JP2024527567A - Ｋｒａｓの阻害剤としての三環式化合物 - Google Patents

Abstract

式Ｉの化合物、ＫＲＡＳ活性を阻害するための該化合物の使用方法、及びそのような化合物を含む医薬組成物を開示する。この化合物は、がんなどのＫＲＡＳ活性と関連する疾患または障害の治療、予防、または改善に有用である。

Description

関連出願
本出願は、２０２１年７月７日出願の米国仮出願第６３／２１９，２７４号、２０２１年１２月２２日出願の米国仮出願第６３／２９２，７７４号、及び２０２２年２月１６日出願の米国仮出願第６３／３１０，８１１号に関し、これらの内容は、それらの全体が組み込まれる。

本開示は、化合物ならびにそれらの組成物及び使用方法を提供する。化合物は、ＫＲＡＳ活性を調節し、がんを含む様々な疾患の治療に有用である。

Ｒａｓタンパク質は低分子ＧＴＰａｓｅのファミリーの一部であり、これらのファミリーは、成長因子及び様々な細胞外刺激によって活性化される。Ｒａｓファミリーは、細胞内シグナル伝達経路を調節し、この経路は、細胞の成長、遊走、生存及び分化に関与する。細胞膜においてＲＡＳタンパク質が活性化されると、重要なエフェクターが結合し、ＲＡＦ及びＰＩ３Ｋキナーゼ経路を含む細胞内での細胞内シグナル伝達経路のカスケードが開始される。ＲＡＳにおける体細胞変異は、無制御の細胞成長及び悪性形質転換をもたらす場合があり、同時にＲＡＳタンパク質の活性化は、正常細胞においてしっかりと調節されている（Ｓｉｍａｎｓｈｕ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ １７０．１（２０１７）：１７－３３）。

Ｒａｓファミリーは、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ及びＨＲＡＳの３つのメンバーから構成される。ＲＡＳ変異がんはヒトのがんの約２５％を占める。ＫＲＡＳは、全てのＲＡＳ変異の８５％を占める最も高い頻度で変異したアイソフォームであり、一方、ＮＲＡＳ及びＨＲＡＳはそれぞれ、全てのＲＡＳ変異がんの１２％及び３％に認められる変異である（Ｓｉｍａｎｓｈｕ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ １７０．１（２０１７）：１７－３３）。ＫＲＡＳ変異は、上位３つの最も致命的なタイプである膵臓（９７％）、直腸結腸（４４％）、及び肺（３０％）のがんの中で広く認められる（Ｃｏｘ，Ａ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ（２０１４）１３：８２８－５１）。ＲＡＳ変異の大部分は、アミノ酸残基１２、１３、及び６１において発生する。特定の変異の頻度はＲＡＳ遺伝子アイソフォーム間で異なり、同時にＧ１２及びＱ６１変異はそれぞれＫＲＡＳ及びＮＲＡＳにおいて優勢であり、Ｇ１２、Ｇ１３及びＱ６１変異は、ＨＲＡＳにおいて最も頻繁に生じる。さらに、ＲＡＳアイソフォームにおける変異のスペクトルは、がんのタイプ間で異なる。例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異は、膵臓癌（５１％）、続いて直腸結腸腺癌（４５％）及び肺癌（１７％）において優位を占め、同時にＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ変異は、膵臓癌（３０％）、続いて直腸結腸腺癌（２７％）及び肺腺癌（２３％）と関連する（Ｃｏｘ，Ａ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ（２０１４）１３：８２８－５１）。対照的に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）において優位を占め、肺腺癌の１１～１６％ならびに膵臓及び直腸結腸腺癌の２～５％を占める（Ｃｏｘ，Ａ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．（２０１４）１３：８２８－５１）。数百のがん細胞株にわたるゲノム研究は、ＫＲＡＳ変異を含むがん細胞が、細胞成長及び生存のためのＫＲＡＳ機能に高度に依存していることを実証している（ＭｃＤｏｎａｌｄ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ １７０（２０１７）：５７７－５９２）。発癌ドライバーとしての変異ＫＲＡＳの役割は、変異ＫＲＡＳが、動物モデルにおける最初の腫瘍の発症及び維持に必要とされることを示す広範なｉｎ ｖｉｖｏ実験でのエビデンスによってさらに裏付けられている（Ｃｏｘ，Ａ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ（２０１４）１３：８２８－５１）。

総合すると、これらの発見は、ＫＲＡＳ変異がヒトのがんにおいて重要な役割を果たしていることを示唆し；したがって、変異ＫＲＡＳを標的とする阻害剤の開発は、ＫＲＡＳ変異によって特徴付けられる疾患の臨床的処置において有用な場合がある。

本開示は、とりわけ、式Ｉの化合物：

またはその医薬的に許容される塩（式中、構成可変要素は本明細書に定義する通りである）を提供する。

本開示はさらに、本開示の化合物またはその医薬的に許容される塩、及び少なくとも１種の医薬的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物を提供する。

本開示はさらに、ＫＲＡＳ活性を阻害する方法であって、個体に、本開示の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。本開示はまた、治療法に使用するための医薬品の製造における本明細書に記載の化合物の使用を提供する。本開示はまた、治療法に使用するための本明細書に記載の化合物を提供する。

本開示はさらに、患者における疾患または障害を治療する方法であって、患者に、治療有効量の本開示の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。

化合物
一態様では、式（Ｉ）：

を有する化合物またはその医薬的に許容される塩が本明細書で提供され、式中、
Ｙは、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ^１は、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、及びＣＦ_３より選択され、
Ｃｙ^１は、

より選択され、
Ｒ^２は、Ｆ及びＣｌより選択され、
Ｒ^３は、

より選択され、
Ｃｙ^２は、

より選択され、
但し、式Ｉの化合物は、
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－（２－クロロ－３－メチルフェニル）－４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－８－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－７－（２，３－ジメチルフェニル）－６－フルオロ－８－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、及び
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（６－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル
以外である。

式Ｉの一実施態様またはその医薬的に許容される塩では、
Ｙは、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ^１は、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、及びＣＦ_３より選択され、
Ｃｙ^１は、

より選択され、
Ｒ^２は、Ｆ及びＣｌより選択され、
Ｒ^３は、

より選択され、
Ｃｙ^２は、

より選択され、
但し、式Ｉの化合物は、
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－（２－クロロ－３－メチルフェニル）－４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－８－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、及び
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－７－（２，３－ジメチルフェニル）－６－フルオロ－８－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル
以外である。

さらに別の実施態様では、式Ｉの化合物は、式ＩＩ：

の化合物またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
Ｒ^１は、Ｃｌ及びＣＨ_３より選択され、
Ｃｙ^１は、

より選択され、
Ｒ^３は、

より選択され、
Ｃｙ^２は、

より選択される。

式Ｉの一実施態様、またはその医薬的に許容される塩では、
Ｙは、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ^１は、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、及びＣＦ_３より選択され、
Ｃｙ^１は、

より選択され、
Ｒ^２は、Ｆ及びＣｌより選択され、
Ｒ^３は、

より選択され
Ｃｙ^２は、

より選択される。

一実施態様では、Ｙは、ＣＨである。一実施態様では、Ｙは、Ｎである。

一実施態様では、Ｃｙ^１は、Ｃｙ^１－ｃ、Ｃｙ^１－ｌ、Ｃｙ^１－ｍ、Ｃｙ^１－ｎ、Ｃｙ^１－ｏ、Ｃｙ^１－ｐ、Ｃｙ^１－ｑ、Ｃｙ^１－ｒ、Ｃｙ^１－ｓ、及びＣｙ^１－ｔより選択される。一実施態様では、Ｃｙ^１は、Ｃｙ^１－ｌ、Ｃｙ^１－ｍ、Ｃｙ^１－ｎ、Ｃｙ^１－ｏ、Ｃｙ^１－ｐ、Ｃｙ^１－ｑ、Ｃｙ^１－ｒ、Ｃｙ^１－ｓ、及びＣｙ^１－ｔより選択される。一実施態様では、Ｃｙ^１は、Ｃｙ^１－ｃ、Ｃｙ^１－ｍ、Ｃｙ^１－ｎ、Ｃｙ^１－ｏ、Ｃｙ^１－ｐ、Ｃｙ^１－ｑ、Ｃｙ^１－ｒ、Ｃｙ^１－ｓ、及びＣｙ^１－ｔより選択される。一実施態様では、Ｃｙ^１は、Ｃｙ^１－ｆ、Ｃｙ^１－ｇ、Ｃｙ^１－ｈ、Ｃｙ^１－ｉ、Ｃｙ^１－ｊ、Ｃｙ^１－ｋ、及びＣｙ^１－ｌより選択される。一実施態様では、Ｃｙ^１は、Ｃｙ^１－ａ、Ｃｙ^１－ｍ、Ｃｙ^１－ｎ、Ｃｙ^１－ｏ、Ｃｙ^１－ｐ、及びＣｙ^１－ｑより選択される。一実施態様では、Ｃｙ^１は、Ｃｙ^１－ｃ、Ｃｙ^１－ｄ、Ｃｙ^１－ｅ、Ｃｙ^１－ｒ、Ｃｙ^１－ｓ、及びＣｙ^１－ｔより選択される。

一実施態様では、Ｃｙ^１は、Ｃｙ^１－ａ、Ｃｙ^１－ｃ、及びＣｙ^１－ｒより選択される。一実施態様では、Ｃｙ^１は、Ｃｙ^１－ｃ及びＣｙ^１－ｒより選択される。一実施態様では、Ｃｙ^１は、Ｃｙ^１－ｓ及びＣｙ^１－ｔより選択される。

一実施態様では、Ｃｙ^１は、Ｃｙ^１－ｌである。一実施態様では、Ｃｙ^１は、Ｃｙ^１－ｍである。一実施態様では、Ｃｙ^１は、Ｃｙ^１－ｎである。一実施態様では、Ｃｙ^１は、Ｃｙ^１－ｏである。一実施態様では、Ｃｙ^１は、Ｃｙ^１－ｐである。一実施態様では、Ｃｙ^１は、Ｃｙ^１－ｑである。一実施態様では、Ｃｙ^１は、Ｃｙ^１－ｒである。一実施態様では、Ｃｙ^１は、Ｃｙ^１－ｓである。一実施態様では、Ｃｙ^１は、Ｃｙ^１－ｔである。

一実施態様では、Ｃｙ^１は、Ｃｙ^１－ａ、Ｃｙ^１－ｂ、Ｃｙ^１－ｃ、Ｃｙ^１－ｄ、Ｃｙ^１－ｅ、Ｃｙ^１－ｆ、Ｃｙ^１－ｇ、Ｃｙ^１－ｉ、及びＣｙ^１－ｊより選択される。一実施態様では、Ｃｙ^１は、Ｃｙ^１－ａ、Ｃｙ^１－ｂ、Ｃｙ^１－ｃ、Ｃｙ^１－ｄ、及びＣｙ^１－ｅより選択される。一実施態様では、Ｃｙ^１は、Ｃｙ^１－ｆ、Ｃｙ^１－ｇ、Ｃｙ^１－ｈ、Ｃｙ^１－ｉ、Ｃｙ^１－ｊ、及びＣｙ^１－ｋより選択される。一実施態様では、Ｃｙ^１は、Ｃｙ^１－ｃ、Ｃｙ^１－ｄ、及びＣｙ^１－ｅより選択される。一実施態様では、Ｃｙ^１は、Ｃｙ^１－ａ、Ｃｙ^１－ｂ、及びＣｙ^１－ｋより選択される。一実施態様では、Ｃｙ^１は、Ｃｙ^１－ａ及びＣｙ^１－ｂより選択される。一実施態様では、Ｃｙ^１は、Ｃｙ^１－ｈ及びＣｙ^１－ｋより選択される。

一実施態様では、Ｃｙ^１は、Ｃｙ^１－ａである。一実施態様では、Ｃｙ^１は、Ｃｙ^１－ｂである。一実施態様では、Ｃｙ^１は、Ｃｙ^１－ｃである。一実施態様では、Ｃｙ^１は、Ｃｙ^１－ｄである。一実施態様では、Ｃｙ^１は、Ｃｙ^１－ｅである。一実施態様では、Ｃｙ^１は、Ｃｙ^１－ｆである。一実施態様では、Ｃｙ^１は、Ｃｙ^１－ｇである。一実施態様では、Ｃｙ^１は、Ｃｙ^１－ｈである。一実施態様では、Ｃｙ^１は、Ｃｙ^１－ｉである。一実施態様では、Ｃｙ^１は、Ｃｙ^１－ｊである。一実施態様では、Ｃｙ^１は、Ｃｙ^１－ｋである。

一実施態様では、Ｒ^１は、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、及びＣＦ_３より選択される。一実施態様では、Ｒ^１は、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２、及びＣＦ_３より選択される。一実施態様では、Ｒ^１は、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、及びＣＦ_３より選択される。一実施態様では、Ｒ^１は、Ｃｌ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、及びＣＦ_３より選択される。一実施態様では、Ｒ^１は、Ｃｌ及びＣＨ_３より選択される。一実施態様では、Ｒ^１は、Ｃｌ及びＣＦ_３より選択される。一実施態様では、Ｒ^１は、ＣＨ_３及びＣＦ_３より選択される。一実施態様では、Ｒ^１は、Ｃｌである。一実施態様では、Ｒ^１は、ＣＨ_２Ｆである。一実施態様では、Ｒ^１は、ＣＨＦ_２である。一実施態様では、Ｒ^１は、ＣＨ_３である。一実施態様では、Ｒ^１は、ＣＦ_３である。

一実施態様では、Ｒ^２は、Ｆである。一実施態様では、Ｒ^２は、Ｃｌである。

一実施態様では、Ｒ^３は、Ｒ^３－ａ及びＲ^３－ｂより選択される。一実施態様では、Ｒ^３は、Ｒ^３－ｂ及びＲ^３－ｃより選択される。一実施態様では、Ｒ^３は、Ｒ^３－ａ及びＲ^３－ｃより選択される。一実施態様では、Ｒ^３は、Ｒ^３－ａである。一実施態様では、Ｒ^３は、Ｒ^３－ｂである。一実施態様では、Ｒ^３は、Ｒ^３－ｃである。

一実施態様では、Ｒ^３は、Ｒ^３－ｂ、Ｒ^３－ｃ、及びＲ^３－ｄより選択される。一実施態様では、Ｒ^３は、Ｒ^３－ｂ及びＲ^３－ｄより選択される。一実施態様では、Ｒ^３は、Ｒ^３－ｃ及びＲ^３－ｄより選択される。一実施態様では、Ｒ^３は、Ｒ^３－ａ及びＲ^３－ｄより選択される。一実施態様では、Ｒ^３は、Ｒ^３－ｄである。

一実施態様では、Ｃｙ^２は、Ｃｙ^２－ｂ、Ｃｙ^２－ｄ、Ｃｙ^２－ｅ、及びＣｙ^２－ｆより選択される。一実施態様では、Ｃｙ^２は、Ｃｙ^２－ｂ及びＣｙ^２－ｄより選択される。一実施態様では、Ｃｙ^２は、Ｃｙ^２－ｃ及びＣｙ^２－ｄより選択される。

一実施態様では、Ｃｙ^２は、Ｃｙ^２－ａ、Ｃｙ^２－ｃ、及びＣｙ^２－ｄより選択される。一実施態様では、Ｃｙ^２は、Ｃｙ^２－ａ、Ｃｙ^２－ｂ、及びＣｙ^２－ｄより選択される。一実施態様では、Ｃｙ^２は、Ｃｙ^２－ａ、Ｃｙ^２－ｂ、及びＣｙ^２－ｃより選択される。一実施態様では、Ｃｙ^２は、Ｃｙ^２－ｄ、Ｃｙ^２－ｅ、及びＣｙ^２－ｆより選択される。一実施態様では、Ｃｙ^２は、Ｃｙ^２－ａ及びＣｙ^２－ｂより選択される。一実施態様では、Ｃｙ^２は、Ｃｙ^２－ｃ及びＣｙ^２－ｆより選択される。一実施態様では、Ｃｙ^２は、Ｃｙ^２－ｅ及びＣｙ^２－ｆより選択される。

一実施態様では、Ｃｙ^２は、Ｃｙ^２－ａである。一実施態様では、Ｃｙ^２は、Ｃｙ^２－ｂである。一実施態様では、Ｃｙ^２は、Ｃｙ^２－ｃである。一実施態様では、Ｃｙ^２は、Ｃｙ^２－ｄである。一実施態様では、Ｃｙ^２は、Ｃｙ^２－ｅである。一実施態様では、Ｃｙ^２は、Ｃｙ^２－ｆである。

別の実施態様では、式Ｉの化合物は、
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－（２－クロロ－３－メチルフェニル）－４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－８－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－７－（２，３－ジメチルフェニル）－６－フルオロ－８－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、及び
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（６－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル
以外である。

一実施態様では、式Ｉの化合物は、
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－（２－クロロ－３－メチルフェニル）－４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－８－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、及び
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－７－（２，３－ジメチルフェニル）－６－フルオロ－８－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル
以外である。

別の実施態様では、本明細書における式の化合物は、そうした式の化合物であるか、またはその医薬的に許容される塩である。

一実施態様では、式Ｉの化合物は、
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（５－フルオロキノリン－８－イル）－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－メトキシ－３－メチルフェニル）－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－（３－クロロ－２－メトキシフェニル）－４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（５－フルオロキノリン－８－イル）－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
１－（４－（６－フルオロ－７－（５－フルオロキノリン－８－イル）－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン、
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－７－（２，３－ジメチルフェニル）－６－フルオロ－８－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－８－メチル－７－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－８－メチル－７－（６－メチルピリジン－３－イル）－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－８－メチル－７－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（４－フルオロフェニル）－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
８－（１－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－６－フルオロ－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－７－イル）－１－ナフトニトリル、
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－（２－クロロ－３－メチルフェニル）－４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－８－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－（２－クロロ－３－メチルフェニル）－６－フルオロ－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
８－（１－（（２Ｒ，４Ｓ）－１－アクリロイル－２－メチルピペリジン－４－イル）－６－フルオロ－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－７－イル）－１－ナフトニトリル、
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－（３－（エチル（メチル）アミノ）アゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－８－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
８－（６－フルオロ－１－（１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－４－イル）－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－７－イル）－１－ナフトニトリル、
８－（１－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペリジン－４－イル）－４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－８－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－７－イル）－１－ナフトニトリル、
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６，８－ジクロロ－４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－７－（５－フルオロキノリン－８－イル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６，８－ジクロロ－４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－７－（５－フルオロキノリン－８－イル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、及び
２ －（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（５－フルオロキノリン－８－イル）－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
またはその医薬的に許容される塩
より選択される。

別の実施態様では、式Ｉの化合物は、
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（５－フルオロキノリン－８－イル）－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－メトキシ－３－メチルフェニル）－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－（３－クロロ－２－メトキシフェニル）－４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（５－フルオロキノリン－８－イル）－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
１－（４－（６－フルオロ－７－（５－フルオロキノリン－８－イル）－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン、
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－８－メチル－７－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－８－メチル－７－（６－メチルピリジン－３－イル）－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－８－メチル－７－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（４－フルオロフェニル）－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
８－（１－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－６－フルオロ－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－７－イル）－１－ナフトニトリル、
８－（１－（（２Ｒ，４Ｓ）－１－アクリロイル－２－メチルピペリジン－４－イル）－６－フルオロ－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－７－イル）－１－ナフトニトリル、
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－（３－（エチル（メチル）アミノ）アゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－８－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
８－（６－フルオロ－１－（１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－４－イル）－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－７－イル）－１－ナフトニトリル、
８－（１－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペリジン－４－イル）－４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－８－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－７－イル）－１－ナフトニトリル、
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６，８－ジクロロ－４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－７－（５－フルオロキノリン－８－イル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６，８－ジクロロ－４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－７－（５－フルオロキノリン－８－イル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、及び
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（５－フルオロキノリン－８－イル）－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
またはその医薬的に許容される塩
より選択される。

別の実施態様では、式Ｉの化合物は、
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（４－フルオロイソキノリン－１－イル）－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（４－フルオロイソキノリン－１－イル）－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－８－メチル－７－（３－メチルイソキノリン－４－イル）－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－８－メチル－７－（３－メチルイソキノリン－４－イル）－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（７－フルオロ－２－メチルキノリン－８－イル）－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－８－メチル－７－（１－メチルイソキノリン－４－イル）－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（７－フルオロキノリン－８－イル）－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
２－（４－（１－（（２Ｒ，４Ｓ）－１－アクリロイル－２－メチルピペリジン－４－イル）－６－フルオロ－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－７－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）アセトニトリル、
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（３－（エチル（メチル）アミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（６－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－（３－（エチル（メチル）アミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－８－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
２－（４－（１－（（２Ｒ，４Ｓ）－１－アクリロイル－２－メチルピペリジン－４－イル）－６－フルオロ－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－７－イル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）アセトニトリル、
２－（４－（１－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－６－フルオロ－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－７－イル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）アセトニトリル、
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（８－クロロ－７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－（３－（エチル（メチル）アミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、及び
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（８－クロロ－４－（３－（エチル（メチル）アミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（６－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
またはその医薬的に許容される塩
より選択される。

一実施態様では、式Ｉの化合物は、
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－（２－クロロ－３－メチルフェニル）－４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－８－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－（２－クロロ－３－メチルフェニル）－６－フルオロ－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
またはその医薬的に許容される塩
より選択される。

明確にするために個別の実施態様の文脈において記載される本発明のある特定の特徴も、単一の実施態様として組み合わせて提供される場合があることがさらに認識される（同時に、実施態様は、複合的な従属形式で記載されているかのように組み合わされることを意図する）。逆に、簡潔にするために単一の実施態様の文脈において記載される様々な本発明の特徴も、個別にまたは任意の好適なサブコンビネーションで提供される場合がある。したがって、式Ｉの化合物の実施態様として記載される特徴は、任意の好適な組合せで組み合わせてもよいと考えられる。

本明細書において記載される化合物は不斉であってもよい（例えば、１つまたは複数の立体中心を有する）。全ての立体異性体、例えば、エナンチオマー及びジアステレオマーが、別段指示がない限り意図される。非対称的に置換された炭素原子を含む本発明の化合物は、光学的活性形態またはラセミ形態で単離することができる。光学的に不活性な出発材料から光学的活性形態を調製する方法は、当技術分野において既知であり、例えば、ラセミ混合物の分解によるものまたは立体選択的な合成によるものである。Ｃ＝Ｎ二重結合などのオレフィンの多くの幾何異性体も本明細書において記載される化合物に存在する場合があり、全てのそのような安定な異性体が本発明において検討される。本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体が記載されており、異性体の混合物としてまたは分離された異性体形態として単離することができる。

化合物のラセミ混合物の分解は、当技術分野において既知の多くの方法のいずれかによって行うことができる。１つの方法としては、光学活性な塩形成有機酸であるキラル分割酸を使用した分別再結晶がある。分別再結晶法に好適な分割剤は、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸または様々な光学活性カンファースルホン酸、例えばβ－カンファースルホン酸のＤ及びＬ形態である。分別結晶化法に好適な他の分割剤としては、α－メチル－ベンジルアミン（例えば、Ｓ及びＲ形態、またはジアステレオマー的に純粋な形態）、２－フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ－メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２－ジアミノシクロヘキサンなどの立体異性体的に純粋な形態がある。

ラセミ混合物の分解は、光学活性分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）が充填されたカラムで溶出することによって行ってもよい。好適な溶出溶媒の組成は当業者であれば判定することができる。

いくつかの実施態様では、本発明の化合物は（Ｒ）立体配置を有する。他の実施態様では、化合物は（Ｓ）立体配置を有する。１つを超えるキラル中心を有する化合物では、化合物における各キラル中心は、別段指示がない限り独立して（Ｒ）または（Ｓ）であってもよい。

本発明の化合物は互変異性体も含む。互変異性体は、プロトンの移動とともに単結合と隣接する二重結合とが交換されることに由来する。互変異性体は、同じ実験式及び総電荷を有する異性体プロトン化状態であるプロトトロピック互変異性体を含む。プロトトロピック互変異性体の例としては、ケトン－エノール対、アミド－イミド酸対、ラクタム－ラクチム対、エナミン－イミン対、及びプロトンが複素環式系の２つ以上の位置を占めることができる環状形態、例えば、１Ｈ－及び３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－及び４Ｈ－１，２，４－トリアゾール、１Ｈ－及び２Ｈ－イソインドールならびに１Ｈ－及び２Ｈ－ピラゾールがある。互変異性体は平衡状態であっても、適切な置換によって１つの形態に立体的に固定されていてもよい。

本発明の化合物はまた、中間体または最終化合物において発生する原子の全ての同位体を含んでいてもよい。同位体は、同じ原子番号であるが異なる質量数を有する原子を含む。例えば、水素の同位体としては、トリチウム及びジュウテリウムがある。本発明の化合物の１つまたは複数の構成原子は、天然のまたは非天然の存在比で原子同位体で置き換えられていても置換されていてもよい。いくつかの実施態様では、化合物は少なくとも１つのジュウテリウム原子を含む。例えば、本開示の化合物における１つまたは複数の水素原子は、ジュウテリウムで置き換えられても置換されていてもよい。いくつかの実施態様では、化合物は、２つ以上のジュウテリウム原子を含む。いくつかの実施態様では、化合物は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個のジュウテリウム原子を含む。有機化合物が同位体を含むための合成法は当技術分野において既知である（Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｌａｂｅｌｉｎｇ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｂｙ Ａｌａｎ Ｆ．Ｔｈｏｍａｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，Ａｐｐｌｅｔｏｎ－Ｃｅｎｔｕｒｙ－Ｃｒｏｆｔｓ，１９７１；Ｔｈｅ Ｒｅｎａｉｓｓａｎｃｅ ｏｆ Ｈ／Ｄ Ｅｘｃｈａｎｇｅ ｂｙ Ｊｅｎｓ Ａｔｚｒｏｄｔ，Ｖｏｌｋｅｒ Ｄｅｒｄａｕ，Ｔｈｏｒｓｔｅｎ Ｆｅｙ ａｎｄ Ｊｏｃｈｅｎ Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００７，７７４４－７７６５；Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｉｓｏｔｏｐｉｃ Ｌａｂｅｌｌｉｎｇ ｂｙ Ｊａｍｅｓ Ｒ．Ｈａｎｓｏｎ，Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１１）。同位体標識された化合物は、様々な研究、例えばＮＭＲ分光法、代謝実験、及び／またはアッセイにおいて使用することができる。

より重い同位体、例えばジュウテリウムでの置換は、優れた代謝安定性、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増加または必要な投薬量の減少に起因するある特定の治療的利点をもたらす場合があり、したがって、状況によっては好ましい場合がある（Ａ．Ｋｅｒｅｋｅｓ ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，５４，２０１－２１０；Ｒ．Ｘｕ ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｌａｂｅｌ Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２０１５，５８，３０８－３１２）。

「化合物」という用語は、本明細書において使用される場合、図示される構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体及び同位体を含むことを意味する。その用語はまた、どのように調製したか、例えば、合成的か、生物学的プロセス（例えば、代謝または酵素変換）を介してか、またはこれらの組合せかにかかわらず本発明の化合物を指すことを意味する。

全ての化合物、及びそれらの医薬的に許容される塩は、他の物質、例えば、水及び溶媒とともに見出すことができるか（例えば、水和物及び溶媒和物）または単離することができる。固体状態である場合、本明細書において記載される化合物及びこれらの塩は、様々な形態で生じる場合があり、例えば、水和物を含む溶媒和物の形態をとる場合がある。化合物は、任意の固体状態の形態、例えば、多形または溶媒和物であってもよく、したがって特に明記しない限り、本明細書において化合物及びこれらの塩に対する言及は、化合物のいずれの固体状態の形態も包含すると理解するべきである。

いくつかの実施態様では、本発明の化合物またはその塩は、実質的に単離される。「実質的に単離された」とは、化合物が、それが形成または検出された環境から少なくとも部分的にまたは実質的に分離されることを意味する。部分的な分離には、例えば、本発明の化合物が豊富な組成物が含まれる場合がある。実質的な分離は、本発明の化合物またはその塩の、少なくとも約５０質量％、少なくとも約６０質量％、少なくとも約７０質量％、少なくとも約８０質量％、少なくとも約９０質量％、少なくとも約９５質量％、少なくとも約９７質量％、または少なくとも約９９質量％を含む組成物を含んでいてもよい。

「医薬的に許容される」という句は、本明細書において、健全な医学的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織との接触に使用するのに好適であり、過度な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症がなく、妥当な利点／リスク比に見合った化合物、材料、組成物及び／または投薬形態を指すために用いられる。

「周囲温度」及び「室温」という表現は、本明細書において使用される場合、当技術分野において理解され、温度、例えば反応温度を一般的に指し、それは、反応が行われる部屋の温度、例えば、約２０℃から約３０℃の温度に関するものである。

本発明は、本明細書において記載される化合物の医薬的に許容される塩も含む。「医薬的に許容される塩」という用語は、親化合物が既存の酸または塩基部分をその塩形態に変換されることによって改変された開示される化合物の誘導体を指す。医薬的に許容される塩の例としては、これらに限定されるものではないが、塩基性残基の無機または有機酸塩、例えばアミン；酸性残基のアルカリまたは有機塩、例えばカルボン酸；などがある。本発明の医薬的に許容される塩としては、例えば、非毒性の無機または有機酸から形成された親化合物の非毒性塩がある。本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成してもよい。一般的に、そのような塩は、水もしくは有機溶媒またはその２つの混合物中で、これらの化合物の遊離酸または塩基形態と化学量論量の適切な塩基または酸とを反応させることによって調製することができ；一般的に、非水性媒体、例えば、エーテル、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノール）またはアセトニトリル（ＭｅＣＮ）が好ましい。好適な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １７^ｔｈ Ｅｄ．，（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，１９８５），ｐ．１４１８、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６（１），１－１９、及びＳｔａｈｌ ｅｔ ａｌ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，（Ｗｉｌｅｙ，２００２）で認められる。いくつかの実施態様では、本明細書において記載される化合物としては、Ｎ酸化物形態がある。

合成
その塩を含む本発明の化合物は、既知の有機合成技術を使用して調製することができ、多くの可能な合成経路、例えば、以下のスキームにおけるもののいずれかに従って合成してもよい。

本発明の化合物を調製するための反応は好適な溶媒中で行うことができ、有機合成の当業者によって容易に選択することができる。好適な溶媒は、反応が行われる温度で、出発材料（反応物）、中間体または生成物と実質的に非反応性のものとすることができ、その温度は、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度までの範囲とすることができる。所与の反応は、１つの溶媒または１つを超える溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に好適な溶媒は当業者であれば選択することができる。

本発明の化合物の調製は、様々な化学基の保護及び脱保護を伴う場合がある。保護及び脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者であれば容易に判定することができる。保護基の化学的性質は、例えば、Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，（Ｔｈｉｅｍｅ，２００７）；Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，２０００）；Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，６^ｔｈ Ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ，２００７）；Ｐｅｔｕｒｓｓｉｏｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，” Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．，１９９７，７４（１１），１２９７；及びＷｕｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ，２００６）に記載されている。

反応は、当技術分野において既知の任意の好適な方法に従ってモニタリングしてもよい。例えば、生成物の形成は、分光学的手段、例えば、核磁気共鳴分光法（例えば、^１Ｈまたは^１３Ｃ）、赤外分光法、分光光度法（例えば、ＵＶ－可視）、質量分析法によって、またはクロマトグラフィー法、例えば高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニタリングしてもよい。

以下のスキームは、本発明の化合物の調製に関連する一般的なガイダンスを提供する。当業者であれば、スキームに示す調製は、本発明の様々な化合物を調製するための有機化学の一般的な知識を使用して改変または最適化することができることを理解するであろう。

