KR20040008162A - 신규한 프탈라지논 - Google Patents

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KR20040008162A
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하첼만아르민
마르크스데겐하르트
슈타인힐버볼프람
스테르크헤르트얀
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알타나 파마 아게
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Abstract

본 발명은 PDE4/7 억제제인 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I
상기 화학식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

신규한 프탈라지논{NOVEL PHTHALAZINONES}
발명의 적용예의 분야
본 발명은 신규한 프탈라지논 유도체에 관한 것으로서, 이는 약제의 제조를 위한 약학 산업에 사용된다.
종래 기술
국제 특허 출원 제W098/31674호, 동제W099/31071호, 동제W099/31090호 및 동제W099/47505호에는 선택적 PDE4 억제 활성을 갖는 프탈라지논 유도체가 개시되어 있다. 국제 특허 출원 제W001/19818호에는 PDE3/4 억제 성질을 갖는 프탈라지논 유도체가 개시되어 있다. 국제 특허 출원 제W094/12461호 및 유럽 특허 출원 EP 0,763,534호에는 3-아릴-피리다진-6-온 및 아릴알킬-디아지논 유도체가 선택적 PDE4 억제제로서 기재되어 있다.
발명의 설명
이하에서 보다 상세하게 설명될 프탈라지논 유도체는 놀라우면서도 매우 이로운 성질을 갖는 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이나, 화합물 (cis)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-시클로헵틸-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온은 제외한다.
상기 화학식에서,
R1이 1-2C-알콕시 또는, 불소로 완전 또는 거의 치환된 1-2C-알콕시이고,
R2는 불소, 브롬 또는 염소이며,
R3 및 R4는 모두 수소이거나 또는 함께 추가의 결합을 형성하며,
R5는 R6, -CmH2m-R7, -CnH2n-C(O)R8, -CH(R9)2, -CpH2p-Y-Aryl1, R12 또는 R26이고, 여기서
R6는 1-8C-알킬, 3-10C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬메틸, 3-7C-알케닐, 3-7C-알키닐, 페닐-3-4C 알케닐, 7-10C-폴리시클로알킬, 나프틸, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미딜, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 인다닐, 인다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, N-메틸피페리딜, 테트라히드로피라닐, 6-메틸-3-트리플루오로메틸피리딘-2-일, 1,3,4-트리메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일, 3-티오펜-2-일[1,2,4]티아디아졸-5-일, 1,1-디옥사이드-테트라히드로티오펜-3-일, 1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일, 4-(4-일-부트-1-옥시)벤조산이거나, 또는 미치환 또는 R61 및/또는 R62 치환된 페닐 라디칼이고, 여기서
R61은 히드록실, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 니트로, 시아노, 할로겐, 카르복실, 히드록시카르보닐-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐, 아미노설포닐, 모노- 또는 디-1-4C 알킬아미노설포닐, 4-메틸페닐설폰아미도, 이미다졸릴, 테트라졸-5-일, 2-(1-4C-알킬)테트라졸-5-일 또는 2-벤질-테트라졸-5-일이며,
R62는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 니트로 또는 할로겐이고,
R7은 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 니트록시 (-O-NO2), 카르복실, 카르복시페닐옥시, 펜옥시, 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬메톡시, 1-4C-알킬카르보닐, 1-4C-알킬카르보닐옥시, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노이거나, 또는 미치환 또는 R71 및/또는 R72 치환된 피페리딜, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐 라디칼이며, 여기서
R71은 히드록실, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시카르보닐이고,
R72는 1-4C-알킬, 카르복실, 아미노카르보닐 또는 1-4C-알콕시카르보닐이며,
R8은 미치환 또는 R81 및/또는 R82 치환된 페닐, 나프틸, 페난트레닐 또는 안트라세닐 라디칼이고, 여기서
R81은 히드록실, 할로겐, 시아노, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 카르복실, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐, 1-4C-알킬카르보닐옥시, 1-4C-알콕시카르보닐, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 또는, 불소로 완전 또는 거의 치환된 1-4C-알콕시이고,
R82는 히드록실, 할로겐, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시 또는, 불소로 완전 또는 거의 치환된 1-4C-알콕시이고,
R9는 -CqH2q-페닐이며,
Y는 결합이거나 또는 O (산소)이고,
Aryl1은 미치환 페닐, 나프틸, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 쿠마리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, N-벤조숙신이미딜, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 2-(1-4C-알킬)-티아졸-4-일 라디칼이거나, 또는 R10 및/또는 R11로 치환된 페닐 라디칼이며, 여기서
R10은 히드록실, 할로겐, 니트로, 시아노, 1-4C-알킬, 트리플루오로메틸, 1-4C-알콕시, 카르복실, 히드록시카르보닐-1-4C-알킬, 1-4C-알킬카르보닐옥시, 1-4C-알콕시카르보닐, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐, 이미다졸릴 또는 테트라졸릴이고,
R11은 히드록실, 할로겐, 니트로, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이며,
m은 1∼8의 정수이고,
n은 1∼4의 정수이고,
p는 1∼6의 정수이고,
q는 0∼2의 정수이고,
R12는 하기 화학식 a의 라디칼이고,
여기서
R13은 -S(0)2-R14, -S(0)2-(CH2)r-R15, -(CH2)s-S(0)2-R16, -C(O)R17, -C(O)-(CH2)r-R18, -(CH2)s-C(O)-R19, Hetaryl1, Aryl2 또는 Aryl3-1-4C-알킬이고,
R14는 1-4C-알킬, 5-디메틸아미노나프탈린-1-일, -N(R20)R21, 페닐 또는, R22 및/또는 R23로 치환된 페닐이며,
R15는 -N(R20)R21이고,
R16은 -N(R20)R21이며,
R17은 1-4C-알킬, 히드록시카르보닐-1-4C-알킬, 페닐, 피리딜, 4-에틸-피페라진-2,3-디온-1-일, 2-옥소이미다졸리딘-1-일 또는 -N(R20)R21이고,
R18은 -N(R20)R21이며,
R19는 -N(R20)R21, 페닐, R22 및/또는 R23 및/또는 R24로 치환된 페닐이고,
R20 및 R21은 서로 독립적으로 수소, 1-7C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬메틸 또는 페닐이거나, 또는 R20 및 R21은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 하기 화학식 b의 4-모르폴리닐환, 1-피롤리디닐환, 1-피페리디닐환, 1-헥사히드로아제피노환 또는 1-피페라지닐환을 형성하며,
여기서
R25는 피리드-4-일, 피리드-4-일메틸, 1-4C-알킬-디메틸아미노, 디메틸아미노카르보닐메틸, N-메틸-피페리딘-4-일, 4-모르폴리노-에틸 또는 테트라히드로푸란-2-일메틸이고,
R22는 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실, 1-4C-알킬, 트리플루오로메틸, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 아미노카르보닐 1-4C-알킬카르보닐아미노 또는 모노- 또는 디- 1-4C-알킬아미노카르보닐이며,
R23은 할로겐, 아미노, 니트로, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고,
R24는 할로겐이며,
Hetaryl1은 피리미딘-2-일, 티에노[2,3-d]피리미딘-4-일, 1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일, 티아졸릴, 이미다졸릴 또는 푸라닐이고,
Aryl2는 피리딜, 페닐 또는, R22 및/또는 R23로 치환된 페닐이며,
Aryl3은 피리딜, 페닐, R22 및/또는 R23로 치환된 페닐, 2-옥소-2H-크로멘-7-일 또는 4-(1,2,3-티아디아졸-4-일)페닐이고,
r은 1∼4의 정수이고,
s는 1∼4의 정수이고,
R26은 하기 화학식 c의 라디칼이고,
여기서
R27은 -C(O)R28, -(CH2)t-C(O)R29, -(CH2)uR30, Aryl4, Hetaryl2, 페닐프로프-1-엔-3-일 또는 1-메틸-피페리딘-4-일이고,
R28 수소, 1-4C-알킬, -OR31, 푸라닐, 인돌릴, 페닐, 피리딜, R34 및/또는 R35로 치환된 페닐 또는 R36 및/또는 R37로 치환된 피리딜이며,
R29는 -N(R32)R33이고,
R30은 -N(R32)R33, 테트라히드로푸라닐 또는 피리디닐이며,
R31은 1-4C-알킬이고,
R32는 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬 또는 3-7C-시클로알킬메틸이며,
R33은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬 또는 3-7C-시클로알킬메틸이거나, 또는 R32 및 R33는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4-모르폴리닐환, 1-피롤리디닐환, 1-피페리디닐환 또는 1-헥사히드로아제피닐환을 형성하고,
Aryl4는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, R34 및/또는 R35로 치환된 페닐, R36 및/또는 R37로 치환된 피리딜이며,
R34는 할로겐, 니트로, 1-4C-알킬, 트리플루오로메틸 또는 1-4C-알콕시이고,
R35는 할로겐 또는 1-4C-알킬이며,
R36은 할로겐, 니트로, 1-4C-알킬, 트리플루오로메틸 또는 1-4C-알콕시이고,
R37은 할로겐 또는 1-4C-알킬이며,
Hetaryl2는 인돌-4-일, 2-메틸퀴놀린-4-일, 5-클로로-6-옥소-1-페닐-1,6-디히드로-피리다진-4-일, 3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일 또는 3-o-톨릴-1,2,4-티아디아졸-5-일이고,
t는 1∼4의 정수이고,
u는 1∼4의 정수이고,
v는 1∼2의 정수이고,
X는 -C(O)- 또는 -S(0)2-이다.
1-8C-알킬은 1∼8 개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼이다. 이의 예로는 옥틸, 헵틸, 이소헵틸 (5-메틸헥실), 헥실, 이소헥실 (4-메틸펜틸), 네오헥실 (3,3-디메틸부틸), 네오펜틸 (2,2-디메틸프로필), 펜틸, 이소펜틸 (3-메틸부틸), 1-에틸프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 프로필, 이소프로필, 에틸 및 메틸 라디칼 등이 있다.
1-4C-알킬은 1∼4 개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼이다. 이의 예로는 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 프로필, 이소프로필, 에틸 및 메틸 라디칼 등이 있다.
1-4C-알콕시는 산소 원자 이외에, 1∼4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 포함하는 라디칼이다. 본 명세서에서 언급될 수 있는 1∼4 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 라디칼의 예로는 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 에톡시 및 메톡시 라디칼 등이 있다.
불소로 완전 또는 거의 치환된 1-4C-알콕시의 예로는 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시, 퍼플루오로에톡시, 1,2,2-트리플루오로에톡시, 특히 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시 및 디플루오로메톡시 라디칼 등이 있다. 이와 관련하여 "거의"라는 것은 1-4C-알콕시기의 수소 원자의 절반 이상이 불소 원자로 치환된 것을 의미한다.
불소로 완전 또는 거의 치환된 1-2C-알콕시의 예로는 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 특히 트리플루오로메톡시 및 디플루오로메톡시 라디칼 등이 있다.
