CN106146413A - 2,4-(1h,3h)-喹唑啉二酮衍生物及其合成方法和用途 - Google Patents
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Abstract
2,4-(1H,3H)-喹唑啉二酮衍生物及其合成方法和用途,本发明属药物技术领域,涉及通式(I)为:R1为O(CH2)n-1H,n=1-10;或NH(CH2)n-2H,n=2-10;或NH(CH2)n-3(CH3)2,n=3-10;或N(CH2)n-4,n=6-10;或NH(CH2)n-5C6H4-L,n=5-10;R2为H;或X-O(CH2)n-1H,n=1-10;或X-NH(CH2)n-2(CH3)2,n=2-10;X为m-CH2C6H4CO;L为各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、OCF3、SCF3、OH、SH、NH2、COOR、R、OR、SR、NHR、NRR、OCOR、SCOR、NHCOR,其中R为C1-6的直链烷基、支链烷基或脂环烷基或苯基。本发明公开了这些化合物结构和合成方法及体外乙酰胆碱酯酶抑制活性,可进一步开发成为治疗阿尔茨海默症的药物。
Description
技术领域
本发明属药物技术领域,涉及一类结构新颖的2,4-(1H,3H)-喹唑啉二酮衍生物以及其合成方法和在医学上的应用。
技术背景
阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)又称早老性痴呆症,目前已成为老年人群最为常见的痴呆类型,在解剖与临床事件中所占的比例达到50%-56%,也是目前在世界范围内导致老年人死亡的一大重要原因。阿尔茨海默症是一种神经退行性疾病,目前已超过3.5亿人口罹患该病,并在确诊后3到9年的时间内会发生死亡。年龄增长是导致患病最主要的因素,65岁以上的老年人每增长5岁,其发病率增大一倍,85岁以上的老年人发病率高达1/3。
目前,基于不同角度,关于AD的发病机制提出了很多假说,其中包括胆碱能假说、β-样淀粉蛋白沉积说、自由基损伤假说、Tau蛋白过度磷酸化假说、Ca2+离子失衡假说、基因错义突变假说、雌激素水平下降假说和炎症反应假说等。由于AD病人的突触间隙乙酰胆碱的浓度下降较为明显,胆碱能神经系统异常导致80%AD病人胆碱能系统神经受损,因而乙酰胆碱酯酶抑制剂得到较好的发展。目前成功上市了乙酰胆碱酯酶抑制剂有包括他克林(tacrine,)、多奈哌齐(donepezil,)、利伐斯的明(rivastigmine,)、加兰他敏(galanthamine,)和石杉碱甲(huperzineA,哈伯因)。乙酰胆碱酯酶抑制剂主要用于治疗轻、中度AD,其中多奈哌齐还能治疗重度AD。但由于上述乙酰胆碱酯酶只能减轻AD症状,且持续单一用药会带来疗效下降及副作用增加的后果,所以进一步发现和开发新型高效的乙酰胆碱酯酶抑制剂对阿尔茨海默症的治疗具有意义。
1996年,欧洲专利EP0712849A2中公开了一种喹唑啉-2,4-二酮类衍生物的制备工艺,未公开其用途。2006年,美国专利US2006/0135557中公开了一种异喹啉-1,3,4-三酮类化合物及其合成方法和在医学上的应用,对含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(Caspase)具有抑制活性,能延缓细胞的凋亡,可开发为用于神经性退行性疾病的治疗,特别是作为治疗阿尔茨海默症、中风及局部缺血性损伤的药物,但该类化合物对Caspase抑制活性低,其IC50值在80mM以上,另外也未公开这类化合物对乙酰胆碱酯酶的抑制活性。2006年,中国专利CN101356159A公开了异喹啉-1,3-(2H,4H)-二酮类、1-硫代-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮类和1,4-二氢-3-(2H)-异喹啉酮类化合物以及其制备方法和在医学上的应用,对激酶具有抑制活性,可以开发为治疗癌症的药物,但也未公开这类化合物对乙酰胆碱酯酶的抑制活性。2011年,中国专利CN101550103B公开了一种1,2,3,4-四氢异喹啉化合物及其盐、其制备方法和在医学上的应用,该类化合物对乙酰胆碱酯酶具有抑制活性,可进一步研制开发为治疗阿尔茨海默症的新型药物,但该类化合物的活性不太高,对乙酰胆碱酯酶抑制的IC50值在7.5nM以上。
本发明提供了一系列2,4-(1H,3H)-喹唑啉二酮衍生物,具有三段式芳香结构,结构新颖,对乙酰胆碱酯酶的抑制活性高,IC50值达到nM级,可进一步开发为治疗阿尔茨海默症的新型高效药物。
发明内容
本发明的目的是提供一系列具有良好的乙酰胆碱酯酶抑制活性的新型2,4-(1H,3H)-喹唑啉二酮衍生物,可作为治疗阿尔茨海默症的药物,具体涉及一类三段式芳香结构的2,4-(1H,3H)-喹唑啉二酮类衍生物。
本发明的另一目的为提供上述具有三段式芳香结构特点的2,4-(1H,3H)-喹唑啉二酮类衍生物的制备方法。
本发明合成了具有通式(I)的化合物。
R1为O(CH2)n-1H,n=1-10;或NH(CH2)n-2H,n=2-10;或NH(CH2)n-3(CH3)2,n=3-10;或N(CH2)n-4,n=6-10;或NH(CH2)n-5C6H4-L,n=5-10;
R2为H;或X-O(CH2)n-1H,n=1-10;或X-NH(CH2)n-2(CH3)2,n=2-10;X为m-CH2C6H4CO;
