CN110551067A - 多靶点型他克林衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

多靶点型他克林衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种多靶点型他克林衍生物及其制备方法和应用，该化合物其具有式(I)所示结构：其中，n为大于1的自然数；m为1或2；p为0或1；R1为H或卤素；Y选自以下结构：

Description

多靶点型他克林衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及生物医药领域，特别涉及一种多靶点型他克林衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease AD)是一种与年龄相关的神经退行性疾病，俗称老年痴呆。一般发病人群在65岁以上，发病几率会随着年龄的增加而增加，在65岁以上人群中约为5％，在85岁以上人群中则上升至20％。阿尔茨海默病的发生、发展涉及到多方面的因素，包括基因、环境以及机体内部环境等。其临床表现为渐进性记忆丧失、语言表达能力下降以及认知能力的损害、甚至抑郁等。阿尔茨海默病两个主要的组织病理学特征是由β-淀粉样聚集而形成的细胞外老年斑以及有Tau-蛋白过度磷酸化而形成细胞内神经纤维缠结。关于阿尔茨海默病发病机理的假说主要包括以下几种：1、胆碱能丢失假说；2、β-淀粉样蛋白过度积累假说；3、tau-蛋白过度磷酸化假说；4、金属离子失衡假说；5、氧化应激以及自由基假说；6、谷氨酸兴奋性毒性假说等。根据2015世界阿尔茨海默病报告，目前，全球约有4680万人受该病影响，预计到2030年这一数字将上升到7470万，到2050年将上升到1.315亿。2015年全球阿尔茨海默病的费用为8180亿美元，到2018年将增加到1万亿美元，到2030年将增加到2万亿美元，这对我们的社会来说是一个巨大的负担。而目前FDA批准用于治疗阿尔茨海默病的药物包括两类：一、胆碱酯酶抑制剂(AChE)：多奈哌齐(Donepezil)、利伐司替明(Rivastigmine)、加兰他敏(Galanthamine)、他克林(tacrine)、石杉碱甲((-)-Huperzine A)；二、N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂(NMDA)：美金刚(Memantine)；其结构如下所示。然而这些药只能用来缓解阿尔茨海默病的发病历程，并不能从根本上完全治疗阿尔茨海默病人。
随着AD病理机制研究的不断深入，发明人发现AD的发生和发展不是简单的单一因素引起，有着极其复杂的生理和病理机制，而目前针对单一靶点的单靶点药物往往只能调控疾病的某一个途径不能从根本上抑制AD的病理进程。因此，寻求能同时作用于疾病多个相关靶点的多靶点治疗药物成为AD药物研究的新方向；但是，目前多靶点的实现途径多为药物组合方式，即将几种作用于不同靶点的药物一起应用，联合用药达到多靶点目的，但这种用药方式常常由于药物彼此间的相互作用，影响其药效和药物的代谢从而产生不良反应。
组蛋白的修饰主要包括乙酰化和去乙酰化作用、甲基化和去甲基化作用、磷酸化和去磷酸化作用、泛素化和去泛素化作用等。迄今为止，已经在人体中鉴定出了18种HDAC亚型，并基于它们与酵母的序列同源性，将其分为Class I-IV四个亚族。其中Class IIIHDACs被称为sirtuins，是依赖NAD+(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)来发挥催化活性的，包括SIRT1-7，与酵母Sir2同源。其它三个亚族都是Zn2+依赖性的经典HDACs，其中Class I HDACs包括HDAC1、2、3和8，与酵母的调节因子RPD3同源；Class II HDACs分为Class IIa(HDAC4、5、7、9)和Class IIb(HDAC6、10)，与酵母HDA1同源；Class IV HDAC只有HDAC11一个成员。
越来越多证据表明表观遗传修饰如DNA的甲基化和组蛋白的乙酰化在神经退行性疾病的发生、发展过程中起着重要作用。而其中乙酰化组蛋白及非组蛋白在认知相关的基因表达与信号转导过程中具有重要的调控作用。近年来大量对HDACs进行干预的实验都表明其对AD动物模型的认知损害具有改善作用，HDACs已经成为AD研究的新型热门药物靶点。但不同亚型的HDACs对AD认知功能变化作用各不相同。管吉松2009年在Nature杂志首次发表了HDAC1和HDAC2基因敲除小鼠的条件性恐惧记忆和空间记忆的不同变化，HDAC2基因敲除小鼠的记忆增强，这主要通过抑制下游的脑源性神经营养因子(BDNF)和cAMP反应元件结合蛋白(Creb)来实现的。而HDAC1基因的敲除对小鼠的记忆无明显影响，但另外有研究报道HDAC1有神经保护作用，对HDAC1的抑制会导致DNA损伤、细胞周期基因的表达和神经元死亡。HDAC3的过表达会导致皮层和小脑颗粒神经元的死亡，另有报道发现HDAC3选择性抑制剂和该基因的敲除有助于增强长时记。对于HDAC8暂无相关报道。
而HDAC5基因敲除后对于学习记忆无明显影响，提示在大鼠中HDAC4可能对认知功能起正性调节作用。Class IIb中的HDAC6主要表达与细胞质中，主要作用配体为细胞质中的非组蛋白(如α-微管蛋白)，并不直接参与基因的调控表达，也被验证在AD病人的大脑皮质和海马体中有过表达。对HDAC6的抑制可以促进α-微管蛋白的乙酰化水平，从而促进tau蛋白的清除并降低脑内Aβ水平。鉴于不同的HDAC亚型在阿尔茨海默症中发挥着不同的作用，研究HDAC亚型选择性的抑制剂就显得尤其重要。
发明内容
因此，本发明的目的在于提供一种多靶点型他克林衍生物及其制备方法和应用，本发明的化合物能够有效地抑制组蛋白去乙酰化酶(HDACs)、乙酰胆碱酯酶(AChE)和/或丁酰胆碱酯酶(BChE)的活性，可用于预防和/或治疗阿尔兹海默病。
具体地，本发明具有如下所述的技术方案：
在本发明的第一方面，本发明提供了一种化合物，其具有式(X)所示结构：
其中，n为大于1的自然数；m为1或2；p为0或1；R1为H或卤素；Y选自以下结构：
以及，本发明还提供了式(X)化合物的药学上可接受的盐。
举例而言，“药学上可接受的盐”的例子包括无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐；有机酸盐，例如醋酸盐、丙酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和抗坏血酸盐；无机碱盐，例如钠盐、钾盐、钙盐、锌盐、镁盐和铝盐；以及有机碱盐，例如精氨酸盐、苄星盐、胆碱盐、二乙胺盐、二醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐和氨基丁三醇盐。
在本发明的一些实施方式中，n为大于1的自然数；m为1；p为1；R1为H或卤素；
式(X)具有式(X’)所示结构：
其中，Y选自以下结构：
在本发明的一些实施方式中，n为大于1的自然数；m为2；p为0；R1为H或卤素；式(X)具有式(X”)所示结构：
其中，Y为在本发明的一些实施方式中，n为2-8的自然数，优选选自2、3、6和8。
在本发明的一些实施方式中，n为2时，Y选自以下结构：
在本发明的一些实施方式中，n为3时，Y选自以下结构：
在本发明的一些实施方式中，n为6时，Y选自以下结构：
在本发明的一些实施方式中，n为8时，Y为
在本发明的实施方式中，非对称的Y基团中分别有a和b两个接入点，如下所示：
在式(X)、式(X’)或式(X”)所示通式中，根据如上所示的接入点，优选b接入点与-NH-OH相连。
在本发明的一些实施方式中，所述化合物选自以下结构：
N1-(2-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)-乙基)-N4-羟基对苯二甲基酰胺(H1)；
N1-羟基-N4-(3-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)-丙基)对苯二甲基酰胺(H2)；
N1-羟基-N4-(6-((1,2,3,4,-四氢吖啶-9-基)-氨基)己基)对苯二甲酰基(H3)；
N1-(6-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)己基)-N4-羟基对苯二甲酰基(H4)；
N1-羟基-N4-(8-((1,2,3,4,-四氢吖啶-9-基)氨基)辛基)对苯二甲酰基(H5)；
N1-(8-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)辛基)-N4-羟基对苯二甲酰胺(H6)；
(E)-N-羟基-4-(3-氧代-3-((3-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)氨基)丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺(I1)；
(E)-N-羟基-4-(3-氧代-3-((6-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)己基)氨基)丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺(I2)；
(E)-4-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-(3-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)苯甲酰胺(I3)；
(E)-N-(3-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)-4-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺(I4)；
(E)-4-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-(2-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)乙基)苯甲酰胺(I5)；
(E)-4-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-(6-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)己基)苯甲酰胺(I6)；
(E)-N-(6-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)己基)-4-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺(I7)；
