CN115124511A - 他克林衍生物及其制备方法与作为cdk2/9抑制剂的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种他克林衍生物及其制备方法与作为CDK2/9抑制剂的应用，所涉及的他克林衍生物具有结构新颖，具有高的体外抗增殖活性、CDK2和CDK9抑制活性以及高的CDK9选择性，因此，该类化合物在制备预防或治疗肿瘤中具有重要作用。所述的衍生物结构通式如式I所示：
Description
技术领域
本发明属于有机化合物合成与医药应用技术领域，具体涉及作为CDK2/9抑制剂的他克林衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
细胞周期蛋白依赖激酶(CDK)是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶超家族的成员，通过与其调节亚单位(细胞周期蛋白)结合形成CDK/细胞周期蛋白复合物，在细胞周期或转录调节中发挥重要作用。迄今为止，共有21种不同的CDK(1-11a、11b-20)已在人类基因组中鉴定，其中CDK1、2、4和6是促进细胞周期进展所必需的，而CDK7、8、9、12和13被鉴定为转录调节因子。CDKs失调可能导致长期细胞增殖，影响癌症的发展和严重程度。先前的研究表明，CDK在多种恶性肿瘤中的表达和活性异常，引发了人们对新型CDK抑制剂的兴趣。
CDK2是肿瘤细胞发育所必需的，在人类癌症中通常过度表达。在细胞分裂过程中，CDK2是一个核心的细胞周期调节因子，从G1期晚期开始到整个S期都很活跃。CDK2通过与Cyclin E1或E2和CyclinA2的结合而激活，并被CAK复合物(CDK7、MAT1、细胞周期蛋白H)磷酸化，并通过CDC25A去除抑制性磷酸化。在G1晚期，激活的CDK2-Cyclin-E与CDK4/6-Cyclin-D一起磷酸化Rb，从Rb中释放E2F，从而启动细胞周期进程所需基因的转录。除了Rb，CDK2控制其他调节蛋白的磷酸化，从而将其他过程与细胞周期进程联系起来。
由于转录上瘾是多种恶性肿瘤的潜在脆弱性，药物化学家将重点放在CDK9上。CDK9是转录控制的主要激活剂，为了促进生产性RNA延伸，由细胞周期蛋白T-CDK9组成的正转录延伸因子b(P-TEFb)首先磷酸化DRB敏感性诱导因子(D，SIF)的SpT5(p160)亚单位和负延伸因子(NELF)，然后是RNA聚合酶II(RNAPII)羧基末端结构域(CTD)上的Ser2，有时是Ser5。一般认为，CDK9介导的RNAPII磷酸化可以通过快速降低抗凋亡蛋白(例如Mcl-1、Bcl-2和XIAP)的数量来增加凋亡和减少肿瘤细胞生长因此，设计合成CDK2/9激酶抑制剂将有利于癌症的治疗。
他克林(1，2，3，4-四氢吖啶-9-胺)是FDA批准的第一个用于治疗阿尔茨海默病(AD)的药物，但由于其剂量依赖性的肝毒性而退出市场。由于其低分子量和优异的胆碱酯酶(包括AChE和BChE)抑制效果，他克林仍然是开发用于治疗AD的胆碱酯酶抑制剂或多靶点抑制剂的多功能骨架。然而，他克林的抗癌活性都被研究人员大大地忽视了。
但目前研究的他克林及其衍生物对肿瘤细胞的抗增殖活性均不高，且未见其他的他克林及其衍生物作为CDK2和CDK9抑制剂的报道，因此，他克林衍生物在制备预防或治疗肿瘤中仍需进一步研究。
发明内容
发明目的：本发明提供一种他克林衍生物及其制备方法与作为CDK2/9抑制剂的应用，其目的在于提供一种具有抑制CDK2/9的他克林衍生物或其药学上可接受的盐，以及所述他克林衍生物的制备方法，同时还指出他克林衍生物在制备治疗癌症药物中的应用。
技术方案：
一种他克林衍生物或其药学上可接受的盐，所述的衍生物结构通式如式I所示：
其中：A环为
R1为酰胺上的取代基，选自
或者
R2为
n各自独立地为0、2或者3。
下列化合物或其在药学上可接受的盐，选自：
一种所述化合物的制备方法，化合物的制备方法包括以下步骤：
(1)以化合物1为原料，加入环酮，在POCl3中110℃回流，反应得到化合物3a-3c；
(2)在3a-3c中加入苯酚和催化量的碘化钠，并加入(S)-3-(Boc-氨基)吡咯烷或者(R)-3-(Boc-氨基)吡咯烷，反应得到化合物4a-4d；
(3)将4b或者4c溶于无水二氧六环中，加入4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-octamethyl-2，2′-bi(1，3，2-dioxaborolane)、乙酸钾和二(三苯基磷)氯化钯，反应得到化合物5b或者5c；
(4)将化合物6溶于无水四氢呋喃中，冰浴条件下加入吡啶和不同取代基的酰氯，反应得到化合物7a-7d；
(5)将化合物7a-7d代替化合物4a-4c溶于无水二氧六环中，重复步骤(3)，反应得到硼酸酯或者硼酸化合物8a-8d；
(6)将硼酸酯或者硼酸化合物8a-8h溶于二氧六环∶水＝4∶1的溶剂中，加入4a-4d、碳酸铯和二(三苯基磷)氯化钯，反应得到化合物9a-9i或者10a-10d；
(7)将化合物11a-11c代替化合物6溶于无水四氢呋喃中，重复步骤(4)，反应得到化合物12a-12c；
(8)将化合物11d溶于无水DMF中，加入环丙氨、HATU和DIPEA，反应得到化合物12d；
(9)将化合物12a-12d代替化合物8a-8h溶于二氧六环∶水＝4∶1的溶剂中，重复步骤(6)，反应得到化合物13a-13f；
(10)将化合物9a-9i，10a-10d或者13a-13f溶于乙酸乙酯中，加入HCl-EtOAc，反应得到目标化合物24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40或者41；
(11)以化合物1为原料，加入1-苯并环庚酮，在POCl3中110℃回流，反应得到化合物14；
(12)将化合物14代替化合物3a-3c，加入(S)-3-(Boc-氨基)吡咯烷，重复步骤(2)，反应得到化合物15；
(13)将化合物15代替化合物4a-4c溶于无水二氧六环中，重复步骤(3)，反应得到化合物16；
(14)将化合物8a或者16代替化合物8a-8h溶于二氧六环∶水＝4∶1的溶剂中，加入化合物15或者化合物12b，重复步骤(6)，反应得到化合物17或者18；
(15)将化合物17或者18溶于乙酸乙酯中，加入HCl-EtOAc，反应得到目标化合物42或者43。
优选的，环酮为环戊酮、环庚酮或者环辛酮。
优选的，不同取代基的酰氯为环丙基甲酰氯、环丁基甲酰氯、环戊基甲酰氯或者环己基甲酰氯。
一种药物组合物，含有所述的式I或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的辅料。
由所述式I添加一种或多种药学上可接受的辅料制成制剂，所述制剂的剂型为胶囊剂、丸剂、片剂、颗粒剂或注射剂。
所述化合物或其药学上可用的盐在制备治疗肿瘤中的应用。
所述化合物或其药学上可用的盐在制备CDK2抑制剂和CDK9抑制剂中的应用。
有益效果：
与现有的技术相比，本发明具有如下显著的特点：所涉及的他克林衍生物具有结构新颖，高的体外抗增殖活性、CDK2和CDK9抑制活性以及高的CDK9选择性，体内研究表明，化合物ZLMT-12能够在低剂量下抑制肿瘤的生长并且在该剂量下未发现明显的体内毒性。因此，该类化合物在制备预防或治疗肿瘤中具有重要作用。
附图说明
图1为化合物24到41制备方法示意图；
图2为化合物42和43制备方法示意图；
图3为化合物ZLMT-12在500nM浓度下对CDK激酶家族的抑制活性示意图；
图4为化合物ZLMT-12在HCT116异种移植瘤模型中的抗肿瘤活性示意图；
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于这些实施例。通过核磁共振(NMR)和高分辨质谱(HR-MS)确定化合物的结构。NMR的测定是使用BrukerAVANCE-300/600核磁共振仪，测定的溶剂是DMSO-d6，内标为TMS。柱层析采用200-300目硅胶(青岛海洋化工厂生产)。
实施例1 7-溴-9-氯-2，3-二氢-1H-环戊烷[b]喹啉(化合物3a)
如图1所示，将环戊酮(1.2当量)添加到2-氨基-5-溴苯甲酸(化合物1)(1当量)的POCl3(30mL)溶液中，将其加热至110℃并回流3小时，然后冷却至室温并浓缩。残渣用乙酸乙酯稀释，然后用K2CO3水溶液中和后用水和盐水冲洗。浓缩后，得到中间体化合物3a，该中间体无需进一步纯化，直接使用。产率57％，淡黄色固体。
实施例2 2-溴-11-氯-7，8，9，10-四氢-6H-环庚烷[b]喹啉(化合物3b)
如图1所示，将环庚酮(1.2当量)添加到2-氨基-5-溴苯甲酸(1当量)的POCl3(30mL)溶液中，将其加热至110℃并回流3小时，然后冷却至室温并浓缩。残渣用乙酸乙酯稀释，然后用K2CO3水溶液中和后用水和盐水冲洗。浓缩后，通过硅胶色谱柱纯化粗产物，以获得所需产物3b。产率84％，淡黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.25(s，1H)，7.89(s，2H)，3.34(s，2H)，3.20(s，2H)，1.85(s，2H)，1.69(s，6H).ESI-MS：m/z 310.1[M+H]+。
