JP2014530881A - 軸索再生および神経機能を促進するための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国仮特許出願第61/550,191号(出願日:2011年10月21日)の恩恵および優先権を主張する。同文献の内容全体を、参考のため援用する。
本出願中に記載の文献は、National Eye Institute(付与番号第EY14104)により部分的に財政的支援を受けた。米国政府は、本発明において特定の権利を有する。
本発明の分野は、軸索再生の促進方法に主に関する。より詳細には、本発明は、ニューロン生存能の保持、神経機能の促進および軸索伸長の向上のための、ネクローシス阻害薬(例えば、RIPキナーゼ阻害薬(例えば、ネクロスタチン)の単独使用またはアポトーシス阻害薬(例えば、汎カスパーゼ阻害薬)との併用に関する。
XはOまたはSであり、
R1は水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシルまたはハロゲンであり、
R2は水素またはC1−C6アルキルである。]
のNec−1関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグであり得る。
R1はH、アルキル、アルコキシルまたはハロゲンであり、R2はHまたはアルキルである。]
のNec−1関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ、またはその光学異性体またはラセミ混合物であり得る。
R1は、H、アルキル、アルコキシル、またはハロゲン(例えば、F、Cl、BrまたはI)であり、
R2はHまたはアルキルである。]
のNec−1関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグであり得る。
Xは、−CH2−、−C(H)(R14)−、−C(=S)−、−C(=NH)−、または−C(O)−であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10はそれぞれ、水素、アシル、アセチル、アルキル、ハロゲン、アミノ、C1−C6アルコキシル、ニトロ、−C(O)R12、−C(S)R12、−C(O)OR12、−C(O)NR12R13、−C(S)NR12R13、または−S(O2)R12を独立的に示し、
R11は、水素、アシル、アセチル、アルキル、またはアシルアミノであり、
R12およびR13はそれぞれ、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルを独立的に示し、
R14は、アシル、アセチル、アルキル、ハロゲン、アミノ、アシルアミノ、ニトロ、−SR11、−N(R11)2または−OR11であり、
(a)によって示される結合は、一重結合または二重結合であり得、
(b)によって示される結合は、一重結合または二重結合であり得る。]
のNec−2関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグであり得る。
R1、R2、R5、R6、R7、およびR10はそれぞれ、水素、アルキル、ハロゲン、アミノ、またはメトキシルを独立的に示し、
R3、R4、R8、およびR9は、C1−C6アルコキシルである。]
のNec−2関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であり得る。
Zは、−CH2−、−CH2CH2−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O2)−、または−N(R7)−であり、
R1、R3、およびR5はそれぞれ、各場合について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシ−C1−C6アルキル、C1−C6アルカノイル、C1−C6アルキルスルフィニル、C1−C6アルキルスルフィニル−C1−C6アルキル、C1−C6アルキルスルホニル、C1−C6アルキルスルホニル−C1−C6アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルを独立的に示し、
R2およびR4はC1−C6アルコキシであり、
R6は、−C(O)R8、−C(S)R8、−C(O)OR8、−C(O)NR8R9、−C(S)NR8R9、−C(NH)R8、または−S(O2)R8であり、
R7は、アルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、
R8およびR9はそれぞれ、水素、C1−C6アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルを独立的に示し、
nは、各場合について、0、1、または2を独立的に示す。]
のNec−3関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグであり得る。
R1は、
R2およびR3はそれぞれ、各場合について、水素またはメチルを独立的に示し、
R4は、各場合についてハロゲン、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、またはC2−C4アルキニルを独立的に示し、
R5は、C1−C4アルキルであり、
R6は、水素、ハロゲンまたは−CNであり、
R7は、水素またはC1−C4アルキルであり、
R8は、C1−C6アルキルであるかまたは、存在する場合、R9と一緒になって炭素環を形成し、
R9は、水素またはC1−C6アルキルであるかあるいはR8と一緒になって炭素環を形成し、
R10は、水素またはC1−C6アルキルであり、
Aは、フェニレンまたは5−6員ヘテロアリーレンであり、
Xは、Nまたは−C(R9)−であり、
Yは、Nまたは−C(R10)−であり、
Zは、SまたはOであり、
mおよびnはそれぞれ、1、2、または3を独立的に示す。]
のNec−4関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグであり得る。
Aは、飽和または不飽和5−6員炭素環であり、
Xは、結合またはC1−C4アルキレンであり、
R1は、C1−C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシル、−N(R4)2、−C(O)R4、CO2R4、またはC(O)N(R4)2であり、
