CN110627767A - 选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂或其可药用的盐、其制备方法及用途 - Google Patents

选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂或其可药用的盐、其制备方法及用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了具有通式(I)的选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂或其可药用的盐、其制备方法及用途。以丁酰胆碱酯酶抑制活性、选择性的筛选以及对神经细胞的毒性为载体来检验治疗阿尔茨海默氏病的疗效，尤其是中重度阿尔茨海默氏病，发现其具有良好的体外靶标活性、极高的选择性以及药物安全性，可作为进一步开发通过选择性抑制丁酰胆碱酯酶来发挥治疗阿尔茨海默氏病作用的先导物质

Description

选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂或其可药用的盐、其制备方法及 用途
技术领域
本发明涉及酰胆碱酯酶抑制剂或其可药用的盐、其制备方法及用途，特别涉及选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂或其可药用的盐、其制备方法及用途。
背景技术
阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease，AD)是中枢神经退行性疾病中的一种，患者的脑组织会出现难以察觉的微小变化，这些变化在体内经过长期的积累后才会产生明显的症状，如记忆力的丧失和语言障碍等。长此以往，多种病症的恶化将会干扰患者的认知、行为甚至导致人格的改变。当前，伴随着人口老龄化已成为全球性问题，AD对于老年人的生命健康以及社会整体医疗资源都已经构成了巨大的威胁。2016年世界阿尔茨海默病报告，全球有4700万人患有痴呆症，预计到2050年该数字将会上升至一亿。在中国60岁以上的群体中，AD的发病率已高达1.9％，不仅给家庭还有社会经济造成极大的负担，而且在继心脏病、肿瘤、脑血管病之后，AD也已成为造成老年人死亡的第四大病因。目前AD没有根治的方法，现有的药物均无法修复受到不可逆损害的神经，只能延缓AD的疾病进程。因此，寻找有效治疗AD的药物，已然成为医药领域范围内关键性的刻不容缓的问题。当前，经FDA批准的5种抗AD药物，除美金刚为N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartic acid receptor,NMDAR)拮抗剂外，其他4种均为ChEI：他克林(Tacrine)、多奈哌齐(Donepezil)、加兰他敏(Galanthamine)和卡巴拉汀(Rivastigmine)。目前ChEI仍为治疗AD的一线药物。然而，这些药物仅对前中期的轻度AD有一定治疗效果，至今仍然缺乏治疗重度AD的有效药物。
虽然AD的发现已逾百年，然而由于该病是一种极为复杂的大脑神经退行性综合症，迄今为止人们对其确切病因尚无结论。目前已有的研究表明，AD的神经病理学特征主要为：神经元丧失和神经递质水平的降低、老年斑(senile plaque，SP)的形成、神经元纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFT)。其中，神经递质水平降低主要表现为脑内乙酰胆碱(acetylcholine，ACh)大量缺失；SP主要由β-淀粉样蛋白聚集沉积形成；NFT是由Tau蛋白的过度磷酸化引起的。长期以来，科学家们一直试图通过对上述病征的深入研究，找到AD的病因及治疗策略。针对神经元丧失和神经递质水平的降低，人们提出了著名的胆碱能假说(Cholinergic Hypothesis)；针对Aβ的沉积，人们提出了淀粉样蛋白假说(AmyloidHypothesis)；针对Tau蛋白的过度磷酸化，人们主要认为是促进Tau蛋白脱磷酸化的磷酸酯酶活性缺陷和参与Tau蛋白磷酸化的蛋白激酶过度参与造成的。除此之外，引起脑部体液内环境变化的炎症反应，活泼氧自由基水平的上升以及脑内免疫调节的紊乱也被认为是潜在的病因。
在这些病因中，目前比较公认的是胆碱能假说，该假说提供了首要合理的治疗AD的方法。胆碱能假说认为在AD病理过程中，在患者的前脑和基底核内出现胆碱能神经元的大量缺失，胆碱能受体及受体后信号传导遭到破坏，导致其神经纤维投射区——海马和大脑皮层的ACh水平显著降低。ACh作为一种重要的神经递质存在于中枢神经系统中，有增强记忆力和促进学习的作用。AD病人认知能力的降低与这些区域ACh水平的下降呈显著相关性，而人和动物的认知能力可受到胆碱能药物的影响。因此，减轻AD的症状，可通过改善胆碱能系统使ACh水平得到恢复。有两种胆碱酯酶负责脑内ACh的水解，一种是乙酰胆碱酯酶(AChE)，亦称真性胆碱酯酶。另一种是丁酰胆碱酯酶(butyrylcholinesterase，BuChE)，亦称假性胆碱酯酶。AChE主要由神经元表达，而BuChE的活性主要与AD患者的神经斑以及神经纤维缠结还有神经胶质细胞相关。在健康大脑中，AChE的活性占主导地位(80％)，而BuChE似乎只起支撑作用。然而，在进行性的AD中，大脑中AChE的水平逐渐下降到正常值的55～67％，而BuChE的水平则增加到正常值的120％。这表明在AD后期，BuChE取代了AChE的主导地位，成为水解ACh的主要代谢酶。因此，在重度AD中，BuChE更值得人们的关注。有报道证明，由于缺乏强组织选择性，经典的选择性AChE抑制剂和非选择性胆碱酯酶抑制剂均存在一定程度上的外周胆碱能样副作用，而在选择性BuChE抑制剂中没有观察到这一现象。这表明，选择性BuChE抑制剂在治疗AD中具有更强的药物安全性。
综上所述，设计高选择性BuChE抑制剂对于治疗AD具有安全高效、稳定合理等优势，被认为是治疗AD的确切的有效手段。然而，现有的BuChE抑制剂大多具有数量少，生物活性广泛而缺乏特异性，缺乏结构新颖性与多样性，生物利用度差等缺点。因此，开发具有全新骨架的高选择性BuChE抑制剂具有重大意义和价值。
发明内容
发明目的：本发明目的是提供一种生物活性强、安全性高、生物利用度高的选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂或其可药用的盐。
本发明的另一目的是提供所述选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂或其可药用的盐的制备方法。
本发明的最后一目的是提供所述选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂或其可药用的盐的用途。
技术方案：本发明提供一种具有通式(I)的选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂或其可药用的盐，
其中，n为0～3的整数；
R1代表或R4取代的噻吩、呋喃、吡咯、吡啶、噻唑、咪唑或环己烷；
其中，R3代表羟基、C1～C4羧基、C1～C4醛基、卤素、C1～C4烷基、卤素取代的C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷氧羰基、C1～C4酰基、氰基、硝基或-NR5R6，其中，R5、R6分别代表氢或C1～C3烷基；
R4代表氢或C1～C4烷基；
R2代表氢或-CH2N(R7)2，其中，R7为C1～C3烷基。
进一步地，其中，n为0或1；
R1代表或R4取代的噻吩、呋喃、吡咯、吡啶、噻唑、咪唑或环己烷；
其中，R3代表氢或取代的羟基、羧基、醛基、氟、氯、溴、碘、甲基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、甲氧羰基、乙酰基、氰基、硝基或-NR5R6，R5、R6分别代表氢或甲基；
R4代表氢；
R2代表氢或-CH2N(CH3)2、-CH2N(C2H5)2、-CH2N(C3H7)2。
进一步地，其中，n为0或1；
R1代表氟、甲基单取代或多取代的苯基、未取代或甲基取代的噻吩、呋喃、吡咯、吡啶、噻唑、咪唑或环己烷；
R2代表-CH2N(CH3)2、-CH2N(C2H5)2或-CH2N(C3H7)2。
进一步地，所述的具有通式(I)的选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂或其可药用的盐：为如下任一种：
进一步地，所述选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂的可药用的盐为盐酸盐、马来酸盐或枸橼酸盐。
一种药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种具有通式(I)的选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂或其可药用的盐，及药学上可接受的载体。
一种药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种具有通式(I)的选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂或其可药用的盐，及药学上可接受的辅料。
进一步地，所述的药物组合物为片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂或针剂。
所述的具有通式(I)的选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂或其可药用的盐的制备方法：
反应式如下：
制备方法为：
以3-氨基苯甲酸为起始原料，与不同环系、不同取代的芳酸形成相应的酰胺中间体而后和中间体反应制备得到通式(I)的选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂或其可药用的盐。
所述的具有通式(I)的选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂或其可药用的盐在制备治疗阿尔茨海默症药物中的用途。
有益效果：本发明的化合物或其可药用的盐具有良好的体外靶标活性、极高的选择性以及安药物全性，可作为进一步开发通过选择性抑制丁酰胆碱酯酶来发挥治疗阿尔茨海默氏病作用的先导物质。
具体实施方式
实施例1
(1)3-(噻吩-2-甲酰胺基)苯甲酸(中间体1)的合成
取3-氨基苯甲酸(1g，7.29mmol)于茄形瓶中，用四氢呋喃(10mL)溶解，加入三乙胺(0.89g，8.75mmol)，冰浴下滴加噻吩-2-甲酰氯(1.28g，8.75mmol)的四氢呋喃溶液，滴加结束后常温下搅拌2小时。反应结束后减压除去四氢呋喃，加入二氯甲烷，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗两次，烘干得白色固体3-(噻吩-2-甲酰胺基)苯甲酸(1.7g，产率为94.44％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ 13.04(s，1H，OH)，10.42(s，1H，NH)，8.35(t，J＝1.5Hz，1H，ArH)，8.07(dd，J1＝1Hz，J2＝4Hz，1H，ArH)，8.03(dd，J1＝1Hz，J2＝8Hz，1H，ArH)，7.89(dd，J1＝1Hz，J2＝4.5Hz，1H，ArH)，7.68(d，J＝8Hz，1H，ArH)，7.49(t，J＝4Hz，1H，ArH)，7.24(t，J＝4.5Hz，1H，ArH).MS(ESI)：calcd.for C12H9NO3S[M+H]+248.0303 found 248.0720.