L为各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、OCF3、SCF3、OH、SH、NH2、COOR、R、OR、SR、NHR、NRR、OCOR、SCOR、NHCOR,其中R为C1-6的直链烷基、支链烷基或脂环烷基或苯基。
式(I)中的各类基团可以用生物电子等排体或者同系列基团进行替换。
本发明的新型2,4-(1H,3H)-喹唑啉二酮衍生物的制备方法,其特征是采用邻氨基苯甲酸为原料,经与尿素高温熔融反应得到2,4-(1H,3H)-喹唑啉二酮,间甲基苯甲酸经过酯化、溴化后与2,4-(1H,3H)-喹唑啉二酮缩合生成母体结构,再与R1或R2反应得到相应的化合物。
具体反应步骤为:
本发明所涉及的新型化合物通过体外乙酰胆碱酯酶抑制活性实验的药效学研究,结果显示所述化合物具有良好的乙酰胆碱酯酶抑制活性,可进一步研制开发成为治疗阿尔茨海默症的新型药物。
具体实施方法
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
3-[(N-苯基)苯甲酰胺-3-亚甲基]-2,4(1H)-喹唑啉二酮(I1)的制备
(1)2,4-(1H,3H)-喹唑啉二酮的制备(II)
在干燥的100mL圆底烧瓶中加入7g邻氨基苯甲酸及21.62g尿素,160℃反应12h,反应结束后待反应体系冷却至100℃,加入20mL水并搅拌1h。冷却反应体系至室温,抽滤、水洗得粗产物灰白色粉末,将此粉末于100mL 1mol/L氢氧化钠溶液中搅拌1h,抽滤、干燥得产品2,4-(1H,3H)-喹唑啉二酮6.4g,产率78%,熔点大于290℃。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.20(br,2H,NH),7.92-7.84(m,1H,Ar-H),7.68-7.46(m,1H,Ar-H),7.23-7.07(m,2H,Ar-H).
(2)间甲基苯甲酸甲酯的制备(III)
在配有温度计、冷凝管的100mL三颈瓶中加入8g间甲基苯甲酸和50mL甲醇,移液管量取0.4mL浓硫酸在搅拌状态下滴加入反应体系,65℃反应7h,使用TLC监测反应(展开剂:环己烷∶乙酸乙酯=3∶1)进行90%以上,终止反应。利用旋转蒸发仪将体系中至少80%甲醇除去,加入40mL水,此时反应体系在分液漏斗中呈白色乳状,经乙酸乙酯(3×20mL)萃取后,合并有机相,有机相用10mL 10%NaHCO3溶液洗2-3次(TLC监测间甲基苯甲酸点完全消失,展开剂:环己烷∶乙酸乙酯=3∶1),再用10mL水将有机相水洗一次,所得有机相用无水MgSO4过夜干燥。抽滤、旋转蒸发仪蒸发乙酸乙酯得产品7.9g,产品呈无色至浅黄色液体,产率90%。
(3)3-溴甲基苯甲酸甲酯的制备(IV)
用30mL CCl4将7.9g间甲基苯甲酸甲酯溶解于干燥的100mL三颈瓶中,加入AIBN(偶氮二异丁腈)0.23g,9.36gNBS(溴代琥珀酰亚胺)分3次加入反应体系(两次加入间隔时间约2-3h),升温至70℃,反应过程中体系由黄色转为橘红色最终变为白色,TLC跟踪(展开剂:环己烷∶乙酸乙酯=5∶1)待反应进行几近完全,过滤除琥珀酰亚胺及未反应的溴代琥珀酰亚胺,所得滤液旋转蒸发得黄色油状产品11.5g,产率95%。
(4)3-[苯甲酸甲酯-3-亚甲基]-2,4(1H)-喹唑啉二酮的制备(I18)
称量2.0g 2,4-(1H,3H)-喹唑啉二酮(V)溶于25mL干燥的DMF中,反应体系于常温搅拌的条件下,缓慢加入4.0g无水K2CO3(20min加完),0.5h后加入1g 3-溴甲基苯甲酸甲酯(分三次加入,共加入3.2g),常温搅拌24h。将100mL水加入反应体系,用(3×50mL)乙酸乙酯萃取,合并有机相,旋转蒸发浓缩,干燥得白色固体粗产物。色谱层析柱分离(洗脱剂:乙酸乙酯∶环己烷=1∶2)得产品3-[苯甲酸甲酯-3-亚甲基]-2,4-(1H)-喹唑啉二酮I180.3g,白色固体,熔点237-240℃。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.57(s,1H,NH),7.96(dd,J=7.9,1.1Hz,1H,Ar-H),7.93(s,1H,Ar-H),7.86(d,J=7.8Hz,1H,Ar-H),7.71-7.67(m,1H,Ar-H),7.63(d,J=7.7Hz,1H,Ar-H),7.48(t,J=7.7Hz,1H,Ar-H),7.26-7.20(m,2H,Ar-H),5.15(s,2H,CH2),3.84(s,3H,OCH3)。
(5)3-[苯甲酸-3-亚甲基]-2,4(1H)-喹唑啉二酮的制备(I19)
往配有回流冷凝管的50mL单颈圆底烧瓶中加入0.2g 3-[苯甲酸甲酯-3-亚甲基]-2,4(1H)-喹唑啉二酮(VIII)、0.1334g氢氧化钠、3mL水、4.5mL甲醇,40℃搅拌反应5h,TLC跟踪反应(展开剂:乙酸乙酯),待反应完全后用1mol/L盐酸调pH=1,此时析出大量白色固体,过滤、水洗、干燥得白色固体产品I190.18g,熔点大于290℃,产率95%。
(6)3-[苯甲酰氯-3-亚甲基]-2,4(1H)-喹唑啉二酮的制备(V)
180mg 3-[苯甲酸-3-亚甲基]-2,4(1H)-喹唑啉二酮(I19)、300uL SOCl2、2uL吡啶、6mL无水四氢呋喃置于配有回流冷凝管的50mL圆底烧瓶中,油浴加热50℃反应4h,反应过程中固体逐渐溶解至反应体系澄清,取一滴反应混合物于0.5mL甲醇中用TLC跟踪反应(展开剂:乙酸乙酯∶环己烷=1∶1),反应完全后用旋转蒸发仪除溶剂及SOCl2得到白色固体粉末(保持环境干燥)V,0.2g,产率98%。