R2は、
R3は、−C1−C6アルキレン−CN、−CN、C1−C6アルキル、またはC2−C6アルケニルであり、
R4は、各場合について、水素、C1−C6アルキル、アリール、またはアラルキルを独立的に示し、
R5は、各場合について、C1−C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシル、−N(R4)2、−C(O)R4、CO2R4、またはC(O)N(R4)2を独立的に示し、
Bは、5−6員ヘテロ環状または炭素環であり、
nおよびpはそれぞれ、0、1、または2を独立的に示す。]
のNec−5関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグであり得る。
R1は、C1−C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシル、または−N(R4)2であり、
R2は、
R3は、−C1−C6アルキレン−CNであり、
R4は、各場合について、水素、C1−C6アルキル、アリール、またはアラルキルを独立的に示し、
R5は、各場合について、C1−C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシル、−N(R4)2、−C(O)R4、CO2R4、またはC(O)N(R4)2を独立的に示し、
Bは、5−6員ヘテロ環状または炭素環であり、
nおよびpはそれぞれ、0、1、または2を独立的に示す。]
のNec−5関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグであり得る。
R1、R2、およびR3はそれぞれ、水素またはC1−C4アルキルを独立的に示し、
R4は、
R5およびR6はそれぞれ、各場合について、ハロゲン、C1−C6アルキル、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシル、−N(R7)2、−NO2、−S−C1−C6アルキル、−S−アリール、−SO2−C1−C6アルキル、−SO2−アリール、−C(O)R7、−CO2R7、−C(O)N(R7)2、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールを独立して表し、
R7は、各場合について、水素、C1−C6アルキル、アリール、またはアラルキルを独立的に示すか、あるいは、同じ窒素原子に結合したR7が2つ存在する場合、結合している窒素原子と共に3−7員ヘテロ環状環を形成し、
Aは、5−6員ヘテロ環状環であり、
pは、0、1、または2である。]
のNec−7関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグであり得る。
各X1、X2、X3、X4、X5、およびX6は、NまたはCRX1から独立的に選択され、
各Y1、Y2、およびY3は、O、S、NRY1、またはCRY2RY3から独立的に選択され、
各Z1およびZ2は、O、S、またはNRZlから独立的に選択され、
各RY1およびRZ1は、H、随意に置換されたC1−6アルキル、随意に置換されたC2−6アルケニル、随意に置換されたC2−6アルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−C(=O)R5A、−C(=O)OR5A、または−C(=O)NR5AR6Aから独立的に選択され、
各RX1、RY2、およびRY3は、H、ハロゲン、CN、NC、NO2、N3、OR3、SR3、NR3R4、−C(=O)R5A、−C(=O)OR5A、−C(=O)NR5AR6A、−S(=O)R5A、−S(=O)2R5A、−S(=O)2OR5A、−S(=O)2NR5AR6A、随意に置換されたC1−6アルキル、随意に置換されたC2−6アルケニル、随意に置換されたC2−6アルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールから独立的に選択され、
各R1、R2R5A、R5B、R6A、およびR6Bは、H、随意に置換されたC1−6アルキル、随意に置換されたC2−6アルケニル、随意に置換されたC2−6アルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールから独立的に選択され、あるいは、R5AおよびR6A、またはR5BおよびR6Bの組み合わせによってヘテロシクリルが形成され、
各R3およびR4は、H、随意に置換されたC1−6アルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−C(=O)R5B、−C(=S)R5B、−C(=NR6B)R5B、−C(=O)OR5B、−C(=O)NR5BR6B、−S(=O)R5B、−S(=O)2R5B、−S(=O)2OR5B、または−S(=O)2NR5BR6Bから選択される。特定の実施形態において、R1がHである場合、X1、X2、およびX4はそれぞれCHであり、X3、X5、およびX6はそれぞれNであり、Y1およびY3はそれぞれSであり、Y2はNHであり、Z1はNHであり、Z2がOである場合、R2は4−フルオロフェニルではない。]
のNec−7関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグであり得る。
X1およびX2は、独立的にNまたはCR4であり、
X3は、O、S、NR5、または−(CR5)2から選択され、
Yは、C(O)またはCH2から選択され、
Zは(CR6R7)nであり、
R1は、H、ハロゲン、随意に置換されたC1−6アルキル、または随意に置換されたC1−6シクロアルキル、または随意に置換されたアリールから選択され、
R2は、Hまたは随意に置換されたC1−6アルキルから選択され、
R3は、随意に置換されたアリールであり、
各R4は、H、ハロゲン、カルボキシアミド、ニトロ、シアノ、随意に置換されたC1−6アルキル、または随意に置換されたアリールから選択され、
R5は、H、ハロゲン、随意に置換されたC1−6アルキル、または随意に置換されたアリールから選択され、
各R6およびR7は、H、随意に置換されたC1−6アルキル、またはアリールから独立的に選択され、
nは、0、1、2、または3である。]
のNec−4関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグであり得る。特定の実施形態において、X1およびX2がNであり、X3がSであり、YがC(O)であり、ZがCH2であり、R2がHであり、R3が2−クロロ−6−フルオロフェニルである場合、R1はメチルではない。