1-8C-알콕시는 산소 원자 이외에, 1∼8 개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 포함하는 라디칼이다. 본 명세서에서 언급할 수 있는 1∼8 개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시 라디칼의 예로는 옥틸옥시, 헵틸옥시, 이소헵틸옥시 (5-메틸헥실옥시), 헥실옥시, 이소헥실옥시 (4-메틸펜틸옥시), 네오헥실옥시 (3,3-디메틸부톡시), 펜틸옥시, 이소펜틸옥시 (3-메틸부톡시), 네오펜틸옥시 (2,2-디메틸프로폭시), 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 에톡시 및 메톡시 라디칼 등이 있다.
3-7C-시클로알콕시의 예로는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 또는 시클로헵틸옥시 등이 있으며, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시 및 시클로펜틸옥시가 바람직하다.
3-7C-시클로알킬메톡시의 예로는 시클로프로필메톡시, 시클로부틸메톡시, 시클로펜틸메톡시, 시클로헥실메톡시 또는 시클로헵틸메톡시 등이 있으며, 이중 시클로프로필메톡시, 시클로부틸메톡시 및 시클로펜틸메톡시가 바람직하다.
3-10C-시클로알킬의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 또는 시클로데실 등이 있다.
3-7C-시클로알킬메틸의 예로는 전술한 3-7C-시클로알킬 라디칼 중 하나로 치환된 메틸 라디칼 등이 있다. 언급할 수 있는 예로는 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸 및 시클로헥실메틸 라디칼 등이 있다.
3-7C-알케닐은 3∼7 개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 라디칼 등이 있다. 바람직한 예로는 2-부테닐, 3-부테닐, 1-프로페닐 및 2-프로페닐 (알릴) 라디칼 등이 있다.
3-7C-알키닐은 3∼7 개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알키닐 라디칼 등이 있다. 바람직한 예로는 2-펜티닐, 2-부티닐, 3-부티닐 및 2-프로피닐 (프로파르길) 라디칼 등이 있다.
7-10C-폴리시클로알킬의 예로는 7-10C-비시클로알킬 또는 7-10C-트리시클로알킬 라디칼, 예컨대 보르닐, 노르보르닐 또는 아다만틸 등이 있다.
페닐-3-4C-알케닐 라디칼은 예를 들면 페닐프로프-1-엔-3-일 라디칼이다.
본 발명에서의 할로겐으로는 브롬, 염소 및 불소 등이 있다.
1-4C-알킬카르보닐은 전술한 1-4C-알킬 라디칼 중 하나가 결합된 카르보닐기 등이 있다. 이의 예로는 아세틸 라디칼 [CH3C(O)-] 등이 있다.
1-4C-알킬카르보닐옥시 라디칼은 산소 원자 이외에, 전술한 1-4C-알킬카르보닐 라디칼 중 하나를 포함한다. 이의 예로는 아세톡시 라디칼 [CH3C(O)-O-] 등이 있다.
1-4C-알킬카르보닐아미노 라디칼은 예를 들면, 아세트아미도 라디칼 [-NH-C(O)-CH3] 등이 있다.
1-4C-알콕시카르보닐은 전술한 1-4C-알콕시 라디칼 중 하나가 결합된 카르보닐기이다. 이의 예로는 에톡시카르보닐 [CH3CH20-C(O)-] 및 메톡시카르보닐 [CH30-C(O)-] 라디칼 등이 있다.
모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐 라디칼로는 예를 들면, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐 및 디에틸아미노카르보닐 라디칼 등이 있다.
모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노 라디칼로는 예를 들면, 메틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노 라디칼 등이 있다.
모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노설포닐의 예로는 전술한 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노 라디칼 중 하나가 결합된 설포닐기이다. 이의 예로는 메틸아미노설포닐, 디메틸아미노설포닐 및 에틸아미노설포닐 라디칼 등이 있다.
히드록시-1-4C-알킬의 예로는 히드록실로 치환된 전술한 1-4C-알킬 라디칼 중 하나이다. 이의 예로는 히드록시메틸 라디칼, 2-히드록시에틸 라디칼 또는 3-히드록시프로필 라디칼 등이 있다.
히드록시카르보닐-1-4C-알킬 라디칼로는 예를 들면 히드록시카르보닐메틸 [-CH2C(O)OH] 및 히드록시카르보닐에틸 [-CH2CH2C(O)OH] 라디칼 등이 있다.
R3 및 R4가 함께 추가의 결합을 형성하는 경우, R3 및 R4가 서로 결합된 탄소 원자는 이중 결합을 통하여 결합된다.
-CmH2m-, -CnH2n-, -CpH2p-및-CqH2q-기는 직쇄 또는 분지쇄기 등이 있다. -CmH2m기 의 예로는 옥틸렌, 헵틸렌, 이소헵틸렌 (2-메틸헥실렌), 헥실렌, 이소헥실렌 (2-메틸펜틸렌), 네오헥실렌 (2,2-디메틸부틸렌), 부틸렌, 이소부틸렌, sec-부틸렌, t-부틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 에틸렌, 1-메틸메틸렌 및 메틸렌기 등이 있다.
-CpH2p-기의 예로는 헥실렌, 이소헥실렌 (2-메틸펜틸렌), 네오헥실렌 (2,2-디메틸부틸렌), 부틸렌, 이소부틸렌, sec-부틸렌, t-부틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 에틸렌, 1-메틸메틸렌 및 메틸렌기 등이 있다.
-CmH2m-기의 예로는 부틸렌, 이소부틸렌, sec-부틸렌, t-부틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 에틸렌, 1-메틸메틸렌 및 메틸렌기 등이 있다.
-CqH2q-기의 예로는 에틸렌, 1-메틸메틸렌 및 메틸렌기 등이 있다. -CqH2q-기는 q가 0 (영)인 경우 공유 결합을 나타낸다.
-CpH2p-Aryl1으로서 정의되는 치환체의 군에서의 성분 (=Aryl1)이며 -NH-(이미노)기를 포함하는 아자-복소환의 예로는 피롤, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 벤조트리아졸 또는 벤조숙신이미드 등이 있으며, 전술한 -CpH2p-기에 이의 이미노-질소를통하여 결합되는 것이 바람직하다.
치환에 따른 화학식 I의 화합물의 적절한 염의 예로는 모든 산 부가염 또는 염기와의 모든 염 등이 있다. 이들의 예로는 약학 분야에서 통상적으로 사용되는 약학적 허용 무기 및 유기 산 및 염기 등을 들 수 있다. 이의 적절한 예로는 한편으로는 산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 아세트산, 구연산, D-글루콘산, 벤조산, 2-(4-히드록시벤조일)벤조산, 부티르산, 설포살리실산, 말레산, 라우르산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 옥살산, 주석산, 엠본산, 스테아르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 3-히드록시-2-나프토산과의 수용성 및 수불용성 산 부가염이 있으며, 산은 해당 모노- 또는 다가 염기성 산에 따라서 그리고 원하는 염에 따라서 염의 제조에서 등몰 정량비로 또는 상이한 비로 사용된다.
또다른 한편으로는, 치환에 따라서 염기와의 염을 들 수 있다. 이러한 염기와의 염의 예로는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 마그네슘, 티탄, 암모늄, 메글루민 또는 구아니디늄의 염을 들 수 있으며, 염은 염의 제조에서 등몰 정량비로 또는 상이한 비로 사용된다.
본 발명에 의한 화합물을 공업적 규모로 제조 중에 공정 산물과 같은 약학적으로 허용 가능하지 않은 염을 얻을 수 있는데, 이는 당업자에게 공지된 방법에 의하여 약학적 허용염으로 전환된다.
당업자의 지식에 의하면, 본 발명의 화합물 뿐 아니라, 이의 염은 결정형으로 분리하는 경우, 다양한 함량의 용매를 포함할 수 있다. 그러므로, 모든 용매화물, 특히 화학식 I의 모든 수화물 뿐 아니라, 이의 용매화물, 특히 화학식 I의 화합물의 염의 모든 용매화물 및 모든 수화물도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에서 강조하고자 하는 것은
R1이 메톡시 또는 에톡시이고,
R2는 염소, 브롬 또는 불소이며,
R3 및 R4 함께 추가의 결합을 형성하며,
R5는 R6, -CmH2m-R7, -CpH2p-Y-Aryl1, R12 또는 R26이며, 여기서
R6은 3-6C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬메틸, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 6-메틸-3-트리플루오로메틸피리딘-2-일, 1,3,4-트리메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일, 3-티오펜-2-일[1,2,4]티아디아졸-5-일, 1,1-디옥사이드-테트라히드로티오펜-3-일, 1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일, 4-(4-일-부트-1-옥시)벤조산, 또는 미치환 또는 by R61 치환된 페닐 라디칼이고, 여기서
R61은 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 카르복실 또는 1-4C-알콕시카르보닐이고,
R7은 카르복시페닐옥시이며,
Y는 결합이고,
Aryl1은 이미다졸릴이며,
m는 1∼4의 정수이고,
p는 1∼4의 정수이고,
R12는 하기 화학식 a의 라디칼이고,
화학식 a
여기서 R13은 -S(0)2-R14, -C(O)R17 또는 Aryl3-1-4C-알킬이고,
R14는 페닐 또는 R22로 치환된 페닐이며,
R17은 1-4C-알킬, 2-옥소이미다졸리딘-1-일 또는 -N(R20)R21이고,
R20 및 R21은 서로 독립적으로 1-7C-알킬이거나, 또는 R20 및 R21은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4-모르폴리닐환, 1-피롤리디닐환, 1-피페리디닐환 또는 1-헥사히드로아제피노환을 형성하며,
R22는 1-4C-알킬이고,
Aryl3은 피리딜이며,
R26은 하기 화학식 c의 라디칼이고,
화학식 c
여기서
R27은 -(CH2)uR30이고,
R30은 -N(R32)R33이며,
R32는 1-4C-알킬이고,
R33은 1-4C-알킬이거나, 또는 R32 및 R33는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4-모르폴리닐환, 1-피롤리디닐환, 1-피페리디닐환 또는 1-헥사히드로아제피닐환을 형성하며,
u는 1∼4의 정수이고,
v는 1이고,
X는 -C(O)-인 화학식 I의 화합물 또는 이의 염이다.
본 명세서에서 특히 강조하고자 하는 것은
R1이 메톡시 또는 에톡시이고,
R2는 염소, 브롬 또는 불소이며,
R3 및 R4 함께 추가의 결합을 형성하며,
R5는 1-(모르폴린-4-일-메타노일)피페리딘-4-일, 1-(톨루엔-4-설포닐)피페리딘-4-일, 1-아세틸-피페리딘-4-일, 1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일, 4-{1-[4-(2-디메틸아미노에틸)피페라진-1-일]메타노일}페닐, 퀴녹살린-2-일, 6-메틸-3-트리플루오로메틸피리딘-2-일, 1,3,4-트리메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일, 페닐, 3-티오펜-2-일[1,2,4]티아디아졸-5-일, 1,1-디옥사이드-테트라히드로티오펜-3-일, 벤조티아졸-6-일, 1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일, 1H-인다졸-5-일, 시클로펜틸, 4-이미다졸-1-일-부틸, 4-(4-일-부트-1-옥시)벤조산, 4-히드록시카르보닐페닐 또는 1-[1-[2-옥소이미다졸리딘-1-일)메타노일]피페리딘-4-일인 화학식 I의 화합물 또는 이의 염이다.
