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルオキシカルボニル基または（１０）それぞれ下記置換基群ｅから選ばれる少なくとも１の基で置換されていてもよいＣ_６−１４芳香族炭化水素環式基もしくは５乃至１４員芳香族複素環式基を；Ｙ^１は単結合、−（ＣＨ_２）_ｍ−、−ＣＲ^８−、−ＣＲ^８Ｒ^９−、−ＣＨ_２ＣＯ−、−ＮＲ^８−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ^８−または−ＳＯ_２ＮＲ^８−〔式中、ｍは１乃至３の整数を、Ｒ^８およびＲ^９は同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、カルボキシル基またはＣ_１−６アルコキシカルボニル基を示す〕を；Ｙ^２は単結合、Ｏ、Ｎ、−（ＣＨ_２）_ｍ−、−ＣＲ^８−、ＣＲ^８Ｒ^９−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−または−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^８）−〔式中、ｍ、Ｒ^８およびＲ^９は前記定義と同意義を示す〕を；Ａｒは（ｉ）水素原子、（ｉｉ）式（２）：

〔式中、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は同一または相異なって（１）水素原子、（２）シアノ基、（３）ハロゲン原子、（４）ニトロ基または（５）下記置換基群ｂから選ばれるいずれか１の基を示し、さらに、Ｒ^１１とＲ^１２、または、Ｒ^１２とＲ^１３は結合してＮ、ＳおよびＯから選ばれる１乃至４個の複素原子を含有していてもよく、かつ下記置換基群ｆから選ばれる少なくとも１の基で置換されていてもよい５乃至８員複素環を形成していてもよい。〕で表わされる基または（３）下記置換基群ｇから選ばれる少なくとも１の基で置換されていてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基を示す。
＜前記置換基群ａ＞下記置換基群ａ’から選ばれる少なくとも１の基でそれぞれ置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、アルキリデン基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_３−８環状アルキルオキシ基、アミノ基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_３−８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、Ｃ_３−８環状アルキル基、５乃至１４員非芳香族複素環式基、Ｃ_６−１４芳香族炭化水素環式基および５乃至１４員芳香族複素環式基からなる群；
＜前記置換基群ａ’＞Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_３−８環状アルキルオキシ基、アミノ基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_３−８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、ウレニレン基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、ハロゲン原子、Ｃ_３−８環状アルキル基、含ヘテロ環状アルキル基、５乃至１４員非芳香族複素環式基、Ｃ_６−１４芳香族炭化水素環式基および５乃至１４員芳香族複素環式基からなる群を示し、更に、前記Ｃ_６−１４芳香族炭化水素環式基および５乃至１４員芳香族複素環式基は、それぞれＣ_１−６アルキル基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_３−８環状アルキルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_３−８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、ウレニレン基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、ハロゲン原子およびＣ_３−８環状アルキル基からなる群より選ばれる少なくとも１の基で置換されていてもよい；
＜前記置換基群ｂ＞下記置換基群ｂ’から選ばれる少なくとも１の基でそれぞれ置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_３−８環状アルキルオキシ基、アミノ基、Ｃ_１−６アミノアルキル基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_３−８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、Ｃ_３−８環状アルキル基、５乃至１４員非芳香族複素環式基、Ｃ_６−１４芳香族炭化水素環式基および５乃至１４員芳香族複素環式基からなる群；
＜前記置換基群ｂ’＞Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、オキソ基、シアノ基、Ｃ_１−６シアノアシル基、Ｃ_２−７アシル基、Ｃ_１−６アルカノイル基、ベンゾイル基、アラルカノイル基、Ｃ_１−６アルコキシアルキルカルボニル基、Ｃ_１−６ヒドロキシアルキルカルボニル基、カルボキシル基、Ｃ_１−６カルボキシルアルキル基、Ｃ_１−６カルボキシルアルキルオキシ基、カルバモイル基、カルバモイルアルキルオキシ基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ_１−１０アルコキシカルボニルＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−１０アルコキシカルボニルＣ_１−６アルキルオキシ基、Ｃ_１−６モノアルキルアミノカルボニル基、Ｃ_２−６ジアルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−１０アルコキシアルキル基、Ｃ_１−１０アラルキルオキシアルキル基、Ｃ_１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ_３−８環状アルキルオキシ基、アミノ基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_３−８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、ウレイレン基、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニルアミノ基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基、Ｃ_１−６モノアルキルアミノスルホニル基、Ｃ_２−６ジアルキルアミノスルホニル基、スルファモイル基、ハロゲノ基、Ｃ_３−８環状アルキル基、５乃至１４員非芳香族複素環式基、Ｃ_６−１４芳香族炭化水素環式基、５乃至１４員芳香族複素環式基、含ヘテロ環状アミノカルボニル基、含ヘテロ環状アミノスルホニル基およびイソキサゾリニル基からなる群を示し、更に、前記５乃至１４員非芳香族複素環式基、Ｃ_６−１４芳香族炭化水素環式基、５乃至１４員芳香族複素環式基およびイソキサゾリニル基は、独立に、Ｃ_１−６アルキル基、オキソ基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_３−８環状アルキルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ_１−６アミノアルキル基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ基、Ｃ_３−８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、ウレイレン基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキルスルホニル基、スルファモイル基、ハロゲノ基およびＣ_３−８環状アルキル基からなる群より選ばれる少なくとも１の基で置換されていてもよい；
＜前記置換基群ｃ＞（１）シアノ基、（２）ハロゲン原子ならびに（３）下記置換基群ｃ’から選ばれる少なくとも１の基でそれぞれ置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、Ｃ_２−８アルケニル基、Ｃ_２−８アルキニル基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_３−８環状アルキルオキシ基、アミノ基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_３−８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、Ｃ_３−８環状アルキル基、５乃至１４員非芳香族複素環式基、Ｃ_６−１４芳香族炭化水素環式基および５乃至１４員芳香族複素環式基からなる群；
＜前記置換基群ｃ’＞Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−８アルケニル基、Ｃ_２−８アルキニル基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_３−８環状アルキルオキシ基、アミノ基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_３−８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、ウレニレン基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、ハロゲノ基、Ｃ_３−８環状アルキル基、５乃至１４員非芳香族複素環式基、Ｃ_６−１４芳香族炭化水素環式基および５乃至１４員芳香族複素環式基からなる群；
＜前記置換基群ｅ＞Ｃ_１−６アルキル基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_３−８環状アルキルオキシ基、アミノ基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_３−８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、ウレニレン基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、ハロゲン原子およびＣ_３−８環状アルキル基からなる群；
＜前記置換基群ｆ＞（１）水素原子、（２）シアノ基、（３）ハロゲン原子、（４）オキソ基ならびに（５）それぞれ下記置換基群ｆ’から選ばれる少なくとも１の基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、Ｃ_１−６アルカノイル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_３−８環状アルキルオキシ基、アミノ基、イミノ基、Ｃ_１−６アミノアルキル基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_３−８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、Ｃ_３−８環状アルキル基、５乃至１４員非芳香族複素環式基、Ｃ_６−１４芳香族炭化水素環式基および５乃至１４員芳香族複素環式基からなる群；
＜前記置換基群ｆ’＞Ｃ_１−６アルキル基、オキソ基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_３−８環状アルキルオキシ基、アミノ基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_３−８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、ウレニレン基、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、スルファモイル基、ハロゲノ基、Ｃ_３−８環状アルキル基、５乃至１４員非芳香族複素環式基、Ｃ_６−１４芳香族炭化水素環式基および５乃至１４員芳香族複素環式基からなる群；
＜前記置換基群ｇ＞Ｃ_１−６アルキル基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル基、スルホニル基、スルファモイル基、ハロゲノ基およびＣ_３−８環状アルキル基からなる群。］で表わされる化合物またはその塩。
［１］に記載の化合物は、好ましくは、式（１）において、Ｂ環はそれぞれさらに置換基を有していてもよいベンゼン環またはピリジン環を；Ｒ^１０１、Ｒ^１０２およびＲ^１０３は同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基およびＣ_３−８環状アルキル基からなる群から選ばれるいずれか１の基を；Ｒ^５は水素原子、Ｃ_１−６アルキル基およびＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル基からなる群から選ばれるいずれか１の基を；Ｒ^６は水素原子、Ｃ_１−６アルキル基およびアシルオキシ基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルオキシカルボニル基からなる群から選ばれるいずれか１の基を；Ｙ^１は単結合または−（ＣＨ_２）_ｍ−〔式中、ｍは１乃至３の整数を示す〕を；Ｙ^２は単結合または−ＣＯ−を；Ａｒは水素原子または式（２）：

〔式中、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は同一または相異なって水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_３−８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、５乃至１４員非芳香族複素環式基およびＣ_１−６アルキルオキシカルボニルオキシ基からなる群から選ばれるいずれか１の基を示し、さらに、Ｒ^１１とＲ^１２、または、Ｒ^１２とＲ^１３は結合して、（ｉ）Ｎ、ＳおよびＯから選ばれる１乃至４個の複素原子を含有していてもよく、かつ（ｉｉ）シアノ基、オキソ基ならびにそれぞれ下記置換基群ｆ’’：
＜前記置換基群ｆ’’＞Ｃ_１−６アルキル基、オキソ基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基およびＣ_１−６アルコキシ基からなる群；から選ばれる少なくとも１の基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、アシル基、Ｃ_１−６アルカノイル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ３−８環状アルキルオキシ基、アミノ基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、スルホニル基および５乃至１４員非芳香族複素環式基からなる群から選ばれる少なくとも１の基で置換されていてもよい、５乃至８員複素環を形成していてもよい。〕で表わされる基を示す、化合物またはその塩である。
［１］に記載の化合物は、より好ましくは、式（３）：

［式中、Ｒ^１０４およびＲ^１０５は同一または相異なって水素原子、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキル基またはハロゲン原子を、Ｒ^１０１、Ｒ^１０２、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｙ^１、Ｙ^２およびＡｒはそれぞれ前記定義と同意義を示す（ただし、Ｒ^１０１、Ｒ^１０２、Ｒ^１０４およびＲ^１０５がすべて同時に水素原子を示すことはない）。］で表される化合物またはその塩である。
［１］に記載の化合物は、好ましくは、式（４）：

〔式中、ＵはＮまたはＣＨを示し、ＶはＮまたはＣＲ^１０１を示し、ＷはＮまたはＣＲ^１０２を示し、ＺはＮまたはＣＲ^１０５を示し、Ｕ，Ｖ，Ｗ，Ｚの内１個あるいは２個がＮであり；Ｒ^１０１、Ｒ^１０２，Ｒ^１０５，Ｒ^５，Ｒ^６、Ｙ^１、Ｙ^２およびＡｒはそれぞれ前記定義と同意義を示す（ただし、Ｒ^１０１、Ｒ^１０２およびＲ^１０５がすべて同時に水素原子を示すことはない）。〕で表される化合物またはその塩である。
［１］に記載の化合物は、特に好ましくは、以下の化合物である。

［２］ＵＳ７３０４０７８に記載の化合物、すなわち、式（５）：

［式中、単一の点線は任意の単結合を表し；

は、任意の二重結合を示し;
ｎは、０〜２であり；
Ｑは、

である；
Ｒ^１は、Ｈ，Ｃ_１−６アルキル，フルオロ−Ｃ_１−６アルキル−，ジフルオロ−Ｃ_１−６アルキル−，トリフルオロ−Ｃ_１−６アルキル−，Ｃ_３−６シクロアルキル，Ｃ_２−６アルケニル，ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル，およびアミノ−Ｃ_１−６アルキルから成る群から独立して選択される；
Ｒ^２は、Ｈ，Ｃ_１−６アルキル，フルオロ−Ｃ_１−６アルキル，ジフルオロ−Ｃ_１−６アルキル−，トリフルオロ−Ｃ_１−６−アルキル，−Ｃ_３−６シクロアルキル，Ｃ_２−６アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル−，およびアミノ−Ｃ_１−６アルキル−から成る群から独立して選択される；
Ｒ^３は、Ｈ，ヒドロキシ，Ｃ_１−６アルコキシ、−ＳＯＲ^１６，−ＳＯ_２Ｒ^１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１８Ｒ^１９、−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１８Ｒ^１９、−Ｃ_１−６アルキル，ハロゲン，フルオロ−Ｃ_１−６アルキル−，ジフルオロ−Ｃ_１−６アルキル−，トリフルオロ−Ｃ_１−６アルキル−，Ｃ_３−６シクロアルキル，Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、アリール−Ｃ_１−６アルキル，アリール−Ｃ_２−６アルケニル−，ヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキル，ヘテロアリール−Ｃ_２−６アルケニル−，ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル−，−ＮＲ^２２Ｒ^２３，ＮＲ^２２Ｒ^２３−Ｃ_１−６アルキル，アリール，チオ−Ｃ_１−６アルキル−，Ｃ_１−６アルキルチオ−Ｃ_１−６アルキル−，−Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル，ＮＲ^１８Ｒ^１９−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル−またはＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル−である，
Ｈｅｔは、１〜９個の炭素原子およびＮ，ＯおよびＳから成る群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０原子の一環または二環のヘテロアリール基であり、ここで環窒素はＮ−オキシドまたはＣ_１−４アルキル基を有する四級基を形成し得る。ここでＨｅｔは炭素原子環メンバーによりＢに結合され、Ｈｅｔ基はＷで置換される；
Ｗは、Ｈ，Ｃ_１−６アルキル，フルオロ−Ｃ_１−６アルキル、ジフルオロ−Ｃ_１−６アルキル−，トリフルオロ−Ｃ_１−６アルキル−，Ｃ_３−６シクロアルキルヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル−，ジヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル，ＮＲ^２５Ｒ^２６−Ｃ_１−６アルキル，チオＣ_１−６アルキル−，−ＯＨ，Ｃ_１−６アルコキシ，ハロゲン．−ＮＲ^４Ｒ^５，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６−Ｃ_１−６アルキルチオ，Ｒ^２１−アリール，Ｒ^２１−アリール−Ｃ_１−６アルキル，アリールおよびＲ^２１−ヘテロアリールから成る群から独立して選択される１個〜４個の置換基であり、ここで隣接ずる炭素はメチレンジオキシ基を含む環を形成する；
Ｒ^４およびＲ^５は、Ｈ，Ｃ_１−６アルキル，フェニル，ベンジルおよびＣ_１−６シクロアルキルから成る群から独立して選択されるか、またはＲ^４およびＲ^５は、一緒になって−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_５−または−（ＣＨ_２）_２−ＮＲ^７−（ＣＨ_２）_２−であり、Ｒ^４およびＲ^５が結合する窒素と環を形成する；
Ｒ^６は、Ｈ，Ｃ_１−６アルキルまたはフェニルである；
Ｒ^７は、Ｈ，Ｃ_１−６アルキル−，−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１６−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７またはＳＯ_２Ｒ^１７、
Ｒ^８，Ｒ^１０およびＲ^１１は、Ｒ^１および−ＯＲ^１からなる群から独立して選択され、但し、任意の二重結合が存在するとき、Ｒ^１０は存在しない；
Ｒ^７は、Ｈ，ＯＨまたはＣ_１−６アルコキシである；
Ｂは、−（ＣＨ_２）_ｎ３−、シスもしくはトランス−（ＣＨ_２）_ｎ４ＣＲ^１２＝ＣＲ^１２ａ（ＣＨ_２）_ｎ５または（ＣＨ_２）_ｎ４Ｃ＝Ｃ（ＣＨ_２）_５−である。ここで、ｎ３は０〜５であり、ｎ４およびｎ５は独立して０〜２であり、Ｒ^１２およびＲ^１２ａはＨ，Ｃ_１−６アルキルおよびハロゲンから成る群から独立して選択される；
Ｘは、点線が単結合を表すとき、−Ｏ−または−ＮＲ^６−であり、または結合が存在しないとき、Ｘは−ＯＨまたは−ＮＨＲ^２０である；
Ｙは、点線が単結合のとき、＝Ｏ，＝Ｓ，（Ｈ，Ｈ），（Ｈ，ＯＨ）または（Ｈ，Ｃ_１−６アルコキシ）であり、または結合が存在しないとき、Ｙは、＝Ｏ、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＨ），（Ｈ，ＳＨ）または（Ｈ，Ｃ_１−６アルコキシ）である；
各Ｒ^１３は、Ｃ_１−６アルキル−，Ｃ_３−８シクロアルキル，−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^１６ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１６ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５，−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＳＯ_２Ｒ^１６、−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５および−（ＣＨ_２）_ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２８Ｒ^２９，ハロアルキルおよびハロゲンから独立して選択され、ここでｎ６は０〜４である；
各Ｒ^１４は、Ｈ，Ｃ_１−６アルキル，−ＯＨ，Ｃ_１−６アルコキシ，Ｒ^２７−アリール−Ｃ_１−６アルキル，ヘテロアリール，ヘテロアリールアルキル，ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^１６ｂ，−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１６ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５，−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＳＯ_２Ｒ^１６，−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５，−（ＣＨ_２）_ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２８Ｒ^２９，ハロゲン，およびハロアルキルから独立して選択され、ここでｎ６は０〜４である；
または、Ｒ^１３およびＲ^１４は一緒になって、３〜６原子のスピロサイクル環またはヘテロスピロサイクル環を形成する；
ここで、Ｒ^１３またはＲ^１４の少なくとも１つは、−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^１６ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１６ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５，−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＳＯ_２Ｒ^１６、−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５および−（ＣＨ_２）_ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２８Ｒ^２９から成る群から選択され、ここでｎ６は０〜４である；
点線が単結合を表すとき、Ｒ^１５は存在せず、点線に結合が存在しないとき、Ｒ^１５はＨ、Ｃ_１−６アルキル、フェニルおよびベンジルから成る群から独立して選択される；
Ｒ^１６ｂは、Ｈ，アルコキシ，Ｃ_１−６アルキル，Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル−，Ｒ^２２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル，−Ｃ_３−６シクロアルキル，Ｒ^２１−アリール，Ｒ^２１−アリール−Ｃ_１−６アルキル，ハロアルキル，アルケニル，ハロゲン置換されたアルケニル，アルキニル，ハロゲン置換されたアルキニル，Ｒ^２１−ヘテロアリール，Ｒ^２１−Ｃ_１−６アルキルヘテロアリール，Ｒ^２１−Ｃ_１−６アルキルヘテロシクロアルキル，Ｒ^２８Ｒ^２９Ｎ−Ｃ_１−６アルキル，Ｒ^２８Ｒ^２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル，Ｒ^２８Ｒ^２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６アルキル，Ｒ^２８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^２９）−Ｃ_１−６アルキル，Ｒ^２８−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２９）−Ｃ_１−６アルキル，Ｒ^２８Ｒ^２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^２９）−Ｃ_１−６アルキル，Ｒ^２８Ｒ^２９Ｎ−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２９）−Ｃ_１−６アルキル，Ｒ^２８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２９）−Ｃ_１−６アルキル、Ｒ^２８Ｒ^２９Ｎ−ＳＯ_２−Ｃ_１−６アルキル，ＨＯＳＯ_２−Ｃ_１−６アルキル，（ＨＯ）_２Ｐ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル，Ｒ^２８Ｓ−Ｃ_１−６アルキル，Ｒ^２８ＳＯ_２−Ｃ_１−６アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキルである；
Ｒ^１７，Ｒ^１８およびＲ^１９は、Ｈ，Ｃ_１−６アルキル，フェニルおよびベンジルから成る群から独立して選択される；
Ｒ^２０は、Ｈ，Ｃ_１−６アルキル，フェニル，ベンジル，−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６またはＳＯ_２Ｒ^６である；
Ｒ^２１は、Ｈ，−ＣＮ，−ＣＦ_３，−ＯＣＦ_３、ハロゲン、−ＮＯ_２，−Ｃ_１−６アルキル，−ＯＨ，−Ｃ_１−６アルコキシ，−Ｃ_１−６アルキルアミノ，ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ，ＮＲ^２５Ｒ^２６−Ｃ_１−６アルキル，ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１７，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１６ＮＨＳＯ_２Ｒ^１６ＮＨＳＯ_２ＣＨ_２ＣＦ_３，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２５Ｒ^２６，ＮＲ^２５−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２５Ｒ^２６，−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１３、−ＳＯ_２Ｒ^１３およびＳＲ^１３から成る群から独立して選択される１〜３個の置換基である；
Ｒ^２２は、ＨまたはＣ_１−６アルキルである；
Ｒ^２３は，Ｃ_１−６アルキル，−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２４，−ＳＯ_２Ｒ^２４，−ＣＯＮＨＲ^２４または−ＳＯ_２ＮＨＲ^２４である；
Ｒ^２４は、Ｃ_１−６アルキル，ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキルまたはＮＲ^２５Ｒ^２６−（Ｃ_１−６アルキル）−である；
Ｒ^２５およびＲ^２６は、ＨおよびＣ_１−６アルキルから成る群から独立して選択される；
Ｒ^２７は、Ｈ，Ｃ_１−６アルキル，Ｃ_３−６シクロアルキル，Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲンおよびＯＨから成る群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基である；
Ｒ^２８およびＲ^２９は、Ｈ，Ｃ_１−６アルキル，Ｃ_１−６アルコキシ，Ｒ^２７−アリール−Ｃ_１−６アルキル，ヘテロアリール，ヘテロアリールアルキル，ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル，Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、ヘテロシクリル，ヘテロシクリルアルキルおよびハロアルキルから成る群から独立して選択される；または
Ｒ^２８およびＲ^２９は、一緒になって、３〜６原子のスピロサイクル環またはヘテロスピロサイクル環を形成する。］で表される化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
［２］に記載の化合物は、好ましくは、式（５）：