N-羟基-3-((2-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)乙基)氨基)丙酰胺(J1)；
3-((2-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)乙基)氨基)-N-羟基丙酰胺(J2)；
(E)-N-羟基-3-(4-(((3-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)氨基)甲基)苯基)丙烯酰胺(J3)；
(2E,2'E)-3,3'-((((3-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)氮烷二基)双(亚甲基))二(4,1-亚苯基))二(N-羟基丙烯酰胺)(J4)；
N-羟基-2-((2-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(K1)；
2-((2-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)乙基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(K2)；
N-羟基-2-((3-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(K3)；
2-((3-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(K4)；
N-羟基-6-((2-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)乙基)氨基)烟酰胺(K5)；
6-((3-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)氨基)-N-羟基烟酰胺(K6)；
5-((3-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)氨基)-N-羟基吡嗪-2-甲酰胺(K7)；
N-羟基-4-(N-(3-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)氨磺酰基)苯甲酰胺(L1)；
4-(N-(3-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)氨磺酰基)-N-羟基苯甲酰胺(L2)；
N-羟基-2-(4-(((2-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)乙基)氨基)甲基)苯氧基)乙酰胺(M1)；
2-(4-(((2-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)乙基)氨基)甲基)苯氧基)-N-羟基乙酰胺(M2)。
在本发明的第二个方面，本发明提供了一种制备式(X)化合物的方法，其包括按照以下反应路线一进行：
反应路线一：
其中，n、R1、Y如前文中所定义，m＝1，p＝1；
在反应路线一中，较为优选的Y基团为
或者，所述制备式(X)化合物的方法，包括按照以下反应路线二进行：
反应路线二：
其中，n、R1、Y如前文中所定义，m＝1，p＝1；R3选自CH3O-和CH3CH2O-；
在反应路线二中，较为优选的Y基团选自
或者，所述制备式(X)化合物的方法，包括按照以下反应路线三进行：
反应路线三：
其中，n、m、p、R1、Y如前文中所定义；R4选自CH3O-和CH3CH2O-；
在反应路线三中，m＝1，p＝1时，较为优选的Y基团选自在反应路线三中，m＝2时，p＝0，较为优选的Y基团为或者，所述制备式(X)化合物的方法，包括按照以下反应路线四进行：
反应路线四：
其中，n、R1、Y如前文中所定义，m＝1，p＝1；R4选自CH3O-和CH3CH2O-；
在反应路线四中，较为优选的Y基团选自
或者，所述制备式(X)化合物的方法，包括按照以下反应路线五进行：
反应路线五：
其中，n、R1、Y如前文中所定义，m＝1，p＝1；
在反应路线五中，较为优选的Y基团为
或者，所述制备式(X)化合物的方法，包括按照以下反应路线六进行：
反应路线六：
其中，n、R1、Y如前文中所定义，m＝1，p＝1。
在反应路线六中，较为优选的Y基团为
在本发明一些较为具体的一些实施方式中，式(X)化合物的制备方法包括以下步骤：
将2-腈基苯胺和氢氧化钾加入适量的水中100℃加热回流5h，反应结束后冷却至室温，用稀盐酸调pH＝7-8之间，得到中间体6，将中间体6或7与环己酮混合，冰浴条件下缓慢滴加三氯氧磷溶液，100℃加热回流6h,反应结束待反应液冷却至60℃将反应液缓慢滴入温水中，搅拌，中间体9可直接析出，中间体8调中性后析出，过滤，得到相应的中间体8和9，将中间体8和9和相应的脂肪二胺在苯酚、碘化钾加热回流得到相应的中间体10-16，将中间体11、12、14-16、分别和4-氯代羰基-苯甲酸甲酯溶于四氢呋喃中，在三乙胺、碳酸氢钠条件下70℃加热回流5h,反应结束加水，析出产物，过滤干燥得到中间体18，将KOH溶于甲醇中并逐滴加入到盐酸羟胺甲醇溶液，室温搅拌反应30min后，滤除白色沉淀，得羟胺钾的甲醇溶液待用。将中间体18加入到羟胺钾甲醇溶液，室温搅拌反应20min，TLC检测反应完全。减压蒸除溶剂，加20ml水使溶解，并用浓盐酸调至pH 8-9，过滤并烘干，二氯甲烷或者乙酸乙酯打浆得式(X)化合物(m＝1，p＝1)，即下方反应路线中H所示的目标化合物；其具体合成路线如下所示：
其中n＝2时，R1＝Cl；或者n＝3时，R1＝H；或者n＝6或8时，R1＝H或Cl，Y为
在本发明又一些较为具体的实施方式中，式(X)化合物的制备方法包括以下步骤：
将中间体12、14分别与对甲氧基羰基肉桂酸溶于二氯甲烷中，或者中间体10、12、13、14、15分别与4-((1E)-3-甲氧基-3-氧基-1-丙烯基)苯甲酸溶于二氯甲烷中，在TBTU，TEA的作用下反应6h，反应结束饱和食盐水，水洗，收二氯甲烷有机层，柱色谱纯化得到中间体19，将KOH溶于甲醇中并逐滴加入到盐酸羟胺甲醇溶液，室温搅拌反应30min后，滤除白色沉淀，得羟胺钾的甲醇溶液待用。将中间体19加入到羟胺钾甲醇溶液，室温搅拌反应20min，TLC检测反应完全。减压蒸除溶剂，加20ml水使溶解，并用浓盐酸调至pH 8-9，过滤并烘干，二氯甲烷或者乙酸乙酯打浆得式(X)化合物(m＝1，p＝1)，即下方反应路线中式I所示的目标化合物；其具体合成路线如下所示：
其中n为2，R1＝H；或者n＝3或6，R为H或Cl；Y为R3为CH3O-或者CH3CH2O-；
或者，n＝3或6，R为H；Y为R3为CH3O-或者CH3CH2O-。
在本发明的又一些较为具体的实施方式中，式(X)化合物的制备方法包括以下步骤：
将中间体10、11与3-溴丙酸甲酯溶于四氢呋喃中，或者将中间体12与4-(溴甲基)肉桂酸甲酯溶于四氢呋喃中，加入碳酸钾、水，单取代不加碘化钾，二取代加入碘化钾，70℃加热回流12h,反应结束加入二氯甲烷饱和食盐水、水洗。收有机层，干燥，蒸干，柱色谱纯化得中间体20。将KOH溶于甲醇中并逐滴加入到盐酸羟胺甲醇溶液，室温搅拌反应30min后，滤除白色沉淀，得羟胺钾的甲醇溶液待用。将中间体20加入到羟胺钾甲醇溶液，室温搅拌反应20min，TLC检测反应完全。减压蒸除溶剂，加20ml水使溶解，并用浓盐酸调至pH 8-9，过滤并烘干，二氯甲烷或者乙酸乙酯打浆得式(X)化合物(m＝1，p＝1)，即反应路线中式J所示的目标化合物；其具体合成路线如下：
其中，n＝2，R1为H或Cl，Y为R4＝CH3O-或者CH3CH2O-；
或者，n＝3，R1为H，Y为
或者，打浆得式(X)化合物(m＝2，p＝0)，即反应路线中式J所示的目标化合物；其具体合成路线如下：
其中，n＝3，R1＝H，m＝2，p＝0，Y为R4＝CH3O-或者CH3CH2O-。
在本发明又一些较为具体的实施方式中，式(X)化合物的制备方法包括以下步骤：
将10-13分别与2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯溶于DMF中，或者将10与13分别与6-氯烟酸乙酯溶于DMF中，或者将13与5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯溶于DMF中，加入碳酸钾，氮气保护120℃回流3h,反应结束冷却至室温，加水，析出产物，过滤，得中间体21。将KOH溶于甲醇中并逐滴加入到盐酸羟胺甲醇溶液，室温搅拌反应30min后，滤除白色沉淀，得羟胺钾的甲醇溶液待用。将中间体21加入到羟胺钾甲醇溶液，室温搅拌反应20min，TLC检测反应完全。减压蒸除溶剂，加20ml水使溶解，并用浓盐酸调至pH 8-9，过滤并烘干，二氯甲烷或者乙酸乙酯打浆得式(X)化合物(m1，p＝1)，即下方反应路线中式K所示的目标化合物；其具体合成路线如下所示：
其中，n＝2、3，R1＝H、Cl，Y为R4＝CH3O-或者CH3CH2O-；
或者，n＝2，R1＝H，或者n＝3，R1＝Cl，Y为
或者，n＝3，R1＝Cl，Y为
在本发明的又一些具体的实施方式中，式(X)化合物的制备方法包括以下步骤：
将12、13分别与4-甲酸乙酯苯磺酰氯溶于甲苯中，60℃反应4h,反应结束过滤出固体产物，DMF、水重结晶得到中间体22。将KOH溶于甲醇中并逐滴加入到盐酸羟胺甲醇溶液，室温搅拌反应30min后，滤除白色沉淀，得羟胺钾的甲醇溶液待用。将中间体22加入到羟胺钾甲醇溶液，室温搅拌反应20min，TLC检测反应完全。减压蒸除溶剂，加20ml水使溶解，并用浓盐酸调至pH 8-9，过滤并烘干，二氯甲烷或者乙酸乙酯打浆得式(X)化合物(m＝1，p＝1)，即下方反应路线中式L所示的目标化合物；其具体合成路线如下所示：
其中，n＝3，R1＝H或Cl，Y为
在本发明的又一些具体的实施方式中，式(X)化合物的制备方法包括以下步骤：
将中间体10、11分别与4-甲酰苯氧乙酸溶于甲醇溶液中，加入碳酸氢钠，回流3h，冷却至室温后加入硼氢化钠，室温过夜反应，反应结束将甲醇蒸干，加水，碱溶酸沉法得到产物，干燥得到中间体23，将中间体溶于甲醇，滴加二氯亚砜，室温反应6h,蒸干反应液加入二氯甲烷，碱洗、饱和食盐水洗、水洗，收有机层真空减压旋蒸，干燥，得中间体24，将中间体24加入到羟胺钾甲醇溶液，室温搅拌反应20min，TLC和碘蒸汽显色检测反应完全。减压蒸除溶剂，加20ml水使溶解，并用浓盐酸调至pH 8-9，过滤并烘干，二氯甲烷或者乙酸乙酯打浆得式(X)化合物(m＝1，p＝1)，即下方反应路线中式M所示的目标化合物；其具体合成路线如下所示：
其中，n＝2，R1为H或Cl，Y为