(2)N-(2-(氨基甲基)苄基)-N-乙基乙胺(中间体2)的合成
取2-氰基溴苄(750mg，3.47mmol)于茄形瓶中，用乙腈(10mL)溶解，加入碳酸钾(500mg，3.62mmol)，搅拌下滴加二乙胺(256mg，3.5mmol)的乙腈(2mL)溶液，滴加结束后常温下搅拌过夜。反应结束后用硅藻土进行抽滤，减压除去溶剂得到粗产物。将得到的粗产物的无水乙醚溶液(5mL)滴加到冰浴下的氢化铝锂(0.3g，8mmol)的无水乙醚(10mL)悬浮液中，滴加完毕后室温搅拌12小时。反映结束后在冰浴下将20％氢氧化钠溶液(5mL)逐滴加入反应瓶中，用乙醚(每次10mL)萃取三次，将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，经硅胶层析柱分离得到中间体N-(2-(氨基甲基)苄基)-N-乙基乙胺(460mg，产率为62.50％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.28(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，2H，ArH)，7.25(td，J1＝7.5Hz，J2＝1.5Hz，2H，ArH)，3.84(s，2H，CH2)，3.60(s，2H，CH2)，2.52(q，J＝7Hz，4H，CH2)，1.06(t，J＝7Hz，6H，CH 3).MS(ESI)：calcd.for C12H20N2[M+H]+193.1626 found 193.0690.
(3)N-(3-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)氨甲酰基)苯基)噻吩-2-甲酰胺的合成
取3-(噻吩-2-甲酰胺基)苯甲酸(250mg，1.01mmol)置于茄形瓶中，用二氯甲烷(5mL)溶解后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(480mg，1.26mmol)和N，N-二异丙基乙胺(163mg，1.26mmol)在室温下搅拌1小时进行活化，活化完成后逐滴加入N-(2-(氨基甲基)苄基)-N-乙基乙胺(194mg，1.01mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，室温反应18小时。反应液用去离子水，饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水各洗一次，无水硫酸钠干燥，经硅胶层析柱分离得到N-(3-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)氨甲酰基)苯基)噻吩-2-甲酰胺(162mg，产率为46.30％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.47(s，1H，NH)，8.53(s，1H，ArH)，8.16(d，J＝7.5Hz，1H，ArH)，7.95(s，1H，ArH)，7.77(d，J＝3.0Hz，1H，ArH)，7.56(dd，J1＝5.0Hz，J2＝1.0Hz，1H，ArH)，7.37(dt，J1＝15.5Hz，J2＝7.5Hz，4H，ArH)，7.25(dd，J1＝10.0Hz，J2＝4.0Hz，2H)，7.14(dd，J1＝5.0Hz，J2＝4.0Hz，1H)，4.61(d，J＝5.0Hz，2H，CH2)，3.66(s，2H，CH2)，2.60(q，J＝7.0Hz，4H，CH2)，1.02(t，J＝7.0Hz，6H，CH3).MS(ESI)：calcd.for C24H27N3O2S[M+H]+422.1824 found 422.2450.
实施例2
(1)N,N-二甲基-1-(2-硝基苯基)甲胺(中间体3)的合成
取2-硝基苯甲醛(1.00g，6.62mmol)置于茄形瓶中，用二氯乙烷(95mL)溶解，加入二甲胺(447mg，9.93mmol)和氯化锌(0.90g，6.62mmol)。室温下搅拌3小时后，加入氰基硼氢化钠(624mg，9.93mmol)。室温搅拌18小时后，加入饱和碳酸氢钠溶液(40mL)，继续搅拌一小时，。用二氯甲烷(100mL)进行萃取，有机相合并用饱和碳酸氢钠溶液洗2次，无水硫酸钠干燥，经硅胶层析柱分离得到N，N-二甲基-1-(2-硝基苯基)甲胺(940mg，产率为79.10％)。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ7.85(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.63(d，J＝7.5Hz，1H，ArH)，7.57(t，J＝7.5Hz，1H，ArH)，7.41(t，J＝8.0Hz，1H，ArH)，3.73(s，2H，CH2)，2.25(s，6H，CH3).MS(ESI)：calcd.for C11H16N2O2[M+H]+209.1212 found 209.2458.
(2)2-((二甲基氨基)甲基)苯胺(中间体4)的合成
取N，N-二甲基-1-(2-硝基苯基)甲胺(405mg，2.25mmol)置于茄形瓶中，用无水乙醇(45mL)溶解，加入甲酸铵(0.99g，15.75mmol)和10％钯碳(177mg，0.17mmol)，在室温下搅拌一小时，通过硅藻土抽滤，旋蒸除去溶剂后用二氯甲烷(30mL)溶解，并用去离子水洗三次。有机相经过无水硫酸钠干燥，经硅胶层析柱分离得到2-((二甲基氨基)甲基)苯胺(212mg，产率为63.10％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ6.93(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，6.74(d，J＝7.5Hz，1H，ArH)，6.68(t，J＝7.5Hz，1H，ArH)，6.53(t，J＝8.0Hz，1H，ArH)，3.66(s，2H，CH2)，2.16(s，6H，CH3).MS(ESI)：calcd.for C11H18N2[M+H]+179.1470 found 179.3024.
(2)N-(3-((2-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基甲酰基)苯基)噻吩-2-甲酰胺的合成
取3-(噻吩-2-甲酰胺基)苯甲酸(250mg，1.01mmol)置于茄形瓶中，用二氯甲烷(5mL)溶解后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(480mg，1.26mmol)和N，N-二异丙基乙胺(163mg，1.26mmol)在室温下搅拌1小时进行活化，活化完成后逐滴加入N-(2-(氨基甲基)苄基)-N-乙基乙胺(167mg，1.11mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，室温反应18小时。反应液用去离子水，饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水各洗一次，无水硫酸钠干燥，经硅胶层析柱分离得到N-(3-((2-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基甲酰基)苯基)噻吩-2-甲酰胺(207mg，产率为54.11％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ11.92(s，1H，CONH)，8.44(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，8.30(s，1H，ArH)，8.15(s，1H，ArH)，8.08(dd，J1＝8.1，J2＝1.4Hz，1H，ArH)，7.71(dd，J1＝3.7，J2＝0.9Hz，1H，ArH)，7.63(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.55(dd，J1＝5.0，J2＝0.9Hz，1H，ArH)，7.47(t，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.34(m，1H，ArH)，7.14(d，J＝6.7Hz，1H，ArH)，7.09(dd，J1＝5.0，J2＝3.7Hz，1H，ArH)，7.05(td，J1＝7.4，J2＝0.9Hz，1H，ArH)，3.60(s，2H，CH2)，2.36(s，6H，CH3).MS(ESI)：calcd.for C21H21N3O2S[M+H]+379.1354 found379.3057.