［式中、単一の点線は任意の単結合を表し；

は、任意の二重結合を示し;
ｎは、０〜２であり；
Ｑは、

であり、Ｒが−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^１６ｂであり、Ｒ^１６ｂがＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^１は、Ｈ，Ｃ_１−６アルキル，フルオロ−Ｃ_１−６アルキル−，ジフルオロ−Ｃ_１−６アルキル−，トリフルオロ−Ｃ_１−６アルキル−，Ｃ_３−６シクロアルキル，Ｃ_２−６アルケニル，ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル，およびアミノ−Ｃ_１−６アルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ^２は、Ｈ，Ｃ_１−６アルキル，フルオロ−Ｃ_１−６アルキル，ジフルオロ−Ｃ_１−６アルキル−，トリフルオロ−Ｃ_１−６アルキル，Ｃ_３−６シクロアルキル，Ｃ_２−６アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル−，およびアミノ−Ｃ_１−６アルキル−から成る基から独立して選択され；
Ｒ^３は、Ｈ，ヒドロキシ，Ｃ_１−６アルコキシ，−ＳＯＲ^１６，−ＳＯ_２Ｒ^１７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１８Ｒ^１９，−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１８Ｒ^１９，−Ｃ_１−６アルキル，ハロゲン，フルオロ−Ｃ_１−６アルキル−，ジフルオロ−Ｃ_１−６アルキル−，トリフルオロ−Ｃ_１−６アルキル−，Ｃ_３−６シクロアルキル，Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル，Ｃ_２−６アルケニル，アリール−Ｃ_１−６アルキル−，アリール−Ｃ_２−６アルケニル−，ヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキル−，ヘテロアリール−Ｃ_２−６アルケニル−，ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル−，−ＮＲ^２２Ｒ^２３，ＮＲ^２２Ｒ^２３−Ｃ_１−６アルキル，アリール，チオＣ_１−６アルキル−，Ｃ_１−６アルキルチオ−Ｃ_１−６アルキル，Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル−，ＮＲ^１８Ｒ^１９−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル−である，
Ｈｅｔは、Ｗ−ピリジルであり、ＷがＲ^２１ｂ−フェニルまたはＲ^２１ｂ−ピリジルであり、Ｒ^２１ｂが−ＣＮ、−ＣＦ_３またはＦであり；
Ｒ^８，Ｒ^１０およびＲ^１１は、Ｒ^１および−ＯＲ^１からなる群から独立して選択され、但し、任意の二重結合が存在するとき、Ｒ^１０は存在しない；
Ｒ^９は、Ｈ，ＯＨまたはＣ_１−６アルコキシであり；
Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｘは、−Ｏ−であり；
Ｙは、＝Ｏであり；
Ｒ^１５は存在せず；
Ｒ^１６は、Ｃ_１−６アルキル，フェニルおよびベンジルから成る群から独立して選択され；
Ｒ^１７、Ｒ^１８およびＲ^１９は、Ｈ，Ｃ_１−６アルキル，フェニルおよびベンジルから成る群から独立して選択され；
Ｒ^２２は、ＨまたはＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２３は、Ｈ，Ｃ_１−６アルキル，−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２４、−ＳＯ_２Ｒ^２４，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^２４または−ＳＯ_２ＮＨＲ^２４であり；
Ｒ^２４は、Ｃ_１−６アルキル，ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキルまたはＮＲ^２５Ｒ^２６−（Ｃ_１−６アルキル）−であり；
Ｒ^２５およびＲ^２６は、ＨおよびＣ_１−６アルキルから成る群から独立して選択される］で表される化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である。
［２］に記載の化合物は、より好ましくは、下記式：

で表される化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である。

［３］ＷＯ２０１４／０４６１２５に記載の化合物、すなわち、式（６）：

［式中、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立し、同一又は相異なって、水素原子、メトキシ基又はエトキシ基を；Ｘ^１は水素原子又はハロゲン原子を；Ａｒ^２は、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、ｔ−ブチル基、モルホリニル基、又は式（７）で表される置換基から選ばれる１又は２以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基を示し、

式（７）中、Ｗは−ＣＨ−又は窒素原子を；Ａ’は−ＣＨ_２−又は単結合を；Ｒ^３は水素原子又は−ＯＲ^５ａを；Ｘ^２は−ＣＨ_２−、酸素原子、単結合又はカルボニル基を；Ｙは単結合又はＣ_１−４アルキレン基を；Ｒ^４は水素原子、−ＯＲ^６ａ、シアノ基又は−ＣＯＯＲ^７を；Ｒ^５ａ、Ｒ^６ａ及びＲ^７は、それぞれ独立し、同一又は相異なって、水素原子又はＣ_１−４アルキル基を示す。］で表される化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物。
［３］に記載の化合物は、好ましくは、下記式：

で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物である。

［４］ＵＳ２０１１／００３４４５１に記載の化合物、すなわち、式（８）：

［式中、Ｑ^１は水素原子、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキルであり、ここでアルキルおよびシクロアルキルはそれぞれ未置換であるか、または独立して−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキルにより一、二または三置換され、ここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
Ｑ^２およびＱ^３は、同一でまたは異なってそれぞれ独立して水素原子、−Ｃ_１−６アルキルまたは−Ｃ_３−６シクロアルキルであり、ここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、同一でまたは異なってそれぞれ独立して水素原子、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ_０−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ_０−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１１、−Ｃ_０−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１１、−Ｃ_０−４アルキレン−ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ_０−４アルキレン−Ｎ（Ｒ^１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＳＯ_２ＣＦ_３、−ＳＦ_５、−Ｓｉ［−Ｃ_１−４アルキル］_３、−Ｃ_１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_０−４アルキレン−Ｃ_６−１４アリール（ここでアリールは未置換であるか、または独立して−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−４アルキル、ＯＨ、−Ｃ_３−６シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキルにより一、二または三置換される）、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ_４−１５Ｈｅｔ（ここでＨｅｔは未置換であるか、または独立して−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキルにより一、二または三置換される）、または−Ｏ−Ｃ_１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルであり、ここでアルキル、アルキレンおよびシクロアルキルはそれぞれ未置換であるか、または独立して−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_６−１４アリール（ここでアリールは未置換であるか、または独立してハロゲン、−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される）、−Ｃ_４−１５Ｈｅｔ（ここで、Ｈｅｔは未置換であるか、または独立してハロゲン、−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される）、または−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキルにより一、二または三置換され、またはここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、または
Ｒ^１およびＲ^２、またはＲ^２およびＲ^３は、それらがそれぞれ結合している環原子と一緒になって５−〜８−員環を形成し、ここで環は炭素原子だけで構成されるか、またはこれらの原子のうち１、２または３個は窒素、酸素または硫黄原子により置き換えられ、ここで環は未置換であるか、または独立して−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキルにより一または二置換され、ここで形成した５−〜８−員環、およびここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
Ｒ^１１およびＲ^１２は、それぞれ独立して水素原子、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ_０−４アルキレン−Ｃ_６−１４アリール（ここでアリールは未置換であるか、または独立して−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ_３−６シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキルにより一、二または三置換される）、−Ｃ_０−４アルキレン−Ｃ_４−Ｃ_１５Ｈｅｔ（ここでＨｅｔは未置換であるか、または独立してハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、ＯＨ，−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される）、−ＳＯ_２ＣＨ_３または−ＳＯ_２ＣＦ_３であり、ここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、または
“Ｎ（Ｒ^１１）−Ｒ^１２”および“Ｎ（Ｒ^１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２”フラグメントのＲ^１１およびＲ^１２は、Ｎ、ＯおよびＳの群からのヘテロ原子をさらに最大２個含有する環状のアミン、イミドまたはラクタムを形成するための窒素原子“Ｎ”または“Ｎ−Ｃ（Ｏ）”基と一緒になって形成される５−〜８−員環を表わし、ここで環は未置換であるか、または独立して−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキルにより一または二置換され、形成した５−〜８−員環およびここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は同一でまたは異なってそれぞれ独立して水素原子、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ_０−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^２１）−Ｒ^２２、−ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＳＯ_２ＣＦ_３、−Ｃ_０−４−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^２１、ハロゲン、−ＳＦ_５、−Ｃ_０−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２１、Ｃ_０−４アルキレン−Ｎ（Ｒ^２１）−Ｒ^２２、−Ｃ_０−４アルキレン−Ｎ（Ｒ^２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２２、−Ｃ_１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_０−６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓｉ［−Ｃ_１−４アルキル］_３、−Ｃ_０−６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ_０−６アルキレン−Ｏ−Ｃ_０−６アルキレン−Ｃ_６−１４アリール（ここでアリールは未置換であるか、または独立して−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ_３−６シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキルにより一、二または三置換される）、または−Ｃ_４−１５Ｈｅｔ（ここでＨｅｔは未置換であるか、または独立して−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ_３−６シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキルにより一、二または三置換される）であり、ここでアルキル、アルキレンおよびシクロアルキルはそれぞれ未置換であるか、または独立して−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_６−１４アリール（ここでアリールは未置換であるか、または独立してハロゲン、−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される）、−Ｃ_４−１５Ｈｅｔ（ここでＨｅｔは未置換であるか、または独立してハロゲン、−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される）、または−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキルにより一、二または三置換され、ここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、または
Ｒ^４およびＲ^５、Ｒ^５およびＲ^６、Ｒ^６およびＲ^７、またはＲ^７およびＲ^８は、それらがそれぞれ結合している環原子と一緒になって５−〜８−員環を形成し、ここで環は炭素原子だけで構成されるか、またはこれらの原子のうちし２または３個は窒素、酸素または硫黄原子により置き換えられ、ここで環は未置換であるか、または独立してＣ_１−４アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキルにより一または二置換され、ここで形成した５−〜８−員環、およびここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
Ｒ^２１およびＲ^２２は、それぞれ独立して水素原子、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ_０−４アルキレン−Ｃ_６−１４アリール（ここでアリールは未置換であるか、または独立して−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ_３−６シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキルにより一、二または三置換される）、−Ｃ_０−４アルキレン−Ｃ_４−１５Ｈｅｔ（ここでＨｅｔは未置換であるか、または独立してハロゲン、−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される）、−ＳＯ_２ＣＨ_３または−ＳＯ_２ＣＦ_３であり、ここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、または
“Ｎ（Ｒ^２１）−Ｒ^２２”および“Ｎ（Ｒ^２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２２”フラグメントのＲ^２１およびＲ^２２は、Ｎ、ＯおよびＳの群からのヘテロ原子をさらに最大２個含有する環状のアミン、イミドまたはラクタムを形成するための窒素原子“Ｎ”または“Ｎ−Ｃ（Ｏ）”基と一緒になって形成される５−〜８−員環を表わし、ここで環は未置換であるか、または独立して−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキルによりーまたは二置換され、ここで形成した５−〜８−員環、およびアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよい］の化合物、および／または式（８）の化合物の任意の立体異性体または互変異性体、および／または任意の比率のこれらの異性体の混合物、および／または式（８）の化合物の生理学的に適合する塩。
［４］に記載の化合物は、好ましくは、式（８）：

［式中、Ｑ^１、Ｑ^２およびＱ^３は水素原子、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキルであり、ここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、同一でまたは異なってそれぞれ独立して水素原子、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ_０−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１１）Ｒ^１２、−Ｃ_０−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１１、−Ｃ_０−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１１、−Ｃ_０−４アルキレン−Ｎ（Ｒ^１１）Ｒ^１２、−Ｃ_０−４アルキレン−Ｎ（Ｒ^１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＳＯ_２ＣＦ_３、−ＳＦ_５、−Ｓｉ［−Ｃ_１−４アルキル］_３、−Ｃ_１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_０−４アルキレン−Ｃ_６−１４アリール（ここでアリールは未置換であるか、または独立して−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−４アルキル、ＯＨ、−Ｃ_３−６シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキルにより一、二または三置換される）、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ_４−１５Ｈｅｔ（ここでＨｅｔは未置換であるか、または独立して−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキルにより一、二または三置換される）、または−Ｏ−Ｃ_１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルであり、ここでアルキル、アルキレンおよびシクロアルキルはそれぞれ未置換であるか、または独立して−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_６−１４アリール（ここでアリールは未置換であるか、または独立してハロゲン、−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される）、−Ｃ_４−１５Ｈｅｔ（ここで、Ｈｅｔは未置換であるか、または独立してハロゲン、−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される）、または−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキルにより一、二または三置換され、ここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよいが、但しＲ^１、Ｒ^２またはＲ^３のうち少なくとも１個は水素原子ではなく、または
Ｒ^１およびＲ^２、またはＲ^２およびＲ^３は、それらがそれぞれ結合している環原子と一緒になって５−〜８−員環を形成し、ここで環は炭素原子だけで構成されるか、またはこれらの原子のうち１、２または３個は窒素、酸素または硫黄原子により置き換えられ、ここで環は未置換であるか、または独立して−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキルにより一または二置換され、ここで形成した５−〜８−員環、およびここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
Ｒ^１１およびＲ^１２は、それぞれ独立して水素原子、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ_０−４アルキレン−Ｃ_６−１４アリール（ここでアリールは未置換であるか、または独立して−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ_３−６シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキルにより一、二または三置換される）、−Ｃ_０−４アルキレン−Ｃ_４−１５Ｈｅｔ（ここでＨｅｔは未置換であるか、または独立してハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、ＯＨ，−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される）、−ＳＯ_２ＣＨ_３または−ＳＯ_２ＣＦ_３であり、ここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、または
“Ｎ（Ｒ^１１）−Ｒ^１２”および“Ｎ（Ｒ^１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２”フラグメントのＲ^１１およびＲ^１２は、Ｎ、ＯおよびＳの群からのヘテロ原子をさらに最大２個含有する環状のアミン、イミドまたはラクタムを形成する窒素原子“Ｎ”または“Ｎ−Ｃ（Ｏ）”基と一緒になって形成される５−〜８−員環を表わし、ここで環は未置換であるか、または独立して−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキルにより一または二置換され、形成した５−〜８−員環およびここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は同一でまたは異なってそれぞれ独立して水素原子、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ_０−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^２１）−Ｒ^２２、−ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＳＯ_２ＣＦ_３、−Ｃ_０−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^２１、ハロゲン、−ＳＦ_５、−Ｃ_０−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２１、Ｃ_０−４アルキレン−Ｎ（Ｒ^２１）−Ｒ^２２、−Ｃ_０−４アルキレン−Ｎ（Ｒ^２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２２、−Ｃ_１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_０−６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓｉ［−Ｃ_１−４アルキル］_３、−Ｃ_０−６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_０−６アルキレン−Ｏ−Ｃ_０−６アルキレン−Ｃ_６−１４アリール（ここでアリールは未置換であるか、または独立して−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ_３−６シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキルにより一、二または三置換される）、または−Ｃ_４−１５Ｈｅｔ（ここでＨｅｔは未置換であるか、または独立して−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ_３−６シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキルにより一、二または三置換される）であり、ここでアルキル、アルキレンおよびシクロアルキルはそれぞれ未置換であるか、または独立して−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_６−１４アリール（ここでアリールは未置換であるか、または独立してハロゲン、−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される）、−Ｃ_４−１５Ｈｅｔ（ここでＨｅｔは未置換であるか、または独立してハロゲン、−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される）、または−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキルにより一、二または三置換され、ここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、または
Ｒ^４およびＲ^５、Ｒ^５およびＲ^６、Ｒ^６およびＲ^７、またはＲ^７およびＲ^８は、それらがそれぞれ結合している環原子と一緒になって５−〜８−員環を形成し、ここで環は炭素原子だけで構成されるか、またはこれらの原子のうち１、２または３個は窒素、酸素または硫黄原子により置き換えられ、ここで環は未置換であるか、または独立してＣ_１−４アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキルにより一または二置換され、ここで形成した５−〜８−員環、およびアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
Ｒ^２１およびＲ^２２は、それぞれ独立して水素原子、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ_０−４アルキレン−Ｃ_６−１４アリール（ここでアリールは未置換であるか、または独立して−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ_３−６シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキルにより一、二または三置換される）、−Ｃ_０−４アルキレン−Ｃ_４−１５Ｈｅｔ（ここでＨｅｔは未置換であるか、または独立してハロゲン、−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される）、−ＳＯ_２ＣＨ_３または−ＳＯ_２ＣＦ_３であり、ここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、または
“Ｎ（Ｒ^２１）−Ｒ^２２”および“Ｎ（Ｒ^２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２２”フラグメントのＲ^２１およびＲ^２２は、Ｎ、ＯおよびＳの群からのヘテロ原子をさらに最大２個含有する環状のアミン、イミドまたはラクタムを形成する窒素原子“Ｎ”または“Ｎ−Ｃ（Ｏ）”基と一緒になって形成される５−〜８−員環を表わし、ここで環は未置換であるか、または独立して−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキルによりーまたは二置換され、ここで形成した５−〜８−員環、およびアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよい］の化合物、および／または式（８）の化合物の任意の立体異性体または互変異性体、および／または任意の比率のこれらの異性体の混合物、および／または式（８）の化合物の生理学的に適合する塩である。

［５］ＵＳ７４８８７４２に記載の化合物、すなわち、式（９）：

［式中、Ｚは、Ｒ^１０が存在しないとき、−（ＣＨ_２）_ｎ−；

である；またはＲ^３が存在しないとき、

単一点線は、任意の二重結合を表わす；
二重点線は、任意の単給合を表わす；
ｎは、０〜２である；
Ｒ^１およびＲ^２は、別個に、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、フルオロ−Ｃ_１−６アルキル、ジフルオロ−Ｃ_１−６アルキル、トリフルオロ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、アリール−Ｃ_１−６アルキル、アリ−ル−Ｃ_２−６アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキル、へテロアリール−Ｃ_２−６アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、アミノ−Ｃ_１−６アルキル、アリールおよびチオ−Ｃ_１−６アルキルからなる鮮から選択される。またはＲ^１およびＲ^２は、一緒になって、＝Ｏ基を形成する；
Ｒ^３は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、−ＮＲ^１８Ｒ^１９、−ＳＯＲ^１６、−ＳＯ_２Ｒ^１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１８Ｒ^１９、−Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、フルオロ−Ｃ_１−６アルキル、ジフルオロ−Ｃ_１−６アルキル、トリフルオロ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、アリール−Ｃ_１−６アルキル、アリール−Ｃ_２−６アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_２−６アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、アミノ−Ｃ_１−６アルキル、アリール、チオ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アルキルアミノ−Ｃ_１−６アルキルである；
Ｒ^３４は、該任意の二重結合が存在しないとき、（Ｈ、Ｒ^３）、（Ｈ、Ｒ^４３）、＝Ｏまたは＝ＮＯＲ^１７である；Ｒ^３４は、該任意の二重結合が存在するとき、Ｒ^４４である；
Ｈｅｔは、５個〜１４個の原子（これは、１個〜１３個の炭素原子と１個〜４個のヘテロ原子とから構成され、このヘテロ原子は、別個に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される）の一環式、二環式または三環式の複素環式芳香族基であり、ここで、環窒素は、Ｃ_１−４アルキル基と共に、Ｎ−オキシドまたは四級基を形成でき、ここで、Ｈｅｔは、炭素原子環員により、Ｂに結合され、ここで、このＨｅｔ基は、１個〜４個の置換基Ｗで置換されており、この置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ；Ｃ_１−６アルキル；フルオロ−Ｃ_１−６アルキル；ジフルオロ−Ｃ_１−６アルキル；トリフルオロ−Ｃ_１−６アルキル；Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル；置換ヘテロシクロアルキルであって、これは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキルまたは＝Ｏ；Ｃ_２−６アルケニルで置換されている；Ｒ^２１−アリール−Ｃ_１−６アルキル；Ｒ^２１−アリール−Ｃ_２−６アルケニル；Ｒ^２１−アリールオキシ；Ｒ^２１−アリール−ＮＨ−；ヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキル；ヘテロアリール−Ｃ_２−６アルケニル；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリール−ＮＨ−；ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル，ジヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル；アミノ−Ｃ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルキルアミノ−Ｃ_１−６アルキル；ジ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ−Ｃ_１−６アルキル，チオ−Ｃ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルコキシ；Ｃ_２−６アルケニルオキシ；ハロゲン；ＮＲ^４Ｒ^５；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＣＯＯＲ^１７；−ＣＯＲ^１６；−ＯＳＯ_２ＣＦ_３；−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＦ_３；Ｃ_１−６アルキルチオ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５；−ＯＣＨＲ^６−フェニル；フェノキシ−Ｃ_１−６アルキル；−ＮＨＣＯＲ^１６；−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１６；ビフェニル；−ＯＣ（Ｒ^６）_２ＣＯＯＲ^７；−Ｃ（Ｒ^６）_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５；Ｃ_１−６アルコキシ；−Ｃ（＝ＮＯＲ^１７）Ｒ^１８；置換Ｃ_１−６アルコキシであって、これは、Ｃ_１−６アルキル、アミノ、−ＯＨ、ＣＯＯＲ^１７、−ＮＨＣＯＯＲ^１７、ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、アリール、置換アリール（これは、１個〜３個の置換基で置換されており、この置換基は、別個に、ハロゲン、−ＣＦ_３、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルコキシおよび−ＣＯＯＲ^１７からなる群から選択される）、隣接炭素がメチレンジオキシ基と環を形成するアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５またはヘテロアリールで置換されている；Ｒ^２１−アリール；および隣接炭素がメチレンジオキシ基と環を形成するアリール；Ｒ^４１−ヘテロアリール；および隣接炭素がＣ_３−５アルキレン基またはメチレンジオキシ基と環を形成するヘテロアリール；
Ｒ^４およびＲ^５は、別個に、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、フェニル、ベンジルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ^４およびＲ^５は、一緒になって、−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_５−または−（ＣＨ_２）_２ＮＲ^７−（ＣＨ_２）_２−であり、また、それらが結合する窒素と共に、環を形成する；
Ｒ^６は、別個に、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、フェニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキルおよびアミノ−Ｃ_１−６アルキルからなる群から選択される：
Ｒ^７は、ＨまたはＣ_１−６アルキルである；
Ｒ^８、Ｒ^１０およびＲ^１１は、別個に、Ｒ^１および−ＯＲ^１からなる群から選択されるが、但し、前記任意の二重結合が存在するなら、Ｒ^１０は、存在しない；
Ｒ^９は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲンまたはハロ−Ｃ_１−６アルキルである；
Ｂは、−（ＣＨ_２）_ｎ３−、−ＣＨ_２−Ｏ−，−ＣＨ_２Ｓ−、−ＣＨ_２−ＮＲ^６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６−、−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）−、