R1이 메톡시 또는 에톡시이며,
R2는 염소이고,
R3 및 R4는 함께 추가의 결합을 형성하며,
R5는 1-(모르폴린-4-일-메타노일)피페리딘-4-일, 1-(톨루엔-4-설포닐)피페리딘-4-일, 1-아세틸-피페리딘-4-일, 1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일, 4-{1-[4-(2-디메틸아미노에틸)피페라진-1-일]메타노일}페닐, 퀴녹살린-2-일, 6-메틸-3-트리플루오로메틸피리딘-2-일, 1,3,4-트리메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일, 페닐, 3-티오펜-2-일[1,2,4]티아디아졸-5-일, 1,1-디옥사이드-테트라히드로티오펜-3-일, 벤조티아졸-6-일, 1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일, 1H-인다졸-5-일, 시클로펜틸, 4-이미다졸-1-일-부틸, 4-(4-일-부트-1-옥시)벤조산, 4-히드록시카르보닐페닐 또는 1-[1-[2-옥소이미다졸리딘-1-일)메타노일]피페리딘-4-일인 화학식 I의 화합물 또는 이의 염이 바람직하다.
(cis)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-[1-(1-모르폴린-4-일-메타노일)피페리딘-4-일]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온,
(cis)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-[1-(톨루엔-4-설포닐)피페리딘-4-일]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온,
(cis)-2-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온,
(cis)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-(1-피리딘-4-일메틸-피페리딘-4-일)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온,
(cis)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-(4-{1-[4-(2-디메틸아미노에틸)피페라진-1-일]메타노일}페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온,
(cis)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-(6-메틸-3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온,
(cis)-2-벤조티아졸-6-일-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온,
(cis)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-(1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온,
(cis)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-(1H-인다졸-5-일)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온,
(cis)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-시클로펜틸-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온,
(cis)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-(4-이미다졸-1-일-부틸)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온,
(cis)-4-{4-[4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-옥소-4a,5,8,8a-테트라히드로-1H-프탈라진-2-일]-부톡시}벤조산,
(cis)-4-[4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1-옥소-4a,5,8,8a-테트라히드로-1H-프탈라진-2-일]벤조산,
(cis)-4-{4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-옥소-4a,5,8,8a-테트라히드로-1H-프탈라진-2-일}벤조산,
(cis)-4-{4-(3-브로모-4-메톡시페닐)-1-옥소-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-2-일}벤조산,
(cis)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-퀴녹살린-2-일-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온,
(cis)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-(1,3,4-트리메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온,
(cis)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-(3-티오펜-2-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온,
(cis)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-(1,1-디옥소-테트라히드로-1I(6)-티오펜-3-일)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온,
(cis)-4-(3-클로로-4-에톡시페닐)-2-페닐-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온,
(cis)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-페닐-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온,
(cis)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-{1-[1-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메타노일]-피페리딘-4-일}-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온인 화학식 I의 화합물 또는 이의 염이 특히 바람직하다.
본 발명의 화합물의 특정의 구체예는 R1이 1-2C-알콕시, R2는 염소, R3 및 R4 함께 추가의 결합을 형성하며, R5는 R6인 것인 화학식 I의 화합물 등이 있다.
본 발명의 화합물의 추가의 구체예는 R1이 1-2C-알콕시, R2는 염소, R3 및 R4 함께 추가의 결합을 형성하며, R5는 -CmH2m-R7인 것인 화합물 등이 있다.
본 발명의 화합물의 추가의 구체예는 R1이 1-2C-알콕시, R2는 염소, R3 및 R4 함께 추가의 결합을 형성하며, R5는 -CpH2p-Y-Aryl1인 화학식 I의 화합물 등이 있다.
본 발명의 화합물의 추가의 구체예는 R1이 1-2C-알콕시, R2는 염소, R3 및 R4 함께 추가의 결합을 형성하며, R5는 R12인 화학식 I의 화합물 등이 있다.
본 발명의 추가의 구체예는 R1이 1-2C-알콕시, R2는 염소, R3 및 R4 함께 추가의 결합을 형성하며, R5는 R26인 화학식 I의 화합물 등이 있다.
화학식 I의 화합물은 키랄 화합물이다. 키랄 중심은 화학식 I의 화합물에서 위치 4a 및 8a에 존재한다.
넘버링:
그러므로, 본 발명은 비율과는 무관하게 라세메이트를 비롯한 화학식 I의 화합물의 모든 가능한 순수한 부분입체 이성체 및 순수한 거울상 이성체 뿐 아니라, 이들의 혼합물을 포함한다. 위치 4a 및 8a에서의 수소 원자는 cis- 구조를 갖는 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 특히, 이와 관련하여 절대 구조 (Cahn, Ingold 및 Prelog의 규칙에 의거)는 위치 4a에서 S 그리고 위치 8a에서 R인 화합물이 바람직하다.
라세메이트는 당업자에게 공지된 방법에 의하여 해당 거울상 이성체로 분리될 수 있다. 라세메이트 혼합물은 시클로헥산카르복실산 또는 1,2,3,6-테트라히드로벤조산 (예를 들면, 출발 화합물 A5 및 A6)의 단계에서 광학 활성 분리제를 사용하여 제조 중에 2 개의 부분입체 이성체로 분리될 수 있는 것이 바람직하다. 분리제로서는 예를 들면, 광학 활성 아민, 예컨대 1-페닐에틸아민의 (+)- 및 (-)-형 [(R)-(+)-1-페닐에틸아민 = D-α-메틸벤질아민; 또는 (S)-(-)-1-페닐에틸아민 = L-α-메틸벤질아민], 에페드린, 광학 활성 알칼로이드 퀴닌, 신코닌, 신코니딘 및 브루신 등을 들 수 있다.
본 발명에 의한 화합물은 예를 들면 하기 반응식 1, 2 또는 3에 기재되어 있는 바와 같다.
R5가 R12를 나타내는 화합물은 하기 반응식 2에 의하여 제조되는 것이 바람직하다.
R5가 R26을 나타내는 화합물은 하기 반응식 3에 의하여 제조되는 것이 바람직하다.
전환 반응은 하기 실시예에 기재되어 있는 방법으로 당업자에게 그 자체로서 알려진 방법과 유사하게 수행된다.
본 발명에 의한 물질은 그 자체로서 공지된 방법에 의하여 분리 및 정제되며, 예를 들면 진공하에서 용매를 증류시키고, 적절한 용매로부터 얻은 잔류물을재결정화시키거나 또는 통상의 정제 방법 중 하나, 예를 들면 적절한 지지체 물질상에서의 컬럼 크로마토그래피로 처리한다.
염은 소정의 산을 포함하거나 또는 후에 소정의 산을 첨가한 적절한 용매 (예를 들면 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸에틸케톤, 또는 메틸이소부틸케톤, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 염소화 탄화수소, 예컨대 염화메틸렌 또는 클로로포름, 또는 저분자량 지방족 알콜, 예컨대 에탄올, 이소프로판올)에 유리 화합물을 용해시켜 얻는다. 염은 첨가 염을 위한 비용매를 사용한 여과, 재침전, 침전에 의하여 또는 용매의 증발에 의하여 얻는다. 얻은 염은 염기화에 의해 유리 화합물로 전환시킬 수 있고, 그후 염으로 전환시켜 얻을 수 있다. 이러한 방법에서, 약학적으로 허용 가능하지 않은 염은 약학적 허용염으로 전환될 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명을 한정하는 것이 아니라, 보다 상세하게 예시한다. 그래서, 그 제조 방법이 명확하게 기재되지 않은 화학식 I의 추가의 화합물은 통상의 제조 방법을 사용하여 당업자에게 공지된 방법으로 또는 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
실시예에 기재된 화합물 뿐 아니라, 이의 염도 본 발명의 바람직한 화합물이 된다.
실시예
최종 생성물
1.(cis)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-[1-(1-모르폴린-4-일-메타노일)피페리딘-4-일]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
50 ㎖의 피리딘 중의 1.0 g의 중간 생성물 A1 및 1.0 g의 모르폴린-4-카르보닐 염화물의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 증발시킨다. 잔류물을 수성 탄산나트륨 및 디클로로메탄에 분배시킨다. 디클로로메탄층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켰다. 화합물을 디에틸 에테르로부터 결정화시켰다. mp 185℃∼186℃.
2.(cis)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-[1-(톨루엔-4-설포닐)피페리딘-4-일]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
50 ㎖의 피리딘 중의 1.0 g의 중간 생성물 A1 및 1.0 g의 염화p-톨루엔설포닐의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반시킨 후, 이 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 수성 탄산나트륨 및 디클로로메탄에 분배시켰다. 디클로로메탄층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켰다. 에틸 아세테이트 및 석유 에테르의 혼합물로부터 결정화시켰다 (60℃∼80℃). mp 198℃∼199℃.
3.(cis)-2-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4a,5,8,8a -테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
50 ㎖의 피리딘 중의 1.0 g의 중간 생성물 A1 및 1.0 g의 아세트산 무수물의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반시킨 후, 이 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 수성 탄산나트륨 및 디클로로메탄에 분배시켰다. 디클로로메탄층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켰다. 에틸 아세테이트로부터 결정화시켰다. mp 206℃∼208℃.
4.(cis)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-(1-피리딘-4-일메틸피페리딘-4-일)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온 염산염
20 ㎖의 디메틸포름아미드 중의 1.0 g의 중간 생성물 A1, 1.0 g의 염화4-피콜릴 염산염 및 1.0 g의 탄산칼륨의 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반한 후, 100 ㎖의 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 에테르 용액을 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 에테르 중의 포화 염산 용액을 첨가한 후, 화합물을 침전시켰다. mp 244℃ (분해).
5.(cis)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-(4-{1-[4-(2-디메틸아미노에틸)피페라진-1-일]메타노일}페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온 이염산염
30 ㎖의 디메틸포름아미드 중의 2 mmol의 중간 생성물 A2, 2 mmol의 1-(2-디메틸아미노에틸)피페라진 및 3 mmol의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염의 혼합물을 18 시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 수성 탄산나트륨에 부었다. 이 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 에테르 중의 염산 용액을 첨가하여 표제 화합물을 침전시켰다. mp 198℃∼201℃
6.(cis)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-(6-메틸-3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
50 ㎖의 피리딘 중의 12 mmol의 6-메틸-4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-히드라진, 10 mmol의 출발 화합물 A6 및 1 g의 피리딘 염산염의 용액을 18 시간 동안 환류시킨 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 이 용액을1 N 염산으로 세정하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로부터 결정화시켰다. mp 156℃∼157℃.