实施例3
N-(3-((2-((二乙基氨基)甲基)苯基)氨基甲酰基)苯基)噻吩-2-甲酰胺的合成：
参考实施例2的合成方法，实施例2中的中间体4替换为2-((二乙基氨基)甲基)苯胺，得黄色油状液体化合物，即为N-(3-((2-((二乙基氨基)甲基)苯基)氨基甲酰基)苯基)噻吩-2-甲酰胺(化合物3)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.41(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，8.19(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，8.14(s，1H，ArH)，8.01(d，J＝1.5Hz，1H，ArH)，7.71(m，1H，ArH)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.57(d，J＝5.0Hz，1H，ArH)，7.48(t，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.33(t，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.15(m，2H，ArH)，7.06(t，J＝7.4Hz，1H，ArH)，3.73(s，2H，CH2)，2.65(q，J＝7.1Hz，4H，CH2)，1.05(t，J＝7.1Hz，6H，CH3).MS(ESI)：calcd.for C23H25N3O2S[M+H]+ 408.1667 found 408.2413.
实施例4
N-(3-((2-((二丙基氨基)甲基)苯基)氨基甲酰基)苯基)噻吩-2-甲酰胺的合成：
参考实施例2的合成方法，实施例2中的中间体4替换为2-((二丙基氨基)甲基)苯胺，得黄色油状液体化合物，即为N-(3-((2-((二丙基氨基)甲基)苯基)氨基甲酰基)苯基)噻吩-2-甲酰胺(化合物4)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ11.71(s，1H，CONH)，8.41(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，8.18(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，8.02(s，1H，ArH)，7.99(s，1H，ArH)，7.69(d，J＝3.0Hz，1H，ArH)，7.63(d，J＝7.5Hz，1H，ArH)，7.58(dd，J＝5.0，1.0Hz，1H，ArH)，7.48(m，1H，ArH)，7.34(m，2H，ArH)，7.14(t，J＝4.3Hz，1H，ArH)，7.06(t，J＝7.5Hz，1H，ArH)，3.74(s，2H，CH2)，2.49(m，4H，CH2)，1.50(m，4H，CH2)，0.81(t，J＝7.3Hz，6H，CH3).MS(ESI)：calcd.for C25H29N3O2S[M+H]+436.1980 found436.4032.
实施例5
N-(3-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)氨甲酰基)苯基)-吡咯-2-甲酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的中间体1替换为3-(吡唑-2-甲酰胺基)苯甲酸，得淡黄色固体化合物，即为N-(3-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)氨甲酰基)苯基)-吡咯-2-甲酰胺(化合物5)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.30(s，1H，ArH)，9.86(s，1H，NHCO)，8.74(s，1H，NHCO)，8.13(t，J＝1.5Hz，1H，ArH)7.91(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，1H，ArH)，7.79(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，1H，ArH)，7.56(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，1H，ArH)，7.45(t，J＝7.5Hz，1H，ArH)，7.44(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，1H，ArH)，7.43(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，2H，ArH)，7.37(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，2H，ArH)，6.42(t，J＝7.5Hz，1H，ArH)，4.47(s，2H，CH 2)，3.66(s，2H，CH 2)，2.56(d，J＝8.0Hz，4H，CH 2)，1.02(d，J＝8.0Hz，6H，CH 3).HR-MS(ESI)：calcd.for C24H28N4O2[M+H+]405.2212 found 405.0745.
实施例6
N-(3-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)氨甲酰基)苯基)呋喃-2-甲酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的中间体1替换为3-(呋喃-2-甲酰胺基)苯甲酸，得黄色油状液体化合物，即为N-(3-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)氨甲酰基)苯基)呋喃-2-甲酰胺(化合物6)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.40(s，1H，CONH)，8.22(s，1H，ArH)，8.07(dd，J1＝8.0，J2＝1.0Hz，1H，ArH)，7.88(s，1H，ArH)，7.54(d，J＝1.0Hz，1H，ArH)，7.49(d，J＝7.4Hz，1H，ArH)，7.45(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.38(t，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.32(m，1H，ArH)，7.27(dd，J1＝7.4，J2＝1.9Hz，2H，ArH)，6.58(dd，J1＝3.5，J2＝1.9Hz，1H，ArH)，4.68(d，J＝4.8Hz，2H，CH2)，3.67(s，2H，CH2)，2.61(dd，J＝14.0，7.0Hz，4H，CH2)，1.03(t，J＝7.0Hz，6H，CH3).MS(ESI)：calcd.for C24H27N3O3[M+H]+406.2052 found 406.2413.
实施例7
N-(3-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)氨甲酰基)苯基)-吡啶酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的中间体1替换为3-(吡啶-2-甲酰胺基)苯甲酸，得淡黄色固体化合物，即为N-(3-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)氨甲酰基)苯基)-吡啶酰胺(化合物7)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.86(s，1H，NHCO)，8.77(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，1H，ArH)，8.74(s，1H，NHCO)，8.37(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，1H，ArH)，8.13(t，J＝1.5H，1H，ArH)，8.13(t，J＝1.5H，1H，ArH)，8.02(q，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，J3＝7.5Hz，1H，ArH)，7.93(q，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，J3＝7.5Hz，1H，ArH)，7.91(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，1H，NHCO)7.79(q，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，J3＝1.5Hz，1H，ArH)，7.45(t，J＝1.5H，1H，ArH)，7.43(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，2H，ArH)，7.37(q，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，J3＝7.5Hz，2H，ArH)，4.47(s，2H，CH 2)，3.66(s，2H，CH 2)，2.54(d，J＝8.0Hz，4H，CH 2)，1.02(d，J＝8.0Hz，6H，CH 3).HR-MS(ESI)：calcd.for C24H28N4O2[M+H+]417.2212 found 417.3052.
实施例8
N-(3-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)氨甲酰基)苯基)-噻唑-2-甲酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的中间体1替换为3-(噻唑-2-甲酰胺基)苯甲酸，得淡黄色固体化合物，即为N-(3-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)氨甲酰基)苯基)-噻唑-2-甲酰胺(化合物8)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.81(s，1H，NHCO)，8.74(s，1H，NHCO)，8.19(d，J＝7.5Hz，1H，ArH)，8.13(t，J＝1.5H，1H，ArH)，7.91(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，1H，ArH)，7.81(d，J＝7.5Hz，1H，ArH)，7.79(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，1H，ArH)，7.45(t，J＝1.5H，1H，ArH)，7.43(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，2H，ArH)，7.37(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，2H，ArH)，4.47(s，2H，CH 2)，3.66(s，2H，CH 2)，2.54(d，J＝8.0Hz，4H，CH 2)，1.02(d，J＝8.0Hz，6H，CH 3).HR-MS(ESI)：calcd.for C24H28N4O2[M+H+]423.1776 found 423.5935.
实施例9
N-(3-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)氨甲酰基)苯基)-咪唑-2-甲酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的中间体1替换为3-(咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酸，得淡黄色固体化合物，即为N-(3-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)氨甲酰基)苯基)-咪唑-2-甲酰胺(化合物9)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 10.81(s，1H，NHCO)，8.74(s，1H，NHCO)，8.13(t，J＝1.5H，1H，ArH)，7.91(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，1H，ArH)，7.79(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，1H，ArH)，7.63(s，1H，CHNHCH)，7.45(t，J＝1.5H，1H，ArH)，7.43(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，2H，ArH)，7.37(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，2H，ArH)，7.18(d，J＝7.5Hz，1H，ArH)，6.84(d，J＝7.5Hz，1H，ArH)，4.47(s，2H，CH 2)，3.66(s，2H，CH 2)，2.54(d，J＝8.0Hz，4H，CH 2)，1.02(d，J＝8.0Hz，6H，CH 3).HR-MS(ESI)：calcd.for C24H28N4O2[M+H+]406.2165 found406.0414.