シスまたはトランス−（ＣＨ_２）_ｎ４ＣＲ^１２＝ＣＲ^１２ａ（ＣＨ_２）_ｎ５または−（ＣＨ_２）_ｎ４Ｃ＝Ｃ（ＣＨ_２）_ｎ５であり、ここで、ｎ３は、０〜５であり、ｎ４およびｎ５は、別個に、０〜２であり、そしてＲ^１２およびＲ^１２ａは、別個に、Ｈ，Ｃ_１−６アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される；
Ｘは、二重点線が単結合を表わすとき、−Ｏ−または−ＮＲ^６−であり、またはＸは、この結合が存在しないとき、Ｈ、−ＯＨまたは−ＮＨＲ^２０である；
Ｙは、二重点線が単結合を表わすとき、＝Ｏ、＝Ｓ、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＨ）または（Ｈ，Ｃ_１−６アルコキシ）であり、またはＹは、この結合が存在しないとき、＝Ｏ、＝ＮＯＲ^１７、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＨ）、（Ｈ，ＳＨ）、（Ｈ，Ｃ_１−６アルコキシ）または（Ｈ，−ＮＨＲ^４５）である；
Ｒ^１５は、二重点線が単結合を表わすとき、存在しない；Ｒ^１５は、この結合が存在しないとき、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、−ＮＲ^１８Ｒ^１９または−ＯＲ^１７である；または
Ｙは、

または

であり、そしてＲ^１５は、ＨまたはＣ_１−６アルキルである；
Ｒ^１６は、Ｃ_１−６低級アルキル、フェニルまたはベンジルである；
Ｒ^１７、Ｒ^１８およびＲ^１９は、別個に、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、フェニル、ベンジルからなる群から選択される；
Ｒ^２０は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、フェニル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６または−ＳＯ_２Ｒ^６である，
Ｒ^２１は、１個〜３個の置換基であり、これは、別個に、水素、ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ハロゲン、−ＮＯ_２、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、ＣＯＯＲ^１７、−ＣＯＲ^１７、−ＮＨＣＯＲ^１６、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１６、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、ヘテロアリールまたはＣ（＝ＮＯＲ^１７）Ｒ^１８からなる群から選択される：
Ｒ^２２およびＲ^２３は、別個に、水素、Ｒ^２４−Ｃ_１−１０アルキル、Ｒ^２４−Ｃ_２−１０アルケニル、Ｒ^２４−Ｃ_２−１０アルキニル、Ｒ^２７−ヘテロ−シクロアルキル、Ｒ^２５−アリール、Ｒ^２５−アリール−Ｃ_１−６アルキル、Ｒ^２９−Ｃ_３−７シクロアルキルアミノ、Ｒ^２９−Ｃ_３−７シクロアルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３０Ｒ^３１、−ＮＲ^３０Ｒ^３１、ＮＲ^３０Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、ＮＲ^３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２ＮＨＳＯ_２Ｒ^３０、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^３０Ｒ^３１、Ｒ^２４−Ｃ_１−１０アルコキシ、Ｒ^２４−Ｃ_２−１０アルケニルオキシ、Ｒ^２４−Ｃ_２−１０アルキニルオキシ、Ｒ^２７−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ^２９−Ｃ_３−７シクロアルキルオキシ、Ｒ^２９−Ｃ_３−７シクロアルケニルオキシ、Ｒ^２９−Ｃ_３−７シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ_２ＮＨＲ^１６および−ＣＨ（＝ＮＯＲ^１７）からなる群から選択される；
またはＲ^２２およびＲ^１０は、それらが結合する炭素と一緒になって、またはＲ^２３およびＲ^１１は、それらが結合する炭素と一緒になって、別個に、３個〜１０個の原子を有するＲ^４２−置換炭素環、または４個〜１０個の原子を有するＲ^４２−置換複素環を形成し、ここで、１個〜３個の環員は、別個に、−Ｏ−、−ＮＨ−および−ＳＯ_０〜２−からなる群から選択されるが、但し、Ｒ^２２およびＲ^１０が環を形成するとき、任意の二重結合は、存在しない；
Ｒ^２４は、１個、２個または３個の置換基であり、この置換基は、別個に、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｒ^３５−アリール、Ｃ_１−１０アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ_２−１０アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ_２−１０アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロシクロアルキル、Ｒ^２６−Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｒ^２６−Ｃ_３−７シクロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３０Ｒ^３１、−ＮＲ^３０Ｒ^３１、−ＮＲ^３０Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＮＲ^３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^３０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^３０Ｒ^３１、Ｒ^２４−Ｃ_２−１０アルケニルオキシ、Ｒ^２４−Ｃ_２−１０アルキニルオキシ、Ｒ^２７−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ^２９−Ｃ_３−７シクロアルキルオキシ、Ｒ^２９−Ｃ_３−７シクロアルケニルオキシ、Ｒ^２９−Ｃ_３−７シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ_２ＮＨＲ^１６および−ＣＨ（＝ＮＯＲ^１７）からなる群から選択される；
Ｒ^２５は、１個、２個または３個の置換基であり、この置換基は、別個に、水素、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＣＯＯＲ^３６、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３７Ｒ、−ＮＲ^３９Ｃ（Ｏ）Ｒ−ＯＲ^３６、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキル、ハロ−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルおよびＲ^４１−ヘテロアリールからなる群から選択される；または隣接環上の２個のＲ^２５基は、縮合メチレンジオキシ基を形成する；
Ｒ^２６は、１個、２個または３個の置換基であり、この置換基は、別個に、水素、ハロゲンおよびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される；
Ｒ^２７は、１個、２個または３個の置換基であり、この置換基は、別個に、水素、Ｒ^２８−Ｃ_１−１０アルキル、Ｒ^２８−Ｃ_２−１０アルケニル、Ｒ^２８−Ｃ_２−１０アルキニルからなる群から選択される；
Ｒ^２８は、水素、−ＯＨまたはＣ_１−６アルコキシである；
Ｒ^２９は、１個、２個または３個の置換基であり、この置換基は、別個に、水素、Ｃ_１−６アルキル、−ＯＨ、Ｃ_１−６アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される；
Ｒ^３０、Ｒ^３１およびＲ^３２は、別個に、水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−１０アルキル、Ｒ^２５−アリール−Ｃ_１−６アルキル、Ｒ^３３−Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｒ^３４−Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル、Ｒ^２５−アリール、へテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−６アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキルからなる群から選択される；
Ｒ^３３は、水素、Ｃ_１−６アルキル、ＯＨ−Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アルコキシである；
Ｒ^３５は、１個〜４個の置換基であり、この置換基は、別個に、水素、Ｃ_１−６アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１−６アルコキシ、トリハロ−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、ＯＣＦ_３、ＯＨ−Ｃ_１−６アルキル、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルおよびＮ（Ｃ_１−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルからなる群から選択される；
Ｒ^３６は、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロ−Ｃ_１−６アルキル、ジハロ−Ｃ_１−６アルキルまたはトリフルオロ−Ｃ_１−６アルキルである；
Ｒ^３７およびＲ^３８は、別個に、水素、Ｃ_１−６アルキル、アリール−Ｃ_１−６アルキル、フェニルおよびＣ_３−１６シクロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ^３７およびＲ^３８は、一緒になって、−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_５−または−（ＣＨ_２）_２−ＮＲ^３９−（ＣＨ_２）_２−であり、それらが結合する窒素と共に、環を形成する；
Ｒ^３９およびＲ^４０は、別個に、水素、Ｃ_１−６アルキル、アリール−Ｃ_１−６アルキル、フェニルおよびＣ_３−１５シクロアルキルからなる群から選択されるか、または−ＮＲ^３９Ｃ（Ｏ）Ｒ^４０基内のＲ^３９およびＲ^４０は、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、５個〜８個の環員を有する環状ラクタムを形成する；
Ｒ^４１は、１個〜４個の置換基であり、この置換基は、別個に、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、−ＯＣＦ_３、ＯＨ−Ｃ_１−６アルキル、−ＣＨＯおよびフェニルからなる群から選択される；
Ｒ^４２は、１個〜３個の置換基であり、この置換基は、別個に、水素、−ＯＨ、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される；
Ｒ^４３は、−ＮＲ^３０Ｒ^３１、−ＮＲ^３０Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＮＲ^３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^３０または−ＮＨＣＯＯＲ^１７である；
Ｒ^４４は、Ｈ、Ｃ_１−６アルコキシ、−ＳＯＲ^１６、−ＳＯ_２Ｒ^１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１８Ｒ^１９、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、フルオロ−Ｃ_１−６アルキル、ジフルオロ−Ｃ_１−６アルキル、トリフルオロ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、アリール−Ｃ_１−６アルキル、アリール−Ｃ_２−６アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_２−６アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、アミノ−Ｃ_１−６アルキル、アリール、チオ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アルキルアミノ−Ｃ_１−６アルキルである；そして
Ｒ^４５は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、−ＣＯＯＲ^１６または−ＳＯ_２である。］により表わされる化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な異性体、塩、溶媒和物または多形。
［５］に記載の化合物は、好ましくは、下記に示す化合物群から選択される化合物、またはそれらの薬学的に許容可能なジアステレオマーもしくは回転異性体である。

［６］ＷＯ２０１０／１４１５２５に記載の化合物、すなわち、下記式：

で表される化合物。

［７］ＷＯ２００８／０４２４２２に記載の化合物、すなわち、式（１０）：

［式中、

は、原子価要件により許容されるとき、二重結合又は単結合を表すが、但し、Ｒ^３が結合する炭素が二重結合の一部である場合には、Ｒ^３は存在せず、
Ｂは、−（ＣＨ_２）_ｎ３−、−（ＣＨ_２）−Ｏ−、−（ＣＨ_２）Ｓ−、−（ＣＨ_２）−ＮＲ^６−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^６−、−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）−

−（ＣＨ_２）_ｎ４−ＣＲ^１２＝ＣＲ^１２ａ−（ＣＨ_２）_ｎ５−又は−（ＣＨ_２）_ｎ４−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｎ５−であり、ここで、ｎ３は０〜５であり、ｎ４及びｎ５は、独立に０〜２であり、Ｒ^１２及びＲ^１２ａは、水素、アルキル及びハロゲンからなる群から独立に選択され、
Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｍ及びＪは、−Ｎ（Ｒ^５４）−、−（ＣＲ^１Ｒ^２）−、−Ｏ−、

−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−及び

からなる群から独立に選択され、
Ｘは、

−ＣＨ−又は−Ｎ−であるが、但し、Ａ、Ｇ、Ｍ及びＸの選択は、酸素又は硫黄原子の隣接した状態をもたらさず、
各ｎは、０、１又は２であり、但し、すべてのｎ変数は０であり得ず、
Ｈｅｔは、１〜１３個の炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１４個の原子の単環式、二環式又は三環式複素芳香族基であるが、但し、複素芳香族基に隣接した酸素又は硫黄原子は存在せず、ここで、環窒素は、Ｎ−オキシド、又はアルキル基と共に第四級基を形成することができ、Ｈｅｔは、Ｈｅｔの炭素原子環厚生員によってＢに結合しており、またＨｅｔ基は、１〜４つの部分Ｗにより置換されており、各Ｗが、水素；アルキル；フルオロアルキル；ジフルオロアルキル；トリフルオロアルキル；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキル又はアルケニルにより置換されたヘテロシクロアルキル；アルケニル；Ｒ^２１−アリール；Ｒ^２１−ヘテロアリール；Ｒ^２１−アリールアルキル；Ｒ^２１−アリール−アルケニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールアルケニル：ヒドロキシアルキル；ジヒドロキシアルキル；アミノアルキル；アルキルアミノアルキル，ジ−（アルキル）−アミノアルキル；チオアルキル；アルコキシ；アルケニルオキシ；ハロゲン；−ＮＲ^４Ｒ^５；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７；−ＣＯＲ^１６；−ＯＳＯ_２ＣＦ_３；−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＦ_３；アルキルチオ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５；−ＯＣＨＲ^６−フェニル；フェノキシアルキル；−ＮＨＣＯＲ^１６；−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１６；ビフェニル；−ＯＣ（Ｒ^６）_２ＣＯＯＲ^７；−ＯＣ（Ｒ^６）_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５；アルキル、アミノ又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^１７により置換されたアルコキシ；アリール：或いは−ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^１ＣＯＲ^２、−ＮＲ^１ＣＯＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、−ＮＲ^１ＳＯ_２Ｒ^２、−ＮＲ^１ＳＯ_２ＮＲ^１Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１、−ＣＯＮＲ^１Ｒ^２、ヒドロキシアルキル、アルキル又は−ＳＯ_２−アルキルにより場合によって置換されたアルキルＣ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５及びヘテロアリールからなる群から独立に選択され、Ｈｅｔ環上の隣接した炭素は、メチレンジオキシ基を有する環を場合によって形成することができ、
Ｒ^１及びＲ^２は、水素、アルキル、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリール及びチオアルキルからなる群から独立に選択されるか、或いは
Ｒ^１及びＲ^２は、窒素に結合しているときに、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−及び

から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１０個の原子の単環式又は二環式複素環を一緒になって形成しており、但し、Ｓ及びＯ原子は、互いに隣接しておらず、前期複素環は、非置換であるか、又はアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ及びアリールアルコキシから選択される１つ若しくは複数の基で置換されており、
Ｒ^３は、アラルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアラルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｎ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１８Ｒ^１９、−Ｃ（＝ＮＲ^１）ＮＲ^１Ｒ^２、−Ｎ（Ｒ^１）Ｃ（＝ＮＲ^１）ＮＲ^１Ｒ^２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^１）ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^１８Ｃ（Ｏ）Ｒ^１９、−ＮＲ^１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１８Ｒ^１９、−ＮＲ^１８Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１９、−ＮＲ^１８ＳＯ_２Ｒ^１９、−ＮＲ^１８ＳＯ_２ＮＲ^１８Ｒ^１９、−ＮＨＮＲ^１８Ｒ^１９、−ＮＲ^１８ＮＲ^１８Ｒ^１９又は−アルキル−ＮＲ^１８Ｒ^１９であり、
Ｒ^６は、水素、アルキル又はフェニルであり、
Ｒ^７は、水素又はアルキルであり、
各Ｒ^１３は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^１６ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１６ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＳＯ_２Ｒ^１６、−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５及び−（ＣＨ_２）Ｒ^６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２８Ｒ^２９から独立に選択され、
ｎ６は、０〜４であり、
各Ｒ^１４は、水素、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^１６ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１６ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＳＯ_２Ｒ^１６、−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５及び−（ＣＨ_２）_ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２８Ｒ^２９からなる群から独立に選択され、ここで、ｎ６は０〜４であり、Ｒ^４及びＲ^５は、水素、アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキルからなる群から独立に選択されるか、又はＲ^４及びＲ^５は、それらが結合している窒素と一緒になって環を形成することができ、Ｒ^４及びＲ^５により形成された前記環は、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＲ^１若しくは−Ｃ（Ｏ）ＯＨにより場合によって置換されており、或いは
Ｒ^１３及びＲ^１４は、一緒になって３〜６個の環原子のスピロ環又は複素スピロ環を形成しており、前記複素スピロ環、２〜５個の炭素環原子並びにＯ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１個又は２個のヘテロ環原子を含み、
Ｒ^１６は、水素、アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から独立に選択され、
Ｒ^１６ａは、水素、アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から独立に選択され、
Ｒ^１６ｂは、水素、アルコキシ、アルキル、アルコキシアルキル、Ｒ^２２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−、シクロアルキル、Ｒ^２１−アリール、Ｒ^２１−アリールアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロ置換アルケニル、アルキニル、ハロ置換アルキニル、Ｒ^２１−ヘテロアリール、（Ｒ^２１−ヘテロアリール）−アルキル−、（Ｒ^２１−へテロシクロアルキル）−アルキル、Ｒ^２８Ｒ^２９Ｎ−アルキル−、Ｒ^２８Ｒ^２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｒ^２８Ｒ^２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル−、Ｒ^２８ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２９）アルキル、Ｒ^２８ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２９）アルキル、Ｒ^２８Ｒ^２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２９）アルキル、Ｒ^２８Ｒ^２９Ｎ−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２９）−アルキル、Ｒ^２８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２９）アルキル、Ｒ^２８Ｒ^２９Ｎ−ＳＯ_２−アルキル、ＨＯＳＯ_２−アルキル、（ＯＨ）_２Ｐ（Ｏ）_２−アルキル−、Ｒ^２８−Ｓ−アルキル、Ｒ^２８−ＳＯ_２−アルキル−又はヒドロキシアルキルであり、
Ｒ^１７は、水素、アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から独立に選択され、
Ｒ^１８及びＲ^１９は、アルキル、アリール、Ｒ^２１−アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、（ヘテロシクリル）アルキルオキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、−ＳＯ_２−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^１Ｒ^２又はシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＲ^１Ｒ^２ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、−ＮＲ^１ＳＯ_２Ｒ^２、ＮＲ^１ＳＯ_２ＮＲ^１Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２から選択される１つ又は２つの部分で置換されたアルキルであるか、或いは
Ｒ^１８及びＲ^１９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−及び

から選択される１〜３個のヘテロ環原子を有する４〜１０個の原子の単環式又は二環式複素環を形成しており、但し、Ｓ及びＯ原子は、互いに隣接しておらず、環は、非置換であるか、又はアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^１ＣＯＲ^２、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、−ＮＲ^１ＳＯ_２Ｒ^２、−ＮＲ^１ＳＯ_２ＮＲ^１Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２及び−ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、−ＮＲ^１ＳＯ_２Ｒ^２、−ＮＲ^１ＳＯ_２ＮＲ^１Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１又は−ＣＯＮＲ^１Ｒ^２で置換されたアルキルから選択される１つ又は複数の基で置換されており、
Ｒ^２１は、１〜３つの部分であり、各Ｒ^２１は、水素、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ハロゲン、−ＮＯ_２、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アルキルアミノ−、ジ−（アルキル）アミノ、ＮＲ^２５Ｒ^２６アルキル−、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７、−ＣＯＲ^１７、−ＮＨＣＯＲ^１６、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^１６、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２５Ｒ^２６、−ＮＲ^２５−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^２５Ｒ^２６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１３、−ＳＯ_２Ｒ^１３、−ＳＲ^１３、−ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５及び−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５からなる群から独立に選択されるか、又は２つの隣接したＲ^２１部分は、メチレンジオキシ基を形成することができ、
Ｒ^２２は、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、−ＣＯＲ^１６、−ＣＯＮＲ^１８Ｒ^１９、−ＣＯＲ^２３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＳＯ_２Ｒ^３１、−ＳＯ_２ＮＲ^２４Ｒ^２５又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２７であり、
Ｒ^２３は、

であり、ここで、Ｒ^３５及びＲ^３６は、水素、アルキル及びＲ^３７置換アルキルからなる群から独立に選択され、Ｒ^３７は、ＨＯ−、ＨＳ−、ＣＨ_２Ｓ−、−ＮＨ_２、フェニル、ｐ−ヒドロキシフェニル及びインドリルからなる群から選択され、或いはＲ^２３は、アルキル；ハロアルキル；アルケニル；ハロアルケニル；アルキニル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル，アルコキシアルキル、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリ−ルオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、−ＮＲ^１ＳＯ_２Ｒ^２、−ＮＲ^１ＳＯ_２ＮＲ^１Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１及び−ＣＯＮＲ^１Ｒ^２からなる群から選択される１〜３つの置換基により置換されたシクロアルキル；アリール；アラルキル；ヘテロアリール；ヘテロシクロアルキル；−ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^１ＣＯＲ^２、−ＮＲ^１ＣＯＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、−ＮＲ^１ＳＯ_２Ｒ^２、−ＮＲ^１ＳＯ_２ＮＲ^１Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１、−ＣＯＮＲ^１Ｒ^２及び−ＳＯ_３Ｈで置換されたアルキルであり、
Ｒ^２４、Ｒ^２５及びＲ^２６は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ及びアルコキシからなる群から独立に選択され、
Ｒ^２７は、１〜３つの部分であり、各Ｒ^２７は、水素、アルキル及びシクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ^２７は、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン及びアルコキシで場合によって置換されており、
Ｒ^２８及びＲ^２９は、水素、アルキル、アルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル及びハロアルキルからなる群から独立に選択されるか、或いは
Ｒ^２８及びＲ^２９は、一緒になって３〜６個の環原子を有するスピロ環又は複素スピロ環を形成しており、
Ｒ^３２及びＲ^３３は、水素、Ｒ^３４−アルキル、Ｒ^３４−アルケニル、Ｒ^３４−アルキニル、Ｒ^４０−ヘテロシクロアルキル、Ｒ^３８−アリール、Ｒ^３８−アラルキル、Ｒ^４２−シクロアルキル、Ｒ^４２−シクロアルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４３Ｒ^４４、−ＮＲ^４３Ｒ^４４、−ＮＲ^４３Ｃ（Ｏ）Ｒ^４４、−ＮＲ^４３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４４Ｒ^４５、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^４３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^４３Ｒ^４４、Ｒ^３７−アルコキシ、Ｒ^３７−アルケニルオキシ、Ｒ^３７−アルキニルオキシ、Ｒ^４０−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ^４２−シクロアルキルオキシ、Ｒ^４２−シクロアルケニルオキシ、Ｒ^４２−シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ_２ＮＨＲ^１６及び−ＣＨ（＝ＮＯＲ^１７）からなる群から独立に選択されるか、或いは
Ｒ^３２及びＲ^３３は、結合して下の環構造Ｑ

