WO2008003800A1 - Derivados de benzo[d]isotiazoles como inhibidores de las histone desacetilasas - Google Patents

Derivados de benzo[d]isotiazoles como inhibidores de las histone desacetilasas Download PDF

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WO2008003800A1
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stage
general formula
acid derivative
compound
radical
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Jose Antonio Gomez Vidal
Jose Francisco Dominguez Seglar
Mavys Tabraue Chavez
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Universidad De Granada
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems

Definitions

  • the present invention relates to new histone deacetylase inhibitor compounds, to new pharmaceutical compositions comprising them, and to methods for obtaining them. These compounds are suitable as pharmacologically active agents in a medicament for the treatment and / or prophylaxis of histone deacetylase related diseases.
  • the human genome is located within the cell nucleus in the chromatin, which is a dynamic macromolecular complex formed by nucleosomes.
  • a single nucleosome is composed of a DNA fragment (146 base pairs) rolled
  • Histones are small basic proteins rich in the amino acids lysine and arginine.
  • the four types of nucleosomal histones contain two domains: the C-terminal domain, located within the nucleosome and the N-terminal domain with lysine residues extended outside it. Acetylation of lysine residues in these N-terminal sequences is mediated.
  • HAT histone acetyltransferases
  • HDAC histone deacetylases
  • HDAC human histone deacetylase family. Exp. CeIl Res. 2001, 262, 75-83].
  • Class I encompasses the isoforms HDAC1, HDAC2, HDAC3 and HDAC8. Within the class Il are the isozymes HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC9 and HDAC10.
  • class III is homologous to the yeast protein sir2 and includes the SIRT1-7 NAD + dependent isoenzymes and are known as sirtuins.
  • HDAC11 has also been identified as a new member of the HDAC family, but given the little sequential similarity with the rest, it is not classified within the previous classes. The large number of HDAC isoenzymes and interacting proteins, allows modulating the substrate specificity and even modifying the selectivity towards non-histone type targets.
  • Inhibitors of histone deacetylase enzymes that can reactivate genetic expression and inhibit the growth of tumor cells are known in the state of the art, so their use in cancer treatment is investigated.
  • the present invention faces the problem of providing histone deacetylase inhibitors alternative to those existing in the state of the art.
  • the hydroxamic acid derived compounds of general formula (Ia) or (Ib) presented below have good affinity for histone deacetylases causing their inhibition. Therefore, these compounds are particularly suitable as pharmacologically active agents in a medicament for the treatment and / or prophylaxis of disorders or diseases sensitive to the inhibition of histone deacetylase enzymes.
  • the present invention provides inhibitor compounds of histone deacetylases selected from the compounds of general formula (Ia) and (Ib)
  • R ' represents a radical - (CH 2 ) m-, where m is 4, 5 or 6, or a radical n is 0 or 2.
  • histone deacetylase inhibitor compounds of the general formula (Ia) or (Ib) have an affinity for histone deacetylase enzymes and are inhibitors thereof. They are useful in the preparation of medicaments that are suitable for the treatment and / or prophylaxis of disorders or diseases sensitive to the inhibition of histone deacetylases.
  • the invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising at least one histone deacetylase inhibitor compound of general formula (Ia) or (Ib) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or one of its corresponding solvates.
  • the present invention provides a histone deacetylase inhibitor compound of the general formula (Ia) or (Ib) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or one of its corresponding solvates for treatment and / or prophylaxis of diseases sensitive to the inhibition of histone deacetylases in a mammal, including man.
  • the present invention provides a histone deacetylase inhibitor compound of general formula (Ia) or (Ib) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or one of its corresponding solvates for the treatment and / or prophylaxis of cancer, diseases of inflammatory type, psoriasis, Alzheimer's disease, senile dementia or the infection caused by the human immunodeficiency virus (HIV) in a mammal, including man.
  • HAV human immunodeficiency virus
  • the present invention provides the use of a histone deacetylase inhibitor compound of the general formula (Ia) or (Ib) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or one of its corresponding solvates, in the preparation of a medicament for treatment and / or prophylaxis of diseases sensitive to the inhibition of histone deacetylases.
  • the present invention provides the use of an inhibitor compound of histone deacetylases of general formula (Ia) or (Ib) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or one of its corresponding solvates, in the preparation of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of cancer, inflammatory diseases, psoriasis, Alzheimer's disease, senile dementia or the infection caused by the human immunodeficiency virus (HIV) in a mammal, including man.
  • HAV human immunodeficiency virus
  • the present invention provides processes for the preparation of a histone deacetylase inhibitor compound of general formula (Ia) or (Ib) as described above.
  • the present invention provides a histone deacetylase inhibitor compound selected from among the compounds of general formula (Ia) and (Ib) (Ia) H
  • R ' represents a radical - (CH 2 ) H i-, where m is 4, 5 or 6, or a radical n is 0 or 2,
  • the salts of the histone deacetylase inhibitor compounds of the general formula (Ia) or (Ib) are included, in particular the pharmaceutically acceptable salts and solvates of the inhibitor compounds of the histone deacetylases of the general formula (Ia) or (Ib) and of the salts thereof, in particular of the pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • disorders or diseases sensitive to the inhibition of histone deacetylases refer to those disorders or diseases in which the inhibition of histone deacetylases prevents the occurrence of said disorder or disease or else ensures that a mammal, including man, recovers or improves his state of health, from a pathological state.
  • proliferative diseases such as cancer, in particular leukemia, solid tumors and dependent on altered hormonal signals and psoriasis, inflammatory diseases, HIV infection, Alzheimer's disease and senile dementia.
  • R ' in the compounds of formula (Ia), R 'represents a radical - (CH 2 ) m -. where m is 5 or 6, or a radical
  • R ' in the compounds of formula (Ia), R 'represents a radical - (CH 2 ) m - > where m is 5 or 6 and n is 0 or 2. In an even more embodiment preferred, in the compounds of formula (Ia), R 'represents a radical - (CH 2 ) m -, where m is 5 or 6 and n is 2.
  • R ' represents a radical
  • n is 0 or 2.
  • R ' in the compounds of formula (Ib), R 'represents a radical - (CH 2 ) m -, where m is 4 or 5, or a radical
  • R ' in the compounds of formula (Ib), R 'represents a radical - (CH 2 ) m - > where m is 4 or 5 and n is 0 or 2. In an even more embodiment preferred, in the compounds of formula (Ib), R 'represents a radical - (CH 2 ) m -, where m is 4 or 5 and n is 0. In another preferred embodiment of the compounds of the invention, in the compounds of formula (Ib), R 'represents a radical - (CH 2 ) m - > where m is 4 or 5 and n is 0 or 2. In an even more embodiment preferred, in the compounds of formula (Ib), R 'represents a radical - (CH 2 ) m -, where m is 4 or 5 and n is 0. In another preferred embodiment of the compounds of the invention, in the compounds of formula (Ib), in the compounds of formula (Ib), in the compounds of formula (Ib), R 'represents a radical - (CH 2
  • R ' represents a radical
  • n is 0 or 2.
  • the compounds of the invention are selected from the following group:
  • the invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising one or more histone deacetylase inhibitor compounds of the general formula (Ia) or (Ib), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or one of its corresponding solvates.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises one or more pharmaceutically acceptable excipients for administration, such as fillers, solvents, diluents, coloring agents, coating agents, binders. The choice of conventional excipients as well as the amount thereof depend on
  • the intended route of administration can easily be determined by the person skilled in the art.
  • the pharmaceutical composition can be administered among other routes by rectal, parenteral, oral, buccal, topical, or inhalation.
  • the pharmaceutical compositions provided by the present invention include, for example, tablets, dragees, capsules or multiparticulates such as pellets or granules, suitable solutions, suspensions or liquids, reconstitutable dry preparations, and also spray preparations.
  • said compositions may be delayed release generally known in the state of the art or comprise an enteric coating.
  • the present invention provides a histone deacetylase inhibitor compound of the general formula (Ia) or (Ib), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or one of its corresponding solvates for treatment and / or prophylaxis of diseases sensitive to the inhibition of histone deacetylases in a mammal, including man.
  • the present invention provides a histone deacetylase inhibitor compound of the general formula (Ia) or (Ib), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or one of its corresponding solvates, for the treatment and / or prophylaxis of cancer , in particular, leukemia, solid tumors and dependent on altered hormonal signals and psoriasis, inflammatory diseases, HIV infection, Alzheimer's disease and senile dementia, in a mammal including man.
  • the present invention provides the use of a histone deacetylase inhibitor compound of the general formula (Ia) or (Ib), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or one of its corresponding solvates, in the preparation of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases sensitive to the inhibition of histone deacetylases.
  • the present invention provides the use of a histone deacetylase inhibitor compound of the general formula (Ia) or (Ib), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or one of its corresponding solvates, in the preparation of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of cancer, in particular leukemia, solid tumors and dependent on altered hormonal signals and psoriasis, inflammatory diseases, HIV infection, Alzheimer's disease and senile dementia, in a mammal , including man.
  • a histone deacetylase inhibitor compound of the general formula (Ia) or (Ib), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or one of its corresponding solvates in the preparation of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of cancer, in particular leukemia, solid tumors and dependent on altered hormonal signals and psoriasis, inflammatory diseases, HIV infection, Alzheimer's disease and senile dementia, in a mammal , including man.
  • R ! is a radical - (CH 2 ) m -, n is ⁇ and m is 5 or 6
  • Said process comprises the following reaction steps A, B, C and D described below.
  • Stage A comprises reacting a benzo [d] isothiazole derivative
  • X represents a leaving group, such as Br, Cl, -OSO 2 CH 3 or a -
  • AIk represents an alkyl group such as an ethyl, methyl or t-butyl, or a protecting group of an acidic function; in the presence of an inorganic base and in an inert solvent.
  • Stage B comprises the hydrolysis of the derived ester obtained in stage A of the formula:
  • Stage C comprises contacting a Wang resin functionalized with hydroxylamine, with hydroxyazabenzotriazole (HOAt), diisopropylcarbodiimide (DPICDI) and the carboxylic acid derivative obtained in stage B to obtain the corresponding hydroxamic acid derivative bound to Wang's resin of formula:
  • Stage D comprises the release of the hydroxamic acid derivative bound to the Wang resin obtained in stage C to obtain a compound of general formula (Ia)
  • R ' is a radical - (CH 2 ) m - > n is 2 and m is 5 or 6
  • Said process comprises the following reaction steps A, B, C and D described below.
  • Stage A comprises reacting a benzo [d] isothiazole derivative
  • X represents a leaving group, such as Br, Cl, -OSO 2 CH 3 or an - OSO 2 Ph (PCH 3 );
  • AIk represents an alkyl group such as an ethyl, methyl or t-butyl, or a protecting group of an acidic function; in the presence of an inorganic base and in an inert solvent.
  • Stage B comprises the hydrolysis of the derived ester obtained in stage A of the formula:
  • Stage C comprises contacting a Wang resin functionalized with hydroxylamine, with hydroxyazabenzotriazole (HOAt), diisopropylcarbodiimide (DPICDI) and the carboxylic acid derivative obtained in stage B to obtain the corresponding hydroxamic acid derivative bound to Wang's resin of formula:
  • Stage D comprises the release of the hydroxamic acid derivative bound to the Wang resin obtained in stage C to obtain a compound of general formula (Ia)
  • R 'and n have the meaning defined above.
  • the invention also relates to another method, which is represented in the following Scheme 3, for the preparation of a compound of general formula (Ia),
  • R 1 is a radical , and n is 0.
  • Said process comprises the following reaction steps A, B, C and D described below.
  • Stage A comprises reacting a benzo [d] isothiazole derivative
  • X represents a leaving group, such as Br, Cl, -OSO 2 CH 3 or a -
  • AIk represents an alkyl group such as ethyl, methyl or t-butyl, or a protecting group of an acidic function; in the presence of an inorganic base and in an inert solvent.
  • Stage B comprises the hydrolysis of the derived ester obtained in stage A of the formula:
  • Stage C comprises contacting a Wang resin functionalized with hydroxylamine, with hydroxyazabenzotriazole (HOAt), diisopropylcarbodiimide (DPICDI) and the carboxylic acid derivative obtained in stage B to obtain the corresponding hydroxamic acid derivative bound to Wang's resin of formula:
  • Stage D comprises the release of the hydroxamic acid derivative bound to the Wang resin obtained in stage C to obtain a compound of general formula (Ia) (Ia)
  • R 'and n have the meaning defined above.
  • the invention also relates to another method, which is represented in the following Scheme 4, for the preparation of a compound of general formula (Ia),
  • R ' is a radical
  • n is 2.
  • Said process comprises the following reaction steps A, B, C and D described below.
  • Stage A comprises reacting a benzo [d] isothazole derivative
  • X represents a leaving group, such as Br, Cl, -OSO 2 CH 3 or a -
  • AIk represents an alkyl group such as ethyl, methyl or t-butyl, or a protecting group of an acidic function; in the presence of an inorganic base and in an inert solvent.
  • Stage B It comprises the hydrolysis of the derived ester obtained in stage A of the formula:
  • Stage C comprises contacting a Wang resin functionalized with hydroxylamine, with hydroxyazabenzotriazole (HOAt), diisopropylcarbodiimide (DPlCDI) and the carboxylic acid derivative obtained in stage B to obtain the corresponding hydroxamic acid derivative bound to Wang's resin of formula:
  • Stage D comprises the release of the hydroxamic acid derivative bound to the Wang resin obtained in stage C to obtain a compound of general formula (Ia) (Ia)
  • R J and n have the meaning defined above.
  • the invention also relates to another process, which is represented in the following Scheme 5, for the preparation of a compound of general formula (Ib),
  • R 1 is a radical - (CH 2) m-> m is 4 or 5, and n is 0.
  • Said process comprises the following reaction steps A, B, C and D described below.
