KR101131684B1 - Ｐｄｅ４ 억제제로서의 피롤리딘디온 치환된피페리딘-프탈라존 - Google Patents

Ｐｄｅ４ 억제제로서의 피롤리딘디온 치환된피페리딘-프탈라존 Download PDF

Info

Publication number
KR101131684B1
KR101131684B1 KR1020057001920A KR20057001920A KR101131684B1 KR 101131684 B1 KR101131684 B1 KR 101131684B1 KR 1020057001920 A KR1020057001920 A KR 1020057001920A KR 20057001920 A KR20057001920 A KR 20057001920A KR 101131684 B1 KR101131684 B1 KR 101131684B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
alkoxy
fluorine
dione
Prior art date
Application number
KR1020057001920A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20050026568A (ko
Inventor
아르민 하첼만
요하네스 바르지히
데겐하르트 막스
한스-페터 클라이
아. 엠. 크리스티안스 요하네스
엠.페.베. 멩에 비로
얀 슈테르크 헤어트
Original Assignee
니코메드 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 니코메드 게엠베하 filed Critical 니코메드 게엠베하
Publication of KR20050026568A publication Critical patent/KR20050026568A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101131684B1 publication Critical patent/KR101131684B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Abstract

본 발명은 신규하고 효과적인 PDE4 억제제인 화학식 1의 화합물에 관한 것이며, 여기서 치환체는 명세서에서 정의된 의미를 갖는다.