7.(cis)-2-벤조티아졸-6-일-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H 프탈라진-1-온
50 ㎖의 피리딘 중의 12 mmol의 벤조티아졸-6-일히드라진, 10 mmol의 출발 화합물 A6 및 1 g의 피리딘 염산염의 용액을 18 시간 동안 환류시킨 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 이 용액을 1 N 염산으로 세정하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로부터 결정화시켰다. mp 156℃∼157℃.
8.(cis)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-(1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
50 ㎖의 피리딘 중의 12 mmol의 5-히드라지노-3H-이소벤조푸란-1-온, 10 mmol의 출발 화합물 A6 및 1 g의 피리딘 염산염의 용액을 18 시간 동안 환류시킨 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 이 용액을 1 N 염산으로 세정하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로부터 결정화시켰다. mp 212℃∼213℃.
9.(cis)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-(1H-인다졸-5-일)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온 염산염
50 ㎖의 피리딘 중의 12 mmol의 1H-인다졸-5-일히드라진, 10 mmol의 출발 화합물 A6 및 1 g의 피리딘 염산염의 용액을 18 시간 동안 환류시킨 후, 용매를 증발시켰다. 피리딘을 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 수성 탄산나트륨으로 세정하였다. 용매를 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 이 용액에 에테르 중의 염산 용액을 첨가하였다. 침전물을 여과로 분리하고, 건조시켰다. mp 196℃∼197℃.
10.(cis)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-시클로펜틸-4a,5,8,8a-테트라히드로 -2H-프탈라진-1-온
12 mmol의 수소화나트륨을 50 ㎖의 DMF 중의 10 mmol의 중간 생성물 A3의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30 분간 교반한 후, 10 mmol의 클로로시클로펜탄을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 물에 부었다. 침전물을 여과로 분리하고, 메탄올로부터 결정화시켰다. mp 201℃∼202℃.
11.(cis)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-(4-이미다졸-1-일-부틸)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온 염산염
20 ㎖의 DMF 중의 5 mmol의 중간 생성물 A4 및 20 mmol의 이미다졸의 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반한 후, 용액을 수성 탄산나트륨에 부었다. 이 용액을 디에틸 에테르로 추출하였다. 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 에테르 중의 염산 용액을 첨가하였다. 침전물을 여과로 분리하고, 건조시켰다. mp 217℃∼219℃.
12.(cis)-4-{4-[4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-옥소-4a,5,8,8a-테트라히드로 -1H-프탈라진-2-일]부톡시}벤조산
50 ㎖의 DMF 중의 5 mmol의 중간 생성물 A4, 5 mmol의 4-히드록시벤조산 및 20 mmol의 탄산칼륨의 용액을 18 시간 동안 실온에서 교반한 후, 이 용액을 물에부었다. 이 수용액을 디에틸 에테르로 2회 세정하고, 그후, 염산으로 산성화시켰다. 산성화된 용액을 디에틸 에테르로 3회 추출하고, 유기 용액을 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 화합물을 감압하에서 농축시켜 결정화시켰다. mp 169℃∼171℃.
13.(cis)-4-[4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1-옥소-4a,5,8,8a-테트라히드로-1H-프탈라진-2-일]벤조산
50 ㎖의 피리딘 중의 12 mmol의 4-히드라지노벤조산, 10 mmol의 출발 화합물 A5 및 1 g의 피리딘 염산염의 용액을 18 시간 동안 환류시킨 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 이 용액을 1 N 염산으로 세정하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로부터 결정화시켰다. mp 201℃∼203℃.
14.(cis)-4-{4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-옥소-4a,5,8,8a-테트라히드로-1H-프탈라진-2-일}벤조산
100 ㎖의 1-프로판올 및 5 ㎖의 트리에틸아민의 혼합물 중의 8 g의 출발 화합물 A6 및 8 g의 4-히드라지노벤조산의 혼합물을 18 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 묽은 염산 및 디클로로메탄에 분배시켰다. 유기층을 황산마그네슘 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하였다 (에틸 아세테이트). 디에틸 에테르로부터 결정화시켰다. mp 222℃∼224℃.
15.(cis)-4-{4-(3-브로모-4-메톡시페닐)-1-옥소-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-2-일}벤조산
화합물 13에 대하여 설명된 바와 같이 하여 4-히드라지노벤조산 및 출발 화합물 A10로부터 제조하였다. mp 231℃∼234℃.
16.(cis)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-퀴녹살린-2-일-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
화합물 7에 대하여 설명된 바와 같이 하여 퀴녹살린-2-일-히드라진 및 출발 화합물 A6으로부터 제조하였다. mp 172℃∼174℃.
17.(cis)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-(1,3,4-트리메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
화합물 7에 대하여 설명된 바와 같이 하여 (1,3,4-트리메틸-1H-피라졸로[3, 4-b]피리딘-6-일)-히드라진 및 출발 화합물 A6으로부터 제조하였다. mp 217℃∼219℃.
18.(cis)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-(3-티오펜-2-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-4a,5,8,8a 테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
화합물 7에 대하여 설명된 바와 같이 하여 (3-티오펜-2-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-히드라진 및 출발 화합물 A6으로부터 제조하였다. mp 254℃∼256℃.
19.(cis)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-(1,1-디옥소-테트라히드로-1I 6 -티오펜-3-일)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
화합물 7에 대하여 설명된 바와 같이 하여 (1,1-디옥소-테트라히드로-1I6-티오펜-3-일)-히드라진 및 출발 화합물 A6으로부터 제조하였다. mp 181℃∼184℃.
20.(cis)-4-(3-클로로-4-에톡시페닐)-2-페닐-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
화합물 7에 대하여 설명된 바와 같이 하여 페닐히드라진 및 출발 화합물 A11로부터 제조하였다. mp 161℃∼162℃.
21.(cis)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-페닐-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
화합물 7에 대하여 설명된 바와 같이 하여 페닐히드라진 및 출발 화합물 A6으로부터 제조하였다. mp 151℃∼152℃.
22.cis-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-{1-[1-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메타노일]피페리딘4-일}-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
화합물 1에 대하여 설명된 바와 같이 하여 중간 생성물 A1 및 염화2-옥소이미다졸리딘-1-카르보닐로부터 제조하였다. mp 216℃∼218℃.
출발 화합물 및 중간 생성물:
A1.(cis)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-피페리딘-4-일-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진 1-온
150 ㎖의 1-프로판올 중의 50 mmol의 출발 화합물 A6, 55 mmol의 피페리딘-4-일-히드라진 디염산염(중간 생성물 A7) 및 100 mmol의 트리에틸아민의 용액을 18 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전물을 여과로 분리하고, 건조시켰다. mp 268℃∼270℃.
A2.(cis)-4-{4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-옥소-4a,5,8,8a-테트라히드로-1H-프탈라진-2-일}벤조산
100 ㎖의 1-프로판올 및 5 ㎖의 트리에틸아민의 혼합물 중의 8 g의 출발 화합물 A6 및 8 g의 4-히드라지노벤조산의 용액을 18 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 묽은 염산 및 디클로로메탄에 분배시켰다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제하였다. 디에틸 에테르로부터 결정화시켰다. mp 222℃∼224℃.
A3.(cis)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
100 ㎖의 에탄올 중의 50 mmol의 출발 화합물 A6 및 0.1 mol의 히드라진 수화물의 용액을 5 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시키고, 화합물을 침전시켰다. mp 201℃∼204℃.
A4.(cis)-2-(4-브로모부틸)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
12 mmol의 수소화나트륨을 50 ㎖의 DMF 중의 10 mmol의 중간 생성물 A3의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30 분간 교반하고, 50 mmol의 1,4-디브로모부탄을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 물에 부었다. 크로마토그래피로 정제하고 (에틸 아세테이트:헥산/1:4), 헥산으로부터 결정화시켰다. mp 109℃∼111℃.
A5.(cis)-2-(3-플루오로-4-메톡시벤조일)-1,2,3,6-테트라히드로벤조산
2-클로로아니솔 대신에 2-플루오로아니솔을 사용하여 W099/47505에 기재된 바와 같이 하여 출발 화합물 A6와 유사하게 하여 제조하였다. mp 185℃∼187℃.
A6.(cis)-2-(3-클로로-4-메톡시벤조일)-1,2,3,6-테트라히드로벤조산
W099/47505에 기재된 바와 같이 하여 제조하였다.
A7.피페리딘-4-일-히드라진 이염산염
0.1 mol의 4-(N'-t-부톡시카르보닐-히드라지노)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (중간 생성물 A8) 및 150 ㎖의 진한 염산의 혼합물을 90℃에서 60 분간 가열한 후, 맑은 용액을 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란으로 세정하고, 여과하고, 진공하에서 건조시켰다. mp 256℃∼259℃.
A8.4-(N'-t-부톡시카르보닐히드라지노)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
테트라히드로푸란 중의 붕수소화물 용액 150 ㎖ (1.0 mol/ℓ)을 100 ㎖의 무수 테트라히드로푸란 중의 0.12 mol의 4-(t-부톡시카르보닐히드라조노)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (중간 생성물 A9)의 용액에 느리게 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 추가의 30 분간 교반하고, 그후 100 ㎖의 물을 첨가하고, 잉여의 붕수소화물을 분해시킨다. 그후, 테트라히드로푸란을 증발시키고, 생성된 수용액을 디에틸 에테르로 추출하였다. 용매를 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 에테르를 증발시켰다. mp 112℃∼115℃.
A9.4-(t-부톡시카르보닐히드라조노)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
250 ㎖의 헥산 중의 0.15 mol의 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (시판됨) 및 0.15 mol의 t-부틸카르바자이트의 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 침전물을 여과로 분리하고, 진공하에 건조시켰다. mp 172℃∼174℃.
A10.(cis)-2-(3-브로모-4-메톡시벤조일)-1,2,3,6-테트라히드로벤조산
2-클로로아니솔 대신에 2-브로모아니솔을 사용하여 W099/47505에 기재된 바와 같이 출발 화합물 A6과 유사하게 하여 제조하였다. mp 201℃∼204℃.
A11.(cis)-2-(3-클로로-4-에톡시벤조일)-1,2,3,6-테트라히드로벤조산
2-클로로아니솔 대신에 1-클로로-2-에톡시벤젠을 사용하여 W099/47505에 기재된 바와 같이 출발 화합물 A6과 유사하게 하여 제조하였다. mp 123℃∼125℃.
산업상 이용 가능성
제2의 메신저 고리형 AMP (cAMP)는 염증 및 면역감응 세포를 억제하는 것으로 주지되어 있다. PDE4 동종효소는 광범위하게는 염증 질환의 개시 및 전개에 관련된 세포에서 광범위하게 발현되며 [문헌: H. Tenor 및 C. Schudt, "Phosphodiesterase Inhibitors", 21-40,The Handbook of Immunopharmacology, Academic Press, 1996], 이의 억제는 세포내 cAMP 농도의 증가를 초래하게 되며, 그리하여 세포성 활성화를 억제하게 된다. [문헌: JE Souness et al.,Immunopharmacology47 : 127-162, 2000].