实施例3 2-溴-12-氯-6，7，8，9,10,11-六氢环辛烷[b]喹啉(化合物3c)
如图1所示，环辛酮替换环庚酮，其他条件不变，合成方法如实施例2，得到化合物3c。产率88％，淡黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.28(s，1H)，7.92(q，J＝9.1Hz，2H)，3.17(s，4H)，1.82-1-72(m，4H)，1.42(s，2H)，1.28(s，2H).ESI-MS：m/z 324.1[M+H]+。
实施例4 10-溴-8-氯-6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚烷[1，2-b]喹啉(化合物14)
如图2所示，1-苯并环庚酮替换环庚酮，其他条件不变，合成方法如实施例2，得到化合物14。产率68％，淡黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.36(d，J＝2.5Hz，1H)，8.06(d，J＝9.0Hz，1H)，7.98(d，J＝8.6Hz，1H)，7.77(d，J＝6.8Hz，1H)，7.48(p，J＝7.4Hz，2H)，7.36(d，J＝6.8Hz，1H)，3.33(s，2H)，2.82(t，J＝6.8Hz，2H)，2.20(q，J＝7.0Hz，2H).ESI-MS：m/z 358.1[M+H]+。
实施例5(S)-(1-(7-溴-2，3-二氢-1H-环戊烯并[b]喹啉-9-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物4a)
如图1所示，将化合物3a(1当量)、碘化钠(0.2当量)和苯酚(2当量)在90℃下在圆底烧瓶(100mL)中搅拌0.5h，然后加入(S)-3-(Boc-氨基)吡咯烷(5当量)。将反应温度升高至170℃并保持0.5小时，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用2M NaOH溶液中和至弱碱性。用水和盐水冲洗有机层，并在无水Na2SO4上干燥。通过蒸发滤液获得中间体化合物4a，该中间体无需进一步纯化，直接使用。产率81％，淡黄色固体。
实施例6(S)-(1-(2-溴-7，8，9，10-四氢-6H-环庚[b]喹啉-11-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物4b)
如图1所示，将化合物3b(1当量)、碘化钠(0.2当量)和苯酚(2当量)在90℃下在圆底烧瓶(100mL)中搅拌0.5h，然后加入(S)-3-(Boc-氨基)吡咯烷(5当量)。将反应温度升高至170℃并保持0.5小时，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用2M NaOH溶液中和至弱碱性。用水和盐水冲洗有机层，并在无水Na2SO4上干燥。浓缩后通过硅胶色谱柱纯化粗产物，以获得所需化合物4b。产率79％，纯白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.16(d，J＝2.3Hz，1H)，7.82(d，J＝8.8Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.9，2.3Hz，1H)，7.34(d，J＝6.7Hz，1H)，4.28(q，J＝6.4Hz，1H)，3.49-3.38(m，2H)，3.32-3.25(m，1H)，3.17(dd，J＝8.7，5.3Hz，1H)，3.15-3.10(m，2H)，2.95-2.87(m，2H)，2.30(dtd，J＝12.6，7.3，5.4Hz，1H)，2.04(ddt，J＝12.5，7.8，6.3Hz，1H)，1.82(q，J＝5.9Hz，2H)，1.67(q，J＝6.2Hz，4H)，1.42(s，9H).ESI-MS：m/z 460.2[M+H]+。
实施例7(S)-(1-(2-溴-6，7，8，9，10，11-六氢环辛酸[b]喹啉-12-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物4c)
如图1所示，3c替换3b，其他条件不变，合成方法如实施例6，得到化合物4c。产率70％，纯白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.07(d，J＝2.3Hz，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，7.33(d，J＝6.5Hz，1H)，4.30-4.21(m，1H)，3.46(ddd，J＝13.7，10.5，6.7Hz，2H)，3.32-3.27(m，1H)，3.22(dd，J＝8.7，5.3Hz，1H)，3.07(dd，J＝7.8，4.9Hz，2H)，2.99(q，J＝5.4Hz，2H)，2.31(dtd，J＝12.6，7.5，5.5Hz，1H)，2.05(ddd，J＝14.0，12.4，6.7Hz，1H)，1.80-1.68(m，4H)，1.42(s，9H)，1.35(s，4H).ESI-MS：m/z474.3[M+H]+。
实施例8(R)-(1-(2-溴-6，7，8，9，10，11-六氢环辛酸[b]喹啉-12-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物4d)
如图1所示，(R)-3-(Boc-氨基)吡咯烷替换(S)-3-(Boc-氨基)吡咯烷，其他条件不变，合成方法如实施例6，得到化合物4d。产率73％，纯白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.16(d，J＝2.3Hz，1H)，7.82(d，J＝8.8Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.34(d，J＝6.7Hz，1H)，4.28(d，J＝6.3Hz，1H)，3.49-3.38(m，2H)，3.32-3.26(m，1H)，3.17(dd，J＝8.7，5.3Hz，1H)，3.15-3.09(m，2H)，2.91(q，J＝6.8，5.0Hz，2H)，2.31(dtd，J＝12.6，7.4，5.7Hz，1H)，2.04(ddt，J＝12.4，7.7，6.2Hz，1H)，1.83(p，J＝6.0Hz，2H)，1.68(q，J＝6.3Hz，4H)，1.42(s，9H).ESI-MS：m/z460.2[M+H]+。
实施例9(S)-(1-(10-溴-6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚[1，2-b]喹啉-8-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物15)
如图2所示，14替换3b，其他条件不变，合成方法如实施例6，得到化合物15。产率65％，纯白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.27(d，J＝2.2Hz，1H)，7.96(d，J＝8.8Hz，1H)，7.82-7.78(m，1H)，7.43(td，J＝5.8，5.1，3.2Hz，2H)，7.31(t，J＝4.3Hz，IH)，7.15(t，J＝7.7Hz，1H)，6.76(dd，J＝7.7，5.8Hz，1H)，4.28(d，J＝7.0Hz，1H)，3.60(t，J＝7.4Hz，1H)，3.53(t，J＝7.1Hz，1H)，3.42(q，J＝7.7Hz，1H)，3.35(s，2H)，3.29(d，J＝5.0Hz，1H)，2.70-2.57(m，2H)，2.33(dt，J＝13.0，6.9Hz，1H)，2.20(t，J＝7.2Hz，2H)，2.04(dq，J＝12.8，6.4Hz，1H)，1.42(s，9H).ESI-MS：m/z 508.2[M+H]+。
实施例10叔丁基(S)-(1-(2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-7，8，9，10-四氢-6H-环庚[b]喹啉-11-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(化合物5b)
如图1所示，向化合物4b(1当量)和4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-octamethyl-2，2′-bi(1，3，2-dioxaborolane)(1.2当量)在无水二氧六环的溶液中添加KOAc(3当量)和Pd(dppf)Cl2(0.05％mol)。在氮气保护下，在90℃下反应12h后，浓缩溶剂并向反应瓶中加水，然后收集滤饼以获得中间体化合物5b，该中间体直接使用，无需进一步纯化，产率89％，棕褐色固体。