XはOまたはSであり、;
R1は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシル、またはハロゲンであり、
R2は、水素またはC1−C6アルキルである。]
のNec−1関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである。
R1は、H、アルキル、アルコキシルまたはハロゲン(例えば、F、Cl、BrまたはI)であり、R2は、Hまたはアルキルである。]
のNec−1関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ、あるいはその光学異性体またはラセミ混合物である。特定の実施形態において、R1は、HまたはClである。特定の他の実施形態において、R2は、メチルまたはエチルである。特定の他の実施形態において、R1は、HまたはClであり、R2は、メチルである。
R1は、H、アルキル、アルコキシル、またはハロゲン(例えば、F、Cl、BrまたはI)であり、R2は、Hまたはアルキルである。]
のNec−1関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである。特定の実施形態において、R1は、HまたはClである。特定の他の実施形態において、R2は、メチルまたはエチルである。特定の他の実施形態において、R1は、HまたはClであり、R2は、メチルである。
Xは、−CH2−、−C(H)(R14)−、−C(=S)−、−C(=NH)−、または−C(O)−であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10はそれぞれ、水素、アシル、アセチル、アルキル、ハロゲン、アミノ、C1−C6アルコキシル、ニトロ、−C(O)R12、−C(S)R12、−C(O)OR12、−C(O)NR12R13、−C(S)NR12R13、または−S(O2)R12を独立的に示し、
R11は、水素、アシル、アセチル、アルキル、またはアシルアミノであり、
R12およびR13はそれぞれ、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルを独立的に示し、
R14は、アシル、アセチル、アルキル、ハロゲン、アミノ、アシルアミノ、ニトロ、−SR11、−N(R11)2、または−OR11であり、
(a)によって示される結合は、一重結合または二重結合であり得、
(b)によって示される結合は、一重結合または二重結合であり得る。]
のNec−2関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである。
R1、R2、R5、R6、R7、およびR10はそれぞれ、水素、アルキル、ハロゲン、アミノ、またはメトキシルを独立的に示し、
R3、R4、R8、およびR9は、C1−C6アルコキシルである。]
のNec−2関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である。
Zは、−CH2−、−CH2CH2−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O2)−または−N(R7)−であり、
R1、R3、およびR5はそれぞれ、各場合について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシ−C1−C6アルキル、C1−C6アルカノイル、C1−C6アルキルスルフィニル、C1−C6アルキルスルフィニル−C1−C6アルキル、C1−C6アルキルスルホニル、C1−C6アルキルスルホニル−C1−C6アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルを独立的に示し、
R2およびR4は、C1−C6アルコキシであり、
R6は、−C(O)R8、−C(S)R8、−C(O)OR8、−C(O)NR8R9、−C(S)NR8R9、−C(NH)R8、または−S(O2)R8であり、
R7は、アルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、
R8およびR9はそれぞれ、水素、C1−C6アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルを独立的に示し、
nは、各場合について、0、1、または2を独立的に示す。]
のNec−3関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである。
R1は、
R2およびR3はそれぞれ、各場合について、水素またはメチルを独立的に示し、
R4は、各場合について、ハロゲン、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、またはC2−C4アルキニルを独立的に示し、
R5は、C1−C4アルキルであり、
R6は、水素、ハロゲンまたは−CNであり、
R7は、水素またはC1−C4アルキルであり、
R8は、C1−C6アルキルであるかまたは存在する場合、R9と一緒になって炭素環を形成し、
R9は、水素またはC1−C6アルキルであるかあるいはR8と一緒になって炭素環を形成し、
R10は、水素またはC1−C6アルキルであり、
Aは、フェニレンまたは5−6員ヘテロアリーレンであり、
Xは、Nまたは−C(R9)−であり、
Yは、Nまたは−C(R10)−であり、
Zは、SまたはOであり、
mおよびnはそれぞれ、独立的に1、2、または3を示す。]
のNec−4関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである。
Aは、飽和または不飽和5−6員炭素環であり、
Xは、結合またはC1−C4アルキレンであり、
R1は、C1−C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシル、−N(R4)2、−C(O)R4、CO2R4、またはC(O)N(R4)2であり、
R2は、
R3は、−C1−C6アルキレン−CN、−CN、C1−C6アルキル、またはC2−C6アルケニルであり、
R4は、それぞれの場合について、水素、C1−C6アルキル、アリール、またはアラルキルを独立的に示し、