  • Stage A comprises reacting a benzo [d] isothiazole derivative
  • X represents a leaving group, such as Br, Cl, -OSO 2 CH 3 or a -
  • AIk represents an alkyl group such as an ethyl, methyl or t-butyl, or a protecting group of an acidic function; in the presence of an inorganic base and in an inert solvent.
  • Stage B comprises the hydrolysis of the derived ester obtained in stage A of the formula:
  • Stage C comprises contacting a Wang resin functionalized with hydroxylamine, with hydroxyazabenzotriazole (HOAt), diisopropylcarbodiimide (DPICDI) and the carboxylic acid derivative obtained in stage B to obtain the corresponding hydroxamic acid derivative bound to Wang's resin of general:
  • HOAt hydroxyazabenzotriazole
  • DPICDI diisopropylcarbodiimide
  • Stage D comprises the release of the hydroxamic acid derivative bound to the Wang resin obtained in stage C to obtain a compound of general formula (Ib)
  • R 'and n have the meaning defined above.
  • the invention also relates to another process, which is represented in the following Scheme 6, for the preparation of a compound of general formula (Ib), (Ib) where
  • R ' is a radical - (CH 2 ) ,,, -, m is 4 or 5, and n is 2.
  • Said process comprises the following reaction steps A, A ', B, C and D described below.
  • Stage A comprises reacting a benzo [d] isothiazole derivative
  • X represents a leaving group, such as Br, Cl, -OSO 2 CH 3 or an - OSO 2 Ph (PCH 3 ); and AIk represents an alkyl group such as an ethyl, methyl or t-butyl, or a protecting group of an acidic function; in the presence of an inorganic base and in an inert solvent.
  • Stage A ' It comprises the oxidation of the ester obtained in stage A, or alternatively the product with the protected acid function, of general formula.
  • Stage B comprises the hydrolysis of the oxidized ester derived obtained in stage A 'of general formula
  • Stage C comprises contacting a Wang resin functionalized with hydroxylamine, with hydroxyazabenzotriazole (HOAt), diisopropylcarbodiimide (DPICDI) and the carboxylic acid derivative obtained in stage B to obtain the corresponding hydroxamic acid derivative bound to Wang's resin of general formula:
  • Stage D comprises the release of the hydroxamic acid derivative bound to the Wang resin obtained in stage C to obtain a compound of general formula (Ib)
  • R ' is a radical , and n is 0.
  • Said process comprises the following reaction steps A, B, C and D described below.
  • Stage A comprises reacting a benzo [d] isothiazole derivative, with a compound of formula:
  • X represents a leaving group, such as Br, Cl, -OSO 2 CH 3 or a -
  • AIk represents an alkyl group such as ethyl, methyl or t-butyl, or a protecting group of an acidic function; in the presence of an inorganic base and in an inert solvent.
  • Stage B comprises the hydrolysis of the derived ester obtained in stage A of the general formula
  • AIk has the aforementioned meaning
  • Stage C comprises contacting a Wang resin functionalized with hydroxylamine, with hydroxyazabenzotriazole (HOAt), diisopropylcarbodiimide (DPICDI) and the carboxylic acid derivative obtained in stage B to obtain the corresponding hydroxamic acid derivative bound to the Wang resin of general formula:
  • Stage D comprises the release of the hydroxamic acid derivative bound to the Wang resin obtained in stage C to obtain a compound of general formula (Ib)
  • R 'and n have the meaning defined above.
  • the invention also relates to another process, which is represented in the following Scheme 8, for the preparation of a compound of general formula (Ib),
  • Said process comprises the following reaction steps A, A ', B, C and D described below.
  • Stage A comprises reacting a benzo [d] isothiazole derivative
  • X represents a leaving group, such as Br, Cl, -OSO 2 CH 3 or a -
  • Y AIk represents an alkyl group such as ethyl, methyl or t-butyl, or a protecting group of an acidic function; in the presence of an inorganic base and in an inert solvent.
  • Stage B Includes the hydrolysis of the oxidized ester derivative obtained in stage A "of general formula
  • AIk has the aforementioned meaning
  • Stage D comprises the release of the hydroxamic acid derivative bound to the Wang resin obtained in stage C to obtain a compound of general formula (Ib)
  • AIk can be a protective group of acid function.
  • Said protecting group can be any conventional protecting group known to a person skilled in the art, such as an allyl protecting group for forming allyl esters. Its deprotection can be carried out, by conventional methods, for example, in the presence of palladium (0), triphenylphosphine and phenylsilane. Depending on its nature, the conditions for deprotection in stage B of the procedure are also known to an expert in the field.
  • Step A of the procedures described above is carried out in the presence of an inorganic base and in an inert solvent.
  • said inorganic base is a carbonate, such as potassium carbonate.
  • said inert solvent is dimethylformamide.
  • the reaction between the starting products is carried out by heating the reaction mixture at a suitable temperature depending on the solvent, typically around 12O 0 C and for a time that can be variable. depending on the starting products, and reaction conditions, it is typically 24 h.
  • the reaction intermediate obtained in stage A can be precipitated by the addition of ice-water, filtered, and obtained in the form of a solid that can be dried under vacuum.
  • the intermediate reaction products obtained in stage A that do not precipitate under the above conditions can be extracted with a suitable organic solvent, such as, for example, ethyl acetate.
  • the organic phase is dried, filtered and concentrated in the rotary evaporator.
  • the product obtained can optionally be purified by flash chromatography using suitable solvent mixtures such as, for example, ethyl acetate / hexane.
  • Step A ' is carried out when in the compound to be obtained with structure (Ib), n takes value 2.
  • n takes value 2.
  • O-derivative obtained in stage A
  • ethyl acetate it is added dropwise a solution of H 5 IO 6 and CrO 3 in acetonitrile at -35 0 C, according to the method described by Xu et al. [Xu, L .; Cheng, J .; Trudell, ML Chromonium (Vl) oxide catalyzed oxidation of sulfides to sulfones with periodic acid. Journal of Organic Chemistry 2003, 68, 5388-5391].
  • step B the hydrolysis of the product obtained in stage A is carried out.
  • said derivative is a derivative ester
  • the hydrolysis thereof is typically carried out in the presence of an acid by heating.
  • concentrated hydrochloric acid is used.
  • the intermediate product obtained is precipitated by the addition of water, filtered and optionally purified by flash chromatography using suitable solvent mixtures such as dichloromethane / methanol.
  • stage C the Wang resin functionalized with hydroxylamine is a commercial product. It is conditioned with an aprotic polar inert solvent, typically dichloromethane. It is then filtered, and washed with an inert solvent typically dimethylformamide. HOAt, DIPCDI and the carboxylic acid derivative obtained in stage B in a suitable solvent, in particular DMF, are added.
  • an aprotic polar inert solvent typically dichloromethane.
  • an inert solvent typically dimethylformamide.
  • HOAt, DIPCDI and the carboxylic acid derivative obtained in stage B in a suitable solvent, in particular DMF are added.
  • step D the hydroxamic acid derivative bound to the resin is released by the addition of an acid in a solvent.
  • TFA is used in DCM.
  • the resulting derivative of general formula (Ia) or (Ib) can be purified and / or isolated according to conventional procedures known to those skilled in the art. In a particular embodiment it is carried out by flash chromatography and is characterized by nuclear magnetic resonance (NMR) and mass spectrometry (MS), particularly high resolution secondary liquid ion mass spectrometry (HR LSIMS).
  • the pharmacologically acceptable salts of the histone deacetylase inhibitor compounds of the general formula (Ia) or (Ib) can be prepared by conventional procedures known to those skilled in the art, which comprise the reaction with a base to form the corresponding addition salt , for example, ammonium, alkaline, or alkaline earth salts, in particular lithium, sodium, potassium, magnesium, calcium or a salt with an organic base such as benzathine, N-methyl-D-glucamine, or with amino acids such as lysine or arginine.
  • a base for example, ammonium, alkaline, or alkaline earth salts, in particular lithium, sodium, potassium, magnesium, calcium or a salt with an organic base such as benzathine, N-methyl-D-glucamine, or with amino acids such as lysine or arginine.
  • physiologically acceptable solvates in particular hydrates and alcoholates of the derivatives of general formula (Ia) or (Ib) or their corresponding physiologically acceptable salts can be prepared by conventional procedures known to those skilled in the art.
  • the synthesis comprised the following stages:
  • the hydroxamic acid derivative bound to the resin was released from the resin by adding 10 ml of a solution of trifluoroacetic acid (TFA) in 50% DCM for 30 min. Finally, the resin was washed with DCM and the organic phases were concentrated in the rotary evaporator. The reaction crude obtained was purified by flash chromatography using as eluent DCM: MeOH (10: 0.1). A beige solid was obtained with mp 139-141 0 C.
  • TFA trifluoroacetic acid
  • TFA trifluoroacetic acid
  • the synthesis comprised the following stages:
  • the synthesis comprised the following stages:
  • the resin was washed with DMF (3x4ml), and conditioned with DCM (3x4ml).
  • the hydroxamic acid derivative bound to the resin was released from the resin by adding 10 ml of a solution of trifluoroacetic acid (TFA) in 50% DCM for 30 min.
  • TFA trifluoroacetic acid
  • the inhibitory activity of the compounds obtained in Examples 1, 2, 3 and 5 above was evaluated, for which the colorimetric titration kit for inhibition of HDAC AK-501, supplied by Biomol, was used, following the indicated protocol.
  • the test procedure was performed in two steps. In the first, the Color de Lys ® substrate, which contains an acetylated lysine group, was incubated with a sample of HeLa nuclear extract (human cervical cancer cell line), rich in HDAC activity. In the second step, the previous mixture was treated with the developer Color de Lys ® , which caused an increase in the intensity of the quantifiable color at
  • the reactions were started by adding the 0.4 mM substrate (0.2 mM final substrate concentration) in each well and stirred.
  • the Color de Lys ® developer prepared approximately 30 minutes before use was added (the developer diluted 20 times with an amount of TSA that resulted in a final concentration of 1 ⁇ M was used in the assay). It was allowed to react 15 minutes at 37 0 C.

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Abstract

Derivados de benzo[d]isotiazoles como inhibidores de las histonas desacetilasas, seleccionados de entre los compuestos de fórmula general (Ia) y (Ib) o una de sus sales, en particular una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos correspondientes. Estos compuestos son inhibidores de las enzimas histonas desacetilasas y son adecuados como agentes farmacológicamente activos en un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos o enfermedades asociados a las histonas desacetilasas. La invención describe asimismo un procedimiento de obtención de los citados compuestos y las composiciones farmacéuticas que los contienen.

Description

DERIVADOS DE BENZO[D]ISOTIAZOLES COMO INHIBIDORES DE LAS HISTONAS DESACETILASAS
CAMPO DE LA TÉCNICA
5 La presente invención se refiere a nuevos compuestos inhibidores de las histonas desacetilasas, a nuevas composiciones farmacéuticas que los comprenden, y a procedimientos para su obtención. Estos compuestos son adecuados como agentes farmacológicamente activos en un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades relacionadas con las histonas desacetilasas.
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ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El genoma humano se localiza dentro del núcleo celular en Ia cromatina, que es un complejo macromolecular dinámico formado por nucleosomas. Un único nucleosoma se compone de un fragmento de ADN (146 pares de bases) enrollado
15. alrededor de un octámero de histona. Las histonas son pequeñas proteínas básicas ricas en los aminoácidos lisina y arginina. Los cuatro tipos de histonas nucleosómicas contienen dos dominios: el dominio C-terminal, localizado dentro del nucleosoma y el dominio N-terminal con residuos lisina extendidos fuera del mismo. La acetilación de residuos de lisina en estas secuencias N-terminales está mediada
20 por las enzimas denominadas histona acetiltransferasas (HAT). Los grupos acetilo son eliminados de las ε-N-acetil-lisinas por Ia actividad de las histonas desacetilasas (HDAC). Las actividades de las HAT y las HDAC se asocian a los genes diana a través de complejos constituidos por factores de transcripción específicos para ciertas secuencias y sus respectivos cofactores. El balance entre
25 las actividades opuestas de las HAT y las HDAC regula el estado de acetilación de las histonas [Marks, P. A.; Richon, V. M.; Rifkind, R. A. Histone deacetylase inhibitors: inducers of differentiation or apoptosis of transformed cells. J. Nati. Cáncer Inst. 2000, 92, 1210-1216]. Este tipo de modificaciones regulan en Ia célula procesos fundamentales clave en respuesta a señales extracelulares [a) Marks, P.
30 A.; Rifkind, R. A.; Richon, V. M.; Breslow, R.; Miller, T.; KeIIy, W. K. Histone deacetylases and cáncer: causes and therapies. Nature Reviews Cáncer 2001 , 1 (3), 194-202; b) Workman, P. Scoring a bull's-eye against cáncer genome targets. Curr. Op. Pharmacol. 2001 , 1 , 342-352]. En general, altos niveles de acetilación (hiperacetilación) se asocian a un incremento de Ia actividad transcripcional, mientras que bajos niveles de acetilación (hipoacetilación) se asocian a Ia represión de Ia expresión genética. La familia de las HDAC en mamíferos incluye tres subclases [Gray, S. G. Ekstróm, T. J. The human histone deacetylase family. Exp. CeIl Res. 2001, 262, 75-83]. La clase I engloba las isoformas HDAC1 , HDAC2, HDAC3 y HDAC8. Dentro de Ia clase Il se encuentran las isoenzimas HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC9 y HDAC10. Por último, Ia clase III es homologa a Ia proteína de levadura sir2 e incluye las isoenzimas SIRT1-7 NAD+ dependientes y se conocen como sirtuinas. También ha sido identificada HDAC11 como un nuevo miembro de Ia familia de las HDAC, pero dada Ia poca similitud secuencial con el resto, no se clasifica dentro de las clases anteriores. El gran número de isoenzimas HDAC y de proteínas que interactúan, permite modular Ia especificidad del sustrato e incluso modificar Ia selectividad hacia dianas de tipo no histona.