각종 동물 모델에서의 PDE4 억제제 생체내의 항염증 역가가 기재되어 있다. [문헌: MM Teixeira,TIPS18: 164-170, 1997]. 세포 레벨에서의 PDE4 억제 (시험관내)의 조사의 경우, 각종의 사전염증 반응을 측정할 수 있다. 이의 예로는 루미놀 향상된 화학발광으로서 측정될 수 있는 호중구 [문헌: C. Schudt et al.,Arch Pharmacol344: 682-690, 1991] 또는 호산구 [문헌: A. Hatzelmann et al.,Brit.J. Pharmacol114: 821-831, 1995] 과립백혈구의 과산화물 생성, 또는 단핵세포, 대식세포 또는 수지상 세포에서의 종양 괴사 인자-α의 합성 [문헌: Gantner et al.,Brit. J. Pharmacol. 121: 221-231, 1997, 및Pulmonary Pharmacol. Therap.12: 377-386, 1999] 등이 있다. 또한, PDE4 억제제의 면역조절 역가는 시토킨 합성 또는 증식 등을 비롯한 T-세포 반응의 억제로부터 명백하다. [문헌: DM Essayan,Biochem Pharmacol57: 965-973, 1999]. 전술한 사전염증 매개체의 분비를 억제하는 물질은 PDE4를 억제하는 물질이다. 그리하여 본 발명에 의한 화합물에 의해 PDE4 억제는 염증 과정을 억제하는 중추적인 요인이 된다.
현재 알려진 11 종의 포스포디에스테라제 (PDE) 동종효소 중에서, PDE7은 최초로 HCP1 ("고 친화성 cAMP 특이성 PDE")로 1993년 개시되었다. [문헌: Michaeli T, Bloom TJ, Martins T, Loughney K, Ferguson K, Riggs M, Rodgers L, Beavo JA 및 Wigler M, cAMP 포스포디에스테라제 결핍 사카로미세스 세레비시아에 (Saccharomyces cerevisiae)의 상보에 의한 이전에 미검출된 사람 cAMP 포스포디에스테라제의 분리 및 특징,J. Biol. Chem. 268: 12925-12932, 1993]. 최근의 명명법에 의하면, HCP1은 사람 PDE7A1이며, 이외에, 동일한 유전자(PDE7A 2) [문헌: Han P, Zhu X 및 Michaeli T, 사람 골격근 및 심장에서의 고친화성 cAMP 특이성 포스포디에스테라제 (PDE7A) mRNA의 또다른 스플라이싱,J. Biol. Chem.272: 16152-16157, 1997] 및 제2의 사람 PDE7 유전자 (PDE7B) [문헌: Sasaki T, Kotera J, Yuasa K 및 Omori K, PDE7B, cAMP-특이성 포스포디에스테라제의 식별,Biochem, Biophys, Res, Commun.271: 575-583, 2000]의 또다른 사람 스플라이싱 변이체는차후 수년간 개시되었었다. PDE7 동종효소의 개개의 대표는 뇌의 특이성 부위 (조가비핵, 꼬리핵), 골격근, 백혈병 T 세포주 및 천연 CD4+ T 세포에서 거의 발현하는 것을 특징으로 한다. PDE7의 유도는 T 세포를 활성화시키기 위한 필수 요건으로서 개시되어 있다. [문헌: Li L, Yee C 및 Beavo JA, T 세포 활성화에 필요한 PDE7의 CD3- 및 CD28-의존성 유도,Science283: 848-851, 1999].
본 발명에 의한 화합물은 산업상 이용 가능성을 갖게 하는 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 선택적 고리형 뉴클레오티드 포스포디에스테라제 (PDE) 억제제 (특히 4형 및 7형)로서, 이들은 한편으로는 기관지 치료제로서 (이의 확장 작용 및 이의 호흡수 또는 호흡 구동 증가 작용에 기인한 기도 폐색의 치료를 위한) 그리고, 이의 혈관 확장 작용에 의한 발기 부전의 제거를 위하여 그리고, 특히 염증 성질, 예를 들면 기도 (천식 예방), 피부, 장, 눈, CNS 및 관절의 질환의 치료를 위하여 적절하며, 이는 매개체, 예컨대 히스타민, PAF (혈소판 활성 인자), 아라키돈산 유도체, 예컨대 류코트리엔 및 프로스타글란딘, 시토킨, T-세포, 인터류킨, 케모킨, α-, β- 및 γ-인터페론, 종양 괴사 인자 (TNF) 또는 무산소 라디칼 및 프로테아제에 의하여 매개된다.
이의 PDE 억제성으로 인하여, 본 발명에 의한 화합물은 치료제로서 사람 및 수의학에서 사용될 수 있으며, 여기서 이들은 예를 들면 각종 기원 (특히 염증 및 알레르기항원 유발)의 급성 및 만성 기도 질환 (기관지염, 알레르기성 기관지염, 기관지 천식, 폐공기종, COPD); 더마토스 (dermatoses) (특히 증식성, 염증성 및 알레르기성 유형), 예컨대 건선 (보통), 독성 및 알레르기성 접촉성 습진, 아토피성 습진, 지루성 습진, 단순 태선, 일광 화상, 항문생식기 부위에서의 가려움증, 원형 탈모증, 비대 흉터, 원반성 홍반 루푸스, 난포성 및 만연성 화농피부증, 내인성 및 외인성 여드름, 장미 여드름 및 기타의 증식성, 염증 및 알레르기성 피부 질환; TNF 및 류코트리엔의 과도한 방출에 기초한 질환, 예를 들면 관절염형 질환 (류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염 및 기타의 관절염 상태), 면역계 질환 (AIDS, 다발성 경화증), 이식편 대 숙주 반응, 동종이식 거부, 쇼크 유형 (패혈 쇼크, 내독소 쇼크, 그램 음성 패혈, 독성 쇼크 증후군 및 ARDS (성인 호흡 곤란 증후군)) 및 또한 위장 부위에서의 일반화된 염증 (크론병 및 궤양 결장염); 알레르기성 및/또는 만성, 상부 기도 부위 (인두, 코) 및 이웃한 부위 (부비동염, 눈)에서의 면역성 거짓 반응, 예컨대 알레르기성 비염/부비동염, 만성 비염/부비동염, 알레르기성 결막염 및 또한 코 폴립; 또한 PDE 억제제에 의하여 치료될 수 있는 심장 질환, 예컨대 심부전증, 또는 PDE 억제제의 조직 이완 작용을 고려하여 치료될 수 있는 질환, 예를 들면, 발기 부전 또는, 신장 결석과 관련된 요관 및 신장 급통증과 같은 질환의 치료 및 예방에 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 요붕증 및 뇌 대사 억제와 관련된 상태, 예컨대 뇌 노쇠, 노인 치매 (알츠하이머병), 파킨슨병 또는 다중경색 치매와 관련된 기억력 장애; 중추 신경계 질환, 예컨대 우울증 또는 동맥경화성 치매의 치료에 유용하다.
특히, 본 발명 화합물의 PDE7 억제성에 기초하여, 본 발명에 의한 화합물은 염증 성질, 예를 들면 신장 (사구체신염) 또는 췌장 (자가면역 당뇨병)의 T-세포 매개 질환의 치료 그리고, 각종 형태의 T 세포 백혈병에서의 T 세포의 퇴행성 증식의 억제에 적절하다. 또한, 본 발명의 화합물은 뇌 (예컨대 간질) 및 골격근 (예컨대 근육 위축)의 특정 질환의 치료에서 중요한 가치를 갖는다.
본 발명에 의한 화합물은 낮은 독성, 우수한 장 흡수율 (높은 생체이용율), 넓은 치료 범위 및 심각한 부작용의 부재를 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 전술한 질환 중 하나를 앓고 있는 사람을 비롯한 포유동물의 치료 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 치료적 활성 및 약리학적 유효하고 허용 가능한 함량의 1 이상의 본 발명의 화합물을 병을 앓고 있는 포유동물에게 투여하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 질환, 특히 전술한 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 발명에 의한 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 전술한 질환의 치료 및/또는 예방에 사용되는 약제의 생성을 위한 본 발명에 의한 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명에 의한 화합물 1 이상을 포함하는, 전술한 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제에 관한 것이다.
그리고, 본 발명은 포장재 및, 이러한 포장재에 수납된 약학적 제제를 포함하며, 여기서 약학적 제제는 4 및 7 형(PDE4/7)의 고리형 뉴클레오티드 포스포디에스테라제의 효능을 길항시키고, PDE4- 및/또는 PDE7-매개 질환의 증상의 개선시키는데 있어서 치료적으로 유효하며, 포장재는 약학적 제제가 PDE4- 및/또는 PDE7-매개 질환을 예방 또는 치료하는데 유효하다라는 것을 명시한 라벨 또는 포장 부착물을 포함하며, 약학적 제제는 본 발명에 의한 화학식 I의 화합물 1 이상을 포함하는제조 물품에 관한 것이다. 포장재, 라벨 및 포장 삽입물은 관련 용도를 갖는 약제에 대한 표준의 포장재, 라벨 및 포장 삽입물로서 일반적으로 간주되는 것에 필적하거나 또는 유사하다.
이러한 약제는 그 자체로서 공지되어 있으며 당업자에게 공지되어 있는 방법에 의하여 제조된다. 약제로서, 본 발명에 의한 화합물 (= 활성 화합물)은 그 자체로서 사용되거나 또는, 바람직하게는 적절한 약학적 보조제 및/또는 부형제와 함께 정제, 당의정, 캡슐, 캐플렛, 좌제, 패취 (예, TTS), 에멀젼, 현탁제, 겔 또는 액제로서 사용되는 것이 바람직하며, 활성 화합물 함량은 0.1∼95%인 것이 이로우며, 활성 화합물 및/또는 소정의 작용 개시에 정확하게 부합되는 약학적 투여 제형 (예, 지연 방출형 또는 장방출형), 보조제 및/또는 부형제의 적절한 선택에 의하여 달성될 수 있다.
당업자의 지식에 비추어 소정의 약학적 제제에 적절한 보조제 또는 부형제에 대하여 숙지하고 있을 것이다. 용매 이외에도, 겔 형성제, 연고 베이스 및 기타의 활성 화합물 부형제, 예를 들면 항산화제, 분산제, 유화제, 방부제, 가용화제, 착색제, 복합체 형성제 또는 투과 촉진제를 사용할 수 있다.
본 발명에 의한 약제의 투여는 당업계에서 이용 가능한 투여의 일반적으로 허용된 형태 중 임의의 것으로 수행될 수 있다. 적절한 투여 유형의 예로는 정맥내, 경구, 코, 비경구, 국소, 경피 및 직장 전달 등이 있다. 경구 및 정맥내 전달이 바람직하다.
기도 질환의 치료의 경우, 본 발명에 의한 화합물은 에어로졸의 형태로 흡입에 의하여 투여되는 것이 바람직하며; 고형물, 액체 또는 혼합 조성물의 에어로졸 입자의 직경은 0.5∼10 ㎛, 이롭게는 2∼6 ㎛인 것이 바람직하다.
