CN103059138B - 程序性死亡-1(pd-1)的人单克隆抗体及使用抗pd-1抗体来治疗癌症的方法 - Google Patents

程序性死亡-1(pd-1)的人单克隆抗体及使用抗pd-1抗体来治疗癌症的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及程序性死亡-1(PD-1)的人单克隆抗体及单独使用或与其它免疫治疗剂联合使用抗PD-1抗体来治疗癌症的方法。本发明提供了以高亲和力与PD-1特异性结合的分离的单克隆抗体，特别是人单克隆抗体。还提供了编码本发明抗体的核酸分子、用于表达本发明抗体的表达载体、宿主细胞和方法。还提供了包含本发明抗体的免疫偶联物、双特异性分子和药用组合物。本发明还提供了使用抗PD-1抗体来检测PD-1的方法，以及治疗各种疾病，包括癌症和传染病的方法。本发明进一步提供了使用联合免疫疗法，诸如抗CTLA-4抗体和抗PD-1抗体的组合来治疗过度增殖性疾病，诸如癌症的方法。本发明还提供了改变与单独使用此类抗体进行的治疗有关的不良事件的方法。

Description

程序性死亡-1(PD-1)的人单克隆抗体及使用抗PD-1抗体来治疗癌症的方法
本申请是申请日为2006年05月02日、中国申请号为200680023860.0、发明名称为“程序性死亡-1(PD-1)的人单克隆抗体及单独使用或与其它免疫治疗剂联合使用抗PD-1抗体来治疗癌症的方法”的发明申请的分案申请。
技术领域
一般而言，本发明涉及治疗人类疾病和减少相关不良事件的免疫疗法。更具体的说，本发明涉及使用抗PD-1抗体和使用包括抗CTLA-4抗体与抗PD-1抗体组合的联合免疫疗法来治疗癌症和/或减少与单独使用此类抗体进行的治疗有关的不良事件的发生率或程度。本申请是申请日为2006年05月02日、中国申请号为200680023860.0、发明名称为“程序性死亡-1(PD-1)的人单克隆抗体及单独使用或与其它免疫治疗剂联合使用抗PD-1抗体来治疗癌症的方法”的发明申请的分案申请。
发明背景
蛋白质程序性死亡1(PD-1)是CD28受体家族的抑制性成员，该家族还包括CD28、CTLA-4、ICOS和BTLA。PD-1在活化的B细胞、T细胞和髓样细胞上表达（Agata等人，同下；Okazaki等人(2002)Curr.Opin.Immunol.14:391779-82;Bennett等人(2003)J Immunol170:711-8）。根据加入单克隆抗体后对提升T细胞增殖的功能性影响发现了家族最初的成员，CD28和ICOS（Hutloff等人(1999)Nature397:263-266;Hansen等人(1980)Immunogenics10:247-260）。通过在凋亡细胞中筛选差异表达发现了PD-1（Ishida等人(1992)EMBOJ11:3887-95）。通过分别在细胞毒性T淋巴细胞和TH1细胞中筛选差异表达发现了家族的其它成员，CTLA-4和BTLA。CD28、ICOS和CTLA-4都具有能够同型二聚化的不成对半胱氨酸残基。相反，认为PD-1以单体形式存在，其缺少其它CD28家族成员中特有的不成对半胱氨酸残基。
PD-1基因是55kDa的I型跨膜蛋白，其为Ig基因超家族的一部分（Agata 等人(1996)Int Immunol8:765-72）。PD-1含有接近膜的免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）和远离膜的基于酪氨酸的转换基序（ITSM）（Thomas,M.L.(1995)J Exp Med181:1953-6;Vivier，E和Daeron,M(1997)Immunol Today18:286-91）。虽然与CTLA-4结构类似，但PD-1缺少结合B7-1和B7-2所必需的MYPPPY基序。现已鉴定了PD-1的两种配体，PD-L1和PD-L2，其显示出在结合PD-1后下调T细胞活化（Freeman等人(2000)J Exp Med192:1027-34;Latchman等人(2001)Nat Immunol2:261-8;Carter等人(2002)Eur J Immunol32:634-43）。PD-L1和PD-L2都是B7同源物，其与PD-1结合，但不与其它CD28家族成员结合。PD-1的一种配体，PD-L1在多种人癌瘤中都很丰富（Dong等人(2002)Nat.Med.8:787-9）。PD-1和PD-L1之间的相互作用导致渗入肿瘤的淋巴细胞减少、T细胞受体介导的增殖减少、及癌性细胞的免疫逃避（Dong等人(2003)J.Mol.Med.81:281-7;Blank等人(2005)Cancer Immunol.Immunother.54:307-314;Konishi等人(2004)Clin.Cancer Res.10:5094-100）。可以通过抑制PD-1与PD-L1的局部相互作用来逆转免疫抑制，而且当PD-1与PD-L2的相互作用也被阻断时效果累加（Iwai等人(2002)Proc.Nat’l.Acad.Sci.USA99:12293-7;Brown等人(2003)J.Immunol.170:1257-66）。
PD-1是在活化的B细胞、T细胞和髓样细胞上表达的CD28家族的抑制性成员（Agata等人，同上;Okazaki等人(2002)Curr Opin Immunol14:391779-82;Bennett等人(2003)J Immunol170:711-8）。PD-1缺陷型动物形成多种自身免疫表型，包括自身免疫性心肌病及伴有关节炎和肾炎的狼疮样综合征（Nishimura等人(1999)Immunity11:141-51;Nishimura等人(2001)Science291:319-22）。此外，发现PD-1在自身免疫性脑脊髓炎、系统性红斑狼疮、移植物抗宿主病(GVHD)、I型糖尿病和类风湿性关节炎中起作用（Salama等人(2003)J Exp Med198:71-78;Prokunina和Alarcon-Riquelme(2004)Hum Mol Genet13:R143;Nielsen等人(2004)Lupus13:510）。在鼠B细胞肿瘤系中，PD-1的ITSM显示出是阻断BCR介导的Ca2+流通和下游效应器分子的酪氨酸磷酸化所必需的（Okazaki等人(2001)PNAS98:13866-71）。
因此，需要识别PD-1的试剂和使用此类试剂的方法。
发明概述