实施例10
3-(环己烷甲酰氨基)-N-(2-((二乙基氨基)甲基)苄基)苯甲酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的中间体1替换为3-(环己烷-2-甲酰胺基)苯甲酸，得淡黄色固体化合物，即为3-(环己烷甲酰氨基)-N-(2-((二乙基氨基)甲基)苄基)苯甲酰胺(化合物10)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 10.05(s，1H，NHCO)，8.74(s，1H，NHCO)，8.13(t，J＝1.5H，1H，ArH)，7.79(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，1H，ArH)，7.78(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，1H，ArH)，7.45(t，J＝1.5H，1H，ArH)，7.43(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，2H，ArH)，7.37(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，2H，ArH)，4.47(s，2H，CH 2)，3.66(s，2H，CH 2)，2.54(d，J＝7.0Hz，4H，CH 2)，1.70(dd，J1＝7.0Hz，J2＝7.1Hz，4H，CH 2)，1.48(t，J＝7.1H，4H，CH 2)，1.45(t，J＝7.1H，4H，CH 2)，1.02(d，J＝8.0Hz，6H，CH 3).HR-MS(ESI)：calcd.for C24H28N4O2[M+H+]422.2729 found 422.0368.
实施例11
3-苯甲酰氨基-N-(2-((二乙基氨基)甲基)苄基)苯甲酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的中间体1替换为3-(苯基-2-甲酰胺基)苯甲酸，得淡黄色固体化合物，即为3-苯甲酰氨基-N-(2-((二乙基氨基)甲基)苄基)苯甲酰胺(化合物11)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.4(s，1H，NHCO)，8.74(s，1H，NHCO)，8.13(t，J＝1.5H，1H，ArH)，7.96(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，2H，ArH)，7.91(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，1H，ArH)，7.79(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，1H，ArH)，7.62(m，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，J4＝7.5Hz 2H，ArH)，7.54(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，2H，ArH)，7.45(t，J＝1.5H，1H，ArH)，7.43(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，2H，ArH)，7.37(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，2H，ArH)，4.47(s，2H，CH 2)，3.66(s，2H，CH 2)，2.54(d，J＝7.0Hz，4H，CH 2)，1.02(d，J＝8.0Hz，6H，CH 3).HR-MS(ESI)：calcd.for C24H28N4O2[M+H+]416.2260 found416.9463.
实施例12
N-(2-((二乙基氨基)甲基)苄基)-3-(4-羟基苯甲酰氨基)苯甲酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的中间体1替换为3-(羟基苯基-2-甲酰胺基)苯甲酸，得淡黄色固体化合物，即为N-(2-((二乙基氨基)甲基)苄基)-3-(4-羟基苯甲酰氨基)苯甲酰胺(化合物12)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.40(s，1H，NHCO)，9.68(s，1H，OH)，8.13(t，J＝1.5H，1H，ArH)，7.91(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，1H，ArH)，7.79(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，1H，ArH)，7.76(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，2H，ArH)，7.45(t，J＝1.5H，1H，ArH)，7.43(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，2H，ArH)，7.37(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，2H，ArH)，6.88(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，2H，ArH)，4.47(s，2H，CH 2)，3.66(s，2H，CH 2)，2.54(d，J＝7.0Hz，4H，CH 2)，1.02(d，J＝8.0Hz，6H，CH 3).HR-MS(ESI)：calcd.for C24H28N4O2[M+H+]432.2209found 432.9846.
实施例13
4-((3-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯甲酸的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的中间体1替换为3-(-羧基苯甲酰氨基)苯甲酸，得淡黄色固体化合物，即为4-((3-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯甲酸(化合物13)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.71(s，1H，COOH)，10.40(s，1H，NHCO)，8.74(s，1H，NHCO)，8.21(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，1H，ArH)，8.13(t，J＝1.5H，1H，ArH)，8.06(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，2H，ArH)，7.91(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，1H，ArH)，7.79(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，1H，ArH)，7.45(t，J＝1.5H，1H，ArH)，7.43(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，2H，ArH)，7.37(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，2H，ArH)，4.47(s，2H，CH 2)，3.66(s，2H，CH 2)，2.54(d，J＝7.0Hz，4H，CH 2)，1.02(d，J＝8.0Hz，6H，CH 3).HR-MS(ESI)：calcd.forC24H28N4O2[M+H+]460.2158 found 460.4872.
实施例14
N-(2-((二乙基氨基)甲基)苄基)-3-(4-甲酰苯胺)苯甲酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的中间体1替换为3-(4-甲酰基苯甲酰氨基)苯甲酸，得淡黄色固体化合物，即为N-(2-((二乙基氨基)甲基)苄基)-3-(4-甲酰苯胺)苯甲酰胺(化合物14)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 10.40(s，1H，NHCO)，9.89(s，1H，CHO)，8.74(s，1H，NHCO)，8.19(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，2H，ArH)，8.13(t，J＝1.5H，1H，ArH)，8.03(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，2H，ArH)，7.91(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，1H，ArH)，7.79(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，1H，ArH)，7.45(t，J＝1.5H，1H，ArH)，7.43(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，2H，ArH)，7.37(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，2H，ArH)，4.47(s，2H，CH 2)，3.66(s，2H，CH 2)，2.54(d，J＝7.0Hz，4H，CH 2)，1.02(d，J＝8.0Hz，6H，CH 3).HR-MS(ESI)：calcd.for C24H28N4O2[M+H+]444.2209 found 444.3533.
实施例15
N-(2-((二乙基氨基)甲基)苄基)-3-(4-氟苯甲酰氨基)苯甲酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的中间体1替换为3-(4-氟苯甲酰胺)苯甲酸，得黄色油状液体化合物，即为N-(2-((二乙基氨基)甲基)苄基)-3-(4-氟苯甲酰氨基)苯甲酰胺(化合物15)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.47(s，1H，CONH)，8.49(s，1H，ArH)，8.16(d，J＝7.2Hz，1H，ArH)，7.95(t，J＝7.2Hz，3H，ArH)，7.40(dt，J1＝17.6，J2＝7.8Hz，3H，ArH)，7.25(m，2H，ArH)，7.17(t，J＝8.5Hz，2H，ArH)，4.58(d，J＝4.7Hz，2H，CH2)，3.70(s，2H，CH2)，2.64(q，J＝6.8Hz，4H，CH2)，1.05(t，J＝6.8Hz，6H，CH3).MS(ESI)：calcd.for C26H28FN3O2[M+H]+434.2166 found434.5021.
实施例16
N-(3-((2-(二乙基氨基)甲基)苄基)氨甲酰基)苯基)-3，4-二氟苯甲酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的中间体1替换为3-(3，4-二氟苯甲酰氨基)苯甲酸，得淡黄色固体化合物，即为N-(3-((2-(二乙基氨基)甲基)苄基)氨甲酰基)苯基)-3，4-二氟苯甲酰胺(化合物16)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 10.40(s，1H，NHCO)，8.74(s，1H，NHCO)，7.91(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，1H，ArH)，7.89(q，J1＝1.5Hz，J2＝5.0Hz，J3＝7.5Hz，1H，ArH)，7.79(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，1H，ArH)，7.59(q，J1＝1.5Hz，J2＝5.0Hz，J3＝8.0Hz，1H，ArH)，7.45(t，J＝1.5H，1H，ArH)，7.43(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，2H，ArH)，7.37(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，2H，ArH)，7.36(q，J1＝5.0Hz，J2＝7.5Hz，J3＝8.0Hz，1H，ArH)，4.47(s，2H，CH 2)，3.66(s，2H，CH 2)，2.54(d，J＝7.0Hz，4H，CH 2)，1.02(d，J＝8.0Hz，6H，CH 3).HR-MS(ESI)：calcd.for C24H28N4O2[M+H+]452.2071 found 452.9844.