式１－１８の化合物は、スキーム１に概略が示される合成経路を介して調製することができる。適切な試薬（Ｎ－クロロ－スクシンイミド（ＮＣＳ）など）を用いて出発物質１－１をハロゲン化することで、中間体１－２（Ｈａｌはハロゲン化物（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩなど）である）が得られる。化合物１－３は、１－２を試薬（トリホスゲンなど）で処理することによって調製できる。その後、中間体１－３をエステル１－４と反応させることで、ニトロ化合物１－５を得ることができ、これを適切な試薬（例えば、ＰＯＣｌ_３）で処理することで、化合物１－６を得ることができる。中間体１－６とアミン１－７（ＰＧは、適切な保護基（Ｂｏｃなど）である）とのＳ_ＮＡｒ反応を実施することで、化合物１－８を得ることができる。１－８中のニトロ基は、還元剤（例えば、酢酸中Ｆｅまたは亜ジチオン酸ナトリウム）の存在下でＮＨ_２へと還元できる。その後、中間体１－９を環化反応（例えば、オルトギ酸トリエチルを使用するもの）に供すことで中間体１－１０が得られ、その後にナトリウムチオメトキシドとのＳｎＡｒ反応に供すことで、１－１１を得ることができる。標準的な鈴木クロスカップリング条件（例えば、パラジウム触媒及び適切な塩基の存在下）、または標準的なスティルクロスカップリング条件（例えば、パラジウム触媒の存在下）、または標準的な根岸クロスカップリング条件（例えば、パラジウム触媒の存在下）、またはトリフルオロメチル化条件（例えば、銅触媒の存在下）の下で１－１２（Ｍは、ボロン酸、ボロン酸エステル、または適切に置換された金属もしくは半金属である［例えば、Ｍは、Ｂ（ＯＲ）_２、Ｓｎ（アルキル）_３、Ｚｎ－Ｈａｌ、またはＣＦ_３ＴＭＳである］）とのクロスカップリング反応を行うことで、１－１３が得られる。標準的な鈴木クロスカップリング条件（例えば、パラジウム触媒及び適切な塩基の存在下）、または標準的なスティルクロスカップリング条件（例えば、パラジウム触媒の存在下）、または標準的な根岸クロスカップリング条件（例えば、パラジウム触媒の存在下）の下で１－１３と式１－１４の付加物（Ｍは、ボロン酸、ボロン酸エステル、または適切に置換された金属である［例えば、Ｍは、Ｂ（ＯＲ）_２、Ｓｎ（アルキル）_３、またはＺｎ－Ｈａｌである］）との間のクロスカップリング反応を行うことによって中間体１－１５を調製できる。中間体１－１５は、適切な酸化剤（例えば、ｍ－ＣＰＢＡ）での硫黄基の酸化及びその後のＳｎＡｒ反応、またはクロスカップリング反応（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２，４，９７９－９８１）のいずれかを介して中間体１－１６に変換することができる。１－１６中の保護基を除去することで、アミン１－１７が得られる。その後、得られたアミンの官能化（酸クロリド（例えば、アクリロイルクロリド）とのカップリングなど）を行うことで、所望の生成物１－１８が得られる。上記の化学反応の順序は、異なる類似体の調製に適するように、必要に応じて変更または省略してよい。

ＫＲＡＳタンパク質
Ｒａｓファミリーは、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ及びＨＲＡＳの３つのメンバーから構成される。ＲＡＳ変異がんはヒトのがんの約２５％を占める。ＫＲＡＳは、ヒトのがんにおいて最も高い頻度で変異したアイソフォームであり：全てのＲＡＳ変異の８５％はＫＲＡＳ、１２％はＮＲＡＳ、及び３％はＨＲＡＳである（Ｓｉｍａｎｓｈｕ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ １７０．１（２０１７）：１７－３３）。ＫＲＡＳ変異は、上位３つの最も致命的ながんのタイプである膵臓（９７％）、直腸結腸（４４％）、及び肺（３０％）の中で広く認められる（Ｃｏｘ，Ａ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ（２０１４）１３：８２８－５１）。ＲＡＳ変異の大部分は、アミノ酸残基／コドン１２、１３、及び６１において発生し；コドン１２の変異は、ＫＲＡＳにおいて最も頻繁に生じる。特定の変異の頻度はＲＡＳ遺伝子間で異なり、Ｇ１２Ｄ変異はＫＲＡＳにおいて最も優勢であり、一方Ｑ６１Ｒ及びＧ１２Ｒ変異は、ＮＲＡＳ及びＨＲＡＳにおいて最も頻繁に生じる。さらに、ＲＡＳアイソフォームにおける変異のスペクトルは、がんのタイプ間で異なる。例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異は、膵臓癌（５１％）、続いて直腸結腸腺癌（４５％）及び肺癌（１７％）において優位を占める（Ｃｏｘ，Ａ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ（２０１４）１３：８２８－５１）。対照的に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異は非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（変異ＫＲＡＳのほぼ半分はＧ１２Ｃである）において優位を占め、肺腺癌の１１～１６％ならびに膵臓及び直腸結腸腺癌の２～５％をそれぞれ占める（Ｃｏｘ，Ａ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．（２０１４）１３：８２８－５１ａ）。数百のがん細胞株にわたる数千の遺伝子をノックダウンするｓｈＲＮＡを使用して、ゲノム研究は、ＫＲＡＳ変異を示すがん細胞が、細胞を成長させるためのＫＲＡＳ機能に高度に依存することを実証している（ＭｃＤｏｎａｌｄ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ １７０（２０１７）：５７７－５９２）。総合すると、これらの発見は、ＫＲＡＳ変異がヒトのがんにおいて重要な役割を果たしていることを示唆し、したがって、変異ＫＲＡＳを標的とする阻害剤の開発は、ＫＲＡＳ変異によって特徴付けられる疾患の臨床的処置において有用な場合がある。

使用方法
Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ及びＧ１２Ｄ変異を含むＫＲＡＳが関与するがんのタイプとしては、これらに限定されるものではないが、腺癌（例えば、膵臓、直腸結腸、肺、膀胱、胃、食道、乳房、頭頸部、頸部皮膚、甲状腺）；造血器悪性腫瘍（例えば、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性及び若年性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ及びＪＭＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）及び多発性骨髄腫（ＭＭ））；及び他の新生物（例えば、膠芽細胞腫及び肉腫）がある。さらに、ＫＲＡＳ変異は、抗ＥＧＦＲ治療法に対する獲得抵抗性が認められている（Ｋｎｉｃｋｅｌｂｅｉｎ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅｓ ＆ Ｃａｎｃｅｒ，（２０１５）：４－１２）。ＫＲＡＳ変異は、免疫学的及び炎症性障害（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ－Ｍｅｄａｒｄｅ，Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅｓ ＆ Ｃａｎｃｅｒ，（２０１１）：３４４－３５８）、例えば、ＫＲＡＳまたはＮＲＡＳの体細胞変異によって引き起こされるＲａｓ関連リンパ増殖性障害（ＲＡＬＤ）または若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）において認められている。

本開示の化合物は、ＫＲＡＳタンパク質の活性を阻害することができる。例えば、本開示の化合物は、細胞、個体、または患者に、阻害量の１つまたは複数の本開示の化合物を投与することによって、酵素の阻害を必要とする細胞または個体もしくは患者におけるＫＲＡＳの活性を阻害するために使用することができる。

ＫＲＡＳ阻害剤として、本開示の化合物は、ＫＲＡＳの異常な発現または活性と関連する様々な疾患の治療において有用である。ＫＲＡＳを阻害する化合物は、腫瘍における成長またはアポトーシス誘発を阻止する手段を提供することにおいて、または血管新生を阻害することによって有用であろう。その結果、本開示の化合物は、増殖性障害、例えば、癌の治療または阻止における有用性を証明されることになることが予想される。特に、受容体型チロシンキナーゼの活性化変異体または受容体型チロシンキナーゼの上方調節を伴う腫瘍は、阻害剤に対して特に感受性が高い場合がある。

一態様において、ＫＲＡＳ活性を阻害する方法であって、本開示の化合物をＫＲＡＳと接触させる工程を含む方法が本明細書において提供される。ある実施態様では、接触させる工程は、患者に化合物を投与する工程を含む。

一態様において、本明細書では、Ｇ１２Ｃ変異を有するＫＲＡＳタンパク質を阻害する方法であって、本開示の化合物をＫＲＡＳと接触させることを含む上記方法を提供する。

一態様において、本明細書では、Ｇ１２Ｄ変異を有するＫＲＡＳタンパク質を阻害する方法であって、本開示の化合物をＫＲＡＳと接触させることを含む上記方法を提供する。

一態様において、本明細書では、Ｇ１２Ｖ変異を有するＫＲＡＳタンパク質を阻害する方法であって、本開示の化合物をＫＲＡＳと接触させることを含む上記方法を提供する。

別の態様において、本明細書では、ＫＲＡＳ相互作用の阻害と関連する疾患または障害の治療方法であって、治療有効量の、本明細書に開示される式のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む上記方法を提供する。

さらに別の態様において、本明細書では、Ｇ１２Ｃ変異を有するＫＲＡＳタンパク質の阻害と関連する疾患または障害の治療方法であって、治療有効量の、本明細書に開示される式のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む上記方法を提供する。

なおも別の態様において、本明細書では、治療有効量の本明細書に開示される化合物を患者に投与することを含む、それを必要とする患者におけるがんの治療方法も提供し、当該がんが、Ｇ１２Ｃ変異を有するＫＲＡＳタンパク質との相互作用を特徴とする。

さらに別の態様において、本明細書では、患者におけるがんの治療方法であって、治療有効量の、本明細書に開示されるいずれか１つの化合物またはその医薬的に許容される塩を患者に投与することを含む上記方法を提供する。

別の態様において、本明細書では、それを必要とする患者における、ＫＲＡＳ相互作用またはその変異体の阻害と関連する疾患または障害の治療方法であって、本明細書に開示される化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、または本明細書に開示される化合物もしくはその医薬的に許容される塩を含む組成物を、本明細書に開示される別の治療法または治療薬と組み合わせて患者に投与する工程を含む方法を提供する。

一実施態様では、がんは、血液癌、肉腫、肺癌、消化管癌、泌尿生殖器癌、肝臓癌、骨癌、神経系癌、婦人科癌、及び皮膚癌より選択される。

別の実施態様では、肺癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌、気管支原性癌腫、扁平上皮細胞気管支原性癌腫、未分化小細胞気管支原性癌腫、未分化大細胞気管支原性癌腫、腺癌、気管支原性癌腫、肺胞癌腫、細気管支癌腫、気管支腺腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫、乳頭状及び非乳頭状癌腫、気管支腺腫、及び胸膜肺芽細胞腫より選択される。

さらに別の実施態様では、肺癌は非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。さらに別の実施態様では、肺癌は腺癌である。

一実施態様では、消化管癌は、食道扁平上皮細胞癌腫、食道腺癌、食道平滑筋肉腫、食道リンパ腫、胃癌腫、胃リンパ腫、胃平滑筋肉腫、外分泌膵臓癌腫、膵管腺癌、膵臓インスリノーマ、膵臓グルカゴノーマ、膵臓ガストリノーマ、膵臓カルチノイド腫瘍、膵臓ビポーマ、小腸腺癌、小腸リンパ腫、小腸カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、小腸平滑筋腫、小腸血管腫、小腸脂肪腫、小腸神経繊維腫、小腸線維腫、大腸腺癌、大腸管状腺腫、大腸絨毛腺腫、大腸過誤腫、大腸平滑筋腫、直腸結腸癌、胆嚢癌、及び肛門癌より選択される。

一実施態様では、消化管癌は直腸結腸癌である。

別の実施態様では、がんは癌腫である。さらに別の実施態様では、癌腫は、膵臓癌腫、直腸結腸癌腫、肺癌腫、膀胱癌腫、胃癌腫、食道癌腫、乳癌腫、頭頸部癌腫、頸部皮膚癌腫、及び甲状腺癌腫より選択される。

さらに別の実施態様では、がんは造血悪性腫瘍である。一実施態様では、造血悪性腫瘍は、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、及び骨髄増殖性新生物より選択される。

別の実施態様では、がんは新生物である。さらに別の実施態様では、新生物は、膠芽細胞腫または肉腫である。

ある特定の実施態様では、本開示は、それを必要とする患者におけるＫＲＡＳ介在性障害を治療するための方法であって、上記患者に、本発明による化合物またはその医薬的に許容される組成物を投与する工程を含む方法を提供する。

いくつかの実施態様では、本開示の化合物を使用して処置可能な疾患及び適応症としては、これらに限定されるものではないが、血液癌、肉腫、肺癌、消化管癌、泌尿生殖器癌、肝臓癌、骨癌、神経系癌、婦人科癌、及び皮膚癌がある。

例示的な血液癌としては、リンパ腫及び白血病、例えば、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球細胞白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（再発性または難治性ＮＨＬ及び再発性濾胞を含む）、ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性疾患（例えば、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）、８ｐ１１骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ－ＡＬＬ）、多発性骨髄腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、ワルデンストレームマクログルブリン血症、毛様細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、慢性骨髄性リンパ腫及びバーキットリンパ腫がある。

例示的な肉腫としては、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、線維腫、脂肪腫、過誤腫（ｈａｒｍａｔｏｍａ）、リンパ肉腫、平滑筋肉腫、及び奇形腫がある。

例示的な肺癌としては、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌、気管支原性癌腫（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌腫、気管支腺腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫、乳頭状及び非乳頭状癌腫、気管支腺腫及び胸膜肺芽細胞腫がある。

例示的な消化管癌としては、食道癌（扁平上皮細胞癌腫、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃癌（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓癌（外分泌膵臓癌腫、腺管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸癌（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経繊維腫、線維腫）、大腸癌（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、直腸結腸癌、胆嚢癌及び肛門癌のがんがある。

例示的な泌尿生殖器癌としては、腎臓癌腫（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、腎細胞癌腫）、膀胱及び尿道癌腫（扁平上皮細胞癌腫、移行細胞癌腫、腺癌）、前立腺癌腫（腺癌、肉腫）、精巣癌腫（セミノーマ、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌腫、絨毛癌腫、肉腫、間質細胞癌腫、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）及び尿路上皮癌腫のがんがある。

例示的な肝臓癌としては、肝癌（肝細胞癌腫）、胆管癌腫、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、及び血管腫がある。

例示的な骨癌としては、例えば、骨形成肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性繊維性組織球種、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨性骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、及び巨細胞腫瘍がある。

例示的な神経系癌としては、頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫）、脳（星状細胞腫、中胚葉腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、膠芽腫、多形性膠芽腫、希突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍、神経外胚葉性腫瘍）、及び脊髄（神経繊維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）、神経芽細胞腫、レルミットデュクロ疾患及び松果体腫瘍のがんがある。

例示的な婦人科癌としては、乳房（腺管癌腫、小葉癌腫、乳房肉腫、トリプルネガティブ乳癌、ＨＥＲ２陽性乳癌、炎症性乳癌、乳頭癌腫）、子宮（子宮内膜癌腫）、子宮頚
部（子宮頸癌腫、腫瘍前子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌腫（漿液性嚢胞腺癌腫、粘液性嚢胞腺癌腫、未分類癌腫）、顆粒膜細胞腫瘍、セルトリライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮細胞癌腫、上皮内癌腫、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌腫、扁平上皮細胞癌腫、ボトリオイド肉腫（胚性横紋筋肉腫）、及び卵管（癌腫）のがんがある。

例示的な皮膚癌としては、黒色腫、基底細胞癌腫、扁平上皮細胞癌腫、カポジ肉腫、メルケル細胞皮膚がん、異形成母斑（ｍｏｌｅｓ ｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ ｎｅｖｉ）、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、及びケロイドがある。

例示的な頭頸部癌としては、膠芽腫、黒色腫、横紋筋肉腫、リンパ肉腫、骨肉腫、扁平上皮細胞腺癌、腺癌、口腔癌、喉頭癌、鼻咽頭癌、鼻腔及び副鼻腔癌、甲状腺及び副甲状腺癌、眼の腫瘍、唇及び口の腫瘍、ならびに扁平頭頸部癌がある。

本開示の化合物は、腫瘍転移の阻害においても有用な場合がある。

発癌性新生物に加えて、本発明の化合物は、これらに限定されないが、軟骨無形成症、低軟骨形成症、小人症、致死性骨異形成症（ＴＤ）（ＴＤＩ及びＴＤＩＩ臨床型）、アペール症候群、クルーゾン症候群、ジャクソンワイス症候群、ベアスティーブンソン皮膚回旋症候群、ファイファー症候群、及び頭蓋骨癒合症症候群を含む骨格及び軟骨細胞障害の治療において有用である。いくつかの実施態様では、本開示は、骨格及び軟骨細胞障害に罹患した患者を治療するための方法を提供する。

いくつかの実施態様では、本明細書において記載される化合物は、アルツハイマー疾患、ＨＩＶ、または結核を治療するために使用することができる。

本明細書において使用される場合、「８ｐ１１骨髄増殖性症候群」という用語は、好酸球過多症及びＦＧＦＲ１異常と関連する骨髄性／リンパ性新生物を指すことを意味する。

本明細書において使用される場合、「細胞」という用語は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｅｘ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで存在する細胞を指すことを意味する。いくつかの実施態様では、ｅｘ ｖｉｖｏ細胞は、生物、例えば、哺乳動物から切除された組織試料の一部であってもよい。いくつかの実施態様では、ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞は、細胞培養物中の細胞であってもよい。いくつかの実施態様では、ｉｎ ｖｉｖｏ細胞は、生物、例えば、哺乳動物内で生存している細胞である。

本明細書において使用される場合、「接触させること」という用語は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ系またはｉｎ ｖｉｖｏ系において示された部分を一緒にすることを指す。例えば、ＫＲＡＳを本明細書において記載される化合物と「接触させること」は、ＫＲＡＳを有する個体または患者、例えばヒトに、本明細書において記載される化合物を投与すること、ならびに例えば、ＫＲＡＳを含む細胞調製物または精製調製物を含む試料を、本明細書において記載される化合物に導入することを含む。

本明細書において使用される場合、「個体」、「対象」、または「患者」という用語は区別せずに使用され、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他の齧歯動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長目、最も好ましくはヒトを含む任意の動物を指す。

本明細書において使用される場合、「治療有効量」という句は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医に求められる、組織、系、動物、個体またはヒトにける生物学的または医薬的な応答を引き起こす活性化合物または医薬薬剤の量、例えば本明細書において開示される固体形態またはその塩のいずれかの量を指す。個々の場合における適切な「有効」量は、当業者に既知の技術を使用して判定してもよい。

「医薬的に許容される」という句は、健全な医学的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織との接触に使用するのに好適であり、過度な毒性、刺激、アレルギー応答、免疫原性または他の問題もしくは合併症がなく、妥当な利点／リスク比に見合った化合物、材料、組成物、及び／または投薬形態を指すために本明細書において使用される。

本明細書において使用される場合、「医薬的に許容される担体または添加剤」という句は、医薬的に許容される材料、組成物、またはビヒクル、例えば、液体または固体の賦形剤、希釈剤、溶媒、またはカプセル化材料を指す。添加剤または担体は、一般的に、安全で非毒性であり、生物学的に別段不所望なものではなく、獣医学的用途ならびにヒト医薬用途に許容される添加剤または担体を含む。一実施態様では、各成分は、本明細書において定義されるような「医薬的に許容される」ものである。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ ｅｄ．；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，２００５；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，６ｔｈ ｅｄ．；Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．；Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：２００９；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，３ｒｄ ｅｄ．；Ａｓｈ ａｎｄ Ａｓｈ Ｅｄｓ．；Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ：２００７；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，２ｎｄ ｅｄ．；Ｇｉｂｓｏｎ Ｅｄ．；ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ ＬＬＣ：Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．，２００９を参照のこと。

本明細書において使用される場合、「治療すること」または「治療」という用語は、疾患を阻害すること；例えば、疾患、状態、もしくは障害の病状もしくは症候を経験しているかもしくは示している個体における疾患、状態、もしくは障害を阻害すること（すなわち、病状及び／または症候の更なる進行を停止させること）、または疾患を改善すること；例えば、疾患、状態、もしくは障害の病状もしくは症候を経験しているかもしくは示している個体における疾患、状態、もしくは障害を改善すること（すなわち、病状及び／または症候を逆転させること）、例えば、疾患の重症度を低下させることを指す。

「阻止する」、「阻止すること」、または「阻止」という用語は、本明細書において使用される場合、予防される状況、疾患または障害と関連するかまたはこれらによって引き起こされる少なくとも１つの症状を阻止することを含む。

明確にするために個別の実施態様の文脈において記載される本発明のある特定の特徴も、単一の実施態様として組み合わせて提供される場合があることが認識される（同時に、実施態様は、複合的な従属形式で記載されているかのように組み合わされることを意図する）。逆に、簡潔にするために単一の実施態様の文脈において記載される様々な本発明の特徴も、個別にまたは任意の好適なサブコンビネーションで提供される場合がある。

併用療法
Ｉ．がん療法
がん細胞の成長及び生存は、複数のシグナル伝達経路の不全によって影響される可能性がある。したがって、活性を調節する標的について異なった選択性を示す、異なる酵素／タンパク質／受容体の阻害剤を組み合わせることは、そのような病態の治療に有用である。複数のシグナル伝達経路（または所与のシグナル伝達経路に関与する複数の生物学的分子）を標的とすることで、細胞集団に生じる薬物耐性の可能性を低減する、及び／または治療の毒性を緩和することができる。

１種以上の追加の医薬品、例えば、化学療法剤、抗炎症薬、ステロイド、免疫抑制剤、免疫腫瘍薬、代謝酵素阻害剤、ケモカイン受容体阻害剤、及びホスファターゼ阻害剤など、ならびに標的療法、例えば、Ｂｃｒ－Ａｂｌ、Ｆｌｔ－３、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＪＡＫ、ｃ－ＭＥＴ、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ｃ－Ｋｉｔ、ＩＧＦ－１Ｒ、ＲＡＦ、ＦＡＫ、及びＣＤＫ４／６キナーゼ阻害剤、例えば、ＷＯ２００６／０５６３９９に記載のものなどを本開示の化合物と併用して、ＣＤＫ２関連の疾患、障害、または病態を治療することができる。治療用抗体などの他の薬剤を本開示の化合物と併用して、ＣＤＫ２関連の疾患、障害、または病態を治療することができる。１種以上の追加の医薬品を同時にまたは連続して患者に投与することができる。

いくつかの実施態様では、ＣＤＫ２阻害剤は、ＢＣＬ２阻害剤またはＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせて投与または使用される。

本明細書に開示される化合物は、がんなどの疾患及び本明細書に記載の他の疾患または障害の治療のために、１種以上の他の酵素／タンパク質／受容体の阻害剤療法と併用することができる。併用療法で治療可能な疾患及び適応症の例として、本明細書に記載されているものが挙げられる。がんの例として、固形腫瘍、及び液性腫瘍、血液癌などの非固形腫瘍が挙げられる。感染症の例として、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症、または寄生虫感染症が挙げられる。例えば、本開示の化合物は、がんの治療のために、以下のキナーゼの１種以上の阻害剤と併用することができる：Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＢＣＬ２、ＣＤＫ４／６、ＴＧＦ－βＲ、ＰＫＡ、ＰＫＧ、ＰＫＣ、ＣａＭキナーゼ、ホスホリラーゼキナーゼ、ＭＥＫＫ、ＥＲＫ、ＭＡＰＫ、ｍＴＯＲ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＩＮＳ－Ｒ、ＩＤＨ２、ＩＧＦ－１Ｒ、ＩＲ－Ｒ、ＰＤＧＦαＲ、ＰＤＧＦβＲ、ＰＩ３Ｋ（アルファ、ベータ、ガンマ、デルタ、及び多重または選択的）、ＣＳＦ１Ｒ、ＫＩＴ、ＦＬＫ－ＩＩ、ＫＤＲ／ＦＬＫ－１、ＦＬＫ－４、ｆｌｔ－１、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ｃ－Ｍｅｔ、ＰＡＲＰ、Ｒｏｎ、Ｓｅａ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＴＡＭキナーゼ（Ａｘｌ、Ｍｅｒ、Ｔｙｒｏ３）、ＦＬＴ３、ＶＥＧＦＲ／Ｆｌｔ２、Ｆｌｔ４、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｔｉｅ２、Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆｇｒ、Ｂｔｋ、Ｆａｋ、ＳＹＫ、ＦＲＫ、ＪＡＫ、ＡＢＬ、ＡＬＫ、及びＢ－Ｒａｆ。いくつかの実施態様では、本開示の化合物は、がんまたは感染症の治療のために、以下の１種以上の阻害剤と組み合わせることができる。がん及び感染症の治療のために、本開示の化合物と組み合わせることができる阻害剤の非限定的な例として、ＦＧＦＲ阻害剤（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、またはＦＧＦＲ４、例えば、ペミガチニブ（ＩＮＣＢ５４８２８）、ＩＮＣＢ６２０７９）、ＥＧＦＲ阻害剤（別称、ＥｒＢ－１またはＨＥＲ－１；例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、バンデタニブ、オルシメルチニブ、セツキシマブ、ネシツムマブ、またはパニツムマブ）、ＶＥＧＦＲ阻害剤もしくは経路遮断薬（例えば、ベバシズマブ、パゾパニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、レゴラフェニブ、ポナチニブ、カボザンチニブ、バンデタニブ、ラムシルマブ、レンバチニブ、ｚｉｖ－アフリベルセプト）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ、ルカパリブ、ベリパリブ、またはニラパリブ）、ＪＡＫ阻害剤（ＪＡＫ１及び／またはＪＡＫ２、例えばルキソリチニブまたはバリシチニブ；またはＪＡＫ１、例えばイタシチニブ（ＩＮＣＢ３９１１０）、ＩＮＣＢ０５２７９３、またはＩＮＣＢ０５４７０７）、ＩＤＯ阻害剤（例えば、エパカドスタット、ＮＬＧ９１９、またはＢＭＳ－９８６２０５、ＭＫ７１６２）、ＬＳＤ１阻害剤（例えば、ＧＳＫ２９７９５５２、ＩＮＣＢ５９８７２、及びＩＮＣＢ６０００３）、ＴＤＯ阻害剤、ＰＩ３Ｋ－デルタ阻害剤（例えば、パルサクリシブ（ＩＮＣＢ５０４６５）またはＩＮＣＢ５０７９７）、ＰＩ３Ｋ－ガンマ選択的阻害剤などのＰＩ３Ｋ－ガンマ阻害剤、Ｐｉｍ阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５３９１４）、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、ＴＡＭ受容体チロシンキナーゼ（Ｔｙｒｏ－３、Ａｘｌ、及びＭｅｒ；例えば、ＩＮＣＢ０８１７７６）、アデノシン受容体アンタゴニスト（例えば、Ａ２ａ／Ａ２ｂ受容体アンタゴニスト）、ＨＰＫ１阻害剤、ケモカイン受容体阻害剤（例えば、ＣＣＲ２またはＣＣＲ５阻害剤）、ＳＨＰ１／２ホスファターゼ阻害剤、ＨＤＡＣ８阻害剤などのヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ）、血管形成阻害剤、インターロイキン受容体阻害剤、ｂｒｏｍｏ ａｎｄ ｅｘｔｒａ ｔｅｒｍｉｎａｌファミリーメンバー阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５４３２９及びＩＮＣＢ５７６４３などの、ブロモドメイン阻害剤またはＢＥＴ阻害剤）、ｃ－ＭＥＴ阻害剤（例えば、カプマチニブ）、抗ＣＤ１９抗体（例えば、タファシタマブ）、ＡＬＫ２阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ００９２８）；またはそれらの組み合わせが挙げられる。

いくつかの実施態様では、本明細書に記載の化合物または塩は、ＰＩ３Ｋδ阻害剤とともに投与される。いくつかの実施態様では、本明細書に記載の化合物または塩は、ＪＡＫ阻害剤とともに投与される。いくつかの実施態様では、本明細書に記載の化合物または塩は、ＪＡＫ１またはＪＡＫ２阻害剤（例えば、バリシチニブまたはルキソリチニブ）とともに投与される。いくつかの実施態様では、本明細書に記載の化合物または塩は、ＪＡＫ１阻害剤とともに投与される。いくつかの実施態様では、本明細書に記載の化合物または塩は、ＪＡＫ２よりも選択的であるＪＡＫ１阻害剤とともに投与される。

加えて、がん及び他の増殖性疾患を治療するために、本明細書に記載の化合物を標的療法、例えば、ｃ－ＭＥＴ阻害剤（例えば、カプマチニブ）、抗ＣＤ１９抗体（例えば、タファシタマブ）、ＡＬＫ２阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ００９２８）、またはそれらの組み合わせなどと併用することができる。

併用療法に使用される抗体の例として、トラスツズマブ（例えば、抗ＨＥＲ２）、ラニビズマブ（例えば、抗ＶＥＧＦ－Ａ）、ベバシズマブ（アバスチン（商標）、例えば、抗ＶＥＧＦ）、パニツムマブ（例えば、抗ＥＧＦＲ）、セツキシマブ（例えば、抗ＥＧＦＲ）、リツキサン（例えば、抗ＣＤ２０）、及びｃ－ＭＥＴに対する抗体が挙げられるが、これらに限定されない。

以下の薬剤のうち１種以上を本開示の化合物と併用することができ、これを非限定的な一覧として提示する：細胞静止剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５－フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ ２１４６６２、ＩＲＥＳＳＡ（商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（商標）（エルロチニブ）、ＥＧＦＲに対する抗体、イントロン、ａｒａ－Ｃ、アドリアマイシン、ｃｙｔｏｘａｎ、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、フルダラビンリン酸エステル、オキサリプラチン、ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｉｒｉｎ）、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）（オキサリプラチン）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン－Ｃ、Ｌ－アスパラギナーゼ、テニポシド１７．アルファ－エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、リュープロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルビン、アナストロゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）（トラスツズマブ）、ＢＥＸＸＡＲ（商標）（トシツモマブ）、ＶＥＬＣＡＤＥ（商標）（ボルテゾミブ）、ＺＥＶＡＬＩＮ（商標）（イブリツモマブチウキセタン）、ＴＲＩＳＥＮＯＸ（商標）（三酸化ヒ素）、ＸＥＬＯＤＡ（商標）（カペシタビン）、ビノレルビン、ポルフィマー、ＥＲＢＩＴＵＸ（商標）（セツキシマブ）、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、イホスファミド、リツキシマブ、Ｃ２２５（セツキシマブ）、Ｃａｍｐａｔｈ（アレムツズマブ）、クロファラビン、クラドリビン、アフィジコリン、リツキサン、スニチニブ、ダサチニブ、テザシタビン、Ｓｍｌ１、フルダラビン、ペントスタチン、トリアピン、ジドックス、トリミドックス、アミドックス、３－ＡＰ、及びＭＤＬ－１０１，７３１。

本開示の化合物はさらに、例えば化学療法、放射線療法、腫瘍標的療法、アジュバント療法、免疫療法、または外科手術による、他のがん治療方法と併用することができる。免疫療法の例として、サイトカイン治療（例えば、インターフェロン、ＧＭ－ＣＳＦ、Ｇ－ＣＳＦ、ＩＬ－２）、ＣＲＳ－２０７免疫療法、がんワクチン、モノクローナル抗体、二重特異性または多重特異性抗体、抗体薬物複合体、Ｔ細胞養子移入、Ｔｏｌｌ受容体アゴニスト、ＲＩＧ－Ｉアゴニスト、腫瘍溶解性ウイルス療法、及びサリドマイドまたはＪＡＫ１／２阻害剤、ＰＩ３Ｋδ阻害剤を含む免疫調節性小分子などが挙げられる。化合物は、化学療法剤などの１種以上の抗がん剤と組み合わせて投与することができる。化学療法剤の例として、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、バリシチニブ、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン静注、ブスルファン経口、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドロスタノロンプロピオン酸エステル、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、フェンタニルクエン酸塩、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゴセレリン酢酸塩、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブメシル酸塩、インターフェロンアルファ２ａ、イリノテカン、ラパチニブトシル酸塩水和物、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、リュープロレリン酢酸塩、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロンフェンプロピオネート（ｎａｎｄｒｏｌｏｎｅ ｐｈｅｎｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ネララビン、ノフェツモマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、パニツムマブ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、及びゾレドロネートのいずれかが挙げられる。