에어로졸의 생성은 예를 들면 가압 구동 제트 분무기 또는 초음파 분무기에 의하여 수행될 수 있으나, 추진제 구동 계측 에어로졸 또는, 흡입 캡슐로부터 미분쇄된 활성 화합물의 무추진제 투여에 의한 것이 이롭다.
사용된 흡입기 시스템에 따라서, 활성 화합물 이외에, 투여 제형은 추가로 필수 부형제, 예컨대, 추진제 (예, 계측 에어로졸의 경우에는 Frigen), 계면활성 물질, 유화제, 안정화제, 방부제, 착향제, 충전제 (예, 분말 흡입기의 경우에는 락토스) 또는, 적절할 경우 추가의 활성 화합물을 포함한다.
흡입을 목적으로 하는 경우, 가능한한 환자에게 맞는 흡입 기법을 사용하여 최적의 입도를 갖는 에어로졸이 생성되고 투여될 수 있는 다수의 장치를 사용할 수 있다. 계측된 에어로졸, 특히 분말 흡입기의 경우, 어댑터 (스페이서, 익스팬더) 및 배처럼 생긴 용기 (예, Nebulator?, Volumatic?), 및 푸퍼 (puffer) 분무를 방출하는 자동 장치 (Autohaler?) 이외에, 활성 화합물의 최적의 투여를 달성할 수 있는 다수의 기술적 해결책 (예, Diskhaler?, Rotadisk?, Turbohaler? 또는 유럽 특허 출원 제0 505 321호에 기재된 흡입기)을 사용할 수 있다.
더마토스의 치료의 경우, 특히 본 발명에 의한 화합물은 국소 적용에 적절한 약제의 형태로 투여한다. 약제의 제조를 위하여, 본 발명에 의한 화합물 (=활성 화합물)은 적절한 약학적 보조제와 혼합하고, 추가로 가공하여 소정의 약학적 제형을 산출하는 것이 바람직하다. 적절한 약학적 제형의 예로는 분말, 에멀젼, 현탁제,분무, 오일, 연고, 지방 연고, 크림, 페이스트, 겔 또는 액제 등이 있다.
본 발명에 의한 약제는 그 자체로서 공지된 방법에 의하여 제조된다. PDE 억제제에 대한 통상의 크기 정도로 활성 화합물의 투여를 실시한다. 그리하여 더마토스의 치료를 위한 국소 적용 제형 (예컨대 연고)은 예를 들면 0.1∼99%의 농도로 활성 화합물을 함유한다. 흡입에 의한 투여를 위한 투여량은 통상적으로 1일 0.1∼3 ㎎이다. 전신 치료의 경우 (경구 또는 정맥내)의 통상의 투여량은 1일 0.03∼3 ㎎g/㎏이다.
생물학적 조사
PDE4 및 PDE7 활성 억제의 측정 방법
PDE7A1 (Genebank Acc. 번호 L12052)에 대한 cDNA는 T 세포주 CCRF-CEM에서 유래한 총 세포성 RNA로부터 RT-PCR을 사용하여 분리하고, 표준의 조건 (제조업자의 지시 사항 참조)하에서 클로닝 벡터 pCR2.1 (네덜란드 그로닌겐에 소재하는 인비트로겐)로 클로닝하였다. 무상해 세포에서의 발현의 경우, cDNA를 바쿨로 형질발현 벡터 pCRBac (네덜란드 그로닌겐에 소재하는 인비트로겐)로 서브클로닝하였다. PDE4D3에 대한 cDNA는 Marco Conti (미국 스탠포드 유니버시티)의 기프트이다. ORF (Genebank Acc. 번호 U50159)는 제한 효소 EcoRI 및 XbaI를 사용한 오리지날pCMV5벡터로부터 절단하고, 이를 형질발현 벡터pBacPak9(미국 팔로 알토 클로테크)에서 서브클로닝시켰다.
SF9 무상해 세포에서의 동종 재조합에 의하여 재조합 바쿨로바이러스를 제조하였다. 표준의 프로토콜 (파밍겐, 함부르크 소재)을 사용하여 형질발현 플라스미드를 Bac-N-Blue (네덜란드 그로닌겐에 소재하는 인비트로겐) 또는 Baculo-Gold DNA (파밍겐, 함부르크 소재)로 동시감염시켰다. Wt 무바이러스 재조합 바이러스 상청액은 플라크 분석법을 사용하여 선택하였다. 그후, 고역가 바이러스 상청액을 3배로 증폭시켜 제조하였다. PDE는 무혈청 SF900 배지 (라이프 테크놀로지즈, 영국 페이즐리 소재)내에서 2∼5의 MOI (감염의 다중도)로 2×106세포/㎖를 감염시켜 SF21 세포에서 발현시켰다. 세포를 28℃에서 48 시간 동안 배양시킨 후, 이를 1,000 g 및 4℃에서 5∼10 분간 펠릿화 처리하였다. PDE7A1의 경우, 세포를 75 rpm의 회전 속도에서 스피너 플라스트에서 배양하였다.
SF21 무상해 세포를 약 107세포/㎖의 농도로 얼음 냉각된 온도 (4℃)의 균질화 완충액 (20 mM Tris, pH 8.2, 140 mM NaCl, 3.8 mM KCl, 1 mM EGTA, 1 mM MgCl2, 1 mM p-머캅토에탄올, 2 mM 벤즈아미딘, 0.4 mM 페파블록, 10 μM 류펩틴, 10 μM 펩스타틴 A, 5 μM 트립신 억제제를 추가로 포함함)에서 재현탁시키고, 이를 초음파로 파열시켰다. 그후, 균질액을 10 분간 1,000×g으로 원심분리하고, 이를 그 다음의 사용 (하기 참조) 때까지 -80℃에서 보관하였다. Bradford법 (BioRad, 뮌헨 소재)에 의하여 표준법으로서 BSA를 사용하여 단백질 함량을 측정하였다.
PDE7A1 및 PDE4D3 활성은, 96웰 미량역가 플레이트 (MTP)에서 수행하는 애머샴 파마시아 바이오테크 (절차 지시 사항 "포스포디에스테라제 [3H] cAMP SPA 효소 분석, 코드 TRKQ 7090" 참조)에 의해 공급되는 개질된 SPA (섬광 근접 분석) 테스트에서 화합물에 의하여 억제되었다. 테스트 부피는 100 ㎕이고, 이는 20 mM Tris 완충액 (pH 7.4), 0.1 ㎎의 BSA (소 혈청 알부민)/㎖, 5 mM Mg2+, 0.5 μM cAMP (약 50,000 cpm의 [3H] cAMP 함유), 2 ㎕의 각각의 DMSO중의 물질 희석액 및 충분한 재조합 PDE (1,000×g 상청액, 상기 참조)를 포함하여 15∼20%의 cAMP가 상기의 실험 조건하에서 전환되었다는 것을 확인하였다. 37℃에서 5 분간 예비항온배양후, 기질 (cAMP)을 첨가하여 반응을 개시시키고, 분석물을 추가의 15 분간 항온배양하고, 그후, SPA 비이드 (50 ㎕)를 첨가하여 반응을 중지시켰다. 제조업자의 지시에 따라서, SPA 비이드를 미리 물에 재현탁시킨 후, 1:3 (v/v)로 희석하고, 희석한 용액은 또한 3 mM IBMX를 포함하였다. 비이드가 침전된 후 (>30 분), MTP를 상업적으로 입수 가능한 측정 장치로 분석하고, PDE 활성의 억제에 대한 화합물의 해당 IC50값을 비선형 회귀에 의하여 농도 효과 곡선으로부터 측정하였다.
본 발명에 의한 화합물에 대하여 측정한 억제값은 하기 표 A에 기재하였으며, 여기서 화합물의 번호는 실시예의 번호이다.