Description

ＰＤＥ４ 억제제로서의 피롤리딘디온 치환된 피페리딘-프탈라존{PYRROLIDINEDIONE SUBSTITUTED PIPERIDINE-PHTHALAZONES AS PDE4 INHIBITORS}
본 발명은 약학적 조성물의 생산을 위한 약학 산업에 이용되는 신규한 피페리딘-유도체에 관한 것이다.
국제특허 출원 W0 98/31674호 (= 미국 특허 제6,103,718호), W0 99/31071호, W0 99/31090호, W0 99/47505호 (= 미국 특허 제6,255,303호), WO 01/19818호, W0 01/30766호, WO 01/30777호, WO 01/94319호, W0 02/064584호, W0 02/085885호 및 W0 02/085906호는 PDE4 억제성을 가지는 프탈라지논 유도체를 개시한다. 국제특허 출원 94/12461호 및 유럽 특허 제0763534호에서는, 3-아릴-피리다진-6-온 및 아릴알킬-디아지논 유도체를 선택적 PDE4 억제제로 개시한다. 국제특허 출원 W0 93/07146호 (= 미국 특허 제5,716,954호) 는 PDE4 억제 활성을 가진 벤조 및 피리도 피리다지논 및 피리다진티온 화합물을 개시한다.
문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 33, No. 6, 1990, pp. 1735-1741] 에서는, 1,4-비스(3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일)벤젠 유도체를 유효한 포스포디에스테라제 억제제 및 이노딜레이터로 기술한다. 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 45, No. 12, 2002, pp. 2520-2525, 2526-2533 및 Vol. 44, No. 16, 2001, pp. 2511-2522 및 pp. 2523-2535] 에서는, 프탈라지논 유도체를 선택적 PDE4 억제제로 기술한다.
하기에 더욱 상세히 설명될 피페리딘-유도체는 놀랍고도 특히 유리한 성질을 가지고 있음이 밝혀졌다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다:
Figure 112005006254950-pct00001
상기 화학식에서,
R1 및 R2는 모두 수소이거나 또는 함께 추가의 결합을 형성하고,
R3은 하기 화학식 (a) 또는 (b)의 페닐 유도체를 나타내고,
화학식 (a)
Figure 112005006254950-pct00002
화학식 (b)
Figure 112005006254950-pct00003
(상기 화학식에서,
R4는 1-4C-알콕시 또는, 불소에 의해 완전히 또는 우세하게 치환된 1-4C-알콕시이고,
R5는 1-4C-알콕시, 3-7C-사이클로알콕시, 3-7C-사이클로알킬메톡시, 또는 불소에 의해 완전히 또는 우세하게 치환된 1-4C-알콕시이고,
R6은 1-4C-알콕시, 또는 불소에 의해 완전히 또는 우세하게 치환된 1-4C-알콕시이며,
R7은 1-4C-알킬이고,
R8는 수소 또는 1-4C-알킬이거나, 또는
R7 및 R8은 이들이 결합된 두개의 탄소 원자와 함께 그리고 두개의 탄소 원자를 포함하여 산소 또는 황 원자가 임의로 개재된 스피로-결합된 5-, 6- 또는 7-원 탄화수소 고리를 형성함)
R9는 -C(O)-(CH2)n-R10 (여기서 R10은 피롤리딘-2,5-디온-1-일이고, n은 1～4의 정수임) 이다.
R1 및 R2가 모두 추가 결합이면, 화학식 1의 화합물의 헥사히드로-프탈라지 논 환계의 6번 및 7번 위치에 있는 탄소원자는 이중결합을 통해 다른 탄소원자에 결합된다 (→테트라히드로프탈라지논 환계).
1-4C-알킬은 C1-4의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 라디칼이다. 예로서는 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 프로필, 이소프로필, 에틸 및 메틸 라디칼을 들 수 있다.
1-4C-알콕시는 산소원자 이외에 C1-4의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 라디칼을 함유하는 라디칼이다. 본 명세서에서 언급될 수 있는 C1-4의 알콕시 라디칼은 예를 들면 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, 에톡시 및 메톡시 라디칼이다. 메톡시 및 에톡시 라디칼이 바람직하다.
불소에 의해 완전히 또는 우세하게 치환된 1-4C-알콕시는 예를 들면 2,2, 3,3,3-펜타플루오로프로폭시, 퍼플루오로에톡시, 1,2,2-트리플루오로에톡시이고, 특히 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 트리플루오로에톡시 및 디플루오로메톡시 라디칼이고, 이들 중에서 디플루오로메톡시 라디칼이 바람직하다. 본 명세서에서 "우세하게"라는 것은 1-4C-알콕시기의 수소 원자의 반 이상이 불소 원자로 치환된 것을 의미한다.
3-7C-사이클로알콕시는 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시 또는 사이클로헵틸옥시를 나타내고, 이들중에서 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시 및 사이클로펜틸옥시가 바람직하다.
3-7C-사이클로알킬메톡시는 사이클로프로필메톡시, 사이클로부틸메톡시, 사 이클로펜틸메톡시, 사이클로헥실메톡시 또는 사이클로펩틸메톡시를 나타내고, 이들중에서 사이클로프로필메톡시, 사이클로부틸메톡시 및 사이클로펜틸메톡시가 바람직하다.
임의로 산소 또는 황 원자가 개재된 스피로-결합된 5-, 6- 또는 7-원 탄화수소 고리로서 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란 및 테트라히드로티오펜 고리를 언급할 수 있다.
화학식 1의 화합물에 대한 적절한 염은 모든 산부가 염이다. 특히 약학에서 통상적으로 사용되는 약리적으로 허용가능한 무기 및 유기 산을 언급할 수 있다. 적절한 것들은 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 아세트산, 시트르산, D-글루콘산, 벤조산, 2-(4-히드록시벤조일)벤조산, 부티르산, 설포살리실산, 말레산, 라우르산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 옥살산, 타르타르산, 엠본산, 스테아르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 3-히드록시-2-나프토산과 같은 산과 수용성 및 수불용성 염의 산부가 염이고, 산은 단염기산 또는 다염기산이 관여하는지에 따라, 또한 염이 등몰량의 비 또는 서로 다른 양의 비인 것이 요망되는지에 따라 염 제조에 사용된다.
예를 들면 본 발명에 따른 화합물을 상업적 규모로 제조하는 중 공정 생성물로서 얻어질 수 있는 약리적으로 허용불가능한 염은 당업자에 공지인 공정에 의해 약리적으로 허용가능한 염으로 전환된다.
당업자의 지식에 따라, 본 발명의 화합물 및 그 염은 예를 들면 결정화 형태로 분리시 다양한 양의 용매를 함유할 수 있다. 따라서, 화학식 1의 화합물의 모든 용매화물, 특히 용매화물뿐 아니라 모든 수화물, 및 특히 화학식 1의 화합물의 염의 모든 수화물도 본 발명의 범위에 포함된다.
강조될 화학식 1의 화합물 및 이의 염은,
R1 및 R2는 모두 수소이거나 또는 함께 추가의 결합을 형성하고,
R3은 하기 화학식 (a) 또는 (b)의 페닐 유도체를 나타내고,
화학식 (a)
Figure 112005006254950-pct00004
화학식 (b)
Figure 112005006254950-pct00005
(상기 화학식에서,
R4는 1-2C-알콕시, 또는 불소에 의해 완전히 또는 우세하게 치환된 1-2C-알콕시이고,
R5는 1-2C-알콕시, 또는 불소에 의해 완전히 또는 우세하게 치환된 1-2C-알콕시이고,
R6는 1-2C-알콕시, 또는 불소에 의해 완전히 또는 우세하게 치환된 1-2C-알콕시이고,
R7은 메틸이고,
R8은 수소이거나, 또는
R7 및 R8은 이들이 결합된 두개의 탄소 원자와 함께 그리고 두개의 탄소 원자를 포함하여 스피로-결합된 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 테트라히드로푸란 또는 테트라히드로피란 고리를 형성함)
R9는 -C(O)-(CH2)n-R10 (여기서, R10은 피롤리딘-2,5-디온-1-일이고, n은 1～2의 정수임) 인 것이다.
특히 강조될 화학식 1의 화합물 및 이의 염은,
R1 및 R2는 함께 추가의 결합을 형성하고,
R3은 하기 화학식 (a)의 페닐 유도체를 나타내고,
화학식 (a)
Figure 112005006254950-pct00006
(상기 화학식에서,
R4는 1-2C-알콕시이고,
R5는 1-2C-알콕시임)
R9는 -C(O)-(CH2)n-R10 (여기서 R10은 피롤리딘-2,5-디온-1-일이고, n은 1임) 인 것이다.
바람직한 화학식 1의 화합물은,
R1 및 R2는 함께 추가의 결합을 형성하고,
R3은 하기 화학식 (a)의 페닐 유도체를 나타내고,
화학식 (a)
Figure 112005006254950-pct00007
(상기 화학식에서,
R4는 메톡시이고,
R5는 메톡시임)
R9는 -C(O)-(CH2)n-R10 (여기서, R10은 피롤리딘-2,5-디온-1-일이고, n은 1임) 인 것이다.
본 발명의 특정 구체예는 R3이 화학식 (a)의 페닐 유도체를 나타내는 화학식 1의 화합물이다.
본 발명의 다른 특정 구체예는 R3이 화학식 (a)의 페닐 유도체를 나타내고, n이 1인 화학식 1의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예는 R1 및 R2가 추가 결합을 형성하고, R3이 화학식 (a)의 페닐 유도체를 나타내는 화학식 1의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예는 및 R1 및 R2가 추가 결합을 형성하고, R3이 화학식 (a)의 페닐 유도체를 나타내고, n이 1인 화학식 1의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예는 R1 및 R2가 추가 결합을 형성하고, R3이 화학식 (b)의 페닐 유도체를 나타내고, R6이 메톡시이고, R7이 메틸이고, R8이 수소이거나, 또는 R7 및 R8이 이들이 결합된 두개의 탄소원자와 함께 그리고 두개의 탄소 원자를 포함하여 스피로-결합된 사이클로펜탄 또는 사이클로헥산 고리를 형성하고, n이 1인 화학식 1의 화합물이다.