实施例11叔丁基(S)-(1-(2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-6，7，8，9，10，11-六氢环辛酸[b]喹啉-12-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(化合物5c)
如图1所示，化合物4c替换化合物4b，其他条件不变，合成方法如实施例10，得到化合物5c。产率79％，棕褐色固体。
实施例12叔丁基(S)-(1-(10-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚[1，2-b]喹啉-8-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(化合物16)
如图2所示，化合物15替换化合物4b，其他条件不变，合成方法如实施例10，得到化合物16。产率84％，棕褐色固体。
实施例13 N-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(化合物8a)
如图1所示，4-溴-2-氨基吡啶(化合物6)(1当量)和吡啶(1.5当量)在THF(50mL)的溶液中，在冰浴下缓慢滴加环丙基甲酰氯(1.2当量)，反应4h之后，减压浓缩溶剂并加入冰水，然后过滤以获得中间体化合物7a。向化合物7a(1当量)和4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-octamethyl-2，2′-bi(1，3，2-dioxaborolane)(1.2当量)在无水二氧六环中的溶液中添加KOAc(3当量)和Pd(dppf)Cl2(0.05％mol)。在氮气保护下，在90℃下反应12h后，浓缩溶剂并向反应瓶中加水，然后收集滤饼以获得中间体化合物8a，该中间体直接使用，无需进一步纯化，产率90％，灰白色固体。
实施例14 N-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)环丁烷甲酰胺(化合物8b)
如图1所示，环丁基甲酰氯替换环丙基甲酰氯，其他条件不变，合成方法如实施例13，得到化合物8b。产率76％，棕褐色固体。
实施例15N-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)环戊烷甲酰胺(化合物8c)
如图1所示，环戊基甲酰氯替换环丙基甲酰氯，其他条件不变，合成方法如实施例13，得到化合物8c。产率78％，棕褐色固体。
实施例16 N-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)环己烷甲酰胺(化合物8d)
如图1所示，环己基甲酰氯替换环丙基甲酰氯，其他条件不变，合成方法如实施例13，得到化合物8d。产率43％，棕褐色固体。
实施例17 N-(2-氯嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(化合物12a)
如图1所示，向2-氯嘧啶-4-胺(化合物11a)(1当量)和吡啶(1.5当量)在THF(50mL)中的溶液中，在冰浴下缓慢滴加环丙基甲酰氯(1.2当量)，反应4h之后，减压浓缩溶剂并加入冰水，然后过滤以获得中间体化合物12a。该中间体直接使用，无需进一步纯化，产率87％，白色固体。
实施例18 N-(4-氯嘧啶-2-基)环丙烷甲酰胺(化合物12b)
如图1所示，11b替换11a，其他条件不变，合成方法如实施例17，得到化合物12b。产率64％，棕褐色固体。
实施例19 N-(6-氯嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(化合物12c)
如图1所示，11c替换11a，其他条件不变，合成方法如实施例17，得到化合物12c。产率76％，棕褐色固体。
实施例204-溴-N-环丙基吡啶酰胺(化合物12d)
如图1所示，将11d(1.5当量)、环丙氨(1当量)、DIPEA(1.5当量)和HATU(3当量)加入15mL DMF中，室温反应6h之后，减压浓缩溶剂并加入冰水，然后过滤获得中间体化合物12d。该中间体直接使用，无需进一步纯化，产率79％，白色固体。
实施例21(S)-N-(4-(11-(3-氨基吡咯烷-1-基)-7，8，9，10-四氢-6H-环庚[b]喹啉-2-基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺盐酸盐(化合物24)
如图1所示，向中间体化合物4b(1当量)和化合物8a(1.2equiv)在二氧六环/水(4∶1)中的溶液中加入Cs2CO3(3当量)和Pd(dppf)Cl2(0.05％mol)。将反应混合物在95℃搅拌12小时，然后将反应混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。反应粗产物经快速柱层析纯化，得到化合物9a。化合物9a的Boc基团用4M HCl-EtOAc在25℃下脱保护1h得到化合物24。产率72％，黄色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.92(s，1H)，8.54(s，1H)，8.48(d，J＝5.4Hz，3H)，8.44(d，J＝5.7Hz，2H)，8.20-8.15(m，2H)，7.76(dd，J＝5.7，1.9Hz，1H)，4.37(dd，J＝12.3，6.3Hz，1H)，4.19(t，J＝7.3Hz，2H)，4.04(dt，J＝14.2，5.4Hz，1H)，3.95(q，J＝5.2Hz，1H)，3.21(t，J＝5.6Hz，2H)，2.93(t，J＝5.4Hz，2H)，2.36(dq，J＝14.3，7.6Hz，1H)，2.19(ddd，J＝12.7，10.4，5.7Hz，1H)，2.12(ddd，J＝12.3，7.7，4.8Hz，1H)，1.83(hept，J＝5.2，4.2Hz，2H)，1.81-1.69(m 3H)，1.63(h，J＝5.8Hz，1H)，0.93(tt，J＝8.8，4.1Hz，4H).13CNMR(151MHz，DMSO-d6)：δ174.5，172.5，159.4，157.8，151.4，150.9，138.3，132.4，130.2，125.4，120.0，118.0，117.9，116.2，112.2，58.63，53.3，49.3，33.8，31.1，30.2，29.3，28.4，25.5，15.0，9.0(2).HR-ESI-MS：442.2620[M+H]+，(calcd for C27H31N5O，442.2601)。
实施例22(R)-N-(4-(11-(3-氨基吡咯烷-1-基)-7，8，9,10-四氢-6H-环庚[b]喹啉-2-基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺盐酸盐(化合物25)
如图1所示，4d替换4b，其他条件不变，合成方法如实施例21，得到化合物25。产率67％，黄色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.35(s，1H)，8.67(d，J＝5.3Hz，3H)，8.57(d，J＝1.9Hz，1H)，8.48(d，J＝1.9Hz，1H)，8.45(d，J＝5.9Hz，1H)，8.26(d，J＝8.8Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.8，1.7Hz，1H)，7.84(dd，J＝6.0，1.8Hz，1H)，4.39(dd，J＝12.2，6.2Hz，1H)，4.28-4.16(m，2H)，4.10(dd，J＝12.2，3.5Hz，1H)，3.96(s，1H)，3.26(d，J＝5.7Hz，2H)，2.93(t，J＝5.3Hz，2H)，2.43-2.31(m，1H)，2.28-2.20(m，1H)，2.15(td，J＝7.4，3.7Hz，1H)，1.86-1.80(m，2H)，1.73(d，J＝18.0Hz，3H)，1.68-1.58(m，1H)，1.00-0.93(m，4H).13C NMR(151MHz，DMSO-d6)：δ174.8，159.3，158.0，151.7，150.8，144.3，138.5，131.9，130.1，125.6，120.1，118.0，117.9，116.4，112.3，58.7，53.4，49.3，33.7，31.2，30.2，29.3，28.3，25.5，15.1，9.2(2).HR-ESI-MS：442.2618[M+H]+，(calcd for C27H31N5O，442.2601)。
实施例23(S)-4-(11-(3-氨基吡咯烷-1-基)-7，8，9，10-四氢-6H-环庚[b]喹啉-2-基)-N-环丙基吡啶酰胺盐酸盐(化合物26)