本发明提供了分离的单克隆抗体，特别是人单克隆抗体，其与PD-1结合并表现出许多优良特性。这些特性包括例如与人PD-1高亲和力结合，但缺少与人CD28、CTLA-4或ICOS的基本的交叉反应性。此外，本发明的抗体显示出可调控免疫应答。因此，本发明的另一方面涉及使用抗PD-1抗体调控免疫应答的方法。具体而言，本发明提供了使用抗PD-1抗体在体内抑制肿瘤细胞生长的方法。
在一方面，本发明涉及分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体表现出至少一项下列性质：
(a)以1x10-7M或更小的KD与人PD-1结合；
(b)不显著与CD28、CTLA-4或ICOS结合；
(c)在混合淋巴细胞反应(MLR)测定法中增加T细胞增殖； 
(d)在MLR测定法中增加干扰素γ的产量；
(e)在MLR测定法中增加IL-2的分泌；
(f)与人PD-1和猕猴PD-1结合；
(g)抑制PD-L1和/或PD-L2与PD-1的结合；
(h)刺激抗原特异性记忆应答；
(i)刺激抗体应答；
(j)抑制体内肿瘤细胞生长。
所述抗体优选为人抗体，虽然在可选的实施方式中抗体可以为例如鼠抗体、嵌合抗体或人源化抗体。
在更优选的实施方式中，抗体以5x10-8或更小的KD与人PD-1结合，以1x10-8M或更小的KD与人PD-1结合，以5x10-9M或更小的KD与人PD-1结合，或以1x10-8M和1x10-10M之间的KD与人PD-1结合。
在另一实施方式中，本发明提供了分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体与参照抗体交叉竞争与PD-1的结合，该参照抗体包含：
(a)人重链可变区，其包含选自SEQ ID NOs:1、2、3、4、5、6和7的氨基酸序列；和
(b)人轻链可变区，其包含选自SEQ ID NOs:8、9、10、11、12、13和14的氨基酸序列。
在多种实施方式中，所述参照抗体包含：
(a)重链可变区，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列；和
(b)轻链可变区，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列；或所述参照抗体包含：
(a)重链可变区，其包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列；和
(b)轻链可变区，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；或所述参照抗体包含：
(a)重链可变区，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；和
(b)轻链可变区，其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列；或所述参照抗体包含：
(a)重链可变区，其包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列；和
(b)轻链可变区，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；或所述参照抗体包含：
(a)重链可变区，其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；和
(b)轻链可变区，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，或所述参照抗体包含：
(a)重链可变区，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列；和
(b)轻链可变区，其包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列，或所述参照抗体包含：
(a)重链可变区，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；和
(b)轻链可变区，其包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列。
在另一方面，本发明涉及分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其包含产自或源自人VH3-33基因的重链可变区，其中所述抗体与PD-1特异性结合。本发明进一步提供了分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其包含产自或源自人VH4-39基因的重链可变区，其中所述抗体与PD-1特异性结合。本发明进一步提供了分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其包含产自或源自人VKL6基因的轻链可变区，其中所述抗体与PD-1特异性结合。本发明进一步提供了分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其包含产自或源自人VK L15基因的轻链可变区，其中所述抗体与PD-1特异性结合。
在一优选的实施方式中，本发明提供了分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其包含：
(a)人VH3-33基因的重链可变区；和
(b)人VK L6基因的轻链可变区；
其中所述抗体与PD-1特异性结合。 
在另一优选的实施方式中，本发明提供了分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其包含：
(a)人VH4-39基因的重链可变区；和
(b)人VK L15基因的轻链可变区；
其中所述抗体与PD-1特异性结合。 
在另一方面，本发明提供了分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其包含：
重链可变区，其包含CDR1、CDR2和CDR3序列；和
轻链可变区，其包含CDR1、CDR2和CDR3序列，
其中：
(a)所述重链可变区CDR3序列包含选自SEQ ID NOs:29、30、31、32、33、34和35及其保守修饰的氨基酸序列；
(b)所述轻链可变区CDR3序列包含选自SEQ ID NOs:50、51、52、53、54、55和56及其保守修饰的氨基酸序列；且
(c)所述抗体与人PD-1特异性结合。 