화학식 1의 화합물은 키랄 화합물이다 키랄 중심은 화학식 1의 화합물의 4a 및 8a 위치에 존재한다. R3이 화학식 (b)의 페닐 유도체를 나타내는 경우, 치환체 -R7 및 -CH2R8이 동일하지 않으면, 디히드로푸란-고리내에 또 다른 키랄 중심이 존재한다. 그러나, 이와 관련하여 바람직한 것은 치환체 -R7 및 -CH2R8이 동일하거나, 또는 이들이 결합된 두개의 탄소원자와 함께 그리고 두개의 탄소 원자를 포함하여 스피로-결합된 5-, 6-, 7-원 탄화수소 고리를 형성한 화합물이다.
번호붙이기:
Figure 112005006254950-pct00008
따라서, 본 발명은 화학식 1의 화합물의 모든 가능한 순수 부분입체이성체 및 순수 거울상이성체뿐 아니라 라세미 화합물을 포함하여 그 비율과 관계없이 이들의 혼합물도 포함한다. 바람직한 것은 4a 및 8a 위치에 있는 수소 원자가 시스-배열된 화학식 1의 화합물이다. 이와 관련하여 특히 바람직한 것은 (칸, 인골드 및 프렐로그의 법칙에 따라) 절대 배열이 4a 위치에서 S이고, 8a 위치에서 R인 것이다.
라세미 화합물은 당업자에 공지의 방법으로 해당 거울상이성체로 전환될 수 있다. 바람직하게는 라세미 혼합물은 제조중에 사이클로헥산카르복실산 또는 1,2,3,6-테트라히드로벤조산 (예, 출발 화합물 A8, A9 및 A10) 의 단계에서 광학 활성 분리에 의해 두개의 부분입체이성체로 분리된다.
분리제로서는 예를 들면 1-페닐에틸아민 [(R)-(+)-1-페닐에틸아민 = (R)-(+)-α-메틸벤질아민 또는 (S)-(-)-1-페닐에틸아민 = (S)-(-)-α-메틸벤질아민) 및 에페드린의 (+) 및 (-) 형태와 같은 광학 활성 아민, 광학 활성 알칼로이드 퀴닌, 신초닌, 신초디닌 및 브루신을 언급할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 예를 들면 반응식 1에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005006254950-pct00009
화학식 1의 화합물이 예를 들면, t-부틸카바제이트와 제1 반응 단계에서 반응하는 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산에서 시작하여, 4-(t-부톡시카르보닐-히드라 조노)-피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (출발 화합물 A7) 을 얻음으로써 제조될 수 있음을 반응식 1은 도시하고 있다. 화합물 A7이 예를 들면, 보란 테트라히드로푸란 착제로 환원되어 4-(N'-t-부톡시카르보닐-히드라지노)-피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (출발 화합물 A6) 가 얻어질 수 있다. 화합물 A6을 농축 염산으로 처리하여 피페리딘-4-일-히드라진 디히드로클로라이드 (출발 화합물 A5) 를 형성시킨다.
피페리딘-4-일-히드라진 디히드로클로라이드를 벤조일-1,2,3,6-테트라히드로벤조산, 벤조일-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조산, 4a 또는 4b의 2-[1-(2,3-디히드로-벤조푸란-4-일)-메타노일]-사이클로헥산 카르복실산 또는 -사이클로헥센 카르복실산과 반응시키면 화학식 3의 피페리디노 유도체가 생성된다.
화학식 3의 피페리디노 유도체를 클로로아세틸 클로라이드 (3-클로로프로피오닐클로라이드, 4-클로로부티릴 클로라이드 또는 5-클로로펜타노일 클로라이드) 와 반응시켜 화합물 2의 화합물을 얻는데, 이들중 일부를 최종 반응 단계에서 피롤리딘-2,5-디온과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 얻는다.
화학식 3의 피페리디노 유도체와 클로로아세틸 클로라이드 (3-클로로프로피오닐 클로라이드, 4-클로로부티릴 클로라이드 또는 5-클로로펜타노일 클로라이드) 와의 반응은, 예를 들면 피리딘, 퀴놀린, 디메틸아닐린, 트리에틸아민 또는 이소프로필에틸아민, 바람직하게는 트리에틸아민과 같은 적절한 유기 염기의 존재하에, 아세톤 또는 그 동족체, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 디옥산, (디-)에틸에네글리콜 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 그 동족체, 에틸 아 세테이트 또는 피리딘, 바람직하게는 아세톤, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄과 같은 불활성 용매중에서 행해진다. 대체적으로, 반응은 상기한 목록의 용매 및 상기한 유기 염기중 하나를 함유한 물의 2상계에서, 또는 상기한 목록의 용매 및 카본산나트륨 (또는 칼륨), 나트륨 (또는 칼륨) 탄화수소염 또는 수산화나트륨 (또는 칼륨) 을 함유하는 물의 2상계에서, 4차 알킬암모늄 상 전이 촉매 (예, 테트라부틸암모늄 클로라이드 또는 그 동족체) 를 추가하거나 또는 추가하지 않고 행해진다. 일반적으로 반응 온도는 -30～+50 ℃이고, 바람직하게는 반응 온도는 약 0℃이다.
화학식 2의 화합물과 피롤리딘-2,5-디온과의 반응은 예를 들면 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화 칼슘 또는 수산화바륨 또는 탄산칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 적절한 염기의 존재하에, 아세톤 및 그 동족체, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭시드, 디옥산 또는 디에틸렌 글리콜 에테르, 바람직하게는 디메틸포름아미드 또는 부타논과 같은 적절한 불활성 용매중에서 행해지고; 바람직한 염기는 탄산칼륨이다. 반응 온도는 0～150 ℃이고, 바람직한 반응 온도는 20～100 ℃이다.
상기한 여러가지 반응조건에 있어서, 적절한 염기를 반응 혼합물내 피롤리딘-2,5-디온에 첨가함으로써 제조하는 대신에, 피롤리딘-2,5-디온의 적절한 염기 염 (예, 피롤리딘-2,5-디온의 칼륨 또는 나트륨 염) 을 직접 사용할 수 있다.
대체 합성 경로로서, 화학식 3의 화합물을 1-(2-클로로에타노일)-피롤리딘-2,5-디온 [1-(3-클로로-프로파노일)-피롤리딘-2,5-디온, 1-(4-클로로-부타노일)-피 롤리딘-2,5-디온 또는 1-(5-클로로펜타노일)-피롤리딘-2,5-디온과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 얻는다.
화학식 3의 화합물과 1-(2-클로로-에타노일)-피롤리딘-2,5-디온 [1-(3-클로로-프로파노일)-피롤리딘-2,5-디온, 1-(4-클로로-부타노일)-피롤리딘-2,5-디온 또는 1-(5-클로로-펜타노일)-피롤리딘-2,5-디온] 과의 반응은 예를 들면 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼슘 또는 수산화바륨 또는 탄산칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 적절한 염기의 존재하에, 아세톤 및 그의 동족체, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭시드, 디옥산 또는 디에틸렌 글리콜 에테르, 바람직하게는 디메틸포름아미드 또는 부타논과 같은 적절한 비활성 용매중에서 행해지고; 바람직한 염기는 탄산칼륨이다. 반응 온도는 0～150 ℃ 범위일 수 있고, 바람직한 반응 온도는 20～100℃이다.
상기한 공정에 의해 제조된 화학식 1의 화합물은 그 다음 필요에 따라 그들의 염, 또는 얻어진 화학식 1의 화합물의 염으로 전환될 수 있고, 필요에 따라 유리 화합물로 전환될 수 있다. 해당 공정은 당업자에 공지이다.
벤조일-1,2,3,6-테트라히드로벤조산, 벤조일-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조산, 2-[1-(2,3-디히드로-벤조푸란-4-일)-메타노일]-사이클로헥산 카르복실산 또는 -사이클로헥센 카르복실산의 제조는 당업자에 공지이다 (출발 물질 및 중간체 참조).
1-(2-클로로-에타노일)-피롤리딘-2,5-디온은 상업적으로 구입가능하다. 1- (3-클로로-프로파노일)-피롤리딘-2,5-디온, 1-(4-클로로-부타노일)-피롤리딘-2,5-디온 또는 1-(5-클로로-펜타노일)-피롤리딘-2,5-디온은 당업자에 공지인 공정, 예 를 들면, 테트라히드로푸란과 같은 비활성 용매중에서 클로로알카노일 클로라이드를 피롤리딘-2,5-디온 나트륨, 칼륨 또는 리튬 염과 반응시키는 공정에 의해 제조될 수 있다.
적절하게는, 전환은 예를 들면 하기 실시예에 기재된 방법으로 그 자체로 당업자에 익숙한 방법과 유사하게 행해진다.
본 발명에 따른 물질은 예를 들면, 진공에서 용매를 증류시키고 적절한 용매로부터 얻어진 잔류물을 재결정하거나, 또는 적절한 지지물질 상에서의 컬럼 크로마토그래피와 같은 통상적으로 정제 방법중 하나를 적용하는 것과 같이 그 자체로 공지된 방법으로 분리 및 정제된다.
염은 소정의 산을 함유하는 적절한 용매 (예를 들면, 아세톤, 메틸에틸케톤 또는 메틸이소부틸케톤과 같은 케톤, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르, 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름과 같은 염화 탄화수소, 또는 에탄올, 이소프로판올과 같은 저분자량 지방족 알콜) 에 유리 화합물을 용해시키거나, 소정의 산을 유리화합물에 첨가하여 얻어진다. 염은 여과, 재침전, 염 첨가를 위해 비용매로의 침전, 또는 용매 증발에 의해 얻어진다. 얻어진 염은 염기화시킴으로써 유리 화합물로 전환될 수 있고, 반대로 유리 화합물이 염으로 전환될 수도 있다. 이러한 방식으로, 약리적으로 허용불가능한 염은 약리적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명하는 것으로, 본 발명을 제한하지 않는다. 물론, 제조 방법을 설명하지 않은 화학식 1의 다른 화합물도 유사한 방법 으로, 또는 당업자에 공지인 방법으로 통상적인 제조 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