化学療法剤の追加の例として、プロテオソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、サリドマイド、レブリミド、及びメルファラン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、エトポシド、カルムスチンなどのＤＮＡ損傷剤が挙げられる。

ステロイドの例として、デキサメタゾンまたはプレドニゾンなどの副腎皮質ステロイドが挙げられる。

Ｂｃｒ－Ａｂｌ阻害剤の例として、イマチニブメシル酸塩（ＧＬＥＥＶＡＣ（商標））、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、及びポナチニブ、ならびに医薬的に許容される塩が挙げられる。他の好適なＢｃｒ－Ａｂｌ阻害剤の例として、米国特許第５，５２１，１８４号、ＷＯ０４／００５２８１、及び米国出願第６０／５７８，４９１号に開示される属及び種の化合物、ならびにその医薬的に許容される塩が挙げられる。

好適なＦｌｔ－３阻害剤の例として、ミドスタウリン、レスタウルチニブ、リニファニブ、スニチニブ、スニチニブ、マレイン酸塩、ソラフェニブ、キザルチニブ、クレノラニブ、パクリチニブ、タンズチニブ、ＰＬＸ３３９７、及びＡＳＰ２２１５、ならびにそれらの医薬的に許容される塩が挙げられる。他の好適なＦｌｔ－３阻害剤の例として、ＷＯ０３／０３７３４７、ＷＯ０３／０９９７７１、及びＷＯ０４／０４６１２０に開示される化合物及びその医薬的に許容される塩が挙げられる。

好適なＲＡＦ阻害剤の例として、ダブラフェニブ、ソラフェニブ、及びベムラフェニブ、ならびにそれらの医薬的に許容される塩が挙げられる。他の好適なＲＡＦ阻害剤の例として、ＷＯ００／０９４９５及びＷＯ０５／０２８４４４に開示される化合物及びその医薬的に許容される塩が挙げられる。

好適なＦＡＫ阻害剤の例として、ＶＳ－４７１８、ＶＳ－５０９５、ＶＳ－６０６２、ＶＳ－６０６３、ＢＩ８５３５２０、及びＧＳＫ２２５６０９８、ならびにそれらの医薬的に許容される塩が挙げられる。他の好適なＦＡＫ阻害剤の例として、ＷＯ０４／０８０９８０、ＷＯ０４／０５６７８６、ＷＯ０３／０２４９６７、ＷＯ０１／０６４６５５、ＷＯ００／０５３５９５、及びＷＯ０１／０１４４０２に開示される化合物及びその医薬的に許容される塩が挙げられる。

好適なＣＤＫ４／６阻害剤の例として、パルボシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ、レロシクリブ、及びアベマシクリブ、ならびにそれらの医薬的に許容される塩が挙げられる。他の好適なＣＤＫ４／６阻害剤の例として、ＷＯ０９／０８５１８５、ＷＯ１２／１２９３４４、ＷＯ１１／１０１４０９、ＷＯ０３／０６２２３６、ＷＯ１０／０７５０７４、及びＷＯ１２／０６１１５６に開示される化合物及びその医薬的に許容される塩が挙げられる。

いくつかの実施態様では、特にイマチニブまたは他のキナーゼ阻害剤に抵抗性である患者を治療するために、本開示の化合物を、イマチニブを含む１種以上の他のキナーゼ阻害剤と併用することができる。

いくつかの実施態様では、がんの治療において本開示の化合物を化学療法剤と併用することができ、かつ化学療法剤単独に対する応答と比較して、化学療法剤の毒性効果を悪化させることなく、治療応答を改善することができる。いくつかの実施態様では、本開示の化合物を本明細書に示す化学療法剤と併用することができる。例えば、多発性骨髄腫の治療に使用される追加の医薬品には、メルファラン、メルファラン＋プレドニゾン［ＭＰ］、ドキソルビシン、デキサメタゾン、及びベルケイド（ボルテゾミブ）を含み得るが、これらに限定されない。多発性骨髄腫の治療に使用されるさらなる追加の薬剤として、Ｂｃｒ－Ａｂｌ、Ｆｌｔ－３、ＲＡＦ、及びＦＡＫキナーゼ阻害剤が挙げられる。いくつかの実施態様では、薬剤は、アルキル化剤、プロテアソーム阻害剤、副腎皮質ステロイド、または免疫調節剤である。アルキル化剤の例としては、シクロホスファミド（ＣＹ）、メルファラン（ＭＥＬ）、及びベンダムスチンが挙げられる。いくつかの実施態様では、プロテアソーム阻害剤はカルフィルゾミブである。いくつかの実施態様では、副腎皮質ステロイドはデキサメタゾン（ＤＥＸ）である。いくつかの実施態様では、免疫調節剤は、レナリドミド（ＬＥＮ）またはポマリドミド（ＰＯＭ）である。本開示のＣＤＫ２阻害剤と追加薬剤との併用の望ましい結果は、相加効果または相乗効果である。

薬剤は本発明の化合物と合剤にして単一剤形または持続性剤形にすることも、各薬剤を個別の剤形として同時投与または連続投与することもできる。

本開示の化合物は、感染症の治療のために、１種以上の他の阻害剤または１種以上の療法と併用することができる。感染症の例として、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症、または寄生虫感染症が挙げられる。

いくつかの実施態様では、デキサメタゾンなどの副腎皮質ステロイドが本開示の化合物と組み合わせて患者に投与される。その場合、デキサメタゾンは連続投与ではなく間欠投与される。

式（Ｉ）もしくは本明細書に記載のいずれかの式の化合物、特許請求の範囲のいずれかに列挙され、本明細書に記載される化合物、またはそれらの塩を、がん細胞、精製された腫瘍抗原（組換えタンパク質、ペプチド、及び炭水化物分子を含む）、細胞、及び免疫刺激サイトカインをコードする遺伝子をトランスフェクトした細胞などの別の免疫原性作用物質と組み合わせることができる。使用できる腫瘍ワクチンの非限定的な例として、黒色腫抗原、例えばｇｐ１００、ＭＡＧＥ抗原、Ｔｒｐ－２、ＭＡＲＴＩ、及び／またはチロシナーゼのペプチド、またはサイトカインＧＭ－ＣＳＦを発現するトランスフェクト腫瘍細胞が挙げられる。

がん治療のために、式（Ｉ）もしくは本明細書に記載のいずれかの式の化合物、特許請求の範囲のいずれかに列挙され、本明細書に記載される化合物、またはそれらの塩をワクチン接種プロトコルと併用することができる。いくつかの実施態様では、腫瘍細胞が形質導入され、ＧＭ－ＣＳＦを発現する。いくつかの実施態様では、腫瘍ワクチンとして、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、肝炎ウイルス（ＨＢＶ及びＨＣＶ）、及びカポジ病ヘルペス肉腫ウイルス（ＫＨＳＶ）などの、ヒトがんに関与するウイルス由来のタンパク質が挙げられる。いくつかの実施態様では、腫瘍組織自体から単離された熱ショックタンパク質などの腫瘍特異的抗原と本開示の化合物を併用することができる。いくつかの実施態様では、式（Ｉ）もしくは本明細書に記載のいずれかの式の化合物、特許請求の範囲のいずれかに列挙され、本明細書に記載される化合物、またはそれらの塩を樹状細胞免疫療法と組み合わせると、強力な抗腫瘍応答を活性化することができる。

Ｆｅアルファ受容体またはＦｅガンマ受容体発現エフェクター細胞を腫瘍細胞に標的化する二重特異性大環状ペプチドと、本開示の化合物を併用することができる。本開示の化合物は、宿主免疫応答性を活性化する大環状ペプチドと組み合わせることもできる。

いくつかのさらなる実施態様では、本開示の化合物と他の治療薬との合剤を、骨髄移植または幹細胞移植の前、移植時、及び／または移植後に患者に投与することができる。造血起源の様々な腫瘍の治療のために、本開示の化合物を骨髄移植と併用することができる。

式（Ｉ）もしくは本明細書に記載のいずれかの式の化合物、特許請求の範囲のいずれかに列挙され、本明細書に記載される化合物、またはそれらの塩をワクチンと併用し、病原体、毒素、及び自己抗原に対する免疫応答を刺激することができる。この治療手法が特に有用であり得る病原体の例として、現在有効なワクチンが存在しない病原体、または従来のワクチンが完全に有効であるとはいえない病原体が挙げられる。このような病原体として、ＨＩＶ、肝炎（Ａ型、Ｂ型、Ｃ型）、インフルエンザ、ヘルペス、ジアルジア、マラリア、リーシュマニア、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ Ａｅｒｕｇｉｎｏｓａが挙げられるが、これらに限定されない。

本開示の方法によって治療可能である感染症を引き起こすウイルスとして、ヒトパピローマウイルス、インフルエンザ、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型またはＤ型肝炎ウイルス、アデノウイルス、ポックスウイルス、単純ヘルペスウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、重症急性呼吸器症候群ウイルス、エボラウイルス、麻疹ウイルス、ヘルペスウイルス（例えば、ＶＺＶ、ＨＳＶ－１、ＨＡＶ－６、ＨＳＶ－ＩＩ、及びＣＭＶ、エプスタインバーウイルス）、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、ＨＴＬＶウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、軟疣ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルス、及びアルボウイルス脳炎ウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。

本開示の方法によって治療可能である感染症を引き起こす病原菌として、クラミジア、リケッチア細菌、マイコバクテリア、ブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎球菌、髄膜炎菌及びコノコッカス、クレブシエラ菌、プロテウス菌、セラチア菌、シュードモナス菌、レジオネラ菌、ジフテリア菌、サルモネラ菌、桿菌、コレラ菌、破傷風菌、ボツリヌス菌、炭疽菌、ペスト、レプトスピラ菌、ならびにライム病菌が挙げられるが、これらに限定されない。

本開示の方法によって治療可能である感染症を引き起こす病原真菌として、Ｃａｎｄｉｄａ（ａｌｂｉｃａｎｓ、ｋｒｕｓｅｉ、ｇｌａｂｒａｔａ、ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓなど）、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ（ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、ｎｉｇｅｒなど）、Ｇｅｎｕｓ Ｍｕｃｏｒａｌｅｓ（ｍｕｃｏｒ、ａｂｓｉｄｉａ、ｒｈｉｚｏｐｈｕｓ）、Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ ｓｃｈｅｎｋｉｉ、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ、Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｉｍｍｉｔｉｓ、及びＨｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕｌａｔｕｍが挙げられるが、これらに限定されない。

本開示の方法によって治療可能である感染症を引き起こす病原寄生虫として、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｂａｌａｎｔｉｄｉｕｍ ｃｏｌｉ、Ｎａｅｇｌｅｒｉａｆｏｗｌｅｒｉ、Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ ｓｐ．、Ｇｉａｒｄｉａ ｌａｍｂｉａ、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｓｐ．、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｖａｘ、Ｂａｂｅｓｉａ ｍｉｃｒｏｔｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｃｒｕｚｉ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｄｏｎｏｖａｎｉ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉ、及びＮｉｐｐｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓが挙げられるが、これらに限定されない。

複数の医薬が患者に投与される場合、それらは同時に、個別に、連続して、または組み合わせて投与することができる（例えば、２種以上の薬剤に関する）。

このような大半の化学療法剤を安全かつ効果的に投与するための方法は当業者に公知である。加えて、それらの投与は標準的な文献に記載されている。例えば、多くの化学療法剤の投与が「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ、例えば、１９９６ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ）に記載されており、その開示内容は完全に記載されているものとして参照により本明細書に組み込まれる。

ＩＩ．免疫チェックポイント療法
がんまたは感染症などの疾患の治療のために、本開示の化合物を１種以上の免疫チェックポイント阻害剤と併用することができる。免疫チェックポイント阻害剤の例として、ＣＢＬ－Ｂ、ＣＤ２０、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ１２２、ＣＤ９６、ＣＤ７３、ＣＤ４７、ＣＤＫ２、ＧＩＴＲ、ＣＳＦ１Ｒ、ＪＡＫ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３Ｋガンマ、ＴＡＭ、アルギナーゼ、ＨＰＫ１、ＣＤ１３７（別称４－１ＢＢ）、ＩＣＯＳ、Ａ２ＡＲ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＴＬＲ（ＴＬＲ７／８）、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１２Ｒ、ＶＩＳＴＡ、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、及びＰＤ－Ｌ２などの免疫チェックポイント分子に対する阻害剤が挙げられる。いくつかの実施態様では、免疫チェックポイント分子は、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、及びＣＤ１３７より選択される刺激性チェックポイント分子である。いくつかの実施態様では、免疫チェックポイント分子は、Ａ２ＡＲ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ－１、ＴＩＭ３、ＴＩＧＩＴ、及びＶＩＳＴＡより選択される抑制性チェックポイント分子である。いくつかの実施態様では、本明細書で提供される化合物は、ＫＩＲ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＬＡＩＲ１阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、２Ｂ４阻害剤、及びＴＧＦＲベータ阻害剤より選択される１種以上の薬剤と併用することができる。

いくつかの実施態様では、本明細書で提供される化合物は、免疫チェックポイント分子、例えば、ＯＸ４０、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、及びＣＤ１３７（別称４－１ＢＢ）の１種以上のアゴニストと併用することができる。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、または抗ＣＴＬＡ－４抗体である。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１のモノクローナル抗体である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、セミプリマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、チスレリズマブ、スパルタリズマブ（ＰＤＲ００１）、セトレリマブ（ＪＮＪ－６３７２３２８３）、トリパリマブ（ＪＳ００１）、カムレリズマブ（ＳＨＲ－１２１０）、シンチリマブ（ＩＢＩ３０８）、ＡＢ１２２（ＧＬＳ－０１０）、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４／ＭＥＤＩ－０６８０、ＢＭＳ９３６５５９、ＪＴＸ－４０１４、ＢＧＢ－１０８、ＳＨＲ－１２１０、ＭＥＤＩ４７３６、ＦＡＺ０５３、ＢＣＤ－１００、ＫＮ０３５、ＣＳ１００１、ＢＡＴ１３０６、ＬＺＭ００９、ＡＫ１０５、ＨＬＸ１０、ＳＨＲ－１３１６、ＣＢＴ－５０２（ＴＱＢ２４５０）、Ａ１６７（ＫＬ－Ａ１６７）、ＳＴＩ－Ａ１０１（ＺＫＡＢ００１）、ＣＫ－３０１、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＭＳＢ－２３１１、ＨＬＸ２０、ＴＳＲ－０４２、またはＬＹ３３０００５４である。いくつかの実施態様では、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１の阻害剤は、米国特許第７，４８８，８０２号、同第７，９４３，７４３号、同第８，００８，４４９号、同第８，１６８，７５７号、同第８，２１７，１４９号、もしくは同第１０，３０８，６４４号；米国公開第２０１７／０１４５０２５号、同第２０１７／０１７４６７１号、同第２０１７／０１７４６７９号、同第２０１７／０３２０８７５号、同第２０１７／０３４２０６０号、同第２０１７／０３６２２５３号、同第２０１８／００１６２６０号、同第２０１８／００５７４８６号、同第２０１８／０１７７７８４号、同第２０１８／０１７７８７０号、同第２０１８／０１７９１７９号、同第２０１８／０１７９２０１号、同第２０１８／０１７９２０２号、同第２０１８／０２７３５１９号、同第２０１９／００４００８２号、同第２０１９／００６２３４５号、同第２０１９／００７１４３９号、同第２０１９／０１２７４６７号、同第２０１９／０１４４４３９号、同第２０１９／０２０２８２４号、同第２０１９／０２２５６０１号、同第２０１９／０３００５２４号、もしくは同第２０１９／０３４５１７０号；またはＰＣＴ公開第ＷＯ０３０４２４０２号、同第ＷＯ２００８１５６７１２号、同第ＷＯ２０１００８９４１１号、同第ＷＯ２０１００３６９５９号、同第ＷＯ２０１１０６６３４２号、同第ＷＯ２０１１１５９８７７号、同第ＷＯ２０１１０８２４００号、もしくは同第ＷＯ２０１１１６１６９９号に開示されるものであり、これらの出願はそれぞれ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施態様では、ＰＤ－Ｌ１の阻害剤はＩＮＣＢ０８６５５０である。

いくつかの実施態様では、抗体は抗ＰＤ－１抗体、例えば抗ＰＤ－１モノクローナル抗体である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、セトレリマブ、トリパリマブ、シンチリマブ、ＡＢ１２２、ＡＭＰ－２２４、ＪＴＸ－４０１４、ＢＧＢ－１０８、ＢＣＤ－１００、ＢＡＴ１３０６、ＬＺＭ００９、ＡＫ１０５、ＨＬＸ１０、またはＴＳＲ－０４２である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、セトレリマブ、トリパリマブ、またはシンチリマブである。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－１抗体はペムブロリズマブである。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブである。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－１抗体はセミプリマブである。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－１抗体はスパルタリズマブである。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－１抗体はカムレリズマブである。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－１抗体はセトレリマブである。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－１抗体はトリパリマブである。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－１抗体はシンチリマブである。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－１抗体はＡＢ１２２である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－１抗体はＡＭＰ－２２４である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－１抗体はＪＴＸ－４０１４である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－１抗体はＢＧＢ－１０８である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－１抗体はＢＣＤ－１００である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－１抗体はＢＡＴ１３０６である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－１抗体はＬＺＭ００９である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－１抗体はＡＫ１０５である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－１抗体はＨＬＸ１０である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－１抗体はＴＳＲ－０４２である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ニボルマブまたはペムブロリズマブである。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体はＭＧＡ０１２（ＩＮＣＭＧＡ００１２；レチファンリマブ）である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ１抗体はＳＨＲ－１２１０である。他の抗がん剤（複数可）として、４－１ＢＢ（例えば、ウレルマブ、ウトミルマブ）などの抗体治療薬が挙げられる。いくつかの実施態様では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、チスレリズマブ、ＢＭＳ－９３５５５９、ＭＥＤＩ４７３６、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ；別称ＲＧ７４４６）、アベルマブ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、ＦＡＺ０５３、ＫＮ０３５、ＣＳ１００１、ＳＨＲ－１３１６、ＣＢＴ－５０２、Ａ１６７、ＳＴＩ－Ａ１０１、ＣＫ－３０１、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＭＳＢ－２３１１、ＨＬＸ２０、またはＬＹ３３０００５４である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、またはチスレリズマブである。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はアテゾリズマブである。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はアベルマブである。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はデュルバルマブである。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はチスレリズマブである。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＢＭＳ－９３５５５９である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＭＥＤＩ４７３６である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＦＡＺ０５３である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＫＮ０３５である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＣＳ１００１である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＳＨＲ－１３１６である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＣＢＴ－５０２である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＡ１６７である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＳＴＩ－Ａ１０１である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＣＫ－３０１である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＢＧＢ－Ａ３３３である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＭＳＢ－２３１１である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＨＬＸ２０である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＬＹ３３０００５４である。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１に結合する小分子、またはその医薬的に許容される塩である。いくつかの実施態様では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１に結合し、内部移行する小分子、またはその医薬的に許容される塩である。いくつかの実施態様では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＵＳ２０１８／０１７９２０１、ＵＳ２０１８／０１７９１９７、ＵＳ２０１８／０１７９１７９、ＵＳ２０１８／０１７９２０２、ＵＳ２０１８／０１７７７８４、ＵＳ２０１８／０１７７８７０、米国特許出願第１６／３６９，６５４号（２０１９年３月２９日出願）、及び米国特許出願第６２／６８８，１６４号のものより選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩であり、これらの出願はそれぞれ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＫＩＲ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、及びＴＧＦＲベータの阻害剤である。

いくつかの実施態様では、阻害剤はＭＣＬＡ－１４５である。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＴＬＡ－４の阻害剤、例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体である。いくつかの実施態様では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、またはＣＰ－６７５，２０６である。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤、例えば、抗ＬＡＧ３抗体である。いくつかの実施態様では、抗ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６、ＬＡＧ５２５、ＩＮＣＡＧＮ２３８５、またはエフチラギモドアルファ（ＩＭＰ３２１）である。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＤ７３の阻害剤である。いくつかの実施態様では、ＣＤ７３の阻害剤はオレクルマブである。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＴＩＧＩＴの阻害剤である。いくつかの実施態様では、ＴＩＧＩＴの阻害剤はＯＭＰ－３１Ｍ３２である。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＶＩＳＴＡの阻害剤である。いくつかの実施態様では、ＶＩＳＴＡの阻害剤は、ＪＮＪ－６１６１０５８８またはＣＡ－１７０である。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、Ｂ７－Ｈ３の阻害剤である。いくつかの実施態様では、Ｂ７－Ｈ３の阻害剤は、エノブリツズマブ、ＭＧＤ００９、または８Ｈ９である。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＫＩＲの阻害剤である。いくつかの実施態様では、ＫＩＲの阻害剤は、リリルマブまたはＩＰＨ４１０２である。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、Ａ２ａＲの阻害剤である。いくつかの実施態様では、Ａ２ａＲの阻害剤は、ＣＰＩ－４４４である。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＴＧＦ－ベータの阻害剤である。いくつかの実施態様では、ＴＧＦ－ベータの阻害剤は、トラベデルセン、ガルセルチニブ、またはＭ７８２４である。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＩ３Ｋ－ガンマの阻害剤である。いくつかの実施態様では、ＰＩ３Ｋ－ガンマの阻害剤は、ＩＰＩ－５４９である。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＤ４７の阻害剤である。いくつかの実施態様では、ＣＤ４７の阻害剤は、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４またはＴＴＩ－６２１である。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＤ７３の阻害剤である。いくつかの実施態様では、ＣＤ７３の阻害剤は、ＭＥＤＩ９４４７である。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＤ７０の阻害剤である。いくつかの実施態様では、ＣＤ７０の阻害剤は、クサツズマブまたはＢＭＳ－９３６５６１である。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤、例えば、抗ＴＩＭ３抗体である。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＭ３抗体は、ＩＮＣＡＧＮ２３９０、ＭＢＧ４５３、またはＴＳＲ－０２２である。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＤ２０の阻害剤、例えば、抗ＣＤ２０抗体である。いくつかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体は、オビヌツズマブまたはリツキシマブである。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、ＯＸ４０、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＧＩＴＲ、ＩＣＯＳ、ＣＤ４０、ＴＬＲ７／８、及びＣＤ１３７（別称４－１ＢＢ）のアゴニストである。

いくつかの実施態様では、ＣＤ１３７のアゴニストは、ウレルマブである。いくつかの実施態様では、ＣＤ１３７のアゴニストは、ウトミルマブである。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、ＧＩＴＲの阻害剤である。いくつかの実施態様では、ＧＩＴＲのアゴニストは、ＴＲＸ５１８、ＭＫ－４１６６、ＩＮＣＡＧＮ１８７６、ＭＫ－１２４８、ＡＭＧ２２８、ＢＭＳ－９８６１５６、ＧＷＮ３２３、ＭＥＤＩ１８７３、またはＭＥＤＩ６４６９である。いくつかの実施態様では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、ＯＸ４０のアゴニスト、例えば、ＯＸ４０アゴニスト抗体またはＯＸ４０Ｌ融合タンパク質である。いくつかの実施態様では、抗ＯＸ４０抗体は、ＩＮＣＡＧＮ０１９４９、ＭＥＤＩ０５６２（タボリマブ）、ＭＯＸＲ－０９１６、ＰＦ－０４５１８６００、ＧＳＫ３１７４９９８、ＢＭＳ－９８６１７８、または９Ｂ１２である。いくつかの実施態様では、ＯＸ４０Ｌ融合タンパク質は、ＭＥＤＩ６３８３である。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、ＣＤ４０のアゴニストである。いくつかの実施態様では、ＣＤ４０のアゴニストは、ＣＰ－８７０８９３、ＡＤＣ－１０１３、ＣＤＸ－１１４０、ＳＥＡ－ＣＤ４０、ＲＯ７００９７８９、ＪＮＪ－６４４５７１０７、ＡＰＸ－００５Ｍ、またはＣｈｉＬｏｂ７／４である。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、ＩＣＯＳのアゴニストである。いくつかの実施態様では、ＩＣＯＳのアゴニストは、ＧＳＫ－３３５９６０９、ＪＴＸ－２０１１、またはＭＥＤＩ－５７０である。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、ＣＤ２８のアゴニストである。いくつかの実施態様では、ＣＤ２８のアゴニストは、セラリズマブである。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、ＣＤ２７のアゴニストである。いくつかの実施態様では、ＣＤ２７のアゴニストは、バルリルマブである。

いくつかの実施態様では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、ＴＬＲ７／８のアゴニストである。いくつかの実施態様では、ＴＬＲ７／８のアゴニストは、ＭＥＤＩ９１９７である。

本開示の化合物を二重特異性抗体と併用することができる。いくつかの実施態様では、二重特異性抗体のドメインのうち１つは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＣＤ１３７、ＩＣＯＳ、ＣＤ３、またはＴＧＦβ受容体を標的とする。いくつかの実施態様では、二重特異性抗体は、ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１に結合する。いくつかの実施態様では、ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１に結合する二重特異性抗体は、ＭＣＬＡ－１３６である。いくつかの実施態様では、二重特異性抗体は、ＰＤ－Ｌ１及びＣＴＬＡ－４に結合する。いくつかの実施態様では、ＰＤ－Ｌ１及びＣＴＬＡ－４に結合する二重特異性抗体は、ＡＫ１０４である。

いくつかの実施態様では、本開示の化合物を１種以上の代謝酵素阻害剤と併用することができる。いくつかの実施態様では、代謝酵素阻害剤は、ＩＤＯ１、ＴＤＯ、またはアルギナーゼの阻害剤である。ＩＤＯ１阻害剤の例として、エパカドスタット、ＮＬＧ９１９、ＢＭＳ－９８６２０５、ＰＦ－０６８４０００３、ＩＯＭ２９８３、ＲＧ－７００９９、及びＬＹ３３８１９６が挙げられる。アルギナーゼ阻害剤の阻害剤として、ＩＮＣＢ１１５８が挙げられる。

全体を通して示されるように、追加の化合物、阻害剤、薬剤などは本発明の化合物と合剤にして単一剤形または持続性剤形にすることも、個別の剤形として同時投与または連続投与することもできる。

製剤、剤形、及び投与
医薬品として用いた場合、本開示の化合物は、医薬組成物の形態で投与してもよい。したがって、本開示は、本明細書において記載される式Ｉ、ＩＩ、または全ての式の化合物、請求項のいずれかに挙げられ本明細書において記載される化合物またはその医薬的に許容される塩、またはこれらの実施態様のいずれか、ならびに少なくとも１つの医薬的に許容される担体または添加剤を含む組成物を提供する。これらの組成物は、医薬分野の当業者に周知の様式で調製することができ、示された治療が局在的か全身的かに応じて、治療されることになる領域に応じて、様々な経路によって投与してもよい。投与は、局所（経皮、表皮、眼、ならびに鼻腔内、膣内及び直腸内を含む粘膜送達を含む）、経肺（例えば、粉末剤またはエアロゾル剤を吸入または吹入することによって、ネブライザーによるものを含む；気管内または鼻腔内）、または経口もしくは非経口であってもよい。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内の注射または注入；または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内または脳室内投与がある。非経口投与は、単一のボーラス用量の形態であっても、例えば、連続的な灌流ポンプによるものであってもよい。局所投与のための医薬組成物及び製剤としては、経皮パッチ剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、滴剤、坐剤、スプレー剤、液剤及び粉末剤があり得る。従来の医薬担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤などが必要なまたは望ましい場合がある。

本発明は、１つまたは複数の医薬的に許容される担体または添加剤と組み合わせて、活性成分として本開示の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物も含む。いくつかの実施態様では、組成物は、局所投与に好適である。本発明の組成物の作製では、活性成分は、典型的には、添加剤と混合されるか、添加剤によって希釈されるか、または例えば、カプセル、分包、紙、または他の容器の形態で担体内に封入される。添加剤が希釈剤として機能する場合、それは、活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として作用する、固体、半固体、または液体材料であってもよい。したがって、組成物は、錠剤、ピル剤、粉末剤、トローチ剤、分包剤、オブラート剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルション剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体としてまたは液体媒体中）、例えば最大１０質量％の活性化合物を含む軟膏剤、ソフト及びハードゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌注射用溶液及び無菌包装粉末剤の形態であってもよい。

製剤の調製では、活性化合物は、ミル粉砕して、適切な粒径を提供してから、他の成分と合わせてもよい。活性化合物が実質的に不溶性である場合、２００メッシュ未満の粒径にミル粉砕してもよい。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粒径は、ミル粉砕して製剤に実質的に均一な分布、例えば、約４０メッシュを提供することによって調整してもよい。

本発明の化合物は、既知のミル粉砕手順、例えば湿潤ミル粉砕を使用してミル粉砕して、錠剤形成及び他の製剤タイプに適切な粒径を得てもよい。本発明の化合物の微粉化（ナノ粒子）調製物は、当技術分野において既知のプロセスによって調製してもよく、例えば、ＷＯ２００２／０００１９６を参照されたい。

好適な添加剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ及びメチルセルロースがある。製剤は、滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油；湿潤剤；乳化及び懸濁化剤；保存剤、例えば、メチル－及びプロピルヒドロキシ－ベンゾエート；甘味剤；及び香味剤をさらに含んでいてもよい。本発明の組成物は、当技術分野において既知の手順を用いることによって、患者に投与後、活性成分の迅速、持続または遅延放出を提供するように製剤化されていてもよい。

いくつかの実施態様では、医薬組成物は、ケイ化微結晶セルロース（ＳＭＣＣ）、及び少なくとも１つの本明細書において記載される化合物またはその医薬的に許容される塩を含む。いくつかの実施態様では、ケイ化微結晶セルロースは、約９８ｗ／ｗ％の微結晶セルロース及び約２ｗ／ｗ％の二酸化ケイ素を含む。

いくつかの実施態様では、組成物は、少なくとも１つの本明細書において記載される化合物またはその医薬的に許容される塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容される担体または添加剤を含む持続放出組成物である。いくつかの実施態様では、組成物は、少なくとも１つの本明細書において記載される化合物またはその医薬的に許容される塩、及び微結晶セルロース、ラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリエチレンオキシドより選択される少なくとも１つの成分を含む。いくつかの実施態様では、組成物は、少なくとも１つの本明細書において記載される化合物またはその医薬的に許容される塩、ならびに微結晶セルロース、ラクトース一水和物及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。いくつかの実施態様では、組成物は、少なくとも１つの本明細書において記載される化合物またはその医薬的に許容される塩、及び微結晶セルロース、ラクトース一水和物及びポリエチレンオキシドを含む。いくつかの実施態様では、組成物は、ステアリン酸マグネシウムまたは二酸化ケイ素をさらに含む。いくつかの実施態様では、微結晶セルロースはＡｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２（商標）である。いくつかの実施態様では、ラクトース一水和物はＦａｓｔ－ｆｌｏ３１６（商標）である。いくつかの実施態様では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８ Ｋ４Ｍ（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ４ Ｍ Ｐｒｅｍｉｅｒ（商標））及び／またはヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８ Ｋ１００ＬＶ（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ００ＬＶ（商標））である。いくつかの実施態様では、ポリエチレンオキシドはポリエチレンオキシドＷＳＲ １１０５（例えば、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ １１０５（商標））である。

いくつかの実施態様では、湿式造粒プロセスを使用して組成物を生成する。いくつかの実施態様では、乾式造粒プロセスを使用して組成物を生成する。

組成物は、単位投薬形態に製剤化されていてもよく、各投薬量は、約５から約１，０００ｍｇ（１ｇ）、より一般的には約１００ｍｇから約５００ｍｇの活性成分を含む。いくつかの実施態様では、各投薬量は約１０ｍｇの活性成分を含む。いくつかの実施態様では、各投薬量は約５０ｍｇの活性成分を含む。いくつかの実施態様では、各投薬量は約２５ｍｇの活性成分を含む。「単位投薬形態」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳動物に単位投薬量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、好適な医薬添加剤と関連して所望の治療効果を生成するように計算された所定の量の活性材料を含む。