R5は、それぞれの場合について、C1−C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシル、−N(R4)2、−C(O)R4、CO2R4、またはC(O)N(R4)2を独立的に示し、
Bは、5−6員ヘテロ環状または炭素環であり、
nおよびpはそれぞれ、0、1、または2を独立的に示す。]
のNec−5関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである。
R1は、C1−C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシル、または−N(R4)2であり、
R2は、
R3は、−C1−C6アルキレン−CNであり、
R4は、各場合について、水素、C1−C6アルキル、アリール、またはアラルキルを独立的に示し、
R5は、各場合について、C1−C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシル、−N(R4)2、−C(O)R4、CO2R4、またはC(O)N(R4)2を独立的に示し、
Bは、5−6員ヘテロ環状または炭素環であり、
nおよびpはそれぞれ、0、1、または2を独立的に示す。]
のNec−5関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである。
R1、R2およびR3はそれぞれ、水素またはC1−C4アルキルを独立的に示し、
R4は、
R5およびR6は各場合について、それぞれ、ハロゲン、C1−C6アルキル、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシル、−N(R7)2、−NO2、−S−C1−C6アルキル、−S−アリール、−SO2−C1−C6アルキル、−SO2−アリール、−C(O)R7、−CO2R7、−C(O)N(R7)2、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールを独立的に示し、
R7は、各場合について、水素、C1−C6アルキル、アリール、またはアラルキルを独立的に示すか、あるいは、同じ窒素原子に結合したR7が2つ存在する場合、結合している窒素原子と共に3−7員ヘテロ環状環を形成し、
Aは、5−6員ヘテロ環状環であり、
pは、0、1、または2である。]
のNec−7関連化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである。
各X1、X2、X3、X4、X5およびX6は、NまたはCRX1から独立的に選択され、
各Y1、Y2、およびY3は、O、S、NRY1またはCRY2RY3から独立的に選択され、
各Z1およびZ2は、O、SまたはNRZlから独立的に選択され、
各RY1およびRZ1は、H、随意に置換されたC1−6アルキル、随意に置換されたC2−6アルケニル、随意に置換されたC2−6アルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−C(=O)R5A、−C(=O)OR5A、または−C(=O)NR5AR6Aから独立的に選択され、
各RX1、RY2、およびRY3は、H、ハロゲン、CN、NC、NO2、N3、OR3、SR3、NR3R4、−C(=O)R5A、−C(=O)OR5A、−C(=O)NR5AR6A、−S(=O)R5A、−S(=O)2R5A、−S(=O)2OR5A、−S(=O)2NR5AR6A、随意に置換されたC1−6アルキル、随意に置換されたC2−6アルケニル、随意に置換されたC2−6アルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールから独立的に選択され、
各R1、R2R5A、R5B、R6A、およびR6Bは、H、随意に置換されたC1−6アルキル、随意に置換されたC2−6アルケニル、随意に置換されたC2−6アルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールから独立的に選択されるか、あるいは、R5AおよびR6A、またはR5BおよびR6Bの組み合わせによってヘテロシクリルが形成され、
各R3およびR4は、H、随意に置換されたC1−6アルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−C(=O)R5B、−C(=S)R5B、−C(=NR6B)R5B、−C(=O)OR5B、−C(=O)NR5BR6B、−S(=O)R5B、−S(=O)2R5B、−S(=O)2OR5B、または−S(=O)2NR5BR6Bから選択される。特定の実施形態において、R1がH、X1、X2であり、X4が各CH、X3、X5であり、X6が各N、Y1であり、Y3が各Sであり、Y2がNHであり、Z1がNHであり、Z2がOである場合、R2は4−フルオロフェニルではない]
のNec−7関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである。
X1、X2、X4、X5、R1、Y2、およびRZ1は、式(VIII)について定義する通りであり、
各R2A、R2B、R2C、R2D、およびR2Eは、H、ハロゲン、随意に置換されたC1−6アルキル、随意に置換されたC2−6アルケニル、随意に置換されたC2−6アルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、CN、NC、NO2、N3、OR7、SR7、S(=O)R12、S(=O)2R12、S(=O)OR12、S(=O)2OR12、NR7R8、C(=O)R12、C(=O)OR12、C(=O)NR12R13、C(=S)R12、C(=S)OR12、C(=S)NR12R13、C(=NR9)R12、C(=NR9)OR12、またはC(=NR9)NR12R13から独立的に選択されるか、またはR2AおよびR2B、R2BおよびR2C、R2CおよびR2D、または、R2DおよびR2Eの組み合わせにより、随意に置換されたシクロアルキルまたは随意に置換されたヘテロシクリルが形成され、
各R7、R8、およびR9は、H、随意に置換されたC1−6アルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、S(=O)R10、S(=O)2R10、C(=O)R10、C(=O)OR10、C(=O)NR10R11、C(=S)R10、C(=S)OR10、C(=S)NR10R11、C(=NR14)R10、C(=NR14)OR10、またはC(=NR14)NR10R11から独立的に選択されるか、または、R7およびR8の組み合わせにより、随意に置換されたヘテロシクリルが形成され、