실시예에 언급된 화합물 및 그들의 염은 본 발명의 바람직한 화합물이다.
실시예에 있어서, RT는 실온, h는 시간, min은 분 및 M. p.는 융점을 의미한다.
최종 생성물
1. 1-(2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-디메톡시-페닐)-1-옥소-4a,5,8,8a-테트라히드로-1H-프탈라진-2-일]-피페리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-피롤리딘-2,5-디온
Figure 112005006254950-pct00010
20 ㎖의 디메틸포름아미드중 1 g의 출발 화합물 A1, 0.4 g의 숙신이미드 및 1 g의 탄산칼륨의 혼합물을 RT에서 18 h 동안 교반하고, 그 다음 혼합물을 100 ㎖의 에틸 아세테이트로 희석한다. 이 혼합물을 여과한 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:메탄올/2:1) 로 정제한다. 표제 화합물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시킨다. M. p. 171-173 ℃
대체 합성:
20 ㎖의 디메틸포름아미드중 5 mmol의 출발 화합물 A2, 6 mmol의 1-(2-클로 로-에타노일)-피롤리딘-2,5-디온 및 20 mmol의 탄산칼륨의 혼합물을 RT에서 교반한다. 18 h후, 100 ㎖의 물 및 300 ㎖의 디에틸 에테르를 혼합물에 첨가한다. 에테르 용액을 황산마그네슘 상에서 건조한다. 용액을 농축하고, 표제 화합물을 결정화한다. M. p. 171-173 ℃
상기한 대체 합성의 작업시, 기타의 대체 에틸 아세테이트가 디에틸 에테르 대신 사용된다.
출발 화합물 및 중간체
A1. (4aS,8aR)-2-[1-(2-클로로-에타노일)-피페리딘-4-일]-4-(3,4-디메톡시-페닐)-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온
100 ㎖의 디클로로메탄중 10 g의 클로로아세틸클로라이드 용액을 0 ℃에서 100 ㎖의 디클로로메탄중 10 g의 출발 화합물 A2 및 20 ㎖의 트리에틸아민 용액에 천천히 첨가한다. 첨가 완료후, 물을 반응에 첨가하고, 결과의 혼합물을 30 분간 교반한다. 디클로로메탄 층을 분리하고, 수성 탄산나트륨으로 세척한다. 건조 및 증발후, 화합물을 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:페트롤륨 에테르 (60-80 ℃)/1 :1) 로 정제하고, 디에틸에테르로부터 결정화한다. M. p. 104-106 ℃
A2. (4aS,8aR)-4-(3,4-디메톡시-페닐)-2-피페리딘-4-일-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온 히드로클로라이드
150 ㎖의 1-프로판올중 50 mmol의 (S)-(-)-α-메틸벤질아민의 염 및 (시스)-2-(3,4-디메톡시벤조일)-1,2,3,6-테트라히드로벤조산 (출발 화합물 A8)의 용액, 55 mmol의 피페리딘-4-일-히드라진 디히드로클로라이드 및 100 mmol의 트리에틸아민을 18 h 동안 환류시킨다. RT까지 냉각후, 침전물을 여과하고, 건조한다. M. p. 285-288 ℃
A3. (4aS,8aR)-4-(3,4-디에톡시-페닐)-2-피페리딘-4-일-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온 히드로클로라이드
화합물 A2에 대해 설명한 바와 같이, 2-프로파놀중 (S)-(-)-α-메틸벤질아민의 염 및 (시스)-2-(3,4-디에톡시벤조일)-1,2,3,6-테트라히드로벤조산 (출발 화합물 A9) 을 제조한다. M. p. 248-250 ℃
A4. (시스)-4-(7-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-4-일)-2-피페리딘-4-일-4a,5,8,8a-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온 히드로클로라이드
화합물 A2에 대해 설명한 바와 같이, 1-프로판올중 (시스)-2-(2, 3-디히드로-2,2-디메틸-7-메톡시벤조푸란-4-카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로-벤조산 (출발 화합물 A10) 으로부터 제조한다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄 및 수성 탄산나트륨 사이에 분배시킨다. 디클로로메탄층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 에테르중 염산 용액을 첨가한 후, 화합물을 침전시킨다. M. p. 288-290 ℃
A5. 피페리딘-4-일-히드라진 디히드로클로라이드
0.1 mol의 4-(N'-t-부톡시카르보닐-히드라지노)-피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (출발 화합물 A6) 및 150 ㎖의 농축 염산의 혼합물을 90 ℃에서 60 min간 가열하고, 그 다음 투명 용액을 증발시킨다. 잔류물을 테트라히드로푸란으로 세척하고, 여과한 후 감압하에서 건조시킨다. M. p. 256-259 ℃
A6. 4-(N'-t-부톡시카르보닐-히드라지노)-피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
테트라히드로푸란 (0.1 mol/l)중 150 ml의 보로하이드라이드 용액을 100 ㎖의 건성 테트라히드로푸란중 0.12 mol의 4-(t-부톡시카르보닐-히드라조노)-피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (출발 화합물 A7) 에 천천히 첨가한다. 첨가 완료후 혼합물을 30 min간 더 교반하고, 그 다음 100 ㎖의 물을 첨가하여 여분의 보로하이드라이드를 제거한다. 이어서 테트라히드로푸란을 증발시키고, 결과의 수용액을 디에틸 에테르로 추출한다. 용매를 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 에테르를 증발시킨다. M. p. 112-115 ℃
A7. 4-(t-부톡시카르보닐-히드라조노)-피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
250 ㎖의 헥산중 0.15 mol의 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (상업적으로 구입가능) 및 0.15 mol의 t-부틸카바제이트를 RT에서 18 h 동안 교반한다. 침전물을 여과하고 진공하에서 건조한다. M. p. 172-174 ℃
A8. (시스)-2-(3,4-디메톡시벤조일)-1,2,3,6-테트라히드로벤조산
W0 98/31674호에 기재된 대로 제조한다.
A9. (시스)-2-(3,4-디에톡시벤조일)-1,2,3,6-테트라히드로벤조산
W0 99/47505호에 기재된 대로 제조한다.
A10. (시스)-2-(2,3-디히드로-2,2-디메틸-7-메톡시벤조푸란-4-카보닐)-1,2,3,6-테트라히드로- 벤조산
W0 99/31090호에 기재된 대로 제조한다.
상업적 유용성
본 발명에 따른 화합물은 이들을 상업적으로 유용하게 하는 유용한 약리성을 가진다. (특히 형태 4의) 선택적 사이클릭 뉴클레오티드 포스포디에스테라제 (PDE) 억제제로서, 본 발명의 화합물은 한편으로는 (이들의 확장 작용뿐 아니라 이들의 호흡율 또는 호흡 유도-증가 작용으로 인해 기도 폐쇄의 치료를 위한) 기관지 치료제로서 적절하고, 이들의 혈관 활성 작용으로 인해 발기기능질환의 제거에 적절하나, 다른 한편으로는 특히 질환의 치료, 특히 예를 들면 [히스타민, PAF (혈소판-활성 인자), 아라키돈산 유도체 (예, 류코트리엔 및 프로스타글란딘), 시토킨, 인터류킨, 체모킨, 알파-, 베타- 및 감마-인터페론, 종양 괴상 인자 (TNF) 또는 산소유리 라디칼 및 단백분해효소와 같은 매개체에 의해 매개되는] 기도 (천식 예방), 피부, 창자 , 눈, CNS 및 관절의 염증 증상의 치료에 적절하다. 본 명세서에서, 본 발명에 따른 혼합물은 경구투여시 생체 모델내에서 약리학적으로 양호한 용해도, 양호한 내성 및 높은 잠재성으로 구별된다.
PDE-억제성능으로 인해, 본 발명에 따른 화합물은 이들이 사용될 수 있는 치료제로서 인간의학 및 수의학에, 예를 들면 하기 질병의 치료 및 예방에 이용될 수 있다: 다양한 원인 (기관지염, 알레르기성 기관지염, 기관지 천식, 공기증, COPD) 의 (특히 염증성 및 알레르기 유도성) 급성 및 만성 기도 질환; (보통) 건선, 독성 및 알레르기성 접촉 습진, 아토피성 습진, 지루성 습진, 목덜미 단순, 화상, 항문 생식 영역의 가려움증, 원형탈모증, 비대흉터, 원반모양 홍반 루프스, 소포 및 널리퍼진 농피증, 내인성 및 외인성 여드름, 여드름성 딸기코 및 기타의 증식성, 염증성 및 알레르기성 피부 질환과 같은 (특히 증식형, 염증형 및 알레르기형) 피부병; 예를 들면 관절염 형태의 질환 (류마티스 관절염, 류마티스 척추염, 골관절염 및 기타의 관절 증상) 과 같은 TNF 및 류코트리엔의 과도한 방출에 기초한 질환, 면역 체계의 질환 (AIDS, 다중 경화증), 이식 편대숙주반응, 동족이식거부, 쇼크 형태 [패혈 쇼크, 내독소 쇼크, 그람음성 패혈증, 독소 쇼크 신드롬 및 ARDS (성인 호흡곤란 신드롬)] 및 위창자 영역의 일반 염증 (크론병 및 궤양결장염), 상부 기도 영역 (인두, 목) 및 인접 영역 (부비동, 눈) 의 알레르기성 및/또는 만성 면역거짓반응 (예, 알레르기성 비염/부비동염, 만성 비염/부비동염, 알레르기성 결막염 및 코폴립) 에 기초한 질환; 및 심장 기능부전과 같은 PDE 억제제로 치료가능한 심장 질환, 또는 발기기능질환 또는 신석과 관련된 신장 및 요관의 급통증과 같은 PDE 억제제의 이완 작용으로 인해 치료가능한 질환. 또한, 본 발명의 화합물은 요붕증 및 대뇌 노쇠, 노인 치매 (알츠하이머병), 파킨슨병과 관련된 기억 질환 또는 다발경색 치매와 같은 대뇌 대사 억제와 관련된 증상; 및 우울증 또는 동맥경화와 같은 중앙 신경계 질병의 치료에도 유용하다.