を形成することができ、
ここで、Ｒ^９は、水素、ＯＨ、アルコキシ、ハロゲン又はハロアルキルであり、
Ｑは、縮合Ｒ置換アリール、Ｒ置換ヘテロアリール、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ_２及びＮＲ^２２から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８個の原子のＲ置換複素環であり、但し、ＳとＯは互いに隣接することができず、或いは
Ｑは、

であり、
Ｒ^１０及びＲ^１１は、Ｒ^１及び−ＯＲ^１からなる群から独立に選択され、但し、環Ｑが芳香族であり、炭素原子を有するＲ^１０及びＲ^１１が二重結合により結合されているとすれば、Ｒ^１０及びＲ^１１は存在せず、
Ｒは、１〜５つの部分であり、各Ｒは、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、−ＣＯＲ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＳＯＲ^１６、−ＳＯ_２Ｒ^１６、−ＮＲ^１６ＣＯＲ^１６ａ、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６ａ、−ＮＲ^１６ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^１６ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール及びチオアルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ^３４は、１〜３つの部分であり、各Ｒ^３４は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、アルコキシ、Ｒ^４７−アリール、アルキルＣ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロシクロアルキル、Ｒ^３９−シクロアルキル、Ｒ^３９−シクロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４３Ｒ^４４、−ＮＲ^４３Ｒ^４４、−ＮＲ^４３Ｃ（Ｏ）Ｒ^４４、−ＮＲ^４３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４４Ｒ^４５、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^４３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^４３Ｒ^４４、Ｒ^３４−アルケニルオキシ、Ｒ^３４−アルキニルオキシ、Ｒ^４０−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ^４２−シクロアルキルオキシ、Ｒ^４２−シクロアルケニルオキシ、Ｒ^４２−シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ_２ＮＨＲ^１６及び−ＣＨ（＝ＮＯＲ^１７）からなる群から独立に選択され、
Ｒ^３８は、１〜３つの部分であり、各Ｒ^３８は、水素、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４８、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４９Ｒ^５０、−ＮＲ^５１Ｃ（Ｏ）Ｒ^５２、−ＯＲ^４８、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル及びＲ^５２−ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、或いは隣接した環炭素上の３つのＲ^３８基は縮合メチレンジオキシ基を形成しており、
Ｒ^３９は、１〜３つの部分であり、各Ｒ^３９は、水素、ハロゲン及びアルコキシからなる群から独立に選択され、
Ｒ^４０は、１〜３つの部分であり、各Ｒ^４０は、水素、Ｒ^４１−アルキル、Ｒ^４１−アルケニル及びＲ^４１−アルキニルからなる群から独立に選択され、
Ｒ^４１は、水素、−ＯＨ又はアルコキシであり、
Ｒ^４２は、１〜３つの部分であり、各Ｒ^４２は、水素、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ及びハロゲンからなる群から独立に選択され、
Ｒ^４３、Ｒ^４４及びＲ^４５は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、Ｒ^３８−アリールアルキル、Ｒ^４６−シクロアルキル、Ｒ^５３−シクロアルキルアルキル、Ｒ^３８−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ^４６は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシであり、
Ｒ^４７は、１〜３つの部分であり、各Ｒ^４７は、水素、アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、アルコキシ、トリハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、−ＯＣＦ_３、ヒドロキシアルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ジ（アルキル）アミノ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル及び−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ^４８は、水素、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル又はトリフルオロアルキルであり、
Ｒ^４９及びＲ^５０は、水素、アルキル、アラルキル、フェニル及びシクロアルキルからなる群から独立に選択されるか、或いはＲ^４９及びＲ^５０は、一緒になって−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_５−又は−（ＣＨ_２）_２−ＮＲ^３９−（ＣＨ_２）_２−であり、それらが結合している窒素と共に環を形成しており、
Ｒ^５１及びＲ^５２は、水素、アルキル、アラルキル、フェニル及びシクロアルキルからなる群から独立に選択され、或いは−ＮＲ^３９Ｃ（Ｏ）Ｒ^４０基におけるＲ^５１及びＲ^５２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜８個の環構成員を有する環状ラクタムを形成しており、
Ｒ^５３は、水素、アルコキシ、−ＳＯＲ^１６、−ＳＯ_２Ｒ^１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１８Ｒ^１９、アルキル、ハロゲン、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルキニル、アラルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、チオアルキル、アルコキシアルキル又はアルキルアミノアルキルであり、
Ｒ^５４は、水素；アルキル；フルオロアルキル；ジフルオロアルキル；トリフルオロアルキル；シクロアルキル；アルコキシアルキル、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、−ＮＲ^１ＳＯ_２Ｒ^２、−ＮＲ^１ＳＯ_２ＮＲ^１Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１及び−ＣＯＮＲ^１Ｒ^２からなる群から選択される１〜３つの置換基により置換されたシクロアルキル；アルケニル；アルコキシ；アリールアルキル；アリールアルケニル；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールアルケニル；ヒドロキシ；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル，アミノアルキル；アリール；ヘテロアリール；チオアルキル、並びに尿素、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸、カルボン酸エステル及びスルホニル尿素からなる群から選択される１〜３つの置換基により置換されたアルキルからなる群から選択される］によって示される化合物又は前記化合物の薬学的に許容できる塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグ。

［８］ＷＯ９９／２６９４３に記載の化合物、すなわち、式（１１）：

［式中、
一重点線は、必要に応じた二重結合を表す、二重点線は、必要に応じた単結合を表し、
ｎは、０〜２であり、
Ｑは

であり、ここで、ｎ１およびｎ２は独立して、０〜２であり；または一重結合が存在しない場合、Ｑはまた、融合Ｒ置換アリールまたはＲ−置換ヘテロアリールであり；Ｒは独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシ、−ＣＯＲ^１６、−ＣＯＯＲ^１７、−ＳＯＲ^１６、−ＳＯ_２Ｒ^１６、−ＮＲ^１６ＣＯＲ^１６、−ＮＲ^１６ＣＯＯＲ^１６、−ＮＲ^１６ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、フルオロ−Ｃ_１−６アルキル、ジフルオロ−Ｃ_１−６アルキル、トリフルオロ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、アリール−Ｃ_１−６アルキル、アリール−Ｃ_２−６アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_２−６アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、アミノ−Ｃ_１−６アルキル、アリールおよびチオ−Ｃ_１−６アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、フルオロ−Ｃ_１−６アルキル、ジフルオロ−Ｃ_１−６アルキル、トリフルオロ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、アリール−Ｃ_１−６アルキル、アリール−Ｃ_２−６アルケニル、アリール−Ｃ_１−６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_２−６アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、アミノ−Ｃ_１−６アルキル、アリールおよびチオ−Ｃ_１−６アルキルからなる群から選択されるか，またはＲ^１およびＲ^２は共に、＝Ｏ基を形成し；
Ｒ^３は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、−ＳＯＲ^１６、−ＳＯ_２Ｒ^１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１８Ｒ^１９、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、フルオロ−Ｃ_１−６アルキル、ジフルオロ−Ｃ_１−６アルキル、トリフルオロ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、アリール−Ｃ_１−６アルキル、アリール−Ｃ_２−６アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_２−６アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、アミノ−Ｃ_１−６アルキル、アリールまたはチオ−Ｃ_１−６アルキルであり；Ｈｅｔは、１〜１３個の炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子からなる５〜１４個の原子の単環、二環または三環式の複素芳香族基であり、ここで環の窒素はＣ_１−６アルキル基を有する４級の基またはＮ−オキシドを形成し得、ここでＨｅｔは炭素原子環メンバーによりＢに結合しており、そしてここでこのＨｅｔ基は、以下からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基、Ｗで置換される：Ｈ；Ｃ_１−６アルキル；フルオロ−Ｃ_１−６アルキル，ジフルオロ−Ｃ_１−６アルキル；トリフルオロ−Ｃ_１−６アルキル；Ｃ_３−６シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_２−６アルケニルで置換されたヘテロシクロアルキル；Ｃ_２−６アルケニル；Ｒ^２１−アリール−Ｃ_１−６アルキル；Ｒ^２１−アリール−Ｃ_２−６アルケニル；ヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキル；ヘテロアリール−Ｃ_２−６アルケニル；ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル；ジヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル；アミノ−Ｃ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルキルアミノ−Ｃ_１−６アルキル；ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ−Ｃ_１−６アルキル；チオ−Ｃ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルコキシ；Ｃ_２−６アルケニルオキシ；ハロゲン；−ＮＲ^４Ｒ^５；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＣＯＯＲ^１７；−ＣＯＲ^１６；−ＯＳＯ_２ＣＦ_３；−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＦ_３；Ｃ_１−６アルキルチオ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^６；−ＯＣＨＲ^６−フェニル，フェニキシ−Ｃ_１−６アルキル；−ＮＨＣＯＲ^１６；−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１６；ビフェニル；−ＯＣ（Ｒ^６）_２ＣＯＯＲ^７；−ＯＣ（Ｒ^６）_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５；Ｃ_１−６アルコキシ；以下で置換されるＣ_１−６アルコキシ；Ｃ_１−６アルキル、アミノ、−ＯＨ、ＣＯＯＲ^１７、−ＮＨＣＯＯＲ^１７、−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、アリール、１〜３個の置換基で置換されるアリール（該置換基は以下からなる群から独立して選択される：ハロゲン、−ＣＦ_３、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシおよび−ＯＲ^１７）、隣接する炭素がメチレンジオキシ基を有する環を形成するアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５ならびにヘテロアリール；Ｒ^２１−アリール；隣接する炭素がメチレンジオキシ基を有する環を形成するアリール；ヘテロアリール１〜４個の置換基で置換されるヘテロアリール（該置換基は以下からなる群から選択される：ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、−ＣＦ_３、−ＮＯ_２、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、−ＣＨＯおよびフェニル）；ならびに隣接する炭素原子がＣ_３−５アルキレン基またはメチレンジオキシ基を有する環を形成するヘテロアリール；
Ｒ^４およびＲ^５は独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、フェニル、ベンジルおよびＣ_３−６シクロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ^４およびＲ^５は共に、−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_５−または−（ＣＨ_２）_２ＮＲ^７−（ＣＨ_２）_２−でありそしてそれらが結合する窒素と共に環を形成し；
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキルまたはフェニルからなる群から選択され；
Ｒ^７は、ＨまたはＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^８、Ｒ^１０およびＲ^１１は独立して、Ｒ^１および−ＯＲ^１からなる群から選択され（但し、必要に応じた二重結合が存在する場合、Ｒ^１０は存在せず、そして環Ｑが芳香族である場合、Ｒ^１０およびＲ^１１は存在しない）；
Ｒ^９は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲンまたはハロ−Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｂは、−（ＣＨ_２）_ｎ３−、−ＣＨ_２−Ｏ−、−ＣＨ_２Ｓ−、−ＣＨ_２−ＮＲ^６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲ^６ＣＯ−、

シスまたはトランス−（ＣＨ_２）_ｎ４−ＣＲ^１２＝ＣＲ^１２ａ−（ＣＨ_２）_ｎ５あるいは−（ＣＨ_２）_ｎ４−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｎ５−であり、ここでｎ３は０〜５であり、ｎ４およびｎ５は独立して、０〜２であり、そしてＲ^１２およびＲ^１２ａは独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され；二重点線が単結合を表す場合、Ｘは−Ｏ−または−ＮＲ^６−であり、あるいはこの結合が存在しない場合、Ｘは−ＯＨまたは−ＮＨＲ^２０であり；二重点線が単結合を表す場合、Ｙは＝Ｏ、＝Ｓ、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＨ）または（Ｈ，Ｃ_１−６アルコキシ）であり、あるいはこの結合が存在しない場合、Ｙは＝Ｏ、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＨ）、（Ｈ，ＳＨ）または（Ｈ，Ｃ_１−６アルコキシ）であり；
Ｒ^１５は、二重点線が単結合を表す場合、存在せず、そしてこの結合が存在しない場合、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、−ＮＲ^１８Ｒ^１９または−ＯＲ^１７であり；またはＹは

であり、そしてＲ^１５はＨまたはＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^１６およびＲ^１６ａは独立して、Ｃ_１−６低級アルキル、フェニルまたはベンジルからなる群から選択され；
Ｒ^１７、Ｒ^１８およびＲ^１９は独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、フェニル、ベンジルからなる群から選択され；
Ｒ^２０は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、フェニル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６または−ＳＯ_２Ｒ^６であり；
Ｒ^２１は、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ハロゲン、−ＮＯ_２、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、ジ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、−ＣＯＯＲ^１７、−ＣＯＲ^１７、−ＮＨＣＯＲ^１６、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１６および−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_２ＣＦ_３からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｚは、−ＣＨ_２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_０〜２−、−ＮＲ^２２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ^１７）−または−Ｃ（Ｒ^１３Ｒ^１４）−であり、ここでＲ^１３およびＲ^１４は、それらが結合する炭素と共に、３〜６個の炭素のスピロシクロアルキル基、または２〜５個の炭素原子ならびにＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１または２個のヘテロ原子を含む３〜６員のスピロヘテロシクロアルキル基を形成し；そして
Ｒ^２２は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、フェニル、ベンジル、−ＣＯＲ^１６または−ＣＯＮＲ^１８Ｒ^１９である。］で表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
［８］に記載の化合物は、好ましくは、式（１１）：

［式中、
結合

は、単結合または二重結合を表し、
結合

は、単結合を表すか、または結合が存在しないことを表し、
ｎは、０であり、
Ｑは

であり、ここで、ｎ１およびｎ２は独立して、０〜２であり、但し、ｎ１及びｎ２の合計は２であり；または該結合

が単結合である場合、Ｑはまた、融合Ｒ−置換フェニルもしくはフリルであり；
Ｒは独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシ、−ＣＯＲ^１６、−ＣＯＯＲ^１７、−ＳＯＲ^１６、−ＳＯ_２Ｒ^１６、−ＮＲ^１６ＣＯＲ^１６、−ＮＲ^１６ＣＯＯＲ^１６、−ＮＲ^１６ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、フルオロ−Ｃ_１−６アルキル、ジフルオロ−Ｃ_１−６アルキル、トリフルオロ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、アリール−Ｃ_１−６アルキル、アリール−Ｃ_２−６アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_２−６アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、アミノ−Ｃ_１−６アルキル、アリールおよびチオ−Ｃ_１−６アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、フルオロ−Ｃ_１−６アルキル、ジフルオロ−Ｃ_１−６アルキル、トリフルオロ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、アリール−Ｃ_１−６アルキル、アリール−Ｃ_２−６アルケニル、アリール−Ｃ_１−６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_２−６アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、アミノ−Ｃ_１−６アルキル、アリールおよびチオ−Ｃ_１−６アルキルからなる群から選択されるか，またはＲ^１およびＲ^２は一緒になって、＝Ｏ基を形成し；
Ｒ^３は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、−ＳＯＲ^１６、−ＳＯ_２Ｒ^１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１８Ｒ^１９、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、フルオロ−Ｃ_１−６アルキル、ジフルオロ−Ｃ_１−６アルキル、トリフルオロ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、アリール−Ｃ_１−６アルキル、アリール−Ｃ_２−６アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_２−６アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、アミノ−Ｃ_１−６アルキル、アリールまたはチオ−Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｈｅｔは、ピリジル、キノリル、ピリミジル、チアゾリル、ピラジニル、インドリル、キノキサニリル、ピリダジニル、ベンゾオキサゾリル、フェナントロリニル、ベンゾキノリニル、ベンズイミダゾリルまたはベンズイソキノリニルであり、ここで環の窒素はＣ_１−６アルキル基を有する４級の基またはＮ−オキシドを形成し得、ここでＨｅｔは炭素原子環メンバーによりＢに結合しており、そしてここで該Ｈｅｔ基は、以下からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基、Ｗで置換される：Ｈ；Ｃ_１−６アルキル；フルオロ−Ｃ_１−６アルキル，ジフルオロ−Ｃ_１−６アルキル；トリフルオロ−Ｃ_１−６アルキル；Ｃ_３−６シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_２−６アルケニルで置換されたヘテロシクロアルキル；Ｃ_２−６アルケニル；Ｒ^２１−アリール−Ｃ_１−６アルキル；Ｒ^２１−アリール−Ｃ_２−６アルケニル；ヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキル；ヘテロアリール−Ｃ_２−６アルケニル；ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル；ジヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル；アミノ−Ｃ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルキルアミノ−Ｃ_１−６アルキル；ジ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ−Ｃ_１−６アルキル；チオ−Ｃ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルコキシ；Ｃ_２−６アルケニルオキシ；ハロゲン；−ＮＲ^４Ｒ^５；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＣＯＯＲ^１７；−ＣＯＲ^１６；−ＯＳＯ_２ＣＦ_３；−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＦ_３；Ｃ_１−６アルキルチオ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^６；−ＯＣＨＲ^６−フェニル，フェニキシ−Ｃ_１−６アルキル；−ＮＨＣＯＲ^１６；−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１６；ビフェニル；−ＯＣ（Ｒ^６）_２ＣＯＯＲ^７；−ＯＣ（Ｒ^６）_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５；Ｃ_１−６アルコキシ；以下で置換されるＣ_１−６アルコキシ；Ｃ_１−６アルキル、アミノ、−ＯＨ、ＣＯＯＲ^１７、−ＮＨＣＯＯＲ^１７、−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、アリール、１〜３個の置換基で置換されるアリール（該置換基は以下からなる群から独立して選択される：ハロゲン、−ＣＦ_３、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシおよび−ＯＲ^１７）、隣接する炭素がメチレンジオキシ基を有する環を形成するアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５ならびにヘテロアリール；Ｒ^２１−アリール；隣接する炭素がメチレンジオキシ基を有する環を形成するアリール；ヘテロアリール；１〜４個の置換基で置換されるヘテロアリール（該置換基は以下からなる群から選択される：ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、−ＣＦ_３、−ＮＯ_２、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、−ＣＨＯおよびフェニル）；ならびに隣接する炭素原子がＣ_３−５アルキレン基またはメチレンジオキシ基を有する環を形成するヘテロアリール；
Ｒ^４およびＲ^５は独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、フェニル、ベンジルおよびＣ_３−６シクロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ^４およびＲ^５は共に、−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_５−または−（ＣＨ_２）_２ＮＲ^７−（ＣＨ_２）_２−であり、そしてそれらが結合する窒素と共に環を形成し；
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキルまたはフェニルからなる群から選択され；
Ｒ^７は、ＨまたはＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^８、Ｒ^１０およびＲ^１１は独立して、Ｒ^１および−ＯＲ^１からなる群から選択され（但し、該結合

が二重結合である場合、Ｒ^１０は存在せず、そして環Ｑが芳香族である場合、Ｒ^１０およびＲ^１１は存在しない）；
Ｒ^９は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲンまたはハロ−Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｂは、−（ＣＨ_２）_ｎ３−、−ＣＨ_２−Ｏ−、−ＣＨ_２−ＮＲ^６−、−ＮＲ^６ＣＯ−、シスまたはトランス−（ＣＨ_２）_ｎ４−ＣＲ^１２＝ＣＲ^１２ａ−（ＣＨ_２）_ｎ５−あるいは−（ＣＨ_２）_ｎ４−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｎ５−であり、ここでｎ３は０〜５であり、ｎ４およびｎ５は独立して、０〜２であり、そしてＲ^１２およびＲ^１２ａは独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され；
該結合

が単結合を表す場合、Ｘは−Ｏ−または−ＮＲ^６−であり、あるいは該結合が存在しない場合、Ｙは＝Ｏ、＝Ｓ、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＨ）または（Ｈ，Ｃ_１−６アルコキシ）であり、あるいはこの結合が存在しない場合、Ｙは＝Ｏ、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＨ）、（Ｈ，ＳＨ）または（Ｈ，Ｃ_１−６アルコキシ）であり；
Ｒ^１５は、該結合

が単結合を表す場合、存在せず、そして該結合が存在しない場合、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、−ＮＲ^１８Ｒ^１９または−ＯＲ^１７であり；あるいは、Ｙは

であり、そしてＲ^１５はＨまたはＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^１６およびＲ^１６ａは独立して、Ｃ_１−６低級アルキル、フェニルまたはベンジルからなる群から選択され；
Ｒ^１７、Ｒ^１８およびＲ^１９は独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、フェニル、ベンジルからなる群から選択され；
Ｒ^２０は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、フェニル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６または−ＳＯ_２Ｒ^６であり；
Ｒ^２１は、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ハロゲン、−ＮＯ_２、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、ジ−（Ｃ_１−６アルキル）−アミノ−（Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、−ＣＯＯＲ^１７、−ＣＯＲ^１７、−ＮＨＣＯＲ^１６、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１６および−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_２ＣＦ_３からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｚは、−ＣＨ_２−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ^１７）−または−Ｃ（Ｒ^１３Ｒ^１４）−であり、ここでＲ^１３およびＲ^１４は、それらが結合する炭素と共に、３〜６個の炭素のスピロシクロアルキル基、または２〜５個の炭素原子ならびにＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１または２個のヘテロ原子を含む３〜６員のスピロヘテロシクロアルキル基を形成する。］で表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である。

