KR20230104903A - Eomes 양성 CD4 양성 T 세포의 증가에 기인하는 진행형 질환 치료제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는, Eomes 양성 CD4 양성 T 세포의 증가에 기인하는 진행형 질환 치료제를 제공한다. 식 중, R1은 알도피라노스 잔기를 나타내고, R2는 수소 원자 또는 수산기를 나타내고, R3은 -CH2-, -CH(OH)-CH2-, 또는 -CH=CH-를 나타내고, R4는 수소 원자 또는 CH3을 나타내고, x는 0∼35이며, y 및 z는, y+z=0∼3을 만족시키는 정수를 나타낸다.
Description
본 발명은, Eomes 양성 CD4 양성 T 세포의 증가에 기인하는 진행형 질환 치료제로 관한 것이다.
세포 장애성 T 세포(CTL: CD8 양성 T 세포)나 NK 세포에서는, 세포 표면 상에 발현되는 Eomes 유전자에 의해, 퍼포린 및 그랜자임 B의 산생 및 방출이 제어되고 있는 것이 알려져 있다(비특허문헌 1 참조). 또한, 일부의 CD4 양성 T 세포에서는, Eomes 유전자의 발현이 항종양 면역 또는 바이러스 만성 질환 등에 관련되어 있다는 보고가 되어 있다(비특허문헌 2∼3 참조).
근년, 이차 진행형 다발성 경화증 등의 진행형 질환을 이환하는 환자로부터 채취한 CD4 양성 T 세포를 조사하면, Eomes 유전자 및 단백의 발현량이 증가하고 있는 것이 보고되어 있다.
본 발명자들은, 단상(單相)형의 실험적 자기면역성 뇌척수염(EAE)을 유도한 NR4A2 결손 마우스에서는, 유도 초기에 통상의 사지 마비를 수반하는 EAE 병태가 관찰되지 않는 한편으로, 유도 후기(유도 후 약 28일 이후)에 EAE 병태(이하, 「후기 EAE 병태」라고도 한다.)가 관찰되는 것, 및 후기 EAE 병태가 진행형 MS 병태의 모델이 되는 것을 발견하였다(특허문헌 1). 또한, 본 발명자들은, 신경 변성을 포함하는 후기 EAE 병태가, 자극에 수반되는 그랜자임 B의 방출에 의한 지속적인 신경세포 장애에 기인하는 것으로 생각하고, PAR1 수용체 안타고니스트 등을 이용하여 PAR1 수용체를 저해하는 것에 의해, 후기 EAE 병태가 개선되는 것을 발견하였다(특허문헌 2). 나아가, 본 발명자들은, NR4A2 결손 마우스의 후기 EAE 병태에 있어서, CNS 유래의 항원 제시 세포에 의한 자극에 의해, Th 세포의 Eomes 분자의 발현이 유도되는 것, 항원 제시 세포가 산생하는 프로락틴이 Eomes 분자의 발현 유도를 촉진하는 것을 새롭게 발견하고, 프로락틴을 저해하는 것에 의해, 후기 EAE 병태가 개선되는 것을 발견하였다(특허문헌 3).
Science 302: 1041-1043, 2003.
Eur. J. Immunol. 2019, 49: 38-41.
J Leukoc Biol. 2014 May; 95(5): 705-713.
Nature Reviews Neurology 2012, 8, 647-656.
Nature Reviews Neurology 2013, 9, 496-503.
Multiple Sclerosis Journal 2013, 19: 1428-1436.
그래서, 본 발명은, Eomes 양성 CD4 양성 T 세포의 증가에 기인하는 진행형 질환 치료제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은, NR4A2 결손 마우스의 후기 EAE 병태에 있어서, Eomes 양성 T 세포의 발현이 유도되는 것, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염이 Eomes 분자의 발현 유도를 억제하는 것을 새롭게 발견하였다.
본 발명은, 이하의 (1)∼(8)을 제공한다.
(1) 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는, Eomes 양성 T 세포의 증가에 기인하는 진행형 질환 치료제.
[식 중, R1은 알도피라노스 잔기를 나타내고, R2는 수소 원자 또는 수산기를 나타내고, R3은 -CH2-, -CH(OH)-CH2-, 또는 -CH=CH-를 나타내고, R4는 수소 원자 또는 CH3을 나타내고, x는 0∼35이며, y 및 z는, y+z=0∼3을 만족시키는 정수를 나타낸다.]
(2) R1이 이하의 식 (II)로 표시되는, (1)에 기재된 진행형 질환 치료제.
(3) R2 및 R4가 수소 원자를 나타내고, x가 11∼23이며, z가 0인, (1) 또는 (2)에 기재된 진행형 질환 치료제.
(4) 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염이, 일반식 (III)으로 표시되는 화합물 또는 그의 염인, (1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 진행형 질환 치료제.
[식 중, R2는 수소 원자를 나타내고, x는 12∼23이며, y는 0∼3을 만족시키는 정수를 나타낸다.]
(5) 진행형 질환이, 재발 관해형 다발성 경화증, 진행 재발형 다발성 경화증, 일차 진행형 다발성 경화증, 또는 이차 진행형 다발성 경화증인, (1)∼(4) 중 어느 하나에 기재된 진행형 질환 치료제.
(6) 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 함유하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, Eomes 양성 CD4 양성 T 세포의 증가에 기인하는 진행형 질환의 치료 방법.
(7) 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 함유하는 조성물을 경구 투여하는 것을 포함하는, (5)에 기재된 진행형 질환의 치료 방법.
(8) 상기 진행형 질환이, 재발 관해형 다발성 경화증, 진행 재발형 다발성 경화증, 일차 진행형 다발성 경화증, 또는 이차 진행형 다발성 경화증인, (6) 또는 (7)에 기재된 진행형 질환의 치료 방법.
본 발명에 의하면, Eomes 양성 CD4 양성 T 세포의 증가에 기인하는 진행형 질환 치료제를 제공할 수 있다.
도 1은 MOG35-55 펩타이드 감작에 의해 EAE를 유도한 NR4A2 결손 마우스 및 대조 마우스의 EAE 스코어를 나타내는 그래프이다.
도 2는 MOG35-55 펩타이드 감작에 의해 EAE를 유도한 NR4A2 결손 마우스 및 B6 마우스의 EAE 스코어를 나타내는 그래프이다.