Claims (13)

  1. 화합물 (cis)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-시클로헵틸-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온을 제외한 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
    화학식 I
    상기 화학식에서,
    R1이 1-2C-알콕시 또는, 불소로 완전 또는 거의 치환된 1-2C-알콕시이고,
    R2는 불소, 브롬 또는 염소이며,
    R3 및 R4는 모두 수소이거나 또는 함께 추가의 결합을 형성하며,
    R5는 R6, -CmH2m-R7, -CnH2n-C(O)R8, -CH(R9)2, -CpH2p-Y-Aryl1, R12 또는 R26이고, 여기서
    R6는 1-8C-알킬, 3-10C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬메틸, 3-7C-알케닐, 3-7C-알키닐, 페닐-3-4C 알케닐, 7-10C-폴리시클로알킬, 나프틸, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미딜, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 인다닐, 인다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, N-메틸피페리딜, 테트라히드로피라닐, 6-메틸-3-트리플루오로메틸피리딘-2-일, 1,3,4-트리메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일, 3-티오펜-2-일[1,2,4]티아디아졸-5-일, 1,1-디옥사이드-테트라히드로티오펜-3-일, 1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일, 4-(4-일-부트-1-옥시)벤조산이거나, 또는 미치환 또는 R61 및/또는 R62 치환된 페닐 라디칼이고, 여기서
    R61은 히드록실, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 니트로, 시아노, 할로겐, 카르복실, 히드록시카르보닐-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐, 아미노설포닐, 모노- 또는 디-1-4C 알킬아미노설포닐, 4-메틸페닐설폰아미도, 이미다졸릴, 테트라졸-5-일, 2-(1-4C-알킬)테트라졸-5-일 또는 2-벤질-테트라졸-5-일이며,
    R62는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 니트로 또는 할로겐이고,
    R7은 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 니트록시 (-O-NO2), 카르복실, 카르복시페닐옥시, 펜옥시, 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬메톡시, 1-4C-알킬카르보닐, 1-4C-알킬카르보닐옥시, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노이거나, 또는 미치환 또는 R71 및/또는 R72 치환된 피페리딜, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐 라디칼이며, 여기서
    R71은 히드록실, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시카르보닐이고,
    R72는 1-4C-알킬, 카르복실, 아미노카르보닐 또는 1-4C-알콕시카르보닐이며,
    R8은 미치환 또는 R81 및/또는 R82 치환된 페닐, 나프틸, 페난트레닐 또는 안트라세닐 라디칼이고, 여기서
    R81은 히드록실, 할로겐, 시아노, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 카르복실, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디-1-4C 알킬아미노카르보닐, 1-4C-알킬카르보닐옥시, 1-4C-알콕시카르보닐, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노 또는, 불소로 완전 또는 거의 치환된 1-4C-알콕시이고,
    R82는 히드록실, 할로겐, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시 또는, 불소로 완전 또는 거의 치환된 1-4C-알콕시이고,
    R9는 -CqH2q-페닐이며,
    Y는 결합이거나 또는 O (산소)이고,
    Aryl1은 미치환 페닐, 나프틸, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 쿠마리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, N-벤조숙신이미딜, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 2-(1-4C-알킬)-티아졸-4-일 라디칼이거나, 또는 R10 및/또는 R11로 치환된 페닐 라디칼이며, 여기서
    R10은 히드록실, 할로겐, 니트로, 시아노, 1-4C-알킬, 트리플루오로메틸, 1-4C-알콕시, 카르복실, 히드록시카르보닐-1-4C-알킬, 1-4C-알킬카르보닐옥시, 1-4C-알콕시카르보닐, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐, 이미다졸릴 또는 테트라졸릴이고,
    R11은 히드록실, 할로겐, 니트로, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이며,
    m은 1∼8의 정수이고,
    n은 1∼4의 정수이고,
    p는 1∼6의 정수이고,
    q는 0∼2의 정수이고,
    R12는 하기 화학식 a의 라디칼이고,
    화학식 a
    여기서
    R13은 -S(0)2-R14, -S(0)2-(CH2)r-R15, -(CH2)s-S(0)2-R16, -C(O)R17, -C(O)-(CH2)r-R18, -(CH2)s-C(O)-R19, Hetaryl1, Aryl2 또는 Aryl3-1-4C-알킬이고,
    R14는 1-4C-알킬, 5-디메틸아미노나프탈린-1-일, -N(R20)R21, 페닐 또는, R22 및/또는 R23로 치환된 페닐이며,
    R15는 -N(R20)R21이고,
    R16은 -N(R20)R21이며,
    R17은 1-4C-알킬, 히드록시카르보닐-1-4C-알킬, 페닐, 피리딜, 4-에틸-피페라진-2,3-디온-1-일, 2-옥소이미다졸리딘-1-일 또는 -N(R20)R21이고,
    R18은 -N(R20)R21이며,
    R19는 -N(R20)R21, 페닐, R22 및/또는 R23 및/또는 R24로 치환된 페닐이고,
    R20 및 R21은 서로 독립적으로 수소, 1-7C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬메틸 또는 페닐이거나, 또는 R20 및 R21은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 하기 화학식 b의 4-모르폴리닐환, 1-피롤리디닐환, 1-피페리디닐환, 1-헥사히드로아제피노환 또는 1-피페라지닐환을 형성하며,
    화학식 b
    여기서
    R25는 피리드-4-일, 피리드-4-일메틸, 1-4C-알킬-디메틸아미노, 디메틸아미노카르보닐메틸, N-메틸-피페리딘-4-일, 4-모르폴리노-에틸 또는 테트라히드로푸란-2-일메틸이고,
    R22는 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실, 1-4C-알킬, 트리플루오로메틸, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 아미노카르보닐 1-4C-알킬카르보닐아미노 또는 모노- 또는 디- 1-4C-알킬아미노카르보닐이며,
    R23은 할로겐, 아미노, 니트로, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고,
    R24는 할로겐이며,
    Hetaryl1은 피리미딘-2-일, 티에노[2,3-d]피리미딘-4-일, 1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일, 티아졸릴, 이미다졸릴 또는 푸라닐이고,
    Aryl2는 피리딜, 페닐 또는, R22 및/또는 R23로 치환된 페닐이며,
    Aryl3은 피리딜, 페닐, R22 및/또는 R23로 치환된 페닐, 2-옥소-2H-크로멘-7-일 또는 4-(1,2,3-티아디아졸-4-일)페닐이고,
    r은 1∼4의 정수이고,
    s는 1∼4의 정수이고,
    R26은 하기 화학식 c의 라디칼이고,
    화학식 c
    여기서
    R27은 -C(O)R28, -(CH2)t-C(O)R29, -(CH2)uR30, Aryl4, Hetaryl2, 페닐프로프-1-엔-3-일 또는 1-메틸-피페리딘-4-일이고,
    R28 수소, 1-4C-알킬, -OR31, 푸라닐, 인돌릴, 페닐, 피리딜, R34 및/또는 R35로 치환된 페닐 또는 R36 및/또는 R37로 치환된 피리딜이며,
    R29는 -N(R32)R33이고,
    R30은 -N(R32)R33, 테트라히드로푸라닐 또는 피리디닐이며,
    R31은 1-4C-알킬이고,
    R32는 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬 또는 3-7C-시클로알킬메틸이며,
    R33은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬 또는 3-7C-시클로알킬메틸이거나, 또는 R32 및 R33는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4-모르폴리닐환, 1-피롤리디닐환, 1-피페리디닐환 또는 1-헥사히드로아제피닐환을 형성하고,
    Aryl4는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, R34 및/또는 R35로 치환된 페닐, R36 및/또는 R37로 치환된 피리딜이며,
    R34는 할로겐, 니트로, 1-4C-알킬, 트리플루오로메틸 또는 1-4C-알콕시이고,
    R35는 할로겐 또는 1-4C-알킬이며,
    R36은 할로겐, 니트로, 1-4C-알킬, 트리플루오로메틸 또는 1-4C-알콕시이고,
    R37은 할로겐 또는 1-4C-알킬이며,
    Hetaryl2는 인돌-4-일, 2-메틸퀴놀린-4-일, 5-클로로-6-옥소-1-페닐-1,6-디히드로-피리다진-4-일, 3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일 또는 3-o-톨릴-1,2,4-티아디아졸-5-일이고,
    t는 1∼4의 정수이고,
    u는 1∼4의 정수이고,
    v는 1∼2의 정수이고,
    X는 -C(O)- 또는 -S(0)2-이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 메톡시 또는 에톡시이고,
    R2는 염소, 브롬 또는 불소이며,
    R3 및 R4 함께 추가의 결합을 형성하며,
    R5는 R6, -CmH2m-R7, -CpH2p-Y-Aryl1, R12 또는 R26이며, 여기서
    R6은 3-6C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬메틸, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 6-메틸-3-트리플루오로메틸피리딘-2-일, 1,3,4-트리메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일, 3-티오펜-2-일[1,2,4]티아디아졸-5-일, 1,1-디옥사이드-테트라히드로티오펜-3-일, 1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일, 4-(4-일-부트-1-옥시)벤조산, 또는 미치환 또는 by R61 치환된 페닐 라디칼이고, 여기서
    R61은 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 카르복실 또는 1-4C-알콕시카르보닐이고,
    R7은 카르복시페닐옥시이며,
    Y는 결합이고,
    Aryl1은 이미다졸릴이며,
    m는 1∼4의 정수이고,
    p는 1∼4의 정수이고,
    R12는 하기 화학식 a의 라디칼이고,
    화학식 a
    여기서 R13은 -S(0)2-R14, -C(O)R17 또는 Aryl3-1-4C-알킬이고,
    R14는 페닐 또는 R22로 치환된 페닐이며,
    R17은 1-4C-알킬, 2-옥소이미다졸리딘-1-일 또는 -N(R20)R21이고,
    R20 및 R21은 서로 독립적으로 1-7C-알킬이거나, 또는 R20 및 R21은 이들이결합되어 있는 질소 원자와 함께 4-모르폴리닐환, 1-피롤리디닐환, 1-피페리디닐환 또는 1-헥사히드로아제피노환을 형성하며,
    R22는 1-4C-알킬이고,
    Aryl3은 피리딜이며,
    R26은 하기 화학식 c의 라디칼이고,
    화학식 c
    여기서
    R27은 -(CH2)uR30이고,
    R30은 -N(R32)R33이며,
    R32는 1-4C-알킬이고,
    R33은 1-4C-알킬이거나, 또는 R32 및 R33는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4-모르폴리닐환, 1-피롤리디닐환, 1-피페리디닐환 또는 1-헥사히드로아제피닐환을 형성하며,
    u는 1∼4의 정수이고,
    v는 1이고,
    X는 -C(O)-인 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 메톡시 또는 에톡시이고,
    R2는 염소, 브롬 또는 불소이며,
    R3 및 R4 함께 추가의 결합을 형성하며,
    R5는 1-(모르폴린-4-일-메타노일)피페리딘-4-일, 1-(톨루엔-4-설포닐)피페리딘-4-일, 1-아세틸-피페리딘-4-일, 1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일, 4-{1-[4-(2-디메틸아미노에틸)피페라진-1-일]메타노일}페닐, 퀴녹살린-2-일, 6-메틸-3-트리플루오로메틸피리딘-2-일, 1,3,4-트리메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일, 페닐, 3-티오펜-2-일[1,2,4]티아디아졸-5-일, 1,1-디옥사이드-테트라히드로티오펜-3-일, 벤조티아졸-6-일, 1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일, 1H-인다졸-5-일, 시클로펜틸, 4-이미다졸-1-일-부틸, 4-(4-일-부트-1-옥시)벤조산, 4-히드록시카르보닐페닐 또는 1-[1-[2-옥소이미다졸리딘-1-일)메타노일]피페리딘-4-일인 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1이 메톡시 또는 에톡시이며,
    R2는 염소이고,
    R3 및 R4는 함께 추가의 결합을 형성하며,
    R5는 1-(모르폴린-4-일-메타노일)피페리딘-4-일, 1-(톨루엔-4-설포닐)피페리딘-4-일, 1-아세틸-피페리딘-4-일, 1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일, 4-{1-[4-(2-디메틸아미노에틸)피페라진-1-일]메타노일}페닐, 퀴녹살린-2-일, 6-메틸-3-트리플루오로메틸피리딘-2-일, 1,3,4-트리메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일, 페닐, 3-티오펜-2-일[1,2,4]티아디아졸-5-일, 1,1-디옥사이드-테트라히드로티오펜-3-일, 벤조티아졸-6-일, 1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일, 1H-인다졸-5-일, 시클로펜틸, 4-이미다졸-1-일-부틸, 4-(4-일-부트-1-옥시)벤조산, 4-히드록시카르보닐페닐 또는 1-[1-[2-옥소이미다졸리딘-1-일)메타노일]피페리딘-4-일인 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  5. 제1항에 있어서,
    (cis)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-[1-(1-모르폴린-4-일-메타노일)피페리딘-4-일]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온,
    (cis)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-[1-(톨루엔-4-설포닐)피페리딘-4-일]-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온,
    (cis)-2-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온,
    (cis)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-(1-피리딘-4-일메틸-피페리딘-4-일)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온,
    (cis)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-(4-{1-[4-(2-디메틸아미노에틸)피페라진-1-일]메타노일}페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온,
    (cis)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-(6-메틸-3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온,
    (cis)-2-벤조티아졸-6-일-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온,
    (cis)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-(1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온,
    (cis)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-(1H-인다졸-5-일)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온,
    (cis)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-시클로펜틸-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온,
    (cis)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-(4-이미다졸-1-일-부틸)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온,
    (cis)-4-{4-[4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-옥소-4a,5,8,8a-테트라히드로-1H-프탈라진-2-일]-부톡시}벤조산,
    (cis)-4-[4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1-옥소-4a,5,8,8a-테트라히드로-1H-프탈라진-2-일]벤조산,
    (cis)-4-{4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-옥소-4a,5,8,8a-테트라히드로-1H-프탈라진-2-일}벤조산,
    (cis)-4-{4-(3-브로모-4-메톡시페닐)-1-옥소-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-2-일}벤조산,
    (cis)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-퀴녹살린-2-일-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온,
    (cis)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-(1,3,4-트리메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온,
    (cis)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-(3-티오펜-2-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온,
    (cis)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-(1,1-디옥소-테트라히드로-1I(6)-티오펜-3-일)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온,
    (cis)-4-(3-클로로-4-에톡시페닐)-2-페닐-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온,
    (cis)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-페닐-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온,
    (cis)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-{1-[1-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메타노일]-피페리딘-4-일}-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온에서 선택되는 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R1이 1-2C-알콕시 또는, 불소로 완전 또는 거의 치환된 1-2C-알콕시이고,
    R2는 불소, 브롬 또는 염소이며,
    R3 및 R4는 모두 수소이거나 또는 함께 추가의 결합을 형성하며,
    R5는 R6, -CmH2m-R7, -CnH2n-C(O)R8, -CH(R9)2, -CpH2p-Y-Aryl1, R12 또는 R26이고, 여기서
    R6은 1-8C-알킬, 3-10C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬메틸, 3-7C-알케닐, 3-7C-알키닐, 페닐-3-4C 알케닐, 7-10C-폴리시클로알킬, 나프틸, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미딜, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 인다닐, 인다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, N-메틸피페리딜, 테트라히드로피라닐, 6-메틸-3-트리플루오로메틸피리딘-2-일, 1,3,4-트리메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일, 3-티오펜-2-일[1,2,4]티아디아졸-5-일, 1,1-디옥사이드-테트라히드로티오펜-3-일, 1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일, 4-(4-일-부트-1-옥시)벤조산, 또는 미치환 또는 R61 및/또는 R62 치환된 페닐 라디칼이고, 여기서
    R61은 히드록실, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 니트로, 시아노, 할로겐, 카르복실, 히드록시카르보닐-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐, 아미노설포닐, 모노- 또는 디-1-4C 알킬아미노설포닐, 4-메틸페닐설폰아미도, 이미다졸릴, 테트라졸-5-일, 2-(1-4C-알킬)테트라졸-5-일 또는 2-벤질-테트라졸-5-일이며,
    R62는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 니트로 또는 할로겐이고,
    R7은 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 니트록시 (-O-NO2), 카르복실, 카르복시페닐옥시, 펜옥시, 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬메톡시, 1-4C-알킬카르보닐, 1-4C-알킬카르보닐옥시, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 또는 미치환 또는 R71 및/또는 R72 치환된 피페리딜, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐 라디칼이며, 여기서
    R71은 히드록실, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시카르보닐이고,
    R72는 1-4C-알킬, 카르복실, 아미노카르보닐 또는 1-4C-알콕시카르보닐이며,
    R8은 미치환 또는 R81 및/또는 R82 치환된 페닐, 나프틸, 페난트레닐 또는 안트라세닐 라디칼이고, 여기서
    R81은 히드록실, 할로겐, 시아노, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 카르복실, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디-1-4C 알킬아미노카르보닐, 1-4C-알킬카르보닐옥시, 1-4C-알콕시카르보닐, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노 또는, 불소로 완전 또는 거의 치환된 1-4C-알콕시이고,
    R82는 히드록실, 할로겐, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시 또는, 불소로 완전 또는 거의 치환된 1-4C-알콕시이며,
    R9는 -CqH2q-페닐이고,
    Y는 결합이거나 또는 O (산소)이며,
    Aryl1은 미치환 페닐, 나프틸, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 쿠마리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, N-벤조숙신이미딜, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 2-(1-4C-알킬)-티아졸-4-일라디칼, 또는 R10 및/또는 R11로 치환된 페닐 라디칼이며, 여기서
    R10은 히드록실, 할로겐, 니트로, 시아노, 1-4C-알킬, 트리플루오로메틸, 1-4C-알콕시, 카르복실, 히드록시카르보닐-1-4C-알킬, 1-4C-알킬카르보닐옥시, 1-4C-알콕시카르보닐, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐, 이미다졸릴 또는 테트라졸릴이고,
    R11은 히드록실, 할로겐, 니트로, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이며,
    m은 1∼8의 정수이고,
    n은 1∼4의 정수이고,
    p는 1∼6의 정수이고,
    q는 0∼2의 정수이고,
    R12는 하기 화학식 a의 라디칼이고,
    화학식 a
    여기서
    R13은 -S(O)2-R14, -S(O)2-(CH2)r-R15, -(CH2)s-S(O)2-R16, -C(O)R17, -C(O)-(CH2)r-R18, -(CH2)s-C(O)-R19, Hetaryl1, Aryl2 또는 Aryl3-1-4C-알킬이고,
    R14는 1-4C-알킬, 5-디메틸아미노나프탈린-1-일, -N(R20)R21, 페닐 또는, R22 및/또는 R23로 치환된 페닐이며,
    R15는 -N(R20)R21이고,
    R16은 -N(R20)R21이며,
    R17은 1-4C-알킬, 히드록시카르보닐-1-4C-알킬, 페닐, 피리딜, 4-에틸피페라진-2,3-디온-1-일 또는 -N(R20)R21이고,
    R18은 -N(R20)R21이며,
    R19는 -N(R20)R21, 페닐, R22 및/또는 R23 및/또는 R24로 치환된 페닐이고,
    R20 및 R21은 서로 독립적으로 수소, 1-7C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬메틸 또는 페닐이거나, 또는 R20 및 R21은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 하기 화학식 b의 4-모르폴리닐환, 1-피롤리디닐환, 1-피페리디닐환, 1-헥사히드로아제피노환 또는 1-피페라지닐환을 형성하고,
    화학식 b
    여기서
    R25는 피리드-4-일, 피리드-4-일메틸, 1-4C-알킬-디메틸아미노, 디메틸아미노카르보닐메틸, N-메틸-피페리딘-4-일, 4-모르폴리노-에틸 또는 테트라히드로푸란-2-일메틸이고,
    R22는 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실, 1-4C-알킬, 트리플루오로메틸, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 아미노카르보닐 1-4C-알킬카르보닐아미노 또는 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐이며,
    R23은 할로겐, 아미노, 니트로, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고,
    R24는 할로겐이며,
    Hetaryl1은 피리미딘-2-일, 티에노[2,3-d]피리미딘-4-일, 1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일, 티아졸릴, 이미다졸릴 또는 푸라닐이고,
    Aryl2는 피리딜, 페닐 또는 R22 및/또는 R23로 치환된 페닐이며,
    Aryl3은 피리딜, 페닐, R22 및/또는 R23로 치환된 페닐, 2-옥소-2H-크로멘-7-일 또는 4-(1,2,3-티아디아졸-4-일)페닐이고,
    r은 1∼4의 정수이고,
    s는 1∼4의 정수이고,
    R26은 하기 화학식 c의 라디칼이고,
    화학식 c
    여기서
    R27은 -C(O)R28, -(CH2)t-C(O)R29, -(CH2)uR30, Aryl4, Hetaryl2, 페닐프로프-1-엔-3-일 또는 1-메틸-피페리딘-4-일이고,
    R28 수소, 1-4C-알킬, -OR31, 푸라닐, 인돌릴, 페닐, 피리딜, R34 및/또는 R35로 치환된 페닐 또는 R36 및/또는 R37로 치환된 피리딜이며,
    R29는 -N(R32)R33이고,
    R30은 -N(R32)R33, 테트라히드로푸라닐 또는 피리디닐이며,
    R31은 1-4C-알킬이고,
    R32는 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬 또는 3-7C-시클로알킬메틸이며,
    R33은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬 또는 3-7C-시클로알킬메틸이거나, 또는
    R32 및 R33은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4-모르폴리닐환, 1-피롤리디닐환, 1-피페리디닐환 또는 1-헥사히드로아제피닐환을 형성하고,
    Aryl4는 페닐, 피리딜, R34 및/또는 R35로 치환된 페닐, R36 및/또는 R37로 치환된 피리딜이며,
    R34는 할로겐, 니트로, 1-4C-알킬, 트리플루오로메틸 또는 1-4C-알콕시이고,
    R35는 할로겐 또는 1-4C-알킬이며,
    R36은 할로겐, 니트로, 1-4C-알킬, 트리플루오로메틸 또는 1-4C-알콕시이고,
    R37은 할로겐 또는 1-4C-알킬이며,
    Hetaryl2는 인돌-4-일, 2-메틸퀴놀린-4-일, 5-클로로-6-옥소-1-페닐-1,6-디히드로-피리다진-4-일 또는 3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일이고,
    t는 1∼4의 정수이고,
    u는 1∼4의 정수이고,
    v는 1∼2의 정수이고,
    X는 -C(O)- 또는 -S(O)2-인 것인 화학식 I의 화합물이지만,
    화합물 (cis)-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-시클로헵틸-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온은 제외하는 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  7. 제1항에 있어서,
    R1이 메톡시 또는 에톡시이고,
    R2는 염소이며,
    R3 및 R4 함께 추가의 결합을 형성하며,
    R5는 1-(1-모르폴린-4-일-메타노일)피페리딘-4-일, 1-(톨루엔-4-설포닐)피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일, 4-{1-[4-(2-디메틸아미노에틸)피페라진-1-일]메타노일}페닐, 퀴녹살린-2-일, 6-메틸-3-트리플루오로메틸피리딘-2-일, 1,3,4-트리메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일, 페닐, 3-티오펜-2-일[1,2,4]티아디아졸-5-일, 1,1-디옥사이드-테트라히드로티오펜-3-일, 2-벤조티아졸-6-일, 1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일, 1H-인다졸-5-일, 시클로펜틸, 4-이미다졸-1-일-부틸, 4-(4-일-부트-1-옥시)벤조산 또는 히드록시카르보닐펜-4-일인 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  8. 제1항에 있어서,
    R1이 메톡시이고,
    R2는 염소이며,
    R3 및 R4 함께 추가의 결합을 형성하며,
    R5는 1-(1-모르폴린-4-일-메타노일)피페리딘-4-일, 1-(톨루엔-4-설포닐)피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일, 4-{1-[4-(2-디메틸아미노에틸)피페라진-1-일]메타노일}페닐, 6-메틸-3-트리플루오로메틸피리딘-2-일, 2-벤조티아졸-6-일, 1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일, 1H-인다졸-5-일, 시클로펜틸, 4-이미다졸-1-일-부틸, 4-(4-일-부트-1-옥시)벤조산 또는 히드록시카르보닐펜-4-일인 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 위치 4a 및 8a에서의 수소 원자는 cis-구조인 것인 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 절대 구조 (Cahn, Ingold 및 Prelog에 의함)가 위치 4a에서 S 그리고 위치 8a에서 R인 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  11. 제1항에 있어서, 질병 치료를 위한 것인 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  12. 제1항에 의한 화학식 I의 화합물 1 이상과 함께 통상의 약학적 보조제 및/또는 담체 물질을 포함하는 약제
  13. 기도 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 제1항에 의한 화학식 I의 화합물의 용도.
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