［９］ＷＯ０２／０６８４２５に記載の化合物、すなわち、式（１２）：

［式中、
Ｒ^１は、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、Ｃ_１−４アルコキシ、アリール、ヘテルアリール、アミノ、アミド、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される１ないし５個の置換基で場合によっては置換されるアリール、ヘテロアリールおよびＣ_３−８シクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ^２およびＲ^３は、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキルおよびアリール−Ｃ_１−８アルキルよりなる群から独立に選択されるか、あるいは、Ｃ_１−８アルキルおよびＣ_２−８アルケニルより成る群から独立に選択される場合は、Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合される窒素と一緒になって、飽和もしくは部分的に飽和の４ないし６員ヘテロシクリル環を形成してもよく；
ｎは、０、１、２もしくは３から選択される整数であり；
Ｘは水素、−ＯＲ^４、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ^４および−ＮＲ^４Ｒ^５よりなる群から選択され；
Ｒ^４およびＲ^５はＣ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルおよびアリール−Ｃ_１−８アルキルより成る群から独立に選択され；
Ｙは、ハロゲン、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ^６、−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ａ^１−ＮＨ_２、−Ａ^１−ＮＨＲ^６、−Ａ^１−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ａ^１−Ａ^２−ＮＨ_２、−Ａ^１−Ａ^２−ＮＨＲ^６および−Ａ^１−Ａ^２−ＮＲ^６Ｒ^７よりなる群から選択され；
Ｒ^６およびＲ^７はＣ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルおよびアリール−Ｃ_１−８アルキルよりなる群から独立に選択され；ならびに
Ａ^１およびＡ^２は、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、Ｃ_１−４アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、アミノ、アミド、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される１ないし３個の置換基場合によっては置換される、アルギニン、ホモアルギニン、２，４−ジアミノ酪酸、リシン、オルニチン、ヒスチジン、フェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、ナフチルアラニン、シクロヘキシルアラニン、トリプトファンおよびチロシンよりなるＬ−アミノ酸残基群から独立に選択される］で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。

［１０］ＵＳ８１９８２７２に記載の化合物、すなわち、式（１３）：

［式中、
ＸはＣ−Ｒ^１又はＮであり、
Ａは有機又は無機酸のアニオンであり、
Ｑ^１は水素原子、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ_０−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１１、−Ｃ_０−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１１）−Ｒ^１２、−Ｃ_０−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１１、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル又は−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキルであり、ここでアルキル及びシクロアルキルはそれぞれ非置換であるか又は−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル若しくは−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、ここでアルキル又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素によって置き換えられていてもよく、
Ｑ^２及びＱ^３は同一又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子、−Ｃ_１−６アルキル又は−Ｃ_３−６シクロアルキルであり、ここでアルキル又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素によって置き換えられていてもよく、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は同一又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ_０−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１１）−Ｒ^１２、−Ｃ_０−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^１１、−Ｃ_０−４アルキレン−Ｎ（Ｒ^１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ_０−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１１、−Ｃ_０−４アルキレン−Ｎ（Ｒ^１１）−Ｒ^１２、−Ｃ_０−４アルキレン−Ｎ（Ｒ^１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＳＯ_２ＣＦ_３、−ＳＦ_５、−Ｓｉ［−Ｃ_１−４アルキル］_３、−Ｃ_１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_０−４アルキレン−Ｃ_６−１４アリール、ここでアリールは非置換であるか若しくは−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ_３−６シクロアルキル若しくは−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ_４−１５Ｈｅｔ、ここでＨｅｔは非置換であるか若しくは−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル若しくは−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、又は−Ｏ−Ｃ_１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルであり、ここでアルキル、アルキレン及びシクロアルキルはそれぞれ非置換であるか又は−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_６−１４アリール、ここでアリールは非置換であるか若しくはハロゲン、−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル若しくは−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており、−Ｃ_４−１５Ｈｅｔ、ここでＨｅｔは非置換であるか若しくはハロゲン、−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル若しくは−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており、−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキルによって独立して、二若しくは三置換されており、ここでアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、又は
Ｒ^１及びＲ^２、Ｒ^２及びＲ^３、又はＲ^３及びＲ^４は、それらがそれぞれ結合している環原子と共に５〜８員環を形成し、ここで環は炭素原子のみからなるか又はそれらの原子の１、２若しくは３個は窒素、酸素若しくは硫黄原子によって置き換えられており、ここで環は非置換であるか又は−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル若しくは−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキルによって独立して一若しくは二置換されており、ここで形成された５〜８員環中、及びアルキル又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、
Ｒ^１１及びＲ^１２（Ｑ^１にも適用すべき）はそれぞれ独立して水素原子、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ_０−４アルキレン−Ｃ_６−１４アリール、−Ｃ_０−４アルキレン−Ｃ_４−１５Ｈｅｔ、−ＳＯ_２ＣＨ_３又は−ＳＯ_２ＣＦ_３であり、ここでアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、又は
“Ｎ（Ｒ^１１）−Ｒ^１２”及び“Ｎ（Ｒ^１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１２”断片中のＲ^１１及びＲ^１２は、窒素原子“Ｎ”又は“Ｎ−Ｃ（Ｏ）”基と共に、Ｎ、Ｏ及びＳの群からの最大で２個のさらなるヘテロ原子を含み得る環式アミン、イミド又はラクタムを形成するよう形成される５〜８員環を表しており、ここで環は非置換であるか又は−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル若しくは−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキルによって独立して一若しくは二置換されており、ここで形成された５〜８員環中、及びアルキル又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９は同一又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ_０−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^２１）−Ｒ^２２、−ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＳＯ_２ＣＦ_３、−Ｃ_０−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^２１、ハロゲン、−ＳＦ_５、−Ｃ_０−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２１、−Ｃ_０−４アルキレン−Ｎ（Ｒ^２１）−Ｒ^２２、−Ｃ_０−４アルキレン−Ｎ（Ｒ^２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２２、−Ｃ_１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_０−６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓｉ［−Ｃ_１−４アルキル］_３、−Ｃ_０−６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ_０−６アルキレン−Ｏ−Ｃ_０−６アルキレン−Ｃ_６−１４アリール又は−Ｃ_４−１５Ｈｅｔであり、ここでアルキル、アルキレン及びシクロアルキルはそれぞれ非置換であるか又は−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_６−１４アリール、ここでアリールは非置換であるか若しくはハロゲン、−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル若しくは−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており、−Ｃ_４−１５Ｈｅｔ、ここでＨｅｔは非置換であるか若しくはハロゲン、−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル若しくは−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており、若しくは−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、ここでアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、又は
Ｒ^５及びＲ^６、Ｒ^６及びＲ^７、Ｒ^７及びＲ^８、又はＲ^８及びＲ^９は、それらがそれぞれ結合している環原子と共に５〜８員環を形成し、ここで環は炭素原子のみからなるか又はそれらの原子の１、２若しくは３個は窒素、酸素若しくは硫黄原子によって置き換えられており、ここで環は非置換であるか又は−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル若しくは−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキルによって独立して、若しくは三置換されており、ここで形成された５〜８員環中、及びアルキル又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、
Ｒ^２１及びＲ^２２はそれぞれ独立して水素原子、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ_０−４アルキレン−Ｃ_６−１４アリール、−Ｃ_０−４アルキレン−Ｃ_４−１５Ｈｅｔ、−ＳＯ_２ＣＨ_３又は−ＳＯ_２ＣＦ_３であり、ここでアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、又は“Ｎ（Ｒ^２１）−Ｒ^２２”及び“Ｎ（Ｒ^２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２２”断片中のＲ^２１及びＲ^２２は、窒素原子“Ｎ”又は“Ｎ−Ｃ（Ｏ）”基と共に、Ｎ、Ｏ及びＳの群からの最大で２個のさらなるヘテロ原子を含み得る環式アミン、イミド又はラクタムを形成するよう形成される５〜８員環を表しており、ここで環は非置換であるか又は−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル若しくは−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキルによって独立してー若しくは二置換されており、ここで形成された５〜８員環中、及びアルキル又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素によって置換されていてもよい］の化合物及び／又は式（１３）の化合物の任意の立体異性形態又は互変異性形態及び／又はそれらの形態の任意の比率の混合物、及び／又は式（１３）の化合物の生理学的に適合しうる塩。
［１０］に記載の化合物は、好ましくは、１−｛２−［３−アセチルアミノ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−オキソエチル｝−３−アミノ−６−エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウムトリフルオロ酢酸塩、３−アミノ−１−［２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル］−６−トリフルオロメチル−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］−ピリジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリン−４−イルフェニル）−２−オキソエチル］−６−トリフルオロメチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリン−４−イルフェニル）−２−オキソエチル］−５−メチル−７−トリフルオロメチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−１−イウム、３−アミノ−５−クロロ］−｛２−［３−メチルアミノ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−オキソエチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−１−イウム、３−アミノ−７−エトキシ−６−エトキシカルボニル）−｛２−［３−メチルアミノ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−オキソエチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリン−４−イルフェニル）−２−オキソエチル］−７−エトキシ−６−エトキシカルボニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリン−４−イルフェニル）−２−オキソエチル］−７−エトキシ−６−メチルカルバモイル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン］−１−イウム、３−アミノ−６−クロロ−１−［２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル４−メトキシ−５−モルホリン−４−イルフェニル）−２−オキソエチル］−６−エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリン−４−イルフェニル）−２−オキソエチル］−６−イソプロポキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリン−４−イルフェニル）−２−オキソエチル］−６−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−６−エトキシ−１−［２−（４−メトキシ−３−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−オキソエチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、１−｛２−［３−アセチルアミノ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−オキソエチル｝−３−アミノ−６−エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリン−４−イルフェニル）−２−オキソエチル］−６−シクロペンチルオキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリン−４−イルフェニル）−２−オキソエチル］−６−シクロブチルオキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリン−４−イルフェニル）−２−オキソエチル］−６−フェノキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−６−ベンジルオキシ）−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリン−４−イルフェニル）−２−オキソエチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ）−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリン−４−イルフェニル）−２−オキソエチル］−６−（１−エチルプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリン−４−イルフェニル）−２−オキソエチル］−６−シクロヘキシルオキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−２−オキソエチル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリン−４−イルフェニル）−２−オキソエチル］−６−シクロプロピルメトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリン−４−イルフェニル）−２−オキソエチル］−６−エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−６−（１−エチルプロポキシ）−１−｛２−［３−メチルアミノ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−オキソエチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−６−（１−エチルプロポキシ）−１−｛２−［３−メトキシ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−オキソエチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エトキシメチルフェニル）−２−オキソエチル］−６−（１−エチルプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−シクロプロピルメトキシメチルフェニル）−２−オキソエチル］−６−（１−エチルプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジエトキシフェニル）−２−オキソエチル］−６−（１−エチルプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ビスシクロプロピルメトキシフェニル）−２−オキソエチル］−６−（１−エチルプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−プロポキシメチルフェニル）−２−オキソエチル］−６−（１−エチルプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エトキシフェニル）−２−オキソエチル］−６−（１−エチルプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−６−（１−エチルプロポキシ）−１−［２−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−オキソエチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−６−（１−エチルプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−シクロプロピルメトキシフェニル）−２−オキソエチル］−６−（１−エチルプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−シクロブチルメトキシフェニル）−２−オキソエチル］−６−（１−エチルプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−ベンジルオキシメチル−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソエチル］−６−（１−エチルプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−シクロヘキシルメトキシ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチル］−６−（１−エチルプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−６−ブトキシ−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メトキシメチルフェニル）−２−オキソエチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−６−（１−エチルプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−オキソエチル］−６−（１−エチルプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリン−４−イルフェニル）−２−オキソエチル］−６−ジエチルアミノ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリン−４−イルフェニル）−２−オキソエチル］−６−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリン−４−イルフェニル）−２−オキソエチル］−６−エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−シクロヘキシルメトキシ−５−エトキシフェニル）−２−オキソエチル］−６−（１−エチルプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−６−（１−エチルプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−６−（１−エチルプロポキシ）−１−［２−（３−イソプロピル−５−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−シクロヘキシルメトキシ−５−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−６−（１−エチルプロポキシ）−［１．２．４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−｛２−［３−（３．３−ジメチルブトキシ）−５−エトキシフェニル］−２−オキソエチル｝−６−（１−エチルプロポキシ）−［１．２．４］トリアゾロ［４．３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−６−イル）−２−オキソエチル］−６−エトキシ［１．２．４］トリアゾロ［４．３−ａ］ピリジン−１−イウム、３−アミノ−６−ジエチルアミノ−１−｛２−［３−メトキシ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−オキソエチル）−［１．２．４］トリアゾロ［４．３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリン−４−イルフェニル）−２−オキソエチル］−６−モルホリン−４−イル−［１．２．４］トリアゾロ［４．３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（５−ブロモ−２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチル］−６−（１−エチルプロポキシ）−
［１．２．４］トリアゾロ［４．３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−クロロ−４，５ジメトキシフェニル）−２−オキソエチル］−６−（１−エチルプロポキシ）−［１．２．４］トリアゾロ［４．３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−｛２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２−オキソエチル）−−６−（１−エチルプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４．３−ｂ］ピリダジン１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メトキシフェニル）−２オキソエチル］−６−（２−メトキシエトキシ）−［１．２．４］トリアゾロ［４．３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メトキシメチルフェニル）−２−オキソエチル］−６−（２−メトキシエトキシ）−［１．２．４］トリアゾロ［４．３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−２−オキソエチル］−６−クロロ−［１．２．４］トリアゾロ［４．３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−６−（１−エチルプロポキシ）−１−｛２−［３−モルホリン−４−イル−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−オキソエチル）−［１．２．４］トリアゾロ［４．３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−６−エチル−１−｛２−［３−メトキシ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−オキソエチル）−［１．２．４］トリアゾロ［４．３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリン−４−イルフェニル）−２−オキソエチル］−６−エチル［１．２．４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−６−クロロ−７−ジエチルカルバモイル−１−｛２−［３−メトキシ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−オキソエチル｝−［１，２．４］トリアゾロ［４．３−ｂ］ピリダジン−１−イウム又は３−アミノ−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリン−４−イルフェニル）−２−オキソエチル］−６−クロロ−７−ジエチルカルバモイル−［１，２，４］トリアゾロ［４．３−ｂ］ピリダジン−１−イウムの群から選ばれる化合物である。
［１１］ＵＳ７１８３２５２に記載の化合物、すなわち、式（１４）：

［式中、
Ａ^１及びＡ^２は、それぞれ独立に、アラニン、β−アラニン、アルギニン、ホモアルギニン、シクロヘキシルアラニン、シトルリン、システイン（任意で、Ｃ_１−４アルキル、アリールもしくはアリール−Ｃ_１−４アルキルで置換されていてもよい）、２，４−ジアミノ酪酸（任意で、アシル、Ｃ_１−４アルキル、アロイル、アミジノもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）、２，３−ジアミノプロピオン酸（任意で、アシル、Ｃ_１−４アルキル、アロイル、アミジノもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）、グルタミン、グリシン、インダニルグリシン、リシン（任意で、アシル、Ｃ_１−４アルキル、アロイルもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）、バリン、メチオニン、プロリン、セリン（任意で、Ｃ_１−４アルキル、アリールもしくはアリール−Ｃ_１−４アルキルで置換されていてもよい）、ホモセリン（任意で、Ｃ_１−４アルキル、アリールもしくはアリール−Ｃ_１−４アルキルで置換されていてもよい）、テトラヒドロイソキノリン−３−ＣＯＯＨ、スレオニン（任意で、Ｃ_１−４アルキル、アリールもしくはアリール−Ｃ_１−４アルキルで置換されていてもよい）、オルニチン（任意で、アシル、Ｃ_１−４アルキル、アロイルもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）からなる群から選択されるＤ−又はＬ−アミノ酸、ならびに、フェニルアラニン、ヘテロアリールアラニン、ナフチルアラニン、ホモフェニルアラニン、ヒスチジン、トリプトファン、チロシン、アリールグリシン、ヘテロアリールグリシン、アリール−β−アラニン及びヘテロアリール−β−アラニンからなる群から選択される無置換又は置換されていてもよい芳香族アミノ酸（ここで、芳香族アミノ酸の置換基は、独立に、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、アミノ、アミジノ、グアニジノ、フッ素化されたＣ_１−４アルキル、フッ素化されたＣ_１−４アルコキシ，Ｃ_１−４アルキルスルホニル、Ｃ_１−４アルキルカルボニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、アルキニル又はニトロである）；
Ｒ^１は、アミノ、Ｃ_１−８アルキルアミノ、Ｃ_１−８ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アリール−Ｃ_１−８アルキルアミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、ヘテロアルキル−Ｃ_１−８アルキルアミノ、ヘテロアルキル−Ｃ_１−８アルキル−Ｎ−メチルアミノ、Ｃ_１−８ジアルキルアミノ−Ｃ_１−８アルキルアミノ、−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）−Ｃ_１−８アルキル−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルケニル）、−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_３−８シクロアルキル）、ヘテロアルキル又は置換されたヘテロアルキル（ここで、ヘテロアルキル上の置換基は、オキソ、アミノ、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキルアミノもしくはＣ_１−８ジアルキルアミノから選択される）からなる群から選択され；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−８アルケニル、Ｃ_１−８アルキニル、アリール−Ｃ_１−８アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−８アルキル、アリール、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル（ここで、ヘテロアルキル上の置換基は、Ｃ_１−８アルコキシカルボニル、Ｃ_１−８アルキルもしくはＣ_１−４アルキルカルボニルから選択される、１もしくは２以上の置換基である）、ヘテロアルキル−Ｃ_１−８アルキル、インダニル、アセトアミジノ−Ｃ_１−８アルキル、アミノ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキルミノ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ジアルキルアミノ−Ｃ_１−８アルキル、無置換もしくは置換されたヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル（ここで、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキル上の置換基は、独立に、ハロゲン、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１−４アルキルカルボニル、Ｃ_１−８アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル又はアミノスルホニルから選択される１又は２以上の置換基である）からなる群から選択され、
Ｒ^３及びＲ^４は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びピロリジニルから選択される、無置換又は置換されたヘテロアルキル（ここで、置換基は、独立に、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシカルボニル又はＣ_１−８アルコキシカルボニルから選択される、１又は２以上の置換基である）を形成してもよく；
Ｒ^５は、無置換又は置換されたアリール、無置換又は置換されたアリール−Ｃ_１−８アルキル、無置換又は置換されたＣ_３−８シクロアルキル又は無置換又は置換されたヘテロアリール（ここで、アリール、アリール−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル又はヘテロアリール上の置換基は、独立に、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキルカルボニル、Ｃ_１−８アルコキシカルボニル、フッ素化されたＣ_１−４アルキル、フッ素化されたＣ_１−４アルコキシ又はＣ_１−４アルキルスルホニルから選択される１又は２以上の置換基である）から選択され；
Ｒ^６は、水素又はＣ_１−８アルキルから選択され；
ｎは、１又は２から選択される整数であり；
ｐは、０又は１から選択される整数であり；
Ｘは、酸素又は硫黄であり；
ｍは、０、１、２又は３から選択される整数である］で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［１１］に記載の化合物は、好ましくは、式（１４）：