如图1所示，12d替换4b，5b替换8a，其他条件不变，合成方法如实施例21，得到化合物26。产率45％，黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.02(d，J＝5.0Hz，1H)，8.83-8.71(m，2H)，8.63(dd，J＝9.2，3.5Hz，3H)，8.50(d，J＝1.9Hz，1H)，8.32(dd，J＝8.9，1.7Hz，1H)，8.24(d，J＝8.8Hz，1H)，8.17(dd，J＝5.2，1.9Hz，1H)，4.36(dd，J＝12.3，6.1Hz，1H)，4.23(q，J＝7.5Hz，2H)，4.09(dd，J＝12.1，3.2Hz，1H)，3.95(s，1H)，3.25(t，J＝5.6Hz，2H)，2.96(dq，J＝15.8，5.2，4.8Hz，3H)，2.40-2.29(m，1H)，2.23(p，J＝5.8Hz，1H)，1.89-1.81(m，2H)，1.74(dd，J＝12.2，5.7Hz，3H)，1.65(d，J＝5.9Hz，1H)，0.74(d，J＝5.7Hz，4H).13C NMR(151MHz，DMSO-d6)：δ164.9，159.5，157.8，150.6，149.0，148.8，138.2，132.4，130.5，125.4，124.8，120.0，119.9，118.2，116.2，58.5，53.2，49.3，33.7，31.2，30.2，29.3，28.4，25.5，23.5，6.2(2).HR-ESI-MS：442.2608[M+H]+，(calcd for C27H31N5O，442.2601)。
实施例24(S)-N-(4-(11-(3-氨基吡咯烷-1-基)-7，8，9，10-四氢-6H-环庚[b]喹啉-2-基)吡啶-2-基)环丁烷甲酰胺盐酸盐(化合物27)
如图1所示，8b替换8a，其他条件不变，合成方法如实施例21，得到化合物27。产率52％，黄色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.12(s，1H)，8.65(d，J＝5.5Hz，3H)，8.59(d，J＝1.9Hz，1H)，8.50(d，J＝2.0Hz，1H)，8.46(d，J＝6.0Hz，1H)，8.28-8.19(m，2H)，7.92(dd，J＝6.2，1.9Hz，1H)，4.41(dd，J＝12.3，6.4Hz，1H)，4.22(t，J＝7.2Hz，2H)，4.11(dd，J＝12.2，3.6Hz，1H)，3.97(h，J＝5.4Hz，1H)，3.29-3.20(m，2H)，2.93(t，J＝5.4Hz，2H)，2.38(ddd，J＝13.7，8.1，6.3Hz，1H)，2.32-2.26(m，2H)，2.21(dddt，J＝17.0，12.1，8.7，4.0Hz，3H)，1.98(s，3H)，1.83(tdt，J＝6.9，3.1，1.6Hz，2H)，1.79-1.68(m，3H)，1.66-1.60(m，1H).13C NMR(151MHz，DMSO-d6)：δ176.1，172.5，159.3，158.0，152.6，150.3，138.6，131.3，130.1，125.9，120.1，118.0，117.9，116.3，112.66，58.7，53.5，49.3，33.7，31.1，30.2，29.3，28.4，24.9(2)，21.6，21.2，18.1.HR-ESI-MS：456.2765[M+H]+，(calcd for C28H33N5O，456.2758)。
实施例25(S)-N-(4-(11-(3-氨基吡咯烷-1-基)-7，8，9，10-四氢-6H-环庚[b]喹啉-2-基)吡啶-2-基)环戊烷甲酰胺盐酸盐(化合物28)
如图1所示，8c替换8a，其他条件不变，合成方法如实施例21，得到化合物28。产率48％，黄色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.07(s，1H)，8.59(d，J＝1.3Hz，1H)，8.57(d，J＝5.4Hz，3H)，8.51(d，J＝1.8Hz，1H)，8.45(d，J＝6.0Hz，1H)，8.22(d，J＝1.1Hz，2H)，7.88(dd，J＝6.1，1.9Hz，1H)，4.40(dd，J＝12.3，6.3Hz，1H)，4.21(t，J＝7.3Hz，2H)，4.09(dd，J＝12.2，3.6Hz，1H)，3.97(dt，J＝10.5，4.8Hz，1H)，3.28-3.19(m，2H)，2.93(t，J＝5.4Hz，2H)，2.37(dtd，J＝14.5，8.1，7.0，3.9Hz，1H)，2.25-2.17(m，1H)，2.01-1.89(m，2H)，1.86-1.81(m，2H)，1.81-1.76(m，4H)，1.74-1.66(m，4H)，1.60(tpd，J＝8.3，5.4，2.9Hz，3H).13CNMR(151MHz，DMSO-d6)：δ172.5，170.83，159.3，157.9，152.2，150.6，138.5，131.6，130.1，125.8，120.1，118.0，117.9，116.2，112.6，58.7，53.4，49.3，45.5，33.7，31.2，30.3(2)，29.3，28.4，26.2(2)，25.5，21.2.HR-ESI-MS：470.2925[M+H]+，(calcd for C29H35N5O，470.2914)。
实施例26(S)-N-(4-(11-(3-氨基吡咯烷-1-基)-7，8，9，10-四氢-6H-环庚[b]喹啉-2-基)吡啶-2-基)环己烷甲酰胺盐酸盐(化合物29)
如图1所示，8d替换8a，其他条件不变，合成方法如实施例21，得到化合物29。产率79％，黄色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.68(s，1H)，8.58(d，J＝5.4Hz，3H)，8.53(d，J＝1.8Hz，1H)，8.48-8.42(m，2H)，8.25-8.18(m，2H)，7.79(dd，J＝5.9，1.8Hz，1H)，4.38(dd，J＝12.3，6.3Hz，1H)，4.21(t，J＝7.4Hz，2H)，4.08(dd，J＝12.2，3.6Hz，1H)，3.96(dt，J＝10.7，5.3Hz，1H)，3.24(t，J＝5.9Hz，2H)，2.93(t，J＝5.5Hz，2H)，2.62(tt，J＝11.6，3.5Hz，1H)，2.36(dq，J＝14.4，8.2，7.8Hz，1H)，2.25-2.18(m，1H)，1.91(d，J＝3.7Hz，1H)，1.90-1.87(m，1H)，1.87-1.81(m，3H)，1.77(dt，J＝7.2，3.8Hz，3H)，1.68-1.62(m，2H)，1.50-1.38(m，3H)，1.29(qt，J＝12.3，3.1Hz，3H).13C NMR(151MHz，DMSO-d6)：δ177.1，176.4，159.3，157.9，151.4，151.2，138.4，132.2，130.2，125.5，120.0，118.0，117.9，116.3，112.3，58.6，53.4，49.3，44.9，33.7，31.2，30.2，29.4，29.3(2)，28.4，25.8，25.6，25.5(2).HR-ESI-MS：484.3071[M+H]+，(calcd for C30H37N5O，484.3071)。
实施例27(S)-1-(2-苯基-7，8，9，10-四氢-6H-环庚[b]喹啉-11-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐(化合物30)
如图1所示，8e替换8a，其他条件不变，合成方法如实施例21，得到化合物30。产率76％，黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.62(d，J＝5.2Hz，3H)，8.41(d，J＝1.9Hz，1H)，8.22-8.15(m，2H)，7.86-7.81(m，2H)，7.54(t，J＝7.7Hz，2H)，7.49-7.42(m，1H)，4.31(dd，J＝12.1，6.3Hz，1H)，4.22(dt，J＝11.0，7.7Hz，1H)，4.12(td，J＝11.0，9.7，4.5Hz，1H)，4.06(dd，J＝12.1，3.5Hz，1H)，3.96(s，1H)，3.26(q，J＝8.5，6.0Hz，2H)，2.93(t，J＝5.4Hz，2H)，2.34(dq，J＝14.5，7.6Hz，1H)，2.22(ddt，J＝11.2，6.4，3.9Hz，1H)，1.84(q，J＝6.3Hz，2H)，1.81-1.69(m，3H)，1.65(d，J＝6.0Hz，1H).13C NMR(151MHz，DMSO-d6)：δ159.1，157.8，139.4，137.0，136.6，130.9，129.8，129.7(2)，128.5，127.7(2)，123.7，119.8，118.9，58.3，53.2，49.4，33.7，31.2，30.1，29.5，28.3，25.6.HR-ESI-MS：358.2294[M+H]+，(calcd forC24H27N3，358.2278)。