实施例17
N-(2-((二乙基氨基)甲基)苄基)-3-(3-氟苯甲酰氨基)苯甲酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的中间体1替换为3-(3-氟苯甲酰胺)苯甲酸，得黄色油状液体化合物，即为N-(2-((二乙基氨基)甲基)苄基)-3-(3-氟苯甲酰氨基)苯甲酰胺(化合物17)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.54(s，1H，CONH)，8.47(s，1H，ArH)，8.19(d，J＝7.0Hz，1H，ArH)，7.95(t，J＝7.0Hz，3H，ArH)，7.38(dt，J1＝17.5，J2＝8.0Hz，3H，ArH)，7.25(m，2H，ArH)，7.20(t，J＝8.5Hz，2H，ArH)，4.44(d，J＝4.7Hz，2H，CH2)，3.65(s，2H，CH2)，2.62(q，J＝6.8Hz，4H，CH2)，1.05(t，J＝6.8Hz，6H，CH3).MS(ESI)：calcd.for C26H28FN3O2[M+H]+434.2166 found434.5022.
实施例18
N-(3-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)氨甲酰基)苯基)-2-氟苯甲酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的中间体1替换为3-(2-氟苯甲酰氨基)苯甲酸，得淡黄色固体化合物，即为N-(3-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)氨甲酰基)苯基)-2-氟苯甲酰胺的合成(化合物18)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.32(s，1H，NHCO)，8.74(s，1H，NHCO)，8.14(q，J1＝1.5Hz，J2＝5.0Hz，J3＝7.5Hz，1H，ArH)，8.13(t，J＝1.5H，1H，ArH)，7.91(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，1H，ArH)，7.79(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，1H，ArH)，7.51(m，J1＝1.5Hz，J2＝5.0Hz，J3＝7.5Hz，J4＝7.5Hz，1H，ArH)，7.45(t，J＝1.5H，1H，ArH)，7.43(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，2H，ArH)，7.37(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，2H，ArH)，7.29(q，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，J3＝7.5Hz，1H，ArH)，7.15(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，1H，ArH)，4.47(s，2H，CH 2)，3.66(s，2H，CH 2)，2.54(d，J＝7.0Hz，4H，CH 2)，1.02(d，J＝8.0Hz，6H，CH 3).HR-MS(ESI)：calcd.for C24H28N4O2[M+H+]434.2166 found 434.8462.
实施例19
3-(4-氯苯甲酰氨基)-N-(2-((二乙基氨基)甲基)苄基)苯甲酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的中间体1替换为3-(2-氯苯甲酰氨基)苯甲酸，得淡黄色固体化合物，即为3-(4-氯苯甲酰氨基)-N-(2-((二乙基氨基)甲基)苄基)苯甲酰胺的合成(化合物19)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.40(s，1H，NHCO)，8.74(s，1H，NHCO)，8.13(t，J＝1.5H，1H，ArH)，7.91(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，1H，ArH)，7.90(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，2H，ArH)，7.79(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，1H，ArH)，7.55(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，2H，ArH)，7.45(t，J＝1.5H，1H，ArH)，7.43(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，2H，ArH)，7.37(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，2H，ArH)，4.47(s，2H，CH 2)，3.66(s，2H，CH 2)，2.54(d，J＝7.0Hz，4H，CH 2)，1.02(d，J＝8.0Hz，6H，CH 3).HR-MS(ESI)：calcd.for C24H28N4O2[M+H+]450.1870 found 450.3457.
实施例20
3-(4-溴苯甲酰氨基)-N-(2-((二乙基氨基)甲基)苄基)苯甲酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的中间体1替换为3-(2-溴苯甲酰氨基)苯甲酸，得淡黄色固体化合物，即为3-(4-溴苯甲酰氨基)-N-(2-((二乙基氨基)甲基)苄基)苯甲酰胺的合成(化合物20)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.40(s，1H，NHCO)，8.74(s，1H，NHCO)，8.13(t，J＝1.5H，1H，ArH)，7.91(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，1H，ArH)，7.84(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，2H，ArH)，7.79(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，1H，ArH)，7.70(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，2H，ArH)，7.45(t，J＝1.5H，1H，ArH)，7.43(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，2H，ArH)，7.37(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，2H，ArH)，4.47(s，2H，CH 2)，3.66(s，2H，CH 2)，2.54(d，J＝7.0Hz，4H，CH 2)，1.02(d，J＝8.0Hz，6H，CH 3).R-MS(ESI)：calcd.for C24H28N4O2[M+H+]494.1365 found 494.6042.
实施例21
3-(4-碘苯甲酰氨基)-N-(2-((二乙基氨基)甲基)苄基)苯甲酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的中间体1替换为3-(2-碘苯甲酰氨基)苯甲酸，得淡黄色固体化合物，即为3-(4-碘苯甲酰氨基)-N-(2-((二乙基氨基)甲基)苄基)苯甲酰胺的合成(化合物21)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.40(s，1H，NHCO)，8.74(s，1H，NHCO)，8.13(t，J＝1.5H，1H，ArH)，7.91(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，1H，ArH)，7.95(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，2H，ArH)，7.79(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，1H，ArH)，7.76(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，2H，ArH)，7.45(t，J＝1.5H，1H，ArH)，7.43(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，2H，ArH)，7.37(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，2H，ArH)，4.47(s，2H，CH 2)，3.66(s，2H，CH 2)，2.54(d，J＝7.0Hz，4H，CH 2)，1.02(d，J＝8.0Hz，6H，CH 3).R-MS(ESI)：calcd.for C24H28N4O2[M+H+]542.1226 found 542.5073.
实施例22
N-(2-((二乙基氨基)甲基)苄基)-3-(4-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的中间体1替换为3-(4-甲基苯甲酰氨基)苯甲酸，得黄色油状液体化合物，即为N-(2-((二乙基氨基)甲基)苄基)-3-(4-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰胺(化合物22)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(500MHz，DMSO)：δ10.48(s，1H，CONH)，9.62(s，1H，CONH)，8.31(s，1H，ArH)，7.85(d，J＝7.5Hz，1H，ArH)，7.60(d，J＝7.5Hz，1H，ArH)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.50(m，2H，ArH)，7.46(d，J＝9.0Hz，2H，ArH)，7.40(m，2H，ArH)，7.32(d，J＝8.0Hz，2H，ArH)，4.53(d，J＝5.7Hz，2H，CH2)，3.66(s，2H，CH2)，2.51(q，J＝7.0Hz，4H，CH2)，2.39(s，3H，CH3)，1.31(t，J＝7.0Hz，6H，CH3).MS(ESI)：calcd.for C27H31N3O2[M+H]+430.2416 found 430.3461.
实施例23
N-(3-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)氨甲酰基)苯基)-3，4-二甲基苯甲酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的中间体1替换为3-(3，4-二甲基苯甲酰氨基)苯甲酸，得淡黄色固体化合物，即为N-(3-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)氨甲酰基)苯基)-3，4-二甲基苯甲酰胺的合成(化合物23)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.40(s，1H，NHCO)，8.74(s，1H，NHCO)，8.13(t，J＝1.5H，1H，ArH)，7.91(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，1H，ArH)，7.79(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，1H，ArH)，7.76(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，2H，ArH)，7.74(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，1H，ArH)，7.45(t，J＝1.5H，1H，ArH)，7.43(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，2H，ArH)，7.39(d，J＝7.5Hz，1H，ArH)，7.37(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，2H，ArH)，4.47(s，2H，CH 2)，3.66(s，2H，CH 2)，2.54(d，J＝7.0Hz，4H，CH 2)，1.02(d，J＝8.0Hz，6H，CH 3).R-MS(ESI)：calcd.for C24H28N4O2[M+H+]444.2573 found 444.4592.