优选的是，所述重链可变区CDR2序列包含选自SEQ ID NOs:22、23、24、25、26、27和28所示氨基酸序列及其保守修饰的氨基酸序列；所述轻链可变区CDR2序列包含选自SEQ ID NOs:43、44、45、46、47、48和49所示氨基酸序列及其保守修饰的氨基酸序列。优选的是，所述重链可变区CDR1序列包含选自SEQ ID NOs:15、16、17、18、19、20和21所示氨基酸序列及其保守修饰的氨基酸序列；所述轻链可变区CDR1序列包含选自SEQ ID NOs:36、37、38、39、40、41和42所示氨基酸序列及其保守修饰的氨基酸序列。
在又一方面，本发明提供了分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其包含重链可变区和轻链可变区，其中：
(a)所述重链可变区包含与选自SEQ ID NOs:1、2、3、4、5、6和7的氨基酸序列至少80%同源的氨基酸序列；
(b)所述轻链可变区包含与选自SEQ ID NOs:8、9、10、11、12、13和14的氨基酸至少80%同源的氨基酸序列；
(c)所述抗体以1x10-7M或更小的KD与人PD-1结合；且
(d)所述抗体不显著与人CD28、CTLA-4或ICOS结合。
在一优选的实施方式中，所述抗体另外还包含至少一项下列性质：
(a)所述抗体在MLR测定法中增加T细胞的增殖； 
(b)所述抗体在MLR测定法中增加干扰素-γ的产量；或 
(c)所述抗体在MLR测定法中增加IL-2的分泌。
另外/或者，所述抗体可以包含一种或多种其它的上述特征。
在优选的实施方式中，本发明提供了分离的单克隆抗体或其抗原结合部 分，其包含：
(a)重链可变区CDR1，其包含选自SEQ ID NOs:15、16、17、18、19、20和21的氨基酸序列；
(b)重链可变区CDR2，其包含选自SEQ ID NOs:22、23、24、25、26、27和28的氨基酸序列；
(c)重链可变区CDR3，其包含选自SEQ ID NOs:29、30、31、32、33、34和35的氨基酸序列；
(d)轻链可变区CDR1，其包含选自SEQ ID NOs:36、37、38、39、40、41和42的氨基酸序列；
(e)轻链可变区CDR2，其包含选自SEQ ID NOs:43、44、45、46、47、48和49的氨基酸序列；和
(f)轻链可变区CDR3，其包含选自SEQ ID NOs:50、51、52、53、54、55和56的氨基酸序列；
其中所述抗体与PD-1特异性结合。 
一优选的组合包括：
(a)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:15；
(b)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:22；
(c)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:29；
(d)轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:36；
(e)轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:43；和
(f)轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:50。
另一优选的组合包括：
(a)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:16；
(b)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:23；
(c)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:30；
(d)轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:37；
(e)轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:44；和
(f)轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:51。
另一优选的组合包括：
(a)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:17；
(b)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:24；
(c)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:31；
(d)轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:38；
(e)轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:45；和
(f)轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:52。
另一优选的组合包括：
(a)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:18；
(b)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:25；
(c)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:32；
(d)轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:39；
(e)轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:46；和
(f)轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:53。
另一优选的组合包括：
(a)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:19；
(b)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:26；
(c)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:33；
(d)轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:40；
(e)轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:47；和