实施例28(S)-1-(2-(吡啶-4-基)-7，8，9，10-四氢-6H-环庚[b]喹啉-11-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐(化合物31)
如图1所示，8f替换8a，其他条件不变，合成方法如实施例21，得到化合物31。产率77％，黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.03-8.96(m，2H)，8.79(d，J＝1.9Hz，1H)，8.69(d，J＝5.2Hz，3H)，8.56-8.50(m，2H)，8.41(dd，J＝8.9，1.8Hz，1H)，8.30(d，J＝8.9Hz，1H)，4.40(dd，J＝12.4，6.2Hz，1H)，4.30-4.20(m，2H)，4.14(dd，J＝12.3，3.3Hz，1H)，3.95(h，J＝4.8Hz，1H)，3.31-3.21(m，2H)，3.00-2.89(m，2H)，2.35(dtd，J＝14.4，8.3，6.2Hz，1H)，2.24(ddt，J＝12.5，7.8，4.5Hz，1H)，1.90-1.81(m，2H)，1.79(dd，J＝10.3，3.4Hz，1H)，1.76-1.68(m，2H)，1.63(s，1H).13C NMR(151MHz，DMSO-d6)：δ159.6，158.0，153.9，143.4(2)，139.1，130.5，130.2，126.9，124.5(2)，120.1，117.9，116.1，58.6，53.3，49.3，33.6，31.2，30.2，29.3，28.4，25.5.HR-ESI-MS：359.2248[M+H]+，(calcd for C23H26N4，359.2230)。
实施例29(S)-1-(2-(吡啶-3-基)-7，8，9，10-四氢-6H-环庚[b]喹啉-11-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐(化合物32)
如图1所示，8g替换8a，其他条件不变，合成方法如实施例21，得到化合物32。产率66％，黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.35(d，J＝2.3Hz，1H)，8.87-8.83(m，2H)，8.68(d，J＝5.5Hz，3H)，8.62(d，J＝1.5Hz，1H)，8.28(d，J＝2.4Hz，2H)，8.00(dd，J＝8.1，5.3Hz，1H)，4.36(dd，J＝12.3，6.3Hz，1H)，4.24(dt，J＝11.3，7.7Hz，1H)，4.17(td，J＝11.4，10.0，4.5Hz，1H)，4.10(dd，J＝12.2，3.4Hz，1H)，3.97-3.92(m，1H)，3.27(dt，J＝7.8，3.3Hz，2H)，2.93(dd，J＝7.2，3.8Hz，2H)，2.35(dq，J＝14.5，7.7Hz，1H)，2.23(ddt，J＝12.4，7.7，4.4Hz，1H)，1.84(h，J＝6.9Hz，2H)，1.78(d，J＝4.2Hz，1H)，1.76-1.69(m，2H)，1.67-1.60(m，1H).13C NMR(151MHz，DMSO-d6)：δ159.3，158.0，143.7，143.2，141.4，137.9，137.1，131.0，130.7，126.8，125.3，120.0，118.5，116.9，58.5，53.2，49.3，33.7，31.2，30.2，29.4，28.4，25.5.HR-ESI-MS：359.2247[M+H]+，(calcd for C23H26N4，359.2230)。
实施例30(S)-1-(2-(2-氟吡啶-4-基)-7，8，9，10-四氢-6H-环庚[b]喹啉-11-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐(化合物33)
如图1所示，8h替换8a，其他条件不变，合成方法如实施例21，得到化合物33。产率74％，黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.64(d，J＝8.6Hz，3H)，8.37(d，J＝5.3Hz，1H)，8.28(q，J＝1.9Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.22(d，J＝2.6Hz，1H)，7.89(dt，J＝5.3，1.7Hz，1H)，7.72(s，1H)，4.21(ddq，J＝18.9，7.6，3.9Hz，2H)，4.10(dd，J＝12.2，3.2Hz，1H)，3.96-3.92(m，1H)，3.25(s，2H)，2.92(d，J＝5.6Hz，2H)，2.33(ddd，J＝12.0，9.2，6.1Hz，2H)，2.24(q，J＝6.2，5.4Hz，1H)，1.84(d，J＝6.0Hz，3H)，1.74(t，J＝6.4Hz，2H)，1.63(s，1H).13C NMR(151MHz，DMSO-d6)：δ159.4，157.8，149.9，148.9，147.8，138.3，131.8，130.4，125.3，124.7，120.5，118.0，116.2，107.3，58.5，53.3，49.3，33.6，31.2，30.2，29.3，28.4，25.5.HR-ESI-MS：377.2154[M+H]+，(calcd for C23H25FN4，377.2136)。
实施例31(S)-N-(2-(11-(3-氨基吡咯烷-1-基)-7，8，9，10-四氢-6H-环庚[b]喹啉-2-基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺盐酸盐(化合物34)
如图1所示，12a替换4b，5b替换8a，其他条件不变，合成方法如实施例21，得到化合物34。产率62％，黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.63(s，1H)，9.43(d，J＝1.7Hz，1H)，8.87(d，J＝5.5Hz，3H)，8.83(d，J＝5.8Hz，1H)，8.76(dd，J＝8.8，1.5Hz，1H)，8.26(d，J＝8.8Hz，1H)，8.09(d，J＝5.8Hz，1H)，4.47(qd，J＝12.4，4.9Hz，2H)，4.37(dt，J＝11.2，7.8Hz，1H)，4.15(td，J＝7.6，4.1Hz，1H)，4.13-4.05(m，1H)，3.31(dt，J＝7.5，3.3Hz，2H)，2.99(t，J＝5.3Hz，2H)，2.43-2.33(m，1H)，2.28(tt，J＝7.5，4.0Hz，1H)，1.97(s，1H)，1.93-1.86(m，2H)，1.84(s，1H)，1.82-1.73(m，2H)，1.68(s，1H)，0.98(s，2H)，0.96(s，2H).13C NMR(151MHz，DMSO-d6)：δ174.9，161.8，159.3，158.7，158.7，158.0，139.1，132.3，130.1，126.2，119.3，117.8，116.5，108.7，58.3，54.1，49.8，33.6，31.1，30.1，29.1，28.3，25.5，15.0，9.1(2C).HR-ESI-MS：443.2575[M+H]+，(calcd for C26H30N6O，443.2554)。
实施例32(S)-N-(4-(11-(3-氨基吡咯烷-1-基)-7，8，9，10-四氢-6H-环庚[b]喹啉-2-基)嘧啶-2-基)环丙烷甲酰胺盐酸盐(化合物35)
如图1所示，12b替换4b，5b替换8a，其他条件不变，合成方法如实施例21，得到化合物35。产率68％，黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.20(s，1H)，9.22(d，J＝1.8Hz，1H)，8.77(d，J＝5.4Hz，1H)，8.66(s，1H)，8.56(dd，J＝6.5，2.6Hz，3H)，8.18(t，J＝8.7Hz，1H)，7.95(d，J＝5.4Hz，1H)，4.37(dd，J＝12.3，6.1Hz，1H)，4.26-4.21(m，2H)，4.16(dd，J＝12.2，3.0Hz，2H)，3.23(t，J＝5.1Hz，2H)，2.93(t，J＝5.4Hz，2H)，2.38-2.28(m，2H)，2.22(d，J＝6.4Hz，1H)，1.86-1.81(m，2H)，1.80-1.71(m，3H)，1.62(s，1H)，0.88(dt，J＝8.6，2.8Hz，4H).13C NMR(151MHz，DMSO-d6)：δ172.9，163.0，159.6，158.0，157.8，139.2，131.5，129.7，126.0，119.5，117.9，116.3，112.3，106.3，58.8，53.4，49.4，33.8，31.1，30.2，29.3，28.3，25.5，15.0，8.7(2C).HR-ESI-MS：443.2566[M+H]+，(calcd for C26H30N6O，443.2554)。