［式中、
Ａ^１及びＡ^２は、それぞれ独立に、アラニン、β−アラニン、アルギニン、ホモアルギニン、シクロヘキシルアラニン、シトルリン、システイン（任意で、Ｃ_１−４アルキル、アリールもしくはアリール−Ｃ_１−４アルキルで置換されていてもよい）、２，４−ジアミノブタン酸（任意で、アシル、Ｃ_１−４アルキル、アロイル、アミジノもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）、２，３−ジアミノプロピオン酸（任意で、アシル、Ｃ_１−４アルキル、アロイル、アミジノもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）、グルタミン、グリシン、インダニルグリシン、リシン（任意で、アシル、Ｃ_１−４アルキル、アロイルもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）、バリン、メチオニン、プロリン、セリン（任意で、Ｃ_１−４アルキル、アリールもしくはアリール−Ｃ_１−４アルキルで置換されていてもよい）、ホモセリン（任意で、Ｃ_１−４アルキル、アリールもしくはアリール−Ｃ_１−４アルキルで置換されていてもよい）、テトラヒドロイソキノリン−３−ＣＯＯＨ、スレオニン（任意で、Ｃ_１−４アルキル、アリールもしくはアリール−Ｃ_１−４アルキルで置換されていてもよい）、オルニチン（任意で、アシル、Ｃ_１−４アルキル、アロイルもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）からなる群から選択されるＬ−アミノ酸、ならびに、フェニルアラニン、ヘテロアリールアラニン、ナフチルアラニン、ホモフェニルアラニン、ヒスチジン、トリプトファン、チロシン、アリールグリシン、ヘテロアリールグリシン、アリール−β−アラニン及びヘテロアリール−β−アラニンからなる群から選択される無置換又は置換されていてもよい芳香族アミノ酸（ここで、芳香族アミノ酸の置換基は、独立に、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、アミノ、アミジノ、グアニジノ、フッ素化されたＣ_１−４アルキル、フッ素化されたＣ_１−４アルコキシ，Ｃ_１−４アルキルスルホニル、Ｃ_１−４アルキルカルボニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、アルキニル又はニトロである）；
Ｒ^１は、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アリール−Ｃ_１−６アルキルアミノ、ヘテロアルキル−Ｃ_１−６アルキルアミノ、ヘテロアルキル−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ−メチルアミノ、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、ヘテロアルキル又は置換されたヘテロアルキル（ここで、ヘテロアルキル上の置換基は、オキソ、アミノ、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノもしくはＣ_１−６ジアルキルアミノから選択される）からなる群から選択され；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン及びフェニルから選択され；
Ｒ^３は、水素又はＣ_１−６アルキルから選択され；
Ｒ^４は、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−８アルキル、アリール、ヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキル、置換されたヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキル（ここで、置換基は、Ｃ_１−４アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−Ｃ_１−６アルキル、インダニル、アセトアミジノ−Ｃ_１−６アルキル、アミノ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、アリール−Ｃ_１−８アルキル、置換されたアリール−Ｃ_１−８アルキル（ここで、アリールアルキル上の置換基は、独立に、ハロゲン、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル及びアミノスルホニルから選択される１〜５個の置換基である）；
Ｒ^３及びＲ^４は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、ピペラジニル及びピロリジニルから選択される、無置換又は置換されたヘテロアルキル（ここで、置換基は、独立に、Ｃ_１−８アルキルから選択される、１又は２の置換基である）を形成してもよく；
Ｒ^５は、無置換又は置換されたアリール、無置換又は置換されたアリール−Ｃ_１−６アルキル、無置換又は置換されたＣ_３−６シクロアルキル又は無置換又は置換されたヘテロアリール（ここで、アリール、アリール−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル又はヘテロアリール上の置換基は、独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、フッ素化されたＣ_１−４アルキル、フッ素化されたＣ_１−４アルコキシ又はＣ_１−４アルキルスルホニルから選択される１〜３の置換基から選択される）から選択され；
Ｒ^６は、水素であり；
ｎは、１又は２から選択される整数であり；
ｐは、１であり；
Ｘは、酸素であり；
ｍは、０、１、２又は３から選択される整数である］で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
［１１］に記載の化合物は、より好ましくは、式（１５）：

で表される化合物、すなわち、（αＳ）−Ｎ−［（１Ｓ）−３−アミノ−１−［［（フェニルメチル）−アミノ］カルボニル］プロピル］−α−［［［［［１−（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−３−（１−ピロリジニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］アミノ］カルボニル］アミノ］−３，４−ジフルオロベンゼンプロパンアミド（ＲＷＪ−５８２５９とも呼ばれる。）である。
［１２］ＵＳ７０４９２９７に記載の化合物、例えば、式（１６）：

［式中、
Ａ^１及びＡ^２は、それぞれ独立に、アラニン、β−アラニン、アルギニン、ホモアルギニン、シクロヘキシルアラニン、シトルリン、システイン（任意で、Ｃ_１−４アルキル、アリールもしくはアリール−Ｃ_１−４アルキルで置換されていてもよい）、２，４−ジアミノ酪酸（任意で、アシル、Ｃ_１−４アルキル、アロイル、アミジノもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）、２，３−ジアミノプロピオン酸（任意で、アシル、Ｃ_１−４アルキル、アロイル、アミジノもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）、グルタミン、グリシン、インダニルグリシン、リシン（任意で、アシル、Ｃ_１−４アルキル、アロイルもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）、バリン、メチオニン、プロリン、セリン（任意で、Ｃ_１−４アルキル、アリールもしくはアリール−Ｃ_１−４アルキルで置換されていてもよい）、ホモセリン（任意で、Ｃ_１−４アルキル、アリールもしくはアリール−Ｃ_１−４アルキルで置換されていてもよい）、テトラヒドロイソキノリン−３−ＣＯＯＨ、スレオニン（任意で、Ｃ_１−４アルキル、アリールもしくはアリール−Ｃ_１−４アルキルで置換されていてもよい）、オルニチン（任意で、アシル、Ｃ_１−４アルキル、アロイルもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）からなる群から選択されるＤ−又はＬ−アミノ酸、ならびに、フェニルアラニン、ヘテロアリールアラニン、ナフチルアラニン、ホモフェニルアラニン、ヒスチジン、トリプトファン、チロシン、アリールグリシン、ヘテロアリールグリシン、アリール−β−アラニン及びヘテロアリール−β−アラニンからなる群から選択される無置換又は置換されていてもよい芳香族アミノ酸（ここで、芳香族アミノ酸の置換基は、独立に、１又は２以上の、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、アミノ、アミジノ、グアニジノ、フッ素化されたＣ_１−４アルキル、フッ素化されたＣ_１−４アルコキシ，Ｃ_１−４アルキルスルホニル、Ｃ_１−４アルキルカルボニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、アルキニル又はニトロから選択される）；
Ｒ^１は、アミノ、Ｃ_１−８アルキルアミノ、Ｃ_１−８ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アリール−Ｃ_１−８アルキルアミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、ヘテロアルキル−Ｃ_１−８アルキルアミノ、ヘテロアルキル−Ｃ_１−８アルキル−Ｎ−メチルアミノ、Ｃ_１−８ジアルキルアミノ−Ｃ_１−８アルキルアミノ、−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）−Ｃ_１−８アルキル−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルケニル）、−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_３−８シクロアルキル）、ヘテロアルキル又は置換されたヘテロアルキル（ここで、ヘテロアルキル上の置換基は、オキソ、アミノ、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキルアミノもしくはＣ_１−８ジアルキルアミノから選択される）からなる群から選択され；
Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−８アルキル、アリール、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル（ここで、ヘテロアルキル上の置換基は、Ｃ_１−８アルコキシカルボニル、Ｃ_１−８アルキルもしくはＣ_１−４アルキルカルボニルから選択される、１もしくは２以上の置換基である）、ヘテロアルキル−Ｃ_１−８アルキル、インダニル、アセトアミジノ−Ｃ_１−８アルキル、アミノ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキルミノ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ジアルキルアミノ−Ｃ_１−８アルキル、無置換もしくは置換されたヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル（ここで、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキル上の置換基は、独立に、ハロゲン、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１−４アルキルカルボニル、Ｃ_１−８アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル又はアミノスルホニルから選択される１又は２以上の置換基である）からなる群から選択され、
Ｒ^２及びＲ^３は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びピロリジニルから選択される、無置換又は置換されたヘテロアルキル（ここで、置換基は、独立に、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシカルボニル又はＣ_１−８アルコキシカルボニルから選択される、１又は２以上の置換基である）を形成してもよく；
Ｒ^４は、無置換又は置換されたアリール、無置換又は置換されたアリール−Ｃ_１−６アルキル、無置換又は置換されたＣ_３−８シクロアルキル又は無置換又は置換されたヘテロアリール（ここで、アリール、アリール−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル又はヘテロアリール上の置換基は、独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルカルボニル、Ｃ_１−８アルコキシカルボニル、フッ素化されたＣ_１−４アルキル、フッ素化されたＣ_１−４アルコキシ又はＣ_１−４アルキルスルホニルから選択される１又は２以上の置換基から選択される）から選択され；
Ｒ^５は、水素又はＣ_１−８アルキルから選択され（好ましくは、水素であり）；
Ｘは、酸素又は硫黄であり（好ましくは、酸素であり）；
ｎは、１又は２から選択される整数であり；
ｐは、０又は１から選択される整数であり；
ｍは、０、１、２又は３から選択される整数である］で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［１２］に記載の化合物は、好ましくは、式（１６）：

［式中、
Ａ^１は、アラニン、アルギニン、シクロヘキシルアラニン、グリシン、プロリン、テトラヒドロイソキノリン−３−ＣＯＯＨからなる群から選択されるＬ−アミノ酸、ならびに、フェニルアラニン、ナフチルアラニン、ホモフェニルアラニン、Ｏ−メチルチロシンからなる群から選択される無置換又は置換されていてもよい芳香族アミノ酸（ここで、芳香族アミノ酸の置換基は、独立に、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、アミノ、アミジノ、グアニジノ、フッ素化されたＣ_１−４アルキル、フッ素化されたＣ_１−４アルコキシ，Ｃ_１−４アルキルスルホニル、Ｃ_１−４アルキルカルボニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、アルキニル及びニトロからなる群から選択される１〜５の置換基（好ましくは、１〜３の置換基）である）；
Ａ^２は、それぞれ独立に、アラニン、β−アラニン、アルギニン、シトルリン、システイン（任意で、Ｃ_１−４アルキル、アリールもしくはアリール−Ｃ_１−４アルキルで置換されていてもよい）、２，４−ジアミノブタン酸（任意で、アシル、Ｃ_１−４アルキル、アロイル、アミジノもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）、２，３−ジアミノプロピオン酸（任意で、アシル、Ｃ_１−４アルキル、アロイル、アミジノもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）、グルタミン、グリシン、リシン（任意で、アシル、Ｃ_１−４アルキル、アロイルもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）、バリン、メチオニン、プロリン、セリン（任意で、Ｃ_１−４アルキル、アリールもしくはアリール−Ｃ_１−４アルキルで置換されていてもよい）、ホモセリン（任意で、Ｃ_１−４アルキル、アリールもしくはアリール−Ｃ_１−４アルキルで置換されていてもよい）、スレオニン（任意で、Ｃ_１−４アルキル、アリールもしくはアリール−Ｃ_１−４アルキルで置換されていてもよい）、オルニチン（任意で、アシル、Ｃ_１−４アルキル、アロイルもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）からなる群から選択されるＬ−アミノ酸、ならびに、フェニルアラニン、ヘテロアリールアラニン及びヒスチジンからなる群から選択される無置換又は置換されていてもよい芳香族アミノ酸（ここで、芳香族アミノ酸の置換基は、独立に、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、アミノ、アミジノ、グアニジノ、フッ素化されたＣ_１−４アルキル、フッ素化されたＣ_１−４アルコキシ，Ｃ_１−４アルキルスルホニル、Ｃ_１−４アルキルカルボニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、アルキニル又はニトロからなる群から選択される１〜５の置換基（好ましくは、１〜３の置換基）である）；
Ｒ^１は、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アリール−Ｃ_１−６アルキルアミノ、ヘテロアルキル−Ｃ_１−６アルキルアミノ、ヘテロアルキル−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ−メチルアミノ、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、ヘテロアルキル又は置換されたヘテロアルキル（ここで、ヘテロアルキル上の置換基は、オキソ、アミノ、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノもしくはＣ_１−６ジアルキルアミノから選択される）からなる群から選択され；
Ｒ^２は、水素又はＣ_１−６アルキルから選択され；
Ｒ^３は、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−８アルキル、アリール、ヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキル、置換されたヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキル（ここで、置換基は、Ｃ_１−４アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−Ｃ_１−６アルキル、インダニル、アセトアミジノ−Ｃ_１−６アルキル、アミノ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、アリール−Ｃ_１−８アルキル及び置換されたアリール−Ｃ_１−８アルキル（ここで、アリールアルキル上の置換基は、独立に、ハロゲン、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル及びアミノスルホニルから選択される１〜５個の置換基である）からなる群から選択され；
Ｒ^２及びＲ^３は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、ピペラジニル及びピロリジニルから選択される、無置換又は置換されたヘテロアルキル（ここで、置換基は、独立に、Ｃ_１−６アルキルから選択される、１又は２の置換基である）を形成してもよく；
Ｒ^４は、無置換又は置換されたアリール、無置換又は置換されたアリール−Ｃ_１−６アルキル、無置換又は置換されたＣ_３−６シクロアルキル又は無置換又は置換されたヘテロアリール（ここで、アリール、アリール−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル又はヘテロアリール上の置換基は、独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルカルボニル、Ｃ_１−８アルコキシカルボニル、フッ素化されたＣ_１−４アルキル、フッ素化されたＣ_１−４アルコキシ又はＣ_１−４アルキルスルホニルから選択される１又は２以上の置換基から選択される）から選択され；
Ｒ^５は、水素又はＣ_１−８アルキル（好ましくは、水素）であり、
Ｘは、酸素又は硫黄（好ましくは、酸素）であり；
ｍは、０、１、２又は３から選択される整数であり（好ましくは、１であり）；
ｎは、１又は２の整数であり（好ましくは、１であり）；
ｐは、０又は１の整数である（好ましくは、１である）］で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
［１２］に記載の化合物は、より好ましくは、式（１７）：

で表される化合物、すなわち、（αＳ）−Ｎ−［（１Ｓ）−３−アミノ−１−［［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル］プロピル］−α−［［［［１−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−３−（１−ピロリジニルメチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ］カルボニル］アミノ］−３，４−ジフルオロ−ベンゼンプロパンアミド（ＲＷＪ−５６１１０とも呼ばれる。）である。
［１３］Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９８，Ｖｏｌ８，１６４９−１６５４に記載の化合物、すなわち、式（１８）：

で表される化合物。

ＰＡＲ１受容体アンタゴニストは、１種単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。ＰＡＲ１受容体アンタゴニストは、同位体元素で置換されたものであってもよい。

シグナル伝達の阻害剤は、ＰＡＲ１受容体の細胞内領域でシグナル伝達に関わるタンパクを阻害できれば、抗体、核酸、ペプチド、糖又は糖タンパクであってもよく、分子量２０００以下の低分子化合物であってもよい。抗体は、モノクローナル抗体であってもよく、ポリクローナル抗体であってもよい。ＰＡＲ１受容体の細胞内領域でシグナル伝達に関わるタンパクとしては、例えば、Ｇ_ｉタンパク、Ｇ_{１２／１３}等のＧタンパクを挙げることができる。シグナル伝達の阻害剤は、１種単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。

シグナル伝達の阻害剤としては、例えば、ペプデューシン（ｐｅｐｄｕｃｉｎ）が挙げられる。ペプデューシンは、一般的に、ＧタンパクがＰＡＲ１受容体の細胞内領域と相互作用する部位に結合しうるペプチドと脂溶性基とが結合した化学構造を有する。当該ペプチドがＧタンパクと相互作用し、当該脂溶性基は細胞膜を構成するリン脂質と相互作用することによって、ＰＡＲ１受容体からＧタンパクへのシグナル伝達を阻害しうる。ＰＡＲ１受容体に対して有効なペプデューシンとしては、ＷＯ２０１３／１７３６７６に記載の化合物が挙げられ、好ましくは、式（１９）：

で表される化合物（パルミテート−ＫＫＳＲＡＬＦ−ＮＨ_２又はＰＺ−１２８とも呼ばれる）である。

ＰＡＲ１遺伝子発現の阻害剤は、ＰＡＲ１受容体のｍＲＮＡレベル又はタンパク質レベルでの発現を阻害できれば、抗体、核酸、ペプチド、糖又は糖タンパクであってもよく、分子量２０００以下の低分子化合物であってもよい。抗体は、モノクローナル抗体であってもよく、ポリクローナル抗体であってもよい。

ＰＡＲ１遺伝子発現の阻害剤は、１種単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。

本実施形態に係る進行型免疫性脱髄疾患治療剤における上記有効成分（ＰＡＲ１受容体から始まるシグナル伝達を抑制又は阻害する物質）の含有量は、特に制限されるものではなく、例えば、進行型免疫性脱髄疾患治療剤全量を基準として、０．００１〜１００質量％であってよい。

進行型免疫性脱髄疾患治療剤は、上記有効成分のみで構成されていてもよく、また上記有効成分以外に、多発性硬化症治療において使用されうる他の薬剤、製剤技術分野において常用される賦形剤、緩衝剤、安定化剤、抗酸化剤、結合剤、崩壊剤、充填剤、乳化剤及び流動添加調節剤等の添加剤を含有していてもよい。また、上記他の薬剤は、ＰＡＲ１受容体から始まるシグナル伝達の抑制又は阻害とは、異なるメカニズムで治療効果を発揮するものであることが好ましい。

他の薬剤としては、電位依存性ナトリウムチャネル阻害剤（例えば、ラモトリジン（Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ））、カリウムチャネルブロッカー（例えば、ファムプリジン（Ｆａｍｐｒｉｄｉｎｅ））、電位依存性カルシウムチャネル抑制剤（例えば、ガバペンチン（Ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ））、ＢＡＦ３１２（Ｓｉｐｏｎｉｍｏｄ）、ＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤（例えば、シンバスタチン（Ｓｉｍｂａｓｔａｔｉｎ）等のスタチン）、Ｓ１Ｐ受容体アンタゴニスト（例えば、フィンゴリモド（Ｆｉｎｇｏｌｉｍｏｄ、ＦＴＹ７２０）、ｃ−ｋｉｔ受容体阻害剤（例えば、マシチニブ（Ｍａｓｉｔｉｎｉｂ））、ＭＩＳ４１６、トエルナ（Ｔｏｅｌｕｎａ）、カリウム保持性利尿薬（例えば、アミロリド（Ａｍｉｌｏｒｉｄｅ））、リルゾール（Ｒｉｌｕｚｏｌｅ）、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、イブジラスト（Ｉｂｕｄｉｌａｓｔ、ＭＮ−１６６））、シクロフォスフォアミド、ステロイド（例えば、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、ミトキサントロン（Ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ））、ＥＬＮＤ００２、ＭＤ１００３、リタリン（Ｒｉｔａｌｉｎ）、フマル酸クエチアピン（Ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅｆｕｍａｒａｔｅ）、ＮＭＤＡ受容体阻害剤（例えば、メマンチン（Ｍｅｍａｎｔｉｎｅ））、タクロリムス（Ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）、テリフルノミド（Ｔｅｒｉｆｌｕｎｏｍｉｄｅ、ＨＭＲ１７２６）、ＢＨＴ−３００９−０１、サンフェノンＥＧＣＧ（サンフェノンエピガロカテキンガレート）、ＣＳ−０７７７、グラチラマー酢酸塩（Ｃｏｐｏｘｏｎｅ（登録商標））、ＯＮＯ−４６４１、プリン代謝拮抗剤（例えば、クラドリビン（Ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ））、リポ酸、イノシン、カンナビス、ナビキシモルス（Ｎａｂｉｘｉｍｏｌｓ、Ｓａｔｉｖｅｘ（登録商標））、エリスロポイエチン、インターフェロンβ−１ｂ、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、エストリオール、合成ミエリン塩基性タンパク部分ペプチド（例えば、ジルコチド（Ｄｉｒｕｃｏｔｉｄｅ、ＭＢＰ８２９８））、モノクローナル抗ヒトＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ））、ヒト化モノクローナル抗α４インテグリン抗体（例えば、ナタリツマブ（Ｎａｔａｌｉｚｕｍａｂ、ＢＧ００００２））、モノクロ−ナル抗ＣＤ２５抗体（例えば、ダクリツマブ（Ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ））、ヒト化モノクローナル抗ＩＬ−１２抗体、モノクローナル抗ＩＬ−１２／２３抗体（例えば、ＡＢＴ−８７４（Ｂｒｉａｋｉｎｕｍａｂ））、ヒト化モノクローナルＮｏｇｏ−Ａ抗体（例えば、Ｏｚａｎｅｚｕｍａｂ、ＧＳＫ１２２３２４９）等が挙げられる。

本実施形態に係る進行型免疫性脱髄疾患治療剤の剤形は、例えば、散剤、丸剤、顆粒剤、錠剤、シロップ剤、トローチ剤、カプセル剤、注射剤等のいずれの剤形であってもよい。剤形が注射剤である場合には、例えば、静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射、腹腔内注射のいずれであってもよい。

本実施形態に係る進行型免疫性脱髄疾患治療剤は、経口投与されてもよく、非経口投与されてもよい。具体的な投与量の一例として、例えば、ヒト成人男子（体重６０ｋｇ）に投与する場合、一日当たりの進行型免疫性脱髄疾患治療剤の投与量は、通常、有効成分量換算で、０．０００１μｇ〜１００００ｍｇ／日／人である。

本実施形態は、それを必要とするヒト対象にＰＡＲ１受容体から始まるシグナル伝達を抑制又は阻害する物質を投与するステップを含む、進行型免疫性脱髄疾患の治療方法、又は病態の進行抑制方法ということもできる。

以下、実施例に基づいて本発明をより具体的に説明する。ただし、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。

１．ＮＲ４Ａ２ｃＫＯマウスの後期ＥＡＥ病態
（１）動物
使用したマウスはすべて６〜８週齢で、特定病原体不在条件下で飼育した。ｌｏｘｐ配列でＮＲ４Ａ２遺伝子を挟んだターゲッティングベクターを用いて、ＮＲ４Ａ２^{ｆｌ／ｆｌ}マウスを樹立した。すなわち、ｌｏｘｐ配列に挟まれたＮＲ４Ａ２導入遺伝子をＣ５７ＢＬ／６胚性幹細胞にマイクロインジェクションにより導入した。樹立系統をＣ５７ＢＬ／６ＦＬＰｅマウス（理研バイオリソースセンター）と交雑させてネオマイシンカセットを除去した系統同士を交配して、ホモ接合ＮＲ４Ａ２^{ｆｌ／ｆｌ} Ｃ５７ＢＬ／６マウスを作製した。得られたマウスをＣ５７ＢＬ／６ＣＤ４−Ｃｒｅマウス（タコニック社）と交配させることにより、ＣＤ４特異的ＮＲ４Ａ２ｃＫＯＣ５７ＢＬ／６マウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｃｒｅ−ＣＤ４／ＮＲ４Ａ２^{ｆｌ＼ｆｌ}マウス）を樹立した。また、得られたマウスをＳＪＬ／Ｊマウス（雌、日本チャールズ・リバー株式会社）と１０代に渡って交配させる（戻し交配）ことにより、ＮＲ４Ａ２^{ｆｌ／ｆｌ} ＳＪＬマウス、及びＣＤ４特異的ＮＲ４Ａ２ｃＫＯＳＪＬマウス（ＳＪＬ／ＪＣｒｅ−ＣＤ４／ＮＲ４Ａ２^{ｆｌ＼ｆｌ}マウス）を樹立した。