(7)3-[N-(苯基)苯甲酰胺-3-亚甲基]-2,4(1H)-喹唑啉二酮(I1)的制备
取50uL苯胺用3mL无水四氢呋喃溶解,并加入100uL三乙胺作为缚酸剂于50mL单颈圆底烧瓶中, 将反应体系于低温反应釜中降温至0℃,将100mg V在低温搅拌的条件下缓慢加入反应体系中,然后常温搅拌3h。反应过程中有白色固体析出。TLC跟踪反应(展开剂:乙酸乙酯∶环己烷=1∶1),反应完成后过滤得白色固体,固体经乙酸乙酯洗、水洗得I1。产率50%,熔点大于290℃。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.59(s,1H,NH),10.28(s,1H,NH),7.97(d,J=7.2Hz,1H,Ar-H),7.85(dd,J=6.4,4.7Hz,2H,Ar-H),7.77-7.66(m,3H,Ar-H),7.50(dt,J=15.1,7.7Hz,2H,Ar-H),7.35(dd,J=10.7,5.1Hz,2H,Ar-H),7.24(dd,J=11.8,4.3Hz,2H,Ar-H),7.10(t,J=7.4Hz,1H,Ar-H),5.18(s,2H,CH2)。
实施例2
3-[(N-间甲苯基)苯甲酰胺-3-亚甲基]-2,4(1H)-喹唑啉二酮(I2)的制备
取50uL间甲苯胺用3mL无水四氢呋喃溶解,并加入100uL三乙胺作为缚酸剂于50mL单颈圆底烧瓶中,将反应体系于低温反应釜中降温至0℃,将100mg V在低温搅拌的条件下缓慢加入反应体系中,然后常温搅拌3h。反应过程中有白色固体析出。TLC跟踪反应(展开剂:乙酸乙酯∶环己烷=1∶1),反应完成后过滤得白色固体,固体经乙酸乙酯洗、水洗得I2。产率50%,熔点大于290℃。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.58(s,1H,NH),10.18(s,1H,NH),7.97(d,J=7.3Hz,1H,Ar-H),7.88-7.81(m,2H,Ar-H),7.69(t,J=7.2Hz,1H,Ar-H),7.59(s,1H,Ar-H),7.55-7.50(m,2H,Ar-H),7.47(t,J=7.6Hz,1H,Ar-H),7.23(q,J=7.3Hz,3H,Ar-H),6.92(d,J=7.4Hz,1H,Ar-H),5.18(s,2H,CH2),2.30(s,3H,CH3)。
实施例3
3-[(N-对硝基苯基)苯甲酰胺-3-亚甲基]-2,4(1H)-喹唑啉二酮(I3)的制备
取40mg对硝基苯胺用3mL无水四氢呋喃溶解,并加入100uL三乙胺作为缚酸剂于50mL单颈圆底烧瓶中,将反应体系于低温反应釜中降温至0℃,将100mg V在低温搅拌的条件下缓慢加入反应体系中,然后常温搅拌10h。TLC跟踪反应(展开剂:乙酸乙酯∶环己烷=1∶1),反应完成后旋干得黄色固体,此固体经色谱层析柱分离纯化(洗脱剂:乙酸乙酯∶环己烷=1∶1)得产品I3。产率50%,熔点大于290℃。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.59(s,1H,NH),10.84(s,1H,NH),8.29-8.26(m,2H,Ar-H),8.06-8.03(m,2H,Ar-H),7.97(d,J=7.3Hz,1H,Ar-H),7.89(dd,J=6.8,5.6Hz,2H,Ar-H),7.72-7.67(m,1H,Ar-H),7.57(d,J=7.8Hz,1H,Ar-H),7.51(t,J=7.6Hz,1H,Ar-H),7.26-7.21(m,2H,Ar-H),5.19(s,2H,CH2)。
实施例4
3-[(N-对酚羟基苯基)苯甲酰胺-3-亚甲基]-2,4(1H)-喹唑啉二酮(I4)的制备
取33mg对氨基苯酚用3mL无水四氢呋喃溶解,并加入100uL三乙胺作为缚酸剂于50mL单颈圆底烧瓶中,将反应体系于低温反应釜中降温至0℃,将100mg V在低温搅拌的条件下缓慢加入反应体系中,然后常温搅拌5h。反应过程中有灰白色固体析出。TLC跟踪反应(展开剂:乙酸乙酯∶环己烷=1∶1),反应完成后过滤得白色固体,固体经乙酸乙酯洗、水洗得I4。产率50%,熔点大于290℃。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.59(s,1H,NH),10.04(s,1H,NH),9.26(s,1H,OH),7.96(d,J=7.8Hz,1H,Ar-H),7.86-7.79(m,2H,Ar-H),7.69(t,J=7.6Hz,1H,Ar-H),7.53-7.42(m,4H,Ar-H),7.26-7.20(m,2H,Ar-H),6.73(d,J=8.6Hz,2H,Ar-H),5.17(s,2H,CH2)。
实施例5
3-[(N-间异丙基苯基)苯甲酰胺-3-亚甲基]-2,4(1H)-喹唑啉二酮(I5)的制备
取50uL间异丙基苯胺用3mL无水四氢呋喃溶解,并加入100uL三乙胺作为缚酸剂于50mL单颈圆底烧瓶中,将反应体系于低温反应釜中降温至0℃,将100mg V在低温搅拌的条件下缓慢加入反应体系中,然后常温搅拌5h。反应过程中有少量灰白色固体析出。TLC跟踪反应(展开剂:乙酸乙酯∶环己烷=1∶1),反应完成后将6mL环己烷加入反应体系中,静置析出灰白色固体,过滤所得固体经乙酸乙酯洗、水洗得 I5。产率60%,熔点205-207℃。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.59(s,1H,NH),10.21(s,1H,NH),7.98-7.95(m,1H,Ar-H),7.87-7.83(m,2H,Ar-H),7.69(td,J=8.0,1.5Hz,1H,Ar-H),7.63(s,1H,Ar-H),7.60-7.56(m,1H,Ar-H),7.52(d,J=7.8Hz,1H,Ar-H),7.47(t,J=7.6Hz,1H,Ar-H),7.24(dd,J=15.5,7.8Hz,3H,Ar-H),6.99(d,J=7.6Hz,1H,Ar-H),5.18(s,2H,CH2),2.92-2.81(m,1H,CH),1.21(d,J=6.9Hz,6H,CH3)。