본 발명은 또한 상기한 질병을 앓고 있는 인간을 포함한 포유동물의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물의 치료 활성이 있고 약리적으로 유효하며 허용가능한 양을 질병을 앓고 있는 포유동물에 투여하는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 또한 질병, 특히 상기한 질병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기한 질병의 치료 및/또는 예방에 이용되는 약학적 조성물의 생산을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물을 함유하는, 상기한 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 포장 물질 및 상기 포장 물질내에 함유된 약학적 약제를 포함하는 제조 물품에 관한 것으로서, 상기 약학적 약제는 4형의 사이클릭 뉴클레오티드 포스포디에스테라제 (PDE4) 의 효과에 대항하고, PDE4-매개 질환의 증상을 완화하는데 치료학적으로 유효하며, 또한 상기 포장 물질은 약학적 약제가 PDE4-매개 질환을 예방 또는 치료하는데 유용함을 나타내는 라벨 또는 포장 삽입물을 포함하고, 상기 약학적 약제는 하나 이상의 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 포함한다. 포장 물질, 라벨, 및 포장 삽입물은 일반적으로 관련 용도를 갖는 제약용 기준 포장 물질, 라벨 및 포장 삽입물로 간주되는 동종 또는 유사품일 수 있다.
약학적 조성물은 당업자에 그 자체로 공지이고 익숙한 공정에 의해 제조된다. 약학적 조성물로서, 본 발명에 따른 화합물 (=활성 화합물) 은 예를 들면 정제, 피복 정제, 캡슐, 캐플릿, 좌약, 패치 (예, TTS), 유탁액, 현탁액, 젤 또는 용액과 같은 형태로, 바람직하게는 적절한 약학적 보조제 및/또는 부형제와의 조합으로 하여 채용되고, 활성 화합물 함량은 유리하게는 0.1～95%로 하고, 보조제 및/또는 부형제를 적절히 선택함으로써 활성 화합물 및/또는 소정의 작용 발현에 정확히 맞는 약학적 투여 형태 (예, 지연 방출 형태 또는 장용 형태) 가 실현될 수 있다.
당업자는 전문가적 지식에 의해 소정의 약학적 제제에 적절한 보조제 또는 부형제를 잘 알고 있다. 용매 이외에도, 젤 형성제, 연고기제 및 예를 들면 항산화제, 분산제, 유탁제, 보존제, 용해제, 착색제, 복합체 형성제 또는 투과촉진제와 같은 기타의 활성 화합물 부형제가 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여는 당업계에서 사용가능한 일반적으로 허용되는 임의의 형태로 행할 수 있다. 적절한 투여 형태의 예시적 예는 정맥내, 경구, 코, 비경구, 국소, 경피 및 직장 투여를 포함한다. 경구 투여가 바람직하다.
호흡 경로 질환의 치료를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 연무제 (바람직하게는 직경 0.5～10 ㎛, 유리하게는 2～6 ㎛의 고상, 액상 또는 혼합 조성물의 연무제 입자) 형태로 흡입에 의해 투여되는 것이 바람직하다.
연무제 생성은 예를 들면, 압력-유도 제트 분무기 또는 초음파 분무기, 그러나 유리하게는 추진제-유도 계량 연무제에 의해 또는 흡입 캡슐로부터 미세 활성 화합물을 추진제 없이 투여하여 행할 수 있다.
사용된 흡입기 체계에 따라, 투여 형태는 활성 화합물 이외에 추진제 (예, 계량 연무제의 경우 프리젠), 표면활성 물질, 유화제, 안정제, 보존제, 방향제, 충전제 (예, 분말 흡입기의 경우 락토오즈) 와 같은 필요 부형제, 필요시 기타의 활성 화합물을 추가로 포함한다.
흡입을 목적으로 하여, 환자에게 최대한 적절한 흡입 기술을 이용시, 최적 입자 크기의 연무제가 생성되거나 투여될 수 있는 다수의 장치가 이용가능하다. 유 도관 (간격판, 확장기) 및 배 모양의 용기 (예, NebulatorR, VolumaticR), 및 계량 연무제용 퍼퍼 스프레이 (AutohalerR) 를 방출하는 자동 장치의 이용 이외에도, 특히 분말 흡입기의 경우, 활성 화합물의 최적 투여를 달성할 수 있는 장치를 이용시, 다수의 기술적 용액들이 이용가능하다 (예, DiskhalerR, RotadiskR, TurbohalerR 또는 유럽 특허 제0505321호에 개시된 흡입기).
피부병 치료를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 특히 국소용으로 적절한 약학적 조성물의 형태로 투여된다. 약학적 조성물의 제조를 위해, 본 발명에 따른 화합물 (= 활성 화합물) 은 바람직하게는 적절한 약학적 보조제와 혼합되어 더 공정을 거쳐 적절한 약학적 제제가 얻어진다. 적절한 약학적 제제는 예를 들면 분말, 유탁액, 현탁액, 스프레이, 기름, 연고, 지방성 연고, 크림, 페이스트, 젤 또는 용액이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 그 자체로 공지된 공정에 의해 제조된다. 활성 화합물의 투여는 PDE 억제제의 통상적인 양에 따라 행해진다. 따라서 피부병 치료용 (연고와 같은) 국소용 형태는 예를 들면 0.1～99% 농도의 활성 화합물을 함유한다. 흡입에 의한 투여량은 통상적으로 1일당 0.1～3 ㎎이다. 전신 요법 (경구 투여 또는 정맥 투여) 의 경우의 통상적 투여량은 1일당 0.03～3 ㎎/㎏이다.
생물학적 조사
제2 전령 사이클릭 AMP (cAMP) 는 염증성 및 면역적격 세포의 억제로 잘 알 려져 있다. PDE4 동종효소는 염증성 질병의 억제 및 증식에 관여하는 세포내에서 널리 발현되고 (H Tenor and C Schudt, in "Phosphodiesterase Inhibitors", 21-40, "The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996), 그 억제는 세포내 cAMP 농도의 증가를 초래하여 세포 활성의 억제를 초래한다 (JE Souness et al., Immunopharmacology 47: 127-162,2000).
다양한 동물의 생체내 PDE4 억제제의 항염증 가능성이 기술되어 있다 (MM Teixeira, TiPS 18: 164-170,1997). (시험관내) 세포 수준상의 PDE4 억제를 조사하기 위해, 매우 다양한 풋염증성 반응이 측정될 수 있다. 예로서는 호중성 (C Schudt etal., Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991) 또는 호산성 (A Hatzelmann et al., Brit J Pharmacol 114: 821-831, 1995) 과립성 백혈구의 과산화물 제조를 들 수 있는데, 이는 루미놀-증강 화학발광 또는 단핵세포, 대식세포 또는 가지세포내의 종양괴사인자-α의 합성에 의해 측정가능하다 (Gantner etal., Brit J Pharmacol 121: 221-231,1997, and Pulmonary Pharmacol Therap 12: 377-386, 1999). 또한, PDE4 억제제의 면역조절 가능성은 시토카인 합성 또는 증식과 같은 T-세포 반응의 억제로부터 자명해진다 (DM Essayan, Biochem Pharmacol 57: 965-973,1999). 상기한 풋염증 조절자의 분비를 억제하는 물질은 PDE4를 억제하는 그러한 물질이다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물에 따른 PDE4 억제는 염증 처리의 억제를 위한 중앙 지표이다.
PDE4 활성의 억제 측정 방법
PDE4 활성을 문헌 (Thompson et al., Adv Cycl Nucl Res 10: 69-92,1979) 에 기재된 대로, 약간의 변형 (Bauer and Schwabe, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 311: 193-198, 1980) 을 가하여 측정하였다. 최종 분석 부피인 200 ㎕ (96well 미량역 가판) 에서, 분석 혼합물은 20 mM 트리스 (pH 7.4), 5 mM MgCl2, 0.5 μM cAMP, [3H] cAMP (약 30,000cpm/분석물), 검사 화합물 및 문헌 (Schudt et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991) 에 기재된 바와 같이 PDE4 활성을 주로 함유하는 인간 호중구로부터 얻은 부분 세포질을 함유하였고; PDE3-특정 억제제 모타피존 (1 μM) 이 혈소판의 오염에 의해 PDE3 활성이 증가하는 것을 억제하기 위해 포함되었다. DMSO내에서 화합물의 계단 희석을 행하고, 분석물을 1:100 (v/v) 으로 더 희석하여 그 자체로 PDE4 활성의 영향을 아주 적게 받는 DMSO 농도 1% (v/v) 인 소정의 최종 농도를 가진 억제제를 얻었다.
37 ℃에서 5 분간 예비배양한 후, 기재 (cAMP) 를 첨가하여 반응을 시작시켰고, 분석물을 37 ℃에서 15 분간 더 배양시켰다. 50 ㎕의 0.2 N HCl을 첨가하여 반응을 멈추고, 분석물을 얼음상에 10 분간 방치하였다. 25 ㎍의 5'-뉴클레오디다아제 (Crotalus atrox snake venom) 와 함께 37 ℃에서 10분간 배양한 후, 분석물을 QAE Sephadex A-25 (1 ㎖ 바탕 용량) 상에 적재하였다. 컬럼을 2 ㎖의 30 mM 암모늄 포르미에이트 (pH 6.0) 로 용리하고, 용리액의 방사능을 측정하였다. 결과를 총 방사능이 5 % 미만인 공값 (변성 단백질의 존재하에서 측정) 으로 수정하였다. 가수분해된 사이클릭 뉴클레오티드의 양은 원래 기질 농도의 30%를 초과하지 않았다. PDE4 활성 억제에 대한 본 발명의 화합물에 따른 IC50-값을 비선형 회귀법에 의해 농도-억제 곡선으로부터 결정하였다.
본 발명에 따른 화합물에 대해 결정된 억제값을 하기 표 1에 기재하였는데, 여기서 화합물의 숫자는 실시예의 숫자에 해당한다.
PDE4 활성의 억제 [-logIC50 (mol/l) 로 측정됨]
화합물 -logIC50
1 10.66