ジャクソン研究所から購入したＥｏｍｅｓ^{ｆｌ／ｆｌ}マウスをＣ５７ＢＬ／６ＣＤ４−Ｃｒｅマウスと交配させて、Ｃｒｅ−ＣＤ４Ｅｏｍｅｓ^{ｆｌ／ｆｌ} Ｃ５７ＢＬ／６マウスを得た。さらに、Ｅｏｍｅｓ^{ｆｌ／ｆｌ}マウスをＣｒｅ−ＣＤ４／ＮＲ４Ａ２^{ｆｌ／ｆｌ} Ｃ５７ＢＬ／６マウスと交配させて、Ｃｒｅ−ＣＤ４／ＮＲ４Ａ２^{ｆｌ／ｆｌ}Ｅｏｍｅｓ^{ｆｌ／ｆｌ} Ｃ５７ＢＬ／６マウスを得た。

（２）ＥＡＥ誘導（単相型ＥＡＥ）
１００μｇのＭＯＧ３５−５５残基に相当するペプチド（東レリサーチセンター，日本，東京にて合成、以下、「ＭＯＧペプチド」ともいう。）と１ｍｇの結核菌Ｈ３７Ｒａ死菌（Ｄｉｆｃｏ，米国，カンザス州）を完全フロイントアジュバントで乳化したものを等量混和し、ホモジナイザーを用いて乳化させ、ＭＯＧエマルジョンを調製した。得られたＭＯＧエマルジョンを、ＣＤ４特異的ＮＲ４Ａ２ｃＫＯＣ５７ＢＬ／６マウス（Ｃｒｅ−ＣＤ４／ＮＲ４Ａ２^{ｆｌ／ｆｌ} Ｃ５７ＢＬ／６マウス、ＮＲ４Ａ２ｃＫＯ）及び対照としてＮＲ４Ａ２^{ｆｌ／ｆｌ} Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｃｏｎｔｒｏｌ）の背部皮下に１〜２か所注射し、免疫を付与した。さらに、免疫付与後０日目と２日目に、１匹あたり、２００ｎｇの百日咳毒素（ＬｉｓｔＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，米国）のＰＢＳ溶液２００μＬを、マウスの腹腔内に注射した。注射した後、以下に示すＥＡＥ評価基準にしたがい、マウスのＥＡＥ病態を毎日、評価した。
＜ＥＡＥ評価基準＞
０：臨床徴候なし
１：尾の部分的麻痺
２：弛緩した尾
３：後肢の部分的麻痺
４：全後肢の麻痺
５：後肢及び前肢の麻痺

結果を図１に示す。図１に示すように、ＮＲ４Ａ２欠損マウス（ＮＲ４Ａ２ｃＫＯ）では、対照マウス（Ｃｏｎｔｒｏｌ）で観察されたＥＡＥ発症期、ピーク期及び慢性期（ＥＡＥ誘導後約９〜２８日後）におけるＥＡＥ病態が抑制されていた。一方、ＮＲ４Ａ２欠損マウスでは、ＥＡＥ誘導後２８日以降に新たな病態（後期ＥＡＥ病態）が出現した。

（３）中枢神経系へのＴ細胞の浸潤
上記１．（２）と同様に単相型ＥＡＥを誘導したＮＲ４Ａ２欠損マウス（ＮＲ４Ａ２ｃＫＯ）及び対照マウス（Ｃｏｎｔｒｏｌ）の脳及び脊髄を採取し、ＣＮＳへ浸潤したＴ細胞の数をフローサイトメーターを用いて測定した。具体的には、組織を小さい破片に切断した後、３７℃で４０分間、１．４ｍｇ／ｍＬのコラゲナーゼＨ及び１００μｇ／ｍＬのＤＮａｓｅＩ（Ｒｏｃｈｅ社製）を含有したＲＰＭＩ１６４０培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）において更に分解した。得られた組織のホモジネートを７０μｍ細胞濾過器（ＧＥヘルスケアサイエンス社製）に通し、不連続パーコール密度勾配遠心分離法（３７％／８０％）を用いて、白血球細胞を濃縮した。ＣＮＳへ浸潤したＴ細胞の数をＦＡＣＳＡＲＩＡＩＩ（ＢＤＣｙｔｏｍｅｔｒｙＳｙｓｔｅｍｓ社製）で測定した。その際、Ｔ細胞の検出には抗ＣＤ３抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ社製）を用いた。

結果を図２に示す。健常状態のＣＮＳにはＴ細胞は検出されないが、図２に示すように、後期ＥＡＥ病態時では、ＣＮＳへのＴ細胞の浸潤が認められた。

（４）後期ＥＡＥ病態とＩＬ−１７産生
上記１．（２）と同様に単相型ＥＡＥを誘導したＮＲ４Ａ２欠損マウス（ＮＲ４Ａ２ｃＫＯ）及び対照マウス（Ｃｏｎｔｒｏｌ）から脳及び脊髄を採取し、フローサイトメーターを用いてＣＤ４^＋Ｔ細胞を分離した。具体的には、上記１．（３）と同様に組織から白血球細胞を濃縮した。次いで、ＣＮＳへ浸潤したＣＤ４^＋Ｔ細胞をＦＡＣＳＡＲＩＡＩＩ（ＢＤＣｙｔｏｍｅｔｒｙＳｙｓｔｅｍｓ社製）を用いたＦＡＣＳソートで分離した。分離の際に使用した抗体は、抗ＣＤ３抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ社製）、及び抗ＣＤ４抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ社製）である。得られたＴ細胞を、ＭＯＧペプチドで刺激し、培養上清中におけるＩＬ−１７含有量を、ＦｌｏｗＣｙｔｏｍｉｘサイトメトリックビーズアレイ（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社製）及びＢｉｏ−Ｐｌｅｘサスペンジョンアレイシステム（バイオラッド社）を用いて測定した。得られたＩＬ−１７量をＣＮＳ浸潤Ｔ細胞の数で除し、ＣＮＳ浸潤Ｔ細胞あたりのＩＬ−１７産生量を算出した。

結果を図３に示す。ＮＲ４Ａ２が関わるＥＡＥ病態にＩＬ−１７を産生するＴｈ１７細胞の関与が示唆されている。対照マウス（Ｃｏｎｔｒｏｌ）のＤａｙ１８における高いＩＬ−１７産生量はこれを反映していると考えられる。一方、後期ＥＡＥ病態（Ｄａｙ２８）では、ＥＡＥ病態を説明し得るＩＬ−１７産生量は観察されなかった。

以上の結果から、ＮＲ４Ａ２欠損マウスではＴｈ１７細胞応答が抑制されていること、ＮＲ４Ａ２欠損マウスの単相型ＥＡＥは、初期病態が抑制される一方で後期に新たな病態（後期ＥＡＥ病態）が出現すること、後期ＥＡＥ病態でも中枢神経系へのＴ細胞の浸潤が認められるが、Ｔｈ１７細胞応答は生じていないこと、単相型ＥＡＥ病態は、ＮＲ４Ａ２依存性が異なる二つの病態（初期病態と後期病態）からなることが明らかとなった。

（５）ＣＮＳ浸潤ＣＤ４^＋Ｔ細胞におけるＥｏｍｅｓ遺伝子の発現
上記１．（２）と同様にして単相型ＥＡＥを誘導したＮＲ４Ａ２欠損マウス（ＮＲ４Ａ２ｃＫＯ）及び対照マウス（Ｃｏｎｔｒｏｌ）から、誘導１５日後（対照のみ）及び誘導２８日後（後期ＥＡＥ病態に相当）に脳及び脊髄を採取し、上記１．（４）と同様にＣＮＳへ浸潤したＣＤ４^＋Ｔ細胞を分離した。ＲＮｅａｓｙミニキット又はＦａｓｔＬａｎｅキット（Ｑｉａｇｅｎ社製）を使用して、得られたＣＤ４^＋Ｔ細胞から総ＲＮＡを抽出した。得られた総ＲＮＡから、ファーストストランドｃＤＮＡ合成キット（タカラ社製）を用いて、ｃＤＮＡを合成した。ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ装置で、ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ−ＦａｓｔＳｔａｒｔＤＮＡマスターＳＹＢＲグリーンＩキット（ＲｏｃｈｅＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社製）を用いた条件で、又はＡＢＩ７３００リアルタイムＰＣＲ装置で、ＰｏｗｅｒＳＹＢＲグリーンマスターミックス（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）を用いた条件で、市販のプライマー（ＱｕａｎｔｉＴｅｃｔＰｒｉｍｅｒＡｓｓａｙ，ＱＴ０１０７４３３２，Ｑｉａｇｅｎ社製）を使用して定量リアルタイムＰＣＲを行った。Ｅｏｍｅｓ遺伝子発現量は、ＧＡＰＤＨハウスキーピング遺伝子の発現量に基づいて補正した。

結果を図４に示す。図４に示すように、後期ＥＡＥ病態（Ｄａｙ２８）では、対照マウス（Ｃｏｎｔｒｏｌ）及びＮＲ４Ａ２欠損マウス（ＮＲ４Ａ２ｃＫＯ）ともに、対照マウスのＤａｙ１５と比較して、ＣＮＳへ浸潤したＣＤ４^＋Ｔ細胞のＥｏｍｅｓ遺伝子（ｍＲＮＡ）の発現が亢進していた。なお、Ｅｏｍｅｓ^＋ＣＤ４^＋Ｔ細胞ではＩＬ−１７発現は観察されなかった（データ示さず）。したがって、Ｅｏｍｅｓ^＋ＣＤ４^＋Ｔ細胞とＴｈ１７細胞は、異なるサブセットであると考えられる。

（６）ＮＲ４Ａ２／Ｅｏｍｅｓ欠損マウスのＥＡＥ病態
上記１．（２）と同様にして、Ｅｏｍｅｓ^ｆｌ／^ｆｌマウス（Ｃｏｎｔｒｏｌｅｏｍｅｓ^ｆｌ／^ｆｌ）、Ｃｒｅ−ＣＤ４Ｅｏｍｅｓ^ｆｌ／^ｆｌＣ５７ＢＬ／６マウス（Ｃｒｅ−ＣＤ４ｅｏｍｅｓ^ｆｌ／^ｆｌ）、ＮＲ４Ａ２^ｆｌ／^ｆｌＥｏｍｅｓ^ｆｌ／^ｆｌＣ５７ＢＬ／６マウス（Ｃｏｎｔｒｏｌ）、ＣＤ４特異的ＮＲ４Ａ２ｃＫＯマウス（ＮＲ４Ａ２ｃＫＯ）及びＣｒｅ−ＣＤ４／ＮＲ４Ａ２^ｆｌ／^ｆｌＥｏｍｅｓ^ｆｌ／^ｆｌＣ５７ＢＬ／６マウス（Ｅｏｍｅｓ／ＮＲ４Ａ２ｃＫＯ）に単相型ＥＡＥを誘導した。その後、上記ＥＡＥ評価基準にしたがい、マウスのＥＡＥ病態を毎日、評価した。

結果を図５及び６に示す。図５に示すように、ＣＤ４遺伝子のプロモーター下にｃｒｅ遺伝子を導入し、かつｅｏｍｅｓ遺伝子をｌｏｘＰ遺伝子で挟んだＥｏｍｅｓ欠損マウス（Ｃｒｅ−ＣＤ４ｅｏｍｅｓ^ｆｌ／^ｆｌ）は、ｅｏｍｅｓ遺伝子をｌｏｘＰ遺伝子で挟んだ対照マウス（Ｃｏｎｔｒｏｌｅｏｍｅｓ^ｆｌ／^ｆｌ）に比べて、ＥＡＥスコアが若干改善した。また、ＮＲ４Ａ２欠損マウス（ＮＲ４Ａ２ｃＫＯ）では、後期ＥＡＥ病態においてＥＡＥスコアが上昇したのに対し、ＮＲ４Ａ２／Ｅｏｍｅｓ欠損マウス（Ｅｏｍｅｓ／ＮＲ４Ａ２ｃＫＯ）では後期ＥＡＥスコアが上昇せず、後期ＥＡＥ病態を発症しなかった。

（７）Ｅｏｍｅｓ^＋ＣＤ４^＋Ｔ細胞における細胞障害因子の発現
上記１．（２）と同様に単相型ＥＡＥを誘導し、後期ＥＡＥ病態を発症した対照マウス（Ｃｏｎｔｒｏｌ）及びＮＲ４Ａ２欠損マウス（ＮＲ４Ａ２ｃＫＯ）の中枢神経系から分離した単核球を、抗ＣＤ３抗体、抗ＣＤ４抗体、及び抗ＣＤ２７抗体で染色し、ＣＤ４^＋ＣＤ２７^＋Ｔ細胞、ＣＤ４^＋ＣＤ２７⁻Ｔ細胞とＣＤ４⁻Ｔ細胞をＦＡＣＳＡＲＩＡＩＩ（ＢＤＣｙｔｏｍｅｔｒｙＳｙｓｔｅｍｓ社製）を用いたＦＡＣＳソートで分離した。分離の際に使用した抗体は、抗ＣＤ３抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ社製）、抗ＣＤ４抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ社製）、および抗ＣＤ２７抗体（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社製）である。得られた細胞からＲＮＡを抽出し、パーフォリン１とグランザイムＢの発現量をＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ装置で、ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ−ＦａｓｔＳｔａｒｔＤＮＡマスターＳＹＢＲグリーンＩキット（ＲｏｃｈｅＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社製）を用いた条件で、又はＡＢＩ７３００リアルタイムＰＣＲ装置で、ＰｏｗｅｒＳＹＢＲグリーンマスターミックス（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）を用いた条件で、市販のプライマー（ＱｕａｎｔｉＴｅｃｔＰｒｉｍｅｒＡｓｓａｙ，ＱＴ００２８２００２（パーフォリン），ＱＴ００１１４５９０（グランザイムＢ），いずれもＱｉａｇｅｎ社製）を使用して定量リアルタイムＰＣＲを行った。また、Ｅｏｍｅｓ発現ＣＤ４^＋Ｔ細胞に抗ＣＤ３抗体で刺激した場合と刺激しなかった場合において、Ｅｏｍｅｓ遺伝子及びＣＤ１０７ａの細胞表面発現をフローサイトメーターを用いて解析した。解析の際に使用した抗体は、抗Ｅｏｍｅｓ抗体（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社製）、抗ＣＤ１０７ａ抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ社製）である。

結果を図７〜図９に示す。図７及び図８に示すように、ＮＲ４Ａ２欠損マウス由来のＣＤ４^＋ＣＤ２７^＋Ｔ細胞では、ＣＤ４^＋ＣＤ２７⁻Ｔ細胞と比較して、パーフォリン１の発現量には大きな差を認めなかったが、グランザイムＢの発現量が増加していた。また、図９に示すように、Ｅｏｍｅｓ^＋ＣＤ４^＋Ｔ細胞を抗ＣＤ３抗体で刺激することにより、ＣＤ１０７ａの発現量が上昇した。すなわち、Ｅｏｍｅｓ^＋ＣＤ４^＋Ｔ細胞は、抗ＣＤ３抗体による刺激を受けると脱顆粒するものと考えられる。

（８）ヒト末梢血中のＥｏｍｅｓ^＋ＣＤ４^＋Ｔ細胞頻度
健康成人のボランティア（ｎ＝１４）、ＲＲ−ＭＳ患者（ｎ＝１５）及びＳＰ−ＭＳ患者（ｎ＝１２）から、ヘパリン処理済チューブを用いて末梢血を採取し、得られた末梢血をフィコール勾配（ＧＥヘルスケア）に沈殿させ、約９００ｇで３０分間、遠心分離することによってＰＢＭＣを分離した。得られたＰＢＭＣを、製造者の取扱説明にしたがって、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅＦｏｘｐ３染色キットを用いて表面染色及び固定／細胞内染色した。ＣＤ３^＋ＣＤ４^＋ＰＢＭＣにおけるＥｏｍｅｓ、ＣＤ１１ａ及びＣＤ２７の発現量を、フローサイトメーターを用いて解析した。解析の際に使用した抗体は、抗ＣＤ３抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ社製）、抗ＣＤ４抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ社製）、抗ＣＤ１１ａ抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ社製）、抗ＣＤ２７抗体（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社製）、及び抗Ｅｏｍｅｓ抗体（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社製）である。

結果を図１０及び図１１に示す。図１０は、ＣＤ３^＋ＰＢＭＣにおけるＣＤ４及びＥｏｍｅｓ発現を示すサイトグラム、ＣＤ３^＋ＣＤ４^＋ＰＢＭＣにおけるＣＤ１１ａ及びＥｏｍｅｓ発現を示すサイトグラム、並びにＣＤ３^＋ＣＤ４^＋ＰＢＭＣにおけるＣＤ２７及びＥｏｍｅｓ発現を示すサイトグラムである。図１１は、ＣＤ３^＋ＣＤ４^＋ＰＢＭＣに占めるＥｏｍｅｓ^＋細胞の割合を健康成人ボランティア、ＲＲ−ＭＳ患者及びＳＰ−ＭＳ患者についてプロットしたものである。図１０及び図１１に示すように、ＳＰ−ＭＳ患者において、Ｅｏｍｅｓ^＋ＣＤ４^＋Ｔ細胞が選択的に亢進していた。

（９）ＳＰ−ＭＳ患者由来のＥｏｍｅｓ^＋ＣＤ４^＋Ｔ細胞の細胞傷害性
上記１．（８）と同様にして得られたＳＰ−ＭＳ患者由来のＣＤ３^＋ＣＤ４^＋ＰＢＭＣに、抗ＣＤ３抗体で刺激を与えた後、ＣＤ１０７ａ、ＩＦＮ−γ、グランザイムＢ及びパーフォリン１の発現量を、フローサイトメーターを用いて解析した。解析の際に使用した抗体は、抗ＣＤ１０７ａ抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ社製）、抗ＩＦＮ−γ抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ社製）、抗グランザイムＢ抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ社製）、抗パーフォリン１抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ社製）である。なお、ＣＤ１０７ａについては、抗１０７ａ抗体蛍光色素標識抗体の存在下で抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８抗体（ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ又はｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅから入手した）で刺激して行った。

結果を図１２に示す。図１２に示すように、ＳＰ−ＭＳ患者由来のＣＤ３^＋ＣＤ４^＋ＰＢＭＣは、細胞傷害因子（ＩＦＮ−γ、パーフォリン１、グランザイムＢ）を高発現しており、抗ＣＤ３抗体で刺激されると、ＣＤ１０７ａの発現量が増加した。したがって、Ｅｏｍｅｓ^＋ＣＤ４^＋Ｔ細胞は刺激を受けることにより、脱顆粒すると考えられた。

以上の結果から、ＮＲ４Ａ２欠損マウスの後期ＥＡＥ病態は、Ｅｏｍｅｓ依存性の病態であること、進行型ＭＳ（特に、ＳＰ−ＭＳ）病態のモデルになることが明らかとなった。

２．ＰＡＲ１受容体の阻害による後期ＥＡＥ病態の抑制
（１）グランザイムＢ特異的ｓｉＲＮＡによる後期ＥＡＥ病態の抑制
上記１．（２）と同様に単相型ＥＡＥを誘導したＮＲ４Ａ２欠損マウス（ＮＲ４Ａ２ｃＫＯ）及び対照マウス（Ｃｏｎｔｒｏｌ）に、誘導１６日後に、コラーゲンマトリックスに封入したコントロールｓｉＲＮＡ（Ｎｅｇａｔｉｖｅｃｏｎｔｒｏｌ、高研社製）、又はグランザイムＢ特異的ｓｉＲＮＡ−１（配列番号１：ＣＵＣＵＡＧＡＡＵＡＧＡＧＣＡＡＧＡＡＡＵＵ）を静脈内注射した。注射した後、上述のＥＡＥ評価基準にしたがい、マウスのＥＡＥ病態を毎日、評価した。

結果を図１３に示す。図１３に示すように、ＮＲ４Ａ２欠損マウス及び対照マウスのいずれにおいても、グランザイムＢ特異的ｓｉＲＮＡの投与により、後期ＥＡＥ病態が有意に改善した。

（２）ＰＡＲ１受容体アンタゴニスト（ＦＲ１７１１１３）による後期ＥＡＥ病態の抑制
上記１．（２）と同様に単相型ＥＡＥを誘導したＮＲ４Ａ２欠損マウス（ＮＲ４Ａ２ｃＫＯ）及び対照マウス（Ｃｏｎｔｒｏｌ）に、誘導１６日後から２４日後までの間、ＰＡＲ１受容体アンタゴニスト（ＦＲ１７１１１３）を５ｍｇ／ｋｇ体重、１日１回腹腔内投与した。投与後、上述のＥＡＥ評価基準にしたがい、マウスのＥＡＥ病態を毎日、評価した。

結果を図１４に示す。図１４に示すように、ＮＲ４Ａ２欠損マウス及び対照マウスのいずれにおいても、ＦＲ１７１１１３の投与により、後期ＥＡＥ病態が有意に改善した。

（３）ＰＡＲ１受容体アンタゴニスト（ＳＣＨ７９７９７）による後期ＥＡＥ病態の抑制
上記１．（２）と同様に単相型ＥＡＥを誘導したＮＲ４Ａ２欠損マウス（ＮＲ４Ａ２ｃＫＯ）及び対照マウス（Ｃｏｎｔｒｏｌ）に、誘導１６日後から２４日後までの間、ＰＡＲ１受容体アンタゴニスト（ＳＣＨ７９７９７）を５ｍｇ／ｋｇ体重、２日１回腹腔内投与した。投与後、上述のＥＡＥ評価基準にしたがい、マウスのＥＡＥ病態を毎日、評価した。