实施例24
N-(2-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)-3-(4-异丙基苯甲酰胺)苯甲酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的中间体1替换为3-(4-异丙基苯甲酰氨基)苯甲酸，得淡黄色固体化合物，即为N-(2-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)-3-(4-异丙基苯甲酰胺)苯甲酰胺的合成(化合物24)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.40(s，1H，NHCO)，8.74(s，1H，NHCO)，8.13(t，J＝1.5H，1H，ArH)，7.91(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，1H，ArH)，7.89(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，2H，ArH)，7.79(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，1H，ArH)，7.50(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，2H，ArH)，7.45(t，J＝1.5H，1H，ArH)，7.43(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，2H，ArH)，7.37(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，2H，ArH)，5.0(t，J＝6.98Hz，1H，CH)，4.47(s，2H，CH 2)，3.66(s，2H，CH 2)，2.54(d，J＝7.0Hz，4H，CH 2)，1.02(d，J＝8.0Hz，12H，CH 3).R-MS(ESI)：calcd.for C24H28N4O2[M+H+]458.2729 found 458.4982.
实施例25
N-(2-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)-3-(4-三氟甲基苯甲酰胺)苯甲酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的中间体1替换为3-(4-三氟甲基苯甲酰氨基)苯甲酸，得淡黄色固体化合物，即为N-(2-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)-3-(4-三氟甲基苯甲酰胺)苯甲酰胺的合成(化合物25)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 10.40(s，1H，NHCO)，8.74(s，1H，NHCO)，8.13(t，J＝1.5H，1H，ArH)，7.91(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，1H，ArH)，7.82(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，2H，ArH)，7.79(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，1H，ArH)，7.65(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，2H，ArH)，7.45(t，J＝1.5H，1H，ArH)，7.43(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，2H，ArH)，7.37(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，2H，ArH)，4.47(s，2H，CH 2)，3.66(s，2H，CH 2)，2.54(d，J＝7.0Hz，4H，CH 2)，1.02(d，J＝8.0Hz，6H，CH 3).R-MS(ESI)：calcd.forC24H28N4O2[M+H+]484.2134 found 484.2134.
实施例26
N-(2-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)-3-(4-甲氧基苯甲酰胺)苯甲酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的中间体1替换为3-(4-甲氧基苯甲酰氨基)苯甲酸，得淡黄色固体化合物，即为N-(2-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)-3-(4-甲氧基苯甲酰胺)苯甲酰胺的合成(化合物26)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.40(s，1H，NHCO)，8.74(s，1H，NHCO)，8.13(t，J＝1.5H，1H，ArH)，7.96(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，2H，ArH)，7.79(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，1H，ArH)，7.45(t，J＝1.5H，1H，ArH)，7.43(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，2H，ArH)，7.37(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，2H，ArH)，7.08(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，2H，ArH)，4.47(s，2H，CH 2)，3.81(s，3H，CH3)，3.66(s，2H，CH 2)，2.54(d，J＝7.0Hz，4H，CH 2)，1.02(d，J＝8.0Hz，6H，CH 3).R-MS(ESI)：calcd.for C24H28N4O2[M+H+]446.2365 found 446.2365.
实施例27
N-(2-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)-3-(3-甲氧基苯甲酰胺)苯甲酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的中间体1替换为3-(3-甲氧基苯甲酰氨基)苯甲酸，得淡黄色固体化合物，即为N-(2-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)-3-(3-甲氧基苯甲酰胺)苯甲酰胺的合成(化合物27)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 10.40(s，1H，NHCO)，8.74(s，1H，NHCO)，8.13(t，J＝1.5H，1H，ArH)，7.91(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，1H，ArH)，7.79(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，1H，ArH)，7.71(t，J＝7.5H，1H，ArH)，7.63(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，1H，ArH)，7.45(t，J＝1.5H，1H，ArH)，7.43(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，2H，ArH)，7.37(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，2H，ArH)，7.19(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，1H，ArH)，6.77(t，J＝1.5H，1H，ArH)，4.47(s，2H，CH 2)，3.66(s，2H，CH 2)，2.54(d，J＝7.0Hz，4H，CH 2)，1.02(d，J＝8.0Hz，6H，CH 3).R-MS(ESI)：calcd.for C24H28N4O2[M+H+]446.2365found 446.6379.
实施例28
N-(2-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)-3-(2-甲氧基苯甲酰胺)苯甲酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的中间体1替换为3-(2-甲氧基苯甲酰氨基)苯甲酸，得淡黄色固体化合物，即为N-(2-((2-((二乙基氨基)甲基)苄基)-3-(2-甲氧基苯甲酰胺)苯甲酰胺的合成(化合物28)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 10.32(s，1H，NHCO)，8.74(s，1H，NHCO)，8.13(t，J＝1.5H，1H，ArH)，7.91(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，1H，ArH)，7.79(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，1H，ArH)，7.71(t，J＝7.5H，1H，ArH)，7.64(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，1H，ArH)，7.57(q，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，J3＝7.5Hz，1H，ArH)，7.45(t，J＝1.5H，1H，ArH)，7.43(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，2H，ArH)，7.37(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，2H，ArH)，7.23(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，1H，ArH)，7.11(q，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，J3＝7.5Hz，1H，ArH)，4.47(s，2H，CH 2)，3.93(s，3H，CH 3)，3.66(s，2H，CH 2)，2.54(d，J＝7.0Hz，4H，CH 2)，1.02(d，J＝8.0Hz，6H，CH 3).R-MS(ESI)：calcd.for C24H28N4O2[M+H+]446.2365 found446.5206.
实施例29
4-((3-((2-((二乙氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯甲酸甲酯的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的中间体1替换为3-(4-(甲氧基羰基)苯甲酰氨基)苯甲酸，得淡黄色固体化合物，即为4-((3-((2-((二乙氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯甲酸甲酯的合成(化合物29)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.40(s，1H，NHCO)，8.74(s，1H，NHCO)，8.13(t，J＝1.5H，1H，ArH)，8.11(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，2H，ArH)，7.91(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，1H，ArH)，7.90(dd，J1＝1.5Hz，J2)＝7.5Hz，2H，ArH)，7.79(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，1H，ArH)，7.45(t，J＝1.5H，1H，ArH)，7.43(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，2H，ArH)，7.37(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，2H，ArH)，4.47(s，2H，CH 2)，3.89(s，3H，CH 3)，3.66(s，2H，CH 2)，2.54(d，J＝7.0Hz，4H，CH 2)，1.02(d，J＝8.0Hz，6H，CH 3).R-MS(ESI)：calcd.for C24H28N4O2[M+H+]474.2315 found 474.3004.
实施例30
3-(4-乙酰基苯甲酰基)-N-(2-((二乙基氨基)甲基)苄基)苯甲酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的中间体1替换为3-(4-乙酰基苯甲酰氨基)苯甲酸，得淡黄色固体化合物，即为3-(4-乙酰基苯甲酰基)-N-(2-((二乙基氨基)甲基)苄基)苯甲酰胺的合成(化合物30)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.40(s，1H，NHCO)，8.74(s，1H，NHCO)，8.13(t，J＝1.5H，1H，ArH)，8.11(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，2H，ArH)，8.08(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，2H，ArH)，7.91(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，1H，ArH)，7.79(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，1H，ArH)，7.45(t，J＝1.5H，1H，ArH)，7.43(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，2H，ArH)，7.37(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，2H，ArH)，4.47(s，2H，CH 2)，3.66(s，2H，CH 2)，2.54(d，J＝7.0Hz，4H，CH 2)，1.02(d，J＝8.0Hz，6H，CH 3).R-MS(ESI)：calcd.for C24H28N4O2[M+H+]458.2365 found 458.5092.
实施例31
3-(4-氰基苯甲酰氨基)-N-(2-((二乙基氨基)甲基)苄基)苯甲酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的中间体1替换为3-(4-氰基苯甲酰氨基)苯甲酸，得黄色油状液体化合物，即为3-(4-氰基苯甲酰氨基)-N-(2-((二乙基氨基)甲基)苄基)苯甲酰胺(化合物31)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.84(s，1H，CONH)，9.66(s，1H，CONH)，8.31(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)，8.16(s，1H，ArH)，8.08(d，J＝8.2Hz，2H，ArH)，7.72(d，J＝8.2Hz，2H，ArH)，7.37(t，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.31(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.24(td，J1＝8.8，J2＝4.9Hz，3H，ArH)，7.15(m，1H，ArH)，4.36(d，J＝5.0Hz，2H，CH2)，3.61(s，2H，CH2)，2.57(q，J＝7.1Hz，4H，CH2)，0.99(t，J＝7.1Hz，6H，CH3).MS(ESI)：calcd.for C27H28N4O2[M+H]+440.2212 found 440.3541.