实施例33(S)-N-(4-(11-(3-氨基吡咯烷-1-基)-7，8，9，10-四氢-6H-环庚[b]喹啉-2-基)嘧啶-2-基)环丙烷甲酰胺盐酸盐(化合物36)
如图1所示，12c替换4b，5b替换8a，其他条件不变，合成方法如实施例21，得到化合物36。产率46％，黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.41(s，1H)，9.01(d，J＝1.2Hz，1H)，8.93(d，J＝1.8Hz，1H)，8.66(d，J＝1.2Hz，1H)，8.53(d，J＝5.4Hz，3H)，8.38(dd，J＝8.8，1.7Hz，1H)，8.18(d，J＝8.9Hz，1H)，4.30(dd，J＝12.4，6.1Hz，1H)，4.18(qd，J＝11.6，4.0Hz，2H)，4.05(dd，J＝12.2，3.1Hz，1H)，3.95(s，1H)，3.24(d，J＝5.8Hz，2H)，2.93(t，J＝5.2Hz，2H)，2.38-2.30(m，1H)，2.24(td，J＝9.7，8.6，4.9Hz，1H)，2.13(h，J＝5.7，5.2Hz，1H)，1.90-1.80(m，3H)，1.77(d，J＝14.5Hz，2H)，1.64(s，1H)，0.93(d，J＝2.8Hz，2H)，0.92(s，2H).13C NMR(151MHz，DMSO-d6)：δ174.8，164.5，159.6，159.4，159.0，158.1，138.9，132.2，129.6，125.4，119.7，117.8，105.6，103.6，58.7，53.0，49.2，33.7，31.1，30.2，29.3，28.3，25.5，15.0，9.0(2).HR-ESI-MS：443.2568[M+H]+，(calcd for C26H30N6O，443.2554)。
实施例34(S)-N-(4-(12-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6，7，8，9，10，11-六氢环八[b]喹啉-2-基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺盐酸盐(化合物37)
如图1所示，4c替换4b，其他条件不变，合成方法如实施例21，得到化合物37。产率53％，黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.05(s，1H)，8.79-8.63(m，3H)，8.52(dd，J＝12.1，1.8Hz，2H)，8.46(d，J＝5.7Hz，1H)，8.33(d，J＝8.8Hz，1H)，8.24(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，7.82(dd，J＝5.8，1.8Hz，1H)，4.33(q，J＝6.3Hz，1H)，4.19(dt，J＝11.0，7.3Hz，1H)，4.13-3.98(m，3H)，3.31-3.18(m，2H)，3.08(d，J＝6.5Hz，2H)，2.47-2.39(m，1H)，2.25(dq，J＝12.4，5.7Hz，1H)，2.14(tt，J＝6.8，5.4Hz，1H)，1.87(s，2H)，1.64(tq，J＝9.8，5.1，3.9Hz，2H)，1.45(d，J＝9.9Hz，2H)，1.23(t，J＝7.4Hz，2H)，0.98-0.92(m，4H).13C NMR(151MHz，DMSO-d6)：δ174.7，158.7，157.9，151.2，151.0，144.7，139.0，132.9，130.8，125.8，120.6，120.1，119.1，118.0，112.4，58.2，53.9，49.5，31.7，31.1，30.5，29.7，26.2，25.9，25.3，15.1，9.1(2C).HR-ESI-MS：456.2763[M+H]+，(calcd for C28H33N5O，456.2758)。
实施例35(S)-N-(4-(12-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6，7，8，9，10，11-六氢环八[b]喹啉-2-基)吡啶-2-基)环丁烷甲酰胺盐酸盐(化合物38)
如图1所示，4c替换4b，8b替换8a，其他条件不变，合成方法如实施例21，得到化合物38。产率70％，黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.59(s，1H)，8.74(d，J＝4.8Hz，3H)，8.55(d，J＝1.9Hz，2H)，8.46(d，J＝5.8Hz，1H)，8.39-8.33(m，1H)，8.25(dd，J＝8.9，1.7Hz，1H)，7.84(dd，J＝5.8，1.8Hz，1H)，4.35(dt，J＝12.6，5.9Hz，1H)，4.20(dt，J＝11.0，7.3Hz，1H)，4.07(dq，J＝17.8，5.9，4.2Hz，3H)，3.50(p，J＝8.5Hz，1H)，3.26(q，J＝6.2Hz，2H)，3.08(t，J＝6.8Hz，2H)，2.44(p，J＝7.0Hz，1H)，2.36-2.23(m，3H)，2.23-2.14(m，2H)，1.99(dq，J＝10.8，8.6Hz，1H)，1.86(dp，J＝15.8，9.8，9.2Hz，3H)，1.66(p，J＝6.3，5.1Hz，2H)，1.48(d，J＝10.1Hz，2H)，1.31-1.17(m，2H).13C NMR(151MHz，DMSO-d6)：δ175.6，158.8，157.9，151.4，151.1，144.9，139.0，133.0，130.8，125.7，120.6，120.2，119.3，118.1，112.5，58.2，53.9，49.5，31.7，31.1，30.5，29.7，26.2，25.9，25.4，25.4，24.9(2)，18.2.HR-ESI-MS：470.2927[M+H]+，(calcd for C29H35N5O，470.2914)。
实施例36(S)-N-(4-(12-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6，7，8，9，10，11-六氢环八[b]喹啉-2-基)嘧啶-2-基)环丙烷甲酰胺盐酸盐(化合物39)
如图1所示，12b替换4b，4c替换8a，其他条件不变，合成方法如实施例21，得到化合物39。产率61％，黄色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.55(s，1H)，9.17(dd，J＝15.6，1.8Hz，1H)，8.78(t，J＝5.4Hz，3H)，8.67-8.55(m，2H)，8.29(d，J＝8.9Hz，1H)，8.06(d，J＝5.5Hz，1H)，4.37(dd，J＝11.9，6.5Hz，1H)，4.27(dt，J＝11.9，7.9Hz，1H)，4.15(dd，J＝11.8，4.3Hz，2H)，4.05(s，1H)，3.21(d，J＝5.7Hz，2H)，3.06(d，J＝6.6Hz，2H)，2.46-2.39(m，1H)，2.38-2.32(m，1H)，2.29(t，J＝5.4Hz，1H)，1.86(s，2H)，1.63(s，2H)，1.45(d，J＝7.3Hz，2H)，1.21(d，J＝12.9Hz，2H)，0.92(dd，J＝6.5，3.4Hz，4H).13C NMR(151MHz，DMSO-d6)：δ173.3，163.5，159.0，157.7，157.2，139.9，131.8，130.3，126.5，119.9，119.6，118.2，112.5，106.4，58.5，53.9，49.5，31.7，31.1，30.4，29.7，26.2，25.9，25.3，15.0，8.9(2).HR-ESI-MS：457.2731[M+H]+，(calcd for C27H32N6O，457.2710)。
实施例37(S)-N-(4-(9-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2，3-二氢-1H-环戊[b]喹啉-7-基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺盐酸盐(化合物40)