在本发明的第三方面，本发明提供了一种组合物，其包含如本发明第一方面中所述的任一化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的第四方面，本发明提供了一种药物制剂，其包含如本发明上述第一方面中所述的任一化合物或其药学上可接受的盐或包含上述化合物的组合物，与至少一种药学上可接受的载体或辅料。
本发明所述的药物组合物通常安全、无毒且为生物学上所需要的，本发明中所述药学上可接受的载体或辅料是无毒且安全的，而且其与本发明所述化合物的组合也是无毒且安全的。本发明所述的药学上可接受的载体和辅料通常为本领域人员所熟知的，或者可由本领域技术人员根据实际情况能够确定的。合适的载体和辅料的实例包括葡萄糖、水、甘油、乙醇、丙二醇、玉米淀粉、明胶、乳糖、蔗糖、海藻酸、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、磷酸二钙、氯化钠、交联羧甲基纤维素钠和淀粉羟乙酸钠等等聚山梨酯80、聚乙二醇300、聚乙二醇400、环糊精或其衍生物，比如((2-羟基丙基)-环糊精)和(2-羟基乙基)-环糊精，其又称为HPCD、聚乙二醇化蓖麻油、泊洛沙姆(比如泊洛沙姆407或188)；亲水载体、疏水载体，或其组合等。疏水载体包括，例如脂肪乳剂、脂质、聚乙二醇化磷脂、生物相容的聚合物、脂质球、脂质体、小囊泡、聚合物基质、颗粒等等。此外，本领域技术人员会理解的是，稀释剂包括在术语载体和辅料的范围之内。
载体或辅料在药物组合物中的含量可以是1wt％-98wt％，通常大约占到80wt％。为方便起见，局部麻醉剂、防腐剂、缓冲剂等可直接溶于载体中。
本发明化合物的药物组合物，可以以选自以下任意方式施与：口服、喷雾吸入、直肠给药、鼻腔给药、阴道给药、局部给药、非肠道给药如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内或颅内注射或输入，或借助一种外植的储器用药，其中优选口服、肌注、腹膜内或静脉内用药方式。药物剂型可以是液体剂型、固体剂型。液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混旋剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂、包合物、填埋剂、贴剂、擦剂等。
在本发明的第五方面，本发明提供了如本发明上述第一方面中所述的任一化合物或其药学上可接受的盐或包含上述化合物的组合物或药物制剂在制备HDACs抑制剂药物中的应用。
在本发明的第六方面，本发明提供了如本发明上述第一方面中所述的任一化合物或其药学上可接受的盐或包含上述化合物的组合物或药物制剂在制备AChE抑制剂药物中的应用。
在本发明的第七方面，本发明提供了如本发明上述第一方面中所述的任一化合物或其药学上可接受的盐或包含上述化合物的组合物或药物制剂在制备BChE抑制剂药物中的应用。
在本发明的第八方面，本发明提供了如本发明上述第一方面中所述的任一化合物或其药学上可接受的盐或包含上述化合物的组合物或药物制剂在制备同时抑制HDACs、AChE和BChE的药物中的应用。
在本发明的第九方面，提供了如本发明上述第一方面中所述的任一化合物或其药学上可接受的盐或包含上述化合物的组合物或药物制剂在制备预防和/或治疗神经退行性疾病的药物中的应用；优选地，所述神经退行性疾病为阿尔茨海默病。
在本发明的一些实施方式中，本发明的化合物能够有效地抑制组蛋白去乙酰化酶(HDACs)、乙酰胆碱酯酶(AChE)或丁酰胆碱酯酶(BChE)的活性，其IC50最低可达0.12nM，选择指数最高可达3000以上，安全范围大。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。本发明所使用的试剂或原料均可通过常规途径购买获得，如无特殊说明，本发明所使用的试剂或原料均按照本领域常规方式使用或者按照产品说明书使用。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1：目标化合物H1-H7的合成
中间体2-氨基苯甲酸(6)、9-氯-1、2、3、4-四氢吖啶(8)与6、9-二氯-1、2、3、4-四氢吖啶(9)的制备
将2-氨基苯甲腈(5g，42.3mmol)和氢氧化钾(23.7g,423mmol)加入30ml水中，100℃回流加热回流5h，反应结束后冷却至室温，用稀盐酸调pH＝7-8之间，得到中间体6干燥后得到4.5g，将中间体6(2g,16.9mmol)与环己酮(2g,20.3mmol)或将中间体7(2g,11.65mmol)与环己酮(2.28g,23.3mmol)混合，冰浴条件下缓慢滴加三氯氧磷溶液8ml，100℃加热回流6h,反应结束待反应液冷却至60℃将反应液缓慢滴入温水中，搅拌，中间体9可直接析出，过滤干燥后3.5g,中间体8调中性后析出，过滤，得到中间体8的质量3g.
中间体N-(1,2,3,4-四氢-9-吖啶)-1,2-已二胺(10)的制备
将中间体8(1g,4.59mmol)和已二胺(1.1g,18.37mmol)溶于苯酚、加入碘化钾(0.76,4.59mmol)100℃加热回流12h,TLC检测反应结束，待反应液至室温加入氢氧化钠溶液中和苯酚30min,结束后用二氯甲烷萃取(50ml*3),污水硫酸镁干燥，主色谱纯化得到中间体10(0.9g).产率81％。
中间体N-(6-氯-1,2,3,4-四氢-9-吖啶)-1,2-已二胺(11)的制备
方法同10。底物中间体9和1,2-已二胺，产率75％。
中间体N-(1,2,3,4-四氢-9-吖啶)-1,3-丙二胺(12)的制备
同方法10，底物中间体8和1,3-丙二胺，产率80％。
中间体N-(6-氯-1,2,3,4-四氢-9-吖啶)-1,3丙二胺(13)的制备
同方法10，底物中间体9和1,3-丙二胺，产率85。
中间体N-(1,2,3,4-四氢-9-吖啶)-1,6-己二胺(14)的制备
同方法10，底物中间体8和1，6-己二胺，产率74％。
中间体N-(6-氯-1,2,3,4-四氢-9-吖啶)-1,6-己二胺(15)的制备
同方法10，底物中间体9和1,6-己二胺，产率82％。
中间体N-(1,2,3,4-四氢-9-吖啶)-1,8-辛二胺(16)的制备
同方法10，底物中间体8和1,8-辛二胺，产率70％。
中间体N-(6-氯-1,2,3,4-四氢-9-吖啶)-1,8-辛二胺(17)的制备
同方法10，底物中间体9和1,8-辛二胺，产率73％。
中间体18a-18f的制备
methyl 4-((2-((6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)ethyl)carbamoyl)benzoate(18a)
4-((2-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)乙基)氨基甲酰)苯甲酸甲酯(18a)按的制备
将中间体11(1g,3.6mmol)和4-氯代羰基-苯甲酸甲酯(0.87,4.4mmol)溶于15ml四氢呋喃中，加入三乙胺(0.73，7.2mmol)、碳酸氢钠(0.34g,3.96mmol)70℃加热回流5h,TLC检测反应结束，待反应液冷却至室温加水5ml，析出产物，过滤干燥得到中间体18a(1.3g)，产率82％。
methyl 4-((3-((1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)propyl)carbamoyl)benzoate(18b)
4-((3-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)氨基甲酰)苯甲酸甲酯(18b)的制备
方法同18a.底物12和4-氯代羰基-苯甲酸甲酯，产率79％。
methyl 4-((6-((1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)hexyl)carbamoyl)benzoate(18c)
4-((6-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)己基)氨基甲酰)苯甲酸甲酯(18c)的制备
方法同18a.底物14和4-氯代羰基-苯甲酸甲酯，产率75％。
methyl 4-((6-((6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)hexyl)carbamoyl)benzoate(18d)
4-((6-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)己基)氨基甲酰)苯甲酸甲酯(18d)的制备
方法同18a.底物15和4-氯代羰基-苯甲酸甲酯，产率78％。
methyl 4-((8-((1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)octyl)amino)benzoate(18e)
4-((8-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)辛基)氨基甲酰)苯甲酸甲酯(18e)的制备
方法同18a.底物16和4-氯代羰基-苯甲酸甲酯，产率71％。
methyl 4-((8-((6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)octyl)amino)benzoate(18f)
4-((8-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)辛基)氨基甲酰)苯甲酸甲酯(18f)的制备
方法同18a.底物17和4-氯代羰基-苯甲酸甲酯，产率74％.
目标化合物H1-H6的制备
N1-(2-((6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)ethyl)-N4-hydroxyterephthalamide(H1)
N1-(2-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)-乙基)-N4-羟基对苯二甲基酰胺(H1)
将KOH(28g,509mmol)溶于70mL甲醇中并逐滴加入到120ml盐酸羟胺(23.35g,343mmol)甲醇溶液，室温搅拌反应30min后，滤除白色沉淀，得羟胺钾的甲醇溶液待用。将18a(0.2g,0.45mmol)溶于10ml上述配制的羟氨钾的甲醇溶液中，冰浴反应15min,TLC检测反应完全，减压旋蒸反应液，加入10ml的水，用2M的盐酸将其pH＝8-9，析出白色产物，过滤，干燥，10ml乙酸乙酯打浆，得目标化合物H1，质量0.15g,产率76％。ESI-MS m/z:439.4[M+H]+.