实施例32
N-(2-((二乙基氨基)甲基)苄基)-3-)4-硝基苯甲酰氨基)苯甲酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的中间体1替换为3-(4-硝基苯甲酰氨基)苯甲酸，得淡黄色固体化合物，即为N-(2-((二乙基氨基)甲基)苄基)-3-)4-硝基苯甲酰氨基)苯甲酰胺的合成(化合物32)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.40(s，1H，NHCO)，8.74(s，1H，NHCO)，8.39(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，2H，ArH)，8.21(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，2H，ArH)，8.13(t，J＝1.5H，1H，ArH)，7.91(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，1H，ArH)，7.79(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，1H，ArH)，7.45(t，J＝1.5H，1H，ArH)，7.43(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，2H，ArH)，7.37(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，2H，ArH)，4.47(s，2H，CH 2)，3.66(s，2H，CH 2)，2.54(d，J＝7.0Hz，4H，CH 2)，1.02(d，J＝8.0Hz，6H，CH 3).R-MS(ESI)：calcd.for C24H28N4O2[M+H+]461.2111 found 461.4013.
实施例33
N-(2-((二乙基氨基)甲基)苄基)-3-)4-氨基苯甲酰氨基)苯甲酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的中间体1替换为3-(4-氨基苯甲酰氨基)苯甲酸，得淡黄色固体化合物，即为N-(2-((二乙基氨基)甲基)苄基)-3-)4-氨基苯甲酰氨基)苯甲酰胺的合成(化合物33)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.40(s，1H，NHCO)，8.74(s，1H，NHCO)，8.13(t，J＝1.5H，1H，ArH)，7.91(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，1H，ArH)，7.79(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，1H，ArH)，7.54(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，2H，ArH)，7.45(t，J＝1.5H，1H，ArH)，7.43(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，2H，ArH)，7.37(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，2H，ArH)，6.54(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，2H，ArH)，5.48(s，2H，NH 2)4.47(s，2H，CH 2)，3.66(s，2H，CH 2)，2.54(d，J＝7.0Hz，4H，CH 2)，1.02(d，J＝8.0Hz，6H，CH 3).R-MS(ESI)：calcd.forC24H28N4O2[M+H+]431.2369 found 431.3065.R-MS(ESI)：calcd.for C24H28N4O2[M+H+]461.2111 found 461.4013.
实施例34
N-(3-((2-((二甲基氨基)甲基)苄基)氨甲酰基)苯基)噻吩-2-甲酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的中间体2替换为1-2-(氨基甲基)苯基)-N，N-二甲基甲胺，得黄色油状液体化合物，即为N-(3-((2-((二甲基氨基)甲基)苄基)氨甲酰基)苯基)噻吩-2-甲酰胺(化合物34)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.94(s，1H，CONH)，8.84(s，1H，CONH)，8.09(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，8.05(s，1H，ArH)，7.82(d，J＝3.5Hz，1H，ArH)，7.55(d，J＝4.5Hz，1H，ArH)，7.37(d，J＝4.5Hz，1H，ArH)，7.34(dd，J1＝8.0，J2＝3.5Hz，2H，ArH)，7.26(m，2H，ArH)，7.22(m，1H，ArH)，7.12(t，J＝4.5Hz，1H，ArH)，4.59(d，J＝4.5Hz，2H，CH2)，3.50(s，2H，CH2)，2.28(s，6H，CH3).MS(ESI)：calcd.for C22H23N3O2S[M+H]+394.1511 found 394.4213.
实施例35
N-(3-((2-((二丙基基氨基)甲基)苄基)氨甲酰基)苯基)噻吩-2-甲酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的中间体2替换为1-2-(氨基甲基)苯基)-N，N-二丙基甲胺，得黄色油状液体化合物，即为N-(3-((2-((二丙基基氨基)甲基)苄基)氨甲酰基)苯基)噻吩-2-甲酰胺(化合物35)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.22(s，1H，CONH)，8.50(s，1H，CONH)，8.13(d，J＝7.5Hz，1H，ArH)，7.96(s，1H，ArH)，7.77(d，J＝3.5Hz，1H，ArH)，7.56(d，J＝5.0Hz，1H，ArH)，7.41(q，J＝8.0Hz，2H，ArH)，7.37(t，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.30(m，1H，ArH)，7.25(t，J＝8.0Hz，2H，ArH)，7.13(t，J＝4.0Hz，1H，ArH)，4.62(s，2H，CH2)，3.69(s，2H，CH2)，2.48(t，J＝7.5Hz，4H，CH2)，1.49(tt，J＝15.0，7.5Hz，4H，CH2)，0.80(t，J＝7.5Hz，6H，CH3).MS(ESI)：calcd.forC26H31N3O2S[M+H]+450.2137 found 450.4125.
实施例36
N-(3-(苄基氨基)苯基)噻吩-2-甲酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的中间体2替换为苄胺，得白色固体化合物，即为N-(3-(苄基氨基)苯基)噻吩-2-甲酰胺(化合物36)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(500MHz，DMSO)：δ10.39(s，1H，CONH)，9.05(t，J＝5.5Hz，1H，CONH)，8.21(s，1H，ArH)，8.07(m，1H，ArH)，7.95(dd，J1＝8.0，J2＝1.0Hz，1H，ArH)，7.88(d，J＝5.0Hz，1H，ArH)，7.64(d，J＝7.5Hz，1H，ArH)，7.46(t，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.34(s，2H，ArH)，7.34(s，2H，ArH)，7.25(m，J＝9.0，2H，ArH)，4.50(d，J＝6.0Hz，2H，CH2).MS(ESI)：calcd.for C19H16N2O2S[M+H]+337.0932 found 337.1254.
实施例37
N-(3-((3-((二乙基氨基)甲基)苄基)氨甲酰基)苯基)噻吩-2-甲酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的中间体2替换为N-(3-(氨基甲基)苄基)-N-乙基乙胺，得淡黄色固体化合物，即为N-(3-((3-((二乙基氨基)甲基)苄基)氨甲酰基)苯基)噻吩-2-甲酰胺的合成(化合物37)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.20(s，1H，NHCO)，8.92(s，1H，NHCO)，8.30(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，1H，ArH)，8.13(t，J＝1.5H，1H，ArH)，7.98(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，1H，ArH)，7.91(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，1H，ArH)，7.79(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，1H，ArH)，7.59(t，J＝7.5H，1Hz，ArH)，7.45(t，J＝7.5Hz，1H，ArH)，7.31(t，J＝1.5H，1Hz，ArH)，7.28(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，2H，ArH)，7.20(t，J＝7.5H，1Hz，ArH)，4.47(s，2H，CH 2)，3.66(s，2H，CH 2)，2.56(d，J＝8.0Hz，4H，CH 2)，1.02(d，J＝8.0Hz，6H，CH 3).R-MS(ESI)：calcd.for C24H28N4O2[M+H+]422.1824 found 422.2948.
实施例38
N-(3-((4-((二乙基氨基)甲基)苄基)氨甲酰基)苯基)噻吩-2-甲酰胺的合成：
参考实施例1的合成方法，实施例1中的中间体2替换为N-(4-(氨基甲基)苄基)-N-乙基乙胺，得淡黄色固体化合物，即为N-(3-((4-((二乙基氨基)甲基)苄基)氨甲酰基)苯基)噻吩-2-甲酰胺的合成(化合物37)。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有暗斑，365nm下无荧光。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.20(s，1H，NHCO)，8.92(s，1H，NHCO)，8.30(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，1H，ArH)，8.13(t，J＝1.5H，1H，ArH)，7.98(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，1H，ArH)，7.91(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，1H，ArH)，7.79(q，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，J3＝7.5Hz，1H，ArH)，7.45(t，J＝7.5Hz，1H，ArH)，7.27(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，4H，ArH)，7.20(t，J＝7.5H，1Hz，ArH)，4.47(s，2H，CH 2)，3.66(s，2H，CH 2)，2.56(d，J＝8.0Hz，4H，CH 2)，1.02(d，J＝8.0Hz，6H，CH 3).R-MS(ESI)：calcd.for C24H28N4O2[M+H+]422.1824 found422.7979.