도 3은 MOG35-55 펩타이드 감작에 의해 EAE를 유도한 NR4A2 결손 마우스 및 B6 마우스의 EAE 스코어를 나타내는 그래프이다.
도 4는 MOG35-55 펩타이드 감작에 의해 EAE를 유도한 B6 마우스의 EAE 스코어를 나타내는 그래프이다.
도 5는 MOG35-55 펩타이드 감작에 의해 EAE를 유도한 NR4A2 결손 마우스의 EAE 스코어를 나타내는 그래프이다. (a)는 400μg/kg의 OCH를 투여하였을 때의 그래프이고, (b)는 40μg/kg의 OCH를 투여하였을 때의 그래프이다.
도 6은 MOG35-55 펩타이드로 감작한 마우스의 비장 유래 T 세포에 MOG35-55 펩타이드를 첨가하였을 때의 IFNγ의 산생량을 나타내는 그래프이다.
도 7은 상기 비장 유래 T 세포에 MOG35-55 펩타이드를 첨가하였을 때의 IL-17의 산생량을 나타내는 그래프이다.
도 2는 MOG35-55 펩타이드 감작에 의해 EAE를 유도한 NR4A2 결손 마우스 및 B6 마우스의 EAE 스코어를 나타내는 그래프이다.
도 3은 MOG35-55 펩타이드 감작에 의해 EAE를 유도한 NR4A2 결손 마우스 및 B6 마우스의 EAE 스코어를 나타내는 그래프이다.
도 4는 MOG35-55 펩타이드 감작에 의해 EAE를 유도한 B6 마우스의 EAE 스코어를 나타내는 그래프이다.
도 5는 MOG35-55 펩타이드 감작에 의해 EAE를 유도한 NR4A2 결손 마우스의 EAE 스코어를 나타내는 그래프이다. (a)는 400μg/kg의 OCH를 투여하였을 때의 그래프이고, (b)는 40μg/kg의 OCH를 투여하였을 때의 그래프이다.
도 6은 MOG35-55 펩타이드로 감작한 마우스의 비장 유래 T 세포에 MOG35-55 펩타이드를 첨가하였을 때의 IFNγ의 산생량을 나타내는 그래프이다.
도 7은 상기 비장 유래 T 세포에 MOG35-55 펩타이드를 첨가하였을 때의 IL-17의 산생량을 나타내는 그래프이다.
〔정의〕
본 명세서 중, 「Eomes 양성 CD4 양성 T 세포의 증가에 기인하는 진행형 질환」이란, 세포 내에 Eomes 유전자와 그의 코딩하는 단백이 발현된 CD4 양성 T 세포가 증가하는 것에 기인하는 진행성 질환을 의미한다. Eomes 양성 CD4 양성 T 세포의 증가에 기인하는 진행형 질환이란, 예를 들면, 진행성 다발성 경화증(예를 들면, 일차 진행형 MS(PP-MS), 이차 진행형 다발성 경화증(SP-MS), 재발 관해형 MS), 자기면역성 시신경염, 만성 염증성 탈수(脫髓)성 다발 신경염(CIDP), 근통성 뇌척수염·만성 피로 증후군 등을 들 수 있다.
다발성 경화증(Multiple Sclerosis: MS)은, 자기면역 질환의 하나로, 수초 및 신경 축삭을 표적으로 하는 다발성 염증이 중추신경계에 야기되어, 광범위한 탈수에 기인하는 신경 전도 장애를 일으키는 질환이다. 다발성 경화증의 병태가 진행되면, 운동 장애, 고차 뇌기능 장애, 실조 증상, 감각 장애, 시각 장애 등의 위중한 신경 증상이 나타난다. 다발성 경화증에는, 급성 악화와 관해를 반복하는 재발 관해형 MS(RR-MS)와, 진행형 MS가 있다. 진행형 MS에는, 일차 진행형 MS(PP-MS)와, RR-MS 병태가 일정 기간 계속된 후에 진행성의 병태로 이행하는 이차 진행형 MS(SP-MS), 및 재발을 반복하면서 진행되는 진행 재발형 MS(PR-MS)가 알려져 있다(비특허문헌 4∼6 참조).
RR-MS의 질환 수식성 치료약(disease-modifying drug: DMD)으로서, 1형 인터페론, 항염증제, 면역 억제제 등이 알려져 있다. 현재, 진행형 MS의 치료약으로서는, 항CD20 항체가 알려져 있고, RR-MS와 SP-MS의 치료약으로서는, S1P 수용체 조절약이 알려져 있지만, 진행형 MS의 상세한 병태 및 메커니즘에 대해서는 아직 불명한 점도 많다.
〔NR4A2 유전자〕
NR4A2 유전자는, Nurr1 유전자, NOT 유전자, 또는 RNR1 유전자라고도 불리며, 고아(orphan) 핵내 수용체의 1종이다. NR4A2 유전자의 주된 발현 부위는, 중추신경계이며, 특히 중뇌복측, 뇌간, 척수에 강하게 발현되고 있다. 또한, NR4A2는, 프로스타글란딘, 증식 인자, 염증성 사이토카인, T 세포 수용체 가교에 응답하여 발현이 유도되고, 리간드 의존성 또는 리간드 비의존성으로 DNA와 직접 결합하여 전사를 제어한다. 인간 NR4A2 유전자의 전사 산물의 NCBI Reference Sequence의 액세션 번호는, NM_006186.3이다.
본 발명자들은, 다발성 경화증 환자 또는 건강 성인으로부터 채취한 T 세포에 대하여, 각 유전자의 발현량의 변화를 조사한 바, 다발성 경화증 환자로부터 채취한 T 세포에서는, NR4A2 유전자의 발현이 유의하게 증가하고 있는 것을 발견하였다. 그리고, NR4A2 유전자는, 인터류킨 17을 산생하여, 다발성 경화증 등의 다양한 자기면역 질환의 병태에 관련되는, Th17 세포의 기능에 중요한 것도 밝혔다(Raveney 등 PLoS One 2013, 8(2): e56595). 나아가 CD4 양성 T 세포 특이적으로 NR4A2 유전자를 결손한 마우스, 즉 NR4A2 컨디셔녈 녹아웃 마우스(NR4A2cKO 마우스)를 이용하여, 실험적 자기면역성 뇌척수염(EAE)을 유도하면, 통상의 EAE 모델과는 달리, EAE 유도 후 14일 정도에 있어서의 임상 스코어의 상승이 보이지 않고, 유도 28일 후에 임상 스코어가 상승하는 것을 발견하였다(특허문헌 1∼2 참조). 이와 같이, NR4A2cKO 마우스를 이용한 실험적 자기면역성 뇌척수염(EAE) 모델은, Th17 세포에 의존하지 않는, 진행형 면역성 탈수 질환의 병태 모델, 특히, 진행형 MS의 후기(진행기) 병태를 나타내는 동물 모델로서 이용할 수 있다.