如图1所示，4a替换4b，其他条件不变，合成方法如实施例21，得到化合物40。产率54％，黄色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.38(s，1H)，8.84(d，J＝5.4Hz，3H)，8.68(d，J＝1.9Hz，1H)，8.47-8.39(m，2H)，8.19(dd，J＝8.9，1.7Hz，1H)，8.12(d，J＝8.8Hz，1H)，7.87(dd，J＝5.9，1.9Hz，1H)，4.65(dq，J＝12.6，6.7，5.9Hz，2H)，4.34(dd，J＝11.9，3.4Hz，1H)，4.25(ddd，J＝11.7，7.6，5.0Hz，1H)，3.99(dq，J＝15.3，6.0，5.0Hz，1H)，3.60-3.40(m，2H)，3.24-3.07(m，2H)，2.39-2.22(m，2H)，2.21-2.00(m，3H)，1.01-0.91(m，4H).13C NMR(151MHz，DMSO-d6)：δ174.9，160.0，156.4，151.7，150.6，143.8，140.3，132.0，130.8，127.0，120.7，118.8，117.9，117.7，112.3，57.7，53.1，49.7，33.7，31.8，29.6，23.0，15.1，9.3(2).HR-ESI-MS：414.2307[M+H]+，(calcd for C25H27N5O，414.2288)。
实施例38(S)-N-(4-(9-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2，3-二氢-1H-环戊[b]喹啉-7-基)吡啶-2-基)环丁烷甲酰胺盐酸盐(化合物41)
如图1所示，4a替换4b，8b替换8a，其他条件不变，合成方法如实施例21，得到化合物41。产率47％，黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.95(s，1H)，8.86(d，J＝5.4Hz，3H)，8.68(d，J＝1.8Hz，1H)，8.48(d，J＝1.8Hz，1H)，8.44(d，J＝6.0Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.8，1.7Hz，1H)，8.13(d，J＝8.8Hz，1H)，7.90(dd，J＝6.0，1.8Hz，1H)，4.66(dq，J＝11.5，6.5，5.4Hz，2H)，4.34(dd，J＝11.8，3.4Hz，1H)，4.25(tt，J＝7.7，4.8Hz，1H)，3.99(dt，J＝10.6，5.1Hz，1H)，3.60-3.40(m，3H)，3.23-3.06(m，2H)，2.30(ddd，J＝17.9，9.0，3.4Hz，3H)，2.21(ddd，J＝11.5，7.6，3.0Hz，3H)，2.14-2.02(m，2H)，2.02-1.93(m，1H)，1.85(dtd，J＝14.3，9.7，9.1，4.5Hz，1H).13C NMR(151MHz，DMSO-d6)：δ175.9，160.0，155.9，151.9，150.6，143.5，140.4，131.8，130.8，127.0，120.7，118.8，117.9，117.8，112.5，57.7，53.1，49.7，33.7，31.8，29.6，25.4，24.9(2)，23.0，18.2.HR-ESI-MS：428.2463[M+H]+，(calcdfor C26H29N5O，428.2445)。
实施例39(S)-N-(4-(8-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚[1，2-b]喹啉-10-基)吡啶-2-基)环丙甲酰胺盐酸盐(化合物42)
如图2所示，15替换4b，其他条件不变，合成方法如实施例21，得到化合物42。产率39％，黄色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.96(s，1H)，8.74(d，J＝5.4Hz，3H)，8.62-8.57(m，1H)，8.51(d，J＝1.6Hz，1H)，8.46(d，J＝5.6Hz，1H)，8.30(d，J＝8.8Hz，1H)，8.23(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.84-7.75(m，2H)，7.66-7.59(m，1H)，7.54(q，J＝7.4Hz，2H)，4.55(dd，J＝12.2，5.9Hz，2H)，4.36(t，J＝7.3Hz，3H)，4.30-4.22(m，1H)，4.01(s，1H)，2.97(s，1H)，2.92-2.81(m，1H)，2.44(q，J＝6.7Hz，2H)，2.38-2.23(m，2H)，2.14(qd，J＝7.1，5.2Hz，1H)，0.93(tt，J＝5.4，3.4Hz，4H).13C NMR(151MHz，DMSO-d6)：δ174.4，160.8，151.9，151.6，150.7，145.7，142.0，139.9，132.4，132.3，131.0，130.6，129.6，127.4(2)，125.7，120.6，118.0，117.8，115.7，112.1，59.2，53.6，49.3，35.8，31.6，29.4，26.7，15.0，8.9(2).HR-ESI-MS：490.2617[M+H]+，(calcd for C31H31N5O，490.2601)。
实施例40(S)-N-(4-(8-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚[1，2-b]喹啉-10-基)嘧啶-2-基)环丙烷甲酰胺盐酸盐(化合物43)
如图2所示，12b替换4b，16替换8a，其他条件不变，合成方法如实施例21，得到化合物43。产率42％，黄色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.64(s，1H)，8.92-8.81(m，3H)，8.70-8.58(m，2H)，8.32(t，J＝8.3Hz，1H)，8.07(d，J＝5.6Hz，1H)，7.82(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.62(td，J＝7.4，1.3Hz，1H)，7.58-7.50(m，3H)，4.59(s，1H)，4.50-4.30(m，3H)，4.03(dq，J＝8.7，4.4Hz，1H)，2.96(s，1H)，2.91-2.83(m，1H)，2.40(dt，J＝12.4，6.8Hz，4H)，2.34(p，J＝1.8Hz，1H)，2.17(ddt，J＝9.7，7.3，3.5Hz，1H)，1.91(s，1H)，0.96-0.89(m，4H).13C NMR(151MHz，DMSO-d6)：δ172.5，163.9，161.1，158.7，157.9，151.9，142.1，140.9，132.3，131.1，130.8，130.5，130.2，129.6，127.4，126.7，120.1，117.8，117.3，112.3，59.3，53.9，49.5，35.8，31.6，29.4，26.7，15.0，9.1，8.9.HR-ESI-MS：491.2575[M+H]+，(calcdfor C30H30N6O，491.2554)。
实施例41：抗增殖活性的评价
通过MTT测定法评估化合物的抗增殖活性。将细胞接种在96孔板中并使其粘附过夜。然后将细胞暴露于不同浓度的化合物72h后。将MTT溶液(20μL，0.5mg/mL)添加到每个孔中，将细胞与MTT在37℃下孵育4h。吸去上清液后，加入DMSO(150μL)，在490nm处读取吸光度。所有测定平行重复上次。使用GraphPad prism 8.0软件用于确定线性回归参数并计算IC50值。结论：实验结果如表1和表2所示，本发明所制备的大部分化合物的抗增殖活性较强，部分化合物达到纳摩尔水平。
实施例42：CDK2/9抑制活性的评价
根据生产商说明，使用ADP-Glo激酶检测试剂盒(Promega)测定化合物对CDK的抑制作用。简言之，向各孔中加入1μL供试化合物(溶于二甲基亚砜，得到浓度为10mM的化合物，并在试验缓冲液中预稀释至所需浓度)和2μL(5ng)酶，然后加入1X激酶缓冲液，其中含有2μL Rb底物-生物素和ATP。25℃孵育60min/120min后，5μL Sa-XL 665Rb抗体-Cryptate将ADP转化为ATP，并持续1h，最后用多功能酶标仪(665/615nm)记录发光值。通过GraphPadPrism8.0软件计算目标化合物的IC50值。结论：实验结果如表1和表2所示，本发明所制备的大部分化合物具有较强的CDK2/9抑制活性，大部分化合物达到纳摩尔水平。
表1化合物24-33的CDK2/9抑制活性和抗增殖活性
aIC50values were calculated from the average oftwo independentexperiments.bInhibition(％)at 500nM.cGI50values are average±SD of at leastthree independent experiments intriplicate.
表2化合物34-43的CDK2/9抑制活性和抗增殖活性
aIC50 values were calculated from the average oftwo independentexperiments.bInhibition(％)at 500nm.cGI50values are average±SD of at leastthree independent experiments in triplicate.
实施例43：胆碱酯酶抑制活性的评价
采用改进的Ellman方法测试化合物抗AChE活性。在96孔板中，各孔加入140μLPBS缓冲液(0.1M，pH＝8.0)，样品孔中加入20μL待测样品溶液和15μL酶溶液；样品本底对照孔用15μL PBS缓冲液代替15μL酶溶液，其他条件不变；空白对照孔用20μL PBS缓冲液代替20μL待测样品溶液，其他条件不变。完全抑制对照孔用20μL PBS缓冲液配的阳性药代替20μL待测样品溶液，其他条件不变。各孔混合均匀后在4℃保存20min。取出加入10μL DTNB(2mM)和10μLATChI(15mM)，在37℃反应20min后即可在405nm读取吸光度值。按如下公式计算出待测样品的抑制率，使用GraphPad prism 8.0确定线性回归参数并计算IC50。BChE酶活力测定与AChE类似。结论：实验结果如表3所示，本发明所制备的大部分化合物对AChE和BChE的活性都在微摩尔级别，与他克林相比，活性明显降低，可能避免化合物的神经毒副作用。
表3化合物的ChE抑制活性和选择性指数(SI)
aIC50 values are average±SD of at least three independentexperimentsin triplicate.beeAChE：AChE from electric eel.ceqBuChE：BuChE from equineserum.dIC50 values were calculated from the average of two independentexperiments.eInhibition(％)at 500nM.fSelectivity Index(SI)AChE/CDK9＝IC50(AChE)/IC50(CDK9).fSelectivity Index(SI)BuChE/CDK9＝IC50(BuChE)/IC50(CDK9).fSelectivity Index(SI)CDK2/CDK9＝IC50(CDK2)/IC50(CDK9).
以下，基于化合物ZLMT-12展现出本系列化合物中最佳的抗增殖活性和优越的CDK2/9抑制活性，本申请选取化合物ZLMT-12进行激酶选择性实验、急性毒性实验以及体内抗肿瘤实验。
实施例44：胆碱酯酶和CDKs选择性评价
实验方法同实施例42和43所示。结论：实验结果如表3所示，相对于胆碱酯酶来说，化合物ZLMT-12(化合物35)对CDK9具有很高的选择性系数，实验结果如图3所示，相对于CDKs家族其他激酶，化合物ZLMT-12对CDK2/9表现出很高的选择性。
实施例45：化合物ZLMT-12对Kunming小鼠的急性毒性评价
昆明小鼠(雄性，每组6只，北京海飞科生物科技有限公司)口服剂量为20、30、46、69、105和169mg/kg的ZLMT-12，以研究该化合物的潜在毒性。对小鼠进行为期两周的观察。实验结果如表4所示，化合物ZLMT-12的半数致死剂量(LD50)为104.417mg/kg。化合物ZLMT-12的急性毒性低于喜树碱(LD50＝56.2mg/kg)和他克林(LD50＝26.1mg/kg)。
表4ZLMT-12对昆明小鼠的急性毒性
aThe95％ confidence limits：67.116-158.091mg/kg.
实施例46：化合物ZLMT-12的体内抗肿瘤疗效及血液生化分析
将HCT116细胞(5×107/mL；每只小鼠0.2mL)皮下植入6-8周龄雄性BALB/cA-nu小鼠(体重18-25g，北京威生和实验动物技术有限公司)左前肢后部。当肿瘤体积平均为100mm3时，将裸鼠分为两组，每组5只，分别灌胃0.9％NaCl和化合物ZLMT-12(10mg/kg)。每天测量小鼠的体重，观察皮下肿瘤的进展。实验结束后处死小鼠。手术切除肿瘤，并测定其重量和尺寸。公式为：肿瘤体积(mm3)＝0.5长度(mm)×宽度2(mm2)。使用以下公式计算抑制率：肿瘤体积生长抑制率(％)＝(对照组平均肿瘤体积-给药组平均肿瘤体积)/对照组平均肿瘤体积×100％；肿瘤重量生长抑制率(TGI)(％)＝(对照组平均肿瘤重量-给药组平均肿瘤重量)/对照组平均肿瘤重量×100％。动物实验经沈阳药科大学伦理委员会批准。实验结果图4所示，图4为化合物ZLMT-12在HCT116异种移植瘤模型中的抗肿瘤活性。每隔两天记录小鼠的肿瘤体积和体重，并在实验结束时切除肿瘤并称重。(A)移植小鼠的肿瘤体积变化。(B)治疗21天后评估小鼠的肿瘤重量。(C)给药后小鼠的体重记录。(D)治疗21天后获得肿瘤图片。(E)和(F)治疗21天后小鼠血液中的ALT和AST水平。*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001，图4表明与未治疗对照组相比有统计学显著差异。与模型组相比，化合物ZLMT-12显示出显著的抗肿瘤活性，GI(肿瘤体积生长抑制)＝47.66％，TGI(肿瘤重量生长抑制)＝62.39％，小鼠的ALT(丙氨酸氨基转移酶)和AST(天冬氨酸氨基转移酶)的水平没有发生显著变化，表明没有明显的肝损伤。
Claims (9)
1.一种他克林衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的衍生物结构通式如式I所示：
其中：
A环为
R1为酰胺上的取代基，选自
或者
R2为
n各自独立地为0、2或者3。
2.下列化合物或其在药学上可接受的盐，选自：
3.一种如权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于，化合物的制备方法包括以下步骤：
(1)以化合物1为原料，加入环酮，在POCl3中110℃回流，反应得到化合物3a-3c；
(2)在3a-3c中加入苯酚和催化量的碘化钠，并加入(S)-3-(Boc-氨基)吡咯烷或者(R)-3-(Boc-氨基)吡咯烷，反应得到化合物4a-4d；
(3)将4b或者4c溶于无水二氧六环中，加入4,4,4',4',5,5,5',5'-octamethyl-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolane)、乙酸钾和二(三苯基磷)氯化钯，反应得到化合物5b或者5c；
(4)将化合物6溶于无水四氢呋喃中，冰浴条件下加入吡啶和不同取代基的酰氯，反应得到化合物7a-7d；
(5)将化合物7a-7d代替化合物4a-4c溶于无水二氧六环中，重复步骤(3)，反应得到硼酸酯或者硼酸化合物8a-8d；
(6)将硼酸酯或者硼酸化合物8a-8h溶于二氧六环：水＝4：1的溶剂中，加入4a-4d、碳酸铯和二(三苯基磷)氯化钯，反应得到化合物9a-9i或者10a-10d；
(7)将化合物11a-11c代替化合物6溶于无水四氢呋喃中，重复步骤(4)，反应得到化合物12a-12c；
(8)将化合物11d溶于无水DMF中，加入环丙氨、HATU和DIPEA，反应得到化合物12d；
(9)将化合物12a-12d代替化合物8a-8h溶于二氧六环：水＝4：1的溶剂中，重复步骤(6)，反应得到化合物13a-13f；
(10)将化合物9a-9i，10a-10d或者13a-13f溶于乙酸乙酯中，加入HCl-EtOAc，反应得到目标化合物24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、ZLMT-12、36、37、38、39、40或者41；
(11)以化合物1为原料，加入1-苯并环庚酮，在POCl3中110℃回流，反应得到化合物14；
(12)将化合物14代替化合物3a-3c，加入(S)-3-(Boc-氨基)吡咯烷，重复步骤(2)，反应得到化合物15；
(13)将化合物15代替化合物4a-4c溶于无水二氧六环中，重复步骤(3)，反应得到化合物16；
(14)将化合物8a或者16代替化合物8a-8h溶于二氧六环：水＝4：1的溶剂中，加入化合物15或者化合物12b，重复步骤(6)，反应得到化合物17或者18；
(15)将化合物17或者18溶于乙酸乙酯中，加入HCl-EtOAc，反应得到目标化合物42或者43。
4.根据权利要求3所述化合物的制备方法，其特征在于，环酮为环戊酮、环庚酮或者环辛酮。
5.根据权利要求3所述化合物的制备方法，其特征在于，不同取代基的酰氯为环丙基甲酰氯、环丁基甲酰氯、环戊基甲酰氯或者环己基甲酰氯。
6.一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1-3任意一项所述的式I或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的辅料。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，由如权利要求1-3任意一项所述式I添加一种或多种药学上可接受的辅料制成制剂，所述制剂的剂型为胶囊剂、丸剂、片剂、颗粒剂或注射剂。
8.如权利要求1-3任意一项所述化合物或其药学上可用的盐在制备治疗肿瘤中的应用。
9.如权利要求1-3任意一项所述化合物或其药学上可用的盐在制备CDK2抑制剂和CDK9抑制剂中的应用。
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