各R10、R11、R12、R13、およびR14は、H、随意に置換されたC1−6アルキル、随意に置換されたC2−6アルケニル、随意に置換されたC2−6アルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールから独立的に選択されるか、またはR10およびR11または、R12およびR13に組み合わせにより、随意に置換されたヘテロシクリルが形成される。]
のNec−7関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである。
X1およびX2は、独立的にNまたはCR4であり、
X3は、O、S、NR5、または−(CR5)2から選択され、
Yは、C(O)またはCH2から選択され、
Zは、(CR6R7)nであり、
R1は、H、ハロゲン、随意に置換されたC1−6アルキル、または随意に置換されたC1−6シクロアルキル、または随意に置換されたアリールから選択され、
R2は、Hまたは随意に置換されたC1−6アルキルから選択され、
R3は、随意に置換されたアリールであり、
各R4は、H、ハロゲン、カルボキシアミド、ニトロ、シアノ、随意に置換されたC1−6アルキル、または随意に置換されたアリールから選択され、
R5は、H、ハロゲン、随意に置換されたC1−6アルキル、または随意に置換されたアリールから選択され、
各R6およびR7は、H、随意に置換されたC1−6アルキル、またはアリールから独立的に選択され、
nは、0、1、2、または3である。]
のNec−4関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである。特定の実施形態において、X1およびX2がNであり、X3がSであり、YがC(O)であり、ZがCH2であり、R2がHであり、R3が2−クロロ−6−フルオロフェニルである場合、R1はメチルではない。
のNec−4関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである。
R50およびR51はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、または−(CH2)m−R61を独立的に示すか;または、
R50およびR51は、結合しているN原子と一緒になって、4〜8個の原子を環構造中に有するヘテロ環を完成させ、
R61は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環または多環であり、
mは、0または1〜8の整数である。]
によって表され得る部分)を示す。特定の実施形態において、R50およびR51はそれぞれ、水素またはアルキルを独立的に示す。
成熟した中枢神経系内のほとんどの経路と同様に、視神経も、損傷を受けた後に再生することは不可能であるため、外傷性神経損傷または変性疾患(例えば、生涯の失明を伴う緑内障)の原因となる。網膜神経節細胞(RGC)の内因性成長状態を向上させることにより、この状況を少なくとも部分的に覆すことができる。この例において、視神経挫滅のマウスモデルを用いて、RGC生存および軸索再生の促進におけるネクローシス阻害薬および汎カスパーゼ阻害薬の有効性について調査する。
マウスに対し、視神経挫滅手術を行った。詳細には、ケタミン(60〜80mg/kg:Phoenix Pharmaceuticals,St.Joseph,MO)およびキシラジン(10〜15mg/kg:Bayer、Shawnee Mission、KA)の腹腔内注射により、動物を麻酔した。その後、動物を定位装置内に配置し、右眼窩上方の皮膚に1〜1.5cmの切開を行った。顕微鏡照明下、涙腺および外眼筋を切除して、視神経を3〜4mmだけ露出させた。長軸に沿って神経上膜を切開し、角度付きジュウェラー鑷子(Dumont#5)によって眼の下側の神経を2mmだけ10秒間挫滅させて、眼動脈の損傷を回避した。網膜の血管完全性を眼底検査によって評価しつつ、挫滅部位の欠損を視認することにより、神経損傷を確認した。網膜の血管完全性に疑問がある例は、調査対象から外した。
ネクローシス阻害薬および汎カスパーゼ阻害薬の軸索再生促進における有効性を調査するため、8週齢のマウスに対し、上記したような視神経挫滅外科手術を行った。その後、損傷マウスを4つの処置群に分けた:賦形剤群、ZVAD群(300μM;損傷後0日目、3日目および7日目において付与)、Nec−1群(4mM;損傷後0日目、3日目および7日目において付与)、ZVAD+Nec−1群(300μMおよび4mMそれぞれを0日目に1回付与)、およびZVAD+Nec−1群(300μMおよび4mMそれぞれを損傷後0日目、3日目および7日目に付与)。
運動軸索再生の特異性は、ラット大腿神経中において調査することができる。近位方向において、神経切断および縫合部分において、皮枝および筋枝双方に貢献する軸索は、神経全体において混ざっている。これらの軸索の再生時において、軸索は、遠位神経断端内の近隣の運動および知覚シュワン細胞管へ等しくアクセスを有する。その結果、軸索レベルにおける要素の「選択」が確実になる。遠位方向において、再生の特異性を評価する際、軸索を終末皮枝および筋枝に分離する。運動軸索は通常は筋枝内にみられるため、皮枝の任意の運動神経再支配は、経路探索の失敗を示す。西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)を1つの遠位大腿分岐へ付加しかつフルオロゴールド(FG)を他方へ同時に付加することにより、軸索再生の特異性を評価した。運動軸索再生は3週目においてランダムであるが、その後、筋肉への正確な投射数は、劇的に増加する。多数のニューロンが初期において双方のトレーサーを含むため、側枝が皮枝および筋枝双方へ投射する。これらの二重標識ニューロンの数は、経時的に低下する。そのため、運動軸索側枝は皮枝から除去され、その結果、二重標識ニューロンが犠牲となる結果、筋肉への正しい投射数が増加する。このようにして、特定の相互作用が、運動軸索の再生と、筋肉および/または筋肉神経との間において発生する。
2ヶ月齢のSprague−Dawleyラット(200〜220g)を用いた。外科手術を行う14日前から、動物に対し、運動機能測定のためのBasso、BeattieおよびBresnahan(BBB)試験およびグリッド歩行試験に備えた歩行訓練を施した。外科手術の3日前、これらの動物に対し、挙動および動作機能について基本的評価をおこなった。