Se conocen en el estado de Ia técnica inhibidores de las enzimas histonas desacetilasas que pueden reactivar Ia expresión genética e inhibir el crecimiento de las células tumorales, por Io que se investiga su uso en el tratamiento frente al cáncer.
Así, algunos inhibidores de las histonas desacetilasas de primera generación se están estudiando en ensayos clínicos en fase I y Il [a) Minucci, S.; Pelicci, P. G. Histone deacetylase inhibitors and the promise of epigenetic (and more) treatments for cáncer. Nature Reviews Cáncer 2006, 6(1), 38-51 ; b) Johnstone, R. W. Histone- deacetylase inhibitors: novel drugs for the treatment of cáncer. Nature Reviews Drug Discovery 2002, 1(4), 287-299; c) Mai, A.; Massa, S.; Rotili, D.; Cerbara, II.;
Valente, S.; Pezzi, R.; Simeoni, S.; Ragno, R. Histone deacetylation in epigenetics: An attractive target for anticancer therapy. Medicinal Research Reviews 2005, 25(3), 261-309]. Debido a que los inhibidores más recientemente descritos de las HDAC parecen superar muchos de los aspectos más negativos de los inhibidores de primera generación en uso clínico, se puede establecer el valor terapéutico derivado de Ia inhibición de las HDAC en leucemias y otras enfermedades, incluyendo tumores sólidos y dependientes de señales hormonales alteradas [Krámer, O. H.; Gottlicher, M.; Heinzel, T. Histone deacetylase as a therapeutic target. Trends Endocrinol. Metabol. 2001 , 12, 294-300]. Aunque este tipo de inhibidores se desarrolló inicialmente para el tratamiento del cáncer, se ha propuesto su uso en otro tipo de enfermedades de tipo proliferativo, como es Ia psoriasis [McLaughlin, F.; La Thangue, N. B. Histone deacetylase inhibitors in psoriasis therapy. Current Drug Targets: Inflammation & Allergy 2004, 3(2), 213-219].
También se ha descrito el uso de este tipo de inhibidores en el tratamiento de enfermedades de tipo inflamatorio [Blanchard, F.; Chipoy, C. Histone deacetylase inhibitors: new drugs for the treatment of inflammatory diseases? Drug Discovery Today 2005, 10(3), 197-204]. Recientemente se ha propuesto una terapia combinada con los inhibidores de las histonas desacetilasas en el tratamiento frente las HIV [Imai, K.; Okamoto, T. Transcriptional Repression of Human lmmunodeficiency Virus Type 1 by AP-4. Journal of Biological Chemistry 2006, 281 (18), 12495-12505]. Los inhibidores de las histonas desacetilasas también son de utilidad para el tratamiento del Ia enfermedad de Alzheimer y Ia demencia [Beglopoulos, V.; Shen,
J. Regulation of CRE-dependent transcription by presenilins: prospects for therapy of Alzheimer's disease. Trends in Pharmacological Sciences 2006, 27(1), 33-40]. Por tanto sería deseable identificar nuevos compuestos inhibidores de las enzimas histonas desacetilasas para su utilización en el tratamiento o profilaxis de enfermedades en las que Ia inhibición de dichas enzimas HDAC está implicada.
La presente invención se enfrenta con el problema de proporcionar inhibidores de las histonas desacetilasas alternativos a los existentes en el estado de Ia técnica. De manera sorprendente se ha descubierto que los compuestos derivados del ácido hidroxámico de fórmula general (Ia) o (Ib) presentados más adelante presentan buena afinidad por las histonas desacetilasas provocando su inhibición. Por tanto, estos compuestos son particularmente adecuados como agentes farmacológicamente activos en un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos o enfermedades sensibles a Ia inhibición de las enzimas histonas desacetilasas. OBJETO DE LA INVENCIÓN
En un aspecto Ia presente invención proporciona compuestos inhibidores de las histonas desacetilasas seleccionados de entre los compuestos de fórmula general (Ia) y (Ib)
Figure imgf000005_0001
(la)
Figure imgf000005_0002
(Ib) donde
R' representa un radical -(CH2)m-, donde m es 4, 5 ó 6, o un radical
Figure imgf000005_0003
n es 0 ó 2.
opcionalmente en forma de una de sus sales, en particular una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos correspondientes.
Los compuestos inhibidores de las histonas desacetilasas de fórmula general (Ia) o (Ib) presentan afinidad por las enzimas histonas desacetilasas y son inhibidores de las mismas. Son útiles en Ia elaboración de medicamentos que son adecuados para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos o enfermedades sensibles a Ia inhibición de las histonas desacetilasas.
Por tanto, en otro aspecto adicional Ia invención proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto inhibidor de las histonas desacetilasas de fórmula general (Ia) o (Ib) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos correspondientes.
Asimismo, Ia presente invención proporciona un compuesto inhibidor de las histonas desacetilasas de fórmula general (Ia) o (Ib) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos correspondientes para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades sensibles a Ia inhibición de histonas desacetilasas en un mamífero, incluido el hombre.
En un aspecto adicional Ia presente invención proporciona un compuesto inhibidor de las histonas desacetilasas de fórmula general (Ia) o (Ib) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos correspondientes para el tratamiento y/o profilaxis del cáncer, enfermedades de tipo inflamatorio, psoriasis, enfermedad de Alzheimer, demencia senil o Ia infección causada por el virus de Ia inmunodeficiencia humana (HIV) en un mamífero, incluido el hombre.
En otro aspecto Ia presente invención proporciona el empleo de un compuesto inhibidor de las histonas desacetilasas de fórmula general (Ia) o (Ib) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos correspondientes, en Ia elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades sensibles a Ia inhibición de histonas desacetilasas. En un aspecto adicional Ia presente invención proporciona el empleo de un compuesto inhibidor de las histonas desacetilasas de fórmula general (Ia) o (Ib) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos correspondientes, en Ia elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de el cáncer, enfermedades de tipo inflamatorio, psoriasis, enfermedad de Alzheimer, demencia senil o Ia infección causada por el virus de Ia inmunodeficiencia humana (HIV) en un mamífero, incluido el hombre.
En un último aspecto Ia presente invención proporciona procedimientos para Ia preparación de un compuesto inhibidor de las histonas desacetilasas de fórmula general (Ia) o (Ib) como se ha descrito anteriormente.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
En un primer aspecto, Ia presente invención proporciona un compuesto inhibidor de las histonas desacetilasas seleccionado de entre los compuestos de fórmula general (Ia) y (Ib)
Figure imgf000007_0001
(Ia) H
Figure imgf000007_0002
(Ib) donde
R' representa un radical -(CH2)Hi-, donde m es 4, 5 ó 6, o un radical
Figure imgf000007_0003
n es 0 ó 2,
opcionalmente en forma de una de sus sales, en particular una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos correspondientes.
Por tanto, comprendido dentro de este primer aspecto de Ia invención se incluyen las sales de los compuestos inhibidores de las histonas desacetilasas de fórmula general (Ia) o (Ib), en particular las sales farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los compuestos inhibidores de las histonas desacetilasas de fórmula general (Ia) o (Ib) y de las sales de los mismos, en particular de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos inhibidores de las histonas desacetilasas de fórmula general (Ia) o
(Ib), en adelante compuestos de Ia invención, presentan afinidad por las enzimas histonas desacetilasas y son inhibidores de las mismas. Son útiles por tanto en Ia elaboración de medicamentos adecuados para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos o enfermedades sensibles a Ia inhibición de histonas desacetilasas. En el contexto de la presente invención, trastornos o enfermedades sensibles a Ia inhibición de histonas desacetilasas se refieren a aquellos trastornos o enfermedades en los que Ia inhibición de las histonas desacetilasas previene Ia aparición de dicho trastorno o enfermedad o bien consigue que un mamífero, incluido el hombre, recupere o mejore su estado de salud, desde un estado patológico. Entre dichos trastornos o enfermedades pueden citarse entre otros, enfermedades de tipo proliferativo como el cáncer, en particular la leucemia, tumores sólidos y dependientes de señales hormonales alteradas y Ia psoriasis, enfermedades de tipo inflamatorio, Ia infección causada por HIV, Ia enfermedad de Alzheimer y Ia demencia senil.
En una realización particular de los compuestos de Ia invención, en los compuestos de fórmula (Ia), R' representa un radical -(CH2)m-. donde m es 5 ó 6, o un radical
Figure imgf000008_0001
En otra realización preferida de los compuestos de Ia invención, en los compuestos de fórmula (Ia), R' representa un radical -(CH2)m-> donde m es 5 ó 6 y n es 0 ó 2. En una realización aún más preferida, en los compuestos de fórmula (Ia), R' representa un radical -(CH2)m-, donde m es 5 ó 6 y n es 2.
En otra realización preferida de los compuestos de Ia invención, en los compuestos
de fórmula (Ia), R' representa un radical
Figure imgf000008_0002
, y n es 0 ó 2.
En otra realización particular de los compuestos de Ia invención, en los compuestos de fórmula (Ib), R' representa un radical -(CH2)m-, donde m es 4 ó 5, o un radical
Figure imgf000008_0003
En otra realización preferida de los compuestos de Ia invención, en los compuestos de fórmula (Ib), R' representa un radical -(CH2)m-> donde m es 4 ó 5 y n es 0 ó 2. En una realización aún más preferida, en los compuestos de fórmula (Ib), R' representa un radical -(CH2)m-, donde m es 4 ó 5 y n es 0. En otra realización preferida de los compuestos de Ia invención, en los compuestos
de fórmula (Ib), R' representa un radical
Figure imgf000009_0001
, y n es 0 ó 2.
En otra realización particular, los compuestos de Ia invención se seleccionan del grupo siguiente:
[1] 6-(1 ,1-dióxido-3-oxo-2H-benzo[cφsotiazol-2-il)-N-hidroxihexanamida (MTC-97) [2] 7-(1 ,1-dióxido-3-oxo-2H-benzo[cφsotiazol-2-il)-N-hidroxiheptanamida (MTC-124) [3] 4-[(1 ,1-dióxido-3-oxo-2H-benzo[cφsotiazol-2-il)metil]-N-hidroxibenzamida (MTC- 128) [4] 6-(3-oxo-2H-benzo[cf]isotiazol-2-il)-Λ/-hidroxihexanamida (MTC-136)
[5] 6-[(benzo[c/|isot¡azol-3-il)oxa]-Λ/-h¡droxihexanarnida (MTC-144)
En otro aspecto adicional Ia invención proporciona una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos inhibidores de las histonas desacetilasas de fórmula general (Ia) o (Ib), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos correspondientes. Adicionalmente Ia composición farmacéutica de Ia presente invención comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para su administración, tales como agentes de relleno, disolventes, diluyentes, agentes colorantes, agentes de recubrimiento, aglutinantes. La elección de los excipientes convencionales así como Ia cantidad de los mismos dependen de
Ia vía de administración pretendida y pueden ser determinados fácilmente por el experto en Ia materia. La composición farmacéutica puede administrarse entre otras vías por vía rectal, parenteral, oral, bucal, tópica, o inhalatoria. Las composiciones farmacéuticas proporcionadas por Ia presente invención incluyen, por ejemplo, comprimidos, grageas, cápsulas o multiparticulados como pellets o granulos, soluciones, suspensiones o líquidos adecuados, preparaciones secas reconstituibles, y también preparaciones para pulverización. Asimismo, dichas composiciones pueden ser de liberación retardada generalmente conocidos en el estado de Ia técnica o comprender un recubrimiento entérico.
Asimismo, Ia presente invención proporciona un compuesto inhibidor de las histonas desacetilasas de fórmula general (Ia) o (Ib), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos correspondientes para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades sensibles a Ia inhibición de las histonas desacetilasas en un mamífero, incluido el hombre.
En un aspecto adicional Ia presente invención proporciona un compuesto inhibidor de las histonas desacetilasas de fórmula general (Ia) o (Ib), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos correspondientes, para el tratamiento y/o profilaxis del cáncer, en particular Ia leucemia, tumores sólidos y dependientes de señales hormonales alteradas y Ia psoriasis, enfermedades de tipo inflamatorio, Ia infección causada por HIV, Ia enfermedad de Alzheimer y Ia demencia senil, en un mamífero incluido el hombre.
En otro aspecto Ia presente invención proporciona el empleo de un compuesto inhibidor de las histonas desacetilasas de fórmula general (Ia) o (Ib), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos correspondientes, en Ia elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades sensibles a Ia inhibición de las histonas desacetilasas. En un aspecto adicional Ia presente invención proporciona el empleo de un compuesto inhibidor de las histonas desacetilasas de fórmula general (Ia) o (Ib), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos correspondientes, en Ia elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis del cáncer, en particular Ia leucemia, tumores sólidos y dependientes de señales hormonales alteradas y Ia psoriasis, enfermedades de tipo inflamatorio, Ia infección causada por HIV, Ia enfermedad de Alzheimer y Ia demencia senil, en un mamífero, incluido el hombre.
En un último aspecto Ia presente invención proporciona un procedimiento, que se representa en el siguiente Esquema 1 , para Ia preparación de un compuesto de fórmula general (Ia),
Figure imgf000010_0001
(Ia) donde
R! es un radical -(CH2)m-, n es θ y m es 5 ó 6
Esquema 1 :
Figure imgf000011_0001
N-derivado O-derivado
Figure imgf000011_0002
Etapa D
Figure imgf000011_0003
Dicho procedimiento comprende las siguientes etapas A, B, C y D de reacción que se describen a continuación.
Etapa A: comprende hacer reaccionar un derivado de benzo[d]isotiazol,
Figure imgf000011_0004
con un compuesto de fórmula
{n nAlk
X
O donde m es 5 ó 6;
X representa un grupo saliente, como por ejemplo, Br, Cl, -OSO2CH3 o un -
OSO2Ph(PCH3); y
AIk representa un grupo alquilo como por ejemplo un etilo, metilo o t-butilo, o un grupo protector de una función acida; en presencia de una base inorgánica y en un disolvente inerte.