1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.35(s,1H),9.16(s,1H),8.79(t,J＝5.5Hz,1H),8.28(d,J＝9.1Hz,1H),7.81(s,4H),7.78(d,J＝2.2Hz,1H),7.39(dd,J＝9.1,2.2Hz,1H),6.42(s,1H),3.78(dd,J＝11.8,5.8Hz,2H),3.53(d,J＝6.1Hz,2H),2.88(s,2H),2.69(s,2H),1.77(s,4H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ166.77,163.80,152.43,136.79,135.57,134.13,127.69,127.28,126.59,124.78,124.39,117.85,115.46,48.00,40.74,32.45,25.11,22.69,22.15.
N1-hydroxy-N4-(3-((1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)propyl)terephthalamide(H2)
N1-羟基-N4-(3-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)-丙基)对苯二甲基酰胺(H2)
合成方法同H1，底物18b,黄色固体产率50％。ESI-MS m/z:419.4[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.72(t,J＝5.4Hz,1H),8.24(d,J＝8.5Hz,1H),7.88(d,J＝8.3Hz,2H),7.82(d,J＝8.3Hz,2H),7.76(d,J＝8.3Hz,1H),7.61(t,J＝7.5Hz,1H),7.38(t,J＝7.5Hz,1H),6.30(s,1H),3.61(d,J＝6.3Hz,2H),3.35(s,2H),2.92(t,J＝5.7Hz,2H),2.71(d,J＝5.7Hz,2H),1.90–1.83(m,2H),1.79(d,J＝5.1Hz,4H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ166.22,163.82,156.05,152.39,144.48,137.05,135.49,129.87,127.67,127.27,125.83,124.31,124.04,119.22,114.89,45.46,37.15,32.10,30.79,25.27,22.79,22.18.
N1-hydroxy-N4-(6-((1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)hexyl)terephthalamide(H3)
N1-羟基-N4-(6-((1,2,3,4,-四氢吖啶-9-基)-氨基)己基)对苯二甲酰基(H3)
合成方法同H1，底物18c,黄色固体产率55％。ESI-MS m/z:461.6[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO)δ13.42(s,1H),11.33(s,1H),8.54(t,J＝5.5Hz,1H),8.39(d,J＝8.7Hz,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,2H),7.81(s,2H),7.74(s,1H),7.58(t,J＝7.7Hz,1H),3.86(d,J＝6.8Hz,2H),3.25(dd,J＝12.9,6.7Hz,2H),2.97(s,2H),2.65(s,2H),1.83(s,4H),1.73(dd,J＝14.1,7.2Hz,2H),1.52(dd,J＝14.0,7.0Hz,2H),1.41–1.30(m,4H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ165.86,163.83,156.31,137.32,135.35,129.66,129.54,128.03,127.64,127.26,124.17,124.10,119.36,114.92,48.15,32.31,30.82,29.44,26.65,26.45,25.24,22.84,22.28.
N1-(6-((6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)hexyl)-N4-hydroxyterephthalamide(H4)
N1-(6-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)己基)-N4-羟基对苯二甲酰基(H4)
合成方法同H1，底物18d,白色固体产率65％。ESI-MS m/z:495.4[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.36(s,1H),9.17(s,1H),8.58(t,J＝5.5Hz,1H),8.19(d,J＝9.1Hz,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,2H),7.82(d,J＝8.3Hz,2H),7.76(d,J＝2.0Hz,1H),7.37(dd,J＝9.1,2.1Hz,1H),5.97(s,1H),3.49–3.45(m,2H),3.23(dd,J＝12.9,6.7Hz,2H),2.90(t,J＝5.9Hz,2H),2.67(t,J＝5.7Hz,2H),1.79(d,J＝5.6Hz,4H),1.58(dd,J＝13.7,6.9Hz,2H),1.50(dd,J＝14.8,8.0Hz,2H),1.34–1.26(m,4H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ165.85,163.85,151.82,137.33,135.35,133.65,127.64,127.26,126.30,125.64,124.14,118.31,115.63,48.20,33.00,30.83,29.45,26.64,26.45,25.31,22.84,22.39.
N1-hydroxy-N4-(8-((1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)octyl)terephthalamide(H5)
N1-羟基-N4-(8-((1,2,3,4,-四氢吖啶-9-基)氨基)辛基)对苯二甲酰基(H5)
合成方法同H1，底物18e，黄色固体产率66％。ESI-MS m/z:489.5[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.56(t,J＝5.4Hz,1H),8.19(d,J＝8.5Hz,1H),7.89(d,J＝8.3Hz,2H),7.82(d,J＝8.3Hz,2H),7.75(d,J＝8.3Hz,1H),7.60(t,J＝7.4Hz,1H),7.39(t,J＝7.4Hz,1H),6.06(s,1H),3.51(d,J＝6.4Hz,2H),3.25–3.21(m,2H),2.92(t,J＝5.9Hz,2H),2.69(t,J＝5.6Hz,2H),1.80(t,J＝12.5Hz,4H),1.58(dd,J＝13.8,7.0Hz,2H),1.52–1.46(m,2H),1.25(s,8H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ165.85,163.83,156.55,152.16,145.12,137.34,135.37,129.49,127.64,127.25,126.46,124.08,124.02,119.53,115.08,48.20,32.56,30.84,29.47,29.13,29.11,26.83,26.65,25.27,22.89,22.38.
N1-(8-((6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)octyl)-N4-hydroxyterephthalamide(H6)
N1-(8-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)辛基)-N4-羟基对苯二甲酰胺(H6)
合成方法同H1，底物18f,黄色固体产率57％。ESI-MS m/z:523.5[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.54(s,1H),8.14(d,J＝9.1Hz,1H),7.87(d,J＝8.2Hz,2H),7.82(d,J＝8.3Hz,2H),7.71(d,J＝2.2Hz,1H),7.33(dd,J＝9.1,2.2Hz,1H),5.57(t,J＝6.2Hz,1H),3.24–3.21(m,2H),2.88(t,J＝6.2Hz,2H),2.67(t,J＝6.0Hz,2H),1.82–1.76(m,4H),1.56–1.51(m,2H),1.49–1.46(m,2H),1.23(s,10H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ165.89,159.84,150.99,148.09,132.86,127.59,127.17,125.92,123.82,119.08,116.37,48.32,33.99,30.98,29.47,29.15,29.12,26.83,26.68,25.51,23.06,22.76.
实施例2：目标化合物I1-I7的合成
(E)-methyl 4-(3-oxo-3-((3-((1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)propyl)amino)prop-1-en-1-yl)benzoate(19a)
(E)-4-(3-氧代-3-((3-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)氨基)丙-1-烯-1-基)甲酯苯甲酸(19a)
首先将(E)-3-(4-(甲氧基羰基)苯基)丙烯酸(0.16g，0.784mmol)溶于10ml二氯甲烷中，加入TBTU(0.302g，0.941mmol)室温活化40min，TLC检测活化完全,将中间体12(0.2g，0.784mmol)用二氯溶解后加入到活化后的酸中，室温反应5h,TLC检测反应完全，过滤出反应液中固体杂质，收有机层，将有机层用饱和的NaHCO3水溶液洗(50ml*3)，饱和食盐水洗(50ml*3)，水洗(50ml*2),收集有机层无水硫酸镁干燥30min,减压旋蒸，拌样，柱色谱纯化，得黄色中间体19a(0.12g)产率34％。
(E)-methyl 4-(3-oxo-3-((6-((1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)hexyl)amino)prop-1-en-1-yl)benzoate(19b)
(E)-4-(3-氧代-3-((6-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)己基)氨基)丙-1-烯-1-基)甲酯苯甲酸(19b)
合成方法同19a，底物中间体14，白色固体产率40％。
(E)-ethyl 3-(4-((3-((1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)propyl)carbamoyl)phenyl)acrylate(19c)
(E)-3-(4-((3-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)氨基甲酰基)苯基)丙烯酸乙酯(19c)
合成方法同19a,底物中间体12,(E)-4-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酸，黄色固体产率43％。
(E)-ethyl 3-(4-((3-((6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)propyl)carbamoyl)phenyl)acrylate(19d)
(E)-3-(4-((3-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)氨基甲酰基)苯基)丙烯酸乙酯(19d)
合成方法同19a,底物中间体13,(E)-4-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酸，黄色固体产率57％。
(E)-ethyl 3-(4-((2-((1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)ethyl)carbamoyl)phenyl)acrylate(19e)
(E)-3-(4-((2-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)乙基)氨基甲酰基)苯基)丙烯酸乙酯(19e)
合成方法同19a,底物中间体10,(E)-4-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酸，黄色固体产率53％。
(E)-ethyl 3-(4-((6-((1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)hexyl)carbamoyl)phenyl)acrylate(19f)
(E)-3-(4-((6-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)己基)氨基甲酰基)苯基)丙烯酸乙酯(19f)
合成方法同19a,底物中间体14,(E)-4-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酸，黄色固体产率58％。
(E)-methyl 3-(4-((6-((6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)hexyl)carbamoyl)phenyl)acrylate(19g)
(E)-3-(4-((6-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)己基)氨基甲酰基)苯基)丙烯酸甲酯(19g)
合成方法同19a,底物中间体15,(E)-4-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酸，黄色固体产率52％。
(E)-N-hydroxy-4-(3-oxo-3-((3-((1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)propyl)amino)prop-1-en-1-yl)benzamide(I1)
(E)-N-羟基-4-(3-氧代-3-((3-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)氨基)丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺(I1)
合成方法同H1，底物19a,黄色固体产率57％。ESI-MS m/z:445.5[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.27(t,J＝5.7Hz,1H),8.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.78(d,J＝8.3Hz,2H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(d,J＝8.3Hz,2H),7.54(t,J＝7.2Hz,1H),7.46(d,J＝15.8Hz,1H),7.36(dd,J＝11.2,3.9Hz,1H),6.68(d,J＝15.8Hz,1H),5.71(s,1H),3.48–3.45(m,2H),3.25(dd,J＝12.6,6.5Hz,2H),2.91(t,J＝6.2Hz,2H),2.73(dd,J＝11.8,6.0Hz,2H),1.84–1.79(m,4H),1.74(dd,J＝13.6,6.8Hz,2H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ170.83,165.46,164.01,150.92,146.81,138.13,137.97,133.71,128.65,128.26,127.91,124.11,123.92,123.47,120.50,116.24,60.23,45.61,36.76,31.10,25.59,23.16,23.03,22.78.