实施例6
3-[(N-邻甲氧基苯基)苯甲酰胺-3-亚甲基]-2,4(1H)-喹唑啉二酮(I6)的制备
取50uL邻甲氧基苯胺用3mL无水四氢呋喃溶解,并加入100uL三乙胺作为缚酸剂于50mL单颈圆底烧瓶中,将反应体系于低温反应釜中降温至0℃,将100mgV在低温搅拌的条件下缓慢加入反应体系中,然后常温搅拌5h。反应过程中有少量灰白色固体析出。TLC跟踪反应(展开剂:乙酸乙酯∶环己烷=1∶1),反应完成后将6mL环己烷加入反应体系中,静置析出灰白色固体,过滤所得固体经乙酸乙酯洗、水洗得I6。产率50%,熔点175-177℃。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.59(s,1H,NH),9.45(s,1H,NH),8.00-7.95(m,1H,Ar-H),7.88-7.82(m,2H,Ar-H),7.70(ddd,J=9.2,8.7,4.1Hz,2H,Ar-H),7.53(d,J=7.8Hz,1H,Ar-H),7.47(t,J=7.6Hz,1H,Ar-H),7.26-7.21(m,2H,Ar-H),7.20-7.15(m,1H,Ar-H),7.11-7.06(m,1H,Ar-H),6.96(td,J=7.7,1.1Hz,1H,Ar-H),5.18(s,2H,CH2),3.80(s,3H,OCH3)。
实施例7
3-[(N-间甲氧基苯基)苯甲酰胺-3-亚甲基]-2,4(1H)-喹唑啉二酮(I7)的制备
取50uL间甲氧基苯胺用3mL无水四氢呋喃溶解,并加入100uL三乙胺作为缚酸剂于50mL单颈圆底烧瓶中,将反应体系于低温反应釜中降温至0℃,将100mg V在低温搅拌的条件下缓慢加入反应体系中,然后常温搅拌5h。反应过程中有少量灰白色固体析出。TLC跟踪反应(展开剂:乙酸乙酯∶环己烷=1∶1),反应完成后将6mL环己烷加入反应体系中,静置析出灰白色固体,过滤所得固体经乙酸乙酯洗、水洗得I7。产率50%,熔点214-216℃。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.60(s,1H,NH),10.25(s,1H,NH),7.97(d,J=7.4Hz,1H,Ar-H),7.84(d,J=9.0Hz,2H,Ar-H),7.70(td,J=7.9,1.4Hz,1H,Ar-H),7.49(dt,J=11.0,5.0Hz,3H,Ar-H),7.33(d,J=8.1Hz,1H,Ar-H),7.24(td,J=8.0,2.8Hz,3H,Ar-H),6.68(dd,J=7.8,2.1Hz,1H,Ar-H),5.18(s,2H,CH2),3.75(s,3H,OCH3)。
实施例8
3-[(N-对甲氧基苯基)苯甲酰胺-3-亚甲基]-2,4(1H)-喹唑啉二酮(I8)的制备
取40mg对甲氧基苯胺用3mL无水四氢呋喃溶解,并加入100uL三乙胺作为缚酸剂于50mL单颈圆底烧瓶中,将反应体系于低温反应釜中降温至0℃,将100mg V在低温搅拌的条件下缓慢加入反应体系中,然后常温搅拌5h。反应过程中有灰白色固体析出。TLC跟踪反应(展开剂:乙酸乙酯∶环己烷=1∶1),反应完成后过滤得白色固体,固体经乙酸乙酯洗、水洗得I8。产率60%,熔点大于290℃。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.59(s,1H,NH),10.15(s,1H,NH),7.96(d,J=7.3Hz,1H,Ar-H),7.87-7.80(m,2H,Ar-H),7.69(dt,J=14.6,4.0Hz,1H,Ar-H),7.64(d,J=9.0Hz,2H,Ar-H),7.51(d,J=7.7Hz,1H,Ar-H),7.46(t,J=7.6Hz,1H,Ar-H),7.24(t,J=7.5Hz,2H,Ar-H),6.92(d,J=9.0Hz,2H,Ar-H),5.17(s,2H,CH2),3.74(s,3H,OCH3)。
实施例9
3-[(N-邻甲苯基)苯甲酰胺-3-亚甲基]-2,4(1H)-喹唑啉二酮(I9)的制备
取50uL邻甲苯胺用3mL无水四氢呋喃溶解,并加入100uL三乙胺作为缚酸剂于50mL单颈圆底烧瓶 中,0℃下将100mg V在低温搅拌的条件下缓慢加入反应体系中。按I2制备方法得I9,产率45%,熔点大于290℃。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.60(s,1H,NH),9.90(s,1H,NH),7.99-7.94(m,1H,Ar-H),7.88(d,J=6.8Hz,2H,Ar-H),7.72-7.66(m,1H,Ar-H),7.53(d,J=7.7Hz,1H,Ar-H),7.47(t,J=7.9Hz,1H,Ar-H),7.32(d,J=7.6Hz,1H,Ar-H),7.28-7.15(m,5H,Ar-H),5.18(s,2H,CH2),2.21(s,3H,CH3).