Claims (18)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 염:
    화학식 1
    Figure 112011003322792-pct00011
    상기 화학식에서,
    R1 및 R2는 모두 수소이거나 또는 함께 추가의 결합을 형성하고,
    R3은 하기 화학식 (a)의 페닐 유도체를 나타내고,
    화학식 (a)
    Figure 112011003322792-pct00012
    (상기 화학식에서,
    R4는 C1-C4 알콕시, 또는 불소에 의해 완전히 치환되거나 수소 원자의 반 이상이 불소에 의해 치환된 C1-C4 알콕시이고,
    R5는 C1-C4 알콕시, C3-C7 사이클로알콕시, C3-C7 사이클로알킬메톡시, 또는 불소에 의해 완전히 치환되거나 수소 원자의 반 이상이 불소에 의해 치환된 C1-C4 알콕시임)
    R9는 -C(O)-(CH2)n-R10 (여기서 R10은 피롤리딘-2,5-디온-1-일이고, n은 1～4의 정수임)임.
  2. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2는 모두 수소이거나 또는 함께 추가의 결합을 형성하고,
    R3은 하기 화학식 (a)의 페닐 유도체를 나타내고,
    화학식 (a)
    Figure 112011003322792-pct00014
    (상기 화학식에서,
    R4는 C1-C2 알콕시, 또는 불소에 의해 완전히 치환되거나 수소 원자의 반 이상이 불소에 의해 치환된 C1-C2 알콕시이고,
    R5는 C1-C2 알콕시, 또는 불소에 의해 완전히 치환되거나 수소 원자의 반 이상이 불소에 의해 치환된 C1-C2 알콕시임)
    R9는 -C(O)-(CH2)n-R10 (여기서, R10은 피롤리딘-2,5-디온-1-일이고, n은 1～2의 정수임) 인 것인 화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2는 함께 추가의 결합을 형성하고,
    R3은 하기 화학식 (a)의 페닐 유도체를 나타내고,
    화학식 (a)
    Figure 112011003322792-pct00016
    (상기 화학식에서,
    R4는 C1-C2 알콕시이고,
    R5는 C1-C2 알콕시임)
    R9는 -C(O)-(CH2)n-R10 (여기서 R10은 피롤리딘-2,5-디온-1-일이고, n은 1임) 인 것인 화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2는 함께 추가의 결합을 형성하고,
    R3은 하기 화학식 (a)의 페닐 유도체를 나타내고,
    화학식 (a)
    Figure 112011003322792-pct00017
    (상기 화학식에서,
    R4는 메톡시이고,
    R5는 메톡시임)
    R9는 -C(O)-(CH2)n-R10 (여기서, R10은 피롤리딘-2,5-디온-1-일이고, n은 1임) 인 것인 화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 4a 및 8a 위치의 수소 원자는 시스 배열된 것인 화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 염.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 절대 배열은 4a 위치에서 S이고, 8a 위치에서 R인 것인 화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 염.
  7. 삭제
  8. 제1항에 있어서, 화합물명 1-(2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-디메톡시-페닐)-1-옥소-4a,5,8,8a-테트라히드로-1H-프탈라진-2-일]-피페리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-피롤리딘-2,5-디온을 가진 것인 화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 염.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 질병 치료용의, 제1항 내지 제4항 및 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 약리적으로 허용가능한 염.
  12. 제1항 내지 제4항 및 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 약리적으로 허용가능한 염을 통상의 약학적 보조제 및/또는 담체 물질과 함께 함유하는, 기도 질환 치료용 약학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제4항 및 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 약리적으로 허용가능한 염을 통상의 약학적 보조제 및/또는 담체 물질과 함께 함유하는, 건선 또는 아토피성 습진 치료용 약학적 조성물.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
KR1020057001920A 2002-08-10 2003-08-06 Ｐｄｅ４ 억제제로서의 피롤리딘디온 치환된피페리딘-프탈라존 KR101131684B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02017977.6 2002-08-10
EP02017977 2002-08-10
PCT/EP2003/008675 WO2004018457A1 (en) 2002-08-10 2003-08-06 Pyrrolidinedione substituted piperidine-phthalazones as pde4 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20050026568A KR20050026568A (ko) 2005-03-15
KR101131684B1 true KR101131684B1 (ko) 2012-03-28