(f)轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:54。
另一优选的组合包括：
(a)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:20；
(b)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:27；
(c)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:34；
(d)轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:41；
(e)轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:48；和
(f)轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:55。
另一优选的组合包括：
(a)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:21；
(b)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:28；
(c)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:35；
(d)轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:42；
(e)轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:49；和
(f)轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:56。
本发明其它优选的抗体或其抗原结合部分包含：
(a)重链可变区，其包含选自SEQ ID NOs:1、2、3、4、5、6和7的氨基酸序列；和
(b)轻链可变区，其包含选自SEQ ID NOs:8、9、10、11、12、13和14的氨基酸序列；
其中所述抗体与PD-1特异性结合。 
一优选的组合包括：
(a)重链可变区，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列；和
(b)轻链可变区，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。
另一优选的组合包括：
(a)重链可变区，其包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列；和
(b)轻链可变区，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列。
另一优选的组合包括：
(a)重链可变区，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；和
(b)轻链可变区，其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列。
另一优选的组合包括：
(a)重链可变区，其包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列；和
(b)轻链可变区，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。
另一优选的组合包括：
(a)重链可变区，其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；和
(b)轻链可变区，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列。
另一优选的组合包括：
(a)重链可变区，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列；和
(b)轻链可变区，其包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列。
另一优选的组合包括：
(a)重链可变区，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；和
(b)轻链可变区，其包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列。
本发明的抗体可以为例如全长抗体，例如IgG1或IgG4同种型的全长抗体。或者，所述抗体可以为抗体片段，诸如Fab或Fab’2片段，或单链抗体。
本发明还提供了免疫偶联物，其包含与治疗剂，诸如细胞毒素或放射性 同位素连接的本发明抗体或其抗原结合部分。本发明还提供了双特异性分子，其包含与第二功能性模块连接的本发明抗体或其抗原结合部分，该第二功能性模块具有与所述抗体或其抗原结合部分不同的结合特异性。
还提供了组合物，其含有本发明的抗体或其抗原结合部分，或免疫偶联物，或双特异性分子，及药学可接受载体。
本发明还涵盖编码本发明抗体或其抗原结合部分的核酸分子，以及包含此类核酸的表达载体和包含此类表达载体的宿主细胞。此外，本发明提供了包含人免疫球蛋白重链和轻链转基因的转基因小鼠，其中所述小鼠表达本发明的抗体，以及从这样的小鼠制备的杂交瘤，其中所述杂交瘤产生本发明的抗体。
在又一方面，本发明提供了调控受试者中免疫应答的方法，其包括给受试者施用本发明的抗体或其抗原结合部分，使得受试者中的免疫应答得到调控。优选的是，本发明的抗体增强、刺激或增加受试者中的免疫应答。
在另一方面，本发明提供了抑制受试者中肿瘤细胞生长的方法，其包括给受试者施用治疗有效量的抗PD-1抗体或其抗原结合部分。在该方法中优选使用本发明的抗体，虽然其它抗PD-1抗体也能够替代（或与本发明的抗PD-1抗体联合）使用。例如，在抑制肿瘤生长的方法中可以使用嵌合的、人源化的或完全人的抗PD-1抗体。
在另一方面，本发明提供了治疗受试者中传染病的方法，其包括给受试者施用治疗有效量的抗PD-1抗体或其抗原结合部分。在该方法中优选使用本发明的抗体，虽然其它抗PD-1抗体也能够替代（或与本发明的抗PD-1抗体联合）使用。例如，在治疗传染病的方法中可以使用嵌合的、人源化的或完全人的抗PD-1抗体。