实施例10
3-[(N-对甲苯基)苯甲酰胺-3-亚甲基]-2,4(1H)-喹唑啉二酮(I10)的制备
取50uL对甲苯胺用3mL无水四氢呋喃溶解,并加入100uL三乙胺作为缚酸剂于50mL单颈圆底烧瓶中,0℃下将100mg V在低温搅拌的条件下缓慢加入反应体系中。按I2制备方法得I10,产率52%,熔点大于290℃。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.59(s,1H,NH),10.19(s,1H,NH),7.96(d,J=7.6Hz,1H,Ar-H),7.87-7.81(m,2H,Ar-H),7.72-7.67(m,1H,Ar-H),7.62(d,J=8.3Hz,2H,Ar-H),7.51(d,J=7.7Hz,1H,Ar-H),7.46(t,J=7.6Hz,1H,Ar-H),7.23(t,J=7.8Hz,2H,Ar-H),7.15(d,J=8.3Hz,2H,Ar-H),5.18(s,2H,CH2),2.28(s,3H,CH3).
实施例11
3-[(N-间硝基苯基)苯甲酰胺-3-亚甲基]-2,4(1H)-喹唑啉二酮(I11)的制备
取40mg间硝基苯胺用3mL无水四氢呋喃溶解,并加入100uL三乙胺作为缚酸剂于50mL单颈圆底烧瓶中,将反应体系于低温反应釜中降温至0℃,将100mg V在低温搅拌的条件下缓慢加入反应体系中,然后常温搅拌10h。TLC跟踪反应(展开剂:乙酸乙酯∶环己烷=1∶1),反应完成后旋干得黄色固体,此固体经色谱层析柱分离纯化(洗脱剂:乙酸乙酯∶环己烷=1∶1)得产品I11。产率40%,熔点218-221℃。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.60(s,1H,NH),10.74(s,1H,NH),8.18(dd,J=7.8,1.6Hz,1H,Ar-H),7.97(dd,J=12.9,4.8Hz,2H,Ar-H),7.89(d,J=11.3Hz,2H,Ar-H),7.72-7.64(m,2H,Ar-H),7.59-7.49(m,3H,Ar-H),7.24(dd,J=12.1,4.3Hz,2H,Ar-H),5.19(s,2H,CH2)。
实施例12
3-[(N-苄基)苯甲酰胺-3-亚甲基]-2,4(1H)-喹唑啉二酮(I12)的制备
取50uL苄胺用3mL无水四氢呋喃溶解,并加入100uL三乙胺作为缚酸剂于50mL单颈圆底烧瓶中,将反应体系于低温反应釜中降温至0℃,将100mg V在低温搅拌的条件下缓慢加入反应体系中,然后常温搅拌2h。反应过程中有白色固体析出。TLC跟踪反应(展开剂:乙酸乙酯∶环己烷=1∶1),反应完成后过滤得白色固体,固体经乙酸乙酯洗、水洗得I12。产率65%,熔点238-240℃。
1H NMR(500MHZ,DMSO)δ11.59(s,1H,NH),9.08(t,J=5.9Hz,1H,NH),7.98-7.93(m,1H,Ar-H),7.84-7.76(m,2H,Ar-H),7.72-7.66(m,1H,Ar-H),7.47(d,J=7.6Hz,1H,Ar-H),7.41(t,J=7.6Hz,1H,Ar-H),7.34-7.27(m,4H,Ar-H),7.23(dd,J=7.7,4.7Hz,3H,Ar-H),5.14(s,2H,CH2),4.46(d,J=5.9Hz,2H,CH2)。
实施例13
3-[(N-苯乙基)苯甲酰胺-3-亚甲基]-2,4(1H)-喹唑啉二酮(I13)的制备
取50uL苯乙胺用3mL无水四氢呋喃溶解,并加入100uL三乙胺作为缚酸剂于50mL单颈圆底烧瓶中,将反应体系于低温反应釜中降温至0℃,将100mg V在低温搅拌的条件下缓慢加入反应体系中,然后常温搅拌2h。反应过程中有白色固体析出。TLC跟踪反应(展开剂:乙酸乙酯∶环己烷=1∶1),反应完成后过滤得白色固体,固体经乙酸乙酯洗、水洗得I13。产率65%,熔点277-280℃。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.59(s,1H,NH),δ8.59(t,J=5.5Hz,1H,NH),7.96(dd,J=8.2,1.3Hz, 1H,Ar-H),7.69(d,J=8.0Hz,2H,Ar-H),7.46(d,J=7.7Hz,1H,Ar-H),7.39(t,J=7.6Hz,1H,Ar-H),7.37-7.31(m,1H,Ar-H),7.29-7.25(m,3H,Ar-H),7.23(dd,J=7.4,3.9Hz,3H,Ar-H),5.13(s,2H,CH2),3.45(dd,J=14.1,6.4Hz,2H,CH2),2.82(t,J=7.5Hz,2H,CH2)。
实施例14
3-[(N-正丙基)苯甲酰胺-3-亚甲基]-2,4(1H)-喹唑啉二酮(I14)的制备