下面是本发明部分化合物药效学试验及结果：
胆碱酯酶抑制活性的测定：
药品与试剂：待测化合物、AChE(E.C.3.1.1.7，Type VI-S，选自电鳗)、BuChE(E.C.3.1.1.8，选自马血清)、5，5’-二硫双(2-硝基苯甲酸)(DTNB)、乙酰硫代胆碱(ATC)碘化物以及丁酰硫代胆碱(BTC)碘化物均购于西格玛公司；阳性对照他克林盐酸盐(9-Amino-1，2，3，4-tetrahydroacridine hydrochloride hydrate)购自BioTrend公司。
仪器：THERMO Varioskan Flash全波长多功能酶标仪。
实验方法：
(1)配制缓冲液：13.6g磷酸二氢钾溶于1L水中，以氢氧化钾调节pH＝8±0.1。溶液于4℃保存，备用。
(2)配制0.01M DTNB溶液：将0.396g DTNB及0.15g碳酸氢钠溶于100mL水中制得0.01M DTNB溶液，于-30℃保存，备用。
(3)配制0.075M ATC、BTC溶液：将0.217g ATC溶于10mL水中制得0.075M ATC及BTC溶液，于-30℃保存，备用；将0.237g BTC溶于10mL水中制得0.075M BTC溶液，于-30℃保存，备用。
(4)配制AChE、BuChE溶液：将5000单位的AChE溶于1mL 1％的凝胶溶液中，然后用水稀释至100mL制得浓度为5单位/mL的AChE溶液，于-30℃保存，备用；将5000单位的BuChE溶于1mL 1％的凝胶溶液中，然后用水稀释至100mL制得浓度为5单位/mL的BuChE溶液，于-30℃保存，备用。
(5)配制受试物溶液：将受试化合物溶于乙醇中以制得浓度为10-3M的溶液(乙醇不影响测试结果)，然后用水稀释分别制得浓度为10-4、10-5、10-6、10-7、10-8、10-9、10-10M的溶液。
实验开始前，所用溶液均加温至室温，并将AChE，BuChE溶液用水稀释一倍制成浓度为2.5单位/mL的酶溶液。用空白缓冲液(3mL)测得背的紫外吸收作为扣除值。先将100μL受试化合物溶液、100μL DTNB溶液、100μL酶溶液加至3mL缓冲液中，待加入20μL ATC或BTC溶液触发反应后立即计时并同时快速混匀测试溶液，2min后于412nm波长下测量紫外吸收度。空白对照组用等容积的水代替受试物溶液测得。所有测试均平行操作三次。以空白对照组的紫外吸收值作为100％，记录受试化合物在各个浓度下的吸光度(OD值)，所得结果用GraphPad PrismTM(GraphPad Software，San Diego，CA，USA)软件以非线性衰退分析模式(non-linear regression analysis model)计算得相应的IC50值，如表1所示。
表1各化合物对eqBuChE和hBuChE的测试结果
a表示化合物在10μM浓度下对靶标的抑制率
表1中的38个化合物均表现出了对BuChE较好的抑制活性(最优化合物为化合物1，其BuChE抑制活性为0.13±0.01nM)，且所有在10μM浓度下对AChE均无抑制活性(10μM浓度下的抑制率小于10％)，说明该系列化合物有极高的选择性。在健康大脑中，AChE的活性占主导地位(80％)，而BuChE似乎只起支撑作用。然而，在进行性的AD中，大脑中AChE的水平逐渐下降到正常值的55～67％，而BuChE的水平则增加到正常值的120％。这表明在重度AD中后期，BuChE取代了AChE的主导地位，成为水解ACh的主要代谢酶，更值得人们的关注。而选择性BuChE抑制剂在治疗过程中表现的外周胆碱能样副作用弱，具有更强的药物安全性。因此，开发选择性BuChE抑制剂具有重大意义。本发明所涉及化合物对BuChE有很好的抑制活性和极高的选择性，有望对AD产生很好的疗效。
PC-12神经细胞毒性测定：
药品与试剂：待测化合物、DMEM培养基(01-050-1A)购入于BiologicalIndustries、FBS胎牛血清(04-001-1A)购入于Biological Industries、MTT噻唑兰试剂(KGT525500)购入于凯基生物。
仪器：THERMO Varioskan Flash全波长多功能酶标仪。
实验方法：
将约3×103个PC-12细胞均匀混于0.1mL含有10％FBS的DMEM培养基中，铺板于96孔底部平板。在37℃并含有5％CO2的环境中孵育过夜。将稀释在0.1mDMEM培养基中的20μM以及50μM浓度的化合物在细胞上处理24小时。然后将MTT试剂加入孔板中，并将板在37℃下孵育2～4小时。使用分光光度计(Thermo，multiskan FC)在492nm下测量显色反应。计算得到如式(I)所示的化合物相应的细胞存活率(survival rate，SR％)，如表2所示。
表2各化合物对PC-12神经细胞系的存活率测试结果
a使用的20μM化合物处理24h后的细胞存活率(survival rate，SR％)
b使用的50μM化合物处理24h后的细胞存活率(survival rate，SR％)
表1中的38个化合物在20μM和50μM这两个浓度下对神经细胞PC-12毒性较弱，说明其具有较好的体外药物安全性，为其后续开发为治疗AD的选择性BuChE抑制剂奠定了基础。

Claims (10)

1.具有通式(I)的选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂或其可药用的盐：
其中，n为0～3的整数；
R1代表或R4取代的噻吩、呋喃、吡咯、吡啶、噻唑、咪唑或环己烷；
其中，R3代表羟基、C1～C4羧基、C1～C4醛基、卤素、C1～C4烷基、卤素取代的C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷氧羰基、C1～C4酰基、氰基、硝基或-NR5R6，其中，R5、R6分别代表氢或C1～C3烷基；
R4代表氢或C1～C4烷基；
R2代表氢或-CH2N(R7)2，其中，R7为C1～C3烷基。
2.根据权利要求1所述的具有通式(I)的选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂或其可药用的盐：
其中，n为0或1；
R1代表或R4取代的噻吩、呋喃、吡咯、吡啶、噻唑、咪唑或环己烷；
其中，R3代表氢或取代的羟基、羧基、醛基、氟、氯、溴、碘、甲基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、甲氧羰基、乙酰基、氰基、硝基或-NR5R6，R5、R6分别代表氢或甲基；
R4代表氢；
R2代表氢或-CH2N(CH3)2、-CH2N(C2H5)2、-CH2N(C3H7)2。
3.根据权利要求1所述的具有通式(I)的选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂或其可药用的盐：
其中，n为0或1；
R1代表氟、甲基单取代或多取代的苯基、未取代或甲基取代的噻吩、呋喃、吡咯、吡啶、噻唑、咪唑或环己烷；
R2代表-CH2N(CH3)2、-CH2N(C2H5)2或-CH2N(C3H7)2。
4.根据权利要求1所述的具有通式(I)的选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂或其可药用的盐：为如下任一种：
5.根据权利要求1所述的具有通式(I)的选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂或其可药用的盐，其特征在于，所述选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂的可药用的盐为盐酸盐、马来酸盐或枸橼酸盐。
6.一种药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种如权利要求1-4中任一项所述的具有通式(I)的选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂或其可药用的盐，及药学上可接受的载体。
7.一种药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种如权利要求1-4中任一项所述的具有通式(I)的选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂或其可药用的盐，及药学上可接受的辅料。
8.权利要求6或7所述的药物组合物为片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂或针剂。
9.权利要求1所述的具有通式(I)的选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂或其可药用的盐的制备方法：
反应式如下：
制备方法为：
以3-氨基苯甲酸为起始原料，与不同环系、不同取代的芳酸形成相应的酰胺中间体而后和中间体反应制备得到通式(I)的选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂或其可药用的盐。
10.权利要求1-4任一项所述的具有通式(I)的选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂或其可药用的盐在制备治疗阿尔茨海默症药物中的用途。
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