여기에서, 컨디셔녈 녹아웃(cKO)이란, 원하는 유전자의 전부를 결손시키는 것과 달리, 비인간 동물의 특정 조직, 특정 세포에 있어서 대상이 되는 유전자를 결손시키는 것을 의미한다. 예를 들면, CD4+ T 세포에 있어서 NR4A2 유전자를 특이적으로 결손시킨 마우스이다.
NR4A2cKO 마우스는, 예를 들면, Cre-loxP 부위 특이적 재조합 기술에 의해 수립할 수 있다. 구체적으로는, NR4A2cKO 마우스는, 결손시키는 표적 유전자인 NR4A2 유전자를 협지하도록 loxP 유전자를 2개소 도입한 마우스와, 표적 유전자를 결손시키고 싶은 세포에 있어서 Cre 효소가 발현되도록, 대상 세포의 프로모터 영역의 하류에 cre 유전자를 도입한 마우스를 교배시킴으로써 제작할 수 있다. 대상이 되는 유전자를 결손시키는 조직 또는 세포는, 당업자가 그 목적에 따라서 선택할 수 있다. 예를 들면, 대상 세포가 CD4+ T 세포이면, CD4+ T 세포에 있어서만, NR4A2 유전자를 결손시킨 마우스를 제작할 수 있다.
근년의 연구에서는, 초기 EAE 병태에는 Th17 세포(특히, NR4A2 양성 Th17 세포)가 관여하고 있는 것이 밝혀져 있지만, 후기 EAE 병태에서는, EAE 병태를 설명할 수 있는 IL-17 산생량은 관찰되지 않았다. 추가로, CNS 침윤 CD4+ T 세포를 조사하면, EAE 유도로부터 28일 후경에는, Eomes 유전자의 발현이 현저하게 항진하고 있는 것이 밝혀졌다. Eomes+ CD4+ T 세포는 IL-17을 발현하지 않는 것으로부터, Th17 세포와는 상이한 서브세트인 것이 시사되었다. 또한, EAE를 유도한 NR4A2cKO 마우스에 Eomes 특이적 siRNA를 정맥내 투여하면, 후기 EAE 병태는 유의하게 개선되었던 것, 및 NR4A2/Eomes 결손 마우스에서는, 후기 EAE 병태가 발증하지 않았던 것으로부터, 후기 EAE 병태의 개선과 Eomes 유전자의 발현 억제는 관계되어 있다고 생각된다.
〔Eomes 유전자〕
Eomes 유전자는, Eomesodermin 또는 Tbr2라고도 불리며, T-box 전사 인자족의 일종이고, 척추동물의 발생이나 분화에 관련된 단백질이다. Eomes 유전자는, CD8+ T 세포(세포 장애성 T 세포, CTL) 및 NK 세포에서 발현되고 있는 것이 알려져 있다. 또한, 퍼포린 및 그랜자임 B의 발현을 직접 유도하는 것이 알려져 있다. 인간 Eomes 유전자의 전사 산물의 NCBI Reference Sequence의 액세션 번호는, NM_001278182.1(배리언트(variant) 1), NM_005442.3(배리언트 2), 및 NM_001278183.1(배리언트 3)이다.
〔진행형 면역성 탈수 질환 치료제〕
본 발명의 제 1 실시형태는, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는, Eomes 양성 T 세포의 증가에 기인하는 진행형 질환 치료제이다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물은, α 갈락토실세라마이드의 일종이다. 일반식 (I)로 표시되는 화합물에는, 4급 탄소 원자에서 유래하는 모든 입체 이성체(예를 들면, 에난티오머, 다이아스테레오머)가 포함된다. 일반식 (I)로 표시되는 화합물은, 이들의 혼합물(예를 들면, 라세미체)이어도 된다.
일반식 (I) 중, R1은 알도피라노스 잔기를 나타낸다. 알도피라노스 잔기로는, 예를 들면, α-D-글루코실, α-D-갈락토실, α-D-만노실, β-D-글루코실, β-D-갈락토실, β-D-만노실, 2-데옥시-2-아미노-α-D-갈락토실, 2-데옥시-2-아미노-β-D-갈락토실, 2-데옥시-2-아세틸아미노-α-D-갈락토실, 2-데옥시-2-아세틸아미노-β-D-갈락토실, β-D-알로피라노실, β-D-알트로피라노실, β-D-아이도실 등을 들 수 있다. R1로 표시되는 알도피라노스기는, 바람직하게는 α체이고, 보다 바람직하게는, 이하의 식 (II)로 표시되는 α-D-갈락토피라노실이다.
일반식 (I) 중, R2는 수소 원자(-H) 또는 수산기(-OH)를 나타낸다. 바람직하게는 수소 원자이다.
일반식 (I) 중, R3은 -CH2-, -CH(OH)-CH2-, 또는 -CH=CH-이며, -CH2- 또는 -CH(OH)-CH2-가 바람직하고, -CH(OH)-CH2-가 보다 바람직하다.
일반식 (I) 중, R4는 수소 원자(-H) 또는 CH3을 나타낸다. 바람직하게는 수소 원자이다.
일반식 (I) 중, x는 0∼35의 정수이고, 바람직하게는 0∼26의 정수이고, 보다 바람직하게는 11∼26의 정수이고, 더 바람직하게는 11∼23의 정수이며, 특히 바람직하게는 18∼23의 정수이다.
또한, 일반식 (I) 중, y 및 z는, y+z=0∼3을 만족시키는 정수를 나타낸다. 바람직하게는 z가 0이고, 또한 y가 0∼3이다. 보다 바람직하게는 z가 0이고, 또한 y가 1∼3이다. 한편, -(CH2)y(CH(CH3))z-는, (CH2)와 (CH(CH3))의 순서가 기재의 순서에 따르는 것을 의미하는 것은 아니고, 단순히 (CH2)와 (CH(CH3))의 양적 관계를 나타내고 있는 것에 지나지 않는다. 예를 들면, y=2 및 z=1의 경우에는, -(CH2)y(CH(CH3))z- 내에 있어서 (CH2)가 2개, 및 (CH(CH3))이 1개인 것을 의미하는 것이며, 2개의 (CH2)와 1개의 (CH(CH3))의 배열은 불문한다. 구체적으로는, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, 또는 -CH2CH2CH(CH3)-의 어느 것이어도 된다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염은, 바람직하게는 일반식 (III)으로 표시되는 화합물 또는 그의 염이다.