本明細書中に引用される特許文書および科学文献それぞれの開示内容全体を、あらゆる目的のために参考のために援用する。
本発明は、その本質的な特性から逸脱することなく、他の特定の形態で具現化することができる。その上記の実施形態は、本明細書中に記載の本発明を限定するものとしてではなく、例示的なものとしてみなされるべきである。本発明の範囲は、上記の記載ではなく添付の特許請求の範囲によって示されるものであり、特許請求の範囲の意味および均等範囲内に収まる全ての変更は、その中に包含されるものである。
Claims (44)
- CNSニューロン内の軸索再生を促進する方法であって、
前記CNSニューロンを有効な量のネクローシス阻害薬および有効な量のアポトーシス阻害薬へ露出させることにより、前記軸索の再生を促進させることを含む、方法。 - 前記ニューロンがex vivoである、請求項1記載の方法。
- 前記ニューロンがin vivoである、請求項1記載の方法。
- 中枢神経系(CNS)ニューロンへの損傷後にニューロン機能を促進する方法であって、
必要とする対象者に対し、有効な量のネクローシス阻害薬および有効な量のアポトーシス阻害薬を投与して、CNSニューロン機能を促進させることを含む、方法。 - CNSニューロンの生存能を保持する方法であって、前記方法は、
必要とする対象者に対し、有効な量のネクローシス阻害薬および有効な量のアポトーシス阻害薬を投与することにより、前記CNSニューロンの生存能を保持すること
を含む、方法。 - 前記ネクローシス阻害薬および前記アポトーシス阻害薬による処置の後、前記CNSニューロンが軸索再生を支持することができる、請求項4または5記載の方法。
- 必要としている対象者におけるCNS疾患を処置する方法であって、前記CNS疾患の症状は、CNSニューロン内の軸索変性であり、
前記対象者に対し、有効な量のネクローシス阻害薬および有効な量のアポトーシス阻害薬を投与することにより、前記CNS疾患による影響を受けたCNSニューロン中の軸索再生を促進させること
を含む、方法。 - ネクローシス阻害薬およびアポトーシス阻害薬の投与後、前記対象者におけるニューロン機能を測定することをさらに含む、請求項5または7記載の方法。
- 前記ニューロン機能が、前記ニューロン内の軸索再生を示す、請求項8記載の方法。
- 前記ネクローシス阻害薬および前記アポトーシス阻害薬の投与後、前記CNSニューロンのニューロン機能が、前記ネクローシス阻害薬および前記アポトーシス阻害薬の投与前の前記ニューロン機能と比較して、保持されるかまたは向上する、請求項5、7または8のいずれか1つに記載の方法。
- 前記CNSニューロンが、知覚ニューロン、運動ニューロン、皮質ニューロン、錘体ニューロン、小脳ニューロン、海馬ニューロンおよび中脳神経ニューロンからなる群から選択される、請求項1〜10のいずれか1つに記載の方法。
- CNSニューロンの損傷後のニューロン機能を促進する方法であって、
前記CNSニューロン中のRIP−1キナーゼおよび/またはRIP−3キナーゼの産生および/または活性を低減することにより、CNSニューロン機能を促進すること
を含む、方法。 - 前記RIP−1キナーゼおよび/または前記RIP−3キナーゼの前記産生および/または活性の低減が、有効な量のRIPキナーゼ阻害薬の投与によって達成される、請求項12記載の方法。
- 前記RIPキナーゼ阻害薬による処置後、前記CNSニューロンは、軸索再生を支持することができる、請求項13の方法。
- CNSニューロン内の軸索再生を促進する方法であって、前記方法は、
前記CNSニューロン中のRIP−1キナーゼおよび/またはRIP−3キナーゼの産生および/または活性を低減することにより、CNSニューロン内の軸索再生を促進させること
を含む、方法。 - 前記RIP−1キナーゼおよび/または前記RIP−3キナーゼの産生および/または活性の低減が、有効な量のRIPキナーゼ阻害薬の投与によって達成される、請求項15記載の方法。
- 前記ネクローシス阻害薬がネクロスタチンである、請求項1〜11のうちいずれか1つに記載の方法。
- 前記RIPキナーゼ阻害薬がネクロスタチンである、請求項14または16記載の方法。
- 前記ネクロスタチンが、ネクロスタチン−1、ネクロスタチン−2、ネクロスタチン−3、ネクロスタチン−4、ネクロスタチン−5およびネクロスタチン−7またはこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項17または18記載の方法。
- 約0.05mg〜約2mgのネクロスタチンが投与される、請求項17〜19のいずれか1つに記載の方法。
- 前記アポトーシス阻害薬が汎カスパーゼ阻害薬である、請求項1〜11のいずれか1つに記載の方法。
- 前記汎カスパーゼ阻害薬が、zVAD、IDN−6556またはこれらの組み合わせである、請求項21記載の方法。
- 約0.15mg〜約1.5mgの前記汎カスパーゼ阻害薬が投与される、請求項21または22記載の方法。
- 前記ネクロスタチン、前記アポトーシス阻害薬、または前記ネクロスタチンおよび前記アポトーシス阻害薬の両方が局所的に投与される、請求項17〜23のいずれか1つに記載の方法。
- 前記ネクロスタチン、前記アポトーシス阻害薬または前記ネクロスタチンおよび前記アポトーシス阻害薬の両方が全身に投与される、請求項17〜23のいずれか1つに記載の方法。
- 前記ネクロスタチン、前記アポトーシス阻害薬、または前記ネクロスタチンおよび前記アポトーシス阻害薬の両方が連続的にまたは同時に投与される、請求項17〜25のいずれか1つに記載の方法。
- 前記ネクロスタチンは、式I:
XはOまたはSであり、
R1は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシルまたはハロゲンであり、
R2は、水素またはC1−C6アルキルである。]
の化合物であるか、またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、またはプロドラッグである、
請求項17〜26のいずれか1つに記載の方法。 - 前記ネクロスタチンは、式I−A:
R1は、H、アルキル、アルコキシルまたはハロゲンであり、
R2は、Hまたはアルキルである。]