結果を図１５に示す。図１５に示すように、ＮＲ４Ａ２欠損マウス及び対照マウスのいずれにおいても、ＳＣＨ７９７９７の投与により、後期ＥＡＥ病態が有意に改善した。

３．ＰＡＲ１受容体の活性化による後期ＥＡＥ病態の誘導
上記１．（２）と同様に単相型ＥＡＥを誘導したＮＲ４Ａ２／Ｅｏｍｅｓ欠損マウス（Ｅｏｍｅｓ／ＮＲ４Ａ２ｃＫＯ）に、誘導１８日後（図１６において、点線で示す時点）において、１）ＰＡＲ１受容体活性化ペプチド（配列番号２：ＳＦＬＬＲＮ）（６０ｎｍｏｌｉｎ２００μＬＰＢＳ／マウス（約３μｍｏｌ／ｋｇ体重））、又は２）ＰＢＳのみ（２００μＬ／マウス）を単回静脈内投与した。投与後、上述のＥＡＥ評価基準にしたがい、マウスのＥＡＥ病態を毎日、評価した。

結果を図１６に示す。図１６に示すように、ＰＡＲ１受容体活性化ペプチドの投与により、後期ＥＡＥに類似する病態が誘導されることが確認された。

Claims

ＰＡＲ１受容体から始まるシグナル伝達を抑制又は阻害する物質を有効成分として含有する、進行型免疫性脱髄疾患治療剤。
前記物質が、ＰＡＲ１受容体アンタゴニストを含む、請求項１に記載の進行型免疫性脱髄疾患治療剤。
前記ＰＡＲ１受容体アンタゴニストが、式（１）：

［式中、Ｂ環はそれぞれさらに置換基を有していてもよい（１）芳香族炭化水素環または（２）１あるいは２個のＮを含有しても良い芳香族複素環を；Ｒ^１０１、Ｒ^１０２およびＲ^１０３は同一または相異なって（１）水素原子または（２）下記置換基群ｃから選ばれるいずれか１の基を；Ｒ^５は（１）水素原子、（２）シアノ基、（３）ハロゲン原子または（４）下記置換基群ａから選ばれるいずれか１の基を；Ｒ^６は（１）水素原子、（２）Ｃ_１−６アルキル基、（３）アシル基、（４）カルバモイル基、（５）水酸基、（６）Ｃ_１−６アルコキシ基、（７）Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニルオキシ基、（８）Ｃ_３−８環状アルキル基、（９）アシルオキシ基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルオキシカルボニル基または（１０）それぞれ下記置換基群ｅから選ばれる少なくとも１の基で置換されていてもよいＣ_６−１４芳香族炭化水素環式基もしくは５乃至１４員芳香族複素環式基を；Ｙ^１は単結合、−（ＣＨ_２）_ｍ−、−ＣＲ^８−、−ＣＲ^８Ｒ^９−、−ＣＨ_２ＣＯ−、−ＮＲ^８−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ^８−または−ＳＯ_２ＮＲ^８−〔式中、ｍは１乃至３の整数を、Ｒ^８およびＲ^９は同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、カルボキシル基またはＣ_１−６アルコキシカルボニル基を示す〕を；Ｙ^２は単結合、Ｏ、Ｎ、−（ＣＨ_２）_ｍ−、−ＣＲ^８−、ＣＲ^８Ｒ^９−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−または−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^８）−〔式中、ｍ、Ｒ^８およびＲ^９は前記定義と同意義を示す〕を示し；Ａｒは（ｉ）水素原子、（ｉｉ）式（２）：

〔式中、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は同一または相異なって（１）水素原子、（２）シアノ基、（３）ハロゲン原子、（４）ニトロ基または（５）下記置換基群ｂから選ばれるいずれか１の基を示し、さらに、Ｒ^１１とＲ^１２、または、Ｒ^１２とＲ^１３は結合してＮ、ＳおよびＯから選ばれる１乃至４個の複素原子を含有していてもよく、かつ下記置換基群ｆから選ばれる少なくとも１の基で置換されていてもよい５乃至８員複素環を形成していてもよい。〕で表わされる基または（３）下記置換基群ｇから選ばれる少なくとも１の基で置換されていてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基を示す；
＜前記置換基群ａ＞下記置換基群ａ’から選ばれる少なくとも１の基でそれぞれ置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、アルキリデン基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_３−８環状アルキルオキシ基、アミノ基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_３−８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、Ｃ_３−８環状アルキル基、５乃至１４員非芳香族複素環式基、Ｃ_６−１４芳香族炭化水素環式基および５乃至１４員芳香族複素環式基からなる群；
＜前記置換基群ａ’＞Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_３−８環状アルキルオキシ基、アミノ基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_３−８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、ウレニレン基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、ハロゲン原子、Ｃ_３−８環状アルキル基、含ヘテロ環状アルキル基、５乃至１４員非芳香族複素環式基、Ｃ_６−１４芳香族炭化水素環式基および５乃至１４員芳香族複素環式基からなる群を示し、更に、前記Ｃ_６−１４芳香族炭化水素環式基および５乃至１４員芳香族複素環式基は、それぞれＣ_１−６アルキル基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_３−８環状アルキルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_３−８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、ウレニレン基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、ハロゲン原子およびＣ_３−８環状アルキル基からなる群より選ばれる少なくとも１の基で置換されていてもよい；
＜前記置換基群ｂ＞下記置換基群ｂ’から選ばれる少なくとも１の基でそれぞれ置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_３−８環状アルキルオキシ基、アミノ基、Ｃ_１−６アミノアルキル基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_３−８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、Ｃ_３−８環状アルキル基、５乃至１４員非芳香族複素環式基、Ｃ_６−１４芳香族炭化水素環式基および５乃至１４員芳香族複素環式基からなる群；
＜前記置換基群ｂ’＞Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、オキソ基、シアノ基、Ｃ_１−６シアノアシル基、Ｃ_２−７アシル基、Ｃ_１−６アルカノイル基、ベンゾイル基、アラルカノイル基、Ｃ_１−６アルコキシアルキルカルボニル基、Ｃ_１−６ヒドロキシアルキルカルボニル基、カルボキシル基、Ｃ_１−６カルボキシルアルキル基、Ｃ_１−６カルボキシルアルキルオキシ基、カルバモイル基、カルバモイルアルキルオキシ基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ_１−１０アルコキシカルボニルＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−１０アルコキシカルボニルＣ_１−６アルキルオキシ基、Ｃ_１−６モノアルキルアミノカルボニル基、Ｃ_２−６ジアルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−１０アルコキシアルキル基、Ｃ_１−１０アラルキルオキシアルキル基、Ｃ_１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ_３−８環状アルキルオキシ基、アミノ基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_３−８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、ウレイレン基、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニルアミノ基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基、Ｃ_１−６モノアルキルアミノスルホニル基、Ｃ_２−６ジアルキルアミノスルホニル基、スルファモイル基、ハロゲノ基、Ｃ_３−８環状アルキル基、５乃至１４員非芳香族複素環式基、Ｃ_６−１４芳香族炭化水素環式基、５乃至１４員芳香族複素環式基、含ヘテロ環状アミノカルボニル基、含ヘテロ環状アミノスルホニル基およびイソキサゾリニル基からなる群を示し、更に、前記５乃至１４員非芳香族複素環式基、Ｃ_６−１４芳香族炭化水素環式基、５乃至１４員芳香族複素環式基およびイソキサゾリニル基は、独立に、Ｃ_１−６アルキル基、オキソ基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_３−８環状アルキルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ_１−６アミノアルキル基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ基、Ｃ_３−８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、ウレイレン基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキルスルホニル基、スルファモイル基、ハロゲノ基およびＣ_３−８環状アルキル基からなる群より選ばれる少なくとも１の基で置換されていてもよい；
＜前記置換基群ｃ＞（１）シアノ基、（２）ハロゲン原子ならびに（３）下記置換基群ｃ’から選ばれる少なくとも１の基でそれぞれ置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、Ｃ_２−８アルケニル基、Ｃ_２−８アルキニル基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_３−８環状アルキルオキシ基、アミノ基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_３−８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、Ｃ_３−８環状アルキル基、５乃至１４員非芳香族複素環式基、Ｃ_６−１４芳香族炭化水素環式基および５乃至１４員芳香族複素環式基からなる群；
＜前記置換基群ｃ’＞Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−８アルケニル基、Ｃ_２−８アルキニル基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_３−８環状アルキルオキシ基、アミノ基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_３−８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、ウレニレン基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、ハロゲノ基、Ｃ_３−８環状アルキル基、５乃至１４員非芳香族複素環式基、Ｃ_６−１４芳香族炭化水素環式基および５乃至１４員芳香族複素環式基からなる群；
＜前記置換基群ｅ＞Ｃ_１−６アルキル基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_３−８環状アルキルオキシ基、アミノ基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_３−８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、ウレニレン基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、ハロゲン原子およびＣ_３−８環状アルキル基からなる群；
＜前記置換基群ｆ＞（１）水素原子、（２）シアノ基、（３）ハロゲン原子、（４）オキソ基ならびに（５）それぞれ下記置換基群ｆ’から選ばれる少なくとも１の基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、Ｃ_１−６アルカノイル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_３−８環状アルキルオキシ基、アミノ基、イミノ基、Ｃ_１−６アミノアルキル基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_３−８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、Ｃ_３−８環状アルキル基、５乃至１４員非芳香族複素環式基、Ｃ_６−１４芳香族炭化水素環式基および５乃至１４員芳香族複素環式基からなる群；
＜前記置換基群ｆ’＞Ｃ_１−６アルキル基、オキソ基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_３−８環状アルキルオキシ基、アミノ基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_３−８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、ウレニレン基、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、スルファモイル基、ハロゲノ基、Ｃ_３−８環状アルキル基、５乃至１４員非芳香族複素環式基、Ｃ_６−１４芳香族炭化水素環式基および５乃至１４員芳香族複素環式基からなる群；
＜前記置換基群ｇ＞Ｃ_１−６アルキル基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル基、スルホニル基、スルファモイル基、ハロゲノ基およびＣ_３−８環状アルキル基からなる群］で表される化合物またはその塩である、請求項２に記載の進行型免疫性脱髄疾患治療剤。
前記ＰＡＲ１受容体アンタゴニストが、式（５）：

［式中、単一の点線は任意の単結合を表し；

は、任意の二重結合を示し;
ｎは、０〜２であり；
Ｑは、

である；
Ｒ^１は、Ｈ，Ｃ_１−６アルキル，フルオロ−Ｃ_１−６アルキル−，ジフルオロ−Ｃ_１−６アルキル−，トリフルオロ−Ｃ_１−６アルキル−，Ｃ_３−６シクロアルキル，Ｃ_２−６アルケニル，ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル，およびアミノ−Ｃ_１−６アルキルから成る群から独立して選択される；
Ｒ^２は、Ｈ，Ｃ_１−６アルキル，フルオロ−Ｃ_１−６アルキル，ジフルオロ−Ｃ_１−６アルキル−，トリフルオロ−Ｃ_１−６−アルキル，−Ｃ_３−６シクロアルキル，Ｃ_２−６アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル−，およびアミノ−Ｃ_１−６アルキル−から成る群から独立して選択される；
Ｒ^３は、Ｈ，ヒドロキシ，Ｃ_１−６アルコキシ、−ＳＯＲ^１６，−ＳＯ_２Ｒ^１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１８Ｒ^１９、−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１８Ｒ^１９、−Ｃ_１−６アルキル，ハロゲン，フルオロ−Ｃ_１−６アルキル−，ジフルオロ−Ｃ_１−６アルキル−，トリフルオロ−Ｃ_１−６アルキル−，Ｃ_３−６シクロアルキル，Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、アリール−Ｃ_１−６アルキル，アリール−Ｃ_２−６アルケニル−，ヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキル，ヘテロアリール−Ｃ_２−６アルケニル−，ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル−，−ＮＲ^２２Ｒ^２３，ＮＲ^２２Ｒ^２３−Ｃ_１−６アルキル，アリール，チオ−Ｃ_１−６アルキル−，Ｃ_１−６アルキルチオ−Ｃ_１−６アルキル−，−Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル，ＮＲ^１８Ｒ^１９−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル−またはＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル−である，
Ｈｅｔは、１〜９個の炭素原子およびＮ，ＯおよびＳから成る群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０原子の一環または二環のヘテロアリール基であり、ここで環窒素はＮ−オキシドまたはＣ_１−４アルキル基を有する四級基を形成し得る。ここでＨｅｔは炭素原子環メンバーによりＢに結合され、Ｈｅｔ基はＷで置換される；
Ｗは、Ｈ，Ｃ_１−６アルキル，フルオロ−Ｃ_１−６アルキル、ジフルオロ−Ｃ_１−６アルキル−，トリフルオロ−Ｃ_１−６アルキル−，Ｃ_３−６シクロアルキルヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル−，ジヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル，ＮＲ^２５Ｒ^２６−Ｃ_１−６アルキル，チオＣ_１−６アルキル−，−ＯＨ，Ｃ_１−６アルコキシ，ハロゲン．−ＮＲ^４Ｒ^５，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６−Ｃ_１−６アルキルチオ，Ｒ^２１−アリール，Ｒ^２１−アリール−Ｃ_１−６アルキル，アリールおよびＲ^２１−ヘテロアリールから成る群から独立して選択される１個〜４個の置換基であり、ここで隣接ずる炭素はメチレンジオキシ基を含む環を形成する；
Ｒ^４およびＲ^５は、Ｈ，Ｃ_１−６アルキル，フェニル，ベンジルおよびＣ_１−６シクロアルキルから成る群から独立して選択されるか、またはＲ^４およびＲ^５は、一緒になって−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_５−または−（ＣＨ_２）_２−ＮＲ^７−（ＣＨ_２）_２−であり、Ｒ^４およびＲ^５が結合する窒素と環を形成する；
Ｒ^６は、Ｈ，Ｃ_１−６アルキルまたはフェニルである；
Ｒ^７は、Ｈ，Ｃ_１−６アルキル−，−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１６−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７またはＳＯ_２Ｒ^１７、
Ｒ^８，Ｒ^１０およびＲ^１１は、Ｒ^１および−ＯＲ^１からなる群から独立して選択され、但し、任意の二重結合が存在するとき、Ｒ^１０は存在しない；
Ｒ^７は、Ｈ，ＯＨまたはＣ_１−６アルコキシである；
Ｂは、−（ＣＨ_２）_ｎ３−、シスもしくはトランス−（ＣＨ_２）_ｎ４ＣＲ^１２＝ＣＲ^１２ａ（ＣＨ_２）_ｎ５または（ＣＨ_２）_ｎ４Ｃ＝Ｃ（ＣＨ_２）_５−である。ここで、ｎ３は０〜５であり、ｎ４およびｎ５は独立して０〜２であり、Ｒ^１２およびＲ^１２ａはＨ，（Ｃ_１−６）アルキルおよびハロゲンから成る群から独立して選択される；
Ｘは、点線が単結合を表すとき、−Ｏ−または−ＮＲ^６−であり、または結合が存在しないとき、Ｘは−ＯＨまたは−ＮＨＲ^２０である；
Ｙは、点線が単結合のとき、＝Ｏ，＝Ｓ，（Ｈ，Ｈ），（Ｈ，ＯＨ）または（Ｈ，Ｃ_１−６アルコキシ）であり、または結合が存在しないとき、Ｙは、＝Ｏ、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＨ），（Ｈ，ＳＨ）または（Ｈ，Ｃ_１−６アルコキシ）である；
各Ｒ^１３は、Ｃ_１−６アルキル−，Ｃ_３−８シクロアルキル，−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^１６ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１６ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５，−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＳＯ_２Ｒ^１６、−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５および−（ＣＨ_２）_ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２８Ｒ^２９，ハロアルキルおよびハロゲンから独立して選択され、ここでｎ６は０〜４である；
各Ｒ^１４は、Ｈ，Ｃ_１−６アルキル，−ＯＨ，Ｃ_１−６アルコキシ，Ｒ^２７−アリール−Ｃ_１−６アルキル，ヘテロアリール，ヘテロアリールアルキル，ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^１６ｂ，−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１６ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５，−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＳＯ_２Ｒ^１６，−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５，−（ＣＨ_２）_ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２８Ｒ^２９，ハロゲン，およびハロアルキルから独立して選択され、ここでｎ６は０〜４である；
または、Ｒ^１３およびＲ^１４は一緒になって、３〜６原子のスピロサイクル環またはヘテロスピロサイクル環を形成する；
ここで、Ｒ^１３またはＲ^１４の少なくとも１つは、−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^１６ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１６ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５，−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＳＯ_２Ｒ^１６、−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５および−（ＣＨ_２）_ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２８Ｒ^２９から成る群から選択され、ここでｎ６は０〜４である；
点線が単結合を表すとき、Ｒ^１５は存在せず、点線に結合が存在しないとき、Ｒ^１５はＨ、Ｃ_１−６アルキル、フェニルおよびベンジルから成る群から独立して選択される；
Ｒ^１６ｂは、Ｈ，アルコキシ，Ｃ_１−６アルキル，Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル−，Ｒ^２２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル，−Ｃ_３−６シクロアルキル，Ｒ^２１−アリール，Ｒ^２１−アリール−Ｃ_１−６アルキル，ハロアルキル，アルケニル，ハロゲン置換されたアルケニル，アルキニル，ハロゲン置換されたアルキニル，Ｒ^２１−ヘテロアリール，Ｒ^２１−Ｃ_１−６アルキルヘテロアリール，Ｒ^２１−Ｃ_１−６アルキルヘテロシクロアルキル，Ｒ^２８Ｒ^２９Ｎ−Ｃ_１−６アルキル，Ｒ^２８Ｒ^２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル，Ｒ^２８Ｒ^２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６アルキル，Ｒ^２８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^２９）−Ｃ_１−６アルキル，Ｒ^２８−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２９）−Ｃ_１−６アルキル，Ｒ^２８Ｒ^２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^２９）−Ｃ_１−６アルキル，Ｒ^２８Ｒ^２９Ｎ−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２９）−Ｃ_１−６アルキル，Ｒ^２８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２９）−Ｃ_１−６アルキル、Ｒ^２８Ｒ^２９Ｎ−ＳＯ_２−Ｃ_１−６アルキル。ＨＯＳＯ_２−Ｃ_１−６アルキル，（ＨＯ）_２Ｐ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル，Ｒ^２８Ｓ−Ｃ_１−６アルキル，Ｒ^２８ＳＯ_２−Ｃ_１−６アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキルである；
Ｒ^１７，Ｒ^１８およびＲ^１９は、Ｈ，Ｃ_１−６アルキル，フェニルおよびベンジルから成る群から独立して選択される；
Ｒ^２０は、Ｈ，Ｃ_１−６アルキル，フェニル，ベンジル，−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６またはＳＯ_２Ｒ^６である；
Ｒ^２１は、Ｈ，−ＣＮ，−ＣＦ_３，−ＯＣＦ_３，ハロゲン，−ＮＯ_２，−Ｃ_１−６アルキル，−ＯＨ，−Ｃ_１−６アルコキシ，−Ｃ_１−６アルキルアミノ，ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ，ＮＲ^２５Ｒ^２６−Ｃ_１−６アルキル，ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１７，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１６ＮＨＳＯ_２Ｒ^１６ＮＨＳＯ_２ＣＨ_２ＣＦ_３，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２５Ｒ^２６，ＮＲ^２５−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２５Ｒ^２６，−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１３、−ＳＯ_２Ｒ^１３およびＳＲ^１３から成る群から独立して選択される１〜３個の置換基である；
Ｒ^２２は、ＨまたはＣ_１−６アルキルである；
Ｒ^２３は，Ｃ_１−６アルキル，−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２４，−ＳＯ_２Ｒ^２４，−ＣＯＮＨＲ^２４または−ＳＯ_２ＮＨＲ^２４である；
Ｒ^２４は、Ｃ_１−６アルキル，ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキルまたはＮＲ^２５Ｒ^２６−（Ｃ_１−６アルキル）−である；
Ｒ^２５およびＲ^２６は、ＨおよびＣ_１−６アルキルから成る群から独立して選択される；
Ｒ^２７は、Ｈ，Ｃ_１−６アルキル，Ｃ_３−６シクロアルキル，Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲンおよびＯＨから成る群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基である；
Ｒ^２８およびＲ^２９は、Ｈ，Ｃ_１−６アルキル，Ｃ_１−６アルコキシ，Ｒ^２７−アリール−Ｃ_１−６アルキル，ヘテロアリール，ヘテロアリールアルキル，ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル，Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、ヘテロシクリル，ヘテロシクリルアルキルおよびハロアルキルから成る群から独立して選択される；または
Ｒ^２８およびＲ^２９は、一緒になって、３〜６原子のスピロサイクル環またはヘテロスピロサイクル環を形成する。］で表される化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、請求項２に記載の進行型免疫性脱髄疾患治療剤。
前記物質が、ＰＡＲ１受容体を活性化する酵素の阻害剤を含む、請求項１に記載の進行型免疫性脱髄疾患治療剤。
前記ＰＡＲ１受容体を活性化する酵素の阻害剤が、グランザイムＢ特異的ｓｉＲＮＡである、請求項５に記載の進行型免疫性脱髄疾患治療剤。
前記進行型免疫性脱髄疾患が二次進行型多発性硬化症である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の進行型免疫性脱髄疾患治療剤。