(E)-N-hydroxy-4-(3-oxo-3-((6-((1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)hexyl)amino)prop-1-en-1-yl)benzamide(I2)
(E)-N-羟基-4-(3-氧代-3-((6-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)己基)氨基)丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺(I2)
合成方法同H1，底物19b,黄色固体产率65％。ESI-MS m/z:487.3[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.16(t,J＝5.6Hz,1H),8.13(s,1H),7.78(d,J＝8.2Hz,2H),7.72(d,J＝8.2Hz,1H),7.61(d,J＝8.2Hz,2H),7.53(t,J＝7.3Hz,1H),7.44–7.40(m,1H),7.35(t,J＝7.3Hz,1H),6.70(d,J＝15.8Hz,1H),5.60(s,1H),3.42(d,J＝6.4Hz,2H),3.14(dd,J＝12.8,6.6Hz,2H),2.90(t,J＝6.0Hz,2H),2.70(t,J＝5.8Hz,2H),1.86–1.74(m,4H),1.56(dd,J＝13.8,6.9Hz,2H),1.45–1.38(m,2H),1.29(d,J＝3.0Hz,2H),1.23(s,2H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ165.03,164.00,158.00,151.10,146.90,138.06,137.81,133.65,128.57,128.25,127.91,127.84,124.43,123.76,123.62,120.49,116.05,48.32,39.06,33.66,30.99,29.52,26.68,26.51,25.52,23.15,22.80.
(E)-4-(3-(hydroxyamino)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-N-(3-((1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)propyl)benzamide(I3)
(E)-4-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-(3-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)苯甲酰胺(I3)
合成方法同H1，底物19c,黄色固体产率65％。ESI-MS m/z:445.6[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.84(s,1H),9.27(d,J＝159.0Hz,1H),8.64(t,J＝5.6Hz,1H),8.25(d,J＝8.5Hz,1H),7.85(d,J＝8.3Hz,2H),7.76(d,J＝8.3Hz,1H),7.65(s,1H),7.63(s,2H),7.49(d,J＝15.8Hz,1H),7.39(t,J＝7.5Hz,1H),6.56(d,J＝15.8Hz,1H),6.48(s,1H),3.65(d,J＝5.9Hz,2H),3.35(d,J＝3.5Hz,2H),2.92(t,J＝5.7Hz,2H),2.71(d,J＝5.7Hz,2H),1.86(dd,J＝13.1,6.5Hz,2H),1.79(d,J＝5.1Hz,4H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ166.31,162.81,155.89,152.48,144.30,137.91,137.68,135.27,129.94,128.21,127.76,125.65,124.34,124.07,121.28,119.12,114.79,45.47,37.12,32.03,30.84,25.24,22.76,22.14.
(E)-N-(3-((6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)propyl)-4-(3-(hydroxyamino)-3-oxoprop-1-en-1-yl)benzam ide(I4)
(E)-N-(3-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)-4-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺(I4)
合成方法同H1，底物19d,黄色固体产率63％。ESI-MS m/z:479.3[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.85(s,1H),9.13(s,1H),8.62(t,J＝5.6Hz,1H),8.19(d,J＝9.1Hz,1H),7.85(d,J＝8.3Hz,3H),7.72(d,J＝2.2Hz,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,2H),7.49(d,J＝15.8Hz,1H),7.30(dd,J＝9.1,2.2Hz,1H),6.57(d,J＝15.8Hz,1H),5.84(s,1H),3.51–3.48(m,2H),3.32(d,J＝6.1Hz,2H),2.89(dd,J＝7.7,4.6Hz,2H),2.70(d,J＝5.8Hz,2H),1.82–1.78(m,6H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ166.29,162.81,159.57,150.96,147.71,137.90,137.69,135.32,133.06,128.22,127.75,126.87,125.84,124.00,121.26,118.93,116.36,45.55,37.17,33.78,30.98,25.56,23.02,22.64.
(E)-4-(3-(hydroxyamino)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-N-(2-((1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)ethyl)benzamide(I5)
(E)-4-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-(2-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)乙基)苯甲酰胺(I5)
合成方法同H1，底物19e,黄色固体产率63％。ESI-MS m/z:431.3[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.88(s,1H),9.11(s,1H),8.84(dd,J＝12.4,6.9Hz,1H),8.35(d,J＝8.6Hz,1H),7.82(d,J＝8.2Hz,3H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.63(d,J＝8.3Hz,2H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),7.46(d,J＝7.9Hz,1H),6.94(s,1H),6.58(d,J＝15.8Hz,1H),3.89(d,J＝5.6Hz,2H),3.59(d,J＝5.8Hz,2H),2.92(s,2H),2.71(s,2H),2.51–2.50(m,2H),1.79(s,4H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ167.03,162.79,154.15,138.10,137.64,134.88,131.07,128.25,127.77,124.79,121.40,118.07,113.90,48.15,40.54,30.77,24.84,22.46,21.66.
(E)-4-(3-(hydroxyamino)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-N-(6-((1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)hexyl)benzamide(I6)
(E)-4-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-(6-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)己基)苯甲酰胺(I6)
合成方法同H1，底物19f,黄色固体产率68％。ESI-MS m/z:487.5[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.49(t,J＝5.4Hz,1H),8.17(d,J＝8.5Hz,1H),7.84(d,J＝8.2Hz,2H),7.73(d,J＝8.3Hz,1H),7.63(d,J＝8.1Hz,2H),7.58(t,J＝7.5Hz,1H),7.48(d,J＝15.9Hz,1H),7.38(t,J＝7.5Hz,1H),6.55(d,J＝15.8Hz,1H),5.88(s,1H),3.48(s,2H),3.24–3.21(m,3H),2.91(t,J＝6.0Hz,3H),2.69(t,J＝5.7Hz,3H),1.81(d,J＝4.9Hz,4H),1.59(dd,J＝13.6,6.8Hz,2H),1.50–1.46(m,2H),1.31(s,4H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ165.94,162.82,156.74,152.02,145.36,137.75,135.58,129.39,128.18,127.73,126.77,124.06,123.97,121.15,119.66,115.24,48.23,32.70,30.87,29.49,26.67,26.48,25.29,22.92,22.43.
(E)-N-(6-((6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)hexyl)-4-(3-(hydroxyamino)-3-oxoprop-1-en-1-yl)benzamide(I7)
(E)-N-(6-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)己基)-4-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺(I7)
合成方法同H1，底物19g,黄色固体产率51％。ESI-MS m/z:521.5[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.51(t,J＝5.5Hz,1H),8.15(d,J＝9.1Hz,1H),7.85(d,J＝8.3Hz,2H),7.71(d,J＝2.2Hz,1H),7.62(d,J＝8.1Hz,2H),7.47(d,J＝15.6Hz,1H),7.33(dd,J＝9.1,2.2Hz,1H),6.58(d,J＝15.8Hz,1H),5.59(t,J＝6.0Hz,1H),3.39(s,2H),3.22(dd,J＝12.9,6.7Hz,2H),2.88(t,J＝6.2Hz,2H),2.67(t,J＝6.0Hz,2H),1.84–1.73(m,4H),1.55(dd,J＝13.8,7.0Hz,2H),1.50–1.45(m,2H),1.28(dd,J＝15.0,12.1Hz,4H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ165.94,162.79,159.77,151.01,148.01,137.81,135.54,132.90,128.19,127.69,127.09,125.95,123.84,121.23,119.04,116.34,48.31,33.94,30.97,29.50,26.67,26.50,25.50,23.05,22.73.
实施例3：目标化合物J1-J4的合成
methyl 3-((2-((1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)ethyl)amino)propanoate(20a)
3-((2-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)乙基)氨基)丙酸甲酯(20a)
将中间体10(1g，4.1mmol)溶于12ml四氢呋喃中，加入3-溴丙酸甲酯(0.7g，4.1mmol)、K2CO3(1.7g,12.3mmol)，再加入4ml的水，70℃加热回流12h,TLC检测反应结束，待反应液冷却至室温加入100ml二氯甲烷，饱和食盐水洗(50ml*3),收有机层，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸，柱色谱纯化，得黄色油状产物20a(0.8g),产率59.7％。
methyl 3-((2-((6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)ethyl)amino)propanoate(20b)
3-((2-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)乙基)氨基)丙酸甲酯(20b)
合成方法同20a,底物11，黄色油状产物，产率67％。
(E)-N-hydroxy-3-(4-(((3-((1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)propyl)amino)methyl)phenyl)acrylamide(20c)
(E)-N-羟基-3-(4-(((3-((1,2,3,4-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)氨基)甲基)苯基)丙烯酰胺(20c)
合成方法同20a,底物12、(E)-3-(4-(溴甲基)苯基)丙烯酸甲酯，黄色固体产物，产率55％。
(2E,2'E)-dimethyl3,3'-((((3-((1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)propyl)azanediyl)bis(methylene))bis(4,1-phenylene))diacrylate(20d)
(2E,2'E)-二甲基3,3'-(((((3-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)氮杂二基)双(亚甲基))双(4,1-亚苯基))二丙烯酸酯(20d)
将中间体12(0.2g,0.784mmol)溶于10四氢呋喃中，加入(E)-3-(4-(溴甲基)苯基)丙烯酸甲酯(0.4g,1.56mmol),K2CO3(0.325g,2.352mmol),KI(0.13g,0.78mmol),再加入4ml的水，700C加热回流12h,TLC检测反应结束，待反应液冷却至室温加入100ml二氯甲烷，饱和食盐水洗(50ml*3),收有机层，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸，柱色谱纯化，得黄色固体产物20d(0.3g),产率65％。
N-hydroxy-3-((2-((1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)ethyl)amino)propanamide(J1)
N-羟基-3-((2-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)乙基)氨基)丙酰胺(J1)
合成方法同H1，底物20a,白色固体产率64％。ESI-MS m/z:329.3[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(t,J＝7.5Hz,1H),7.36–7.32(m,1H),5.40(t,J＝5.4Hz,1H),3.46–3.42(m,2H),2.89(d,J＝6.0Hz,2H),2.74–2.70(m,4H),2.12(t,J＝6.8Hz,2H),1.82(d,J＝2.4Hz,2H),1.71–1.43(m,4H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ158.35,150.96,147.49,128.81,128.31,123.68,120.61,116.29,49.58,48.15,45.63,34.03,33.55,25.11,23.20,22.93.