Etapa B: comprende Ia hidrólisis del éster derivado obtenido en Ia etapa A de fórmula:
Figure imgf000012_0001
o alternativamente, Ia eliminación del grupo protector de Ia función acida, para obtener el correspondiente derivado de ácido carboxílico de fórmula:
Figure imgf000012_0002
Etapa C: comprende poner en contacto una resina de Wang funcionalizada con hidroxilamina, con hidroxiazabenzotriazol (HOAt), diisopropilcarbodiimida (DPICDI) y el derivado de ácido carboxílico obtenido en Ia etapa B para obtener el correspondiente derivado de ácido hidroxámico unido a Ia resina de Wang de fórmula:
Figure imgf000012_0003
y
Etapa D: comprende Ia liberación del derivado de ácido hidroxámico unido a Ia resina de Wang obtenido en Ia etapa C para obtener un compuesto de fórmula general (Ia)
Figure imgf000012_0004
(Ia)
donde m tiene el significado anteriormente definido. La invención también se refiere a otro procedimiento, que se representa en el siguiente Esquema 2, para Ia preparación de un compuesto de fórmula general
(Ia),
Figure imgf000013_0001
(Ia)
donde
R' es un radical -(CH2)m-> n es 2 y m es 5 ó 6
Esquema 2
Figure imgf000013_0002
Etapa C Etapa D
Figure imgf000013_0004
Figure imgf000013_0003
Ia
Dicho procedimiento comprende las siguientes etapas A, B, C y D de reacción que se describen a continuación.
Etapa A: comprende hacer reaccionar un derivado de benzo[d]isotiazol,
Figure imgf000013_0005
con un compuesto de fórmula .OAIk
X'
O donde m es 5 ó 6;
X representa un grupo saliente, como por ejemplo, Br, Cl, -OSO2CH3 o un - OSO2Ph(PCH3); y
AIk representa un grupo alquilo como por ejemplo un etilo, metilo o t-butilo, o un grupo protector de una función acida; en presencia de una base inorgánica y en un disolvente inerte.
Etapa B: comprende Ia hidrólisis del éster derivado obtenido en Ia etapa A de fórmula:
Figure imgf000014_0001
o alternativamente, Ia eliminación del grupo protector de Ia función acida, para obtener el correspondiente derivado de ácido carboxílico de fórmula:
Figure imgf000014_0002
Etapa C: comprende poner en contacto una resina de Wang funcionalizada con hidroxilamina, con hidroxiazabenzotriazol (HOAt), diisopropilcarbodiimida (DPICDI) y el derivado de ácido carboxílico obtenido en Ia etapa B para obtener el correspondiente derivado de ácido hidroxámico unido a Ia resina de Wang de fórmula:
Figure imgf000014_0003
y
Etapa D: comprende Ia liberación del derivado de ácido hidroxámico unido a Ia resina de Wang obtenido en Ia etapa C para obtener un compuesto de fórmula general (Ia)
Figure imgf000015_0001
(Ia)
donde R' y n tienen el significado anteriormente definido.
La invención también se refiere a otro procedimiento, que se representa en el siguiente Esquema 3, para Ia preparación de un compuesto de fórmula general (Ia),
Figure imgf000015_0002
(Ia)
donde R1 es un radical
Figure imgf000015_0003
, y n es 0.
Esquema 3
Figure imgf000015_0005
Figure imgf000015_0004
O-derivado
N-derivado
Figure imgf000016_0001
Dicho procedimiento comprende las siguientes etapas A, B, C y D de reacción que se describen a continuación.
Etapa A: comprende hacer reaccionar un derivado de benzo[d]isotiazol,
Figure imgf000016_0002
con un compuesto de fórmula:
Figure imgf000016_0003
donde
X representa un grupo saliente, como por ejemplo, Br, Cl, -OSO2CH3 o un -
OSO2Ph(PCH3); y
AIk representa un grupo alquilo como por ejemplo, etilo, metilo o t-butilo, o un grupo protector de una función acida; en presencia de una base inorgánica y en un disolvente inerte.
Etapa B: comprende Ia hidrólisis del éster derivado obtenido en Ia etapa A de fórmula:
Figure imgf000017_0001
o alternativamente, la eliminación del grupo protector de Ia función acida para obtener el correspondiente derivado de ácido carboxílico de fórmula:
Figure imgf000017_0002
Etapa C: comprende poner en contacto una resina de Wang funcionalizada con hidroxilamina, con hidroxiazabenzotriazol (HOAt), diisopropilcarbodiimida (DPICDI) y el derivado de ácido carboxílico obtenido en Ia etapa B para obtener el correspondiente derivado de ácido hidroxámico unido a Ia resina de Wang de fórmula:
Figure imgf000017_0003
; y
Etapa D: comprende Ia liberación del derivado de ácido hidroxámico unido a la resina de Wang obtenido en Ia etapa C para obtener un compuesto de fórmula general (Ia)
Figure imgf000018_0001
(Ia)
donde R' y n tienen el significado anteriormente definido.
En los procedimientos definidos anteriormente para Ia preparación de los compuestos de fórmula general (Ia) de Ia invención, las condiciones de reacción de las Etapas A, B, C y D son comunes.
La invención también se refiere a otro procedimiento, que se representa en el siguiente Esquema 4, para Ia preparación de un compuesto de fórmula general (Ia),
Figure imgf000018_0002
(Ia)
donde R' es un radical
Figure imgf000018_0003
, y n es 2.
Esquema 4
Figure imgf000019_0001
Dicho procedimiento comprende las siguientes etapas A, B, C y D de reacción que se describen a continuación.
Etapa A: comprende hacer reaccionar un derivado de benzo[d]isot¡azol,
Figure imgf000019_0002
con un compuesto de fórmula:
Figure imgf000019_0003
donde
X representa un grupo saliente, como por ejemplo, Br, Cl, -OSO2CH3 o un -
OSO2Ph(PCH3); y
AIk representa un grupo alquilo como por ejemplo, etilo, metilo o t-butilo, o un grupo protector de una función acida; en presencia de una base inorgánica y en un disolvente inerte.
Etapa B: comprende Ia hidrólisis del éster derivado obtenido en Ia etapa A de fórmula:
Figure imgf000020_0001
o alternativamente, Ia eliminación del grupo protector de Ia función acida para obtener el correspondiente derivado de ácido carboxílico de fórmula:
Figure imgf000020_0002
Etapa C: comprende poner en contacto una resina de Wang funcionalizada con hidroxilamina, con hidroxiazabenzotriazol (HOAt), diisopropilcarbodiimida (DPlCDI) y el derivado de ácido carboxílico obtenido en Ia etapa B para obtener el correspondiente derivado de ácido hidroxámico unido a Ia resina de Wang de fórmula:
Figure imgf000020_0003
; y
Etapa D: comprende Ia liberación del derivado de ácido hidroxámico unido a Ia resina de Wang obtenido en Ia etapa C para obtener un compuesto de fórmula general (Ia)
Figure imgf000021_0001
(Ia)
donde RJ y n tienen el significado anteriormente definido.
En los procedimientos definidos anteriormente para Ia preparación de los compuestos de fórmula general (Ia) de la invención, las condiciones de reacción de las Etapas A, B, C y D son comunes.
La invención también se refiere a otro procedimiento, que se representa en el siguiente Esquema 5, para Ia preparación de un compuesto de fórmula general (Ib),
Figure imgf000021_0002
(Ib) donde
R1 es un radical -(CH 2)m-> m es 4 ó 5, y n es 0.
Esquema 5
Figure imgf000021_0003
N-derívado O-derivado
Figure imgf000022_0001
H
OH
Figure imgf000022_0002
Ib
Dicho procedimiento comprende las siguientes etapas A, B, C y D de reacción que se describen a continuación.
Etapa A: comprende hacer reaccionar un derivado de benzo[d]isotiazol,
Figure imgf000022_0003
con un compuesto de fórmula m OAIk
X
O donde m es 4 ó 5;
X representa un grupo saliente, como por ejemplo, Br, Cl, -OSO2CH3 o un -
OSO2Ph(pCH3); y
AIk representa un grupo alquilo como por ejemplo un etilo, metilo o t-butilo, o un grupo protector de una función acida; en presencia de una base inorgánica y en un disolvente inerte.
Etapa B: comprende Ia hidrólisis del éster derivado obtenido en Ia etapa A de fórmula:
Figure imgf000022_0004
donde AIk y m tienen el significado anteriormente mencionado, o alternativamente, la eliminación del grupo protector de Ia función acida, para obtener el correspondiente derivado de ácido carboxílico de fórmula:
Figure imgf000023_0001
donde m tiene el significado anteriormente mencionado
Etapa C: comprende poner en contacto una resina de Wang funcionalizada con hidroxilamina, con hidroxiazabenzotriazol (HOAt), diisopropilcarbodiimida (DPICDI) y el derivado de ácido carboxílico obtenido en Ia etapa B para obtener el correspondiente derivado de ácido hidroxámico unido a Ia resina de Wang de general:
Figure imgf000023_0002
donde m tiene el significado anteriormente mencionado; y
Etapa D: comprende Ia liberación del derivado de ácido hidroxámico unido a Ia resina de Wang obtenido en Ia etapa C para obtener un compuesto de fórmula general (Ib)
Figure imgf000023_0003
(Ib)
donde R' y n tienen el significado anteriormente definido.
La invención también se refiere a otro procedimiento, que se representa en el siguiente Esquema 6, para Ia preparación de un compuesto de fórmula general (Ib),
Figure imgf000024_0001
(Ib) donde
R' es un radical -(CH2),,,-, m es 4 ó 5, y n es 2.
Esquema 6 Ik Etapa A
Figure imgf000024_0003
Figure imgf000024_0002
N-derivado O-dβrivado
Figure imgf000024_0004
Etapa D
Figure imgf000024_0006
Figure imgf000024_0005
Ib
Dicho procedimiento comprende las siguientes etapas A, A', B, C y D de reacción que se describen a continuación.
Etapa A: comprende hacer reaccionar un derivado de benzo[d]isotiazol,
Figure imgf000024_0007
con un compuesto de fórmula
OAIk
O donde m es 4 ó 5;
X representa un grupo saliente, como por ejemplo, Br, Cl, -OSO2CH3 o un - OSO2Ph(PCH3); y AIk representa un grupo alquilo como por ejemplo un etilo, metilo o t-butilo, o un grupo protector de una función acida; en presencia de una base inorgánica y en un disolvente inerte.
Etapa A': Comprende Ia oxidación del éster obtenido en Ia etapa A, o alternativamente el producto con Ia función acida protegida, de fórmula general .
Figure imgf000025_0001
donde m y AIk tienen el significado anteriormente mencionado, en presencia de una solución de H5IO6 y CrO3 en acetonitrilo y a -35 0C.
La adición de Ia solución de H5IO6 y CrO3 en acetonitrilo a -35 0C, a una solución en acetato de etilo del éster anterior se efectúa según el procedimiento publicado de Xu et al. [Xu, L.; Cheng, J.; Trudell, M. L. Chromonium (Vl) oxide catalyzed oxidation of sulfides to sulfones with periodic acid. Journal of Organic Chemistry
2003, 68, 5388-5391].
Etapa B: comprende Ia hidrólisis del éster oxidado derivado obtenido en Ia etapa A' de fórmula general
Figure imgf000025_0002
donde AIk y m tienen el significado anteriormente mencionado, o alternativamente, la eliminación del grupo protector de Ia función acida para obtener el correspondiente derivado de ácido carboxílico de fórmula general:
Figure imgf000026_0001
donde m tiene el significado anteriormente mencionado
Etapa C: comprende poner en contacto una resina de Wang funcionalizada con hidroxilamina, con hidroxiazabenzotriazol (HOAt), diisopropilcarbodiimida (DPICDI) y el derivado de ácido carboxílico obtenido en Ia etapa B para obtener el correspondiente derivado de ácido hidroxámico unido a Ia resina de Wang de de fórmula general:
Figure imgf000026_0002
donde m tiene el significado anteriormente mencionado; y
Etapa D: comprende Ia liberación del derivado de ácido hidroxámico unido a Ia resina de Wang obtenido en Ia etapa C para obtener un compuesto de fórmula general (Ib)
Figure imgf000026_0003
(Ib)
donde R' y n tienen el significado anteriormente definido La invención también se refiere a otro procedimiento, que se representa en el siguiente Esquema 7, para Ia preparación de un compuesto de fórmula general (Ib),
Figure imgf000027_0001
(Ib)
donde R' es un radical
Figure imgf000027_0002
, y n es 0.
Esquema 7
Figure imgf000027_0003
N-derivado
Figure imgf000027_0004
Etapa D
Figure imgf000027_0005
Dicho procedimiento comprende las siguientes etapas A, B, C y D de reacción que se describen a continuación.
Etapa A: comprende hacer reaccionar un derivado de benzo[d]isotiazol,
Figure imgf000028_0001
con un compuesto de fórmula:
Figure imgf000028_0002
donde
X representa un grupo saliente, como por ejemplo, Br, Cl, -OSO2CH3 o un -
OSO2Ph(PCH3); y
AIk representa un grupo alquilo como por ejemplo, etilo, metilo o t-butilo, o un grupo protector de una función acida; en presencia de una base inorgánica y en un disolvente inerte.
Etapa B: comprende Ia hidrólisis del éster derivado obtenido en Ia etapa A de fórmula general
Figure imgf000028_0003
donde AIk tiene el significado anteriormente mencionado
o alternativamente, Ia eliminación del grupo protector de Ia función acida para obtener el correspondiente derivado de ácido carboxílico de fórmula general:
Figure imgf000028_0004
Etapa C: comprende poner en contacto una resina de Wang funcionalizada con hidroxilamina, con hidroxiazabenzotriazol (HOAt), diisopropilcarbodiimida (DPICDI) y el derivado de ácido carboxílico obtenido en Ia etapa B para obtener el correspondiente derivado de ácido hidroxámico unido a Ia resina de Wang de fórmula general:
Figure imgf000029_0001
; y
Etapa D: comprende Ia liberación del derivado de ácido hidroxámico unido a Ia resina de Wang obtenido en Ia etapa C para obtener un compuesto de fórmula general (Ib)
Figure imgf000029_0002
(Ib)
donde R' y n tienen el significado anteriormente definido.