식 중, R2는 수소 원자 또는 수산기를 나타내고, 바람직하게는 수소 원자이다. x는 12∼23이고, 바람직하게는 15∼23이며, 보다 바람직하게는 18∼23이다. y는 1, 2 또는 3이고, 바람직하게는 2 또는 3이다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물의 구체예로서는, 이하의 (1)∼(48)에 기재된 화합물을 들 수 있다. (3)∼(9), (15)∼(21), (27)∼(33) 및 (39)∼(45)의 화합물은, 본 실시형태에 따른 유효 성분으로서, 보다 바람직하다.
(1) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-트라이아콘타노일아미노)-1,3,4-헵테인트라이올
(2) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-노나코사노일아미노)-1,3,4-헵테인트라이올
(3) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-옥타코사노일아미노)-1,3,4-헵테인트라이올,
(4) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-헵타코사노일아미노)-1,3,4-헵테인트라이올
(5) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-헥사코사노일아미노)-1,3,4-헵테인트라이올
(6) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-펜타코사노일아미노)-1,3,4-헵테인트라이올
(7) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-테트라코사노일아미노)-1,3,4-헵테인트라이올
(8) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-트라이코사노일아미노)-1,3,4-헵테인트라이올
(9) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-도코사코사노일아미노)-1,3,4-헵테인트라이올
(10) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-헨에이코사노일아미노)-1,3,4-헵테인트라이올
(11) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-에이코사노일아미노)-1,3,4-헵테인트라이올
(12) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-노나데카노일아미노)-1,3,4-헵테인트라이올
(13) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-트라이아콘타노일아미노)-1,3,4-옥테인트라이올
(14) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-노나코사노일아미노)-1,3,4-옥테인트라이올
(15) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-옥타코사노일아미노)-1,3,4-옥테인트라이올
(16) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-헵타코사노일아미노)-1,3,4-옥테인트라이올
(17) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-헥사코사노일아미노)-1,3,4-옥테인트라이올
(18) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-펜타코사노일아미노)-1,3,4-옥테인트라이올
(19) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-테트라코사노일아미노)-1,3,4-옥테인트라이올
(20) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-트라이코사노일아미노)-1,3,4-옥테인트라이올
(21) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-도코사코사노일아미노)-1,3,4-옥테인트라이올,
(22) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-헨에이코사노일아미노)-1,3,4-옥테인트라이올
(23) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-에이코사노일아미노)-1,3,4-옥테인트라이올
(24) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-노나데카노일아미노)-1,3,4-옥테인트라이올
(25) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-트라이아콘타노일아미노)-1,3,4-노네인트라이올
(26) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-노나코사노일아미노)-1,3,4-노네인트라이올,
(27) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-옥타코사노일아미노)-1,3,4-노네인트라이올
(28) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-헵타코사노일아미노)-1,3,4-노네인트라이올
(29) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-헥사코사노일아미노)-1,3,4-노네인트라이올
(30) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-펜타코사노일아미노)-1,3,4-노네인트라이올
(31) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-테트라코사노일아미노)-1,3,4-노네인트라이올
(32) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-트라이코사노일아미노)-1,3,4-노네인트라이올
(33) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-도코사코사노일아미노)-1,3,4-노네인트라이올
(34) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-헨에이코사노일아미노)-1,3,4-노네인트라이올
(35) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-에이코사노일아미노)-1,3,4-노네인트라이올
(36) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-노나데카노일아미노)-1,3,4-노네인트라이올
(37) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-트라이아콘타노일아미노)-1,3,4-헥세인트라이올
(38) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-노나코사노일아미노)-1,3,4-헥세인트라이올
(39) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-옥타코사노일아미노)-1,3,4-헥세인트라이올
(40) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-헵타코사노일아미노)-1,3,4-헥세인트라이올
(41) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-헥사코사노일아미노)-1,3,4-헥세인트라이올
(42) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-펜타코사노일아미노)-1,3,4-헥세인트라이올
(43) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-테트라코사노일아미노)-1,3,4-헥세인트라이올
(44) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-트라이코사노일아미노)-1,3,4-헥세인트라이올
(45) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-도코사코사노일아미노)-1,3,4-헥세인트라이올
(46) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-헨에이코사노일아미노)-1,3,4-헥세인트라이올
(47) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-에이코사노일아미노)-1,3,4-헥세인트라이올
(48) (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-노나데카노일아미노)-1,3,4-헥세인트라이올
을 들 수 있다.
「일반식 (I)로 표시되는 화합물의 염」이란, 일반식 (I)로 표시되는 화합물과 염기 또는 산을 혼합하는 것에 의해, 일반식 (I)로 표시되는 화학 구조 중에 있어서의 특정 치환기와 염기 또는 산 사이에서 염 형성하는 것에 의해 조제되는 염을 의미한다. 사용한 염기 또는 산에 의해 염기성 부가염과 산 부가염으로 분류할 수 있다. 염기 또는 산은, 제약상 허용되는 염기 또는 산인 것이 바람직하다. 즉, 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 염은, 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 제약상 허용되는 염인 것이 바람직하다.
염기성 부가염으로서는, 예를 들면, 나트륨염 혹은 칼륨염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘염 혹은 마그네슘염과 같은 알칼리 토류 금속염, 트라이메틸아민염, 트라이에틸아민염, 다이사이클로헥실아민염, 에탄올아민염, 다이에탄올아민염, 트라이에탄올아민염 혹은 브로카인염과 같은 지방족 아민염, N,N-다이벤질에틸렌다이아민과 같은 아르알킬아민염, 피리딘염, 피콜린염, 퀴놀린염 혹은 아이소퀴놀린염과 같은 헤테로환 방향족 아민염, 아르기닌염 혹은 리신염과 같은 염기성 아미노산염, 암모늄염 또는 테트라메틸암모늄염, 테트라에틸암모늄염, 벤질트라이메틸암모늄염, 벤질트라이에틸암모늄염, 벤질트라이뷰틸암모늄염, 메틸트라이옥틸암모늄염 혹은 테트라뷰틸암모늄염과 같은 제4급 암모늄염을 들 수 있다.