取50uL正丙胺用3mL无水四氢呋喃溶解,并加入100uL三乙胺作为缚酸剂于50mL单颈圆底烧瓶中,将反应体系于低温反应釜中降温至0℃,将100mg V在低温搅拌的条件下缓慢加入反应体系中,然后常温搅拌2h。反应过程中有白色固体析出。TLC跟踪反应(展开剂:乙酸乙酯∶环己烷=1∶1),反应完成后过滤得白色固体,固体经乙酸乙酯洗、水洗得I14。产率70%,熔点275-277℃。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.55(s,1H,NH),8.46(t,J=5.4Hz,1H,NH),7.99-7.93(m,1H,Ar-H),7.76(s,1H,Ar-H),7.74-7.65(m,2H,Ar-H),7.45(d,J=7.7Hz,1H,Ar-H),7.39(t,J=7.6Hz,1H,Ar-H),7.23(t,J=7.5Hz,2H,Ar-H),5.14(s,2H,CH2),3.19(dd,J=13.2,6.6Hz,2H,CH2),1.57-1.46(m,2H,CH2),0.87(t,J=7.4Hz,3H,CH3)。
实施例15
3-[(N-正丁基)苯甲酰胺-3-亚甲基]-2,4(1H)-喹唑啉二酮(I15)的制备
取50uL正丁胺用3mL无水四氢呋喃溶解,并加入100uL三乙胺作为缚酸剂于50mL单颈圆底烧瓶中,将反应体系于低温反应釜中降温至0℃,将100mg V在低温搅拌的条件下缓慢加入反应体系中,然后常温搅拌2h。反应过程中有白色固体析出。TLC跟踪反应(展开剂:乙酸乙酯∶环己烷=1∶1),反应完成后过滤得白色固体,固体经乙酸乙酯洗、水洗得I15。产率70%,熔点263-265℃。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.56(s,1H,NH),8.43(t,J=5.4Hz,1H,NH),7.96(d,J=7.4Hz,1H,Ar-H),7.76(s,1H,Ar-H),7.73-7.66(m,2H,Ar-H),7.45(d,J=7.7Hz,1H,Ar-H),7.39(t,J=7.6Hz,1H,Ar-H),7.23(t,J=7.5Hz,2H,Ar-H),5.14(s,2H,CH2),3.23(dd,J=13.0,6.8Hz,2H,CH2),1.53-1.44(m,2H,CH2),1.36-1.25(m,2H,CH2),0.89(t,J=7.4Hz,3H,CH3)。
实施例16
3-[(N-异丙基)苯甲酰胺-3-亚甲基]-2,4(1H)-喹唑啉二酮(I16)的制备
取50uL异丙胺用3mL无水四氢呋喃溶解,并加入100uL三乙胺作为缚酸剂于50mL单颈圆底烧瓶中,将反应体系于低温反应釜中降温至0℃,将100mg V在低温搅拌的条件下缓慢加入反应体系中,然后常温搅拌2h。反应过程中有白色固体析出。TLC跟踪反应(展开剂:乙酸乙酯∶环己烷=1∶1),反应完成后过滤得白色固体,固体经乙酸乙酯洗、水洗得I16。产率70%,熔点大于290℃。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.56(s,1H,NH),δ8.23(d,J=7.7Hz,1H,NH),7.96(d,J=7.7Hz,1H,Ar-H),7.77(s,1H,Ar-H),7.73-7.66(m,2H,Ar-H),7.43(d,J=7.7Hz,1H,Ar-H),7.38(t,J=7.6Hz,1H,Ar-H),7.23(t,J=8.0Hz,2H,Ar-H),5.13(s,2H,CH2),4.06(tt,J=12.7,6.5Hz,1H,CH),1.15(d,J=6.6Hz,6H,CH3)。
实施例17
3-[苯甲酰哌啶胺-3-亚甲基]-2,4(1H)-喹唑啉二酮(I17)的制备
取50uL哌啶用3mL无水四氢呋喃溶解,并加入100uL三乙胺作为缚酸剂于50mL单颈圆底烧瓶中,将反应体系于低温反应釜中降温至0℃,将100mg V在低温搅拌的条件下缓慢加入反应体系中,然后常温搅拌4h。反应过程中有白色固体析出。TLC跟踪反应(展开剂:乙酸乙酯∶环己烷=1∶1),反应完成后过滤得白色固体,固体经乙酸乙酯洗、水洗得I17。产率60%,熔点205-208℃。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.56(s,1H,NH),7.95(d,J=7.8Hz,1H,Ar-H),7.68(td,J=7.7,1.5Hz,1H, Ar-H),7.42-7.35(m,2H,Ar-H),7.31(s,1H,Ar-H),7.24(ddd,J=16.6,9.5,4.7Hz,3H,Ar-H),5.12(s,2H,CH2),3.60-3.15(m,4H,CH2),1.63-1.14(m,6H,CH2)。
实施例18
1,3-二[苯甲酸甲酯-3-亚甲基]-2,4-喹唑啉二酮(I20)的制备
称量200mg 3-[苯甲酸甲酯-3-亚甲基]-2,4(1H)-喹唑啉二酮(I18)溶于5mL干燥的DMF中,反应体系于常温搅拌的条件下,缓慢加入0.4g无水K2CO3(10min加完),0.5h后加入100mg 3-溴甲基苯甲酸甲酯,常温搅拌12h。将25mL水加入反应体系,用(3×15mL)乙酸乙酯萃取,合并有机相,旋转蒸发浓缩,干燥得白色固体粗产物。色谱层析柱分离(洗脱剂:乙酸乙酯∶环己烷=1∶3)得产品I20,产率18%,白色固体,熔点149-151℃。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.12(dd,J=7.9,1.5Hz,1H,Ar-H),7.98(s,1H,Ar-H),7.94(s,1H,Ar-H),7.86(t,J=7.8Hz,2H,Ar-H),7.72-7.65(m,2H,Ar-H),7.57(d,J=7.8Hz,1H,Ar-H),7.49(dt,J=9.4,7.7Hz,2H,Ar-H),7.37-7.28(m,2H,Ar-H),5.48(s,2H,CH2),5.27(s,2H,CH2),3.84(s,3H,OCH3),3.82(s,3H,OCH3)。
实施例19
1,3-二[苯甲酸-3-亚甲基]-2,4-喹唑啉二酮(I21)的制备
往配有回流冷凝管的50mL单颈圆底烧瓶中加入0.15g 3-[苯甲酸-3-亚甲基]-2,4(1H)-喹唑啉二酮(I19)、0.1667g氢氧化钠、4mL水、6mL甲醇,40℃搅拌反应5h,TLC跟踪反应(展开剂:乙酸乙酯),待反应完全后用1mol/L盐酸调pH=1,此时析出大量白色固体,过滤、水洗、干燥得白色固体产品I21,产率95%,熔点272-275℃。
实施例20
1,3-二[(N-异丙基)苯甲酰胺-3-亚甲基]-2,4-喹唑啉二酮(I22)的制备
(1)1,3-二[苯甲酰氯-3-亚甲基]-2,4-喹唑啉二酮(VI)的制备
300mg 1,3-二[苯甲酸-3-亚甲基]-2,4-喹唑啉二酮(I21)、500uL SOCl2、5uL吡啶、6mL无水四氢呋喃置于配有回流冷凝管的50mL圆底烧瓶中,油浴加热50℃反应5h,取一滴反应混合物于0.5mL甲醇中用TLC跟踪反应(展开剂:乙酸乙酯∶环己烷=1∶2),反应完全后用旋转蒸发仪除溶剂及SOCl2得到白色固体粉末(保持环境干燥)VI,312mg,产率90%。
(2)1,3-二[(N-异丙基)苯甲酰胺-3-亚甲基]-2,4-喹唑啉二酮(I22)的制备
取100uL异丙胺用3mL无水四氢呋喃溶解,并加入200uL三乙胺作为缚酸剂于50mL单颈圆底烧瓶中,将反应体系于低温反应釜中降温至0℃,将150mgVI在低温搅拌的条件下缓慢加入反应体系中,然后常温搅拌4h。反应过程中有白色固体析出。TLC跟踪反应(展开剂:乙酸乙酯∶环己烷=1∶1),反应完成后过滤得白色固体,固体经乙酸乙酯洗、水洗得I22,产率60%,熔点244-246℃。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.26(s,1H,NH),8.25(s,1H,NH),8.12(dd,J=7.8,1.3Hz,1H,Ar-H),7.83(d,J=7.7Hz,2H,Ar-H),7.75-7.69(m,4H,Ar-H),7.38(dd,J=13.3,5.8Hz,3H,Ar-H),7.32(d,J=9.0Hz,2H,Ar-H),5.45(s,2H,CH2),5.26(s,2H,CH2),4.08(td,J=12.9,6.5Hz,2H,CH),1.18(d,J=6.5Hz,6H,CH3),1.16(d,J=6.6Hz,6H,CH3).
实施例21
1,3-二[(N-异丁基)苯甲酰胺-3-亚甲基]-2,4-喹唑啉二酮(I23)的制备
取100uL异丁胺用3mL无水四氢呋喃溶解,并加入200uL三乙胺作为缚酸剂于50mL单颈圆底烧瓶中,0℃下将150mgVI在低温搅拌的条件下缓慢加入反应体系中。按I22制备方法得I23,产率63%,熔点205-207℃。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.49(br,2H,NH),8.12(d,J=7.2Hz,2H,Ar-H),7.83(s,2H,Ar-H),7.77-7.67(m,4H,Ar-H),7.41-7.37(m,2H,Ar-H),7.32(dd,J=15.5,8.0Hz,2H,Ar-H),5.45(s,2H,CH2),5.27(s,2H,CH2),3.09-3.00(m,4H,CH2),1.89-1.78(m,2H,CH),0.92(d,J=6.7Hz,6H,CH3),0.88(d,J=6.6Hz,6H,CH3).
化合物活性测试结果
乙酰胆碱酯酶抑制活性的测试方法是采用常规方法Ellman法(Ellman G L,Courtney K D,Featherstone R M.Biochemicalpharmacology,1961,7:88.),其原理是:乙酰胆碱酯酶可以水解硫代乙酰胆碱生成硫代胆碱与乙酸,硫代胆碱可以与5,5-二巯基-双(2-硝基苯甲酸)反应生成对称三硝基苯的黄色化合物,依据颜色的深浅来比色定量硫代胆碱,从而反映出乙酰胆碱酶活力。
本发明中化合物的乙酰胆碱酯酶抑制活性结果如下表(以盐酸多奈哌齐为阳性对照,单位:nM)。
Claims (5)
1.2,4-(1H,3H)-喹唑啉二酮衍生物,其特征是具有通式(I)的结构。
R1为O(CH2)n-1H,n=1-10;或NH(CH2)n-2H,n=2-10;或NH(CH2)n-3(CH3)2,n=3-10;或N(CH2)n-4,n=6-10;或NH(CH2)n-5C6H4-L,n=5-10;
R2为H;或X-O(CH2)n-1H,n=1-10;或X-NH(CH2)n-2(CH3)2,n=2-10;X为m-CH2C6H4CO;
L为各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、OCF3、SCF3、OH、SH、NH2、COOR、R、OR、SR、NHR、NRR、OCOR、SCOR、NHCOR,其中R为C1-6的直链烷基、支链烷基或脂环烷基或苯基。
2.根据权利要求1所述的2,4-(1H,3H)-喹唑啉二酮衍生物,其特征是具有下述结构的化合物I1~I23:
。
3.权利要求1-2任一项所述的化合物用作乙酰胆碱酯酶抑制剂。
4.权利要求1-2任一项所述的化合物用作治疗阿尔茨海默症的药物。
5.根据权利要求1-2所述的2,4-(1H,3H)-喹唑啉二酮衍生物的制备方法,其特征是采用邻氨基苯甲酸为原料,经与尿素高温熔融反应得到2,4-(1H,3H)-喹唑啉二酮,间甲基苯甲酸经过酯化、溴化后与2,4-(1H,3H)-喹唑啉二酮缩合生成母体结构,再与R1或R2反应得到相应的化合物。
反应步骤为:
其中:R1为O(CH2)n-1H,n=1-10;或NH(CH2)n-2H,n=2-10;或NH(CH2)n-3(CH3)2,n=3-10;或N(CH2)n-4,n=6-10;或NH(CH2)n-5C6H4-L,n=5-10;
R2为H;或X-O(CH2)n-1H,n=1-10;或X-NH(CH2)n-2(CH3)2,n=2-10;X为m-CH2C6H4CO;
L为各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、OCF3、SCF3、OH、SH、NH2、COOR、R、OR、SR、NHR、NRR、OCOR、SCOR、NHCOR,其中R为C1-6的直链烷基、支链烷基或脂环烷基或苯基。
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---|---|
CN (1) | CN106146413B (zh) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106946759A (zh) * | 2017-03-22 | 2017-07-14 | 中南大学 | 2‑吲哚酮衍生物及其开环衍生物及合成方法与用途 |
CN108570012A (zh) * | 2018-05-23 | 2018-09-25 | 中南大学 | 1,3-苯并噁嗪-2,4(3h)-二酮衍生物及其合成方法和用途 |
CN108623537A (zh) * | 2017-05-24 | 2018-10-09 | 中南大学 | 含胺基侧链的芳香胺类乙酰胆碱酯酶抑制剂合成与用途 |
CN109776434A (zh) * | 2019-03-20 | 2019-05-21 | 中南大学 | 3-苄基-6-酰氨基-2,4-(1h,3h)-喹唑啉二酮衍生物及其合成方法和用途 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1053063A (zh) * | 1990-01-02 | 1991-07-17 | 藤泽药品工业株式会社 | 喹唑啉衍生物及其制备方法 |
WO2003033478A1 (en) * | 2001-10-12 | 2003-04-24 | Warner-Lambert Company Llc | Alkynylated fused ring pyrimidine compounds as matrix metalloprotease-13 inhibitors |
JP2007261982A (ja) * | 2006-03-28 | 2007-10-11 | Mitsubishi Gas Chem Co Inc | キナゾリン−2,4−ジオン誘導体の製造方法 |
WO2008004716A1 (en) * | 2006-07-05 | 2008-01-10 | Korea Reserach Institute Of Chemical Technology | Novel substituted-1h-quinazoline-2,4-dione derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing the same |
US20090054433A1 (en) * | 2007-08-22 | 2009-02-26 | Korea Institute Of Science And Technology | Pharmaceutical compositions containing quinazoline derivatives for treating as serotonin receptor antagonist |
CN102459244A (zh) * | 2009-04-09 | 2012-05-16 | 赛诺菲 | 喹唑啉二酮衍生物、其制备及其多种治疗用途 |
-
2015
- 2015-04-03 CN CN201510155977.5A patent/CN106146413B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1053063A (zh) * | 1990-01-02 | 1991-07-17 | 藤泽药品工业株式会社 | 喹唑啉衍生物及其制备方法 |
WO2003033478A1 (en) * | 2001-10-12 | 2003-04-24 | Warner-Lambert Company Llc | Alkynylated fused ring pyrimidine compounds as matrix metalloprotease-13 inhibitors |
JP2007261982A (ja) * | 2006-03-28 | 2007-10-11 | Mitsubishi Gas Chem Co Inc | キナゾリン−2,4−ジオン誘導体の製造方法 |
WO2008004716A1 (en) * | 2006-07-05 | 2008-01-10 | Korea Reserach Institute Of Chemical Technology | Novel substituted-1h-quinazoline-2,4-dione derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing the same |
US20090054433A1 (en) * | 2007-08-22 | 2009-02-26 | Korea Institute Of Science And Technology | Pharmaceutical compositions containing quinazoline derivatives for treating as serotonin receptor antagonist |
CN102459244A (zh) * | 2009-04-09 | 2012-05-16 | 赛诺菲 | 喹唑啉二酮衍生物、其制备及其多种治疗用途 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
ACS,STN REGISTRY数据库: "RN:1401684-19-2、1401684-18-1,ACS,STN Registry数据库", 《ACS,STN REGISTRY数据库》 * |
姚海平,等: "N-1位含取代苄基的喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮类PARP-1 抑制剂的设计、合成及活性评价", 《药学学报》 * |
杨焱焱,等: "AChE抑制剂类抗AD药物的研究进", 《广州化学》 * |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106946759A (zh) * | 2017-03-22 | 2017-07-14 | 中南大学 | 2‑吲哚酮衍生物及其开环衍生物及合成方法与用途 |
CN106946759B (zh) * | 2017-03-22 | 2020-02-14 | 中南大学 | 2-吲哚酮衍生物及其开环衍生物及合成方法与用途 |
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