La invención también se refiere a otro procedimiento, que se representa en el siguiente Esquema 8, para Ia preparación de un compuesto de fórmula general (Ib),
Figure imgf000029_0003
(Ib)
donde R! es un radical
Figure imgf000029_0004
, y n es 2.
Esquema 8
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000030_0001
O-derívado
N-derivado
Figure imgf000030_0003
Dicho procedimiento comprende las siguientes etapas A, A', B, C y D de reacción que se describen a continuación.
Etapa A: comprende hacer reaccionar un derivado de benzo[d]isotiazol,
Figure imgf000030_0004
con un compuesto de fórmula:
Figure imgf000030_0005
donde
X representa un grupo saliente, como por ejemplo, Br, Cl, -OSO2CH3 o un -
OSO2Ph(pCH3); y AIk representa un grupo alquilo como por ejemplo, etilo, metilo o t-butilo, o un grupo protector de una función acida; en presencia de una base inorgánica y en un disolvente inerte.
Etapa A':
Comprende oxidación del éster obtenido en Ia etapa A, o alternativamente el producto con Ia función acida protegida, de fórmula general
Figure imgf000031_0001
donde m y AIk tienen el significado anteriormente mencionado, en presencia de una solución de H5IO6 y CrO3 en acetonitrilo y a -35 0C.
La adición de Ia solución de H5IO6 y CrO3 en acetonitrilo a -35 0C, a una solución en acetato de etilo del éster anterior se efectúa según el procedimiento publicado de Xu et al. [Xu, L.; Cheng, J.; Trudell, M. L. Chromonium (Vl) oxide catalyzed oxidation of sulfides to sulfones with periodic acid. Journal of Organic Chemistry 2003, 68, 5388-5391].
Etapa B Comprende Ia hidrólisis del éster oxidado derivado obtenido en Ia etapa A" de fórmula general
Figure imgf000031_0002
donde AIk tiene el significado anteriormente mencionado
o alternativamente, Ia eliminación del grupo protector de Ia función acida para obtener el correspondiente derivado de ácido carboxílico de fórmula general:
Figure imgf000032_0001
comprende poner en contacto una resina de Wang funcionalizada con hidroxilamina, con hidroxiazabenzotriazol (HOAt), diisopropilcarbodiimida (DPICDI) y el derivado de ácido carboxílico obtenido en Ia etapa B para obtener el correspondiente derivado de ácido hidroxámico unido a Ia resina de Wang fórmula general:
Figure imgf000032_0002
; y
Etapa D: comprende Ia liberación del derivado de ácido hidroxámico unido a Ia resina de Wang obtenido en Ia etapa C para obtener un compuesto de fórmula general (Ib)
Figure imgf000032_0003
(Ib)
donde R! y n tienen el significado anteriormente definido
En los procedimientos definidos anteriormente para Ia preparación de los compuestos de fórmula general (Ib) de Ia invención, las condiciones de reacción de las Etapas A, A', B, C y D son comunes. Los compuestos de partida para Ia etapa A :
Figure imgf000033_0001
donde X, m y AIk tienen los significados mencionados anteriormente son comerciales o pueden prepararse fácilmente por un experto en Ia materia mediante procedimientos convencionales.
Los derivados de benzo[d]isotiazol de partida, benzo[d]isotiazol-3(2H)-ona y 1 ,1- dióxido-3-oxo-2H-benzo[d]isotiazol, son comercializados por Ia empresa Sigma- Aldrich
Con respecto a los compuestos de partida de fórmulas generales:
Figure imgf000033_0002
AIk, como se mencionó anteriormente, puede ser un grupo protector de Ia función acida. Dicho grupo protector puede ser cualquier grupo protector convencional conocido para un experto en Ia materia como por ejemplo un grupo protector alilo para formar esteres de alilo. Su desprotección se puede llevar a cabo, mediante métodos convencionales, por ejemplo, en presencia de paladio (0), trifenilfosfina y fenilsilano. Dependiendo de su naturaleza las condiciones para su desprotección en Ia etapa B del procedimiento también son conocidas para un experto en Ia materia.
La etapa A de los procedimientos anteriormente descritos se lleva a cabo en presencia de una base inorgánica y en un disolvente inerte. En una realización particular dicha base inorgánica, es un carbonato, como por ejemplo carbonato potásico. En una realización particular dicho disolvente inerte es dimetilformamida
(DMF). La reacción entre los productos de partida se lleva a cabo por calentamiento de la mezcla de reacción a una temperatura adecuada en función del disolvente, típicamente en torno a 12O0C y durante un tiempo que puede ser variable dependiendo de los productos de partida, y condiciones de reacción, típicamente es de 24 h. El producto intermedio de reacción obtenido en Ia etapa A puede precipitarse por adición de agua-hielo, se filtra, y se obtiene en forma de un sólido que puede secarse a vacío. Alternativamente los productos intermedios de reacción obtenidos en Ia etapa A que no precipitan en las condiciones anteriores se pueden extraer con un disolvente orgánico adecuado, como por ejemplo acetato de etilo. La fase orgánica se seca, se filtra y se concentra en el rotavapor. El producto obtenido puede opcionalmente purificarse mediante cromatografía flash utilizando mezclas de disolventes adecuados como por ejemplo acetato de etilo/hexano.
La etapa A' se realiza cuando en el compuesto a obtener con estructura (Ib), n toma valor 2. Para ello, sobre una solución del O-derivado (obtenido en Ia etapa A) en acetato de etilo, se adiciona gota a gota una solución de H5IO6 y CrO3 en acetonitrilo, a -35 0C, según el procedimiento descrito por Xu et al. [Xu, L.; Cheng, J.; Trudell, M. L. Chromonium (Vl) oxide catalyzed oxidation of sulfides to sulfones with periodic acid. Journal of Organic Chemistry 2003, 68, 5388-5391].
En Ia etapa B se lleva a cabo Ia hidrólisis del producto obtenido en Ia etapa A. En el caso de que dicho derivado sea un éster derivado, Ia hidrólisis del mismo se lleva a cabo típicamente en presencia de un ácido por calentamiento. En una realización particular se utiliza ácido clorhídrico concentrado. El producto intermedio obtenido se precipita por adición de agua, se filtra y opcionalmente se purifica mediante cromatografía flash utilizando mezclas de disolventes adecuados como por ejemplo diclorometano/metanol.
En Ia etapa C Ia resina de Wang funcionalizada con hidroxilamina es un producto comercial. Se acondiciona con un disolvente inerte polar aprótico, típicamente diclorometano. A continuación se filtra, y se lava con un disolvente inerte típicamente dimetilformamida. Se adiciona HOAt, DIPCDI y el derivado de ácido carboxílico obtenido en Ia etapa B en un disolvente adecuado, en particular DMF.
Finalizada Ia reacción entre el derivado de ácido carboxílico y Ia resina funcionalizada, ésta se filtra, se lava típicamente con DMF y se acondiciona con diclorometano. En Ia etapa D el derivado de ácido hidroxámico unido a Ia resina se libera por adición de un ácido en un disolvente. En una realización particular se utiliza TFA en DCM. El derivado resultante de fórmula general (Ia) o (Ib) se puede purificar y/o aislar conforme a procedimientos convencionales conocidos por los expertos en Ia técnica. En una realización particular se lleva a cabo mediante cromatografía flash y se caracteriza por resonancia magnética nuclear (RMN) y espectrometría de masas (EM), particularmente espectrometría de masas de iones líquidos secundarios de alta resolución (HR LSIMS).
Durante una o más etapas de los procedimientos de síntesis descritos antes y representados en los Esquemas 1 a 8, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en algunas de las moléculas empleadas. Esto se puede realizar por medio de grupos protectores convencionales tales como los descritos en Ia bibliografía [a) T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 3a edición, 1999; b) Philip J. Kocienski,
Protecting Groups, Thieme, 3a edición, 2004]. Los grupos protectores se pueden eliminar en una etapa posterior adecuada por procedimientos conocidos por los expertos en Ia técnica. Las respectivas descripciones bibliográficas se incorporan en la presente memoria como referencia y forman parte de Ia descripción.
Las sales farmacológicamente aceptables de los compuestos inhibidores de las histonas desacetilasas de fórmula general (Ia) o (Ib) se pueden preparar por procedimientos convencionales conocidos por los expertos en Ia técnica, que comprenden Ia reacción con una base para formar Ia correspondiente sal de adición, por ejemplo, las sales amónicas, alcalinas, o alcalino-térreas, en particular de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio o una sal con una base orgánica tal como benzatina, N-metil-D-glucamina, o con aminoácidos como lisina o arginina.
Los solvatos fisiológicamente aceptables, en particular hidratos y alcoholatos de los derivados de fórmula general (Ia) o (Ib) o de sus sales fisiológicamente aceptables correspondientes se pueden preparar por procedimientos convencionales conocidos por los expertos en Ia técnica.
EJEMPLOS Ejemplo 1. Síntesis del inhibidor 6-(1,1-dióxido-3-oxo-2H-benzo[djisotiazol-2- il)-N-hidroxi hexanamida (MTC-97)
La síntesis comprendió las siguientes etapas:
1.1 Síntesis de 6-(1,1-dióx¡do-3-oxo-2H-benzo[d]isotiazol-2-iI) hexanoato de etilo (Etapa A)
Se partió de 1,1-dióxido-3-oxo-2H-benzo[d]isotiazol (400 mg, 1.95 mmol) y 6- bromohexanoato de etilo (0.35 mi, 1.95 mmol), en 1 mi de DMF. La purificación se realizó mediante extracción con acetato de etilo (3x 5 mi), tras adición de hielo- agua. Las fases orgánicas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron en el rotavapor. Se obtuvo un líquido amarillo (633 mg, rendimiento cuantitativo).
1H-RMN (CDCI3): δ 8.05 - 8.02 (m, 1 H, Harom) 7.97 - 7.78 (m, 3H1 Harom); 4.11 (c, 2H, 0-CH2CH3, J = 7.1 Hz); 3.76 (t, 2H, N-CH2, J = 7.5 Hz); 2.30 (t, 2H, CH2-CO, J = 7.5 Hz); 1.86 (q, 2H, CH2); 1.69 (q, 2H, CH2); 1.49 - 1.39 (m, 2H, CIH2); 1.23 (t, 3H, CH3, J = 7.4 Hz). 13C-RMN (CDCl3): 173.5 (COOEt); 159.0 (CON); 137.9 (Carom); 134.8 (CHarom); 134.4
(CHarom); 127.5 (Carom); 125.2 (CHarom); 121.0 (CHarom); 60.3 (0-CH2CH3); 39.3 (N- CH2); 34.2 (CH2-CO); 28.2 (CH2); 26.4 (CH2); 24.5 (CH2); 14.3 (CH3). HR LSIMS: Calculado para C15H19NO5SNa (M+Na)+ 348.0882; encontrado 348.0875.
1.2 Síntesis del ácido 6-(1,1-dióxido-3-oxo-2H-benzo[d]isotiazol-2-il) hexanoico (Etapa B)
Se partió del éster 6-(1 ,1-dióxido-3-oxo-2H-benzo[d]isotiazol-2-il) hexanoato de etilo obtenido en Ia etapa anterior (625 mg, 1.92 mmol) y de 6 mi de HCI concentrado. Se obtuvo un sólido blanco (387.6 mg) con p.f. = 98-100 0C (Rendimiento: 68%).
1H-RMN (C3D6O): δ 10.45 (sa, 1H, COOH); 8.15 - 7.97 (m, 4H1 Harom); 3.76 (t, 2H, N-
CH2, J = 7.3 Hz); 2.31 (t, 2H, CH2-CO, J = 7.4 Hz); 1.84 (q, 2H, CH2); 1.66 (q, 2H,
CH2); 1.52 - 1.42 (m, 2H1 CH2).
13C-RMN (C3D6O): 173.6 (COOH); 158.8 (CON); 138.0 (Carom); 135.4 (CHarom); 134.9 (CHarom); 127.3 (Carorπ); 125.0 (CHarom); 121.1 (CHarom); 38.8 (N-CH2); 33.2
(CH2-CO); 28.1 (CH2); 26.1 (CH2); 24.3 (CH2).