산 부가염으로서는, 예를 들면, 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 탄산염, 탄산수소염 혹은 과염소산염과 같은 무기산염, 아세트산염, 프로피온산염, 락트산염, 말레산염, 푸마르산염, 타타르산염, 말산염, 시트르산염 혹은 아스코르브산염과 같은 유기산염, 메테인설폰산염, 이세티온산염, 벤젠설폰산염 혹은 p-톨루엔설폰산염과 같은 설폰산염 또는 아스파르트산염 및 글루탐산염과 같은 산성 아미노산 등을 들 수 있다.
본 명세서 중, 일반식 (I)로 표시되는 화합물은, 그 자체가 약리 작용을 발휘하는 것은 아니고, 생체 내에 투여된 후에, 효소 등에 의해 화학 구조가 변화하여, 원하는 약리 활성을 제공할 수 있는 화합물이어도 된다. 즉, 일반식 (I)로 표시되는 화합물은, 프로드러그의 형태도 포함할 수 있다.
본 실시형태에 따른 진행형 질환 치료제는, 유효 성분인 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염만으로 구성할 수도 있지만, 그 이외에 제약상 허용되는 담체 및/또는 용매를 포함해도 된다.
「제약상 허용되는 담체」란, 인간을 비롯한 동물에 대해서, 부작용 등의 유해한 영향이 없거나 또는 매우 작은 점에서 제제 기술 분야에 있어서 그의 사용이 인정되는 물질을 말한다. 예를 들면, 제제 기술 분야에 있어서 통상 사용할 수 있는 비독성의 부형제, 결합제, 붕괴제, 충전제, 유화제, 유동 첨가 조절제 등을 말한다.
부형제로서는, 예를 들면, 당(예를 들면, 한정은 하지 않지만, 글루코스, 수크로스, 락토스, 라피노스, 만니톨, 소르비톨, 이노시톨, 덱스트린, 말토덱스트린, 전분 및 셀룰로스를 포함한다), 금속염(예를 들면, 염화 나트륨, 인산 나트륨, 인산 칼슘, 황산 칼슘, 황산 마그네슘, 탄산 칼슘), 시트르산, 타타르산, 글리신, 저, 중, 고분자량의 폴리에틸렌 글라이콜(PEG), 플루로닉, 카올린, 규산, 또는 그들의 조합을 들 수 있다.
결합제로서는, 예를 들면, 전분 풀, 시럽, 글루코스액, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 셸락 및/또는 폴리바이닐피롤리돈 등을 들 수 있다.
붕괴제로서는, 예를 들면, 전분이나, 유당, 카복시메틸 전분, 가교 폴리바이닐피롤리돈, 아가, 라미나란말, 탄산수소 나트륨, 탄산 칼슘, 알긴산 혹은 알긴산 나트륨, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스터, 라우릴 황산 나트륨, 스테아르산 모노글리세라이드 또는 그들의 염을 들 수 있다.
충전제로서는, 예를 들면, 상기 당 및/또는 인산 칼슘(예를 들면, 인산 삼칼슘, 혹은 인산수소 칼슘)을 들 수 있다.
유화제로서는, 예를 들면, 소르비탄 지방산 에스터, 글리세린 지방산 에스터, 자당 지방산 에스터, 프로필렌 글라이콜 지방산 에스터를 들 수 있다.
유동 첨가 조절제 및 활택제로서는, 예를 들면, 규산염, 탤크, 스테아르산염 또는 폴리에틸렌 글라이콜을 들 수 있다.
제약상 허용되는 담체로서, 상기 외에, 필요에 따라서, 등장화제, 활택제, 교미교취제, 가용화제, 현탁제, 희석제, 계면활성제, 안정제, 흡수 촉진제(예를 들면, 제4급 암모늄염류, 라우릴 황산 나트륨), 증량제, pH 조정제, 보습제(예를 들면, 글리세린, 전분), 흡착제(예를 들면, 전분, 유당, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드상 규산), 붕괴 억제제(예를 들면, 백당, 스테아린, 카카오 버터, 수소 첨가유), 코팅제, 착색제, 보존제, 항산화제, 향료, 풍미제, 감미제, 완충제, 무통화제 등을 포함할 수도 있다.
「제약상 허용되는 용매」란, 인간을 비롯한 동물에 대해서, 부작용 등의 유해한 영향이 없거나 또는 매우 작은 점에서 제제 기술 분야에 있어서 그의 사용이 인정될 수 있는 용매를 말한다. 예를 들면, 제제 기술 분야에 있어서 통상 사용할 수 있는 비독성의 용매로서, 예를 들면, 물, 에탄올, 프로필렌 글라이콜, 에톡시화 아이소스테아릴 알코올, 폴리옥시화 아이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스터류 등을 들 수 있다. 이들은, 혈액과 등장으로 조정되어 있는 것이 바람직하다.
상기 담체나 용매는, 주로 제제화나 투여를 용이하게 하고, 또한 제형 및 약제 효과를 유지하기 위해서 이용되는 것이며, 필요에 따라서 적절히 사용하면 된다.
〔일반식 (I)로 표시되는 화합물의 제조 방법〕
일반식 (I)로 표시되는 화합물은, 당해 분야에서 공지된 여러 가지 방법으로 제조할 수 있고, 예를 들면, 일본 특허 제4064346호 또는 일본 특허 제4742220호에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
〔Eomes 양성 CD4 양성 T 세포의 증가에 기인하는 진행형 질환 치료제의 제조 방법〕
본 실시형태에 따른 진행형 질환 치료제는, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 이용하고, 당해 분야에서 공지된 방법을 이용하여 Eomes 양성 CD4 양성 T 세포의 증가에 기인하는 진행형 질환의 개선, 치료를 목적으로 하는 제제를 조제할 수 있다. 제제화에는, 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences (Merck Publishing Co., Easton, Pa.)에 기재된 방법을 이용하면 된다.
Eomes 양성 CD4 양성 T 세포의 증가에 기인하는 진행형 질환 치료제의 제형은, 그의 투여 방법, 및/또는 처방 조건에 따라서 적절히 선택된다. 투여 방법에 대해서는, 경구 투여 및 비경구 투여로 대별할 수 있다.
경구 투여에 적합한 제형으로서는, 예를 들면, 정제, 환제, 과립제, 산제, 캡슐제, 드롭제, 설하제, 트로키제, 액제 등을 들 수 있다.
정제는, 필요에 따라서, 당해 분야에서 공지된 제피(劑皮)를 입힌 정제, 예를 들면, 당의정, 젤라틴 피포정, 장용정, 필름 코팅정, 이중정 또는 다층정으로 할 수 있다. 예를 들면, 캡슐제이면, 분말화한 유효 성분을 유당, 전분 또는 그의 유도체, 셀룰로스 유도체 등의 부형제와 혼합하여 젤라틴 캡슐에 채워 조제하면 된다. 또한, 정제이면, 상기 부형제 외에 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 알긴산, 아라비아 고무 등의 결합제와 물을 가하여 혼련하고, 필요에 따라 과립으로 한 후, 추가로 탤크, 스테아르산 등의 윤활제를 첨가하고 통상의 압축 타정기를 이용하여 조제하면 된다. 경구 투여의 경우, 상기 각 제형의 형상, 크기에 대해서는, 모두 당해 분야에서 공지된 범위 내에 있으면 되고, 특별히 한정은 하지 않는다.
비경구제에 적합한 제형으로서는, 예를 들면, 액제(현탁제를 포함한다), 유제(크림제), 겔제, 연고제(페이스트제를 포함한다), 경고제, 분제, 또는 좌제 등을 들 수 있다. 이들은, 전신 투여, 국소 투여 또는 경직장적 투여와 같이, 그의 투여 방법에 적합한 제형으로 할 수 있다. 전신 투여에 적합한 제형으로는, 예를 들면, 주사제로서의 액제를 들 수 있다. 주사의 경우, 유효 성분을 용해 보조제와 함께 멸균 증류수 또는 멸균 생리 식염수에 용해하고, 앰풀에 봉입하여 주사 제제로 한다. 필요에 따라 안정화제, 완충 물질을 함유시켜도 된다. 국소 투여에 적합한 제형으로는, 예를 들면, 점안제 또는 점비제 등으로서의 액제, 유제, 점비제 등으로서의 분제, 페이스트제, 겔제, 연고제, 경고제 등을 들 수 있다. 경직장적 투여에 적합한 제형으로는, 예를 들면, 좌제를 들 수 있다.
1 투여 단위의 진행형 질환 치료제 중에는, 유효량의 유효 성분이 함유되어 있는 것이 바람직하다. 본 명세서에서 사용하는 경우, 「유효량」이란, 유효 성분이 그의 기능을 발휘하는 데 있어서 필요한 양, 즉, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염이 Eomes 양성 CD4 양성 T 세포의 증식을 억제하거나, 또는 T 세포의 세포 내에 있어서의 Eomes 발현량을 저하시키는 데 있어서 필요한 양으로서, 또한 투여하는 피험체에 대해서 유해한 부작용을 거의 또는 전혀 부여하지 않는 양을 말한다. 이 유효량은, 피험체의 정보, 제형 및 투여 경로 등의 다양한 조건에 따라 변화할 수 있다. 「피험체의 정보」란, 질환의 진행도 혹은 중증도, 전신의 건강 상태, 연령, 체중, 성별, 식생활, 약제 감수성, 병용 의약의 유무 및 치료에 대한 내성 등을 말한다. 본 실시형태에 따른 진행형 질환 치료제에 있어서의 유효량의 구체예로서, 인간 성인 남자(체중 60kg)에 대해서, 본 실시형태에 따른 진행형 질환 치료제를 경구 투여하는 경우, 투여 단위당 0.01중량%∼100중량%, 바람직하게는 0.1중량%∼100중량%의 유효 성분을 포함하고 있으면 된다. 또한, 본 실시형태에 따른 진행형 질환 치료제를 주사액에 의해 투여하는 경우, 주사액 1 투여 단위당 0.01%(w/v)∼20%(w/v), 바람직하게는 0.1%(w/v)∼10%(w/v)의 유효 성분을 포함하고 있으면 된다. 정제, 환제 또는 캡슐제와 같은 제형의 경우, Eomes 양성 CD4 양성 T 세포에 대한 유효량은, 제수(劑數)에 따라 조정하는 분할 투여가 가능하기 때문에, 반드시 1정 중에 유효량을 함유할 필요는 없다.
본 발명의 제 2 실시형태는, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 함유하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, Eomes 양성 CD4 양성 T 세포의 증가에 기인하는 진행형 질환의 치료 방법이다.
본 실시형태에 있어서, 「일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염」, 및 「Eomes 양성 CD4 양성 T 세포의 증가에 기인하는 진행형 질환」의 정의에 대해서는, 제 1 실시형태에 기재한 정의를 참조할 수 있다. 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 함유하는 조성물은, 제 1 실시형태에 나타낸 진행형 질환 치료제여도 된다.
〔투여 방법〕
일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 함유하는 조성물(예를 들면, 제 1 실시형태에 나타낸 진행형 질환 치료제)의 투여 대상이 되는 생체는, 척추동물, 바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간이다.
구체적인 투여 형태에는, 전술한 바와 같이 경구 투여, 또는 비경구 투여가 있다. 비경구 투여는, 전신 투여와 국소 투여(예를 들면, 피하 투여, 경피 투여, 경점막 투여, 또는 경직장적 투여 등)로 더 나뉜다.
투여 방법은, 질환의 발증 개소 또는 진행도 등에 따라서 적절히 선택하는 것이 가능하고, 전신 투여 또는 국소적 투여의 어느 것이어도 된다. 바람직하게는 침습성이 낮은 경구 투여이다. 또한, 유효 성분을 혈류 등의 순환계를 통해 신속히 널리 퍼지게 하는 경우에는, 혈관내 주사를 통한 전신 투여가 적합하다. 대상 질환이 국부적이면, 국소 주사에 의해 발증 개소 및 그 주변에 직접 투여하는 국소적 투여도 채용할 수 있다. 주사에 의한 의약 조성물의 주입 부위는 특별히 한정하지 않는다. 예를 들면, 혈관내 혹은 심실내와 같은 순환계 내나, 간장내, 근육내, 관절내, 골수내, 수강내, 경피, 피하, 피내, 복강내, 비강내, 장내, 설하 등의 기관 혹은 조직 내를 들 수 있다.
「치료제」라는 용어는, 치료적 처치 및 예방적 혹은 방지적 조치 중 어느 것을 가리키는 약제를 의미하며, 이 목적은, 진행형 질환의 발생, 확대 또는 진행 등의 바람직하지 않은 생리적인 변화 또는 장애를 치료하거나, 예방하거나, 또는 늦추는(완화시키는) 것을 의미한다.
실시예
이하, 실시예에 기초하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 단, 본 발명은 이하의 실시예에 한정되는 것은 아니다.
1. NR4A2cKO 마우스의 EAE 해석
(1) 동물
사용한 마우스는 전부 6∼8주령이고, 특정 병원체 부재 조건하에서 사육하였다. loxp 서열로 NR4A2 유전자를 협지한 타게팅 벡터를 이용하여, NR4A2fl/fl 마우스를 수립하였다. 즉, loxp 서열에 협지된 NR4A2 도입 유전자를 C57BL/6 배성 줄기세포에 마이크로인젝션에 의해 도입하였다. 수립 계통을 C57BL/6 FLPe 마우스(리켄 바이오리소스 센터)와 교잡시켜 네오마이신 카세트를 제거한 계통끼리를 교배하여, 호모 접합 NR4A2fl/fl C57BL/6 마우스를 제작하였다. 얻어진 마우스를 C57BL/6 CD4-Cre 마우스(타코닉사)와 교배시키는 것에 의해, CD4 특이적 NR4A2cKO C57BL/6 마우스(C57BL/6 Cre-CD4/NR4A2fl＼fl 마우스)를 수립하였다. 또한, 얻어진 마우스를 SJL/J 마우스(암컷, 니혼 찰즈 리버 주식회사)와 10대에 걸쳐 교배(여교배(戾交配))시키는 것에 의해, NR4A2fl/fl SJL 마우스, 및 CD4 특이적 NR4A2cKO SJL 마우스(SJL/J Cre-CD4/NR4A2fl＼fl 마우스)를 수립하였다.
잭슨 연구소로부터 구입한 Eomesfl/fl 마우스를 C57BL/6 CD4-Cre 마우스와 교배시켜, Cre-CD4 Eomesfl/fl C57BL/6 마우스를 얻었다. 추가로, Eomesfl/fl 마우스를 Cre-CD4/NR4A2fl/fl C57BL/6 마우스와 교배시켜, Cre-CD4/NR4A2fl/flEomesfl/fl C57BL/6 마우스를 얻었다.
(2) EAE 유도(단상형 EAE)
100μg의 MOG35-55 잔기에 상당하는 펩타이드(도레이 리서치 센터, 일본, 도쿄에서 합성, 이하, 「MOG 펩타이드」라고도 한다.)와 1mg의 결핵균 H37Ra 사균(Difco, 미국, 캔자스주)을 완전 프로인트 애주번트로 유화한 것을 등량 혼화하고, 호모지나이저를 이용하여 유화시켜, MOG 에멀션을 조제하였다. 얻어진 MOG 에멀션을, CD4 특이적 NR4A2cKO C57BL/6 마우스(Cre-CD4/NR4A2fl/fl C57BL/6 마우스, NR4A2cKO) 및 대조로서 NR4A2fl/fl C57BL/6 마우스(Control)의 배부(背部) 피하에 1∼2개소 주사하여, 면역을 부여하였다. 추가로, 면역 부여 후 0일째와 2일째에, 1마리당, 200ng의 백일해 독소(List Biological Laboratories, 미국)의 PBS 용액 200μL를, 마우스의 복강내에 주사하였다. 주사한 후, 이하에 나타내는 EAE 평가 기준에 따라, 마우스의 EAE 병태를 매일 평가하였다.
<EAE 평가 기준>
0: 임상 징후 없음
1: 꼬리의 부분적 마비
2: 이완된 꼬리
3: 뒷다리의 부분적 마비
4: 전체 뒷다리의 마비
5: 뒷다리 및 앞다리의 마비
결과를 도 1에 나타낸다. 도 1에 나타내는 바와 같이, NR4A2 결손 마우스(NR4A2cKO)에서는, 대조 마우스(Control)에서 관찰된 EAE 발증기, 피크기 및 만성기(EAE 유도 후 약 9∼28일 후)에 있어서의 EAE 병태가 개선되고 있었다. 한편, NR4A2 결손 마우스에서는, EAE 유도 후 28일 이후에 새로운 병태(후기 EAE 병태)가 출현하였다. 이하의 실험에서는, 1그룹당 4∼9마리의 마우스를 사용하고 있고, 도 1∼7의 바는 표준 오차(SEM)를 나타낸다.
2. 일반식 (I)로 표시되는 화합물
실시예에 있어서, 일반식 (I)로 표시되는 화합물로서, (2S,3S,4R)-1-O-(α-D-갈락토실)-2-(N-테트라코사노일아미노)-1,3,4-노네인트라이올(이하, 「OCH」라고도 한다.)을 사용하였다. OCH는, 이하의 식으로 표시된다.
3. OCH의 투여에 의한 EAE 병태에 대한 영향
(1) OCH의 투여에 의한 영향
상기 1.(2)와 마찬가지로 EAE를 유도한 NR4A2 결손 마우스에 유도 직후(0일), 7일 후, 14일 후, 21일 후 및 28일 후에, OCH 또는 PBS(인산 완충 생리 식염수)를 400μg/kg의 용량으로 투여하고, 전술한 EAE 평가 기준에 따라, 마우스의 EAE 병태를 매일 평가하였다. 비교를 위해, 단상형 EAE를 유도한 B6 마우스에도 마찬가지로, OCH 또는 PBS(인산 완충 생리 식염수)를 투여하고, 마우스의 EAE 병태를 매일 평가하였다. OCH는, PBS의 현탁액으로서 경구 투여되고, PBS도 경구 투여되었다.
결과를 도 2에 나타낸다. 각 모델 마우스에 있어서, PBS 투여군과 OCH 투여군을 비교하면, OCH를 투여하는 것에 의해, 초기 EAE 병태 및 후기 EAE 병태의 양쪽이 개선되었다.
(2) OCH의 투여에 의한 영향
상기 1.(2)와 마찬가지로 단상형 EAE를 유도한 NR4A2 결손 마우스에 유도 5일 후, 10일 후, 15일 후, 20일 후, 25일 후, 및 30일 후에, OCH 또는 PBS(인산 완충 생리 식염수)를 400μg/kg의 용량으로 투여하고, 전술한 EAE 평가 기준에 따라, 마우스의 EAE 병태를 매일 평가하였다. 비교를 위해, 단상형 EAE를 유도한 B6 마우스에도 마찬가지로, OCH 또는 PBS(인산 완충 생리 식염수)를 투여하고, 마우스의 EAE 병태를 매일 평가하였다. OCH는, PBS의 현탁액으로서 경구 투여되고, PBS도 경구 투여되었다.
결과를 도 3에 나타낸다. 각 모델 마우스에 있어서, PBS 투여군과 OCH 투여군을 비교하면, OCH를 투여하는 것에 의해, 초기 EAE 병태 및 후기 EAE 병태의 양쪽이 개선되었다.
(3) OCH 투여에 의한 B6 마우스에 대한 영향
상기 1.(2)와 마찬가지로 단상형 EAE를 유도한 B6 마우스에 유도 5일 후, 10일 후, 15일 후, 20일 후, 25일 후, 및 30일 후에, OCH를 저용량(40μg/kg) 또는 고용량(400μg/kg)으로 투여하고, 전술한 EAE 평가 기준에 따라, 마우스의 EAE 병태를 매일 평가하였다. 비교를 위해, 단상형 EAE를 유도한 B6 마우스(투여하지 않음)의 EAE 병태를 매일 평가하였다. OCH는, PBS의 현탁액으로서 경구 투여되고, PBS도 경구 투여되었다.
결과를 도 4에 나타낸다. B6 마우스의 EAE 모델에서는, 어느 투여군에 있어서도 초기 EAE 병태가 개선되고, 고용량 투여군에서는 후기 EAE 병태도 개선되었다.
(4) OCH 투여에 의한 NR4A2 결손 마우스에 대한 영향
상기 1.(2)와 마찬가지로 단상형 EAE를 유도한 NR4A2 결손 마우스에 유도 5일 후, 10일 후, 15일 후, 20일 후, 25일 후, 및 30일 후에, OCH를 40μg/kg 또는 400μg/kg의 용량으로 투여하고, 전술한 EAE 평가 기준에 따라, 마우스의 EAE 병태를 매일 평가하였다. 비교를 위해, 단상형 EAE를 유도한 NR4A2 결손 마우스(투여하지 않음)의 EAE 병태를 매일 평가하였다. OCH는, PBS의 현탁액으로서 경구 투여되고, PBS도 경구 투여되었다.
결과를 도 5에 나타낸다. NR4A2 결손 마우스의 EAE 모델에서는, 초기 EAE 병태가 관찰되지 않고, 어느 투여군에 있어서도 후기 EAE 병태가 개선되며, 고용량 투여군에서는 보다 현저하게 개선되었다. OCH 투여는, 용량 의존적으로 후기 EAE 병태를 개선하는 것이 시사되었다.
(5) OCH 투여에 의한 NR4A2 결손 마우스에 대한 영향
상기 1.(2)와 마찬가지로 단상형 EAE를 유도한 NR4A2 결손 마우스 또는 B6 마우스(Control)에 유도 5일 후, 10일 후, 15일 후, 20일 후, 25일 후, 및 30일 후에, OCH를 40μg/kg 또는 400μg/kg의 용량으로 투여하였다. 유도 후 34일째(Day 34)의 시점에서, 마우스로부터 비장을 채취하고, T 세포를 추출하였다. 얻어진 T 세포에 대해서, 소정의 농도의 MOG 펩타이드를 투여하였을 때의 사이토카인(IFNγ 및 IL-17)의 산생량의 변화(MOG recall response)를 조사하였다. 배양 상청 중의 사이토카인 농도는, 통상의 ELISA법을 이용하여 측정하였다. NR4A2 결손 마우스에서는 유의한 IL-17은 검출되지 않아, 이 마우스에 유도한 EAE 모델에서는, Th17 세포의 관여를 무시할 수 있는 것이 확인되었다. OCH는, PBS의 현탁액으로서 경구 투여되고, PBS도 경구 투여되었다.
결과를 도 6(IFNγ) 및 도 7(IL-17)에 나타낸다. 도 6에 나타내는 바와 같이, B6 마우스 및 NR4A2 결손 마우스 중 어느 것에 있어서도, OCH 투여에 의해, IFNγ의 산생량에는 큰 영향은 보이지 않았다. 도 7에 나타내는 바와 같이, B6 마우스에서는, IL-17의 산생량이 현저하게 높아지고 있는 데 반해, B6 마우스의 OCH 투여군에서는 IL-17 산생량이 저하되고 있어, Th17 세포의 활성이 억제되고 있었다. 한편, NR4A2 결손 마우스에서는, IL-17 산생량의 유의한 증가는 보이지 않고, OCH 투여에 의한 유의한 변화도 관찰되지 않았다. 이것은 동 마우스에 있어서 Th17 세포 기능이 저명(著明)하게 분명히 저하되고 있는 것을 확인하는 것이며, NR4A2 결손 마우스에 유도한 EAE에 대한 OCH의 개선 효과는, Th17 세포에 대한 억제의 결과는 아님을 의미하고 있다.
Claims (3)
- 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는, Eomes 양성 CD4 양성 T 세포의 증가에 기인하는 진행형 질환 치료제.
[식 중, R1은 알도피라노스 잔기를 나타내고, R2는 수소 원자 또는 수산기를 나타내고, R3은 -CH2-, -CH(OH)-CH2-, 또는 -CH=CH-를 나타내고, R4는 수소 원자 또는 CH3을 나타내고, x는 0∼35이며, y 및 z는, y+z=0∼3을 만족시키는 정수를 나타낸다.] - 제 1 항에 있어서,
상기 R1이 이하의 식 (II)로 표시되는, 진행형 질환 치료제.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 R2 및 R4가 수소 원자를 나타내고, x가 11∼23이며, z가 0인, 진행형 질환 치료제.
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Non-Patent Citations (6)
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|---|
| Eur. J. Immunol. 2019, 49: 38-41. |
| J Leukoc Biol. 2014 May; 95(5): 705-713. |
| Multiple Sclerosis Journal 2013, 19: 1428-1436. |
| Nature Reviews Neurology 2012, 8, 647-656. |
| Nature Reviews Neurology 2013, 9, 496-503. |
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