3-((2-((6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)ethyl)amino)-N-hydroxypropanamide(J2)
3-((2-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)乙基)氨基)-N-羟基丙酰胺(J2)
合成方法同H1，底物20b,白色固体产率64％。ESI-MS m/z:363.1[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.71(s,1H),8.14(d,J＝9.1Hz,1H),7.72(d,J＝2.2Hz,1H),7.34(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),5.54(s,1H),3.47(t,J＝5.9Hz,2H),2.88(d,J＝5.5Hz,2H),2.76–2.65(m,6H),2.11(t,J＝6.8Hz,2H),1.82(s,4H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ168.67,159.74,151.14,148.15,132.88,127.18,126.10,123.86,118.94,116.34,49.47,48.05,45.51,34.03,33.61,25.01,23.04,22.76.
(E)-N-hydroxy-3-(4-(((3-((1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)propyl)amino)methyl)phenyl)acrylamide(J3)
(E)-N-羟基-3-(4-(((3-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)氨基)甲基)苯基)丙烯酰胺(J3)
合成方法同H1，底物20c,白色固体产率58％。ESI-MS m/z:431.5[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(s,1H),7.51(d,J＝7.0Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),7.43(d,J＝8.1Hz,1H),7.40(d,J＝15.8Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),7.27(s,1H),6.48(d,J＝15.8Hz,1H),5.76(s,1H),3.65(s,2H),3.52(d,J＝6.6Hz,2H),2.87(d,J＝6.5Hz,2H),2.65(t,J＝6.1Hz,2H),2.55(d,J＝6.4Hz,2H),1.71(dd,J＝12.9,6.3Hz,6H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ163.22,157.57,151.26,146.68,142.06,138.50,133.82,129.05,128.68,127.93,127.76,123.85,123.64,120.07,119.02,115.41,52.94,47.17,46.90,33.48,30.40,25.47,23.08,22.71.
(2E,2'E)-3,3'-((((3-((1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)propyl)azanediyl)bis(methylene))bis(4,1-phenylene))bis(N-hydroxyacrylamide)(J4)
(2E,2'E)-3,3'-((((3-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)氮烷二基)双(亚甲基))二(4,1-亚苯基))二(N-羟基丙烯酰胺)(J4)
合成方法同H1，底物20d,白色固体产率60％。ESI-MS m/z:606.5[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO)1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.17(t,J＝10.3Hz,1H),7.81(t,J＝8.6Hz,1H),7.69(t,J＝7.4Hz,1H),7.57–7.49(m,1H),7.45–7.37(m,6H),7.26(d,J＝8.0Hz,4H),6.45(d,J＝15.9Hz,2H),6.28(s,1H),3.65(s,2H),3.49(s,4H),2.90(t,J＝5.8Hz,2H),2.48(s,2H),2.41(t,J＝6.2Hz,2H),1.89–1.80(m,2H),1.73(d,J＝4.1Hz,4H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ163.20,141.29,138.42,133.94,130.58,129.41,128.49,127.78,124.63,124.32,119.10,113.77,57.80,50.46,46.27,40.41,27.76,24.75,22.47,21.82.
实施例4：目标化合物K1-K7的合成
ethyl 2-((2-((1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)ethyl)amino)pyrimidine-5-carboxylate(21a)
2-((2-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(21a)
将中间体10(0.3g,1.24mmol)溶于12ml DMF中，加入2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(0.23g,1.24mmol)、K2CO3(0.68g,4.96mmol)氮气保护下，100℃回流3h,TLC检测反应结束，待溶液冷却至室温加入5ml的水，析出固体产物，过滤，干燥得白色21a(0.35g),产率72.9％。
ethyl 2-((2-((6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)ethyl)amino)pyrimidine-5-carboxylate(21b)
2-((2-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(21b)
合成方法同21a,底物中间体11，黄色固体，产率70％。
ethyl 2-((3-((1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)propyl)amino)pyrimidine-5-carboxylate(21c)
2-((3-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(21c)
合成方法同21a,底物中间体12，黄色固体，产率68％。
ethyl 2-((3-((6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)propyl)amino)pyrimidine-5-carboxylate(21d)
2-((3-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(21d)
合成方法同21a,底物中间体13，黄色固体，产率60％。
ethyl 6-((2-((1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)ethyl)amino)nicotinate(21e)
6-((2-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)乙基)氨基)菸酸乙酯(21e)
合成方法同21a,底物中间体10、6-氯菸酸乙酯，黄色固体，产率66％。
ethyl 6-((3-((6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)propyl)amino)nicotinate(21f)
6-((3-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)氨基)菸酸乙酯(21f)
合成方法同21a,底物中间体13、6-氯菸酸乙酯，黄色固体，产率60％。
ethyl 5-((3-((6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)propyl)amino)pyrazine-2-carboxylate(21g)
5-((3-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)氨基)吡嗪-2-羧酸乙酯(21g)
合成方法同21a,底物中间体13、5-氯吡嗪-2-羧酸乙酯，黄色固体，产率54％。
N-hydroxy-2-((2-((1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)ethyl)amino)pyrimidine-5-carboxamide(K1)
N-羟基-2-((2-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(K1)
合成方法同H1，底物21a,白色固体产率70％。ESI-MS m/z:379.4[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),9.03(s,1H),8.60(s,2H),8.31(d,J＝8.6Hz,1H),7.93(t,J＝5.9Hz,1H),7.80(d,J＝8.3Hz,1H),7.66(t,J＝7.6Hz,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),6.60(s,1H),3.86–3.78(m,2H),3.60(d,J＝6.1Hz,2H),2.93(t,J＝5.8Hz,2H),2.66(t,J＝5.5Hz,2H),1.78(t,J＝15.3Hz,4H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ163.34,162.34,157.99,157.35,155.02,153.26,130.43,124.51,118.53,115.54,114.37,47.55,41.80,31.39,24.99,22.58,21.91.
2-((2-((6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)ethyl)amino)-N-hydroxypyrimidine-5-carboxamide(K2)
2-((2-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)乙基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(K2)
合成方法同H1，底物21b,白色固体产率75％。ESI-MS m/z:413.3[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.99(s,1H),8.61(d,J＝18.8Hz,2H),8.32(s,1H),7.93(t,J＝5.9Hz,1H),7.83(dd,J＝9.9,2.2Hz,1H),7.42–7.35(m,1H),6.53(s,1H),3.78(dd,J＝12.1,6.0Hz,2H),3.57(dd,J＝12.4,6.3Hz,3H),2.90(d,J＝6.1Hz,2H),2.64(t,J＝5.4Hz,2H),1.78(d,J＝5.5Hz,4H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ163.32,162.36,158.01,156.92,152.68,145.00,134.43,126.77,124.47,124.16,117.48,115.52,115.08,47.52,41.80,32.04,25.04,22.58,22.00.
N-hydroxy-2-((3-((1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)propyl)amino)pyrimidine-5-carboxamide(K3)
N-羟基-2-((3-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(K3)
合成方法同H1，底物21c,白色固体产率71％。ESI-MS m/z:393.3[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.57(s,2H),8.24(d,J＝8.5Hz,1H),7.85(t,J＝5.9Hz,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.64(t,J＝7.5Hz,1H),7.38(t,J＝7.4Hz,1H),6.49(s,1H),3.67(dd,J＝12.5,6.1Hz,2H),3.36(d,J＝6.4Hz,2H),2.93(t,J＝5.6Hz,2H),2.68(t,J＝5.4Hz,2H),1.92–1.85(m,2H),1.80(d,J＝5.2Hz,4H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ163.24,162.50,157.81,157.44,155.76,152.57,144.19,129.93,125.50,124.26,124.17,119.01,115.15,114.62,45.56,38.49,31.95,30.44,25.19,22.75,22.13.
2-((3-((6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)propyl)amino)-N-hydroxypyrimidine-5-carboxamide(K4)
2-((3-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(K4)
合成方法同H1，底物21d,白色固体产率71％。ESI-MS m/z:427.4[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.58(s,2H),8.14(d,J＝9.1Hz,1H),7.79(s,1H),7.71(d,J＝2.2Hz,1H),7.30(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),5.65(t,J＝6.4Hz,1H),3.50–3.47(m,2H),3.33(d,J＝6.4Hz,2H),2.88(dd,J＝11.0,5.0Hz,2H),2.68(t,J＝6.0Hz,2H),1.83–1.75(m,6H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ163.25,159.84,150.79,148.05,132.86,127.17,125.82,123.86,119.03,116.41,115.19,45.69,38.59,33.98,30.65,25.54,23.06,22.73.
N-hydroxy-6-((2-((1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)ethyl)amino)nicotinamide(K5)
N-羟基-6-((2-((-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)乙基)氨基)烟酰胺(K5)
合成方法同H1，底物21e,黄色固体产率52％。ESI-MS m/z:378.44[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.41(s,1H),8.15(d,J＝8.2Hz,1H),7.71(d,J＝7.1Hz,2H),7.55–7.47(m,1H),7.31(dd,J＝19.7,12.4Hz,2H),6.46(d,J＝8.7Hz,1H),5.66(s,1H),3.62(d,J＝5.3Hz,2H),3.53(s,2H),2.89(s,2H),2.69(s,2H),1.83–1.74(m,4H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ160.64,158.14,150.79,147.90,147.23,135.82,128.56,128.43,123.70,120.39,116.77,116.10,48.40,41.91,40.41,40.27,40.13,39.98,39.84,39.70,39.56,33.86,25.39,23.17,22.85.
6-((3-((6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)propyl)amino)-N-hydroxynicotinamide(K6)
6-((3-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)氨基)-N-羟基烟酰胺(K6)
合成方法同H1，底物21f,黄色固体产率50％。ESI-MS m/z:426.4[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.39(d,J＝2.1Hz,1H),8.17(d,J＝9.1Hz,1H),7.71(d,J＝2.2Hz,1H),7.69(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.30(dt,J＝8.9,3.2Hz,1H),7.15(t,J＝5.3Hz,1H),6.42(d,J＝8.8Hz,1H),5.73(t,J＝5.8Hz,1H),3.50(d,J＝6.4Hz,2H),3.32(dd,J＝12.4,6.3Hz,2H),2.88(t,J＝6.2Hz,2H),2.69(t,J＝5.9Hz,2H),1.90(s,2H),1.81–1.78(m,4H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ160.60,159.77,150.85,147.99,132.90,127.11,125.88,123.88,119.01,116.36,45.81,38.44,33.94,30.83,25.56,23.05,22.72.
5-((3-((6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)propyl)amino)-N-hydroxypyrazine-2-carboxamide(K7)
5-((3-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)氨基)-N-羟基吡嗪-2-甲酰胺(K7)
合成方法同H1，底物21g,黄色固体产率57％。ESI-MS m/z:427.4[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.95(s,1H),8.92(s,1H),8.41(s,1H),8.16(t,J＝8.9Hz,1H),7.82(s,1H),7.78(s,1H),7.71(d,J＝2.2Hz,1H),7.34–7.28(m,1H),5.70(t,J＝5.7Hz,1H),3.53–3.50(m,2H),3.34(d,J＝6.1Hz,2H),2.88(t,J＝6.2Hz,2H),2.69(t,J＝5.9Hz,2H),1.83(d,J＝6.9Hz,2H),1.78(dd,J＝11.3,5.7Hz,4H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ159.85,156.35,150.81,148.02,141.99,132.88,127.16,125.86,123.88,119.08,116.49,45.72,38.11,33.96,30.42,25.61,23.05,22.73.
实施例5：目标化合物L1-L2的合成
ethyl 4-(N-(3-((1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)propyl)sulfamoyl)benzoate(22a)
4-(N-(3-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)氨磺酰基)苯甲酸乙酯(22a)
将中间体12(0.5g,1.96mmol)溶于10ml的甲苯中，50℃水浴，将4-(氯磺酰基)苯甲酸乙酯(0.58g,2.4mmol)溶于甲苯中，缓慢滴入到上述溶液中，反应3h,TLC检测其反应完全，减压旋蒸反应液，DMF：H2O＝2：1重结晶，得黄色固体产物0.6g,产率65.6％.
ethyl 4-(N-(3-((6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)propyl)sulfamoyl)benzoate(22b)
4-(N-(3-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)氨磺酰基)苯甲酸乙酯(22b)
合成方法同22a，黄色固体产物，产率60％。
N-hydroxy-4-(N-(3-((1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)propyl)sulfamoyl)benzamide(L1)
N-羟基-4-(N-(3-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)氨磺酰基)苯甲酰胺(L1)
合成方法同H1，底物22a,黄色固体产率59％。ESI-MS m/z:455.4[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(d,J＝8.3Hz,2H),7.78(d,J＝8.2Hz,2H),7.71(d,J＝8.3Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.32(dd,J＝11.2,4.0Hz,1H),5.41(s,1H),3.39(s,2H),2.90(t,J＝6.4Hz,2H),2.79(t,J＝6.9Hz,2H),2.65(t,J＝6.2Hz,2H),1.84–1.79(m,2H),1.77(dd,J＝11.2,5.4Hz,2H),1.69–1.62(m,2H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ163.23,158.35,150.54,147.17,142.94,136.74,128.62,128.43,128.19,126.95,123.85,123.36,120.73,116.62,45.51,40.81,33.87,30.92,25.56,23.15,22.85.
4-(N-(3-((6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)propyl)sulfamoyl)-N-hydroxybenzamide(L2)
4-(N-(3-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)氨磺酰基)-N-羟基苯甲酰胺(L2)
合成方法同H1，底物22b,黄色固体产率53％。ESI-MS m/z:489.4[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.10(d,J＝9.1Hz,1H),7.91(d,J＝8.3Hz,2H),7.77(d,J＝7.5Hz,2H),7.72(d,J＝2.0Hz,1H),7.33(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),5.53(t,J＝6.3Hz,1H),3.42–3.39(m,2H),2.88(t,J＝6.3Hz,2H),2.78(t,J＝6.8Hz,2H),2.62(t,J＝6.1Hz,2H),1.83–1.73(m,4H),1.66(dd,J＝13.7,6.8Hz,2H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ159.93,150.68,148.00,132.91,128.09,127.20,126.89,125.79,123.99,119.18,116.81,55.39,45.51,33.99,30.92,25.50,23.01,22.73.
实施例6：目标化合物(M1-M2)的合成
methyl 2-(4-(((2-((1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)ethyl)amino)methyl)phenoxy)acetate(23a)
2-(4-(((2-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)乙基)氨基)甲基)苯氧基)乙酸甲酯(23a)
将中间体10(0.2g,0.83mmol)溶于10ml的甲醇溶液中，加入2-(4-甲酰基苯氧基)乙酸(0.15g,0.83mmol)、NaHCO3(0.28g,3.32mmol)70℃回流3h,冷却至室温缓慢加入NaBH4(0.063g,1.66mmol)室温过夜反应，TLC检测反应结束，将溶液蒸干，加入10ml水，碱溶酸沉法收白色固体产物，再将此固体溶于20ml甲醇溶液中，缓慢滴加二氯亚砜(0.15g,1.2mmol)，室温反应3h,TLC检测反应完全，将反应液蒸干，加入100ml的二氯甲烷，饱和碳酸钠水溶液洗(50ml*3)、饱和食盐水(50ml*3)、水洗(50ml*3)，收有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，收有机层，减压旋蒸，得白色固体23a(0.18g),产率51.8％。
methyl 2-(4-(((2-((6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)ethyl)amino)methyl)phenoxy)acetate(23b)
2-(4-(((2-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)乙基)氨基)甲基)苯氧基)乙酸甲酯(23b)
合成方法同23a,底物11，白色产物，产率55％。
N-hydroxy-2-(4-(((2-((1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)ethyl)amino)methyl)phenoxy)acetamide(M1)
N-羟基-2-(4-(((2-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)乙基)氨基)甲基)苯氧基)乙酰胺(M1)
合成方法同H1，底物23a,黄色固体产率53％。ESI-MS m/z:421.3[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,1H),7.52(t,J＝7.3Hz,1H),7.33(t,J＝7.3Hz,1H),7.20(d,J＝8.3Hz,2H),6.86(t,J＝8.3Hz,2H),5.44(t,J＝5.4Hz,1H),4.41(s,2H),3.62(s,2H),3.47(dd,J＝11.4,5.7Hz,2H),2.90(t,J＝5.8Hz,2H),2.69(dt,J＝17.5,5.9Hz,4H),1.81(d,J＝5.4Hz,4H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ158.32,157.15,151.02,147.49,133.86,129.48,128.81,128.31,123.64,123.62,120.62,116.19,114.73,66.49,52.36,49.13,48.14,34.00,25.15,23.19,22.93.
2-(4-(((2-((6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)ethyl)amino)methyl)phenoxy)-N-hydroxyacetamide(M2)
2-(4-(((2-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)乙基)氨基)甲基)苯氧基)-N-羟基乙酰胺(M2)
合成方法同H1，底物23b,黄色固体产率50％。ESI-MS m/z:455.4[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.13(d,J＝9.0Hz,1H),7.73(d,J＝1.5Hz,1H),7.34(d,J＝8.9Hz,1H),7.24(d,J＝8.1Hz,2H),6.89(d,J＝8.2Hz,2H),4.44(s,2H),3.70(s,2H),3.53(d,J＝5.8Hz,2H),2.88(d,J＝6.7Hz,2H),2.74(d,J＝13.9Hz,2H),2.67(s,2H),1.80(s,4H).13CNMR(151MHz,DMSO)δ164.74,159.61,157.36,151.16,147.89,133.02,129.95,126.99,126.10,123.96,118.93,116.49,114.80,114.57,66.32,51.88,48.62,47.39,33.85,25.10,22.97,22.69.
实施例7：通式(X)所示化合物体外HDACs抑酶活性实验
采用HeLa细胞核提取物(主要含HDAC1和HDAC2)为酶源，对所有的目标化合物进行了初步的HDACs酶抑制活性筛选。HDAC荧光分析方法(两步法)，快速、方便检测HDAC活性，操作简单。第一步，HDAC荧光底物(含一个乙酰化的赖氨酸侧链-Boc-Lys(acetyl)-AMC)用含HDAC活性的样本孵育(如Hela细胞核提取液，表达的HDAC8等)，使底物去乙酰基化，激活底物。第二步，用胰酶水解Boc-Lys-AMC，产生AMC这一荧光基团(或发色团)，在激发波长/发射波长(390nm/460nm)测定荧光强度。
设立空白组、100％对照组、化合物组和阳性药组，每组平行三次：
空白组：60μL的空白HDACs buffer先37℃孵育5min，加入40μL底物后，在37℃下反应30min，然后加入100μL Trypsin solution，并在37℃下再孵育20min，于390nm/460nm测定荧光强度。
100％对照组：50μL的空白HDACs buffer与10μL不同亚型HDAC酶液混合，预先37℃孵育5min，加入40μL底物后，在37℃下反应30min，然后加入100μL Trypsin solution终止上述反应，并在37℃下反应20min，于390nm/460nm测定荧光强度。
化合物组：50μL含有不同浓度化合物的HDACs buffer与10μL不同亚型HDAC酶液混合，预先37℃孵育5min，加入40μL底物后，在37℃下反应30min，然后加入100μL Trypsinsolution终止上述反应，并在37℃下反应20min，于390nm/460nm测定荧光强度。
阳性药组：选用SAHA、MS275为阳性对照药物，方法同化合物组。
将化合物的抑制率(％)和其相应浓度通过Origin 75进行S曲线拟合，计算出IC50值，结果见表1。
实施例8：通式(X)所示化合物体外乙酰胆碱酯酶(AChE)、丁酰胆碱酯酶(BChE)抑 酶活性实验
乙酰胆碱酯酶催化ATCI水解(丁酰胆碱酯酶催化BTCI水解)，水解产物可与DTNB络合显黄色，产物吸收波长412nm，酶的活性可通过测定酶催化底物的水解速度来评价。
1.向96孔板中加入100μL的缓冲溶液(Tris-HCl 50mM pH＝8.0、NaCl 0.1M、MgCl2·6H2O 0.02M)
2.向测试样品孔加入20μL样品溶液，向100％吸收组和空白组中加入20μL的缓冲溶液；
3.向测试样品孔和标准组中加入20μL(0.125u/ml)的乙酰胆碱酯酶溶液或者20ul的丁酰胆碱酯酶(0.15u/ml)，向空白组孔加入20μL的缓冲溶液；
4.避光，37℃孵育5min；
5.向所有孔中加入20μL ATCI/BTCI(15mM)溶液；
6.向所有孔中加入40μL DTNB(1.5mM)溶液；
7.避光，37℃孵育10min；
8.于412nm处测定吸光度。
通式(X)所示化合物AChE、BChE、HDAC活性如表1。
表1
*表中Tacrine为胆碱酯酶抑制剂的阳性药，SAHA、PXD101为组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂的阳性对照药，Select index＝BChE IC50/AChE IC50。nd表示无活性，-表示未测试。
体外抑酶活性实验结果显示，本发明所述结构通式(X)所示的化合物具有很好的抑酶活性，其中化合物H1、H3、H4、H5、H6、I1-I7、J3、K2、K4-K7、M1-M2的乙酰胆碱酯酶抑制活性均高于阳性药Tacrine，尤其化合物H4(0.94nM)、I2(2.97nM)、I4(0.12nM)、M2(0.26nM)，其活性均明显高于阳性药Tacrine(69.66nM)，而对于丁酰胆碱酯酶来说化合物的活性略有降低，体现了化合物具有很好的选择性，但是化合物H5(0.58nM)、I2(2.48nM)对丁酰胆碱酯酶的抑制活性仍明显高于其阳性药Tacrine(10.81)。另一方面，对于组蛋白去乙酰化酶HDAC化合物H4、I4、I5、I6、I7、J3、J4、K4、M2其抑制活性均高于阳性药SAHA，而化合物I4(0.13nM)、I5(19.57nM)、I6(21.89nM)、I7(0.32nM)、J4(0.28nM)、M2(11.00nM)其抑制活性均高于药性药PXD101(22.14nM)，尤其是化合物I4、I7以及J4。综合来说，化合物H4、H5、H6、I3、I4、I5、I6、I7、J3、K4、M1、M2等都表现出了很好的抑制胆碱酯酶以及组蛋白去乙酰化酶的活性。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种化合物，其具有式(I)所示结构：
其中，n为大于1的自然数；m为1或2；p为0或1；R1为H或卤素；Y选自以下结构：
或者，式(X)化合物的药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，n为大于1的自然数；m为1；p为1；R1为H或卤素；
式(X)具有式(X’)所示结构：
其中，Y选自以下结构：
优选地，n为大于1的自然数；m为2；p为0；R1为H或卤素；
式(X)具有式(X”)所示结构：
其中，Y为
优选地，n为2-8的自然数，优选选自2、3、6和8；
优选地，n为2时，Y选自以下结构：
优选地，n为3时，Y选自以下结构：
优选地，n为6时，Y选自以下结构：
优选地，n为8时，Y为
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自以下结构：
N1-(2-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)-乙基)-N4-羟基对苯二甲基酰胺；
N1-羟基-N4-(3-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)-丙基)对苯二甲基酰胺；
N1-羟基-N4-(6-((1,2,3,4,-四氢吖啶-9-基)-氨基)己基)对苯二甲酰基；
N1-(6-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)己基)-N4-羟基对苯二甲酰基；
N1-羟基-N4-(8-((1,2,3,4,-四氢吖啶-9-基)氨基)辛基)对苯二甲酰基；
N1-(8-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)辛基)-N4-羟基对苯二甲酰胺；
(E)-N-羟基-4-(3-氧代-3-((3-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)氨基)丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
(E)-N-羟基-4-(3-氧代-3-((6-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)己基)氨基)丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
(E)-4-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-(3-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)苯甲酰胺；
(E)-N-(3-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)-4-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
(E)-4-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-(2-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)乙基)苯甲酰胺；
(E)-4-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-(6-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)己基)苯甲酰胺；
(E)-N-(6-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)己基)-4-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
N-羟基-3-((2-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)乙基)氨基)丙酰胺；
3-((2-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)乙基)氨基)-N-羟基丙酰胺；
(E)-N-羟基-3-(4-(((3-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)氨基)甲基)苯基)丙烯酰胺；
(2E,2'E)-3,3'-((((3-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)氮烷二基)双(亚甲基))二(4,1-亚苯基))二(N-羟基丙烯酰胺)；
N-羟基-2-((2-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺；
2-((2-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)乙基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺；
N-羟基-2-((3-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺；
2-((3-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺；
N-羟基-6-((2-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)乙基)氨基)烟酰胺；
6-((3-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)氨基)-N-羟基烟酰胺；
5-((3-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)氨基)-N-羟基吡嗪-2-甲酰胺；
N-羟基-4-(N-(3-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)氨磺酰基)苯甲酰胺；
4-(N-(3-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)氨磺酰基)-N-羟基苯甲酰胺；
N-羟基-2-(4-(((2-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)乙基)氨基)甲基)苯氧基)乙酰胺；
2-(4-(((2-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)乙基)氨基)甲基)苯氧基)-N-羟基乙酰胺。
4.一种制备式(X)所示化合物的方法，其包括按照以下反应路线一进行：
其中，n、R1、Y如权利要求1至4中所定义，m＝1，p＝1；
或者，所述制备式(X)化合物的方法，包括按照以下反应路线二进行：
其中，n、R1、Y如权利要求1至4中所定义，m＝1，p＝1；R3选自CH3O-和CH3CH2O-；
或者，所述制备式(X)化合物的方法，包括按照以下反应路线三进行：
其中，n、m、p、R1、Y如前文中所定义；R4选自CH3O-和CH3CH2O-；
或者，所述制备式(X)化合物的方法，包括按照以下反应路线四进行：
其中，n、R1、Y如权利要求1至4中所定义，m＝1，p＝1；R4选自CH3O-和CH3CH2O-；
或者，所述制备式(X)化合物的方法，包括按照以下反应路线五进行：
其中，n、R1、Y如权利要求1至4中所定义，m＝1，p＝1；
或者，所述制备式(X)化合物的方法，包括按照以下反应路线六进行：
其中，n、R1、Y如权利要求1至4中所定义，m＝1，p＝1。
5.组合物，其包含权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
6.药物制剂，其包含权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求5所述的组合物，与至少一种药学上可接受的载体或辅料。
7.权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求5所述的组合物或权利要求6所述的药物制剂在制备HDACs抑制剂药物中的应用。
8.权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求5所述的组合物或权利要求6所述的药物制剂在制备AChE抑制剂药物中的应用。
9.权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求5所述的组合物或权利要求6所述的药物制剂在制备BChE抑制剂药物中的应用。
10.权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求5所述的组合物或权利要求6所述的药物制剂在制备同时抑制HDACs、AChE和BChE的药物中的应用；
或者，权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求5所述的组合物或权利要求6所述的药物制剂在制备预防和/或治疗神经退行性疾病的药物中的应用；优选地，所述神经退行性疾病为阿尔茨海默病。
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