HR LSlMS: Calculado para C13H15NO5SNa (M+Na)+ 320.0569; encontrado 320.0571
1.3 Síntesis de 6-(1,1-dióxido-3-oxo-2H-benzo[d]isotiazol-2-il)-N-hídroxí hexanamida (MTC-97) (Etapas C y D)
Una resina de Wang funcionalizada con hidroxilamina (0.14 mtnol) se acondicionó en diclorometano (DCM) durante 6 h. A continuación se lavó con dimetilformamida (DMF, 2x4ml) y se adicionó una solución de HOAt (73.50 mg, 0.54 mmol), DIPCDI (0.08 mi, 0.54 mmol), y el ácido 6-(1,1-dióx¡do-3-oxo-2H-benzo[d]isotiazol-2-il) hexanoico obtenido en Ia etapa anterior (160.42 mg, 0.54 mmol). Transcurridas 24 h. de reacción, Ia resina se lavó con DMF (3x4ml), y se acondicionó con DCM (3x4ml). El derivado de ácido hidroxámico unido a Ia resina se liberó de Ia resina mediante Ia adición de 10 mi de una solución de ácido trifluoroacético (TFA) en DCM al 50% durante 30 min. Por último, Ia resina se lavó con DCM y las fases orgánicas se concentraron en el rotavapor. El crudo de reacción obtenido se purificó por cromatografía flash usando como eluyente DCM: MeOH (10:0.1). Se obtuvo un sólido beige con p.f. 139-141 0C. 1H-RMN (DMSO-d6): δ 10.31 (s, 1 H, NHOH); 8.65 (s, 1 H, OH); 8.28 (d,1H, Harom, J = 7.2 Hz); 8.10 - 7.95 (m, 3H, Harom); 3.67 (t, 2H, N-CH2, J = 7.3 Hz); 1.92 (t, 2H,
CH2-CO, J = 7.3 Hz); 1.70 (q, 2H, CH2); 1.50 (q, 2H, CH2); 1.34 - 1.27 (m, 2H, CH2). 13C-RMN (DMSO-d6): 168.8 (CONHOH); 158.4 (CO); 136.7 (Caram); 135.6 (CHarom); 135.1 (CHarom); 126.2(Carom); 124.9 (CHarom); 121.3 (CHarom); 38.4 (N-CH2); 31.9 (CH2-CO); 27.5 (CH2); 25.6 (CH2); 24.4 (CH2). HR LSIMS: Calculado para C13Hi6N2O5SNa (M+Na)+ 335.0677; encontrado
335.0676
Ejemplo 2. Síntesis del inhibidor 7-(1,1-dióxido-3-oxo-2H-benzo[d]isotiazol~2- ¡l)-N-hidroxiheptanamida (MTC-124) La síntesis comprendió las siguientes etapas:
2.1 Síntesis de 7-(1,1-dióxido-3-oxo-2H-benzo[d]isotiazol-2-il) heptanoato de etilo (Etapa A)
Se partió de 1,1-d¡óxido-3-oxo-2H-benzo[d]isotiazol (400 mg, 1.95 mmol) y 7- bromoheptanoato de etilo (0.38 mi, 1.95 mmol), en 1 mi de DMF. Se purificó mediante extracción con acetato de etilo (3x5ml), tras adición de hielo-agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró en el rotavapor. Se obtuvo un líquido amarillo (600 mg, rendimiento = 91 %).
1H-RMN (CDCI3): δ 8.04 (dd, 1H, Har0m, J = 2.2 Hz, J = 6.5 Hz) 7.92 - 7.78 (m, 3H, Haram); 4.12 (c, 2H, 0-CH2CH3, J = 7.1 Hz); 3.75 (t, 2H1 N-CJd2, J = 7.5 Hz); 2.28 (t, 2H, CjH2-CO, J = 7.5 Hz); 1.84 (q, 2H, CH2); 1.63 (q, 2H, CH2); 1.44 - 1.36 (m, 4H, CH2); 1.23 (t, 3H, CH3, J = 7.2 Hz).
13C-RMN (CDCI3): 173.7 (COOEt); 159.1 (CON); 137.9 (Carom); 134.7 (CHarom); 134.3 (CHaram); 127.6 (Carom); 125.2 (CHarom); 121.0 (CHarom); 60.3 (0-CH2CH3); 39.4 (N- CH2); 34.3 (CH2-CO); 28.6 (CH2); 28.3 (CH2); 26.5 (CH2); 24.9 (CH2); 14.3 (CH3).
HR LSIMS: Calculado para C16H21NO5SNa (M+Na)+ 362.1038; encontrado 362.1031.
2.2 Síntesis del ácido 7-(1,1-dióxido-3-oxo-2H~benzo[d]isotiazol-2-il) heptanoico (Etapa B)
Se partió del éster 7-(1,1-dióxido-3-oxo-2H-benzo[α(]¡sotiazol-2-il) heptanoato de etilo obtenido en Ia etapa anterior (590 mg, 1.74 mmol) y de 6 mi de HCI concentrado. Se obtuvo un sólido blanco (509 mg) con p.f. = 100-102 °C
(rendimiento = 94%). 1H-RMN (C3D6O): δ 8.15 - 7.95 (m, 4H1 Haram); 3.75 (t, 2H, N-CH2, J = 7.4 Hz); 2.28
(t, 2H, CH2-CO, J = 7.4 Hz); 1.81 (q, 2H1 CH2, J = 7.3 Hz); 1.60 (q, 2H, CH2, J = 7.3
Hz); 1.47 - 1.38 (171, 4H1 CH2).
13C-RMN (C3D6O): 173.7 (COOH); 158.8 (CON); 138.0 (Carom); 135.4 (CHarom); 134.9
(CHarom); 127.2 (Carom); 125.0 (CHarom); 121.0 (CHarom); 38.9 (N-CH2); 33.2 (CH2-CO); 28.4 (CH2); 28.2 (CH2); 26.3 (CH2); 24.6 (CH2).
HR LSIMS: Calculado para C14H17NO5SNa (M+Na)+ 334.0725; encontrado
334.0728.
2.3 Síntesis de 7-(1,1-dióxido-3-oxo-2H-benzo[d]isotiazol-2-il)-N- hidroxiheptanamida (MTC-124) (Etapas C y D)
Una resina de Wang funcionalizada con hidroxilamina (0.14 mmol) se acondicionó en diclorometano (DCM) durante 6 h. A continuación se lavó con dimetilformamida (DMF, 2x4ml) y se adicionó una solución de HOAt (73.50 mg, 0.54 mmol), DIPCDI (0.08 mi, 0.54 mmol) y el ácido 7-(1 ,1-dióxido-3-oxo-2H-benzo[d]isotiazol-2-il) heptanoico obtenido en Ia etapa anterior (167.98 mg, 0.54 mmol). Transcurridas 24 h. de reacción, Ia resina se lavó con DMF (3x4ml), y se acondicionó con DCM (3x4ml). El derivado de ácido hidroxámico unido a Ia resina se liberó de Ia resina mediante Ia adición de 10 mi de una solución de ácido trifluoroacético (TFA) en DCM al 50% durante 30 min. Por último, Ia resina se lavó con DCM y las fases orgánicas se concentraron en el rotavapor. El crudo obtenido se purificó por cromatografía flash utilizando como eluyente DCM: MeOH (10:0.1). Se obtuvo un simpo marrón claro (25 mg, rendimiento = 42%).
1H-RMN (CDCI3): δ 8.04 (dd, 1H, Harom, J = 2.1 Hz, J = 6.6 Hz); 7.92 - 7.79 (m, 3H, Harom); 3.75 (t, 2H1 N-CH2, J = 7.3 Hz); 2.14 (m, 2H, CH2); 2.14 (m, 2H, CH2); 1.82
(m, 2H, CH2); 1.63 (m, 2H, CH2); 1.40 (m, 2H, CH2).
13C-RMN (CDCI3): 159.2 (CONHOH); 137.7 (CO); 134.8 (Caram); 134.8 (CHarom); 134.4 (CHarom); 127.4 (Carom); 125.2 (CHarom); 121.0 (CHarom); 39.3 (N-CH2); 29.8 (CH2-CO); 28.3 (CH2); 28.1 (CH2); 26.2 (CH2); 25.0 (CH2). HR LSIMS: Calculado para C14Hi8N2O5SNa (M+Na)+ 349.0834; encontrado
349.0830.
Ejemplo 3. Síntesis del inhibidor 4-[(1,1-dióxido-3-oxo-2H-benzo[d]ísotiazol-2- il)metil]-ΛMiidroxibenzamida (MTC-128) La síntesis comprendió las siguientes etapas:
3.1 Síntesis de 4-[(1,1-dióxido-3-oxo-2H-benzo[d]isotiazol-2-il)metil] benzoato de etilo (Etapa A)
Se partió de 1 ,1-dióxido-3-oxo-2H-benzo[d]isotiazol (400 mg, 1.95 mmol) y 4- bromometilbenzoato de etilo (474 mg, 1.95 mmol), en 1 mi de DMF. Se purificó mediante extracción con acetato de etilo (3x5ml), tras adición de hielo-agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró en el rotavapor. El producto obtenido se utilizó en Ia siguiente reacción sin una mayor purificación.
3.2 Síntesis del ácido 4-[(1,1-dióxido-3-oxo-2H-benzo[d]isotiazol-2-il)metil] benzoico (Etapa B)
Se partió del éster 4-[(1 ,1-dióxido-3-oxo-2H-benzo[c(]isotiazol-2-il)metil] benzoato de etilo obtenido en Ia etapa anterior (663 mg, 1.92 mmol) y de 6 mi de HCI concentrado. El producto se purificó por cromatografía flash utilizando una mezcla de DCM/hexano y se utilizó en Ia siguiente reacción sin una mayor purificación.
3.3 Síntesis de 4-[(1,1-dióxido-3-oxo-2H-benzo[dJisotiazol-2-il)rnetil]-yV- hidroxibenzamida (MTC-128) (Etapas C y D)
Una resina de Wang funcionalizada con hidroxilamina (0.14 mmol) se acondicionó en diclorometano (DCM) durante 6 h. A continuación se lavó con dimetilformamida (DMF, 2x4ml) y se adicionó una solución de HOAt (74 mg, 0.54 rnmol), DlPCDl (0.08 mi, 0.54 mmol) y el ácido 4-[(1 ,1-dióxido-3-oxo-2H-benzo[d]isotiazol-2-il)met¡l] benzoico obtenido en Ia etapa anterior (171 mg, 0.54 mmol). Transcurridas 24 h. de reacción, Ia resina se lavó con DMF (3x4ml), y se acondicionó con DCM (3x4ml). El derivado de ácido hidroxámico unido a Ia resina se liberó de Ia resina mediante Ia adición de 10 mi de una solución de ácido trifluoroacético (TFA) en DCM al 50% durante 30 min. Por último, Ia resina se lavó con DCM y las fases orgánicas se concentraron en el rotavapor. El producto obtenido tras Ia hidrólisis de Ia resina se recristalizó de una mezcla de DCM/hexano. Se obtuvo un sólido beige. 1H-RMN (DMSOd6): δ 11.20 (s, 1H, NHOH); 9.01 (s, 1H, OH); 8.33 (d, 1H, Harom ,J
= 6.0 Hz); 8.13 - 7.98 (m, 3H, Harom); 7.71 (d, 1H, Harom, J = 8.4 Hz); 7.47 (d, 1H1 Harem, J = 8.4 Hz); 4.95 (s, 1H, CH2). HR LSIMS: Calculado para C15H12N2O5S (M)+ 332.0467; encontrado 332.0468.
Ejemplo 4. Síntesis del inhibidor 6-[(benzo[d]isotiazol-3-il)oxa]-Λ/- hidroxihexanamida (MTC-144)
La síntesis comprendió las siguientes etapas:
4.1 Síntesis de 6-[(benzo[d]isotiazol-3-il)oxa] hexanoato de etilo y 6-(3-oxo-
2H-benzo[d]isotiazol-2-il) hexanoato de etilo (Etapa A) Se partió de una disolución de benzo-[c/]-isotiazol-3-(2H)-ona (400 mg, 2.65 mmol) y
K2CO3 (366 mg, 2.65 mmol) en acetonitrilo (7 mi), a Ia que se adicionó 6- bromohexanoato de etilo (0.47 mi, 2.65 mmol). Se llevó a ebullición durante 24 horas. Se concentró en el rotavapor, se diluyó en agua, y se hizo una extracción con acetato de etilo (3x5ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró en el rotavapor. Los dos productos formados se purificaron mediante cromatografía flash usando como eluyente hexano:acetato de etilo (3:1). Se obtuvieron dos líquidos amarillos: 6-[(benzo[c/|isotiazol-3-il)oxa] hexanoato de etilo (rendimiento: 426 mg, 55%) y 6-(3-oxo-2H-benzo[í/]¡sot¡azol-2-il) hexanoato de etilo (rendimiento: 245 mg, 32%).
Datos espectroscópicos del 6-[(benzo[d]isotiazol-3-il)oxa] hexanoato de etilo: 1H-RMN (CDCI3): δ 7.89 (d, 1H, Harom, J = 8.0 Hz); 7.75 (d,1H, Harom, J = 8.2 Hz); 7.49 (ddd, 1H, Harom, J = 1.1 Hz, J = 7.0 Hz); 7.36 (ddd, 1H1 Harom, J = 0.8 Hz, J = 7.1 Hz); 4.53 (t, 2H, 0-CH2, J = 6.6 Hz); 4.12 (c, 2H1 0-CH2CH3, J = 7.1 Hz); 2.34 (t, 2H, CH2-CO, J = 7.5 Hz); 1.90 (q, 2H, CH2); 1.78 - 1.51 (m, 4H, CH2); 1.24 (t, 3H, CH3, J = 7.2 Hz).
13C-RMN (CDCI3): 173.7 (COOEt); 163.3 (CO); 151.6 (Carom); 128.7 (CHarom); 125.6 (Q810n,); 124.4 (CHarom); 123.2 (CHarom); 120.2 (CHarom); 68.6 (0-CH2); 60.3 (O- CH2CH3); 34.4 (CH2-CO); 28.8 (CH2); 25.7 (CH2); 24.8 (CH2); 14.3 (CH3).
HR LSIMS: Calculado para C15H19NO3SNa (M+Na)+ 316.0983; encontrado 316.0979.
Datos espectroscópicos del 6-(3-oxo-2H-benzo[d]¡sotiazol-2-il) hexanoato de etilo: 1H-RMN (CDCI3): δ 8.01 (d, 1H, H8101n, J = 7.9 Hz); 7.61 - 7.51 (m, 2H, Harom); 7.38
(m, 1 H, Harom); 4.09 (c, 2H, 0-CH2CH3, J = 7.2 Hz); 3.88 (t, 2H, N-CH2, J = 7.2 Hz);
2.28 (t, 2H, CH2-CO, J = 7.4 Hz); 1.82 - 1.62 (m, 4H, CH2); 1.45 - 1.37 (m, 2H, CjH2);
1.21 (t, 3H1 CjH3, J = 7.2 Hz).