Family

ID=31896827

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020057001920A KR101131684B1 (ko) 2002-08-10 2003-08-06 Ｐｄｅ４ 억제제로서의 피롤리딘디온 치환된피페리딘-프탈라존

Country Status (18)

Country Link
US (2) US20060094710A1 (ko)
EP (2) EP1556049A1 (ko)
JP (2) JP2005538140A (ko)
KR (1) KR101131684B1 (ko)
CN (1) CN1671695A (ko)
AT (1) ATE360627T1 (ko)
AU (2) AU2003260376A1 (ko)
BR (1) BR0313330A (ko)
CA (2) CA2494613C (ko)
DE (1) DE60313472T2 (ko)
ES (1) ES2286491T3 (ko)
HR (1) HRP20050198A2 (ko)
IL (1) IL166271A (ko)
IS (2) IS2416B (ko)
MX (1) MXPA05001354A (ko)
PL (2) PL214701B1 (ko)
RS (1) RS51445B (ko)
WO (2) WO2004018457A1 (ko)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0207278A (pt) 2001-02-15 2004-02-10 Altana Pharma Ag Derivados de ftalazinona-piperidina como inibidores de pde4
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
SI1606261T1 (sl) 2003-03-10 2010-03-31 Nycomed Gmbh Novi postopek za pripravo roflumilasta
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
DE602005005638T2 (de) * 2004-02-04 2009-05-14 Nycomed Gmbh 2-(piperidin-4-yl)-4,5-dihydro-2h-pyridazin-3-on-derivate als pde4-inhibitoren
EP1716123A1 (en) * 2004-02-04 2006-11-02 Altana Pharma AG Pyridazinone derivatives and their use as pde4 inhibitors
JP2007536350A (ja) * 2004-05-10 2007-12-13 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 肺気腫の予防又は治療のためのロフルミラストの使用
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
JP5383183B2 (ja) 2005-03-16 2014-01-08 タケダ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ロフルミラストを含有する矯味された剤形
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
PE20080036A1 (es) 2005-10-21 2008-03-06 Novartis Ag Anticuerpos humanos para la interleucina-13 (il13)
GB0526244D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
AR060607A1 (es) 2006-04-21 2008-07-02 Novartis Ag Derivados de purina,composiciones farmaceuticas que los contienen, metodo de preparacion y usos en enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vias respiratorias.
JP2010504933A (ja) 2006-09-29 2010-02-18 ノバルティス アーゲー Ｐｉ３ｋ脂質キナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリミジン
MX2009004715A (es) 2006-10-30 2009-05-20 Novartis Ag Compuestos heterociclicos como agentes antiinflamatorios.
PT2104535E (pt) 2007-01-10 2011-03-31 Irm Llc Compostos e composições como inibidores da protease de activação de canal
WO2008127898A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-23 Martinez Rodolfo A Single carbon precursor synthons
US8318935B2 (en) 2007-05-07 2012-11-27 Novartis Ag Organic compounds 75074
DK2148876T3 (da) 2007-05-16 2012-01-16 Nycomed Gmbh Pyrazolonderivater som PDE4-inhibitorer
EA017919B1 (ru) 2007-12-10 2013-04-30 Новартис Аг Производные пиразин-2-карбоксамида для лечения заболеваний, которые поддаются лечению путем блокирования эпителиальных натриевых каналов
KR20100113557A (ko) 2008-01-11 2010-10-21 노파르티스 아게 키나제 억제제로서의 피리미딘
EP2300010B1 (en) 2008-06-10 2015-03-04 Novartis AG Pyrazine derivatives as epithelial sodium channel blockers
AR074318A1 (es) * 2008-11-14 2011-01-05 Nycomed Gmbh Derivados heterociclicos de pirazolona, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades de las vias respiratorias.
EP2391366B1 (en) 2009-01-29 2012-11-28 Novartis AG Substituted benzimidazoles for the treatment of astrocytomas
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
BR112012003262A8 (pt) 2009-08-12 2016-05-17 Novartis Ag compostos de hidrazona heterocíclica e seus usos para tratar câncer e inflamação
WO2011022439A1 (en) 2009-08-17 2011-02-24 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2467383A1 (en) 2009-08-20 2012-06-27 Novartis AG Heterocyclic oxime compounds
CN102665715A (zh) 2009-10-22 2012-09-12 沃泰克斯药物股份有限公司 治疗囊性纤维化和其他慢性疾病的组合物
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
US20130324526A1 (en) 2011-02-10 2013-12-05 Novartis Ag [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
AP2013007103A0 (en) 2011-02-25 2013-09-30 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
PE20140648A1 (es) 2011-06-17 2014-05-30 Takeda Gmbh Novedosos derivados de ftalazinona-pirrolopirimidinacarboxamida
UY34305A (es) 2011-09-01 2013-04-30 Novartis Ag Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
JP5957526B2 (ja) 2011-09-15 2016-07-27 ノバルティス アーゲー チロシンキナーゼとしての６−置換３−（キノリン−６−イルチオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
WO2013038386A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Heterocyclic compounds for the treatment of cystic fibrosis
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
JP6165733B2 (ja) 2011-09-16 2017-07-19 ノバルティス アーゲー Ｎ−置換ヘテロシクリルカルボキサミド類
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
EP2793893A4 (en) 2011-11-23 2015-07-08 Intellikine Llc IMPROVED TREATMENT REGIMES USING MTOR INHIBITORS
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
US20150297604A1 (en) 2012-04-03 2015-10-22 Novartis Ag Combination Products with Tyrosine Kinase Inhibitors and their Use
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
CN106458966B (zh) 2014-04-24 2019-05-07 诺华股份有限公司 作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的吡嗪衍生物
MX2016013812A (es) 2014-04-24 2017-03-09 Novartis Ag Derivados de amino-pirazina como inhibidores de fosfatidil-inositol-3-cinasa.
AU2014391605A1 (en) 2014-04-24 2016-10-27 Novartis Ag Amino pyridine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
ES2831416T3 (es) 2014-07-31 2021-06-08 Novartis Ag Terapia de combinación de un inhibidor de MET y un inhibidor de EGFR
KR20220019015A (ko) 2019-06-10 2022-02-15 노파르티스 아게 Cf, copd, 및 기관지확장증 치료를 위한 피리딘 및 피라진 유도체
CN113105411B (zh) * 2019-06-28 2023-03-17 深圳市三启药物开发有限公司 腙酰胺类衍生物及药物组合物
WO2021038426A1 (en) 2019-08-28 2021-03-04 Novartis Ag Substituted 1,3-phenyl heteroaryl derivatives and their use in the treatment of disease