の化合物であるか、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである、
請求項17〜26のいずれか1つに記載の方法。 - 前記ネクロスタチンは、式I−B:
- 前記ネクロスタチンが、式I−E:
R1は、H、アルキル、アルコキシルまたはハロゲンであり、
R2は、Hまたはアルキルである。]
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである、
請求項17〜26のいずれか1つに記載の方法。 - 前記ネクロスタチンが、式II:
Xは、−CH2−、−C(H)(R14)−、−C(=S)−、−C(=NH)−または−C(O)−であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9およびR10はそれぞれ、水素、アシル、アセチル、アルキル、ハロゲン、アミノ、C1−C6アルコキシル、ニトロ、−C(O)R12、−C(S)R12、−C(O)OR12、−C(O)NR12R13、−C(S)NR12R13、またはS(O2)R12を独立的に示し、
R11は、水素、アシル、アセチル、アルキルまたはアシルアミノであり、
R12およびR13はそれぞれ、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキルまたは随意に置換されたヘテロアラルキルを独立的に示し、
R14は、アシル、アセチル、アルキル、ハロゲン、アミノ、アシルアミノ、ニトロ、−SR11、−N(R11)2または−OR11であり、
(a)によって示される結合は、一重結合または二重結合であり得、
(b)によって示される結合は、一重結合または二重結合であり得る。]
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである、
請求項17〜26のいずれか1つに記載の方法。 - 前記ネクロスタチンが、式II−A:
R1、R2、R5、R6、R7およびR10はそれぞれ、水素、アルキル、ハロゲン、アミノまたはメトキシルを独立的に示し;
R3、R4、R8およびR9はC1−C6アルコキシルである。]
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、
請求項17〜26のいずれか1つに記載の方法。 - 前記ネクロスタチンが、式III:
Zは、−CH2−、−CH2CH2−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O2)−または−N(R7)−であり、
R1、R3およびR5はそれぞれ、各場合について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシ−C1−C6アルキル、C1−C6アルカノイル、C1−C6アルキルスルフィニル、C1−C6アルキルスルフィニル−C1−C6アルキル、C1−C6アルキルスルホニル、C1−C6アルキルスルホニル−C1−C6アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを独立的に示し、
R2およびR4はC1−C6アルコキシであり、
R6は、−C(O)R8、−C(S)R8、−C(O)OR8、−C(O)NR8R9、−C(S)NR8R9、−C(NH)R8または−S(O2)R8であり、
R7は、アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
R8およびR9はそれぞれ、水素、C1−C6アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルを独立的に示し、
nは、各場合について、0、1または2を独立的に示す。]
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである、
請求項17〜26のいずれか1つに記載の方法。 - 前記ネクロスタチンが、式IV:
R1は
R2およびR3はそれぞれ、各場合について水素またはメチルを独立的に示し、
R4は、各場合について、ハロゲン、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルまたはC2−C4アルキニルを独立的に示し、
R5はC1−C4アルキルであり、
R6は、水素、ハロゲンまたはCNであり、
R7は、水素またはC1−C4アルキルであり、
R8は、C1−C6アルキルであるかまたは存在する場合R9と一緒になって炭素環を形成し、
R9は、水素またはC1−C6アルキルであるか、またはR8と一緒になって炭素環を形成し、
R10は、水素またはC1−C6アルキルであり、
Aは、フェニレンまたは5−6員ヘテロアリーレンであり、
XはNまたは−C(R9)−であり、
YはNまたは−C(R10)−であり、
ZはSまたはOであり、
mおよびnはそれぞれ、1、2または3を独立的に示す。]
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである、請求項17〜26のうちいずれか1つに記載の方法。 - 前記ネクロスタチンが、式V:
Aは、飽和5−6員炭素環または不飽和5−6員炭素環であり、
Xは、結合またはC1−C4アルキレンであり、
R1は、C1−C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシル、−N(R4)2、−C(O)R4、CO2R4またはC(O)N(R4)2であり、
R2は、
R3は、−C1−C6アルキレン−CN、CN、C1−C6アルキルまたはC2−C6アルケニルであり、
R4は、各場合について水素、C1−C6アルキル、アリールまたはアラルキルを独立的に示し、
R5は、各場合についてC1−C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシル、−N(R4)2、−C(O)R4、CO2R4またはC(O)N(R4)2を独立的に示し、
Bは、5−6員ヘテロ環状または炭素環であり、
nおよびpはそれぞれ、0、1または2を独立的に示す。]
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである、
請求項17〜26のいずれか1つに記載の方法。 - 前記ネクロスタチンが、式V−A:
R1は、C1−C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシルまたは−N(R4)2であり、
R2は
R3は−C1−C6アルキレン−CNであり、
R4は、各場合について、水素、C1−C6アルキル、アリールまたはアラルキルを独立的に示し、
R5は、各場合について、C1−C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシル、−N(R4)2、−C(O)R4、CO2R4またはC(O)N(R4)2を独立的に示し、
Bは、5−6員ヘテロ環状または炭素環であり、
nおよびpはそれぞれ、0、1または2を独立的に示す。]
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである、
請求項17〜26のいずれか1つに記載の方法。 - 前記ネクロスタチンが、式VII:
R1、R2およびR3はそれぞれ、水素またはC1−C4アルキルを独立的に示し、
R4は
R5およびR6はそれぞれ、各場合について、ハロゲン、C1−C6アルキル、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシル、−N(R7)2、−NO2、−S−C1−C6アルキル、−S−アリール、−SO2−C1−C6アルキル、−SO2−アリール、−C(O)R7、−CO2R7、−C(O)N(R7)2、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールを独立的に示し、
R7は、各場合について、水素、C1−C6アルキル、アリール、またはアラルキルを独立的に示すか、あるいは、同じ窒素原子に結合したR7が2つ存在する場合、結合している前記窒素原子と共に3−7員ヘテロ環状環を形成し、
Aは5−6員ヘテロ環状環であり、
Pは0、1または2である。]
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである、
請求項17〜26のいずれか1つに記載の方法。 - 前記ネクロスタチンが式VIII:
各X1、X2、X3、X4、X5およびX6は、NまたはCRX1から独立的に選択され、
各Y1、Y2およびY3は、O、S、NRY1またはCRY2RY3から独立的に選択され、
各Z1およびZ2は、O、SまたはNRZlから独立的に選択され、
各RY1およびRZ1は、H、随意に置換されたC1−6アルキル、随意に置換されたC2−6アルケニル、随意に置換されたC2−6アルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−C(=O)R5A、−C(=O)OR5A、または−C(=O)NR5AR6Aから独立的に選択され、
各RX1、RY2、およびRY3は、H、ハロゲン、CN、NC、NO2、N3、OR3、SR3、NR3R4、−C(=O)R5A、−C(=O)OR5A、−C(=O)NR5AR6A、−S(=O)R5A、−S(=O)2R5A、−S(=O)2OR5A、−S(=O)2NR5AR6A、随意に置換されたC1−6アルキル、随意に置換されたC2−6アルケニル、随意に置換されたC2−6アルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールから独立的に選択され、
各R1、R2、R5A、R5B、R6A、およびR6Bは、H、随意に置換されたC1−6アルキル、随意に置換されたC2−6アルケニル、随意に置換されたC2−6アルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールから独立的に選択され、あるいは、R5AおよびR6A、またはR5BおよびR6Bの組み合わせによってヘテロシクリルが形成され、
各R3およびR4は、H、随意に置換されたC1−6アルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−C(=O)R5B、−C(=S)R5B、−C(=NR6B)R5B、−C(=O)OR5B、−C(=O)NR5BR6B、−S(=O)R5B、−S(=O)2R5B、−S(=O)2OR5B、または−S(=O)2NR5BR6Bから選択される。]
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである、
請求項17〜26のいずれか1つに記載の方法。 - 前記ネクロスタチンが、式IX:
X1およびX2は、独立的にNまたはCR4であり、
X3は、O、S、NR5、または−(CR5)2から選択され、
Yは、C(O)またはCH2から選択され、
Zは(CR6R7)nであり、
R1は、H、ハロゲン、随意に置換されたC1−6アルキル、または随意に置換されたC1−6シクロアルキル、または随意に置換されたアリールから選択され、
R2は、Hまたは随意に置換されたC1−6アルキルから選択され、
R3は、随意に置換されたアリールであり、
各R4は、H、ハロゲン、カルボキシアミド、ニトロ、シアノ、随意に置換されたC1−6アルキル、または随意に置換されたアリールから選択され、
R5は、H、ハロゲン、随意に置換されたC1−6アルキル、または随意に置換されたアリールから選択され、
各R6およびR7は、H、随意に置換されたC1−6アルキル、またはアリールから独立的に選択され、
nは、0、1、2または3である。]
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである、
請求項17〜26のいずれか1つに記載の方法。 - CNSニューロンにおける軸索再生の促進のために用いられる組成物であって、薬学的に受容可能な担体、ネクローシス阻害薬およびアポトーシス阻害薬を含む、組成物。
- 前記ネクローシス阻害薬がネクロスタチンであり、ネクロスタチン−1、ネクロスタチン−2、ネクロスタチン−3、ネクロスタチン−4、ネクロスタチン−5、およびネクロスタチン−7、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項40記載の組成物。
- 前記ネクロスタチンが、ネクロスタチン−1の(R)エナンチオマーである、請求項40または41記載の組成物。
- 前記アポトーシス阻害薬が汎カスパーゼ阻害薬である、請求項40〜42のいずれか1つに記載の組成物。
- 前記汎カスパーゼ阻害薬が、ZVAD、IDN−6556ならびにZVADおよびIDN−6556の組み合わせからなる群から選択される、請求項43に記載の組成物。
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