13C-RMN (CDCI3): 173.5 (COOEt); 165.4 (CO); 140.2 (Carom); 131.7 (CHarom); 126.7 (CHarom); 125.5 (CHarom); 124.8 (Carom); 120.4 (CHarom); 60.3 (0-CH2CH3); 43.8 (N-
CH2); 34.2 (CH2-CO); 29.3 (CH2); 26.2 (CH2); 24.6 (CH2); 14.3 (CH3).
HR LSIMS: Calculado para C15H19NO3SNa (M+Na)+ 316.0983; encontrado
316.0986.
4.2 Síntesis del ácido 6-[(benzo[d]isotiazol-3-il)oxa] hexanoico (Etapa B)
Se partió de 6-[(benzo[cφsot¡azol-3-il)oxa] hexanoato de etilo obtenido en Ia etapa anterior (405 mg, 1.38 mmol) y 3.5 mi de HCI concentrado a reflujo. Se concentró en el rotavapor, se adicionó agua, y se realizó una extracción con acetato de etilo (3x5ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró en el rotavapor. Se purificó mediante cromatografía flash usando como eluyente hexano: acetato de etilo (3:1). El producto (187 mg) se aisló con un rendimiento = 51 %.
1H-RMN (CDCI3): δ 7.90 (d, 1H, Harom, J = 8.0 Hz); 7.75 (d,1H, Harom, J = 8.2 Hz); 7.50 (t, 1H, Harom); 7.36 (t, 1 H, Harom, J = 7.5 Hz); 4.53 (t, 2H, 0-CjH2, J = 6.5 Hz); 2.41 (t, 2H, CIH2-CO, J = 7.4 Hz); 1.95 - 1.86 (m, 2H, CIH2); 1.82 - 1.70 (m, 2H, CIH2);
1.61-1.52 (m, 2H1 CH2).
13C-RMN (CDCI3): 179.4 (COOH); 163.3 (CO); 151.6 (Carom); 128.7 (CHarom); 125.5 (Caram); 124.4 (CHarom); 123.2 (CHarom); 120.2 (CHarom); 68.5 (0-CH2); 39.9 (CH2-CO); 28.8 (CH2); 25.7 (CH2); 24.5 (CH2). 4.3 Síntesis de 6-[(benzo[c/psotiazol-3-il)oxa]-W-hidroxihexanamida (MTC-144) (Etapas C y D)
Una resina de Wang funcionalizada con hidroxilamina (0.09 mmol) se acondicionó en diclorometano (DCM) durante 6 h. A continuación se lavó con dimetilformamida (DMF, 2x4ml) y se adicionó una solución de HOAt (49 mg, 0.36 mmol), DIPCDI
(0.06 mi, 0.36 mmol) y el ácido 6-[(benzo[c(|isotiazol-3-¡l)oxa] hexanoico obtenido en Ia etapa anterior (95 mg, 0.36 mmol). Transcurridas 24 h. de reacción, Ia resina se lavó con DMF (3x4ml), y se acondicionó con DCM (3x4ml). El derivado de ácido hidroxámico unido a Ia resina se liberó de Ia resina mediante Ia adición de 10 mi de una solución de ácido trifluoroacético (TFA) en DCM al 50% durante 30 min. Por último, Ia resina se lavó con DCM y las fases orgánicas se concentraron en el rotavapor. El crudo se purificó mediante cromatografía flash usando como eluyente DCM:MeOH (10:0.3), obteniéndose un sólido blanco (12 mg, rendimiento = 24%). 1H-RMN (DMSO-Cl6): δ 10.32 (s, 1H, NHOH); 8.65 (s, 1H, OH); 8.04 (d, 1 H, Haram, J = 8.2 Hz); 7.87 (d,1 H, Harom, J = 8.0 Hz); 7.59 (dt, 1 H, Harom, J = 1.1 Hz, J = 7.0 Hz,
J = 8.1 Hz); 7.44 (dt, 1H, Harom, J = 0.8 Hz, J = 7.6 Hz, J = 8.1 Hz); 4.45 (t, 2H, O- CH2, J = 6.6 Hz); 1.95 (t, 2H, CH2-CO, J = 7.2 Hz); 1.79 (q, 2H, CH2); 1.55 (q, 2H, CH2); 1.44-1.34 (m, 2H1 CH2). 13C-RMN (DMSO-de): 168.9 (CONHOH); 162.4 (CO); 150.9 (Carom); 128.9 (CHarom); 124.8 (CHarom); 124.5 (Carom); 122.4 (CHarom); 120.9 (CHarom); 68.3 (Q-CH2); 32.0
(CH2-CO); 28.0 (CH2); 25.0 (CH2); 24.7 (CH2). HR LSIMS: Calculado para C13H17N2O3S (M+H)+ 281.0960; encontrado 281.0967.
Ejemplo 5. Síntesis del inhibidor 6-(3-oxo-2H-benzo[d]isotiazol-2-il)-/V- hidroxihexanamϊda (MTC-136)
La síntesis comprendió las siguientes etapas:
5.1. Síntesis de 6-(3-oxo-2H-benzo[d]isotiazol-2-il) hexanoato de etilo (Etapa A)
Se efectuó tal y como se indica en el apartado 4.1 anterior.
5.2. Síntesis de ácido 6-(3-oxo-2H-benzo[d]isotiazol-2-il) hexanoico (Etapa B)
Se partió del éster 6-(3-oxo-2H-benzo[d]isotiazol-2-il) hexanoato de etilo obtenido en Ia etapa anterior (234 mg, 0.80 mmol) se trató con 3.5 mi de HCI concentrado a reflujo. Transcurrido el tiempo de reacción se diluyó con agua y el producto final precipitado se filtró, y se obtuvo un sólido blanco con p.f. = 59-61 0C. Rendimiento: 177 mg (83%).
1H-RMN (C3D6O): δ 10.47 (d, 1H, COOH); 7.87 (c,2H, Har0m); 7.67 (ddd, 1 H, Harom); 7.44 (ddd, 1 H, Harom); 3.87 (t, 2H, N-CH2, J = 7.1 Hz); 2.29 (t, 2H, CH2-CO, J = 7.4 Hz); 1.81 - 1.59 (m, 4H, CH2); 1.43-1.35 (m, 2H, ClH2). 13C-RMN (C3D6O): 174.5 (COOH); 165.5 (CO); 141.4 (Carom); 132.6 (CHarom); 126.8
(CHarom); 126.3 (CHarom); 125.6 (Carom); 122.0 (CHarom); 43.9 (N-CH2); 34.0 (CH2-CO); 29.9 (CH2); 26.7 (CH2); 25.2 (CH2).
5.3. Síntesis de 6-(3-oxo-2H-benzo[dJisotiazol-2-il)-Λ/-hidroxihexanamida (MTC- 136) (Etapas C y D)
Una resina de Wang funcionalizada con hidroxilamina (0.09 mmol) se acondicionó en diclorometano (DCM) durante 6 h. A continuación se lavó con dimetilformamida (DMF, 2x4ml) y se adicionó una solución de HOAt (49 mg, 0.36 mmol), DIPCDI (0.06 mi, 0.36 mmol) y el ácido 6-(3-oxo-2H-benzo[cf]isotiazol-2-il) hexanoico obtenido en Ia etapa anterior (105 mg, 0.36 mmol). Transcurridas 24 h. de reacción,
Ia resina se lavó con DMF (3x4ml), y se acondicionó con DCM (3x4ml). El derivado de ácido hidroxámico unido a Ia resina se liberó de Ia resina mediante Ia adición de 10 mi de una solución de ácido trifluoroacético (TFA) en DCM al 50% durante 30 min. Por último, Ia resina se lavó con DCM y las fases orgánicas se concentraron en el rotavapor. Se recristalizó de DCM. Se obtuvo un sólido blanco con p.f. = 153-155
0C. Rendimiento: 22 mg (44%).
1H-RMN (DMSO-d6): δ 10.30 (S1 1 H, NHOH); 7.94 (d, 1 H, Harom, J = 8.1 Hz); 7.83 (d,1 H, Harom, J = 7.8 Hz); 7.65 (t, 1H, Harom, J = 7.2 Hz); 7.41 (t, 1H, Harom, J = 7.4 Hz); 3.78 (t, 2H, N-CH2, J = 7.0 Hz); 1.90 (t, 2H, CH2-CO, J = 7.3 Hz); 1.68 - 1.44 (m, 4H, CH2); 1.28 - 1.20 (m, 2H, CH2).
13C-RMN (DMSO-d6): 168.8 (CONHOH); 164.2 (CO); 140.2 (Caram); 131.6 (CHarom); 125.5 (CHarom); 125.4 (CHarom); 124.1 (Carom); 121.8 (CHarom); 42.7 (N-CH2); 32.0 (CH2-CO); 28.6 (CH2); 25.5 (CH2); 24.6 (CH2).
Ejemplo 6
Se evaluó Ia actividad inhibidora de los compuestos obtenidos en los Ejemplos 1 , 2, 3 y 5 anteriores, para Io cual se utilizó el kit de valoración colorimétrico para inhibición de HDAC AK-501, suministrado por Biomol, siguiendo el protocolo indicado. El procedimiento del ensayo se realizó en dos pasos. En el primero, el sustrato Color de Lys®, que contiene un grupo lisina acetilado, se incubó con una muestra de extracto nuclear de HeLa (línea celular de cáncer cervical humano), rico en actividad HDAC. En el segundo paso Ia mezcla anterior, se trató con el revelador Color de Lys®, Io que causó un incremento en Ia intensidad del color cuantificable a
405 nm. Existe una correlación lineal entre Ia absorción y Ia desacetilación de Ia lisina dentro de los límites instrumentales. La adición de un inhibidor de HDAC da lugar a una menor desacetilación del sustrato Color de Lys® y a una disminución de Ia intensidad a 405 nm. El procedimiento de trabajo fue el siguiente:
1. Se añadió el buffer, el TSA (Trichostatin A) diluido (250 nM) y el inhibidor a ensayar a las concentraciones deseadas en los pozos apropiados de Ia placa (Véase Tabla siguiente).
2. Se añadió el extracto de Hela, excepto al control sin enzima. 3. Las placa y el sustrato Color de Lys® se termostataron a 37 0C.
4. Se iniciaron las reacciones adicionando el sustrato 0.4 mM (concentración final del sustrato 0.2 mM) en cada pozo y se agitó.
5. Se dejó un tiempo de reacción de 20 minutos a 37 0C.
6. Se añadió el revelador Color de Lys®, preparado aproximadamente 30 minutos antes de su utilización (se utilizó el revelador diluido 20 veces con una cantidad de TSA que resultó en una concentración final de 1μM en el ensayo). Se dejó reaccionar 15 minutos a 37 0C.
7. Se realizó Ia lectura a 405 nm.
Tabla
Figure imgf000045_0001
(x5) y (x2) indican los factores de dilución.
El resultado de Ia lectura utilizando 5 diferentes concentraciones tomadas entre 0.1- 2.0 μM de cada inhibidor permitió obtener una línea recta de concentraciones frente a actividad enzimática. A partir de Ia ecuación de dicha línea se calculó Ia concentración necesaria para deducir Ia actividad enzimática al 50% (Cl50). Los compuestos con valores de Cl50 inferiores a 10 μM se consideraron significativos desde el punto de vista biológico.
Figure imgf000045_0002
Los resultados obtenidos de Cl50 para los cuatro compuestos reflejados en Ia tabla anterior demuestran que los derivados de benzo[d]isotiazol son útiles como inhibidores de las HDAC. No se ha descrito con anterioridad ningún derivado de esta naturaleza como inhibidor de las HDAC. Además, Ia actividad se ve modulada: a) por Ia naturaleza del espaciador entre el fragmento de benzo[d]isotiazol y Ia función ácido hidroxámico, y b) por el grado de oxidación del azufre en el anillo de benzo[d]isot¡azol y Ia posición del espaciador sobre el anillo de benzo[d]isotiazol (N- derivados y O-derivados).

Claims

REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto inhibidor de las histonas desacetilasas seleccionado de entre los compuestos de fórmula general (Ia) y (Ib)
Figure imgf000047_0001
(Ia)
Figure imgf000047_0002
(Ib) donde
R' representa un radical -(CH2)m-, donde m es 4, 5 ó 6, o un radical
Figure imgf000047_0003
, y n es O ó 2,
opcionalmente en forma de una de sus sales, en particular una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos correspondientes.
2.- Un compuesto según Ia reivindicación 1 de fórmula (Ia), en el que R' representa
un radical -(CH2)m-, donde m es 5 ó 6, o un radical
Figure imgf000047_0004
, y n es 0 ó 2.
3.- Un compuesto según Ia reivindicación 2, en el que R' representa un radical
(CH2)m-. donde m es 5 ó 6 y n es 0 ó 2.
4.- Un compuesto según Ia reivindicación 3, en el que R' representa un radical (CH2)m-, donde m es 5 ó 6 y n es 2.
5.- Un compuesto según Ia reivindicación 2, en el que R' representa un radical
Figure imgf000048_0001
6.- Un compuesto según Ia reivindicación 1 de fórmula (Ib), en el que R' representa
un radical -(CH2)m-, donde m es 4 ó 5, o un radical
Figure imgf000048_0002
, y n es 0 ó 2.
7.- Un compuesto según Ia reivindicación 6, en el que R' representa un radical - (CH2)m-, donde m es 4 ó 5 y n es 0 ó 2.
8.- Un compuesto según Ia reivindicación 7, en el que R' representa un radical -
(CH2)[Ti-. donde m es 4 ó 5 y n es 0.
9.- Un compuesto según Ia reivindicación 6, en el que R' representa un radical
Figure imgf000048_0003
10.- Un compuesto según Ia reivindicación 1 seleccionado del grupo siguiente: [1] 6-(1 ,1-dióxido-3-oxo-2H-benzo[d]isotiazol-2-il)-N-hidroxihexanamida (MTC-97) [2] 7-(1 ,1-dióxido-3-oxo-2H-benzo[d]isotiazol-2-il)-N-hidroxiheptanamida (MTC-124) [3] 4-[(1 ,1-dióxido-3-oxo-2H-benzo[c/]isotiazol-2-il)metil]-W-hidroxibenzamida (MTC- 128)
[4] 6-(3-oxo-2H-benzo[cflisotiazol-2-il)-/V-hidroxihexanamida (MTC-136) [5] 6-[(benzo[cφsotiazol-3-il)oxa]-/V-hidroxihexanamida (MTC-144)
11.- Una composición farmacéutica que contiene uno o más compuestos inhibidores de las histonas desacetilasas de fórmula general (Ia) o (Ib), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos correspondientes según cualquiera de las reivindicaciones anteriores y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
12.- Un compuesto inhibidor de las histonas desacetilasas de fórmula general (Ia) o (Ib) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos correspondientes según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades sensibles a Ia inhibición de las histonas desacetilasas en un mamífero, incluido el hombre.
13.- Un compuesto inhibidor de las histonas desacetilasas de fórmula general (Ia) o (Ib) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos correspondientes según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para el tratamiento y/o profilaxis del cáncer, en particular Ia leucemia, tumores sólidos y dependientes de señales hormonales alteradas, Ia psoriasis, enfermedades de tipo inflamatorio, Ia infección causada por HIV, Ia enfermedad de Alzheimer y Ia demencia senil en un mamífero, incluido el hombre.
14.- Empleo de un compuesto inhibidor de las histonas desacetilasas de fórmula general (Ia) o (Ib) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos correspondientes según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en Ia elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades sensibles a Ia inhibición de las histonas desacetilasas, en un mamífero, incluido el hombre.
15.- Empleo de un compuesto inhibidor de las histonas desacetilasas de fórmula general (Ia) o (Ib) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos correspondientes según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en Ia elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis del cáncer, en particular la leucemia, tumores sólidos y dependientes de señales hormonales alteradas, la psoriasis, enfermedades de tipo inflamatorio, Ia infección causada por HIV, Ia enfermedad de Alzheimer y Ia demencia senil, en un mamífero, incluido el hombre.
16.- Procedimiento para la preparación de un compuesto inhibidor de las histonas desacetilasas de fórmula general (Ia)
Figure imgf000050_0001
(Ia) donde R1 representa un radical -(CH2)m- donde m es 5 ó 6; y n es 0 ó 2
que comprende las siguientes etapas de reacción:
Ia etapa A:
Figure imgf000050_0002
que comprende hacer reaccionar un derivado de benzo[d]isotiazol donde n es 0 ó 2, con un compuesto derivado de éster donde m es 5 ó 6;
X representa un grupo saliente, seleccionado entre Br, Cl, -OSO2CH3 y -
OSO2Ph(PCH3); y AIk representa un grupo alquilo seleccionado entre etilo, metilo y t-butilo, o un grupo protector de una función acida;
en presencia de una base inorgánica y en un disolvente inerte;
Ia etapa B que comprende Ia hidrólisis del éster derivado obtenido en Ia etapa A de fórmula general
Figure imgf000050_0003
donde n, AIk y m tienen el significado anteriormente mencionado, o alternativamente, Ia eliminación del grupo protector de Ia función acida para obtener el correspondiente derivado de ácido carboxílico de fórmula general:
Figure imgf000051_0001
donde n y m tienen ei significado anteriormente mencionado,
Ia etapa C que comprende poner en contacto una resina de Wang funcionalizada con hidroxilamina, con hidroxiazabenzotriazol (HOAt), diisopropilcarbodiimida (DPICDI) y el derivado de ácido carboxílico obtenido en Ia etapa B para obtener el correspondiente derivado de ácido hidroxámico unido a Ia resina de Wang de fórmula general:
Figure imgf000051_0002
donde n y m tienen el significado anteriormente mencionado; y
Ia etapa D que comprende Ia liberación del derivado de ácido hidroxámico unido a Ia resina de Wang obtenido en Ia etapa C para obtener un compuesto de fórmula general (Ia)
Figure imgf000051_0003
(Ia) donde R' y n tienen el significado anteriormente definido.
17.- Procedimiento para Ia preparación de un compuesto inhibidor de las histonas desacetilasas de fórmula general (Ia)
Figure imgf000052_0001
(Ia)
donde R' es un radical
Figure imgf000052_0002
n es 0 ó 2 que comprende las siguientes etapas de reacción:
Ia etapa A :
Figure imgf000052_0003
que comprende hacer reaccionar un derivado de benzo[d]isotiazol, donde n es 0 ó
2, con un compuesto derivado de éster donde
X representa un grupo saliente seleccionado entre Br, Cl, -OSO2CH3 y -
OSO2Ph(PCH3); y
AIk representa un grupo alquilo seleccionado entre etilo, metilo y t-butilo, o un grupo protector de una función acida; en presencia de una base inorgánica y en un disolvente inerte;
Ia etapa B que comprende Ia hidrólisis del éster derivado obtenido en Ia etapa A de fórmula general:
Figure imgf000052_0004
donde n y AIk tienen el significado anteriormente mencionado, o alternativamente, Ia eliminación del grupo protector de Ia función acida para obtener el correspondiente derivado de ácido carboxílico de fórmula general:
Figure imgf000053_0001
donde n tiene el significado anteriormente mencionado,
Ia etapa C que comprende poner en contacto una resina de Wang funcionalizada con hidroxilamina, con hidroxiazabenzotriazol (HOAt), diisopropilcarbodiimida (DPICDI) y el derivado de ácido carboxílico obtenido en Ia etapa B para obtener el correspondiente derivado de ácido hidroxámico unido a Ia resina de Wang de fórmula general:
Figure imgf000053_0002
donde R tiene el significado anteriormente mencionado; y
Ia etapa D que comprende Ia liberación del derivado de ácido hidroxámico unido a
Ia resina de Wang obtenido en Ia etapa C para obtener un compuesto de fórmula general (Ia)
Figure imgf000053_0003
(Ia) donde R1 y n tienen el significado anteriormente definido.
18. Procedimiento para Ia preparación de un compuesto inhibidor de las histonas desacetilasas de fórmula general (Ib)
Figure imgf000054_0001
(Ib) donde
R' representa un radical -(CH2)m- donde m es 4 ó 5; y n es 0,
que comprende las siguientes etapas de reacción:
Ia etapa A:
Figure imgf000054_0002
que comprende hacer reaccionar un derivado de benzo[d]isotiazol, con un compuesto derivado de éster donde m es 4 ó 5;
X representa un grupo saliente, seleccionado entre Br, Cl, -OSO2CH3 y -
OSO2Ph(PCH3); y
AIk representa un grupo alquilo seleccionado entre etilo, metilo y t-butilo, o un grupo protector de una función acida;
en presencia de una base inorgánica y en un disolvente inerte;
Ia etapa B que comprende Ia hidrólisis del éster derivado obtenido en Ia etapa A de fórmula general
Figure imgf000055_0001
donde AIk y m tienen el significado anteriormente mencionado
o alternativamente, Ia eliminación del grupo protector de Ia función acida para obtener el correspondiente derivado de ácido carboxílico de fórmula general:
Figure imgf000055_0002
donde m tiene el significado anteriormente mencionado,
Ia etapa C que comprende poner en contacto una resina de Wang funcionalizada con hidroxilamina, con hidroxiazabenzotriazol (HOAt), diisopropilcarbodiimida (DPICDI) y el derivado de ácido carboxílico obtenido en Ia etapa B para obtener el correspondiente derivado de ácido hidroxámico unido a Ia resina de Wang de fórmula general:
Figure imgf000055_0003
donde m tiene el significado anteriormente mencionado; y
Ia etapa D que comprende Ia liberación del derivado de ácido hidroxámico unido a
Ia resina de Wang obtenido en Ia etapa C para obtener un compuesto de fórmula general (Ib)
Figure imgf000055_0004
(Ib) donde R' y n tienen el significado anteriormente definido.
19.- Procedimiento para Ia preparación de un compuesto inhibidor de las histonas desacetilasas de fórmula general (Ib)
Figure imgf000056_0001
(Ib) donde
R1 representa un radical -(CH2)m- donde m es 4 ó 5; y n es 2,
que comprende las siguientes etapas de reacción:
Ia etapa A:
Figure imgf000056_0002
que comprende hacer reaccionar un derivado de benzo[d]isotiazol, con un compuesto derivado de éster donde m es 4 ó 5; X representa un grupo saliente, seleccionado entre Br, Cl, -OSO2CH3 y -
OSO2Ph(PCH3); y
AIk representa un grupo alquilo seleccionado entre etilo, metilo y t-butilo, o un grupo protector de una función acida;
en presencia de una base inorgánica y en un disolvente inerte
Ia etapa A' que comprende Ia oxidación del éster obtenido en Ia etapa A, o alternativamente el producto con Ia función acida protegida, de fórmula general
Figure imgf000057_0001
donde m y AIk tienen el significado anteriormente mencionado, en presencia de una solución de H5IO6 y CrO3 en acetonitrilo y a -35 0C,
Ia etapa B que comprende Ia hidrólisis del éster oxidado derivado obtenido en Ia etapa A' de fórmula general
Figure imgf000057_0002
donde AIk y m tienen el significado anteriormente mencionado
o alternativamente, Ia eliminación del grupo protector de Ia función acida para obtener el correspondiente derivado de ácido carboxílico de fórmula general:
Figure imgf000057_0003
donde m tiene el significado anteriormente mencionado,
Ia etapa C que comprende poner en contacto una resina de Wang funcionalizada con hidroxilamina, con hidroxiazabenzotriazol (HOAt), diisopropilcarbodiimida (DPICDI) y el derivado de ácido carboxílico obtenido en Ia etapa B para obtener el correspondiente derivado de ácido hidroxámico unido a Ia resina de Wang de fórmula general:
Figure imgf000057_0004
donde m tiene el significado anteriormente mencionado; y
Ia etapa D que comprende Ia liberación del derivado de ácido hidroxámico unido a Ia resina de Wang obtenido en Ia etapa C para obtener un compuesto de fórmula general (Ib)
Figure imgf000058_0001
(Ib) donde R' y n tienen el significado anteriormente definido.
20.- Procedimiento para Ia preparación de un compuesto inhibidor de las histonas desacetilasas de fórmula general (Ib) H
Figure imgf000058_0002
(Ib) donde
R' representa un radical
Figure imgf000058_0003
y n es 0,
que comprende las siguientes etapas de reacción:
Ia etapa A:
Figure imgf000058_0004
que comprende hacer reaccionar un derivado de benzo[d]isotiazol, con un compuesto derivado de éster donde
X representa un grupo saliente seleccionado entre Br, Cl, -OSO2CH3 y -
OSO2Ph(PCH3); y
AIk representa un grupo alquilo seleccionado entre etilo, metilo y t-butilo, o un grupo protector de una función acida; en presencia de una base inorgánica y en un disolvente inerte;
Ia etapa B que comprende Ia hidrólisis del éster derivado obtenido en Ia etapa A de fórmula general
Figure imgf000059_0001
donde AIk tiene el significado anteriormente mencionado
o alternativamente, Ia eliminación del grupo protector de Ia función acida para obtener el correspondiente derivado de ácido carboxílico de fórmula general:
Figure imgf000059_0002
Ia etapa C que comprende poner en contacto una resina de Wang funcionalizada con hidroxilamina, con hidroxiazabenzotriazol (HOAt), diisopropilcarbodiimida (DPICDI) y el derivado de ácido carboxílico obtenido en Ia etapa B para obtener el correspondiente derivado de ácido hidroxámico unido a Ia resina de Wang de fórmula general:
Figure imgf000059_0003
Ia etapa D que comprende Ia liberación del derivado de ácido hidroxámico unido a
Ia resina de Wang obtenido en Ia etapa C para obtener un compuesto de fórmula general (Ib)
Figure imgf000060_0001
(Ib) donde R' y n tienen el significado anteriormente definido.
21.- Procedimiento para Ia preparación de un compuesto inhibidor de las histonas desacetilasas de fórmula general (Ib) H
Figure imgf000060_0002
(Ib) donde
R1 representa un radical
Figure imgf000060_0003
y n es 2,
que comprende las siguientes etapas de reacción:
Ia etapa A:
Figure imgf000060_0004
que comprende hacer reaccionar un derivado de benzo[d]isotiazol, con un compuesto derivado de éster donde
X representa un grupo saliente, seleccionado entre Br, Cl, -OSO2CH3 y OSO2Ph(PCH3); y
AIk representa un grupo alquilo seleccionado entre etilo, metilo y t-butilo, o un grupo protector de una función acida;
en presencia de una base inorgánica y en un disolvente inerte
Ia etapa A1 que comprende Ia oxidación del éster obtenido en Ia etapa A, o alternativamente el producto con Ia función acida protegida, de fórmula general
Figure imgf000061_0001
donde AIk tiene el significado anteriormente mencionado, en presencia de una solución de H5IO6 y CrO3 en acetonitrilo y a -35 0C,
Ia etapa B que comprende Ia hidrólisis del éster oxidado derivado obtenido en Ia etapa A' de fórmula general
Figure imgf000061_0002
donde AIk tiene el significado anteriormente mencionado
o alternativamente, Ia eliminación del grupo protector de Ia función acida para obtener el correspondiente derivado de ácido carboxílico de fórmula general:
Figure imgf000061_0003
Ia etapa C que comprende poner en contacto una resina de Wang funcionalizada con hidroxilamina, con hidroxiazabenzotriazol (HOAt), diisopropilcarbodiimida
(DPICDI) y el derivado de ácido carboxílico obtenido en Ia etapa B para obtener el correspondiente derivado de ácido hidroxámico unido a Ia resina de Wang de fórmula general:
Figure imgf000062_0001
Ia etapa D que comprende Ia liberación del derivado de ácido hidroxámico unido a Ia resina de Wang obtenido en Ia etapa C para obtener un compuesto de fórmula general (Ib)
Figure imgf000062_0002
(Ib) donde R' y n tienen el significado anteriormente definido.
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