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998031674A1 (en) * 1997-01-15 1998-07-23 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phthalazinones
WO2001094319A1 (en) * 2000-06-05 2001-12-13 Altana Pharma Ag Compounds effective as beta-2-adrenoreceptor agonists as well as pde4-inhibitors

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE59109027D1 (en) 1990-10-16 1998-08-13 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Arylpyridazinone
DK0612321T3 (da) 1991-10-09 1999-12-13 Syntex Inc Pyridopyridazinon- og pyridazinthionforbindelser med PDE IV inhiberende aktivitet
US5716954A (en) 1991-10-09 1998-02-10 Syntex U.S.A. Inc. Benzopyridazinone and pyridopyridazinone compounds
DK0672031T3 (da) 1992-12-02 2003-06-10 Pfizer Catecholdiethere som selektive PDE IV-inhibitorer
DE19533975A1 (de) 1995-09-14 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-diazinone
US5658940A (en) * 1995-10-06 1997-08-19 Celgene Corporation Succinimide and maleimide cytokine inhibitors
WO1999031071A1 (en) 1997-12-15 1999-06-24 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh New phthalazinones
PL191236B1 (pl) 1997-12-15 2006-04-28 Altana Pharma Ag Nowe pochodne dihydrobenzofuranowe, lek zawierający nową pochodną dihydrobenzofuranową oraz zastosowanie tych pochodnych do wytwarzania leków do leczenia schorzeń układu oddechowego lub do leczenia dermatologicznego
CA2323771A1 (en) * 1998-03-14 1999-09-23 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phthalazinone pde iii/iv inhibitors
WO2001019818A1 (en) 1999-09-14 2001-03-22 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phthalazinone derivatives as pd3/4 inhibitors
AU781137B2 (en) 1999-10-25 2005-05-05 Altana Pharma Ag Tetrahydrothiopy ranphthalazinone derivatives as PDE4 inhibitors
JP2003512459A (ja) 1999-10-25 2003-04-02 アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト Ｐｄｅ４インヒビターとしてのフタラジノン誘導体
BR0207278A (pt) * 2001-02-15 2004-02-10 Altana Pharma Ag Derivados de ftalazinona-piperidina como inibidores de pde4
DE10112864A1 (de) * 2001-03-16 2002-09-19 Alstom Switzerland Ltd Verfahren zum Zünden einer thermischen Turbomaschine
WO2002085885A1 (en) 2001-04-25 2002-10-31 Altana Pharma Ag Piperazino-derivatives and their use as pde4 inhibitor
SK14342003A3 (sk) 2001-04-25 2004-05-04 Altana Pharma Ag Ftalazinóny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998031674A1 (en) * 1997-01-15 1998-07-23 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phthalazinones
WO2001094319A1 (en) * 2000-06-05 2001-12-13 Altana Pharma Ag Compounds effective as beta-2-adrenoreceptor agonists as well as pde4-inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
BR0313330A (pt) 2005-06-14
RS20050112A (en) 2007-06-04
JP2005538140A (ja) 2005-12-15
ES2286491T3 (es) 2007-12-01
IS2416B (is) 2008-10-15
PL372926A1 (en) 2005-08-08
RS51445B (en) 2011-04-30
WO2004018457A1 (en) 2004-03-04
AU2003258576B2 (en) 2009-07-30
US20060160813A1 (en) 2006-07-20
PL373645A1 (en) 2005-09-05
WO2004017974A1 (en) 2004-03-04
DE60313472T2 (de) 2008-01-24
IS7718A (is) 2005-02-28
DE60313472D1 (de) 2007-06-06
AU2003258576A1 (en) 2004-03-11
EP1537100B1 (en) 2007-04-25
PL214701B1 (pl) 2013-09-30
KR20050026568A (ko) 2005-03-15
IL166271A (en) 2011-02-28
US20060094710A1 (en) 2006-05-04
JP2006500370A (ja) 2006-01-05
WO2004018457A8 (en) 2004-05-06
JP4555684B2 (ja) 2010-10-06
IL166271A0 (en) 2006-01-15
CA2494613C (en) 2011-06-28
EP1556049A1 (en) 2005-07-27
IS7721A (is) 2005-03-01
MXPA05001354A (es) 2005-04-28
CA2494634A1 (en) 2004-03-04
AU2003260376A1 (en) 2004-03-11
HRP20050198A2 (hr) 2006-04-30
ATE360627T1 (de) 2007-05-15
CN1671695A (zh) 2005-09-21
CA2494613A1 (en) 2004-03-04
EP1537100A1 (en) 2005-06-08
US7220746B2 (en) 2007-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101131684B1 (ko) Ｐｄｅ４ 억제제로서의 피롤리딘디온 치환된피페리딘-프탈라존
US20060166995A1 (en) Piperidine-n-oxide-derivatives
US7179810B2 (en) Phthalazinone-piperidino-derivatives as PDE4 inhibitors
WO2004018449A1 (en) Piperidine-derivatives as pde4 inhibitors
US6846821B2 (en) Tetrahydrothiopy ranphthalazinone derivatives as PDE4 inhibitors
US6756371B1 (en) Phthalazinone derivatives as PDE4 inhibitors
AU2002315311B2 (en) Piperazino-derivatives and their use as PDE4 inhibitor
WO2005075457A1 (en) Phthalazinone-derivatives as pde4 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
J201 Request for trial against refusal decision
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150226

Year of fee payment: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee