CN115521228A - BChE和HDAC双靶点抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

BChE和HDAC双靶点抑制剂及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种BChE‑HDAC6双靶点抑制剂及其制备方法和应用，所述抑制剂包括具有如通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的BChE‑HDAC6双靶点抑制剂对BChE和HDAC6相关的疾病具有潜在的治疗作用，特别是在神经退行性疾病方面，具有良好的应用前景。

Description

BChE和HDAC双靶点抑制剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说，是BChE和HDAC双靶点抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
阿尔茨海默病(AD)被世界卫生组织(世卫组织)宣布为“全球公共卫生重点”，因为对这种极其复杂的疾病没有永久的治疗方法在过去的几十年里，针对AD这样的复杂疾病，在复杂的发病机制中同时干预两个甚至多个靶点可能会获得更好的治疗效果。与单靶点药物或联合共给药相比，双靶点药物具有疗效最佳、耐药慢、药代动力学(PK)可预测、避免药物-药物相互作用等优点
目前，用于治疗早期轻、中度AD的药物只有5种，分别是利伐他明、石杉碱甲、多奈哌齐、美刚胺和GV-971(目前仅获中国国家药品监督管理局批准)其中大部分与改善乙酰胆碱(ACh)水平密切相关，这有力地支持了最古老的胆碱能假说在AD发病机制中的重要作用。胆碱能相关药物通常通过抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)的水平，增加中枢神经系统(CNS)和外周ACh的水平，可抵消AD引起的记忆衰退。然而，减少外周ACh往往会引起不良的副作用，并阻止患者达到有效的结果。近年来，大量研究表明，在正常生理条件下，丁酰胆碱酯酶(BChE)没有明显的生物学表型，而在病理条件下(AD)，它是ACh等神经递质的关键代谢酶。考虑到这一点，BChE已经成为AD相关研究中最受欢迎的目标之一。尽管BChE抑制剂在治疗痴呆方面具有潜力，但大多数BChE抑制剂在所有cns相关疾病中均未表现出单药临床疗效。同时抑制BChE和其他靶点可能会解决这一难题。
染色质是遗传信息的载体，是由DNA和组蛋白组成的高级复合物。组蛋白末端赖氨酸残基的表观遗传修饰改变了染色质的结构，通常是ε-氨基乙酰化或去乙酰化。例如，乙酰化中和赖氨酸残基上的正电荷，使组蛋白与DNA和松散染色质之间的相互作用减少，有利于各种转录因子和共转录因子与DNA结合位点特异性结合，激活基因转录。然而，组蛋白的去乙酰化作用相反生物体内蛋白质赖氨酸残基的乙酰化受组蛋白乙酰转移酶(HATs)和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)控制。HDACs是组蛋白修饰过程中催化和调节组蛋白去乙酰化的重要酶。18种不同类型的HDACs已被确定，具有不同的具体位置和不同的功能，属于四类:第I类(HDACs 1、2、3和8)，第IIa类(HDACs 4、5、7和9)，第IIb类(HDACs6和10)和第IV类(HDAC11)。虽然HDACs已被证明是一种实用的癌症治疗策略，但近年来抑制HDACs在神经退行性疾病的治疗中引起了极大的兴趣。其中，抗HDAC1和HDAC6的抑制剂已应用于AD等CNS疾病。此外，HDAC1抑制剂还能减轻AD模型小鼠的神经炎症反应，具有神经保护作用19HDAC6是哺乳动物细胞中主要的胞浆去乙酰酶，在神经退行性疾病中得到了更广泛的研究。多项研究表明，HDAC6抑制剂可增加α-微管蛋白乙酰化水平，促进Aβ和磷酸化tau蛋白的清除，从而改善认知功能。然而，单一的HDACs抑制剂可能导致过量毒性和穿透血脑屏障(BBB)的能力较差。
发明内容
本发明的第一个目的是针对现有技术的不足，提供一种BChE/HDAC6双靶点抑制剂。
本发明的第二个目的是针对现有技术的不足，提供一种BChE/HDAC6双靶点抑制剂的制备方法。
本发明的第三个目的是针对现有技术的不足，提供一种药物组合物。
本发明的第四个目的是针对现有技术的不足，提供一种BChE/HDAC6双靶点抑制剂的应用。为实现上述第一个目的，本发明采取的技术方案是：
一种BChE/HDAC双靶点抑制剂，包括如通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003864217640000021
其中，R1为
Figure BDA0003864217640000022
或H，其中n为1,4,6,8，R1的取代位置可以是在苯环的邻位、间位和对位；
R2为
Figure BDA0003864217640000023
作为本发明的一个优选实施方案，所述的抑制剂选自以下任一化合物或其药学上可接受的盐：
(1)N1-(2-氨基苯基)-N3-(2-((3-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)丙二酰胺(S23-2001)
(2)N1-(2-氨基苯基)-N6-(2-((3-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)己二酰胺(S23-2002)
(3)N1-(2-氨基苯基)-N8-(2-((3-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)辛二酰胺(S23-2003)
(4)N1-(2-氨基苯基)-N10-(2-((3-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)癸二酰胺(S23-2004)
(5)N1-(2-氨基苯基)-N3-(3-((3-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)丙二酰胺(S23-2005)
(6)N1-(2-氨基苯基)-N6-(3-((3-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)己二酰胺(S23-2006)
(7)N1-(2-氨基苯基)-N8-(3-((3-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)辛二酰胺(S23-2007)
(8)N1-(2-氨基苯基)-N10-(3-((3-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)癸二酰胺(S23-2008)
(9)N1-(2-氨基苯基)-N3-(4-((3-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)丙二酰胺(S23-2009)
(10)N1-(2-氨基苯基)-N6-(4-((3-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)己二酰胺(S23-2010)
(11)N1-(2-氨基苯基)-N8-(4-((3-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)辛二酰胺(S23-2011)
(12)N1-(2-氨基苯基)-N10-(4-((3-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)癸二酰胺(S23-2012)
(13)N1-(2-((3-((2-((二乙氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)-N3-羟基丙二酰胺(S23-2013)
(14)N1-(2-((3-((2-((二乙氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)-N6-羟基己二酰胺(S23-2014)
(15)N1-(2-((3-((2-((二乙氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)-N8-羟基辛二酰胺(S23-2015)
(16)N1-(2-((3-((2-((二乙氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)-N10-羟基癸二酰胺(S23-2016)
(17)N1-(3-((3-((2-((二乙氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)-N3-羟基丙二酰胺(S23-2017)
(18)N1-(3-((3-((2-((二乙氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)-N6-羟基己二酰胺(S23-2018)
(19)N1-(3-((3-((2-((二乙氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)-N8-羟基辛二酰胺(S23-2019)
(20)N1-(3-((3-((2-((二乙氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)-N10-羟基癸二酰胺(S23-2020)
(21)N1-(4-((3-((2-((二乙氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)-N3-羟基丙二酰胺(S23-2021)
(22)N1-(4-((3-((2-((二乙氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)-N6-羟基己二酰胺(S23-2022)
(23)N1-(4-((3-((2-((二乙氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)-N8-羟基辛二酰胺(S23-2023)
(24)N1-(4-((3-((2-((二乙氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)-N10-羟基癸二酰胺(S23-2024)
(25)N1-(3-((2-((二乙氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)-N3-羟基间苯二甲酰胺(S23-2025)
(26)N1-(3-((2-((二乙氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)-N4-羟基对苯二甲酰胺(S23-2026)
(27)N1-(2-((二乙氨基)甲基)苄基)-5-(4-氟苯甲酰胺)-N3-羟基间苯二甲酰胺(S23-2027)
(28)N1-(2-((二乙氨基)甲基)苄基)-5-(4-氟苯甲酰胺)-N3-(2-(羟基氨基)-2-氧代乙基)间苯二甲酰胺(S23-2028)
以上优选化合物，前面的括号内的编号是对应于下面反应路线及表1中的化合物结构的编号。
作为本实施例的一个优选实施方案，所述药学上可接受的盐包括通式(I)化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、乳酸、柠檬酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、酒石酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸。
为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：
本发明提供一种上述BChE-HDAC6双靶点抑制剂的制备方法，所述制备方法包括以下任一方法：
通法一：
Figure BDA0003864217640000041
化合物S23-2013-2024的制备方法如下：
将化合物1a-c溶于SOCl2中，回流反应得到中间体2a-c，随后与间氨基苯甲酸反应得到中间体3a-c；邻氰基苄溴与二乙胺反应得到中间体5，随后在四氢铝锂的还原作用下得到中间体6；中间体6再分别于中间体3a-c进行缩合反应，得到中间体7a-c，再进一步通过铁粉还原得到中间体8a-c；中间体8a-c与不通长度的linker进行缩合反应，得到中间体9a-i，通过羟胺的作用下得到目标化合物S23-2013-2024；
化合物S23-2001-2012的制备方法如下：
中间体9a-i在氢氧化锂的碱性条件下水解得到中含酸的中间体10a-i，随后与邻苯二胺在HATU的缩合条件下得到目标化合物S23-2001-2012；
通法二：
Figure BDA0003864217640000051
化合物S23-2025-2026的制备方法如下：
以间苯二甲酸单甲酯或对苯二甲酸单甲酯为起始原料，在二氯亚砜中回流条件下反应后，得到的酰氯与间氨基苯甲酸反应得到中间体13a-b，后者再与中间体6缩合得到14a-b，进一步在羟胺甲醇溶液中反应得到S23-2025-2026；
Figure BDA0003864217640000052
化合物S23-2027的的制备方法如下：
以3-(甲氧羰基)-5-硝基苯甲酸为原料，与中间体6在EDCI和HOBt作为缩合剂的条件下反应得到中间体19，再与对氟苯甲酰氯反应得到中间体20，后者在羟胺甲醇溶液中反应得到目标化合物S23-2027；
化合物S23-2028的制备方法如下：
中间体20在氢氧化锂的碱性条件下水解得到中间体21，再与甘氨酸乙酯反应得到中间体22，最后在羟胺甲醇溶液中反应得到目标化合物S23-2028。
为实现上述第三个目的，本发明采取的技术方案是：
本发明提供一种药物组合物，含有上述的BChE-HDAC6双靶点抑制剂以及药学上可接受的辅料。
其中，药物组合物为由如上述BChE-HDAC6双靶点抑制剂添加一种或多种药学上可接受的辅料制成制剂，所述制剂的剂型为胶囊剂、丸剂、片剂、颗粒剂或注射剂。
为实现上述第四个目的，本发明采取的技术方案是：
本发明提供一种上述BChE-HDAC6双靶点抑制剂在制备治疗神经退行性相关的疾病的药物中的应用。
进一步地，所述疾病为阿尔茨海默症、帕金森症、亨廷顿症或肌萎缩性脊髓侧索硬化症。
本发明提供一种上述BChE-HDAC6双靶点抑制剂在制备BchE或蛋白去乙酰化酶抑制剂中的应用。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：本发明的BChE-HDAC6双靶点抑制剂对BChE和HDAC6相关的疾病具有潜在的治疗作用，特别是在神经退行性疾病方面，具有良好的应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
本发明所用试剂和原料均市售可得或可按文献方法制备。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
通过核磁共振波谱仪和高分辨质谱确定化合物结构。溶剂为DMSO-d6，内标为TMS，ppm为化学位移。
实施例1
N1-(2-((3-((2-((二乙氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)-N3-羟基丙二酰胺(中间体9a)的合成
将丙二酸单甲酯(118mg,1.0mmol)、HATU(570mg,1.5mmol)溶于DMF(10mL)中，搅拌下中加入DIPEA(194mg,1.5mmol)，然后将反应液在室温下搅拌30分钟后加入化合物8a。将反应混合物在室温再搅拌2小时。在通过TLC监测试剂完成后，将混合物倒入冰水(30mL)中并搅拌5分钟。白色固体在溶液中沉淀。将悬浮液减压过滤后，滤饼在50℃下干燥至恒重。无需进一步纯化，可直接用于下一步反应。白色固体，产率61％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.60(s,H),10.54(s,1H),9.57-9.77(m,2H),8.25(s,1H),7.82-7.91(m,1H),7.76(d,J＝7.0Hz,1H),7.63-7.69(m,1H),7.40-7.63(m,5H),7.19-7.34(m,2H),4.52-4.58(m,4H),3.62(s,3H),3.54(s,2H),3.20-3.28(m,4H),1.32(t,J＝6.4Hz,6H).
N1-(2-氨基苯基)-N3-(2-((3-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)丙二酰胺(S23-2001)的合成
将中间体9a(0.1g,0.2mmol)溶解在10mL MeOH中并在室温下搅拌1h，然后加入LiOH(10mg,0.4mmol)。TLC监测反应物消失后，减压蒸馏混合物中的甲醇，用3N盐酸调节pH至中性，析出白色固体。然后将固体在减压下过滤，干燥并在没有进一步纯化的情况下投入下一步反应，得到10a，为白色固体。然后将10a(530mg,.1.0mmol)、HATU(570mg,1.5mmol)和DIPEA(258mg,2.0mmol)溶解在DMF(5mL)中并在室温下搅拌30分钟。然后将邻苯二胺(108mg,1.0mmol)加入混合物中并继续搅拌2小时。将混合物倒入冰水(20mL)中，沉淀出白色固体。填充固体并通过硅胶柱色谱纯化，得到白色固体的目标化合物S23-2001。m.p.198-200℃.1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ10.72(s,1H),10.59(s,1H),9.39(s,1H),9.08(t,J＝5.7Hz,1H),8.18-8.22(m,2H),7.84(d,J＝8.2Hz,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.53-7.57(m,2H),7.43(t,J＝8.0Hz,1H),7.28-7.32(m,2H),7.19-7.27(m,3H),7.11(d,J＝7.7Hz,1H),6.86-6.90(m,1H),6.68(d,J＝7.8Hz,1H),6.47(d,J＝7.3Hz,1H),4.92(s,2H),4.61(d,J＝5.7Hz,2H),3.62(s,2H),3.51(s,2H),2.44-2.48(m,4H),0.95(t,J＝7.2Hz,6H)；13CNMR(150MHz,DMSO-d6):δ167.26,166.45,166.30,165.86,142.95,139.40,138.72,137.82,137.69,135.70,132.15,130.80,129.16,129.03,128.55,127.67,127.12,126.80,126.37,123.91,123.82,123.04,122.71,120.42,116.41,116.00,55.84,46.40,45.77,41.07,11.52；HRMS(ESI,positive)m/z calcd for C35H38N6O4[M+H]+:607.3027；found607.3025.
实施例2
N1-(2-氨基苯基)-N6-(2-((3-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)己二酰胺(S23-2002)
参照实施例1的合成方法，将丙二酸单甲酯替换为己二酸单甲酯，其他条件不变，反应得到中间体9b。随后9b与实施例相同的条件反应得到化合物S23-2002。m.p.190-191℃.1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ10.54(s,1H),10.48(s,1H),9.06-9.10(m,2H),8.16-8.25 9(m,2H),7.83(d,J＝7.3Hz,1H),7.78(d,J＝7.3Hz,1H),7.54-7.57 9(m,1H),7.51(t,J＝8.1Hz,1H),7.43(t,J＝7.9Hz,1H),7.28-7.32(m,2H),7.19-7.25(m,3H),7.10-7.14(m,1H),6.84-6.88(m,1H),6.65-6.70(m,1H),6.48-6.52(m,1H),4.79(s,2H),4.60(d,J＝5.6Hz,2H),3.61(s,2H),2.47(q,J＝7.3Hz,4H),2.36(t,J＝6.0Hz,2H),2.31(t,J＝6.0Hz,2H),1.58-1.65(m,4H),0.95(t,J＝8.2Hz,7.1H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δ171.47,171.41,167.60,166.41,142.35,139.40,138.70,138.49,137.71,135.72,132.27,130.83,129.20,129.04,128.62,127.68,127.15,126.14,125.76,123.99,123.88,123.48,122.75,122.10,120.45,116.60,116.32,55.84,46.41,41.12,37.16,35.98,25.36,25.06,11.52；HRMS(ESI,positive)m/z calcd for C38H45N6O4[M+H]+:649.3497；found 649.3501.
实施例3
N1-(2-氨基苯基)-N8-(2-((3-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)辛二酰胺(S23-2003)
参照实施例1的合成方法，将丙二酸单甲酯替换为辛二酸单甲酯，其他条件不变，反应得到中间体9c。随后9c与实施例相同的条件反应得到化合物S23-2003。m.p.190-191℃.1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ10.54(s,1H),10.45(s,1H),9.05-9.12(m,2H),8.16(d,J＝8.2Hz,1H),7.84(d,J＝8.6Hz,1H),7.77(d,J＝7.8Hz,1H),7.56(d,J＝7.1Hz,1H),7.54(t,J＝7.1Hz,1H),7.44(t,J＝7.9Hz,1H),7.19-7.33(m,5H),7.13(d,J＝7.5Hz,1H),6.87(t,J＝6.7Hz,1H),6.71-6.72(m,1H),6.52(t,J＝7.2Hz,1H),4.80(s,2H),4.61(d,J＝5.6Hz,2H),3.63(s,2H),2.48(q,J＝7.2Hz,4H),2.32(t,J＝7.5Hz,2H),2.28(t,J＝7.5Hz,2H),1.51-1.61(m,4H),1.28-1.31(m,4H),0.96(t,J＝7.1Hz,6H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δ171.59,167.55,166.41,142.33,139.41,138.71,138.42,137.73,135.72,132.22,130.84,129.18,129.03,128.64,127.68,127.15,126.11,125.72,124.06,123.81,123.52,122.73,122.20,120.39,116.63,116.35,55.84,46.40,41.13,37.38,36.20,28.92,28.82,25.65,25.37,11.51；HRMS(ESI,positive)m/z calcd for C40H49N6O4[M+H]+:677.3810；found677.3812.
实施例4
N1-(2-氨基苯基)-N10-(2-((3-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)癸二酰胺(S23-2004)
参照实施例1的合成方法，将丙二酸单甲酯替换为癸二酸单甲酯，其他条件不变，反应得到中间体9d。随后9d与实施例相同的条件反应得到化合物S23-2004。m.p.196-197℃.1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ9.98(s,1H),8.93-9.14(m,2H),8.03(s,1H),7.65-7.78(m,1H),7.39-7.50(m,1H),7.34(t,J＝7.9Hz,1H),7.15-7.32(m,4H),7.12(d,J＝7.7Hz,1H),6.86(t,J＝6.9Hz,1H),6.69(d,J＝7.7Hz,1H),6.51(t,J＝6.9Hz,1H),4.78(s,2H),4.57(d,J＝4.1Hz,2H),3.60(s,2H),2.42-2.48(m,4H),2.21-2.32(m,4H),1.46-1.47(m,4H),1.21-1.35(m,8H),0.94(t,J＝7.7Hz,6H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δ171.91,171.62,166.49,142.33,139.89,138.74,137.72,135.77,130.82,129.08,128.62,127.67,127.14,126.13,125.71,124.06,122.10,121.75,118.67,116.64,116.35,55.82,46.36,41.08,36.85,36.22,29.19,29.13,25.76,25.57,11.46；HRMS(ESI,positive)m/z calcd forC42H53N6O4[M+H]+:705.4123；found 705.4122.
实施例5
N1-(3-((3-((2-((二乙氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)-N3-羟基丙二酰胺(中间体9e)的合成
将丙二酸单甲酯(118mg,1.0mmol)、HATU(570mg,1.5mmol)溶于DMF(10mL)中，搅拌下中加入DIPEA(194mg,1.5mmol)，然后将反应液在室温下搅拌30分钟后加入化合物8b。将反应混合物在室温再搅拌2小时。在通过TLC监测试剂完成后，将混合物倒入冰水(30mL)中并搅拌5分钟。白色固体在溶液中沉淀。将悬浮液减压过滤后，滤饼在50℃下干燥至恒重。无需进一步纯化，可直接用于下一步反应。白色固体，产率70％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.50(s,1H),10.46(s,1H),9.59-9.77(m,2H),8.33(s,1H),8.17(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.60-7.74(m,2H),7.42-7.59(m,5H),4.41-4.63(m,4H),3.68(s,3H),3.53(s,2H),1.32(t,J＝6.7Hz,6H).
N1-(2-氨基苯基)-N3-(3-((3-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)丙二酰胺(S23-2005)的合成
参照实施例1中的方法，将中间体9a替换为9e，其它条件不变，得到化合物S23-2005。m.p.195-196℃.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.50(s,1H),10.49(s,1H),9.45(s,1H),9.14(t,J＝5.0Hz,1H),8.28(s,1H),8.17(s,1H),7.91(dd,J＝8.3,16.1Hz,2H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.44-7.60(m,3H),7.22-7.37(m,4H),7.16(d,J＝7.5Hz,1H),6.95(t,J＝7.0Hz,1H),6.73(d,J＝7.3Hz,1H),6.56(t,J＝7.2Hz,1H),5.03(s,2H),4.63(d,J＝5.3Hz,2H),3.64(s,2H),3.55(s,2H),2.41-2.50(m,4H),0.98(t,J＝7.0Hz,6H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δ166.59,166.34,165.91,165.78,142.90,139.58,139.44,138.60,137.56,135.85,135.59,130.69,129.20,128.92,128.46,127.54,126.99,126.70,126.22,123.34,123.00,122.69,122.39,119.96,118.98,116.23,115.78,55.69,46.24,45.45,40.66,11.35；HRMS(ESI,positive)m/z calcd for C35H38N6O4[M+H]+:607.3027；found607.3029.
实施例6
N1-(2-氨基苯基)-N6-(3-((3-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)己二酰胺(S23-2006)
参照实施例5的条件，将丙二酸单甲酯替换为己二酸单甲酯，其他条件不变，反应得到中间体9f。随后9f与实施例相同的条件反应得到化合物S23-2006。m.p.212-213℃.1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ:10.43(s,1H),10.12(s,1H),9.71(s,1H),9.61(t,J＝5.3Hz,1H),9.12(s,1H),8.30(s,1H),8.17(s,1H),7.89(dd,J＝4.8,3.5Hz Hz,1H),7.80(d,J＝7.9Hz,1H),7.61(t,J＝5.9Hz,2H),7.53-7.57(m,1H),7.48-7.51(m,2H),7.45(t,J＝7.8Hz,1H),7.39(t,J＝7.4Hz,1H),7.15(dd,J＝4.3,1.3Hz,1H),5.85-6.91(m,1H),6.71(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),6.50-6.55(m,1H),4.84(s,2H),4.48-4.58(m,4H),3.17-3.29(m,4H),2.32-2.42(m,4H),1.62-1.72(m,4H),1.30(t,J＝7.3Hz,6H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ:171.88,171.45,167.79,166.27,142.31,139.94,139.83,13 9.65,135.83,134.32,132.74,130.68,130.45,129.22,128.62,128.16,126.18,125.77,124.14,123.97,122.77,122.61,122.40,120.14,119.01,116.65,116.35,53.51,46.50,40.60,40.49,36.74,36.01,25.48,25.28,8.94；HRMS(ESI,positive)m/z calcd for C38H45N6O4[M+H]+:649.3497；found 649.3494.
实施例7
N1-(2-氨基苯基)-N8-(3-((3-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)辛二酰胺(S23-2007)
参照实施例5的条件，将丙二酸单甲酯替换为辛二酸单甲酯，其他条件不变，反应得到中间体9g。随后9g与实施例相同的条件反应得到化合物S23-2007。m.p.232-233℃.1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ10.42(s,1H),10.09(s,1H),9.69(s,1H),9.61(t,J＝5.2Hz,1H),9.09(s,1H),8.30(s,1H),8.16(s,1H),7.89(dd,J＝4.9,3.7Hz,1H),7.79(d,J＝3.7Hz,1H),7.58-7.64(m,2H),7.53-7.57(m,1H),7.49-7.51(m,2H),7.45(t,J＝7.8Hz,1H),7.39(t,J＝6.7Hz,1H),7.14(dd,J＝4.4,2.1Hz,1H),6.85-6.91(m,1H),6.71(dd,J＝4.5,3.2Hz,1H),6.50-6.54(m,1H),4.81(s,2H),4.45-4.60(m,4H),3.11-3.31(m,4H),2.28-2.37(m,4H),1.55-1.68(m,4H),1.34-1.40(m,4H),1.30(t,J＝6.8Hz,6H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ171.99,171.60,167.80,166.26,142.32,139.97,139.83,135.82,132.75,13070,10.45,129.20,128.62,128.17,126.14,125.74,124.14,124.02,122.76,122.60,122.37,120.14,119.00,116.64,116.34,46.50,40.59,40.50,36.84,36.19,28.95,25.66,25.46,8.94；HRMS(ESI,positive)m/z calcd for C40H49N6O4[M+H]+:677.3810；found677.3806.
实施例8
N1-(2-氨基苯基)-N10-(3-((3-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)癸二酰胺(S23-2007)
参照实施例5的条件，将丙二酸单甲酯替换为癸二酸单甲酯，其他条件不变，反应得到中间体9h。随后9h与实施例相同的条件反应得到化合物S23-2008。m.p.211-212℃.1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ10.28(s,1H),10.27(s,1H),9.17(s,1H),9.08(t,J＝5.6Hz,1H),8.24(t,J＝1.7Hz,1H),7.89-7.96(m,3H),7.74(d,J＝8.7Hz,2H),7.52(d,J＝7.7Hz,1H),,7.42(t,J＝7.9Hz,1H),7.28-7.32(m,2H),7.26-7.29(m,2H),7.15(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),6.85-6.91(m,1H),6.71(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),6.52(td,J＝6.8Hz,1H),4.83(s,2H),4.61(d,J＝5.7Hz,2H),3.62(s,2H),2.48(q,J＝7.1Hz,4H),2.36(t,J＝7.4Hz,2H),2.31(t,J＝7.5Hz,2H),1.53-1.64(m,4H),1.24-1.42(m,8H),0.95(t,J＝7.1Hz,6H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δ172.35,171.75,166.55,165.48,142.93,142.35,139.88,138.75,137.71,135.66,130.88,129.11,128.63,127.73,127.18,126.16,125.75,124.05,123.52,120.11,118.66,116.65,116.37,55.84,46.37,41.11,36.94,36.22,29.15,25.80,25.50,11.48；HRMS(ESI,positive)m/z calcd for C42H53N6O4[M+H]+:705.4123；found705.4122.
实施例9
3-((4-((3-((2-((二乙氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-3-氧代丙酸甲酯(中间体9i)的合成
将丙二酸单甲酯(118mg,1.0mmol)、HATU(570mg,1.5mmol)溶于DMF(10mL)中，搅拌下中加入DIPEA(194mg,1.5mmol)，然后将反应液在室温下搅拌30分钟后加入化合物8c。将反应混合物在室温再搅拌2小时。在通过TLC监测试剂完成后，将混合物倒入冰水(30mL)中并搅拌5分钟。白色固体在溶液中沉淀。将悬浮液减压过滤后，滤饼在50℃下干燥至恒重。无需进一步纯化，可直接用于下一步反应。白色固体，产率63％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.09(s,1H),9.98(s,1H),9.39(s,1H),8.11(s,1H),7.67-7.82(m,3H),7.55(d,J＝8.8Hz,2H),7.14-7.36(m,6H),4.35(d,J＝4.3Hz,4H),3.39(s,3H),2.99-3.09(m,2H),2.06-2.20(m,4H),1.26-1.46(m,4H),0.98-1.18(m,14H).
N1-(2-氨基苯基)-N3-(4-((3-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)丙二酰胺(S23-2009)的合成
参照实施例1中的方法，将中间体9a替换为9i，其它条件不变，得到化合物S23-2009。m.p.210-211℃.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.52(s,1H),10.30(s,1H),9.40(s,1H),9.07(t,J＝6.8Hz,1H),8.25(s,1H),7.99(s,1H),7.98(s,1H),7.91-7.95(m,1H),7.76(d,J＝8.7Hz,2H),7.54(d,J＝7.7Hz,1H),7.44(t,J＝7.9Hz,1H),7.29-7.33(m,2H),7.20-7.27(m,2H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),6.91-6.95(m,1H),6.73(d,J＝7.9Hz,1H),6.52-6.57(m,1H),4.98(s,2H),4.62(d,J＝5.6Hz,2H),3.62(s,2H),3.54(s,2H),2.48(q,J＝7.9Hz,4H),0.96(t,J＝7.1Hz,6H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δ166.98,166.52,165.89,165.42,143.05,142.45,139.88,138.76,137.73,135.71,130.120.13,118.84,85,129.64,129.23,129.04,128.62,127.69,127.15,126.88,126.39,123.47,123.16,122.35,116.43,115.97,55.86,46.40,45.71,41.11,11.52；HRMS(ESI,positive)m/z calcd for C35H38N6O4[M+H]+:607.3027；found 607.3024.
实施例10
N1-(2-氨基苯基)-N6-(4-((3-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)己二酰胺(S23-2010)的合成
参照实施例9的条件，将丙二酸单甲酯替换为己二酸单甲酯，其他条件不变，反应得到中间体9j。随后9j与实施例9相同的条件反应得到化合物S23-2010。m.p.219-220℃.1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ10.26(s,1H),10.22(s,1H),9.13(s,1H),9.10(s,1H),8.24(t,J＝1.7Hz,1H),7.94-7.96(m,2H),7.90-7.93(m,1H),7.74(d,J＝8.9Hz,2H),7.52-7.54(m,1H),7.43(t,J＝7.9Hz,1H),7.30-7.35(m,2H),7.21-7.28(m,2H),7.16(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),6.88-6.90(m,1H),6.71(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),6.53(td,J＝7.7,1.4Hz,1H),4.83(s,2H),4.61(d,J＝5.7Hz,2H),3.67(s,2H),2.51-2.60(m,4H),2.40(t,J＝7.0Hz,2H),2.36(t,J＝7.1Hz,2H),1.62-1.69(m,4H),0.94-1.02(m,6H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ172.09,171.43,166.57,165.41,142.85,142.35,139.86,138.77,135.60,130.90,129.10,129.06,128.99,128.69,127.17,126.16,125.77,123.97,123.46,122.29,120.08,118.66,116.60,116.32,46.38,41.03,40.50,36.79,36.07,25.48,25.19,11.36；HRMS(ESI,positive)m/z calcd for C38H45N6O4[M+H]+:649.3497；found 649.3501.
实施例11
N1-(2-氨基苯基)-N8-(4-((3-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)辛二酰胺(S23-2011)的合成
参照实施例9的条件，将丙二酸单甲酯替换为辛二酸单甲酯，其他条件不变，反应得到中间体9k。随后9k与实施例9相同的条件反应得到化合物S23-2011。m.p.203-204℃.1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.26(s,1H),10.19(s,1H),9.00-9.16(m,2H),8.25(s,1H),7.8-7.97(m,3H),7.75(s,1H),7.72(s,1H),7.51-7.57(m,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.20-7.37(m,4H),7.15(d,J＝7.2Hz,1H),6.88(t,J＝7.2Hz,1H),6.70(d,J＝7.9Hz,1H),6.52(t,J＝6.6Hz,1H),4.82(s,2H),4.60(d,J＝3.9Hz,2H),3.64(s,2H),2.27-2.39(m,4H),1.56-1.67(m,4H),1.32-1.40(m,4H),1.18-1.28(m,2H),0.89-1.12(m,6H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ172.20,171.59,165.41,142.88,142.32,139.87,129.06,126.12,125.72,124.04,120.08,118.64,116.62,116.33,46.39,40.50,36.91,36.19,28.94,25.66,25.37；HRMS(ESI,positive)m/z calcd for C40H49N6O4[M+H]+:677.3810；found677.3819.
实施例12
N1-(2-氨基苯基)-N10-(4-((3-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)癸二酰胺(S23-2012)的合成
参照实施例9的条件，将丙二酸单甲酯替换为癸二酸单甲酯，其他条件不变，反应得到中间体9l。随后9l与实施例9相同的条件反应得到化合物S23-2012。m.p.206-207℃.1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ10.42(s,1H),10.20(s,1H),9.23(s,1H),9.10(t,J＝4.9Hz,1H),8.25(t,J＝1.7Hz,1H),8.15(t,J＝1.9Hz,1H),7.91(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),7.85(dd,J＝8.0,1.1Hz,1H),7.63(d,J＝7.8Hz,1H),7.55(d,J＝7.8Hz,1H),7.41-7.45(m,2H),7.31(t,J＝6.6Hz,2H),7.20-7.27(m,2H),7.17(dd,J＝7.8,1.1Hz,1H),6.8-6.84(m,1H),6.70(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),6.52(td,J＝7.7,1.4Hz,1H),4.87(s,2H),4.61(d,J＝5.7Hz,2H),3.63(s,2H),2.48(q,J＝6.3Hz,4H),2.29-2.37(m,4H),1.55-1.63(m,4H),1.27-1.34(m,8H),0.96(t,J＝7.1Hz,2H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ172.09,171.70,166.52,166.23,142.29,140.05,139.78,138.78,137.75,135.89,135.74,130.85,129.18,129.05,128.64,127.65,127.15,126.03,125.66,124.13,123.50,122.51,122.38,120.12,119.05,116.57,116.34,46.40,41.09,36.87,36.24,29.25,29.16,25.82,25.60,11.50；HRMS(ESI,positive)m/z calcd for C42H53N6O4[M+H]+:705.4123；found705.4122.
实施例13
N1-(2-((3-((2-((二乙氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)-N3-羟基丙二酰胺(S23-2013)的合成
将氢氧化钾(0.8g,5.8mmol)溶于甲醇(8.0mL)中，冰浴下滴加入盐酸羟胺(1.0g,14.4mmol)的甲醇溶液(6.0mL)中。然后加入适量无水硫酸钠，在0℃下搅拌30min，过滤反应混合物，得到新鲜的羟胺溶液。将中间产物10a(0.1g,0.2mmol)溶于10mL羟胺溶液中，室温搅拌1h，用TLC监测消失反应物后，减压蒸馏混合物中的甲醇，pH调至中性，用3N盐酸沉淀白色固体。然后减压过滤，干燥，反相柱层析，得到白色固体的目标化合物S23-2012，产率65％。m.p.213-214℃.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ10.62-10.68(m,2H),10.57(s,1H),9.08(t,J＝5.9Hz,1H),9.00(s,1H),8.14-8.21(m,2H),7.83-7.86(m,1H),7.74-7.77(m,1H),7.50-7.56(m,2H),7.44(t,J＝7.9Hz,1H),7.28-7.32(m,2H),7.19-7.26(m,3H),4.60(d,J＝5.7Hz,1H),3.62(s,2H),3.14(s,2H),2.44-2.48(m,4H),0.95(t,J＝7.0Hz,1H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ167.23,166.43,165.72,163.70,139.39,138.72,137.83,135.71,132.14,130.82,129.14,129.04,128.57,127.69,127.14,124.79,123.83,122.74,120.43,55.82,46.40,42.68,40.88,11.50；HRMS(ESI,positive)m/z calcd for C29H34N5O5[M+H]+:532.2554found 532.2556.
实施例14
N1-(2-((3-((2-((二乙氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)-N6-羟基己二酰胺(S23-2014)的合成
将实施例13中的9a替换为9b，其它条件不变，即可获得目标化合物S23-2014。m.p.226-228℃.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.14-10.74(m,3H),9.12(t,J＝6.0Hz,1H),8.50-8.95(m,1H),8.22(s,1H),8.19(d,J＝8.1Hz,1H),7.82(dd,J＝7.5,16.6Hz,2H),7.56(t,J＝7.8Hz,2H),7.46(t,J＝7.8Hz,1H),7.18-7.36(m,5H),4.63(d,J＝4.3Hz,2H),3.64(s,2H),2.44-2.45(m,4H),2.28-2.37(m,2H),1.86-2.04(m,2H),1.45-1.61(m,6H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ171.42,169.38,167.56,139.38,138.70,138.45,137.71,135.71,132.27,130.85,129.19,129.06,128.64,127.69,127.16,124.25,123.89,123.50,122.76,122.10,120.43,55.84,46.40,41.13,37.04,32.49,25.16,24.96,11.50；HRMS(ESI,positive)m/z calcd for C32H40N5O5[M+H]+:574.3024；found 574.3023.
实施例15
N1-(2-((3-((2-((二乙氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)-N8-羟基辛二酰胺(S23-2015)的合成
将实施例13中的9a替换为9c，其它条件不变，即可获得目标化合物S23-2015。m.p.213-214℃.1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ10.51(s,1H),10.41(s,1H),10.30(s,1H),9.07(t,J＝5.5Hz,1H),8.63(s,1H),8.19(s,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.80-7.85(m,1H),7.7-7.78(m,1H),7.54(d,J＝7.8Hz,1H),7.50(t,J＝7.2Hz,1H),7.43(t,J＝7.9Hz,1H),7.2-7.32(m,2H),7.18-7.25(m,3H),4.60(d,J＝5.3Hz,2H),3.62(s,2H),2.47(q,J＝6.9Hz,4H),2.28(t,J＝7.2Hz,2H),1.89(t,J＝7.2Hz,2H),1.50-1.56(m,2H),1.39-1.47(m,2H),1.19-1.27(m,4H),0.95(t,J＝7.0Hz,6H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ171.57,169.55,167.54,166.41,139.40,138.71,138.39,137.73,135.72,132.22,130.83,129.18,129.04,128.63,127.68,127.15,123.81,123.53,122.73,120.39,55.83,46.40,41.11,37.34,32.68,28.81,28.73,25.45,25.33；HRMS(ESI,positive)m/z calcd for C34H44N5O5[M+H]+:602.3337；found 602.3335.
实施例16
N1-(2-((3-((2-((二乙氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)-N10-羟基癸二酰胺(S23-2016)的合成
将实施例13中的9a替换为9d，其它条件不变，即可获得目标化合物S23-2016。m.p.203-204℃.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.57(s,1H),10.46(s,1H),10.36(s,1H),9.13(t,J＝5.4Hz,1H),8.71(s,1H),8.24(s,1H),8.17(d,J＝8.2Hz,1H),7.86(d,J＝7.8Hz,1H),7.79(d,J＝7.5Hz,1H),7.42-7.63(m,3H),7.19-7.38(m,5H),4.64(d,J＝5.2Hz,2H),3.65(s,2H),2.49(q,J＝6.9Hz,4H),2.32(t,J＝7.4Hz,2H),1.93(t,J＝7.3Hz,2H),1.40-1.65(m,4H),1.16-1.30(m,8H),0.98(t,J＝7.1Hz,6H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δ117.27,170.22,168.18,167.02,140.09,139.37,138.34,136.33,132.89,131.52,129.68,129.28,128.35,127.81,125.28,124.38,124.21,123.36,122.89,120.96,55.47,47.02,41.77,38.03,33.36,30.85,29.83,29.74,29.69,26.22,26.12,12.13；HRMS(ESI,positive)m/zcalcd for C36H48N5O5[M+H]+:630.3650；found 630.3656.
实施例17
N1-(3-((3-((2-((二乙氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)-N3-羟基丙二酰胺(S23-2017)的合成
将实施例13中的9a替换为9e，其它条件不变，即可获得目标化合物S23-2017。m.p.200-201℃.1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ10.62(s,1H),10.41(s,1H),10.32(s,1H),9.06(t,J＝5.7Hz,1H),8.98(s,1H),8.23(t,J＝1.7Hz,1H),8.09(t,J＝1.7Hz,1H),7.87-7.90(m,1H),7.80-7.83(m,1H),7.65(d,J＝7.8Hz,1H),7.53(d,J＝7.8Hz,1H),7.46(t,J＝8.0Hz,1H),7.43(t,J＝7.9Hz,1H),7.28-7.31(m,2H),7.19-7.25(m,2H),4.60(d,J＝5.7Hz,2H),3.62(s,2H),3.13(s,2H),2.47(q,J＝6.9Hz,4H),0.95(t,J＝7.1Hz,6H)；13CNMR(150MHz,DMSO-d6):δ166.47,166.04,166.01,163.81,139.71,139.57,138.73,137.70,135.96,135.75,130.81,129.30,129.05,128.60,127.67,127.13,123.46,122.78,122.60,122.51,120.09,119.10,55.84,46.40,42.53,41.08,11.51；HRMS(ESI,positive)m/zcalcd for C29H33N5O5[M+H]+:532.2554；found 532.2556.
实施例18
N1-(3-((3-((2-((二乙氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)-N6-羟基己二酰胺(S23-2018)的合成
将实施例13中的9a替换为9f，其它条件不变，即可获得目标化合物S23-2018。m.p.211-212℃.1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ10.40(s,1H),10.37(s,1H),10.10(s,1H),9.08(t,J＝5.7Hz,1H),8.69(s,1H),8.24(s,1H),8.12(s,1H),7.89-7.92(m,1H),7.64(d,J＝7.5Hz,1H),7.54(d,J＝7.8Hz,1H),7.30-7.4(m,2H),7.20-7.27(m,2H),4.62(d,J＝5.6Hz,2H),3.63(s,2H),2.48(d,J＝7.1Hz,4H),2.33(t,J＝7.3Hz,2H),1.98(t,J＝6.9Hz,2H),1.48-1.62(m,4H),0.96(t,J＝7.0Hz,6H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δ171.84,169.38,166.47,166.17,139.96,139.76,138.75,137.70,135.91,135.72,130.86,129.24,129.09,128.58,127.71,123.45,122.41,120.08,119.00,55.84,46.37,41.09,36.68,32.63,25.35,11.51；HRMS(ESI,positive)m/z calcd for C32H40N5O5[M+H]+:574.3024；found574.3026.
实施例19
N1-(3-((3-((2-((二乙氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)-N8-羟基辛二酰胺(S23-2019)的合成
将实施例13中的9a替换为9g，其它条件不变，即可获得目标化合物S23-2019。m.p.206-207℃.1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ10.39(s,1H),10.33(s,1H),10.08(s,1H),9.07(t,J＝4.6Hz,1H),8.66(s,1H),8.24(s,1H),8.11(s,1H),7.90(d,J＝8.2Hz,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.44(td,J＝7.9,1.8Hz,2H),7.29-7.34(m,2H),7.20-7.27(m,2H),4.62(d,J＝5.7Hz,2H),3.63(s,2H),2.44-2.49(m,4H),2.32(t,J＝7.5Hz,2H),1.94(t,J＝7.3Hz,2H),1.56-1.61(m,2H),1.46-1.52(m,2H),1.25-1.32(m,4H),0.97(t,J＝6.9Hz,6H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δ171.98,169.56,166.49,166.18,139.99,139.76,138.76,135.91,135.72,130.88,129.22,129.08,127.72,127.17,123.46,122.49,120.09,119.02,55.83,46.39,41.09,36.84,32.72,28.89,25.51,11.49；HRMS(ESI,positive)m/z calcd for C34H44N5O5[M+H]+:602.3337；found 602.3339.
实施例20
N1-(3-((3-((2-((二乙氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)-N10-羟基癸二酰胺(S23-2020)的合成
将实施例13中的9a替换为9h，其它条件不变，即可获得目标化合物S23-2020。m.p.211-212℃.1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ10.39(s,1H),10.34(s,1H),10.32(s,1H),9.53-9.61(m,1H),8.66(s,1H),8.29(s,1H),7.90-7.97(m,3H),7.75(d,J＝8.7Hz,2H),7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.59(d,J＝7.6Hz,1H),7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.13(t,J＝7.6Hz,2H),7.33(t,J＝7.3Hz,1H),4.56(d,J＝5.5Hz,2H),4.46(s,2H),3.07-3.19(m,4H),2.34(t,J＝7.3Hz,2H),1.92(t,J＝7.6Hz,2H),1.53-1.62(m,2H),1.42-1.49(m,2H),1.19-1.33(m,14H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ172.41,169.77,167.43,165.53,143.00,139.93,139.84,134.55,132.59,130.39,130.23,129.10,128.93,127.93,124.08,122.65,120.32,118.68,53.27,46.52,40.68,36.91,32.71,29.16,29.08,29.00,25.56,25.48；HRMS(ESI,positive)m/zcalcd for C36H47N5O5[M+H]+:630.6350；found 630.6350.
实施例21
N1-(4-((3-((2-((二乙氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)-N3-羟基丙二酰胺(S23-2021)的合成
将实施例13中的9a替换为9i，其它条件不变，即可获得目标化合物S23-2021。m.p.198-199℃.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.66(s,1H),10.43(s,1H),10.30(s,1H),9.08(s,1H),9.02(s,1H),8.26(s,1H),7.91-8.02(m,3H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.44-7.62(m,2H),7.21-7.42(m,4H),4.63(d,J＝3.7Hz,2H),3.65(s,2H),3.18(s,2H),2.23-2.48(m,4H),0.86-1.11(m,6H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ166.26,165.42,163.75,142.45,139.88,138.79,137.74,135.65,130.87,129.59,129.19,129.06,128.64,127.72,127.19,123.47,122.36,120.11,118.77,46.41,42.65,41.05,11.52；HRMS(ESI,positive)m/zcalcd for C29H33N5O5[M+H]+:532.2554；found 532.2556.
实施例22
N1-(4-((3-((2-((二乙氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)-N6-羟基己二酰胺(S23-2022)的合成
将实施例13中的9a替换为9j，其它条件不变，即可获得目标化合物S23-2022。m.p.203-204℃.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.18-10.30(m,2H),9.05(t,J＝5.7Hz,1H),8.23(t,J＝1.7Hz,1H),7.88-7.96(m,3H),7.70-7.74(m,2H),7.49-7.53(m,1H),7.41(t,J＝7.9Hz,1H),7.28-7.32(m,2H),7.19-7.25(m,2H),4.60(d,J＝5.8Hz,2H),3.61(s,2H),2.47(q,J＝7.0Hz,4H),2.33(t,J＝7.2Hz,2H),1.96(t,J＝6.9Hz,2H),1.47-1.68(m,4H),0.95(t,J＝7.1Hz,6H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ172.08,166.50,165.41,142.88,139.89,138.74,137.72,135.69,130.78,129.85,129.07,128.99,128.59,127.65,127.11,123.42,122.28,120.09,118.65,55.83,46.39,41.06,36.71,32.65,25.29,25.18,11.51；HRMS(ESI,positive)m/zcalcd for C32H40N5O5[M+H]+:574.3024；found 574.3024.
实施例23
N1-(4-((3-((2-((二乙氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)-N8-羟基辛二酰胺(S23-2023)的合成
将实施例13中的9a替换为9k，其它条件不变，即可获得目标化合物S23-2023。m.p.206-207℃.1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ10.35(s,1H),10.25(s,1H),10.17(s,1H),9.07(t,J＝5.8Hz,1H),8.68(s,1H),8.24(s,1H),7.91-7.97(m,3H),7.73(d,J＝8.6Hz,2H),7.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.43(t,J＝7.8Hz,1H),7.29-7.33(m,2H),7.20-7.26(m,2H),4.62(d,J＝5.6Hz,2H),3.63(s,2H),2.48(q,J＝7.6Hz,4H),2.34(t,J＝7.6Hz,2H),1.95(t,J＝7.4Hz,2H),1.56-1.63(m,2H),1.46-1.53(m,2H),1.25-1.33(m,4H),0.96(t,J＝7.0Hz,6H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δ172.81,170.16,167.10,166.02,143.50,140.5,139.34,138.30,136.28,131.44,129.70,129.19,128.29,127.74,124.05,120.69,119.24,56.44,46.97,41.68,37.51,33.30,29.48,26.10,25.97,12.10；HRMS(ESI,negative)m/z calcdfor C34H42N5O5[M-H]-:600.3191；found 574.3024.
实施例24
N1-(4-((3-((2-((二乙氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)-N8-羟基辛二酰胺(S23-2024)的合成
将实施例13中的9a替换为9l，其它条件不变，即可获得目标化合物S23-2024。m.p.213-214℃.1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ10.43(s,1H),10.34(s,1H),10.13(s,1H),10.04(s,1H),9.61(s,1H),8.66(s,1H),8.30(s,1H),8.16(s,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(d,J＝8.2Hz,1H),7.60-7.67(m,2H),7.5(s,2H),7.41-7.50(m,3H),7.37(t,J＝6.1Hz,1H),4.44-4.62(m,4H),3.11-3.31(m,4H),2.32(t,J＝7.3Hz,2H),1.93(t,J＝7.3Hz,2H),1.54-1.63(m,2H),1.44-1.50(m,2H),1.22-1.32(m,14H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δ172.06,169.58,167.52,166.27,140.02,139.85,135.83,134.51,132.73,130.43,129.24,128.06,124.04,122.77,122.57,122.39,120.20,118.99,46.41,36.87,32.72,29.22,29.14,29.05,25.58,8.98；HRMS(ESI,positive)m/z calcd for C36H48N5O5[M+H]+:630.3650；found 630.3649.
实施例25
3-((3-((2-((二乙氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯甲酸甲酯(中间体14a)的合成
将间苯二甲酸单甲酯(1.8g,10.0mmol)溶于二氯亚砜(10mL)，在回流的条件下反应2h。TLC监测原料反应完全后，将溶剂减压蒸馏，得到的酰氯(13a)直接进行下一步反应。将13a(1.0g,5.1mmol)和间氨基苯甲酸(0.7g,5.1mmol)溶于DCM(20mL)中，搅拌下滴加TEA(1.0g,10.2mmol)，室温反应1h。反应完有大量的固体析出，将固体抽滤，无需纯化，直接进行下一步反应，即可获得中间体13a，白色固体。将中间体13a(300mg,1.0mmol)、中间体7(192mg,1.0mmol)、EDCI(293mg,1.5mmol)和HOBt(203mg,1.5mmol)溶于干燥DCM(20mL)中，搅拌下滴加DIPEA(258mg,2.0mmol)，室温反应2h。待反应结束后，将反应液浓缩，硅胶柱层析(DCM/MeOH＝100/1)分离纯化，得到白色固体14a，收率90％.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.61(s,1H),9.11(t,J＝6.1Hz,1H),8.28(s,1H),8.08-8.17(m,4H),7.96(d,J＝7.9Hz,1H),7.59(d,J＝7.9Hz,1H),7.48(t,J＝7.9Hz,1H),7.21-7.38(m,4H),4.64(d,J＝5.5Hz,2H),3.92(s,3H),3.55(s,2H),2.42-2.51(m,4H),0.98(t,J＝7.2Hz,6H).
N1-(3-((2-((二乙氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)-N3-羟基间苯二甲酰胺(S23-2025)的合成
将实施例13中的9a替换为14a，其它条件不变，即可获得目标化合物S23-2025。m.p.250-251℃.1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.35(s,1H),10.53(s,1H),9.18(s,1H),9.09(t,J＝5.7Hz,1H),8.36(t,J＝1.6Hz,1H),8.26(t,J＝1.7Hz,1H),8.08-8.11(m,1H),7.93-7.97(m,2H),7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.55-7.58(m,1H),7.46(t,J＝7.9Hz,1H),7.31(td,J＝7.3,1.2Hz,2H),7.20-7.27(m,2H),4.63(d,J＝5.7Hz,2H),3.63(s,2H),2.48(q,J＝7.1Hz,4H),0.96(t,J＝7.2Hz,6H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δ166.46,165.59,139.66,138.74,137.69,135.77,135.42,133.56,130.86,130.73,130.32,129.12,128.62,127.71,127.16,126.92,123.49,122.61,120.17,55.85,46.41,11.51；HRMS(ESI,positive)m/zcalcd for C27H31N4O4[M+H]+:475.2340；found 475.2343.
实施例26
4-((3-((2-((二乙氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯甲酸甲酯(中间体14b)的合成
将实施例25a中间苯二甲酸单甲酯替换为对苯二甲酸单甲酯，其它条件不变，即可获得中间体14b的合成。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.35-10.58(m,1H),10.28(s,1H),9.47-9.69(m,1H),8.11(s,1H),7.77(d,J＝7.5Hz,1H),7.26-7.70(m,7H),4.56(d,J＝5.7Hz,2H),4.48(s,2H),2.99-3.28(m,4H),2.07(s,3H),1.29(t,J＝7.5Hz,6H).
N1-(3-((2-((二乙氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)-N4-羟基对苯二甲酰胺(S23-2026)的合成
将实施例13中的9a替换为14b，其它条件不变，即可获得目标化合物S23-2026。m.p.244-245℃.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.44(s,1H),10.58(s,1H),10.40(s,1H),9.60(t,J＝5.6Hz,1H),9.17(s,1H),8.31(s,1H),8.04(d,J＝8.3Hz,2H),7.95(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),7.89(d,J＝8.3Hz,2H),7.69(d,J＝7.8Hz,1H),7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.42-7.47(m,2H),7.34(t,J＝7.3Hz,1H),4.56(d,J＝5.9Hz,1H),4.49(s,2H),3.12-3.17(m,4H),1.29(t,J＝7.3Hz,6H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ167.23,165.43,163.81,139.96,139.65,137.24,135.96,134.70,132.64,130.40,130.26,129.14,128.28,127.92,127.44,124.04,122.95,120.40,53.00,46.48,40.68,8.94；HRMS(ESI,positive)m/z calcd for C27H31N4O4[M+H]+:475.2340；found 475.2344.
实施例27
3-((2-((二乙氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)-5-硝基苯甲酸甲酯(中间体18)的合成
将实施例25中14a合成方法中的原料13a替换为3-(甲氧羰基)-5-硝基苯甲酸，其它条件不变，即可获得中间体18的合成。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.70(t,J＝5.2Hz,1H),8.92(t,J＝1.8Hz,1H),8.74-8.82(m,2H),7.21-7.38(m,4H),4.71(d,J＝5.4Hz,2H),3.66(s,2H),2.43-2.50(m,4H),0.99(t,J＝7.0Hz,6H).
3-氨基-5-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯甲酸甲酯(中间体19)的合成
向中间体18(400mg,1.0mmol)的DCM(10mL)溶液中加入Pd/C(40mg,10％)在中的溶液。将混合物在H2(g)的环境温度下搅拌12小时。然后将混合物通过硅藻土垫过滤以除去钯，并用大量DCM洗涤硅藻土。真空蒸发溶剂，得到19，为白色固体(90％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.24(s,1H),7.51(m,1H),7.17-7.41(m,6H),5.64(s,2H),4.58(d,J＝5.5Hz,2H),3.83(s,3H),3.68(s,2H),2.53-2.75(m,4H),1.00(t,J＝6.7Hz,6H).
3-((2-((二乙氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)-5-(4-氟苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(中间体20)的合成
将中间体19(500mg,1.4mmol)溶于10mL DCM中，随后加入4-氟苯甲酰氯(212mg,1.4mmol)和TEA(283mg,2.8mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。将反应后产生的固体过滤，滤饼干燥，无需进一步纯化，直接用于下一步。白色固体，产率70％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.65(s,1H),9.45(s,1H),8.55-8.67(m,2H),8.05-8.18(m,3H),7.41(t,J＝8.9Hz,2H),7.21-7.37(m,4H),4.65(d,J＝5.3Hz,2H),3.92(s,3H),3.67(s,2H),2.50-2.60(m,4H),0.98(t,J＝7.1Hz,6H).
N1-(2-((二乙氨基)甲基)苄基)-5-(4-氟苯甲酰胺)-N3-羟基间苯二甲酰胺(S23-2027)的合成
将实施例13中的9a替换为20，其它条件不变，即可获得目标化合物S23-2027。m.p.216-217℃.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.33(s,1H),10.7(s,1H),10.66(s,1H),9.10-9.35(m,3H),8.52(s,1H),8.41(s,2H),8.33(s,1H),8.06-8.20(m,3H),7.92(s,1H),7.43(t,J＝8.8Hz,2H),7.21-7.39(m,4H),4.66(d,J＝5.4Hz,2H),3.66(s,2H),0.98(t,J＝7.0Hz,6H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δ166.02,165.72,165.12,163.91,139.93,139.74,138.57,135.99,135.75,134.24,131.26,131.01,130.95,130.88,128.79,127.73,127.25,122.73,122.31,122.08,121.58,121.17,116.02,115.87,55.73,46.39,41.21,11.45；HRMS(ESI,positive)m/zcalcd for C27H30FN4O4[M+H]+:493.2246；found 493.2245.
实施例28
(3-((2-((二乙氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)-5-(4-氟苯甲酰氨基)苯甲酰基)甘氨酸乙酯(中间体22)的合成
向中间体20(500mg,1.0mmol)的THF/MeOH/H2O(3/2/1,10mL)溶液中加入LiOH(72mg,3.0mmol)，将混合物在60℃搅拌2h。然后将混合物在减压下浓缩以除去有机相。用3NHCl将水相调节至中性pH。过滤混合物并将滤饼干燥以提供21，无需进一步纯化。向甘氨酸甲酯(98mg，1.1mmol)的DCM(10mL)溶液中加入EDCI(315mg，1.6mmol)、HOBt(223mg，1.6mmol)和DIPEA(284mg，2.2mmol)的。将混合物在室温搅拌30分钟，然后加入21(500mg，1.1mmol)并继续搅拌2小时。减压蒸发混合物并通过硅胶柱色谱分离和纯化，得到中间体22，为白色固体，两步产率为60％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.66(s,1H),10.08(s,1H),9.61-9.78(m,1H),9.15(t,J＝5.1Hz,1H),8.44(d,J＝10.4Hz,2H),8.25(s,1H),8.12(dd,J＝5.5,8.3Hz,2H),7.6(t,J＝7.7Hz,2H),7.35-7.46(m,3H),4.60(d,J＝5.1Hz,2H),4.55(s,2H),4.13(q,J＝7.0Hz,2H),4.04(d,J＝7.7Hz,2H),3.17-3.28(m,4H),1.32(t,J＝7.0Hz,6H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H).
N1-(2-((二乙氨基)甲基)苄基)-5-(4-氟苯甲酰胺)-N3-(2-(羟基氨基)-2-氧代乙基)间苯二甲酰胺(S23-2028)的合成
将实施例13中的9a替换为22，其它条件不变，即可获得目标化合物S23-2027。m.p.205-206℃.1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ10.61(s,1H),10.54(s,1H),9.16(t,J＝5.3Hz,1H),8.82(s,1H),8.75(t,J＝5.8Hz,1H),8.35(s,1H),8.36(s,1H),8.06-8.10(m,2H),8.04(s,1H),7.35-7.40(m,2H),7.28-7.34(m,2H),7.19-7.26(m,2H),4.63(d,J＝5.4Hz,2H),3.80(d,J＝5.6Hz,2H),3.62(s,2H),2.46-2.52(m,4H),0.94(t,J＝7.1Hz,6H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δ166.53,166.30,166.19,165.01,163.07,139.69,138.60,137.78,135.85,135.37,131.27,131.01,130.89,128.73,127.73,127.25,122.75,122.56,121.68,116.08,115.79,55.78,46.39,41.21,41.07,11.48；HRMS(ESI,positive)m/z calcd forC27H30FN4O4[M+H]+:550.2460；found 550.2462.
以上实施例中合成的化合物及结构式，见表1。
表1实施例1-28中合成的化合物结构式
Figure BDA0003864217640000181
Figure BDA0003864217640000191
Figure BDA0003864217640000201
Figure BDA0003864217640000211
下面是本发明中所涉及的部分化合物对BChE和HDAC6的抑制活性测试：
HDAC抑制活性测试方法：测定由上海睿智科技有限公司(中国上海)进行。简而言之，将不同浓度的化合物和阳性对照与重组HDAC1(BPS Biosciences,USA,Cat.No.50001)、HDAC4(BPS Biosciences,USA,Cat.No.50004)、HDAC6((BPS Biosciences,USA,Cat.No..No.50006)和HDAC8(BPS Biosciences,USA,Cat.No.50008)在室温下放置15分钟，然后加入底物混合物(HDAC1/4/6的胰蛋白酶和Ac-肽，Ac-肽对于HDAC8)以在基于Tris的检测缓冲液中启动偶联反应。对于HDAC1、HDAC4、HDAC6，直接在Paradigm上读取板，激发波长为355nm，发射波长为460nm。对于HDAC8，在室温下孵育240分钟,然后加入胰蛋白酶溶液,室温孵育120分钟,停止反应。在Envison上读取板,激发波长为355nm,发射波长为460nm。在Excel中拟合数据,使用公式(1)获得抑制值:抑制(％)＝(Max-Signal)/(Max-Min)*100，IC50值由GraphPad Pris 8.0。
BChE活性测试方法：
原理：本实验采用改良版的Ellman法测试体外胆碱酯酶抑制活性[71]，在胆碱酯酶介导的酶促反应中，反应底物为乙酰硫代胆碱碘化物(Acetylthiocholine，ATC)及丁酰硫代胆碱碘化物(butyrylthiocholine，BTC)，两种胆碱酯酶AChE与BChE在合适的温度和pH值下可以迅速将ATC和BTC分别水解为硫代胆碱，反应产物硫代胆碱能与Ellman试剂5,5'-二硫双(2-硝基苯甲酸)(Dithiodinitrobenzoic acid，DTNB)快速反应生成5-巯基-2-硝基苯甲酸，其在412nm波长下显示最大紫外吸收，能够被相应仪器捕捉响应。
实验仪器及实验材料：酶标仪(Thermo Multiskan FC 357-910480)购于ThermoFisher公司(USA)。eeAChE(E.C.3.1.1.7,P22303,C3389)、hAChE(E.C.3.1.1.7,P22303,C1682)、eqBChE(E.C.3.1.1.8,P06276,C1057)、hBChE(E.C.3.1.1.8,P06276,B4186)、乙酰硫代胆碱碘化物(ATC，A5751)以及丁酰硫代胆碱碘化物(BTC，B3253)、5，5'-二硫代双(2-硝基苯甲酸)(DNTB)均购于Sigma Aldrich公司(St.Louis,MO,USA)；甲醇、DMSO为国产分析纯试剂。
将所有需用的试剂溶液升温至室温，用超纯水将DTNB溶液稀释至0.0015mol/L，用超纯水将底物溶液稀释至0.0023mol/L，用超纯水将酶溶液稀释至0.75单位/mL。在室温环境25℃下，在96孔酶标板中依次加入40μL磷酸缓冲溶液，10μL化合物甲醇溶液，10μL酶溶液，20μL DTNB溶液，最后加入20μL底物溶液。由于设置了不同的化合物浓度，相应地存在不同浓度的化合物测试组：0mol/L(即阴性组，以10μL甲醇代替10μL化合物溶液),10-3mol/L，10-4mol/L，10-5mol/L，10-6mol/L，10-7mol/L，10-8mol/L，共有7个测试组，每个测试组平行设置3个复孔。另设置空白组以排除孔板厚度、液体体积等因素所造成的背景紫外吸收对读数的影响(空白组包含20μL DTNB溶液和80μL缓冲溶液)，空白组同样设置三个复孔。加入底物后，反应迅速进行，对于非人源胆碱酯酶，约2min后，在412nm的波长下测量吸光度并记录读数；对于人源胆碱酯酶，将酶标板置于37℃烘箱内约20min后，在412nm的波长下测量吸光度并记录读数。以阴性组的读数作为100％，计算化合物在不同浓度下的抑制率，计算公式为：IR(％)＝(1-A实验/A空白)*100％，其中，A实验为实验组的吸光度，A空白为空白组的吸光度。所得抑制率在GraphPad Prism 8.0TM(GraphPad Software,San Diego,CA,USA)软件中以非线性衰退分析模式(non-linear regression analysis model)中的量效抑制关系(dose-response-inhibition)计算得相应的抑制活性IC50值。
表2 BChE/HDAC6双靶点抑制剂的酶活测试
Figure BDA0003864217640000231
表3部分双靶点抑制剂对HDAC亚型的选择性测试
Figure BDA0003864217640000232
Figure BDA0003864217640000241
结果分析：从以上分子水平的抑制活性数据来看，大部分化合物对BChE均具有优异的抑制活性。对于eqBChE，其抑制活性在亚纳摩尔至纳摩尔之间，表明基于BChE抑制剂的改造对其原本的抑制活性没有太大影响，依旧保持优异的BChE抑制活性。其次，在对HDAC6的抑制活性测试中发现，异羟肟酸类的结构对HDAC6具有较强的抑制活性。这些数据证明，该类双靶点化合物有可能对BChE和HDAC6相关的疾病具有潜在的治疗作用，特别是在神经退行性疾病方面，具有良好的应用前景。

Claims (9)

1.一种BChE-HDAC6双靶点抑制剂，其特征在于，包括具有如通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003864217630000011
其中，R1为
Figure FDA0003864217630000012
或H，其中n为1,4,6,8，R1的取代位置可以是在苯环的邻位、间位和对位；
R2为
Figure FDA0003864217630000013
。
2.根据权利要求1所述BChE/HDAC双靶点的化合物，其特征在于，所述的抑制剂选自以下任一化合物或其药学上可接受的盐：
(1)N1-(2-氨基苯基)-N3-(2-((3-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)丙二酰胺(S23-2001)
(2)N1-(2-氨基苯基)-N6-(2-((3-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)己二酰胺(S23-2002)
(3)N1-(2-氨基苯基)-N8-(2-((3-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)辛二酰胺(S23-2003)
(4)N1-(2-氨基苯基)-N10-(2-((3-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)癸二酰胺(S23-2004)
(5)N1-(2-氨基苯基)-N3-(3-((3-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)丙二酰胺(S23-2005)
(6)N1-(2-氨基苯基)-N6-(3-((3-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)己二酰胺(S23-2006)
(7)N1-(2-氨基苯基)-N8-(3-((3-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)辛二酰胺(S23-2007)
(8)N1-(2-氨基苯基)-N10-(3-((3-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)癸二酰胺(S23-2008)
(9)N1-(2-氨基苯基)-N3-(4-((3-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)丙二酰胺(S23-2009)
(10)N1-(2-氨基苯基)-N6-(4-((3-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)己二酰胺(S23-2010)
(11)N1-(2-氨基苯基)-N8-(4-((3-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)辛二酰胺(S23-2011)
(12)N1-(2-氨基苯基)-N10-(4-((3-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)癸二酰胺(S23-2012)
(13)N1-(2-((3-((2-((二乙氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)-N3-羟基丙二酰胺(S23-2013)
(14)N1-(2-((3-((2-((二乙氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)-N6-羟基己二酰胺(S23-2014)
(15)N1-(2-((3-((2-((二乙氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)-N8-羟基辛二酰胺(S23-2015)
(16)N1-(2-((3-((2-((二乙氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)-N10-羟基癸二酰胺(S23-2016)
(17)N1-(3-((3-((2-((二乙氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)-N3-羟基丙二酰胺(S23-2017)
(18)N1-(3-((3-((2-((二乙氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)-N6-羟基己二酰胺(S23-2018)
(19)N1-(3-((3-((2-((二乙氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)-N8-羟基辛二酰胺(S23-2019)
(20)N1-(3-((3-((2-((二乙氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)-N10-羟基癸二酰胺(S23-2020)
(21)N1-(4-((3-((2-((二乙氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)-N3-羟基丙二酰胺(S23-2021)
(22)N1-(4-((3-((2-((二乙氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)-N6-羟基己二酰胺(S23-2022)
(23)N1-(4-((3-((2-((二乙氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)-N8-羟基辛二酰胺(S23-2023)
(24)N1-(4-((3-((2-((二乙氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)-N10-羟基癸二酰胺(S23-2024)
(25)N1-(3-((2-((二乙氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)-N3-羟基间苯二甲酰胺(S23-2025)
(26)N1-(3-((2-((二乙氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)-N4-羟基对苯二甲酰胺(S23-2026)
(27)N1-(2-((二乙氨基)甲基)苄基)-5-(4-氟苯甲酰胺)-N3-羟基间苯二甲酰胺(S23-2027)
(28)N1-(2-((二乙氨基)甲基)苄基)-5-(4-氟苯甲酰胺)-N3-(2-(羟基氨基)-2-氧代乙基)间苯二甲酰胺(S23-2028) 。
3.根据权利要求1所述BChE-HDAC6双靶点抑制剂，其特征在于，所述药学上可接受的盐包括通式(I)化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、乳酸、柠檬酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、酒石酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸。
4.一种根据权利要求2所述BChE-HDAC6双靶点抑制剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下任一方法：
化合物S23-2013-2024的制备方法如下：
将化合物1a-c溶于SOCl2中，回流反应得到中间体2a-c，随后与间氨基苯甲酸反应得到中间体3a-c；
邻氰基苄溴与二乙胺反应得到中间体5，随后在四氢铝锂的还原作用下得到中间体6；中间体6再分别于中间体3a-c进行缩合反应，得到中间体7a-c，再进一步通过铁粉还原得到中间体8a-c；
中间体8a-c与不通长度的linker进行缩合反应，得到中间体9a-i，通过羟胺的作用下得到目标化合物S23-2013-2024；
化合物S23-2001-2012的制备方法如下：
中间体9a-i在氢氧化锂的碱性条件下水解得到中含酸的中间体10a-i，随后与邻苯二胺在HATU的缩合条件下得到目标化合物S23-2001-2012；
化合物S23-2025-2026的制备方法如下：
以间苯二甲酸单甲酯或对苯二甲酸单甲酯为起始原料，在二氯亚砜中回流条件下反应后，得到的酰氯与间氨基苯甲酸反应得到中间体13a-b，后者再与中间体6缩合得到14a-b，进一步在羟胺甲醇溶液中反应得到S23-2025-2026；
化合物S23-2027的的制备方法如下：
以3-(甲氧羰基)-5-硝基苯甲酸为原料，与中间体6在EDCI和HOBt作为缩合剂的条件下反应得到中间体19，再与对氟苯甲酰氯反应得到中间体20，后者在羟胺甲醇溶液中反应得到目标化合物S23-2027；
化合物S23-2028的制备方法如下：
中间体20在氢氧化锂的碱性条件下水解得到中间体21，再与甘氨酸乙酯反应得到中间体22，最后在羟胺甲醇溶液中反应得到目标化合物S23-2028。
5.一种药物组合物，含有权利要求1-3任一所述的BChE-HDAC6双靶点抑制剂以及药学上可接受的辅料。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于：由如权利要求1-3任一所述BChE-HDAC6双靶点抑制剂添加一种或多种药学上可接受的辅料制成制剂，所述制剂的剂型为胶囊剂、丸剂、片剂、颗粒剂或注射剂。
7.如权利要求1-3任一所述BChE-HDAC6双靶点抑制剂在制备治疗神经退行性相关的疾病的药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述疾病为阿尔茨海默症、帕金森症、亨廷顿症或肌萎缩性脊髓侧索硬化症。
9.如权利要求1-3任一所述BChE-HDAC6双靶点抑制剂在制备BchE或蛋白去乙酰化酶抑制剂中的应用。
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