医薬組成物を製剤化するために使用される構成要素は、純度が高いものであり、潜在的に有害な混入物質を実質的に含まない（例えば、少なくともＮａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｏｄグレード、一般的に少なくとも分析グレード、より典型的には、少なくとも医薬グレード）。特にヒトの消費に関しては、組成物は、好ましくは米国食品医薬品局の適用可能な規制で定義されるＧｏｏｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｐｒａｃｔｉｃｅ規制の下で製造されるまたは製剤化される。例えば、好適な製剤は、無菌及び／または実質的に等張であってもよく、及び／または米国食品医薬品局の全てのＧｏｏｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｐｒａｃｔｉｃｅ規制に完全に準拠していてもよい。

活性化合物は、広い投薬量範囲にわたって有効な場合があり、治療有効量で一般的に投与される。しかし、実際に投与される化合物の量は、治療されることになる状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度などを含む適切な状況に従って、医師によって通常判定されるであろうことは理解されるであろう。

本発明の化合物の治療投薬量は、例えば、治療が行われる特定の使用、化合物の投与様式、患者の健康及び状態、ならびに処方医の判断に従って変更してもよい。医薬組成物中の本発明の化合物の割合または濃度は、投薬量、化学的特性（例えば、疎水性）、及び投与経路を含む多数の因子に応じて変更してもよい。例えば、本発明の化合物は、非経口投与用に約０．１から約１０％ｗ／ｖの化合物を含む生理学的緩衝水溶液で提供してもよい。いくつかの典型的な用量範囲は、１日あたり約１μｇ／ｋｇから約１ｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施態様では、用量範囲は、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。投薬量は、可変のもの、例えば、疾患または障害の進行のタイプ及び程度、特定の患者の健康状態全般、選択された化合物の相対的な生物学的有効性、添加剤の製剤化、及びその投与経路に依存する可能性が高い。有効用量は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたは動物モデル試験系から得られた用量反応曲線から推定してもよい。

固体組成物、例えば、錠剤の調製に関しては、主要な活性成分を医薬添加剤と混合して、本発明の化合物の均質混合物を含む固体の予備製剤化組成物を形成する。これらの予備製剤化組成物が均質と称される場合、活性成分は、典型的には、組成物全体にわたって均一に分散されており、その結果、組成物は、有効単位投薬形態、例えば、錠剤、ピル剤及びカプセル剤に容易に同等に小分けすることができる。そうして、この固体の予備製剤を、例えば約０．１から約１０００ｍｇの本発明の活性成分を含む上述のタイプの単位投薬形態に小分けする。

本発明の錠剤またはピル剤は、コーティングしても、そうでなければ長期作用の利点をもたらす投薬形態を提供するように配合してもよい。例えば、錠剤または丸剤は、内部投薬及び外部投薬構成要素を含んでいてもよく、後者は、前者を覆う被覆物の形態である。２つの構成要素は、胃内での崩壊に抵抗するように機能し、内部成分が完全な状態で十二指腸を通過するかまたは遅延性の放出を可能にする腸溶層によって分離してもよい。様々な材料を、そのような腸溶層またはコーティングのために使用してもよく、そのような材料としては、多数のポリマー酸、ならびにポリマー酸と、材料、例えば、シェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースとの混合物がある。

本発明の化合物及び組成物が経口でのまたは注射による投与のために組み込まれてもよい液体形態としては、水性溶液剤、好適な風味のシロップ剤、水性または油性懸濁剤、及び食用油、例えば綿実油、ゴマ油、ココナツ油、または落花生油で風味付けされたエマルション剤、ならびにエリキシル剤、ならびに類似の医薬ビヒクルがある。

吸入または吹入するための組成物としては、医薬的に許容される、水性もしくは有機溶媒またはその混合物中の溶液剤及び懸濁剤、ならびに粉末剤がある。液体または固体組成物は、上述の好適な医薬的に許容される添加剤を含んでいてもよい。いくつかの実施態様では、組成物は、局在的または全身性効果のための経口または経鼻呼吸経路によって投与される。組成物は、不活性ガスを使用することによって噴霧してもよい。噴霧する溶液剤は、噴霧デバイスから直接呼吸してもよく、噴霧デバイスは、フェイスマスク、テント、または間欠的な陽圧呼吸機に結合してもよい。溶液、懸濁、または粉末組成物は、適切な様式で製剤を送達するデバイスから経口または経鼻投与してもよい。

局所製剤は、１つまたは複数の従来の担体を含んでいてもよい。いくつかの実施態様では、軟膏剤は、水と、例えば、液体パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、白色ワセリンなどより選択される１つまたは複数の疎水性担体とを含んでいてもよい。クリームの担体組成物は、グリセロール及び１つまたは複数の他の構成要素、例えば、グリセリンモノステアレート、ＰＥＧ－グリセリンモノステアレート及びセチルステアリルアルコールと組み合わせた水をベースにしてもよい。ゲル剤は、イソプロピルアルコール及び水を使用して、他の構成要素、例えば、グリセロール、ヒドロキシエチルセルロースなどと好適に組み合わせて製剤化してもよい。いくつかの実施態様では、局所製剤は、少なくとも約０．１、少なくとも約０．２５、少なくとも約０．５、少なくとも約１、少なくとも約２、または少なくとも約５ｗｔ％の本発明の化合物を含む。局所製剤は、選択された適応症、例えば、乾癬または他の皮膚状態を治療するための使用説明書と任意選択的に関連する、例えば１００ｇのチューブに好適に包装してもよい。

患者に投与される化合物または組成物の量は、何を投与するか、投与の目的、例えば予防法または治療法、患者の状況、投与様式などに応じて変更されることになる。治療的適用では、組成物は、疾患及びその合併症の症状を治癒するかまたは少なくとも部分的に停止させるのに十分な量で疾患にすでに罹患した患者に投与してもよい。有効用量は、治療される疾患状態に依存することになり、ならびに要因、例えば疾患の重症度、患者の年齢、体重及び一般的な状態などに応じた担当臨床医の判断によるものである。

患者に投与される組成物は、上述の医薬組成物の形態であってもよい。これらの組成物は、従来の無菌技術によって無菌にしても、無菌濾過してもよい。水溶液は、そのままで使用するために包装しても凍結乾燥してもよく、凍結乾燥された調製物は、無菌水性担体と合わせてから投与される。化合物調製物のｐＨは、典型的には、３から１１の間、より好ましくは５から９の間及び最も好ましくは７から８の間であろう。前述の添加剤、担体または安定化剤のある特定の使用は、医薬的な塩の形成をもたらすであろうことは理解されるであろう。

本発明の化合物の治療投薬量は、例えば、治療が行われる特定の使用、化合物の投与様式、患者の健康及び状態、ならびに処方医の判断に従って変更してもよい。医薬組成物中の本発明の化合物の割合または濃度は、投薬量、化学的特性（例えば、疎水性）、及び投与経路を含む多数の因子に応じて変更してもよい。例えば、本発明の化合物は、非経口投与用に約０．１から約１０％ｗ／ｖの化合物を含む生理学的緩衝水溶液で提供してもよい。いくつかの典型的な用量範囲は、１日あたり約１μｇ／ｋｇから約１ｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施態様では、用量範囲は、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。投薬量は、可変のもの、例えば、疾患または障害の進行のタイプ及び程度、特定の患者の健康状態全般、選択された化合物の相対的な生物学的有効性、添加剤の製剤化、及びその投与経路に依存する可能性が高い。有効用量は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたは動物モデル試験系から得られた用量反応曲線から推定してもよい。

標識化合物及びアッセイ方法
本発明の別の態様は、ヒトを含む組織試料中のＫＲＡＳタンパク質を局在化し、定量化するための、及び標識された化合物の結合を阻害することによってＫＲＡＳリガンドを同定するための、ｉｎ ｖｉｔｒｏとｉｎ ｖｉｖｏの両方でイメージング技術だけではなくアッセイにも有用であることになる本開示の標識（放射標識、蛍光標識など）された化合物に関する。本開示の化合物の原子のうちの１つまたは複数の置換も特殊なＡＤＭＥ（吸着、分布、代謝及び排泄）の生成において有用な場合がある。したがって、本発明は、そのような標識されたまたは置換された化合物を含むＫＲＡＳ結合アッセイを含む。

本開示は、同位体標識された本開示の化合物をさらに含む。「同位体」または「放射標識」化合物は、１つまたは複数の原子が、自然界で典型的には認められる（すなわち、天然発生の）原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられたかまたは置換された本開示の化合物である。好適な本開示の化合物中に組み込まれていてもよい放射性核種としては、これらに限定されるものではないが^２Ｈ（ジュウテリウムに対してＤとも表記される）、^３Ｈ（トリチウムに対してとも表記されるＴ）、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^１８Ｆ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ、^８２Ｂｒ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ及び^１３１Ｉがある。例えば、本開示の化合物中の１つまたは複数の水素原子は、ジュウテリウム原子によって置き換えられていてもよい（例えば、本明細書において提供される式Ｉ、ＩＩ、または任意の式のＣ_１～６アルキル基の１つまたは複数の水素原子は、ジュウテリウム原子で任意選択的に置換されていてもよく、例えば－ＣＤ_３は－ＣＨ_３に対して置換されている）。いくつかの実施態様では、本明細書において提供される式Ｉ、ＩＩ、または任意の式のアルキル基は過重水素化されていてもよい。

本明細書において提示される化合物の１つまたは複数の構成原子は、天然のまたは非天然の存在比で原子同位体で置き換えられても置換されていてもよい。いくつかの実施態様では、化合物は少なくとも１つのジュウテリウム原子を含む。いくつかの実施態様では、化合物は２つ以上のジュウテリウム原子を含む。いくつかの実施態様では、化合物は、１～２個、１～３個、１～４個、１～５個、または１～６個のジュウテリウム原子を含む。いくつかの実施態様では、化合物における水素原子の全ては、ジュウテリウム原子によって置き換えられても置換されていてもよい。

同位体を有機化合物中に含ませるための合成法は、当技術分野において既知である（Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｌａｂｅｌｉｎｇ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｂｙ Ａｌａｎ Ｆ．Ｔｈｏｍａｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，Ａｐｐｌｅｔｏｎ－Ｃｅｎｔｕｒｙ－Ｃｒｏｆｔｓ，１９７１；Ｔｈｅ Ｒｅｎａｉｓｓａｎｃｅ ｏｆ Ｈ／Ｄ Ｅｘｃｈａｎｇｅ ｂｙ Ｊｅｎｓ Ａｔｚｒｏｄｔ，Ｖｏｌｋｅｒ Ｄｅｒｄａｕ，Ｔｈｏｒｓｔｅｎ Ｆｅｙ ａｎｄ Ｊｏｃｈｅｎ Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００７，７７４４－７７６５；Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｉｓｏｔｏｐｉｃ Ｌａｂｅｌｌｉｎｇ ｂｙ Ｊａｍｅｓ Ｒ．Ｈａｎｓｏｎ，Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１１）。同位体標識された化合物は、様々な研究、例えば、ＮＭＲ分光法、代謝実験、及び／またはアッセイにおいて使用してもよい。

より重い同位体、例えばジュウテリウムでの置換は、優れた代謝安定性、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増加または必要な投薬量の減少に起因するある特定の治療的利点をもたらす場合があり、したがって、状況によっては好ましい場合がある。（例えば、Ａ．Ｋｅｒｅｋｅｓ ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，５４，２０１－２１０；Ｒ．Ｘｕ ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｌａｂｅｌ Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２０１５，５８，３０８－３１２を参照のこと）。特に、１つまたは複数の代謝部位における置換は、治療的利点のうちの１つまたは複数をもたらす場合がある。

本放射標識化合物に組み込まれた放射性核種は、その放射標識化合物の特定の適用に依存することになる。例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏアデノシン受容体標識及び競合アッセイに関しては、^３Ｈ、^１４Ｃ、^８２Ｂｒ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉまたは^３５Ｓが組み込まれた化合物が有用な場合がある。放射線イメージングの適用に関しては、^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１２５Ｉ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１３１Ｉ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒまたは^７７Ｂｒが有用な場合がある。

「放射標識」または「標識化合物」は、少なくとも１つの放射性核種が組み込まれている化合物であることを理解されたい。いくつかの実施態様では、放射性核種は、^３Ｈ、^１４Ｃ、^１２５Ｉ、^３５Ｓ及び^８２Ｂｒより選択される。

本開示は、放射性同位体を本開示の化合物中に組み込むための合成法をさらに含む場合がある。放射性同位体を有機化合物中に組み込むための合成法は当技術分野において周知であり、当業者であれば、本開示の化合物に適用可能な方法を容易に認識するであろう。

標識された本発明の化合物は、化合物を同定及び／または評価するためのスクリーニングアッセイにおいて使用してもよい。例えば、新たに合成されまたは同定され、標識された化合物（すなわち、被検化合物）は、標識の追跡を介してＫＲＡＳと接触させる場合、その濃度変化をモニタリングすることによってＫＲＡＳタンパク質に結合するその能力に関して評価することができる。例えば、被検化合物（標識された）は、ＫＲＡＳタンパク質に結合することが既知である別の化合物（すなわち、標準化合物）の結合を低下させるその能力に関して評価することができる。したがって、ＫＲＡＳタンパク質への直接結合に関する標準化合物と競合する被検化合物の能力はその結合親和性と相関する。逆に、いくつかの他のスクリーニングアッセイでは、標準化合物は標識されており、被検化合物は標識されていない。したがって、標識された標準化合物の濃度は、標準化合物と被検化合物との間の競合を評価するためにモニタリングし、その結果、被検化合物の相対的な結合親和性が確認される。

キット
本開示は、例えば、ＫＲＡＳの活性と関連する疾患または障害、例えばがんまたは感染症の治療または阻止において有用な医薬キットも含み、これは、治療有効量の式Ｉ、ＩＩまたはこれらの実施態様のいずれかの化合物を含む医薬組成物を含む１つまたは複数の容器を含む。そのようなキットは、当業者であれば容易に明らかであろうように、様々な従来の医薬キット構成要素のうちの１つまたは複数、例えば、１つまたは複数の医薬的に許容される担体を含む容器、追加の容器などをさらに含んでいてもよい。投与されることになる構成要素の量を示す挿入物もしくはラベルのいずれかとしての取扱説明書、投与のためのガイドライン、及び／または構成要素を混合するためのガイドラインもキットに含まれていてもよい。

本発明は、特定の例によってより詳細に記載されることになる。以下の例は例示の目的として提供されており、決して発明の限定を意図するものではない。当業者であれば、実質的に同じ結果を得るために変更または改変してもよい様々な重要性の低いパラメータを容易に認識するであろう。例の化合物は、本明細書において記載される少なくとも１つのアッセイに従ってＫＲＡＳの活性を阻害することが認められている。

本発明の化合物のための実験手順を以下に提供する。調製された一部の化合物の分取ＬＣ－ＭＳ精製は、Ｗａｔｅｒｓの質量指向型画分システムで行った。これらのシステムの動作に関する基本的な装置設定、プロトコル、及び制御ソフトウェアは文献に詳細に説明されている。例えば、“Ｔｗｏ－Ｐｕｍｐ Ａｔ Ｃｏｌｕｍｎ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ－ＭＳ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，４，２９５（２００２）；“Ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ－ＭＳ Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｐａｒａｌｌｅｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ｊ．Ｄｏｕｇｈｔｙ，Ｇ．Ｅｖｅｒｌｏｆ，Ｔ．Ｈａｑｕｅ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，５，６７０（２００３）；及び“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ－ＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｂ．Ｇｌａｓｓ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，６，８７４－８８３（２００４）を参照されたい。分離された化合物には、典型的には、分析液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣＭＳ）を行って純度を確認した。

分離された化合物は、典型的には、分析液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣＭＳ）を行って、以下の条件下で純度を確認した：機器；Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ、ＬＣ／ＭＳＤ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ_１８粒径５μｍ、２．１×５．０ｍｍ、緩衝液：移動相Ａ：水中の０．０２５％ＴＦＡ及び移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配Ｂの２％から８０％、流速２．０ｍＬ／分で３分。

調製された化合物の一部はまた、実施例で示されるように、ＭＳ検出器またはフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）を備えた逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）によって分取スケールで分離した。典型的な分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）のカラム条件は以下のとおりである：

ｐＨ＝２精製：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ_１８粒径５μｍ、１９×１００ｍｍカラム、移動相Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）及び移動相Ｂ：アセトニトリルで溶出する；流速は３０ｍＬ／分であり、分離勾配は、文献に記載されているように化合物の個別の方法最適化プロトコルを使用して各化合物に関して最適化した［“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｂ．Ｇｌａｓｓ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．，６，８７４－８８３（２００４）を参照のこと］。典型的には、３０×１００ｍｍのカラムで使用される流速は６０ｍＬ／分であった。

ｐＨ＝１０精製：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ_１８粒径５μｍ、１９×１００ｍｍカラム、移動相Ａ：水中の０．１５％ ＮＨ_４ＯＨ及び移動相Ｂ：アセトニトリルで溶出する；流速は３０ｍＬ／分であり、分離勾配は、文献に記載されているように化合物の個別の方法最適化プロトコルを使用して各化合物に関して最適化した［“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｂ．Ｇｌａｓｓ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．，６，８７４－８８３（２００４）を参照のこと］。典型的には、３０×１００ｍｍのカラムで使用される流速は６０ｍＬ／分であった。

以下の略語が本明細書において使用される場合がある：ＡｃＯＨ（酢酸）；Ａｃ_２Ｏ（酢酸無水物）；ａｑ．（水溶液）；ａｔｍ．（雰囲気）；Ｂｏｃ（ｔ－ブトキシカルボニル）；ＢＯＰ（（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）；ｂｒ（ブロード）；Ｃｂｚ（カルボキシベンジル）；ｃａｌｃ．（計算値）；ｄ（ダブレット）；ｄｄ（ダブレットのダブレット）；ＤＢＵ（１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＩＡＤ（Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルアジドジカルボキシレート）；ＤＩＥＡ（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＩＢＡＬ（水素化ジイソブチルアルミニウム）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）；Ｅｔ（エチル）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＦＣＣ（フラッシュカラムクロマトグラフィー）；ｇ（グラム）；ｈ（時間）；ＨＡＴＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート）；ＨＣｌ（塩酸）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；Ｈｚ（ヘルツ）；Ｊ（カップリング定数）；ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー－質量分析法）；ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）；ｍ（マルチプレット）；Ｍ（モル濃度）；ｍＣＰＢＡ（３－クロロペルオキシ安息香酸）；ＭＳ（質量分析法）；Ｍｅ（メチル）；ＭｅＣＮ（アセトニトリル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ｍｇ（ミリグラム）；ｍｉｎ．（分）；ｍＬ（ミリリットル）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；Ｎ（ノルマル）；ＮＣＳ（Ｎ－クロロスクシンイミド）；ＮＥｔ３（トリエチルアミン）；ｎＭ（ナノモル濃度）；ＮＭＰ（Ｎ－メチルピロリドン）；ＮＭＲ（核磁気共鳴分光法）；ＯＴｆ（トリフルオロメタンスルホネート）；Ｐｈ（フェニル）；ｐＭ（ピコモル濃度）；ＰＰＴ（沈殿物）；ＲＰ－ＨＰＬＣ（逆相高速液体クロマトグラフィー）；ｒ．ｔ．（室温）、ｓ（シングレット）；ｔ（トリプレットまたは第三級）；ＴＢＳ（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）；ｔｅｒｔ（第三級）；ｔｔ（トリプレットのトリプレット）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；μｇ（マイクログラム）；μＬ（マイクロリットル）；μＭ（マイクロモル濃度）；ｗｔ％（質量パーセント）。ブラインは飽和塩化ナトリウム水溶液である。ｉｎ ｖａｃｕｏは真空下である。

中間体１．７－ブロモ－２，４－ジクロロ－８－フルオロ－６－ヨード－３－ニトロキノリン

ステップ１．２－アミノ－４－ブロモ－３－フルオロ－５－ヨード安息香酸

ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２－アミノ－４－ブロモ－３－フルオロ安息香酸（１０．０ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）の溶液に対してＮＩＳ（９．６１ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）を添加した後、反応物を８０℃で６時間撹拌した。混合物を氷水で冷却した後、水（１５０ｍＬ）を添加し、２０分間撹拌し、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、脱水して、所望の生成物を固体として得た。Ｃ_７Ｈ_５ＢｒＦＩＮＯ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ３５９．９；実測値３５９．８。

ステップ２．７－ブロモ－８－フルオロ－６－ヨード－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン

１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）中の２－アミノ－４－ブロモ－３－フルオロ－５－ヨード安息香酸（８．４ｇ、２３．３４ｍｍｏｌ）の溶液に対してトリホスゲン（６．３４ｇ、２１．３７ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、固体が沈殿するまで氷を添加した。その後、混合物を水（最終体積約４００ｍＬ）で完全に希釈し、固体を濾過によって収集した後に風乾させた。粗生成物を追加精製せずに次のステップに使用した。

ステップ３．７－ブロモ－８－フルオロ－６－ヨード－３－ニトロキノリン－２，４－ジオール

室温のトルエン（１０．０ｍＬ）中のエチル２－ニトロアセテート（４．６２ｇ、１７．３６ｍｍｏｌ）の溶液に対してＤＩＰＥＡ（６．０６ｍｌ、３４．７ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。その後、７－ブロモ－８－フルオロ－６－ヨード－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン（６．７ｇ、１７．３６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応物を９５℃で３時間撹拌した。反応物を氷水で冷却した後、１ＮのＨＣｌ（４０ｍＬ）を添加した。濾過を介して固体沈殿物を収集した後、少量の酢酸エチルで洗浄して、所望の生成物を黄色の固体（６ｇ、８１％）として得た。Ｃ_９Ｈ_４ＢｒＦＩＮ_２Ｏ_４ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２８．８；実測値４２８．８。

ステップ４．７－ブロモ－２，４－ジクロロ－８－フルオロ－６－ヨード－３－ニトロキノリン

ＰＯＣｌ_３（４．９ｍＬ、５２．６ｍｍｏｌ）中の７－ブロモ－８－フルオロ－６－ヨード－３－ニトロキノリン－２，４－ジオール（４．５１ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ）の混合物に対してＤＩＰＥＡ（３．６７ｍＬ、２１．０３ｍｍｏｌ）を添加した後、反応物を１０５℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、トルエンとの共沸を３回行って粗物質を得た。これを追加精製せずに次のステップに使用した。

中間体２．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－ブロモ－４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－８－ヨード－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート

ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（３－アミノ－７－ブロモ－２－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－８－フルオロ－６－ヨードキノリン－４－イル）アミノ）－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート

室温のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中の７－ブロモ－２，４－ジクロロ－８－フルオロ－６－ヨード－３－ニトロキノリン（中間体１）（２０．４９ｇ、４４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体６）（１３．８３ｇ、４４ｍｍｏｌ）の溶液に対してＤＩＰＥＡ（１５．３７ｍｌ、８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で３時間撹拌した。完全変換時点で、Ｎ，Ｎ，３－トリメチルアゼチジン－３－アミン二塩酸塩（９．９８ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）及びさらなる２当量のＤＩＰＥＡ（１５．３７ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、５０℃で一晩撹拌した。反応内容物を分液漏斗に移し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。

濃縮残留物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）、及び水酸化アンモニウム水溶液（５７ｍＬ、４４０ｍｍｏｌ）に再溶解した。亜ジチオン酸ナトリウム（２３ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を一度に添加した後、反応物を室温で一晩激しく撹拌した。完了時点で、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）を添加して反応物をクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で抽出した。有機相をＨ_２Ｏで２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した後、濃縮して、所望のジアミン生成物を赤色の粘性油（１８．２１ｇ、２ステップで５６％）として得た。Ｃ_３１Ｈ_４６ＢｒＦＩＮ_６Ｏ_４ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ７９１．２；実測値： ７９１．１。

ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－ブロモ－４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－８－ヨード－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート

ステップ１由来の粗ジアミン（１８．２１ｇ、２３ｍｍｏｌ）を氷酢酸（５７．９ｍＬ、１０１２ｍｍｏｌ）に溶解した。亜硝酸ナトリウム（２．３８ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。完了時点で、反応内容物を、激しく撹拌中の氷水へと注ぎ入れた。沈殿した固体を、濾過を介して収集し、ＮａＨＣＯ_３、水、及びジエチルエーテルで洗浄した。その後、固体を減圧下で乾燥させて、所望の生成物を褐色の固体（１５ｇ、収率８１％）として得た。Ｃ_３１Ｈ_４３ＢｒＦＩＮ_７Ｏ_４ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ８０２．２；実測値８０２．１。

中間体３．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－ブロモ－４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート

ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－ブロモ－４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート

中間体２（１．１０ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１，１０－フェナントロリン（３７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及びフッ化カリウム（２３９ｍｇ、４１１ｍｍｏｌ）を圧力容器に入れた。ＤＭＳＯ（２．７４ｍＬ）を添加した。容器をＮ_２で５分間置換する。ホウ酸トリメチル（０．４６ｍｌ、４．１１ｍｍｏｌ）及びトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．６１ｍＬ、４．１１ｍｍｏｌ）を添加した後、圧力容器を密封し、８０℃に一晩加熱した。容器を室温に冷却した後、氷浴中で冷却し、慎重に開けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル（２０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中５０－１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、褐色の固体（６３４ｍｇ、収率６２％）を得た。Ｃ_３２Ｈ_４３ＢｒＦ_４Ｎ_７Ｏ_４ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ７４４．３；実測値： ７４４．２。

ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－ブロモ－４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート

ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－ブロモ－４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（６．５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム溶液（７．２７ｍＬ、Ｈ_２Ｏ中６Ｍ）を添加した。反応物を８０℃に一晩加熱した。ｔｅｒｔ－ブチルエステルが完全に加水分解された時点で、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬ）を添加し、反応物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。統合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮して乾燥させて、２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－ブロモ－４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）酢酸を得た。Ｃ_２８Ｈ_３５ＢｒＦ_４Ｎ_７Ｏ_４ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ６８８．２；実測値６８８．１。

カルボン酸をＴＨＦ（２０ｍＬ）に再溶解した。ＤＩＰＥＡ（３．１ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃に冷却した。その後、クロロギ酸イソブチル（１．７ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２０分間撹拌した後、水酸化アンモニウム（１１．３ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに１０分間撹拌した。完了時点で、反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（２－アミノ－２－オキソエチル）－４－（７－ブロモ－４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートを得た。Ｃ_２８Ｈ_３６ＢｒＦ_４Ｎ_８Ｏ_３ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ６８７．２；実測値６８７．４。

粗アミドをＴＨＦ（２０ｍＬ）に再溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（４．９ｍＬ、３４．９ｍｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（１．８ｍＬ、１３．１ｍｏｌ）を連続的に添加した。１時間撹拌後、ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）を添加して反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮し、シリカ（１００ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中０－１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題生成物を黄色の固体（４．３ｇ、３ステップにわたる収率７４％）として得た。Ｃ_２８Ｈ_３４ＢｒＦ_４Ｎ_８Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ６６９．２；実測値６６９．４。

中間体４．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－ブロモ－６－フルオロ－８－ヨード－４－（メチルチオ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート

ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－ブロモ－４－クロロ－６－フルオロ－８－ヨード－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート

室温のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の７－ブロモ－２，４－ジクロロ－８－フルオロ－６－ヨード－３－ニトロキノリン（中間体１）（２．５６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体６）（１．７３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液に対してＤＩＰＥＡ（１．９２ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で３時間撹拌した。完全変換時点で、反応内容物を分液漏斗に移し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。

濃縮残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）、及び水酸化アンモニウム水溶液（７．３ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）に再溶解した。亜ジチオン酸ナトリウム（２．８８ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を一度に添加した後、反応物を室温で一晩激しく撹拌した。完了時点で、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）を添加して反応物をクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＨ_２Ｏで２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した後、濃縮して、所望のジアミン生成物を得た。

粗ジアミンを氷酢酸（７．０ｍＬ）に溶解した。亜硝酸ナトリウム（０．７６ｇ、１１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を室温で２０分間撹拌した。完了時点で、反応内容物を、激しく撹拌中の氷水へと注ぎ入れた。反応混合物をＤＣＭで抽出した。粗生成物をシリカゲル（５０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中０－１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、所望の生成物（１．８ｇ、収率７０％）を得た。Ｃ_２５Ｈ_３０ＢｒＣｌＦＩＮ_５Ｏ_４ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ７２４．０；実測値： ７２４．０。

ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－ブロモ－６－フルオロ－８－ヨード－４－（メチルチオ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート

ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－ブロモ－４－クロロ－６－フルオロ－８－ヨード－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．４４ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、均一になるまで室温で撹拌した。ナトリウムチオメトキシド（０．２８ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。１時間撹拌後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）によって反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した後、ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。統合した有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。Ｃ_２６Ｈ_３３ＢｒＦＩＮ_５Ｏ_４Ｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ７３６．１；実測値： ７３６．０。

中間体５．ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－６－フルオロ－８－ヨード－４－（メチルチオ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート

この化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－アミノピペリジン－１－カルボキシレートを使用して、中間体４に記載の手順に従って調製した。Ｃ_２０Ｈ_２３ＢｒＦＩＮ_５Ｏ_２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ６２２．０；実測値： ６２２．１。

中間体６．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート

ステップ１．（Ｒ）－６－シアノ－５－ヒドロキシ－３－オキソヘキサン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２．０Ｍ ＬＤＡ（１００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２２３ｍＬ）溶液を１時間、－７８℃に冷却した後、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６．９ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を撹拌しながら２０分かけて滴下した。さらに４０分間、－７８℃に維持した後、（Ｒ）－４－シアノ－３－ヒドロキシ酪酸エチル（１０．５ｇ、６６．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を－４０℃で４時間撹拌させた後、ｐＨを約６に保ちながら、適量のＨＣｌ（２Ｍ）を混合物に添加した。このクエンチ中、混合物の温度を－１０℃に維持した。完了時に、混合物の温度を０℃に冷却した。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥、濃縮して、物質を黄色の油状物として得た（１５．０ｇ、収率９９％）。

ステップ２．（２Ｓ，４Ｒ）－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（Ｒ）－６－シアノ－５－ヒドロキシ－３－オキソヘキサン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５．０ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）の酢酸（１１０ｍｌ）溶液を酸化白金（ＩＶ）水和物（０．８６８ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）で処理した。Ｐａｒｒボトルを排気し、Ｈ_２を３回充填し、Ｈ_２雰囲気下（４５ｐｓｉ、４回充填）、２２℃で３時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、シス：トランスのジアステレオマー比が約９：１の生成物を得た。

残渣をメタノール（１００ｍＬ）に溶解した後、Ｂｏｃ無水物（１５．３２ｍｌ、６６．０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１３．９９ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して、目的生成物を得た（１１．７ｇ、５６％）。Ｃ_１６Ｈ_２９ＮＮａＯ_５ （Ｍ＋Ｎａ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３３８．２；実測値３３８．２。

ステップ３．（２Ｓ，４Ｓ）－４－アジド－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

０℃の（２Ｓ，４Ｒ）－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．１０ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３３ｍｌ）溶液に、ＴＥＡ（１．５８ｍｌ、１１．３２ｍｍｏｌ）及びＭｓ－Ｃｌ（０．６７ｍＬ、８．６６ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後、反応物を水で希釈し、有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＤＭＦに溶解し、アジ化ナトリウム（１．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で５時間加熱した。室温に冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃと水で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して、目的生成物を得た（１．９０ｇ、８４％）。（生成物Ｂｏｃ）Ｃ_１１Ｈ_２１Ｎ_４Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２４１．２；実測値２４１．２．

ステップ４．（２Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（２Ｓ，４Ｓ）－４－アジド－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．９ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）のメタノール（２７．９ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム担持炭素（０．５９４ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を真空下で排気し、Ｈ_２を充填し、室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、そのまま使用した（１．５ｇ、８５％）。Ｃ_１６Ｈ_３１Ｎ_２Ｏ_４ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ３１５．２；実測値： ３１５．２。

中間体７．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－２－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート

ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート

ＣＨ_２Ｃｌ_２（８０．０ｍＬ）中の中間体６（５．２ｇ、１６．５４ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌しながら、この溶液に対してＮ－（ベンジルオキシ－カルボニルオキシ）スクシンイミド（４．９５ｇ、１９．８５ｍｍｏｌ）を添加した後、ＤＩＰＥＡ（４．３３ｍＬ、２４．８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、水で希釈した。混合物を水及びブラインで抽出した。統合した有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮し、追加精製せずに次のステップに直接使用した。

ステップ２．２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン－２－イル）酢酸

ステップ１由来の濃縮残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（８０．０ｍＬ）及びＴＦＡ（５０．０ｍＬ）に取り込んだ。混合物を室温で一晩撹拌した後、濃縮して乾燥させ、追加精製せずに次のステップに直接使用した。

ステップ３．２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）酢酸

ステップ２由来の濃縮残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（８０．０ｍＬ）に取り込み、トリエチルアミン（２３．１ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。混合物を室温で５分間撹拌した後、Ｂｏｃ無水物（４．３３ｇ、１９．８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。必要に応じて追加のＢｏｃ無水物を添加した。完全変換時点で、混合物をｐＨ４～５に酸性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。統合した有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮し、追加精製せずに次のステップに直接使用した。

ステップ４．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（２－アミノ－２－オキソエチル）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート

ステップ３由来の濃縮残留物をＴＨＦ（８０．０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（８．６７ｍＬ、４９．６ｍｍｏｌ）に取り込んだ。混合物を０℃に冷却した後、クロロギ酸イソブチル（５．４３ｍＬ、４１．３ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。混合物を０℃でさらに２０分間撹拌した後、水酸化アンモニウム（水中２８％、２３．０ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。さらに５分間撹拌した後、混合物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。統合した有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０－８％ＭｅＯＨ）によって精製した。

ステップ５．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート

ステップ４由来の精製生成物をＴＨＦ（８０．０ｍＬ）及びトリエチルアミン（６．０ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）に取り込んだ。混合物を０℃に冷却した後、ＴＦＡＡ（３．５ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。混合物を０℃でさらに３０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで抽出した。統合した有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して乾燥させ、シリカゲルで精製して、所望の生成物（５．１２ｇ、５ステップで８３％）を得た。Ｃ_１６Ｈ_２０Ｎ_３Ｏ_４ （Ｍ＋Ｈ－ｔｅｒｔ－ブチル）^＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ３１８．１；実測値： ３１８．１。

ステップ６．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－２－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート

撹拌子を入れた丸底フラスコにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５．１２ｇ、１３．７１ｍｍｏｌ）、炭素担持パラジウム（１０ｗｔ％，２．９２ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、及びＭｅＯＨ（４５ｍＬ）を入れた。この丸底フラスコの排気及びＨ_２の再充填（このプロセスを全部で３回繰り返した）を実施し、Ｈ_２のバルーンを取り付けて混合物を室温で１．５時間激しく撹拌した。その後、混合物をセライト上に供して濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、追加精製せずに次のステップに直接使用した。

中間体８．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－ブロモ－６－フルオロ－８－メチル－４－（メチルチオ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート

ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－ブロモ－６－フルオロ－８－ヨード－４－（メチルチオ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート

室温のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の７－ブロモ－２，４－ジクロロ－８－フルオロ－６－ヨード－３－ニトロキノリン（中間体１）（１０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－２－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体７）（５．１５ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の溶液に対してＤＩＰＥＡ（５．６２ｍｌ、３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で３時間撹拌した。完全変換時点で、反応混合物を濃縮した。

残留物をＭｅＯＨ（８０ｍＬ）に溶解し、ナトリウムチオメトキシド（３．０ｇ、４３ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加した。完全変換時点で、反応混合物を水で希釈し、濾過し、水で洗浄して褐色の固体を得た。

固体をＭｅＯＨ（８０ｍＬ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）、及び水酸化アンモニウム水溶液（２８ｍＬ、４４０ｍｍｏｌ）に再溶解した。その後、亜ジチオン酸ナトリウム（１１．２ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を室温で激しく撹拌した。完了時点で、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）を添加して反応物をクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で抽出した。有機相をＨ_２Ｏで２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した後、濃縮して、所望のジアミン生成物を赤色の粘性油として得た。

粗ジアミンを氷酢酸（５０ｍＬ、８７５ｍｍｏｌ）に溶解した。亜硝酸ナトリウム（２．９７ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。完了時点で、反応内容物を、激しく撹拌中の氷水へと注ぎ入れた。沈殿した固体を、濾過を介して収集し、ＮａＨＣＯ_３、水、及びジエチルエーテルで洗浄した。その後、固体を減圧下で乾燥させて、所望の生成物を褐色の固体（７．１ｇ、収率５０％）として得た。Ｃ_２２Ｈ_２４ＢｒＦＩＮ_６Ｏ_２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ６６１．０；実測値： ６６０．９。

ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－ブロモ－６－フルオロ－８－メチル－４－（メチルチオ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート

磁性撹拌子を備えたスクリューキャップバイアルにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－ブロモ－６－フルオロ－８－ヨード－４－（メチルチオ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．１９ｇ、１．８３２ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（１．０９６ｇ、１８．３２ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１．１６６ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）、及びビス（トリフェニルホスフィン）－パラジウム（ＩＩ）クロリド（２５７ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を入れた後、ジオキサン（１０．０ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）を入れた。テフロンライニングセプタムを用いてバイアル密封し、排気及び窒素の再充填（このプロセスを全部で３回繰り返した）を実施した。その後、反応物を９０℃で３時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。統合した有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して乾燥させ、シリカゲルで精製して、所望の生成物を得た。Ｃ_２３Ｈ_２７ＢｒＦＮ_６Ｏ_２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ５４９．１；実測値： ５４９．１。

実施例１ａ及び実施例１ｂ．２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（５－フルオロキノリン－８－イル）－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル

ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（５－フルオロキノリン－８－イル）－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート

中間体３（１．３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（７６ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、（５－フルオロキノリン－８－イル）ボロン酸（４０８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（１．２４ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）、ならびにジオキサン（５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１ｍＬ）を反応バイアルに入れた。混合物にＮ_２を５分間通気した後、混合物を加熱し、９０℃で１時間撹拌した。完了時点で、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過した後、濃縮した。粗生成物をシリカ（２０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中５０－１００％ＥｔＯＡｃ）によって最初に精製した後、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、アセトニトリル／ＮＨ_４ＯＨ０．１５％含有水のグラジエントでの溶出、流速６０ｍＬ／分）を使用してさらに精製して、所望の生成物をジアステレオマーのペア（白色の非晶質粉末、合算収率２１％）として得た。
ジアステレオマー１．ピーク１．Ｃ_３７Ｈ_３９Ｆ_５Ｎ_９Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ７３６．３；実測値７３６．２。
ジアステレオマー２．ピーク２．Ｃ_３７Ｈ_３９Ｆ_５Ｎ_９Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ７３６．３；実測値７３６．２。

ステップ２．２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（５－フルオロキノリン－８－イル）－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル

ステップ１由来のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（５－フルオロキノリン－８－イル）－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（ジアステレオマー１、１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を入れた反応バイアルに対してＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で添加した。１５分間撹拌した後、揮発性物質を除去した。残留物をアセトニトリル（２ｍＬ）に再溶解し、０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ）を反応物に添加した後、（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エン酸（４２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びプロピルホスホン酸無水物溶液（ＥｔＯＡｃ中５０％、０．２５ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１０分間撹拌した後、反応物をＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物をアセトニトリルに再溶解し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、アセトニトリル／ＴＦＡ０．１％含有水のグラジエントでの溶出、流速６０ｍＬ／分）を使用して精製して、白色の非晶質粉末の形態のＴＦＡ塩（５０ｍｇ遊離塩基当量、収率３４％）として実施例１ａ（ジアステレオマー１）を得た。Ｃ_３６Ｈ_３４Ｆ_６Ｎ_９Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ７２２．３；実測値７２２．２。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ － ６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９３ （ｓ， １Ｈ）， ５．３２ （ｓ， １Ｈ）， ５．２４ － ５．２０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９７ （ｓ， １Ｈ）， ４．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．５７ （ｓ， １Ｈ）， ４．３７ － ４．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９ － ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４６ － ２．２２ （ｍ， ４Ｈ）， １．７０ （ｓ， ３Ｈ）。

実施例１ｂ（ジアステレオマー２）は、ステップ１由来のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（５－フルオロキノリン－８－イル）－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（ジアステレオマー１）の代わりにステップ１由来のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（５－フルオロキノリン－８－イル）－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（ジアステレオマー２）を使用して、上記の手順を使用して調製した。Ｃ_３６Ｈ_３４Ｆ_６Ｎ_９Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ７２２．３；実測値７２２．２。

実施例２ａ及び実施例２ｂ．２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－メトキシ－３－メチルフェニル）－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル

ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－メトキシ－３－メチルフェニル）－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート

中間体３（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（２－メトキシ－３－メチルフェニル）ボロン酸（３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（９５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ならびにジオキサン（２．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．４ｍＬ）を反応バイアルに入れた。混合物にＮ_２を５分間通気した後、混合物を９０℃で１時間加熱した。完了時点で、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５．０ｍｌ）で希釈し、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５．０ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗生成物をシリカ（１０ｇ、ＤＣＭ中５０－１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物を淡黄色の粘性油（９２ｍｇ、収率８７％）として得た。Ｃ_３６Ｈ_４３Ｆ_４Ｎ_８Ｏ_３ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ７１１．３；実測値７１１．２。

ステップ２．２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－メトキシ－３－メチルフェニル）－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル

この化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（５－フルオロキノリン－８－イル）－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－メトキシ－３－メチルフェニル）－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートを使用して、実施例１ａ及び実施例１ｂのステップ２に記載の手順に従って調製した。
実施例２ａ．ジアステレオマー１．ピーク１．Ｃ_３５Ｈ_３８Ｆ_５Ｎ_８Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ６９７．３；実測値： ６９７．３。
実施例２ｂ．ジアステレオマー２．ピーク２．Ｃ_３５Ｈ_３８Ｆ_５Ｎ_８Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ６９７．３；実測値： ６９７．３。

実施例３ａ及び実施例３ｂ．２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－（３－クロロ－２－メトキシフェニル）－４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル

ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－（３－クロロ－２－メトキシフェニル）－４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート

この化合物は、（２－メトキシ－３－メチルフェニル）ボロン酸の代わりに（３－クロロ－２－メトキシフェニル）ボロン酸を使用して、実施例２ａ及び実施例２ｂのステップ１に記載の手順に従って調製した。Ｃ_３５Ｈ_４０ＣｌＦ_４Ｎ_８Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ７３１．３；実測値： ７３１．２。

ステップ２．２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－（３－クロロ－２－メトキシフェニル）－４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル

この化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（５－フルオロキノリン－８－イル）－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－（３－クロロ－２－メトキシフェニル）－４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートを使用して、実施例１ａ及び実施例１ｂのステップ２に記載の手順に従って調製した。
実施例３ａ．ジアステレオマー１．ピーク１．Ｃ_３４Ｈ_３５ＣｌＦ_５Ｎ_８Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ７１７．３；実測値： ７１７．２。
実施例３ｂ．ジアステレオマー２．ピーク２．Ｃ_３４Ｈ_３５ＣｌＦ_５Ｎ_８Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ７１７．３；実測値： ７１７．２。

実施例４ａ及び実施例４ｂ．２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（５－フルオロキノリン－８－イル）－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル

ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－ブロモ－６－フルオロ－４－（メチルチオ）－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート

中間体４（３．５０ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）及びメチル２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）－アセテート（１．２１ｍｌ、９．５１ｍｍｏｌ）（ＭＦＤＡ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２７２ｇ、１．４２６ｍｍｏｌ）、及びＮＭＰ（２０ｍＬ）を密封管に入れた。管をＮ_２で置換した後、密封し、８０℃で一晩加熱した。その後、反応物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ_３に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を統合し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗生成物をシリカ（４０ｇ、ヘキサン中０－５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、所望の生成物（２．５ｇ、収率７８％）を得た。Ｃ_２７Ｈ_３３ＢｒＦ_４Ｎ_５Ｏ_４Ｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ６７８．１；実測値： ６７８．３。

ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－ブロモ－６－フルオロ－４－（メチルチオ）－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート

この化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－ブロモ－４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－ブロモ－６－フルオロ－４－（メチルチオ）－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシレートを使用して、中間体３のステップ２に記載の手順に従って調製した。Ｃ_２３Ｈ_２４ＢｒＦ_４Ｎ_６Ｏ_２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ６０３．１；実測値： ６０３．２。

ステップ３．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（６－フルオロ－７－（５－フルオロキノリン－８－イル）－４－（メチルチオ）－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート

この化合物は、中間体３の代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－ブロモ－６－フルオロ－４－（メチルチオ）－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートを使用して、実施例１ａ及び実施例１ｂのステップ１に記載の手順に従って調製した。Ｃ_３２Ｈ_２９Ｆ_５Ｎ_７Ｏ_２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ６７０．２；実測値： ６７０．２。

ステップ４．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（６－フルオロ－７－（５－フルオロキノリン－８－イル）－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート

ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（６－フルオロ－７－（５－フルオロキノリン－８－イル）－４－（メチルチオ）－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（８５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ｍＣＰＢＡ（３３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を３０分間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３（２ｍＬ）を添加することによってクエンチした。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）によって抽出した。統合した有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過した後、濃縮して、粗スルホキシド及びスルホンの混合物を得た。（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エタン－１－オール（１６．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び脱水ＴＨＦ（１ｍＬ）を入れたバイアルを０℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（０．１３ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。１０分間撹拌した後、反応物を粗スルホキシドのＴＨＦ溶液に滴加した。さらに１０分間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５ｍＬ）を添加することによって反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。統合した有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、シリカ（ヘキサン中０－１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、所望の生成物を白色の固体（７５ｍｇ、収率７９％）として得た。Ｃ_３８Ｈ_４０Ｆ_５Ｎ_８Ｏ_３ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ７５１．３；実測値： ７５１．５。

ステップ５．２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（５－フルオロキノリン－８－イル）－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル

この化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（５－フルオロキノリン－８－イル）－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（６－フルオロ－７－（５－フルオロキノリン－８－イル）－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートを使用して、実施例１ａ及び実施例１ｂのステップ２に記載の手順に従って調製した。
実施例４ａ．ジアステレオマー１．ピーク１．Ｃ_３７Ｈ_３５Ｆ_６Ｎ_８Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ７３７．３；実測値： ７３７．２。
実施例４ｂ．ジアステレオマー２．ピーク２．Ｃ_３７Ｈ_３５Ｆ_６Ｎ_８Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ７３７．３；実測値： ７３７．２。

実施例５ａ及び実施例５ｂ．１－（４－（６－フルオロ－７－（５－フルオロキノリン－８－イル）－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－６－フルオロ－４－（メチルチオ）－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート

この化合物は、中間体４の代わりに中間体５を使用して、実施例４ａ及び実施例４ｂのステップ１に記載の手順に従って調製した。Ｃ_２１Ｈ_２３ＢｒＦ_４Ｎ_５Ｏ_２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ５６４．１；実測値： ５６４．０。

ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－６－フルオロ－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート

この化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（６－フルオロ－７－（５－フルオロキノリン－８－イル）－４－（メチルチオ）－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－６－フルオロ－４－（メチルチオ）－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートを使用して、実施例４ａ及び実施例４ｂのステップ４に記載の手順に従って調製した。Ｃ_２７Ｈ_３４ＢｒＦ_４Ｎ_６Ｏ_３ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ６４５．２；実測値： ６４５．４。

ステップ３．ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－フルオロ－７－（５－フルオロキノリン－８－イル）－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート

この化合物は、中間体３の代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－６－フルオロ－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートを使用して、実施例１ａ及び実施例１ｂのステップ１に記載の手順に従って調製した。Ｃ_３６Ｈ_３９Ｆ_５Ｎ_７Ｏ_３ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ７１２．３；実測値： ７１２．５。

ステップ４．１－（４－（６－フルオロ－７－（５－フルオロキノリン－８－イル）－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－フルオロ－７－（５－フルオロキノリン－８－イル）－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（０．５ｍＬ）に添加し、室温で１０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１．０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却して、これにトリエチルアミン（１６μＬ、０．１１６ｍｍｏｌ）を添加した後、アクリロイルクロリド（５．３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２０分間撹拌した。反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、有機溶媒を脱水し、濃縮した。粗生成物をアセトニトリルに再溶解し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、アセトニトリル／ＴＦＡ０．１％含有水のグラジエントでの溶出、流速６０ｍＬ／分）を使用して精製した。
実施例５ａ．ジアステレオマー１．ピーク１．Ｃ_３４Ｈ_３３Ｆ_５Ｎ_７Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ６６６．３；実測値： ６６６．４。
実施例５ｂ．ジアステレオマー２．ピーク２．Ｃ_３４Ｈ_３３Ｆ_５Ｎ_７Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ６６６．３；実測値： ６６６．４。

実施例６．２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－７－（２，３－ジメチルフェニル）－６－フルオロ－８－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル

ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－６－フルオロ－８－メチル－４－（メチルチオ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート

ジオキサン（６ｍＬ）／水（１ｍＬ）中の中間体８（４００ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）、（２，３－ジメチルフェニル）ボロン酸（１６４ｍｇ、１．０９２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４６４ｍｇ、２．１８４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（８４ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の混合物の排気及び窒素の再充填（このプロセスを全部で３回繰り返した）を実施した。反応物を１０５℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機層を濾過し、脱水し、濃縮した。生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（最大ＥｔＯＡｃ８０％）で溶出させてカラムによって精製した。Ｃ_３１Ｈ_３６ＦＮ_６Ｏ_２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ５７５．３ ；実測値５７５．３。

ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－６－フルオロ－８－メチル－４－（メチルスルフィニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート

０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－６－フルオロ－８－メチル－４－（メチルチオ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３７０．０ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）の溶液に対してｍ－ＣＰＢＡ（１６７ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）を添加した後、この温度で反応物を１０分間撹拌した。飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３を添加することによって反応物をクエンチし、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、濾過し、脱水し、濃縮した。この粗物質を次のステップに直接使用した。Ｃ_３１Ｈ_３６ＦＮ_６Ｏ_３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ５９１．３ ；実測値５９１．３。

ステップ３．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－７－（２，３－ジメチルフェニル）－６－フルオロ－８－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート

ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－６－フルオロ－８－メチル－４－（メチルスルフィニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．６８０ｇ、１．１２１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，３－トリメチルアゼチジン－３－アミン（０．１９２ｇ、１．６８１ｍｍｏｌ）の溶液に対してトリエチルアミン（０．６２５ｍＬ、４．４８ｍｍｏｌ）を添加した後、７０℃で２時間撹拌した。生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（最大ＭｅＯＨ１５％）で溶出させてカラムによって精製した。アトロプ異性体をＳＦＣ（カラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５ｕｍ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－１、２１．２×２５０ｍｍ、移動相 ７０ｍＬ／分アイソクラティックでのＣＯ_２中２５％ＭｅＯＨ）によって分離して、２つのピークを得た。これらをＰＫ１及びＰＫ２と命名した。Ｃ_３６Ｈ_４６ＦＮ_８Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ６４１．４ ；実測値６４１．５。

ステップ４．２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－７－（２，３－ジメチルフェニル）－６－フルオロ－８－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル

この化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（５－フルオロキノリン－８－イル）－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－７－（２，３－ジメチルフェニル）－６－フルオロ－８－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（ステップ３由来のＰＫ１）を使用し、（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エン酸の代わりに（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エン酸を使用して、実施例１ａ及び実施例１ｂのステップ２に記載の手順に従って調製した。Ｃ_３６Ｈ_４４ＦＮ_８Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ６３９．４；実測値６３９．５。^１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ － ６．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３０ （ｓ， １Ｈ）， ４．９６ （ｓ， １Ｈ）， ４．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｓ， １Ｈ）， ３．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１ － ３．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｍ， １Ｈ） ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ （ｓ， ３Ｈ）， １．７０ （ｓ， ３Ｈ）。

実施例７．２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－８－メチル－７－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル

ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（６－フルオロ－８－メチル－７－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－４－（メチルチオ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート

この化合物は、（２，３－ジメチルフェニル）ボロン酸の代わりに１－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾールを使用して、実施例６のステップ１に記載の手順に従って調製した。Ｃ_３１Ｈ_３４ＦＮ_８Ｏ_２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ６０１．３ ；実測値６０１．３。

ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（６－フルオロ－８－メチル－７－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－４－（メチルスルフィニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート

この化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－６－フルオロ－８－メチル－４－（メチルチオ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（６－フルオロ－８－メチル－７－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－４－（メチルチオ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートを使用して、実施例６のステップ２に記載の手順に従って調製した。Ｃ_３１Ｈ_３４ＦＮ_８Ｏ_３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ６１７．２ ；実測値６１７．４。

ステップ３．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（６－フルオロ－８－メチル－７－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート

０℃のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エタン－１－オール（３１．４ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）の溶液に対してＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（４０．７ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を添加し、５分間撹拌した。形成された溶液を、０℃のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（６－フルオロ－８－メチル－７－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－４－（メチルスルフィニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（７５．０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した後、反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、水で洗浄し、濾過し、濃縮し、次のステップに直接使用した。Ｃ_３７Ｈ_４５ＦＮ_９Ｏ_３ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ６８２．４ ；実測値６８２．５。

ステップ４．２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－８－メチル－７－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル

この化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（５－フルオロキノリン－８－イル）－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（６－フルオロ－８－メチル－７－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートを使用して、実施例１ａ及び実施例１ｂのステップ２に記載の手順に従って調製した。Ｃ_３６Ｈ_４０Ｆ_２Ｎ_９Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ６６８．３ ；実測値６６８．５。^１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ － ６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．００ （ｓ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９６ （ｐ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５－ ３．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４５ － ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｍ，１Ｈ）， ３．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２－ ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１－ １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ （ｓ， ３Ｈ）。

実施例８．２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－８－メチル－７－（６－メチルピリジン－３－イル）－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル

ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（６－フルオロ－８－メチル－７－（６－メチルピリジン－３－イル）－４－（メチルチオ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート

この化合物は、（２，３－ジメチルフェニル）ボロン酸の代わりに（６－メチルピリジン－３－イル）ボロン酸を使用して、実施例６のステップ１に記載の手順に従って調製した。Ｃ_２９Ｈ_３３ＦＮ_７Ｏ_２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ５６２．２；実測値５６２．３。

ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（６－フルオロ－８－メチル－７－（６－メチルピリジン－３－イル）－４－（メチルスルフィニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート

この化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－６－フルオロ－８－メチル－４－（メチルチオ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（６－フルオロ－８－メチル－７－（６－メチルピリジン－３－イル）－４－（メチルチオ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートを使用して、実施例６のステップ２に記載の手順に従って調製した。Ｃ_２９Ｈ_３３ＦＮ_７Ｏ_３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ５７８．２；実測値５７８．４。

ステップ３．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（６－フルオロ－８－メチル－７－（６－メチルピリジン－３－イル）－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート

この化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（６－フルオロ－８－メチル－７－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－４－（メチルスルフィニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（６－フルオロ－８－メチル－７－（６－メチルピリジン－３－イル）－４－（メチルスルフィニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートを使用して、実施例７のステップ３に記載の手順に従って調製した。Ｃ_３５Ｈ_４４ＦＮ_８Ｏ_３ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ６４３．４ ；実測値６４３．５。

ステップ４．２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－８－メチル－７－（６－メチルピリジン－３－イル）－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル

この化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（５－フルオロキノリン－８－イル）－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（６－フルオロ－８－メチル－７－（６－メチルピリジン－３－イル）－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートを使用して、実施例１ａ及び実施例１ｂのステップ２に記載の手順に従って調製した。Ｃ_３４Ｈ_３９Ｆ_２Ｎ_８Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ６２９．３；実測値６２９．５。

実施例９．２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－８－メチル－７－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル

ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（６－フルオロ－８－メチル－７－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（メチルチオ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート

この化合物は、（２，３－ジメチルフェニル）ボロン酸の代わりに１－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾールを使用して、実施例６のステップ１に記載の手順に従って調製した。Ｃ_３１Ｈ_３４ＦＮ_８Ｏ_２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ６０１．３ ；実測値６０１．１。

ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（６－フルオロ－８－メチル－７－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（メチルスルフィニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート

この化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－６－フルオロ－８－メチル－４－（メチルチオ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（６－フルオロ－８－メチル－７－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（メチルチオ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートを使用して、実施例６のステップ２に記載の手順に従って調製した。Ｃ_３１Ｈ_３４ＦＮ_８Ｏ_３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ６１７．３；実測値６１７．３。

ステップ３．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（６－フルオロ－８－メチル－７－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート

この化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（６－フルオロ－８－メチル－７－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－４－（メチルスルフィニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（６－フルオロ－８－メチル－７－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（メチルスルフィニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートを使用して、実施例７のステップ３に記載の手順に従って調製した。Ｃ_３７Ｈ_４５ＦＮ_９Ｏ_３ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ６８２．４ ；実測値６８２．４

ステップ４．２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－８－メチル－７－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル

この化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－７－（２，３－ジメチルフェニル）－６－フルオロ－８－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（６－フルオロ－８－メチル－７－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートを使用して、実施例６のステップ４に記載の手順に従って調製した。Ｃ_３７Ｈ_４３ＦＮ_９Ｏ_３ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ６８０．４；実測値６８０．３。

実施例１０．２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（４－フルオロフェニル）－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル

この化合物は、１－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾールの代わりに（４－フルオロフェニル）ボロン酸を使用して、実施例９のステップ１～４に記載の手順に従って調製した。Ｃ_３５Ｈ_４０Ｆ_２Ｎ_７Ｏ_３ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ６４４．３；実測値６４４．４。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．０９ － ９．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ － ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ － ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８３ － ６．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９２ － ５．７２ （ｍ， １Ｈ）， ５．６６ － ５．４７ （ｍ， １Ｈ）， ５．４１－４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１８ － ４．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．００ － ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ － ３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９ － ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２７ － ３．１０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５５ － ２．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．３８ － ２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ － ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ － １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ － １．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。

実施例１１ａ及び実施例１１ｂ．８－（１－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－６－フルオロ－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－７－イル）－１－ナフトニトリル

ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－６－フルオロ－８－メチル－４－（メチルチオ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート

この化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－ブロモ－６－フルオロ－８－ヨード－４－（メチルチオ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに中間体５を使用して、中間体８のステップ２に記載の手順に従って調製した。Ｃ_２１Ｈ_２６ＢｒＦＮ_５Ｏ_２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ５１０．１；実測値５１０．１。

ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－６－フルオロ－８－メチル－４－（メチルスルフィニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート

この化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－６－フルオロ－８－メチル－４－（メチルチオ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－６－フルオロ－８－メチル－４－（メチルチオ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートを使用して、実施例６のステップ２に記載の手順に従って調製した。Ｃ_２１Ｈ_２６ＢｒＦＮ_５Ｏ_３Ｓ （Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ４７０．０；実測値４７０．０。

ステップ３．ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－６－フルオロ－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート

ＴＨＦ（１６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－６－フルオロ－８－メチル－４－（メチルスルフィニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．５１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に対して（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エタン－１－オール（１．２３ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（１．４４ｍＬ、９．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌで抽出した。統合した有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（０－８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。Ｃ_２７Ｈ_３７ＢｒＦＮ_６Ｏ_３ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ５９１．２；実測値５９１．２。

ステップ４．８－（６－フルオロ－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－７－イル）－１－ナフトニトリル

ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－６－フルオロ－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．５６ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－ナフトニトリル（１．４７２ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（３１５ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（１．６７９ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）、ならびにジオキサン（１１ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２．３４ｍＬ）を反応バイアルに入れた。混合物にＮ_２を５分間通気した後、混合物を１００℃で３時間加熱した。完了時点で、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過した後、濃縮した。濃縮残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（５ｍＬ）に再溶解し、室温で３０分間撹拌した。その後、溶媒を除去し、粗生成物を、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、アセトニトリル／ＴＦＡ０．１％含有水のグラジエントでの溶出、流速６０ｍＬ／分）を使用して精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ_３３Ｈ_３５ＦＮ_７Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ５６４．３；実測値５６４．２。

ステップ５．８－（１－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－６－フルオロ－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－７－イル）－１－ナフトニトリル

ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．４Ｍ）中の８－（６－フルオロ－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－７－イル）－１－ナフトニトリルの溶液に対してトリエチルアミン（５当量）を添加した後、ＣＨ_２Ｃｌ_２中のアクリロイルクロリド（１．５当量）の溶液（０．５Ｍ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した後、ＭｅＯＨを添加することによってクエンチした。混合物を減圧下で濃縮した後、ＡｃＮで希釈し、分取ＬＣＭＳによって精製した。
実施例１１ａ．ジアステレオマー１．ピーク１．Ｃ_３６Ｈ_３７ＦＮ_７Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ６１８．３；実測値６１８．２。
実施例１１ｂ．ジアステレオマー２．ピーク２．Ｃ_３６Ｈ_３７ＦＮ_７Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ６１８．３；実測値６１８．２。^１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．９８ － ９．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ － ８．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ － ８．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１６ － ８．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ － ７．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ － ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ － ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ － ６．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２５ － ６．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８５ － ５．７７ （ｍ， １Ｈ）， ５．７７ － ５．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５７ － ５．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２ － ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ － ３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ － ３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ － ３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ － ３．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４８ － ２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ － ２．０３ （ｍ， ９Ｈ）， ２．００ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ － １．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。

実施例１２．２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－（２－クロロ－３－メチルフェニル）－４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－８－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル

ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（７－ブロモ－２－クロロ－８－フルオロ－６－ヨード－３－ニトロキノリン－４－イル）アミノ）－２－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート

室温のジオキサン（５０ｍＬ）中の７－ブロモ－２，４－ジクロロ－８－フルオロ－６－ヨード－３－ニトロキノリン（中間体１）（７．９ｇ、１６．９６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－２－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体７）（４．８７ｇ、２０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に対してＤＩＰＥＡ（４．５ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、大部分のジオキサンを減圧下で除去した。残留物に氷及び水を添加し、スラリーを激しく撹拌した。濾過を介して固体沈殿物を収集し、風乾させて、所望の生成物を黄色の固体（定量的な収率）として得た。Ｃ_２１Ｈ_２２ＢｒＣｌＦＩＮ_５Ｏ_４ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ６６８．０；実測値： ６６７．８。

ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（７－ブロモ－２－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－８－フルオロ－６－ヨード－３－ニトロキノリン－４－イル）アミノ）－２－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート

ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（７－ブロモ－２－クロロ－８－フルオロ－６－ヨード－３－ニトロキノリン－４－イル）アミノ）－２－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の溶液に対してＤＩＰＥＡ（２．６１ｍＬ、１４．９５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，３－トリメチルアゼチジン－３－アミン二塩酸塩（１．０５ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で一晩撹拌した後、大部分のジオキサンを減圧下で除去した。残留物に氷及び水を添加し、微粉末が形成されるまでスラリーを激しく撹拌した。濾過を介して固体沈殿物を収集し、風乾させて、所望の生成物（２．７ｇ、収率９７％）を得た。Ｃ_２７Ｈ_３５ＢｒＦＩＮ_７Ｏ_４ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ７４６．１；実測値： ７４６．１。

ステップ３．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－ブロモ－４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－８－ヨード－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート

ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（７－ブロモ－２－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－８－フルオロ－６－ヨード－３－ニトロキノリン－４－イル）アミノ）－２－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及び鉄（４５０ｍｇ、８．０４ｍｍｏｌ）の混合物をＡｃＯＨ（５．０ｍＬ）に溶解し、ニトロ基が完全に還元されるまで６０℃で加熱した。混合物を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッド上に供して濾過した。濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（３－アミノ－７－ブロモ－２－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－８－フルオロ－６－ヨードキノリン－４－イル）アミノ）－２－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートを得た。Ｃ_２７Ｈ_３７ＢｒＦＩＮ_７Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ７１６．１；実測値： ７１６．１。

濃縮残留物に対して、オルトギ酸トリエチル（０．４５ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）及びトルエン（１０ｍＬ）を添加した。混合物を１００℃で一晩加熱した後、室温に冷却し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（０－１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、所望の生成物（５３４ｍｇ、収率５５％）を得た。Ｃ_２８Ｈ_３５ＢｒＦＩＮ_７Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ７２６．１；実測値： ７２６．１。

ステップ４．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－ブロモ－４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－８－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート

この化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－ブロモ－６－フルオロ－８－ヨード－４－（メチルチオ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－ブロモ－４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－８－ヨード－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートを使用して、中間体８のステップ２に記載の手順に従って調製した。Ｃ_２９Ｈ_３８ＢｒＦＮ_７Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ６１４．２；実測値６１４．３。

ステップ５．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－（２－クロロ－３－メチルフェニル）－４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－８－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート

ジオキサン（５．５ｍＬ）／水（１．１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－ブロモ－４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－８－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（７８５ｍｇ、１．２７７ｍｍｏｌ）、（２－クロロ－３－メチルフェニル）ボロン酸（２８３ｍｇ、１．６６１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５４２ｍｇ、５．１１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（２２１ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）の混合物の排気及び窒素の再充填（このプロセスを全部で３回繰り返した）を実施した。反応物を９０℃で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機層を濾過し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮し、分取ＬＣＭＳによって精製した。Ｃ_３６Ｈ_４４ＣｌＦＮ_７Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ６６０．３ ；実測値６６０．３。

ステップ６．２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－（２－クロロ－３－メチルフェニル）－４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－８－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル

この化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（５－フルオロキノリン－８－イル）－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－（２－クロロ－３－メチルフェニル）－４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－８－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートを使用して、実施例１ａ及び実施例１ｂのステップ２に記載の手順に従って調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。Ｃ_３５Ｈ_３９ＣｌＦ_２Ｎ_７Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ６４６．３；実測値６４６．３。^１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．６６ － １０．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ － ８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ － ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ － ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．３７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ － ６．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６０ － ５．３９ （ｍ， １Ｈ）， ５．３６ － ４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ５．２４ － ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４６．５， ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７９ － ４．１９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７２ － ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ － ３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ － ２．７５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４９ － ２．０３ （ｍ， １０Ｈ）， １．７１ － １．６１ （ｓ， ３Ｈ）。

実施例１３．２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－（２－クロロ－３－メチルフェニル）－６－フルオロ－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル

ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－ブロモ－４－クロロ－６－フルオロ－８－ヨード－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート

この化合物は、実施例１２のステップ１に記載の手順、次いでステップ３に記載の手順に従って調製した。Ｃ_２２Ｈ_２２ＢｒＣｌＦＩＮ_５Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ６４８．０；実測値６４８．０。

ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－ブロモ－６－フルオロ－８－ヨード－４－（メチルチオ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート

この化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－ブロモ－４－クロロ－６－フルオロ－８－ヨード－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－ブロモ－４－クロロ－６－フルオロ－８－ヨード－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートを使用して、中間体４のステップ２に記載の手順に従って調製した。Ｃ_２３Ｈ_２５ＢｒＦＩＮ_５Ｏ_２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ６６０．０；実測値： ６６０．０。

ステップ３．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－ブロモ－６－フルオロ－８－メチル－４－（メチルチオ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート

この化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－ブロモ－６－フルオロ－８－ヨード－４－（メチルチオ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－ブロモ－６－フルオロ－８－ヨード－４－（メチルチオ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートを使用して、中間体８のステップ２に記載の手順に従って調製した。Ｃ_２４Ｈ_２８ＢｒＦＮ_５Ｏ_２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ５４８．１；実測値５４８．１。

ステップ４．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－（２－クロロ－３－メチルフェニル）－６－フルオロ－８－メチル－４－（メチルチオ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート

この化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－ブロモ－４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－８－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－ブロモ－６－フルオロ－８－メチル－４－（メチルチオ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートを使用して、実施例１２のステップ５に記載の手順に従って調製した。Ｃ_３１Ｈ_３４ＣｌＦＮ_５Ｏ_２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ５９４．２；実測値５９４．３。

ステップ５．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－（２－クロロ－３－メチルフェニル）－６－フルオロ－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート

この化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（６－フルオロ－８－メチル－７－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－４－（メチルチオ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－（２－クロロ－３－メチルフェニル）－６－フルオロ－８－メチル－４－（メチルチオ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートを使用して、実施例７のステップ２～３に記載の手順に従って調製した。Ｃ_３７Ｈ_４５ＣｌＦＮ_６Ｏ_３ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ６７５．３；実測値６７５．３。

ステップ６．２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－（２－クロロ－３－メチルフェニル）－６－フルオロ－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル

この化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（５－フルオロキノリン－８－イル）－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－（２－クロロ－３－メチルフェニル）－６－フルオロ－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートを使用し、（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エン酸の代わりに２－フルオロアクリル酸を使用して、実施例１ａ及び実施例１ｂのステップ２に記載の手順に従って調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。Ｃ_３５Ｈ_３８ＣｌＦ_２Ｎ_６Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ６４７．３；実測値６４７．３。

実施例１４ａ及び１４ｂ．８－（１－（（２Ｒ，４Ｓ）－１－アクリロイル－２－メチルピペリジン－４－イル）－６－フルオロ－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－７－イル）－１－ナフトニトリル

ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（７－ブロモ－６－フルオロ－８－ヨード－４－（メチルチオ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート

この化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－アミノ－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレートを使用して、中間体４に記載の手順に従って調製した。Ｃ_２１Ｈ_２５ＢｒＦＩＮ_５Ｏ_２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ６３６．０；実測値： ６３６．０。

ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（７－ブロモ－６－フルオロ－８－メチル－４－（メチルチオ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート

ジオキサン（６０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（７－ブロモ－６－フルオロ－８－ヨード－４－（メチルチオ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（５ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（０．９４１ｇ、１５．７２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５．００ｇ、２３．５７ｍｍｏｌ）、及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）－パラジウム（ＩＩ）（０．８２７ｇ、１．１７９ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃に加熱し、９０℃で３時間撹拌した。その後、混合物を室温に冷却し、ＡｃＯＥｔ及び水で希釈し、分離した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、統合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０－２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物を褐色の固体として得た。Ｃ_２２Ｈ_２８ＢｒＦＮ_５Ｏ_２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ５２４．１；実測値５２４．１。

ステップ３．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（７－ブロモ－６－フルオロ－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート

この化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（６－フルオロ－８－メチル－７－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－４－（メチルチオ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（７－ブロモ－６－フルオロ－８－メチル－４－（メチルチオ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレートを使用して、実施例７のステップ２～３に記載の手順に従って調製した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２０－８０％ＡｃＯＥｔ）によって精製して、所望の生成物を褐色の固体として得た。Ｃ_２８Ｈ_３９ＢｒＦＮ_６Ｏ_３ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ６０５．２；実測値６０５．２。

ステップ４．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（７－（８－シアノナフタレン－１－イル）－６－フルオロ－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート

ジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（７－ブロモ－６－フルオロ－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）、８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－ナフトニトリル（１８４ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（３５１ｍｇ、１．６５１ｍｍｏｌ）、及びＳＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（７９ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃に加熱した。同じ温度で３時間撹拌した後、混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、分離した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、統合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中２０－８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物を褐色の固体として得た。Ｃ_３９Ｈ_４５ＦＮ_７Ｏ_３ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ６７８．４；実測値６７８．４。

ステップ５．８－（１－（（２Ｒ，４Ｓ）－１－アクリロイル－２－メチルピペリジン－４－イル）－６－フルオロ－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－７－イル）－１－ナフトニトリル

ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（７－（８－シアノナフタレン－１－イル）－６－フルオロ－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＦＡに溶解した。混合物を室温で１０分間撹拌した後、溶媒を除去した。

残留物をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ_３Ｎ（４８４μｌ、３．４７ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で数分間撹拌した後、濁った混合物が透明溶液になった。アクリロイルクロリド（９４μｌ、１．１５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、ＴＦＡで希釈し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、アセトニトリル／ＴＦＡ０．１％含有水のグラジエントでの溶出、流速６０ｍＬ／分）を使用して精製して、所望の生成物を得た。
実施例１４ａ．ジアステレオマー１．ピーク１．Ｃ_３７Ｈ_３９ＦＮ_７Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ６３２．３；実測値６３２．３。
実施例１４ｂ．ジアステレオマー２．ピーク２．Ｃ_３７Ｈ_３９ＦＮ_７Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ６３２．３；実測値６３２．３。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ － ６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ６．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９５ （ｓ， １Ｈ）， ５．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， １Ｈ）， ３．５７ （ｄｑ， Ｊ ＝ １２．２， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７ （ｍ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３５ － ２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．８， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｔｑ， Ｊ ＝ １４．３， ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。

実施例１５ａ及び１５ｂ．２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－（３－（エチル（メチル）アミノ）アゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－８－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル

ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（５，６－ジメチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－フルオロ－８－メチル－４－（メチルチオ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート

ジオキサン（１２ｍＬ）及び水（６ｍＬ）中の中間体８（１ｇ、１．７５５ｍｍｏｌ）、５，６－ジメチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（０．９３８ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１．８６２ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（０．２０３ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に加熱し、１００℃で２時間撹拌した。その後、混合物を室温に冷却し、ＡｃＯＥｔ及び水で希釈し、分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、統合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１０－４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物を褐色の固体として得た。Ｃ_３７Ｈ_４４ＦＮ_８Ｏ_３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ６９９．３；実測値６９９．３。

ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（５，６－ジメチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－（３－（エチル（メチル）アミノ）アゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－８－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート

この化合物は、ステップ２においてｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－６－フルオロ－８－メチル－４－（メチルチオ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（５，６－ジメチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－フルオロ－８－メチル－４－（メチルチオ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートを使用し、ステップ３においてＮ，Ｎ，３－トリメチルアゼチジン－３－アミンの代わりにＮ－エチル－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミン二塩酸塩を使用して、実施例６のステップ２～３に記載の手順に従って調製した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中２０－８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物を褐色の固体として得た。Ｃ_４２Ｈ_５４ＦＮ_１０Ｏ_３ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ７６５．４；実測値７６５．３。

ステップ３．２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－（３－（エチル（メチル）アミノ）アゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－８－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル

ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（５，６－ジメチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－（３－（エチル（メチル）アミノ）アゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－８－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３７８ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解した。混合物を６０℃で１０分間撹拌した後、溶媒を除去した。残留物を２－フルオロアクリル酸（１３１ｍｇ、１．４５５ｍｍｏｌ）と混合した後、アセトニトリル（１０ｍＬ）を添加してから、ＤＩＰＥＡ（５０６μｌ、２．８９ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（８５３μｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％、１．４４７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物をＴＦＡで希釈し、濾過し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、アセトニトリル／ＴＦＡ０．１％含有水のグラジエントでの溶出、流速６０ｍＬ／分）を使用して精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。
実施例１５ａ．ジアステレオマー１．ピーク１．Ｃ_３５Ｈ_３９Ｆ_２Ｎ_１０Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ６５３．３；実測値６５３．３。^１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １３．０２ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， １０．２１ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ５．８６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．４， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４５ － ５．３８ （ｍ， １Ｈ）， ５．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ８Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｓ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， １Ｈ）， ３．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）， １．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例１５ｂ．ジアステレオマー２．ピーク２．Ｃ_３５Ｈ_３９Ｆ_２Ｎ_１０Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ６５３．３；実測値６５３．３。

実施例１６ａ及び実施例１６ｂ．８－（６－フルオロ－１－（１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－４－イル）－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－７－イル）－１－ナフトニトリル

実施例１１のステップ１～４由来の８－（６－フルオロ－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－７－イル）－１－ナフトニトリル（６００ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）、プロピルホスホン酸無水物溶液（ＥｔＯＡｃ中５０％、１．６ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エン酸（２６７ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（１５ｍＬ）を丸底フラスコに入れた。反応フラスコを０℃に冷却し、ＴＥＡ（１．７ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。室温で２時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）で反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出し、濃縮した。粗混合物をアセトニトリルに再溶解し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、アセトニトリル／ＴＦＡ０．１％含有水のグラジエントでの溶出、流速６０ｍＬ／分）を使用して精製して、所望の生成物を得た。
実施例１６ａ．ジアステレオマー１．ピーク１．Ｃ_３７Ｈ_３８Ｆ_２Ｎ_７Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ６５０．３；実測値： ６５０．３。
実施例１６ｂ．ジアステレオマー２．ピーク２．Ｃ_３７Ｈ_３８Ｆ_２Ｎ_７Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ６５０．３；実測値： ６５０．３。

実施例１７ａ及び実施例１７ｂ．８－（１－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペリジン－４－イル）－４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－８－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－７－イル）－１－ナフトニトリル

ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－ブロモ－４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－８－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート

この化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－６－フルオロ－８－メチル－４－（メチルチオ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに中間体８を使用して、実施例６のステップ２～３に記載の手順に従って調製した。粗残留物をシリカ（ＤＣＭ中０－１０％ＭｅＯＨ）で精製して、所望の生成物を褐色の固体（７００ｍｇ、収率６３％）として得た。Ｃ_２８Ｈ_３７ＢｒＦＮ_８Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ６１５．２；実測値： ６１５．２。

ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－シアノナフタレン－１－イル）－４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－８－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート

ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－ブロモ－４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－８－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（９７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－ナフトニトリル（４５３ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（５７１ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、ならびにジオキサン（９ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３ｍＬ）を反応バイアルに入れた。混合物にＮ_２を５分間通気した後、混合物を９０℃で２時間加熱した。完了時点で、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、シリカ（ＤＣＭ中０－１０％ＭｅＯＨ）で精製して、所望の生成物を褐色の固体（３５８ｍｇ、収率６４％）として得た。Ｃ_３９Ｈ_４３ＦＮ_９Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ６８８．４；実測値： ６８８．３。

ステップ３．８－（１－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペリジン－４－イル）－４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－８－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－７－イル）－１－ナフトニトリル

この化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（５－フルオロキノリン－８－イル）－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－シアノナフタレン－１－イル）－４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－８－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートを使用し、（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エン酸の代わりに２－フルオロアクリル酸を使用して、実施例１ａ及び実施例１ｂのステップ２に記載の手順に従って調製した。
実施例１７ａ．ジアステレオマー１．ピーク１．Ｃ_３７Ｈ_３６Ｆ_２Ｎ_９Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ６６０．３；実測値： ６６０．３。^１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９０－５．７５ （ｍ， １Ｈ）， ５．４５－５．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００－４．５０ （ｍ， １１Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．５０ （ｓ， １Ｈ）， ２．２０－２．１５ （ｍ， ４Ｈ）， １．７０ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１７ｂ．ジアステレオマー２．ピーク２．Ｃ_３７Ｈ_３６Ｆ_２Ｎ_９Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ６６０．３；実測値： ６６０．３。

実施例１８ａ及び１８ｂ．２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６，８－ジクロロ－４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－７－（５－フルオロキノリン－８－イル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル

ステップ１．７－ブロモ－６，８－ジクロロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン

１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中の２－アミノ－４－ブロモ－３－クロロ安息香酸（１０．０ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）の溶液に対してＮＣＳ（５．６ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）を添加した後、反応物を７０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却した後、トリホスゲン（４．７ｇ、１５．９６ｍｍｏｌ）を添加してから、８０℃で２時間撹拌した。完了時点で、氷を添加し、混合物を３０分間撹拌した。濾過を介して固体沈殿物を収集し、氷水で洗浄して、所望の生成物を得た。

ステップ２．７－ブロモ－６，８－ジクロロ－３－ニトロキノリン－２，４－ジオール

室温のトルエン（４０．０ｍＬ）中のエチル２－ニトロアセテート（２．６６ｇ、１９．９７ｍｍｏｌ）の溶液に対してＤＩＰＥＡ（３．４９ｍＬ、１９．９７ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、７－ブロモ－６，８－ジクロロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン（３．１ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を９５℃で３時間撹拌した。反応物を氷水で冷却した後、濾過を介して固体を収集し、少量の酢酸エチルで洗浄して、所望の生成物を黄色の固体（１．０５ｇ、３０％）として得た。Ｃ_９Ｈ_４ＢｒＣｌ_２Ｎ_２Ｏ_４ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ３５２．９；実測値３５３．０。

ステップ３．７－ブロモ－２，４，６，８－テトラクロロ－３－ニトロキノリン

室温のＰＯＣｌ_３（６．０ｍＬ、６４．４ｍｍｏｌ）中の７－ブロモ－６，８－ジクロロ－３－ニトロキノリン－２，４－ジオール（１．０ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の混合物に対してＤＩＰＥＡ（０．９８ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応物を１００℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。濃縮残留物を酢酸エチルに再溶解した後、ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。統合した有機層を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これを追加精製せずに次のステップに直接使用した。

ステップ４．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（７－ブロモ－６，８－ジクロロ－２－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－３－ニトロキノリン－４－イル）アミノ）－２－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の７－ブロモ－２，４，６，８－テトラクロロ－３－ニトロキノリン（１ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ＤＩＰＥＡ（１．８ｍＬ、１０．２４ｍｍｏｌ）及び中間体７（７３０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、Ｎ，Ｎ，３－トリメチルアゼチジン－３－アミン（３５０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、完了まで混合物を室温で撹拌した。反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を追加精製せずに次のステップに直接使用した。Ｃ_２７Ｈ_３５ＢｒＣｌ_２Ｎ_７Ｏ_４ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ６７０．１；実測値６７０．１。

ステップ５．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－ブロモ－６，８－ジクロロ－４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート

ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１：１：１）（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（７－ブロモ－６，８－ジクロロ－２－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－３－ニトロキノリン－４－イル）アミノ）－２－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．７ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、鉄（１．４３ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）、及びＮＨ_４Ｃｌ（１．３７ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）のスラリーを６５℃で３０分間加熱した。完了時点で、反応物をＭｅＯＨで希釈し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＮａＨＣＯ_３で塩基性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。溶媒を減圧下で除去した。

濃縮残留物を酢酸（５ｍＬ）に再溶解し、亜硝酸ナトリウム（１７６ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。完了時点で、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＮａＨＣＯ_３で塩基性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。統合した有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して乾燥させ、シリカゲルで精製して、所望の生成物（１．０ｇ、６０％）を得た。Ｃ_２７Ｈ_３４ＢｒＣｌ_２Ｎ_８Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ６５１．１；実測値６５１．０。

ステップ６．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（６，８－ジクロロ－４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－７－（５－フルオロキノリン－８－イル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート

ジオキサン／Ｈ_２Ｏ＝４：１（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－ブロモ－６，８－ジクロロ－４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（６５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に対して、Ｋ_３ＰＯ_４（８５０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、（５－フルオロキノリン－８－イル）ボロン酸（２８６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（８０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃に１．５時間加熱した。完了時点で、反応物を水で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、統合した有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して乾燥させ、シリカゲルで精製して、所望の生成物をジアステレオマーの混合物（５５０ｍｇ、７６％）として得た。Ｃ_３６Ｈ_３９Ｃｌ_２ＦＮ_９Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ７１８．３；実測値７１８．２。

ステップ７．２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６，８－ジクロロ－４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－７－（５－フルオロキノリン－８－イル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル

この化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－７－（２，３－ジメチルフェニル）－６－フルオロ－８－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（６，８－ジクロロ－４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－７－（５－フルオロキノリン－８－イル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートを使用して、実施例６のステップ４に記載の手順に従って調製した。分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、アセトニトリル／ＮＨ_４ＯＨ０．１５％含有水のグラジエントでの溶出、流速６０ｍＬ／分）を使用して生成物を精製して、所望の生成物を得た。
実施例１８ａ．ジアステレオマー１．ピーク１．Ｃ_３６Ｈ_３７Ｃｌ_２ＦＮ_９Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ７１６．２；実測値７１６．２。
実施例１８ｂ．ジアステレオマー２．ピーク２．Ｃ_３６Ｈ_３７Ｃｌ_２ＦＮ_９Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ７１６．２；実測値７１６．２。

実施例１９ａ及び１９ｂ．２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６，８－ジクロロ－４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－７－（５－フルオロキノリン－８－イル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル

この化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（５－フルオロキノリン－８－イル）－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（６，８－ジクロロ－４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－７－（５－フルオロキノリン－８－イル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートを使用して、実施例１ａ及び実施例１ｂのステップ２に記載の手順に従って調製した。
実施例１９ａ．ジアステレオマー１．ピーク１．Ｃ_３５Ｈ_３４Ｃｌ_２Ｆ_２Ｎ_９Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ７０４．２；実測値７０４．２。
実施例１９ｂ．ジアステレオマー２．ピーク２．Ｃ_３５Ｈ_３４Ｃｌ_２Ｆ_２Ｎ_９Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ７０４．２；実測値７０４．２。

実施例２０．２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（５－フルオロキノリン－８－イル）－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル

この化合物は、（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エン酸の代わりに（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エン酸を使用して、実施例１ａ及び実施例１ｂ（実施例１ａについてはステップ２）に記載の手順に従って調製した。

ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（５－フルオロキノリン－８－イル）－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート

中間体３（１．３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（７６ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、（５－フルオロキノリン－８－イル）ボロン酸（４０８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（１．２４ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）、ならびにジオキサン（５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１ｍＬ）を反応バイアルに入れた。混合物にＮ_２を５分間通気した後、混合物を９０℃で１時間加熱した。完了時点で、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過した後、濃縮した。粗生成物をシリカ（２０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中５０－１００％ＥｔＯＡｃ）によって最初に精製した後、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、アセトニトリル／ＮＨ_４ＯＨ０．１５％含有水のグラジエントでの溶出、流速６０ｍＬ／分）を使用してさらに精製して、ジアステレオマー（白色の非晶質粉末、合算収率２１％）を分離した。
ジアステレオマー１．ピーク１．Ｃ_３７Ｈ_３９Ｆ_５Ｎ_９Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ７３６．３；実測値７３６．２。
ジアステレオマー２．ピーク２．Ｃ_３７Ｈ_３９Ｆ_５Ｎ_９Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ７３６．３；実測値７３６．２。

ステップ２．２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（５－フルオロキノリン－８－イル）－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル
ステップ１由来のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（５－フルオロキノリン－８－イル）－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（ジアステレオマー１、３００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を入れた反応バイアルに対してＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で添加した。１５分間撹拌した後、揮発性物質を除去した。残留物をアセトニトリル（４ｍＬ）に再溶解し、０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ）を反応物に添加した後、（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エン酸（７１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びプロピルホスホン酸無水物溶液（ＥｔＯＡｃ中５０％、０．５０ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１０分間撹拌した後、反応物をＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物をアセトニトリルに再溶解し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、アセトニトリル／ＴＦＡ０．１％含有水のグラジエントでの溶出、流速６０ｍＬ／分）を使用して精製して、実施例２０（単一のジアステレオマー）を白色の非晶質粉末の形態のＴＦＡ塩として得た。Ｃ_３７Ｈ_３７Ｆ_５Ｎ_９Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ７３４．３；実測値７３４．４。^１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ － ６．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９３ （ｓ， １Ｈ）， ５．３１ （ｓ， １Ｈ）， ４．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７６ － ４．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７ － ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １６．６， １０．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４９ － ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｓ， １Ｈ）， ２．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７１ （ｓ， ３Ｈ）。

実施例２１．２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（４－フルオロイソキノリン－１－イル）－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル

ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（６－フルオロ－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート

ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－ブロモ－６－フルオロ－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３１５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１６５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１４７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（５ｍＬ）を反応バイアルに入れた。混合物にＮ_２を５分間通気した後、混合物を８０℃で１６時間加熱した。完了時点で、反応物を室温に冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過した後、濃縮した。粗生成物を追加精製せずに次のステップに使用した。

ステップ２．２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（４－フルオロイソキノリン－１－イル）－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル

直前のステップ１の粗ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（６－フルオロ－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート、１－クロロ－４－フルオロイソキノリン（１１８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（３１８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）を反応バイアルに入れた。混合物を９０℃で１時間加熱した。完了時点で、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過した後、濃縮した。

粗生成物を５ｍＬのＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１）溶液に溶解した。完了時点で、反応物を濃縮した。粗生成物をアセトニトリルに再溶解し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、アセトニトリル／ＴＦＡ０．１％含有水のグラジエントでの溶出、流速６０ｍＬ／分）を使用して精製して、所望の生成物をジアステレオマーの混合物として得た。Ｃ_３３Ｈ_３５Ｆ_２Ｎ_８Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ５９７．３；実測値５９７．３。

ステップ３．２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（４－フルオロイソキノリン－１－イル）－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（４－フルオロイソキノリン－１－イル）－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０８７ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エン酸（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、１ｍＬ ＭｅＣＮ、及びプロピルホスホン酸無水物溶液（ＥｔＯＡｃ中５０％、０．０６ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を反応バイアルに入れた。０℃で１０分間撹拌した後、反応物をアセトニトリルで希釈し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、アセトニトリル／ＴＦＡ０．１％含有水のグラジエントでの溶出、流速６０ｍＬ／分）を使用して精製して、所望の生成物をジアステレオマーの混合物として得た。
実施例２１． Ｃ_３８Ｈ_４１Ｆ_２Ｎ_８Ｏ_３ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ６９５．３；実測値６９５．３。

実施例２２．２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（４－フルオロイソキノリン－１－イル）－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル

この化合物は、（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エン酸の代わりに２－フルオロアクリル酸を使用して、実施例２１に記載の手順に従って調製した。
実施例２２． Ｃ_３６Ｈ_３６Ｆ_３Ｎ_８Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ６６９．３；実測値６６９．３。

実施例２３ａ及び実施例２３ｂ．２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－８－メチル－７－（３－メチルイソキノリン－４－イル）－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル

ステップ１．３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソキノリン

ジオキサン（２０．０ｍＬ）中の４－ブロモ－３－メチルイソキノリン（１．１１０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２．２８５ｇ、９．００ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．４７２ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．３６６ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）の混合物を１０５℃で５時間撹拌した。溶媒を除去し、生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（最大ＥｔＯＡｃ８０％）で溶出させてカラムによって精製した。Ｃ_１６Ｈ_２１ＢＮＯ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ２７０．１ ；実測値２７０．１。

ステップ２．２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－８－メチル－７－（３－メチルイソキノリン－４－イル）－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル

ジオキサン（２ｍｌ）／水（０．４ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－ブロモ－６－フルオロ－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４５．０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソキノリン（２８．８ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４５．４ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、及びメタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル）（２’－メチルアミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（ＳＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４）（５．６８ｍｇ、７．１４μｍｏｌ）の混合物の減圧及びその後のＮ２の再充填を２回実施した後、反応物を９５℃で４時間撹拌した。混合物をＭｅＣＮで希釈した後、ＰＨ＝１０の下での分取ＨＰＬＣによって精製した。溶媒を除去し、残留物をＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）に溶解した後、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加し、反応物を室温で４０分間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を次のステップに直接使用した。Ｃ_３４Ｈ_３８ＦＮ_８Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ５９３．３ ；実測値５９３．４。

ステップ３．２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－８－メチル－７－（３－メチルイソキノリン－４－イル）－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル
０℃の酢酸エチル（０．８ｍｌ）中の２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－８－メチル－７－（３－メチルイソキノリン－４－イル）－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル（４．０ｍｇ、６．７５μｍｏｌ）、２－フルオロアクリル酸（１．２１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、及び１－プロパンホスホン酸環式無水物（ＥｔＯＡｃ中Ｔ３Ｐ５０％）（４．０２μｌ、０．０１３ｍｍｏｌ）の溶液に対してトリエチルアミン（５．６４μｌ、０．０４０ｍｍｏｌ）を添加した後、反応物を３０分間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物をアセトニトリルに再溶解し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、アセトニトリル／ＴＦＡ０．１％含有水のグラジエントでの溶出、流速６０ｍＬ／分）を使用して精製して、生成物をＴＦＡ塩として得た。
実施例２３ａ．ジアステレオマー１．ピーク１．Ｃ_３７Ｈ_３９Ｆ_２Ｎ_８Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ６６５．３；実測値６６５．４。
実施例２３ｂ．ジアステレオマー２．ピーク２．Ｃ_３７Ｈ_３９Ｆ_２Ｎ_８Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ６６５．３；実測値６６５．４。^１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ５．９４ （ｍ １Ｈ）， ５．６４ （ｍ， １Ｈ）， ５．２８－５．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｑ， １Ｈ）， ３．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５１（ｍ， ４Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ （ｄ， ３Ｈ）。

実施例２４ａ及び実施例２４ｂ．２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－８－メチル－７－（３－メチルイソキノリン－４－イル）－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル

この化合物は、２－フルオロアクリル酸の代わりに（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エン酸を使用して、実施例２３ａ及び実施例２３ｂのステップ３に記載の手順に従って調製した。
実施例２４ａ．ジアステレオマー１．ピーク１．Ｃ_３９Ｈ_４４ＦＮ_８Ｏ_３ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ６９１．３；実測値６９１．５。
実施例２４ｂ．ジアステレオマー２．ピーク２．Ｃ_３９Ｈ_４４ＦＮ_８Ｏ_３ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ６９１．３；実測値６９１．５。

実施例２５ａ及び実施例２５ｂ．２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（７－フルオロ－２－メチルキノリン－８－イル）－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル

ステップ１．２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（７－フルオロ－２－メチルキノリン－８－イル）－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル

この化合物は、３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソキノリンの代わりに（７－フルオロ－２－メチルキノリン－８－イル）ボロン酸を使用して、実施例２３ａ及び実施例２３ｂのステップ２に記載の手順に従って調製した。Ｃ_３４Ｈ_３７Ｆ_２Ｎ_８Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ６１１．３ ；実測値６１１．４。

ステップ２．２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（７－フルオロ－２－メチルキノリン－８－イル）－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル
この化合物は、２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－８－メチル－７－（３－メチルイソキノリン－４－イル）－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリルの代わりに２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（７－フルオロ－２－メチルキノリン－８－イル）－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリルを使用して、実施例２３ａ及び実施例２３ｂのステップ３に記載の手順に従って調製した。
実施例２５ａ．ジアステレオマー１．ピーク１．Ｃ_３７Ｈ_３８Ｆ_３Ｎ_８Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ６８３．３；実測値６８３．４。
実施例２５ｂ．ジアステレオマー２．ピーク２．Ｃ_３７Ｈ_３８Ｆ_３Ｎ_８Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ６８３．３；実測値６８３．４。

実施例２６ａ及び実施例２６ｂ．２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－８－メチル－７－（１－メチルイソキノリン－４－イル）－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル

ステップ１．（１－メチルイソキノリン－４－イル）ボロン酸

ジオキサン（５．０ｍｌ）中の４－ブロモ－１－メチルイソキノリン（０．２２２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（０．４５７ｇ、１．８００ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２９４ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０７３ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の混合物を１０５℃で４時間撹拌した。生成物をＰＨ＝２（ＴＦＡ）の下で分取ＨＰＬＣによって精製した。Ｃ_１０Ｈ_１１ＢＮＯ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ １８８．１；実測値１８８．１。

ステップ２．２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－８－メチル－７－（１－メチルイソキノリン－４－イル）－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル

この化合物は、３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソキノリンの代わりに（１－メチルイソキノリン－４－イル）ボロン酸を使用して、実施例２３ａ及び実施例２３ｂのステップ２に記載の手順に従って調製した。Ｃ_３４Ｈ_３８ＦＮ_８Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ５９３．３ ；実測値５９３．４。

ステップ３．２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－８－メチル－７－（１－メチルイソキノリン－４－イル）－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル
０℃の酢酸エチル（０．８ｍｌ）中の２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－８－メチル－７－（１－メチルイソキノリン－４－イル）－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル（４．０ｍｇ、６．７５μｍｏｌ）、（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エン酸（１．５６７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、及び１－プロパンホスホン酸環式無水物（ＥｔＯＡｃ中Ｔ３Ｐ５０％）（４．０２μｌ、０．０１３ｍｍｏｌ）の溶液に対してトリエチルアミン（５．６４μｌ、０．０４０ｍｍｏｌ）を添加した後、反応物を３０分間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物をアセトニトリルに再溶解し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、アセトニトリル／ＴＦＡ０．１％含有水のグラジエントでの溶出、流速６０ｍＬ／分）を使用して精製して、生成物をＴＦＡ塩として得た。
実施例２６ａ．ジアステレオマー１．ピーク１．Ｃ_３９Ｈ_４４ＦＮ_８Ｏ_３ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ６９１．４；実測値６９１．５。
実施例２６ｂ．ジアステレオマー２．ピーク２．Ｃ_３９Ｈ_４４ＦＮ_８Ｏ_３ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ６９１．４；実測値６９１．５。

実施例２７ａ及び実施例２７ｂ．２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（７－フルオロキノリン－８－イル）－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル

ステップ１．２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（７－フルオロキノリン－８－イル）－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル

この化合物は、３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソキノリンの代わりに（７－フルオロキノリン－８－イル）ボロン酸を使用して、実施例２３ａ及び実施例２３ｂのステップ２に記載の手順に従って調製した。Ｃ_３３Ｈ_３５Ｆ_２Ｎ_８Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ５９７．３ ；実測値５９７．４。

ステップ２．２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（７－フルオロキノリン－８－イル）－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル
この化合物は、２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－８－メチル－７－（３－メチルイソキノリン－４－イル）－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリルの代わりに２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（７－フルオロキノリン－８－イル）－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリルを使用して、実施例２３ａ及び実施例２３ｂのステップ３に記載の手順に従って調製した。
実施例２７ａ．ジアステレオマー１．ピーク１．Ｃ_３６Ｈ_３６Ｆ_３Ｎ_８Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ６６９．３；実測値６６９．４。
実施例２７ｂ．ジアステレオマー２．ピーク２． Ｃ_３６Ｈ_３６Ｆ_３Ｎ_８Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ６６９．３；実測値６６９．４。

実施例２８ａ及び実施例２８ｂ．２－（４－（１－（（２Ｒ，４Ｓ）－１－アクリロイル－２－メチルピペリジン－４－イル）－６－フルオロ－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－７－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）アセトニトリル

ステップ１．（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタノール

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル４－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキシレート（１．２ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１．０７ｇ，７．５ｍｍｏｌ）の混合物に対して水素化ナトリウム（０．３４ｇ、８．４７ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％分散液）を０℃で添加した。反応混合物を５分間撹拌し、室温に温め、その時点で一晩撹拌した。完了時点で、反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗混合物をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、－７８℃に冷却し、その時点で、シリンジによってＬｉＡｌＨ_４（１１．７ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を徐々に添加した。反応混合物を０℃に温め、さらに１５分間撹拌し、その時点で、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を徐々に添加した。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗混合物を追加精製せずに次のステップに使用した。Ｃ_９Ｈ_１０ＢｒＮ_２Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ２４１．０ ；実測値２４１．０。

ステップ２．２－（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）アセトニトリル

－７８℃で冷却したＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタノール（０．６７ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）に対して、ＰＢｒ_３（０．３９ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。同じ温度で反応混合物を１時間撹拌し、その時点で、反応混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）で慎重にクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗混合物にＤＭＳＯ（８ｍＬ）を添加した後、ＮａＣＮ（０．４１ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌し、完了時点で室温に冷却し戻した。水（２０ｍＬ）を反応フラスコに添加し、所望の生成物を析出させた。その後、濾過によって所望の生成物を収集し、水で洗浄し、４時間風乾させた。Ｃ_１０Ｈ_９ＢｒＮ_３ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ２５０．０ ；実測値２５０．０。

ステップ３．２－（１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）アセトニトリル

ジオキサン（３ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）アセトニトリル（０．１２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（０．１８ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．１５ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．０２４ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を９５℃で３時間撹拌した。溶媒を除去し、生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（最大ＥｔＯＡｃ５０％）で溶出してシリカゲルカラムによって精製した。Ｃ_１６Ｈ_２１ＢＮ_３Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ２９８．２ ；実測値２９８．２。

ステップ４．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（７－（３－（シアノメチル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－フルオロ－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート

ジオキサン／Ｈ_２Ｏ＝４：１（２ｍＬ）中の、実施例１４ａ及び実施例１４ｂのステップ３由来のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（７－ブロモ－６－フルオロ－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の溶液に対して、Ｋ_３ＰＯ_４（４９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２－（１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）アセトニトリル（２９ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、及びＳＰｈｏｓＰｄＧ_４（７．９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃に１．５時間加熱した。完了時点で、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ×３）で抽出し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（最大ＭｅＯＨ１０％）で溶出してシリカゲルで精製して、所望の生成物をジアステレオマーの混合物（２０ｍｇ、４４％）として得た。Ｃ_３８Ｈ_４７ＦＮ_９Ｏ_３ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ６９６．４ ；実測値６９６．４。

ステップ５．２－（４－（１－（（２Ｒ，４Ｓ）－１－アクリロイル－２－メチルピペリジン－４－イル）－６－フルオロ－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－７－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）アセトニトリル

この化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（７－（８－シアノナフタレン－１－イル）－６－フルオロ－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（７－（３－（シアノメチル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－フルオロ－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレートを使用して、実施例１４ａ及び実施例１４ｂのステップ５に従って調製した。混合物を分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、アセトニトリル／ＴＦＡ０．１％含有水のグラジエントでの溶出、流速６０ｍＬ／分）を使用して精製して、所望の生成物を得た。
実施例２８ａ．ジアステレオマー１．ピーク１．Ｃ_３６Ｈ_４１ＦＮ_９Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ６５０．３ ；実測値６５０．３。
実施例２８ｂ．ジアステレオマー２．ピーク２．Ｃ_３６Ｈ_４１ＦＮ_９Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ６５０．３ ；実測値６５０．３。

実施例２９．２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（３－（エチル（メチル）アミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（６－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル

ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（６－フルオロ－７－（６－フルオロ－５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－メチル－４－（メチルチオ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート

ジオキサン（２５ｍｌ）／水（１２ｍｌ）中の中間体８（２ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、６－フルオロ－５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（１．９６７ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（３．８６ｇ、１８．２０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（０．４２１ｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）の混合物の減圧及びＮ_２の再充填を２回実施した後、反応物を１０２℃で２時間撹拌した。その後、混合物を室温に冷却し、ＡｃＯＥｔ及び水で希釈し、分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、統合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１０－４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物を褐色の固体として得た。Ｃ_３６Ｈ_４１Ｆ_２Ｎ_８Ｏ_３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ７０３．３；実測値７０３．３。

ステップ２．２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（３－（エチル（メチル）アミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（６－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル

０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（６－フルオロ－７－（６－フルオロ－５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－メチル－４－（メチルチオ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．４ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の溶液に対してｍＣＰＢＡ（７７％ｗｅｔ）（０．８４２ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を添加した後、この温度で反応物を２０分間撹拌した。Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３及びＮａ_２ＣＯ_３の飽和水溶液を添加することによって反応物をクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、分離した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。統合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（６－フルオロ－７－（６－フルオロ－５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－メチル－４－（メチルスルフィニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート及び対応スルホニル化合物の粗混合物を得る。この粗物質を次のステップに直接使用した。

ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（６－フルオロ－７－（６－フルオロ－５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－メチル－４－（メチルスルフィニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（及び対応スルホニル化合物、２．４ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）ならびにＮ－エチル－Ｎ，３－ジメチルアゼチジン－３－アミン（０．４２８ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を混合し、アセトニトリル（３３．４ｍｌ）を添加した。懸濁液にＤＩＰＥＡ（１．１６６ｍｌ、６．６８ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を７０℃に加熱し、同じ温度で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗生成物を褐色の固体として得た。

ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（４－（３－（エチル（メチル）アミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（６－フルオロ－５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートを１０ｍｌのＴＦＡに溶解し、６０℃に加熱し、同じ温度で１０分間撹拌した。その後、室温に冷却し、アセトニトリルで希釈し、濾過し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、アセトニトリル／ＴＦＡ０．１％含有水のグラジエントでの溶出、流速６０ｍＬ／分）を使用して精製して、ジアステレオマー（白色の非晶質粉末、合算収率５３％）を分離した。
ジアステレオマー１．ピーク１．Ｃ_３２Ｈ_３７Ｆ_２Ｎ_１０ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ５９９．３；実測値５９９．３。
ジアステレオマー２．ピーク２．Ｃ_３２Ｈ_３７Ｆ_２Ｎ_１０ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ５９９．３；実測値５９９．３。

ステップ３．２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（３－（エチル（メチル）アミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（６－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（３－（エチル（メチル）アミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（６－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリルビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（ジアステレオマー２、３９５ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）を２－フルオロアクリル酸（１３４ｍｇ、１．４８８ｍｍｏｌ）と混合してから、アセトニトリル（１０ｍＬ）を添加した後、ＤＩＰＥＡ（７８０μｌ、４．４６ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（８７７μｌ、ＡｃＯＥｔ中５０％、１．４８８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物をＴＦＡで希釈し、濾過し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、アセトニトリル／ＴＦＡ０．１％含有水のグラジエントでの溶出、流速６０ｍＬ／分）を使用して精製して、実施例２９（単一のジアステレオマー）を白色の非晶質粉末の形態のＴＦＡ塩として得た。
実施例２９． Ｃ_３５Ｈ_３８Ｆ_３Ｎ_１０Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ６７１．３；実測値６７１．３。^１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １３．２８ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， １０．１６ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７－７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．４， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４５ － ５．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７－４．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０－４．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６６－３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４９－２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）， １．７１ （ｓ， ３Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。

実施例３０．２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－（３－（エチル（メチル）アミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－８－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル

ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（５，６－ジメチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－フルオロ－８－メチル－４－（メチルチオ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート

ジオキサン（２５ｍｌ）／水（１２ｍｌ）中の中間体８（２ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、５，６－ジメチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（１．９４５ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（３．８６ｇ、１８．２０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（０．４２１ｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）の混合物の減圧及びＮ_２の再充填を２回実施した後、反応物を１０２℃で２時間撹拌した。その後、混合物を室温に冷却し、ＡｃＯＥｔ及び水で希釈し、分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、統合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１０－４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物を褐色の固体として得た。Ｃ_３７Ｈ_４４ＦＮ_８Ｏ_３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ６９９．３；実測値６９９．３。

ステップ２．２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－（３－（エチル（メチル）アミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－８－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル

０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（５，６－ジメチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－フルオロ－８－メチル－４－（メチルチオ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の溶液に対してｍＣＰＢＡ（０．９６２ｇ、７７％湿潤、４．２９ｍｍｏｌ）を添加した後、この温度で反応物を２０分間撹拌した。Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３及びＮａ_２ＣＯ_３の飽和水溶液を添加することによって反応物をクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、分離した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。統合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（５，６－ジメチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－フルオロ－８－メチル－４－（メチルスルフィニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート及び対応スルホニル化合物の粗混合物を得る。この粗物質を次のステップに直接使用した。

ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（５，６－ジメチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－フルオロ－８－メチル－４－（メチルスルフィニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（及び対応スルホニル化合物、１．５ｇ、２．０９８ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ，３－ジメチルアゼチジン－３－アミン（０．３２３ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を混合し、アセトニトリル（２０ｍｌ）を添加した。懸濁液にＤＩＰＥＡ（１．８３２ｍｌ、１０．４９ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を７０℃に加熱し、同じ温度で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗生成物を褐色の固体として得た。

上記のように得たｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（５，６－ジメチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－（３－（エチル（メチル）アミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－８－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートを１０ｍｌのＴＦＡに溶解し、６０℃に加熱し、同じ温度で１０分間撹拌した。その後、室温に冷却し、アセトニトリルで希釈し、濾過し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、アセトニトリル／ＴＦＡ０．１％含有水のグラジエントでの溶出、流速６０ｍＬ／分）を使用して精製して、ジアステレオマー（白色の非晶質粉末、合算収率５１％）を分離した。
ジアステレオマー１．ピーク１．Ｃ_３３Ｈ_４０ＦＮ_１０ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ５９５．３；実測値５９５．３。
ジアステレオマー２．ピーク２．Ｃ_３３Ｈ_４０ＦＮ_１０ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ５９５．３；実測値５９５．３。

ステップ３．２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－（３－（エチル（メチル）アミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－８－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－（３－（エチル（メチル）アミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－８－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリルビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（ジアステレオマー２、４００ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）及び２－フルオロアクリル酸（８８ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）を混合した後、アセトニトリル（１０ｍＬ）を添加してから、ＤＩＰＥＡ（８４９μｌ、４．８６ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（５７３μｌ、ＡｃＯＥｔ中５０％、０．９７２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物をＴＦＡで希釈し、濾過し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、アセトニトリル／ＴＦＡ０．１％含有水のグラジエントでの溶出、流速６０ｍＬ／分）を使用して精製して、実施例３０（単一のジアステレオマー）を白色の非晶質粉末の形態のＴＦＡ塩として得た。
実施例３０．Ｃ_３６Ｈ_４１Ｆ_２Ｎ_１０Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ６６７．３；実測値６６７．３。^１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １３．０２ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， １０．１８ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．４， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．２， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３８－４．６２ （ｍ， ９Ｈ）， ３．７３－３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．９， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ （ｔｄ， Ｊ ＝ １４．０， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８－２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）， １．７１ （ｓ， ３Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。

実施例３１ａ及び実施例３１ｂ．２－（４－（１－（（２Ｒ，４Ｓ）－１－アクリロイル－２－メチルピペリジン－４－イル）－６－フルオロ－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－７－イル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）アセトニトリル

ステップ１．２－（１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）アセトニトリル

この化合物は、２－（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）アセトニトリルの代わりに２－（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）アセトニトリルを使用して、実施例２８ａ及び実施例２８ｂのステップ３に従って調製した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（最大ＥｔＯＡｃ５０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して混合物を精製した。Ｃ_１７Ｈ_２２ＢＮ_２Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ２９７．２ ；実測値２９７．２。

ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（７－（３－（シアノメチル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－６－フルオロ－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート

この化合物は、２－（１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）アセトニトリルの代わりに２－（１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）アセトニトリルを使用して、実施例２８ａ及び実施例２８ｂのステップ４に従って調製した。粗混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（最大ＭｅＯＨ１０％）で溶出してシリカゲルで精製して、所望の生成物をジアステレオマーの混合物として得た。Ｃ_３９Ｈ_４８ＦＮ_８Ｏ_３ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ６９５．４ ；実測値６９５．４。

ステップ３．２－（４－（１－（（２Ｒ，４Ｓ）－１－アクリロイル－２－メチルピペリジン－４－イル）－６－フルオロ－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－７－イル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）アセトニトリル

この化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（７－（８－シアノナフタレン－１－イル）－６－フルオロ－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（７－（３－（シアノメチル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－６－フルオロ－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレートを使用して、実施例１４ａ及び実施例１４ｂのステップ５に従って調製した。混合物を分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、アセトニトリル／ＴＦＡ０．１％含有水のグラジエントでの溶出、流速６０ｍＬ／分）を使用して精製して、所望の生成物を得た。
実施例３１ａ．ジアステレオマー１．ピーク１．Ｃ_３７Ｈ_４２ＦＮ_８Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ６４９．３ ；実測値６４９．３。
実施例３１ｂ．ジアステレオマー２．ピーク２．Ｃ_３７Ｈ_４２ＦＮ_８Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ６４９．３ ；実測値６４９．３。^１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６－６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ６．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９５－５．８５ （ｍ， １Ｈ）， ５．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５７ （ｄｑ， Ｊ ＝ １２．４， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３－４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１－４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７－３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５－３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０－３．０７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５１－２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８－２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５－１．９０ （ｍ， ４Ｈ）， １．５７－１．４３ （ｍ， ６Ｈ）。

実施例３２ａ及び実施例３２ｂ．２－（４－（１－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－６－フルオロ－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－７－イル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）アセトニトリル

ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（３－（シアノメチル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－６－フルオロ－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート

この化合物は、８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－ナフトニトリルの代わりに実施例３１ａ及び実施例３１ｂのステップ１由来の２－（１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）アセトニトリルを使用して、実施例１１ａ及び実施例１１ｂのステップ４に従って調製した。粗混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（最大ＭｅＯＨ１０％）で溶出してシリカゲルで精製して、所望の生成物をジアステレオマーの混合物として得た。Ｃ_３８Ｈ_４６ＦＮ_８Ｏ_３ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ６８１．４ ；実測値６８１．４。

ステップ２．２－（４－（１－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－６－フルオロ－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－７－イル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）アセトニトリル

この化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（７－（８－シアノナフタレン－１－イル）－６－フルオロ－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（３－（シアノメチル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－６－フルオロ－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートを使用して、実施例１４ａ及び実施例１４ｂのステップ５に従って調製した。混合物を分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、アセトニトリル／ＴＦＡ０．１％含有水のグラジエントでの溶出、流速６０ｍＬ／分）を使用して精製して、所望の生成物を得た。
実施例３２ａ．ジアステレオマー１．ピーク１．Ｃ_３６Ｈ_４０ＦＮ_８Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ６３５．３ ；実測値６３５．３。
実施例３２ｂ．ジアステレオマー２．ピーク２．Ｃ_３６Ｈ_４０ＦＮ_８Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ６３５．３ ；実測値６３５．３。^１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．２６（ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５－７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， １０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７９－５．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５９－５．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２－４．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１－４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９－３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０－３．１１ （ｍ， １０Ｈ）， ２．５１－２．１８ （ｍ， ８Ｈ）， １．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。

実施例３３ａ及び３３ｂ．２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（８－クロロ－７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－（３－（エチル（メチル）アミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル

ステップ１．７－ブロモ－２，４，６－トリクロロ－８－フルオロ－３－ニトロキノリン

この化合物は、ステップ１においてＮＩＳの代わりにＮＣＳを使用して、中間体１に記載の手順に従って調製した。Ｃ_９Ｈ_２ＢｒＣｌ_３ＦＮ_２Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ３７２．８；実測値３７２．８。

ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－ブロモ－８－クロロ－６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート

この化合物は、７－ブロモ－２，４－ジクロロ－８－フルオロ－６－ヨード－３－ニトロキノリンの代わりに７－ブロモ－２，４，６－トリクロロ－８－フルオロ－３－ニトロキノリンを使用して、中間体８のステップ１に記載の手順に従って調製した。Ｃ_２２Ｈ_２４ＢｒＣｌＦＮ_６Ｏ_２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ５６９．１；実測値５６９．１。

ステップ３．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（８－クロロ－７－（５，６－ジメチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート

ジオキサン（１１．７０ｍｌ）／水（５．８５ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－ブロモ－８－クロロ－６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、１．７５５ｍｍｏｌ）、５，６－ジメチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（０．９３８ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１．８６２ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（０．２０３ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の混合物の減圧及びＮ_２の再充填を２回実施した後、反応物を１０２℃で２時間撹拌した。その後、混合物を室温に冷却し、ＡｃＯＥｔ及び水で希釈し、分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、統合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１０－４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物を褐色の固体として得た。Ｃ_３６Ｈ_４１ＣｌＦＮ_８Ｏ_３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ７１９．３；実測値７１９．３。

ステップ４．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（８－クロロ－７－（５，６－ジメチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－（３－（エチル（メチル）アミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート

この化合物は、ステップ２においてｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－６－フルオロ－８－メチル－４－（メチルチオ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（８－クロロ－７－（５，６－ジメチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートを使用し、ステップ３においてＮ，Ｎ，３－トリメチルアゼチジン－３－アミンの代わりにＮ－エチル－Ｎ，３－ジメチルアゼチジン－３－アミンを使用して、実施例６のステップ２～３に記載の手順に従って調製した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中２０－８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物を褐色の固体として得た。Ｃ_４２Ｈ_５３ＣｌＦＮ_１０Ｏ_３ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ７９９．４；実測値７９９．４。

ステップ５．２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（８－クロロ－７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－（３－（エチル（メチル）アミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル

ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（８－クロロ－７－（５，６－ジメチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－（３－（エチル（メチル）アミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（シアノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４２７ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解した。混合物を６０℃で１０分間撹拌した後、溶媒を除去した。

残留物を２－フルオロアクリル酸（１４４ｍｇ、１．６０１ｍｍｏｌ）と混合した後、アセトニトリル（１０ｍＬ）を添加してから、ＤＩＰＥＡ（０．９３ｍＬ、５．３４ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（０．９４ｍＬ、ＡｃＯＥｔ中５０％、１．６０１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物をＴＦＡで希釈し、濾過し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、アセトニトリル／ＴＦＡ０．１％含有水のグラジエントでの溶出、流速６０ｍＬ／分）を使用して精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。
実施例３３ａ．ジアステレオマー１．ピーク１．Ｃ_３５Ｈ_３８ＣｌＦ_２Ｎ_１０Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ６８７．３；実測値６８７．３。
実施例３３ｂ．ジアステレオマー２．ピーク２．Ｃ_３５Ｈ_３８ＣｌＦ_２Ｎ_１０Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ６８７．３；実測値６８７．３。

実施例３４ａ及び実施例３４ｂ．２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル

ステップ１．２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル

この化合物は、３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソキノリンの代わりに（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）ボロン酸を使用して、実施例２３ａ及び実施例２３ｂのステップ２に記載の手順に従って調製した。Ｃ_３１Ｈ_３６Ｆ_２Ｎ_７Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ５７６．３ ；実測値５７６．４。

ステップ２．２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル
この化合物は、２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－８－メチル－７－（１－メチルイソキノリン－４－イル）－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリルの代わりに２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリルを使用して、実施例２６ａ及び実施例２６ｂのステップ３に記載の手順に従って調製した。
実施例３４ａ．ジアステレオマー１．ピーク１．Ｃ_３６Ｈ_４２Ｆ_２Ｎ_７Ｏ_４ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ６７４．３；実測値６７４．３。
実施例３４ｂ．ジアステレオマー２．ピーク２．Ｃ_３６Ｈ_４２Ｆ_２Ｎ_７Ｏ_４ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ６７４．３；実測値６７４．３。

実施例３５ａ及び３５ｂ．２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（８－クロロ－４－（３－（エチル（メチル）アミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（６－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル

この化合物は、ステップ３において５，６－ジメチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾールの代わりに６－フルオロ－５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾールを使用して、実施例３３に記載の手順に従って調製した。
実施例３５ａ．ジアステレオマー１．ピーク１．Ｃ_３４Ｈ_３５ＣｌＦ_３Ｎ_１０Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ６９１．３；実測値６９１．３。
実施例３５ｂ．ジアステレオマー２．ピーク２．Ｃ_３４Ｈ_３５ＣｌＦ_３Ｎ_１０Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対するＬＣＭＳ計算値 ｍ／ｚ ＝ ６９１．３；実測値６９１．３。

実施例Ａ．ＧＤＰ－ＧＴＰ交換アッセイ。
例示された化合物の阻害剤の効力を、蛍光ベースのグアニンヌクレオチド交換アッセイで判定し、これは、ＳＯＳ１（グアニンヌクレオチド交換因子）の存在下でＫＲＡＳの活性状態を生成するためのＧｐｐＮＨｐ（非加水分解性ＧＴＰ類似体）に対するボディピー－ＧＤＰ（蛍光標識ＧＤＰ）の交換を測定するものであった。阻害剤をＤＭＳＯ中で連続希釈し、０．１μＬの容量を、黒色の低容量の３８４ウェルプレートのウェルに移動させた。アッセイ緩衝液（２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．５、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２及び０．０１％ Ｂｒｉｊ－３５）で５ｎＭに希釈したボディピーロードＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃの５μＬ／ウェルの容量を、プレートに添加し、周囲温度で２時間阻害剤とプレインキュベートした。適切な対照（阻害剤を含まないかまたはＧ１２Ｃ阻害剤（ＡＭＧ－５１０）を含む酵素）がプレートに含まれていた。交換を、アッセイ緩衝液中に１ｍＭ ＧｐｐＮＨｐ及び３００ｎＭ ＳＯＳ１を含む５μＬ／ウェルの容量を添加することによって開始した。ボディピーロードＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＧｐｐＮＨｐ、及びＳＯＳ１の１０μＬ／ウェルの反応濃度はそれぞれ、２．５ｎＭ、５００ｕＭ、及び１５０ｎＭであった。反応プレートを周囲温度で２時間インキュベートし、この２時間は、阻害剤非存在下でＧＤＰ－ＧＴＰ交換が完了することが推測される時間であった。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ及びＧ１２Ｖ変異体に関しては、類似のグアニンヌクレオチド交換アッセイを使用し、ボディピーロードＫＲＡＳタンパク質に関しては２．５ｎＭを最終濃度とし、Ｇ１２Ｄ及びＧ１２Ｖに関してはＧｐｐＮＨｐ－ＳＯＳ１混合物を添加後それぞれ４時間及び３時間インキュベートした。Ｇ１２Ｄ変異体に選択的に結合することが記載されている環式ペプチド（Ｓａｋａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，ＢＢＲＣ ４８４．３（２０１７），６０５－６１１）または結合が確認された内部化合物を、アッセイプレートにおいて陽性対照として使用した。蛍光強度を、４８５ｎｍで励起し５２０ｎｍで放出するＰｈｅｒａＳｔａｒプレートリーダー機器（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）で測定した。

ＧｒａｐｈＰａｄプリズムまたはＧｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒ ＳｍａｒｔＦｉｔのいずれかを使用してデータを分析した。ＩＣ_５０値は、データを、可変Ｈｉｌｌ係数を有するシグモイド用量反応曲線値を生成する４パラメーターロジスティック式にフィッティングさせることによって導き出した。

ＫＲＡＳ＿Ｇ１２Ｃ交換アッセイのＩＣ_５０データ、ＫＲＡＳ＿Ｇ１２Ｃ ｐＥＲＫアッセイのＩＣ_５０データ、ＫＲＡＳ＿Ｇ１２Ｃ ＷＢ ｐＥＲＫアッセイのＩＣ_５０データを以下の表１に提供する。記号「†」は、ＩＣ_５０が≦５０ｎＭであることを示し、「††」は、ＩＣ_５０が＞５０ｎＭであるが、≦１００ｎｍであることを示し、「†††」は、ＩＣ_５０が＞１００ｎＭであるが、≦１０００ｎＭであることを示し、「††††」は、ＩＣ_５０が＞１μＭであるが、≦５μＭであることを示し、「†††††」は、ＩＣ_５０が＞５μＭであることを示す。「ＮＡ」は、データが存在しないことを示す。

実施例Ｂ：発光生存率アッセイ
ＭＩＡ ＰａＣａ－２（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ；ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－１４２０）、ＮＣＩ－Ｈ３５８（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ；ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－５８０７）、Ａ４２７（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ；ＡＴＣＣ（登録商標）ＨＴＢ５３）、ＨＰＡＦＩＩ（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ；ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－１９９７）、ＹＡＰＣ（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ；ＤＳＭＺ ＡＣＣ３８２）、ＳＷ４８０（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ；ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－２２８）、及びＮＣＩ－Ｈ８３８（ＫＲＡＳ ＷＴ；ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－５８４４）細胞を、１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ／Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）が補充されたＲＰＭＩ １６４０培地中で培養する。２％ＦＢＳが補充されたＲＰＭＩ １６４０培地中のウェル当たり８００個の細胞を、５０ｎＬドットの被検化合物（最終濃度は１：５００希釈であり、最終濃度は０．２％のＤＭＳＯ中のものである）を含む白色の透明底３８４ウェルＣｏｓｔａｒ組織培養プレートに播種する。プレートを３７０Ｃ、５％ＣＯ２において３日間インキュベートする。アッセイの最後に２５ｕｌ／ウェルのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加する。１５分後にＰＨＥＲＡｓｔａｒ（ＢＭＧ）を用いて発光を読み取る。ＳｍａｒｔＦｉｔを使用してＧｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒにおいてデータを解析してＩＣ_５０値を得る。

実施例Ｃ：細胞ｐＥＲＫ ＨＴＲＦアッセイ
ＭＩＡ ＰａＣａ－２（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ；ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－１４２０）、ＮＣＩ－Ｈ３５８（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ；ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－５８０７）、Ａ４２７（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ；ＡＴＣＣ（登録商標）ＨＴＢ５３）、ＨＰＡＦＩＩ（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ；ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－１９９７）、ＹＡＰＣ（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ；ＤＳＭＺ ＡＣＣ３８２）、ＳＷ４８０（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ；ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－２２８）、及びＮＣＩ－Ｈ８３８（ＫＲＡＳ ＷＴ；ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－５８４４）細胞をＡＴＣＣから購入し、１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ／Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）が補充されたＲＰＭＩ １６４０培地中で維持する。細胞を、Ｇｒｅｉｎｅｒ ３８４ウェルの低容量の平らな底面の組織培養処理白色プレート中に、１ウェル（８μＬ）あたり５０００細胞でプレーティングし、３７℃、５％ＣＯ_２で一晩インキュベートする。翌朝、被検化合物原液を、培地で最終濃度の３倍に希釈し、４μＬを細胞に添加し、ＤＭＳＯの最終濃度を０．１％とする。細胞を被検化合物と３７℃、５％ＣＯ_２で４時間（Ｇ１２Ｃ及びＧ１２Ｖ）または２時間（Ｇ１２Ｄ）インキュベートする。ブロッキング試薬（Ｃｉｓｂｉｏ）を含む４倍の溶解緩衝液４μＬを各ウェルに添加し、プレートを、室温で３０分間徐々に回転させる（３００ｒｐｍ）。１ウェルあたり４μＬのＣｉｓｂｉｏ抗Ｐｈｏｓｐｈｏ－ＥＲＫ１／２ｄ２を抗Ｐｈｏｓｐｈｏ－ＥＲＫ１／２クリプテート（１：１）と混合し、各ウェルに添加し、暗所、室温で一晩インキュベートする。プレートを、６６５ｎｍ及び６２０ｎｍの波長においてＰｈｅｒａｓｔａｒプレートリーダーで読み取る。ＳｍａｒｔＦｉｔを使用してＧｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒにおいてデータを解析してＩＣ_５０値を得る。

実施例Ｄ：全血ｐＥＲＫ１／２ ＨＴＲＦアッセイ
ＭＩＡ ＰａＣａ－２細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ；ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－１４２０）、ＨＰＡＦ－ＩＩ（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ；ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－１９９７）、及びＹＡＰＣ（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ；ＤＳＭＺ ＡＣＣ３８２）を、１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ／Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を含むＲＰＭＩ １６４０中で維持する。ＭＩＡ ＰａＣａ－２アッセイについては、アッセイ前に、細胞を、９６ウェル組織培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、＃３５９６）中に１ウェルあたり２５０００細胞で培地１００μＬ中に播種し、３７℃、５％ＣＯ_２で２日間培養する。ＨＰＡＦ－ＩＩ及びＹＡＰＣアッセイについては、アッセイ前に、９６ウェル組織培養プレート中にウェル当たり５００００個細胞で細胞を培地１００ｕＬ中に播種し、１日間培養する。全血を、９６ウェルプレート中の化合物（ＤＭＳＯ中で調整した）の１μＬドットに添加し、上下にピペッティングすることによって徐々に混合し、その結果、血液中の化合物の濃度が０．５％のＤＭＳＯにおいて所望の濃度の１倍となるようにする。培地を細胞から吸引し、被検化合物を含む１ウェルあたり５０μＬの全血を添加し、３７℃、５％ＣＯ_２でそれぞれＭＩＡ ＰａＣａ及びＹＡＰＣアッセイについては４時間またはＨＰＡＦ－ＩＩアッセイについては２時間インキュベートする。血液を廃棄後、プレートを、ＰＢＳをウェルの側面に添加することによって優しく２回洗浄し、ＰＢＳをプレートからペーパータオルに廃棄し、プレートをタッピングして水気を十分に切る。次いで、ブロッキング試薬（Ｃｉｓｂｉｏ）及びベンゾナーゼヌクレアーゼ（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｅ１０１４－５ＫＵ、最終濃度１：１００００）を含む１倍の溶解緩衝液＃１（Ｃｉｓｂｉｏ）５０μＬ／ウェルを添加し、振とう（２５０ｒｐｍ）しながら室温で３０分間インキュベートする。溶解後、溶解物１６μＬを、Ａｓｓｉｓｔ Ｐｌｕｓ（Ｉｎｔｅｇｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＮＨ）を使用して３８４ウェルＧｒｅｉｎｅｒ小容量白色プレート中に移す。抗Ｐｈｏｓｐｈｏ－ＥＲＫ１／２ｄ２と抗Ｐｈｏｓｐｈｏ－ＥＲＫ１／２クリプテート（Ｃｉｓｂｉｏ）との１：１の混合物４μＬを、Ａｓｓｉｓｔ Ｐｌｕｓを使用してウェルに添加し、暗所、室温で一晩インキュベートする。プレートを、６６５ｎｍ及び６２０ｎｍの波長においてＰｈｅｒａｓｔａｒプレートリーダーで読み取る。ＳｍａｒｔＦｉｔを使用してＧｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒにおいてデータを解析してＩＣ_５０値を得る。

実施例Ｅ：Ｒａｓ活性化Ｅｌｉｓａ
９６ウェルＲａｓ活性化ＥＬＩＳＡキット（Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌａｂｓ Ｉｎｃ；＃ＳＴＡ４４１）は、９６ウェルプレートに結合したＲａｆ１ ＲＢＤ（Ｒｈｏ結合ドメイン）を使用して細胞溶解物からＲａｓの活性形態を選択的にプルダウンする。次いで、捕捉したＧＴＰ－Ｒａｓをｐａｎ－Ｒａｓ抗体及びＨＲＰコンジュゲート二次抗体によって検出する。

ＭＩＡ ＰａＣａ－２（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ；ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－１４２０）、ＮＣＩ－Ｈ３５８（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ；ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－５８０７）、Ａ４２７（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ；ＡＴＣＣ（登録商標）ＨＴＢ５３）、ＨＰＡＦＩＩ（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ；ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－１９９７）、ＹＡＰＣ（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ；ＤＳＭＺ ＡＣＣ３８２）、ＳＷ４８０（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ；ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－２２８）、及びＮＣＩ－Ｈ８３８（ＫＲＡＳ ＷＴ；ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－５８４４）細胞を、１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ／Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を含むＲＰＭＩ １６４０中で維持する。細胞を、９６ウェル組織培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、＃３５９６）中に１ウェルあたり２５０００細胞で培地１００μＬ中に播種し、３７℃、５％ＣＯ_２で２日間培養し、その結果、アッセイ開始時におよそ８０％のコンフルエントになるようにする。細胞を化合物で３７℃、５％ＣＯ_２で４時間または一晩のいずれかで処理する。採取時に、細胞をＰＢＳで洗浄し、水気を十分に切り、次いで、Ｈａｌｔ Ｐｒｏｔｅａｓｅ及びホスファターゼ阻害剤（１：１００）を添加し、１倍の溶解緩衝液（キットによって提供される）５０μＬで氷上で１時間溶解する。

Ｒａｆ－１ ＲＢＤを、アッセイ希釈剤（キットにおいて提供される）中で１：５００に希釈し、希釈したＲａｆ－１ ＲＢＤ１００μＬを、Ｒａｆ－１ ＲＢＤ捕捉プレートの各ウェルに添加する。プレートをプレート密封フィルムで覆い、室温で１時間オービタルシェーカーでインキュベートする。プレートを、各洗浄の間に十分吸引しながら、１ウェルあたり１倍の洗浄緩衝液２５０μＬで３回洗浄する。Ｒａｓ溶解物試料（１０～１００μｇ）５０μＬを１ウェルあたり２回繰り返して添加する。「細胞溶解物なし」の対照を２つのウェル中に添加して、バックグラウンドを判定する。アッセイ希釈剤５０μＬを全てのウェルに、各ウェルにただちに添加し、プレートを室温で１時間オービタルシェーカーでインキュベートする。プレートを、各洗浄の間に十分吸引しながら、１ウェルあたり１倍の洗浄緩衝液２５０μＬで５回洗浄する。希釈した抗ｐａｎ－Ｒａｓ抗体１００μＬを各ウェルに添加し、プレートを室温で１時間オービタルシェーカーでインキュベートする。プレートを前述のように５回洗浄する。希釈した二次抗体、ＨＲＰコンジュゲート１００μＬを各ウェルに添加し、プレートを、室温で１時間オービタルシェーカーでインキュベートする。プレートを前述のように５回洗浄し、水気を十分に切る。化学発光試薬（キットにおいて提供される）１００μＬを、ブランクウェルを含む各ウェルに添加する。プレートを、室温で５分間オービタルシェーカーでインキュベートしてから、各マイクロウェルの発光をプレート照度計で読み取る。％阻害を、「溶解物対照なし」のバックグラウンドレベルを全ての値から減算した後に、ＤＭＳＯ対照ウェルに対して計算する。ＩＣ_５０判定を、ＧｒａｐｈＰａｄプリズム７ソフトウェアを使用して阻害剤パーセント阻害対阻害剤濃度の対数の曲線をフィッティングすることによって行う。

実施例Ｆ：ＲＡＳ－ＲＡＦ及びＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ経路の阻害
化合物の細胞効力を、ＫＲＡＳ下流エフェクター細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）、リボソームＳ６キナーゼ（ＲＳＫ）、ＡＫＴ（プロテインキナーゼＢとしても知られている、ＰＫＢ）及び下流基質Ｓ６リボソームタンパク質のリン酸化を測定することによって判定した。

リン酸化された細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）、リボソームＳ６キナーゼ（ＲＳＫ）、ＡＫＴ及びＳ６リボソームタンパク質を測定するために、細胞（生成された細胞株及びデータのタイプに関する詳細は、表２でさらに詳述する）を、Ｃｏｒｎｉｎｇ ９６ウェル組織培養処理プレート中の、１０％ＦＢＳを４×１０^４細胞／ウェルで含むＲＰＭＩ培地中で一晩播種した。翌日、細胞を、濃度範囲の被検化合物の存在下または非存在下で３７°Ｃ、５％ＣＯ_２で４時間インキュベートした。細胞をＰＢＳで洗浄し、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ，７８４４６）を含む１倍の溶解緩衝液（Ｃｉｓｂｉｏ）で溶解した。全タンパク質溶解物１０または２０μｇに、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ及び免疫ブロット分析を行い、以下の抗体を使用した：リン－ＥＲＫ１／２－Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４（＃９１０１Ｌ）、全－ＥＲＫ１／２（＃９１０２Ｌ）、リン光体－ＡＫＴ－Ｓｅｒ４７３（＃４０６０Ｌ）、リン－ｐ９０ＲＳＫ－Ｓｅｒ３８０（＃１１９８９Ｓ）及びリン－Ｓ６リボソームタンパク質－Ｓｅｒ２３５／Ｓｅｒ２３６（＃２２１１Ｓ）はＣｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｄａｎｖｅｒｓ，ＭＡ）製である。

実施例Ｇ：Ｉｎ ｖｉｖｏ有効性試験
Ｍｉａ－Ｐａｃａ－２（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）、Ｈ３５８（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）、ＨＰＡＦ－ＩＩ（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ）、ＡＧＳ（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ）、ＳＷ４８０（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ）、またはＹＡＰＣ（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ）ヒトがん細胞をＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから得、１０％ＦＢＳが補充されたＲＰＭＩ培地中で維持する。有効性研究実験に関しては、５×１０^６Ｍｉａ－Ｐａｃａ－２細胞を６から８週齢のＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ，ＵＳＡ）の右後側腹部に皮下接種する。腫瘍体積がおよそ１５０～２５０ｍｍ３である場合、マウスを腫瘍体積ごとに無作為化し、化合物を経口で投与する。腫瘍体積を、式（Ｌ×Ｗ^２）／２を使用して計算し、ここで、Ｌ及びＷはそれぞれ、長さ及び幅の寸法を指す。腫瘍成長阻害を、式（１－（Ｖ_Ｔ／Ｖ_Ｃ））×１００を使用して計算し、ここで、Ｖ_Ｔは、処置最終日の処置群の腫瘍体積であり、Ｖ_Ｃは処置最終日の対照群の腫瘍体積である。ダネットの多重比較試験を用いた二元配置分散分析を使用して、処置群間の統計的差異を判定する（ＧｒａｐｈＰａｄプリズム）。マウスを、１ケージあたり１０～１２匹の動物で飼育し、食事を豊富に与え、１２時間の明／暗サイクルに曝露させる。腫瘍体積が限界（体重の１０％）を超えたマウスを、ＣＯ_２吸入によって安楽死させる。動物を、Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌによって完全に認定を受けたバリア施設中で維持する。手順の全てを、ＵＳ Ｐｕｂｌｉｃ Ｓｅｒｖｉｃｅ Ｐｏｌｉｃｙ ｏｎ Ｈｕｍａｎ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ ａｎｄ ｗｉｔｈ Ｉｎｃｙｔｅ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓに従って行う。

実施例Ｈ：Ｃａｃｏ２アッセイ
１０％（ｖ／ｖ）のウシ胎仔血清、１％（ｖ／ｖ）の非必須アミノ酸、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）、及びストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）が補充されたＤＭＥＭ増殖培地中、５％ＣＯ_２雰囲気下、３７℃でＣａｃｏ－２細胞を増殖させた。１μＭのＥＤＴＡを含む０．０５％のトリプシンで処理することによってＣａｃｏ－２のコンフルエント細胞単層を７日または４日ごとに継代培養した。Ｃａｃｏ－２細胞を９６ウェルＴｒａｎｓｗｅｌｌプレートに播種した。Ｃａｃｏ－２細胞の播種密度は１４，０００個細胞／ウェルとした。播種後、１日置きにＤＭＥＭ増殖培地を交換した。Ｃａｃｏ－２細胞については、２２～２５日に細胞単層を輸送アッセイに使用した。

細胞培養培地を除去し、ＨＢＳＳと交換した。ＴＥＥＲを測定するために、ＨＢＳＳをドナーコンパートメント（頂端側）及びレシーバーコンパートメント（基底外側）に添加した。ＲＥＭＳオートサンプラーを使用することによってＴＥＥＲを測定して、細胞単層の完全性を確保した。ＴＥＥＲ値が≧３００Ω・ｃｍ^２であるＣａｃｏ－２細胞単層を輸送実験に使用した。吸収方向（Ａ－Ｂ）でのＰ_ａｐｐを決定するために、被検化合物のＨＢＳＳ中溶液（５０μＭ）をドナーコンパートメント（頂端側）に添加し、レシーバーコンパートメント（基底外側）にはＢＳＡ４％含有ＨＢＳＳ溶液を添加した。頂端体積は０．０７５ｍＬとし、基底外側体積は０．２５ｍＬとした。インキュベート時間は、５％ＣＯ_２雰囲気下、３７℃で１２０分とした。インキュベート時間の終了時に、ドナー側及びレシーバー側から試料を回収し、等体積のアセトニトリルを添加してタンパク質を沈殿させた。遠心分離（３０００ｒｐｍ、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮから供給されるＡｌｌｅｇｒａ Ｘ－１４Ｒ Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ）後に上清を採取してＬＣＭＳ分析用とした。式：
Ｐ_ａｐｐ（ｃｍ／ｓ）＝（Ｆ^＊ＶＤ）／（ＳＡ^＊ＭＤ）
に従って透過値を決定した。式中、流動速度（Ｆ、量／時間）は、レシーバー側の目的化合物の累計量の傾きから計算し、ＳＡは細胞膜の表面積であり、ＶＤはドナー体積であり、ＭＤはドナーチャンバー中の溶液の初期量である。

Ｃａｃｏ－２透過性アッセイデータを以下の表３に提供する。記号「†」はＣａｃｏ２が≦０．５であることを示し、「††」はＣａｃｏ－２が＞０．５であるが、≦１であることを示し、「†††」は、Ｃａｃｏ－２が＞１であることを示す。「ＮＡ」はＣａｃｏ－２データが存在しないことを示す。

ＷＯ２０２１／１４２２５２由来の特定の化合物についてのＣａｃｏ－２透過性アッセイデータを表４に提供する。

実施例Ｉ：ヒト全血安定性
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって例示化合物の全血安定性を決定した。９６ウェルＦｌｅｘｉ－Ｔｉｅｒ（商標）Ｂｌｏｃｋ（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓａｌｅｓ ＆ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ，Ｆｌａｎｄｅｒｓ，ＮＪ）をインキュベートプレートとして使用し、このインキュベートプレートに、バイアル当たり０．５ｍＬの血液（ＢＩＯＩＶＴ，Ｈｉｃｋｓｖｉｌｌｅ，ＮＹまたは同様の供給元から調達した性別混合型のヒト全血）を含む１．０ｍＬガラスバイアルを含める。血液を事前に水浴中で３７℃に３０分間温める。１００μＬ超純水／ウェルを添加して９６ディープウェル分析プレートを調製する。５０μＬ冷却超純水／ウェルを９６ディープウェル試料収集プレートに添加し、シーリングマットを被せる。０．５ｍＭの化合物ワーキング溶液（ＤＭＳＯ：水）をインキュベートプレート中の血液に１μＬ添加して最終濃度を１μＭとし、ピぺッティングによって完全に混合し、５０μＬを試料収集プレートのＴ＝０ウェルに移す。血液を水中で２分間保持した後、４００μＬ停止溶液／ウェル（内部標準物質を含むアセトニトリル）を添加する。インキュベートプレートを３７℃のＩｎｃｕ－Ｓｈａｋｅｒ ＣＯ_２ Ｍｉｎｉインキュベーター（Ｂｅｎｃｈｍａｒｋ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｓａｙｒｅｖｉｌｌｅ，ＮＪ）中に設置し、１５０ｒｐｍで振盪させる。１時間、２時間、及び４時間の時点で、ピぺッティングによって血液試料を完全に混合し、５０μＬを試料収集プレートの対応ウェルに移す。血液を水中で２分間保持した後、４００μＬ停止溶液／ウェルを添加する。収集プレートを密封し、１７００ｒｐｍで３分間ボルテックスした後（ＶＸ－２５００ Ｍｕｌｔｉ－Ｔｕｂｅ Ｖｏｒｔｅｘｅｒ，ＶＷＲ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｒａｄｎｏｒ，ＰＡ）、試料を収集プレートにおいて３５００ｒｐｍで１０分間遠心分離する（Ａｌｌｅｇｒａ Ｘ－１４Ｒ Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）。試料収集プレートから１００μＬ上清／ウェルを分析プレートの対応ウェルに移す。最終的なプレートを１７００ｒｐｍで１分間ボルテックスし、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって試料を分析する。Ｔ＝０に対する１時間、２時間、及び４時間の試料のピーク面積比を使用して、残存パーセントを決定する。時間に対する残存パーセントの自然対数を使用して傾きを決定して、血中での化合物半減期（ｔ_１／２＝０．６９３／傾き）を計算する。

ヒト全血安定性データを以下の表５に提供する。記号「†」はＷＢＳが≦７０％であることを示し、「††」は、ＷＢＳが＞７０％であるが、≦９０％であることを示し、「†††」は、ＷＢＳ＞９０％であることを示す。「ＮＡ」は、ＷＢＳデータが存在しないことを示す。

実施例Ｊ：インビトロ固有クリアランスプロトコル
インビトロ代謝安定性実験については、被検化合物をヒト肝臓ミクロソームと共に３７℃でインキュベートする。インキュベート混合物は、被検化合物（１μＭ）、ＮＡＤＰＨ（２ｍＭ）、及びヒト肝臓ミクロソーム（０．５ｍｇタンパク質／ｍＬ）を１００ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中に含む。混合物を３７℃で２分間プレインキュベートしてから、ＮＡＤＰＨを添加する。ＮＡＤＰＨの添加時点で反応が始まり、０分、１０分、２０分、及び３０分の時点で、氷冷メタノールで反応をクエンチする。反応を停止させたインキュベート混合物を、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステムを使用して分析する。分析システムは、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）から供給されるＳｃｉｅｘ Ｔｒｉｐｌｅ Ｑｕａｄ ６５００＋質量分析計と組み合わせたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－３０ＡＤバイナリポンプシステム及びＳＩＬ－３０ＡＣオートサンプラー（Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＭＤ）からなる。クロマトグラフィーによる被検化合物及び内部標準物質の分離は、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）から供給されるＨｙｐｅｒｓｉｌ Ｇｏｌｄ Ｃ１８カラム（５０×２．１ｍｍ，５μＭ，１７５Å）を使用して達成する。移動相Ａは、ギ酸０．１％含有水からなり、移動相Ｂは、ギ酸０．１％含有アセトニトリルからなる。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳの総ランタイムは、０．７５ｍＬ／分の流速で２．７５分であり得る。ピーク面積の積分及びピーク面積比の計算は、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓから供給されるＡｎａｌｙｓｔソフトウェア（バージョン１．６．３）を使用して実施する。

インビトロ固有クリアランス（ＣＬ_{ｉｎｔ，インビトロ}）を被検化合物消失のｔ_１／２からＣＬ_{ｉｎｔ，インビトロ}＝（０．６９３／ｔ_１／２）×（１／Ｃ_{タンパク質}）として計算し、式中、Ｃ_{タンパク質}はインキュベート中のタンパク質濃度であり、ｔ_１／２は、濃度対時間プロファイルの対数線形回帰分析の傾き（ｋ）によって決定する（したがって、ｔ_１／２＝ｌｎ２／ｋである）。生理学ベースの調整係数、肝臓ミクロソームタンパク質濃度（タンパク質４５ｍｇ／肝臓ｇ）、及び肝臓重量（２１ｇ／体重ｋｇ）を使用して、ＣＬ_{ｉｎｔ，インビトロ}値をヒト向けのインビボ値へと調整する。ＣＬ_ｉｎｔ＝ＣＬ_{ｉｎｔ，インビトロ}×（タンパク質ｍｇ／肝臓重量ｇ）×（肝臓重量ｇ／体重ｋｇ）という式を使用する。次いで、すべての結合を無視する混合が十分な肝臓モデルにおいてＣＬ_ｉｎｔ及び肝血流量Ｑ（ヒト中２０ｍＬ・分^－１・ｋｇ^－１）を使用して、インビボ肝クリアランス（ＣＬ_Ｈ）をＣＬ_Ｈ＝（Ｑ×ＣＬ_ｉｎｔ）／（Ｑ＋ＣＬ_ｉｎｔ）から計算する。Ｑで割ったＣＬ_Ｈとして肝抽出率を計算した。

実施例Ｋ：インビボ薬物動態プロトコル
インビボ薬物動態実験については、雄性スプラーグドーリーラットラットまたは雄性及び雌性カニクイザルに被検化合物を静脈内投与するか、または強制経口投与する。静脈内（ＩＶ）投与については、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）１０％含有酸性化生理食塩水の製剤を使用して、ラットについてはＩＶボーラスを介して、サルについては５分または１０分のＩＶ注入を介して、０．５～１ｍｇ／ｋｇで被検化合物を投与する。経口（ＰＯ）投与については、ＤＭＡＣ５％含有メチルセルロース０．５％含有クエン酸緩衝液（ｐＨ２．５）を使用して１．０～３．０ｍｇ／ｋｇで被検化合物を投与する。投与前及び投与から最大で２４時間までの様々な時点で血液試料を採取する。血液試料はすべて、ＥＤＴＡを抗凝固剤として使用して採取し、遠心分離して血漿試料を得る。ＬＣ－ＭＳ法によって被検化合物の血漿中濃度を決定する。測定した血漿中濃度を使用して、Ｐｈｏｅｎｉｘ（登録商標）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェアプログラム（バージョン８．０、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用する標準的なノンコンパートメント法によってＰＫパラメータを計算する。

ラット及びサルにおいて、被検化合物のカセット投与を実施して、予備ＰＫパラメータを得る。

雄性ビーグル犬を用いるインビボ薬物動態実験を上記の条件の下で実施してよい。

実施例Ｌ：ＣＹＰの時間依存的阻害（ＴＤＩ）プロトコル
このアッセイは、被検化合物の経時的な代謝に伴うＣＹＰ阻害の増加を特徴付けるように設計する。このことの潜在的な機序には、結合がタイトかつ準不可逆的な阻害性代謝物複合体の形成、または代謝物の共有結合付加物形成によるＰ４５０酵素の不活性化が含まれる。この実験では１０倍希釈を用いて代謝物濃度を低下させるが故に、可逆的阻害の効果は低下するが、代謝物が非常に強力なＣＹＰ阻害剤であれば、陽性結果を得ることが（一般的ではないが）可能である。

結果は、ヒト肝臓ミクロソーム（ＨＬＭ）を使用して、ＣＹＰ特異的プローブ基質のカクテルをＣＹＰ２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、及び３Ａ４（ミダゾラム）に対するそれらのＫｍ濃度の４倍で使用することで得られる。ＮＡＤＰＨ再生系の存在下（＋Ｎ）または非存在下（－Ｎ）でＨＬＭを被検化合物と共に濃度１０μＭで３０分間プレインキュベートし、１０倍希釈し、新たな一定分量のＮＡＤＰＨ再生系を添加して基質カクテルの存在下で８分間インキュベートすることができる。代謝物標準物質の較正曲線を使用することで、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを使用して酵素活性を定量的に測定することができる。さらに、陽性対照として使用する既知の時間依存的阻害剤（チエニル酸（ＣＹＰ２Ｃ９）、チクロピジン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、パロキセチン（ＣＹＰ２Ｄ６）、及びトロレアンドマイシン（ＣＹＰ３Ａ４））を含むインキュベート物をＮＡＤＰＨ再生系の存在下または非存在下で３０分間プレインキュベートする。

分析システムは、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）から供給されるＳｃｉｅｘ Ｔｒｉｐｌｅ Ｑｕａｄ ６５００＋質量分析計と組み合わせたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－３０ＡＤバイナリポンプシステム及びＳＩＬ－３０ＡＣオートサンプラー（Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＭＤ）からなる。クロマトグラフィーによる被検化合物及び内部標準物質の分離は、ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １３０Ａ，２．１×５０ｍｍ，１．７μｍ ＨＰＬＣカラム（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）を使用して達成できる。移動相Ａは、ギ酸０．１％含有水からなり、移動相Ｂは、ギ酸０．１％含有アセトニトリルからなる。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳの総ランタイムは、０．９ｍＬ／分の流速で２．５０分とする。ピーク面積の積分及びピーク面積比の計算は、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓから供給されるＡｎａｌｙｓｔソフトウェア（バージョン１．６．３）を使用して実施する。

化合物とＮＡＤＰＨとのプレインキュベート後に残存する対照ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、及びＣＹＰ３Ａ４活性のパーセントを対応対照媒体活性に対して補正した後、０分を１００％として計算する。各アイソザイムについて、時間に対する残存活性％の自然対数の線形回帰プロットを使用して傾きを計算する。この傾きは、酵素の減少速度、すなわちＫ_ｏｂｓに相当する。

本明細書において記載されるものに加えて本発明の様々な改変は、前述の説明から当業者であれば明らかであろう。そのような改変はまた、添付の特許請求の範囲の範囲内に入ることが意図される。限定するものではないが、本出願において挙げられる全ての特許、特許出願、及び刊行物を含む各参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。

Claims (33)

1. 式Ｉ：
   

   

   を有する化合物またはその医薬的に許容される塩であって、式中、
   Ｙが、ＮまたはＣＨであり、
   Ｒ^１が、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、及びＣＦ_３より選択され、
   Ｃｙ^１が、
   

   

   より選択され、
   Ｒ^２が、Ｆ及びＣｌより選択され、
   Ｒ^３が、
   

   

   より選択され、
   Ｃｙ^２が、
   

   

   より選択され、
   但し、前記式Ｉの化合物が、
   ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－（２－クロロ－３－メチルフェニル）－４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－８－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
   ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－７－（２，３－ジメチルフェニル）－６－フルオロ－８－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、及び
   ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（６－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル
   以外である、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
2. 前記式Ｉの化合物が、式ＩＩ：
   

   

   の化合物またはその医薬的に許容される塩であって、式中、
   Ｒ^１が、Ｃｌ及びＣＨ_３より選択され、
   Ｃｙ^１が、
   

   

   より選択され、
   Ｒ^３が、
   

   

   より選択され、
   Ｃｙ^２が、
   

   

   より選択される、請求項１に記載の化合物。
3. Ｙが、ＮまたはＣＨであり、
   Ｒ^１が、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、及びＣＦ_３より選択され、
   Ｃｙ^１が、
   

   

   より選択され、
   Ｒ^２が、Ｆ及びＣｌより選択され、
   Ｒ^３が、
   

   

   より選択され、
   Ｃｙ^２が、
   

   

   より選択され、
   但し、前記式Ｉの化合物が、
   ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－（２－クロロ－３－メチルフェニル）－４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－８－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、及び
   ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－７－（２，３－ジメチルフェニル）－６－フルオロ－８－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル
   以外である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
4. Ｙが、ＮまたはＣＨであり、
   Ｒ^１が、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、及びＣＦ_３より選択され、
   Ｃｙ^１が、
   

   

   より選択され、
   Ｒ^２が、Ｆ及びＣｌより選択され、
   Ｒ^３が、
   

   

   より選択され、
   Ｃｙ^２が、
   

   

   より選択される、請求項１もしくは３に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
5. Ｙが、ＣＨである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
6. Ｙが、Ｎである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
7. Ｃｙ^１が、Ｃｙ^１－ａ、Ｃｙ^１－ｂ、Ｃｙ^１－ｃ、Ｃｙ^１－ｄ、及びＣｙ^１－ｅより選択される、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
8. Ｃｙ^１が、Ｃｙ^１－ｆ、Ｃｙ^１－ｇ、Ｃｙ^１－ｈ、Ｃｙ^１－ｉ、Ｃｙ^１－ｊ、及びＣｙ^１－ｋより選択される、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
9. Ｃｙ^１が、Ｃｙ^１－ａ及びＣｙ^１－ｂより選択される、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
10. Ｃｙ^１が、Ｃｙ^１－ｌ、Ｃｙ^１－ｍ、Ｃｙ^１－ｎ、Ｃｙ^１－ｏ、Ｃｙ^１－ｐ、Ｃｙ^１－ｑ、Ｃｙ^１－ｒ、Ｃｙ^１－ｓ、及びＣｙ^１－ｔより選択される、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
11. Ｃｙ^１が、Ｃｙ^１－ｃ、Ｃｙ^１－ｍ、Ｃｙ^１－ｎ、Ｃｙ^１－ｏ、Ｃｙ^１－ｐ、Ｃｙ^１－ｑ、Ｃｙ^１－ｒ、Ｃｙ^１－ｓ、及びＣｙ^１－ｔより選択される、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
12. Ｒ^１が、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、及びＣＦ_３より選択される、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
13. Ｒ^１が、ＣＨ_３及びＣＦ_３より選択される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
14. Ｒ^２が、Ｆである、請求項１及び３～１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
15. Ｒ^２が、Ｃｌである、請求項１、及び３～１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
16. Ｒ^３が、Ｒ^３－ａ及びＲ^３－ｂより選択される、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
17. Ｒ^３が、Ｒ^３－ｂ及びＲ^３－ｃより選択される、請求項１及び３～１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
18. Ｃｙ^２が、Ｃｙ^２－ａ、Ｃｙ^２－ｂ、及びＣｙ^２－ｄより選択される、請求項１及び３～１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
19. Ｃｙ^２が、Ｃｙ^２－ａ及びＣｙ^２－ｂより選択される、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
20. Ｃｙ^２が、Ｃｙ^２－ｂ及びＣｙ^２－ｄより選択される、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
21. 前記式Ｉの化合物が、
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（５－フルオロキノリン－８－イル）－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－メトキシ－３－メチルフェニル）－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－（３－クロロ－２－メトキシフェニル）－４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（５－フルオロキノリン－８－イル）－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
    １－（４－（６－フルオロ－７－（５－フルオロキノリン－８－イル）－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン、
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－７－（２，３－ジメチルフェニル）－６－フルオロ－８－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－８－メチル－７－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－８－メチル－７－（６－メチルピリジン－３－イル）－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－８－メチル－７－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（４－フルオロフェニル）－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
    ８－（１－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－６－フルオロ－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－７－イル）－１－ナフトニトリル、
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－（２－クロロ－３－メチルフェニル）－４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－８－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－（２－クロロ－３－メチルフェニル）－６－フルオロ－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
    ８－（１－（（２Ｒ，４Ｓ）－１－アクリロイル－２－メチルピペリジン－４－イル）－６－フルオロ－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－７－イル）－１－ナフトニトリル、
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－（３－（エチル（メチル）アミノ）アゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－８－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
    ８－（６－フルオロ－１－（１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－４－イル）－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－７－イル）－１－ナフトニトリル、
    ８－（１－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（シアノメチル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペリジン－４－イル）－４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－８－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－７－イル）－１－ナフトニトリル、
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６，８－ジクロロ－４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－７－（５－フルオロキノリン－８－イル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６，８－ジクロロ－４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－７－（５－フルオロキノリン－８－イル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、及び
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（５－フルオロキノリン－８－イル）－８－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
    またはその医薬的に許容される塩
    より選択される、請求項１または３に記載の化合物。
22. 前記式Ｉの化合物が、
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（４－フルオロイソキノリン－１－イル）－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（４－フルオロイソキノリン－１－イル）－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－８－メチル－７－（３－メチルイソキノリン－４－イル）－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－８－メチル－７－（３－メチルイソキノリン－４－イル）－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（７－フルオロ－２－メチルキノリン－８－イル）－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－８－メチル－７－（１－メチルイソキノリン－４－イル）－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（７－フルオロキノリン－８－イル）－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
    ２－（４－（１－（（２Ｒ，４Ｓ）－１－アクリロイル－２－メチルピペリジン－４－イル）－６－フルオロ－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－７－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）アセトニトリル、
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（３－（エチル（メチル）アミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（６－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－（３－（エチル（メチル）アミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－８－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
    ２－（４－（１－（（２Ｒ，４Ｓ）－１－アクリロイル－２－メチルピペリジン－４－イル）－６－フルオロ－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－７－イル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）アセトニトリル、
    ２－（４－（１－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－６－フルオロ－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－７－イル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）アセトニトリル、
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（８－クロロ－７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－（３－（エチル（メチル）アミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－８－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、及び
    ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（８－クロロ－４－（３－（エチル（メチル）アミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（６－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペリジン－２－イル）アセトニトリル、
    またはその医薬的に許容される塩
    より選択される、請求項１に記載の化合物。
23. 請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩と、少なくとも１つの医薬的に許容される担体または添加剤と、を含む、医薬組成物。
24. 請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物、または請求項２３に記載の組成物をＫＲＡＳと接触させることを含む、ＫＲＡＳ活性を阻害する方法。
25. 前記接触が、前記化合物を患者に投与することを含む、請求項２４に記載の方法。
26. ＫＲＡＳ相互作用の阻害と関連する疾患または障害の治療方法であって、治療有効量の、請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物または請求項２３に記載の組成物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
27. Ｇ１２Ｃ変異を有するＫＲＡＳタンパク質の阻害と関連する疾患または障害の治療方法であって、治療有効量の、請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物、または請求項２３に記載の組成物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
28. 患者におけるがんの治療方法であって、治療有効量の、請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物、または請求項２３に記載の組成物を、前記患者に投与することを含む、前記方法。
29. 前記がんが、癌腫、血液癌、肉腫、及び膠芽腫より選択される、請求項２８に記載の方法。
30. 前記血液癌が、骨髄増殖性新生物、骨髄異形成症候群、慢性及び若年性骨髄単球性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、及び多発性骨髄腫より選択される、請求項２９に記載の方法。
31. 前記癌腫が、膵臓癌、結腸直腸癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、食道癌、乳癌、頭頸部癌、子宮頚癌、皮膚癌、及び甲状腺癌より選択される、請求項２９に記載の方法。
32. 前記疾患または前記障害が、免疫障害または炎症性障害である、請求項２７に記載の方法。
33. 前記免疫障害または前記炎症性障害が、ＫＲＡＳの体細胞突然変異を原因とするＲａｓ関連リンパ増殖性障害及び若年性骨髄単球性白血病である、請求項３２に記載の方法。