此外，本发明提供了增强受试者中对抗原的免疫应答的方法，其包括给受试者施用：(i)抗原；和(ii)抗PD-1抗体或其抗原结合部分，使得受试者中对抗原的免疫应答得到增强。抗原可以是例如肿瘤抗原、病毒抗原、细菌抗原或来自病原体的抗原。在该方法中优选使用本发明的抗体，虽然其它抗PD-1抗体也能够替代（或与本发明的抗PD-1抗体联合）使用。例如，在增强受试者中对抗原的免疫应答的方法中可以使用嵌合的、人源化的或完全人的抗PD-1抗体。
本发明还提供了根据本文所提供的抗PD-1抗体的序列制备“二代”抗 PD-1抗体的方法。例如，本发明提供了制备抗PD-1抗体的方法，其包括：
(a)提供：(i)重链可变区抗体序列，其包含选自SEQ ID NOs:15、16、17、18、19、20和21的CDR1序列，和/或选自SEQ ID NOs:22、23、24、25、26、27和28的CDR2序列；和/或选自SEQ ID NOs:29、30、31、32、33、34和35的CDR3序列；或(ii)轻链可变区抗体序列，其包含选自SEQ ID NOs:36、37、38、39、40、41和42的CDR1序列，和/或选自SEQ ID NOs:43、44、45、46、47、48和49的CDR2序列，和/或选自SEQ ID NOs:50、51、52、53、54、55和56的CDR3序列；
(b)改变选自重链可变区抗体序列和轻链可变区抗体序列的至少一个可变区抗体序列中的至少一个氨基酸残基以创建至少一个经改变的抗体序列；和
(c)将经改变的抗体序列表达成蛋白质。
下面的详述和实例用于表明本发明的其它特征和优点，不应作为限制。本申请中所引用的所有参考文献、GenBank条目、专利和已公开的专利申请都通过参考清楚的引入。
本发明涉及下述各项。
1.分离的人单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体与PD-1结合且其中所述抗体展现出至少一种下述性质：
a)以1x10-7M或更小的KD与人PD-1结合；
b)不显著与CD28、CTLA-4或ICOS结合；
c)在混合淋巴细胞反应(MLR)测定法中增加T细胞增殖； 
d)在MLR测定法中增加干扰素γ的产量；或
e)在MLR测定法中增加白介素-2(IL-2)的分泌。
2.项1的抗体，其为IgG1或IgG4同种型的全长抗体。
3.项1的抗体，其为抗体片段或单链抗体。
4.项1的抗体，其中所述抗体以5x10-8M或更小的KD与人PD-1结合。
5.项1的抗体，其中所述抗体以1x10-8M或更小的KD与人PD-1结合。
6.项1的抗体，其中所述抗体以5x10-9M或更小的KD与人PD-1结合。
7.项1的抗体，其中所述抗体以1x10-8M至1x10-10M的KD与人PD-1结合。
8.分离的人单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体与参照抗体交叉竞争与PD-1的结合，该参照抗体包含：
a)包含选自SEQ ID NO:1、2、3、4、5、6和7的氨基酸序列的人重链可变区；和
b)包含选自SEQ ID NO:8、9、10、11、12、13和14的氨基酸序列的人轻链可变区。
9.项8的抗体，其中所述人重链可变区包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列，所述人轻链可变区包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。
10.项8的抗体，其中所述人重链可变区包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列，所述人轻链可变区包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列。
11.项8的抗体，其中所述人重链可变区包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列，所述人轻链可变区包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列。
12.项8的抗体，其中所述人重链可变区包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列，所述人轻链可变区包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。
13.项8的抗体，其中所述人重链可变区包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列，所述人轻链可变区包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列。
14.项8的抗体，其中所述人重链可变区包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列，所述人轻链可变区包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列。
15.项8的抗体，其中所述人重链可变区包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列，所述人轻链可变区包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列。
16.分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其包含产自或源自人VH3-33基因的重链可变区，其中所述抗体与PD-1特异性结合。
17.分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其包含产自或源自人VH4-39基因的重链可变区，其中所述抗体与PD-1特异性结合。
18.分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其包含产自或源自人VK L6基因的轻链可变区，其中所述抗体与PD-1特异性结合。
19.分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其包含产自或源自人VK L15基因的轻链可变区，其中所述抗体与PD-1特异性结合。
20.分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其包含：
a)人VH3-33基因的重链可变区；和
b)人VK L6基因的轻链可变区；
其中所述抗体与PD-1特异性结合。 
21.分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其包含：
a)人VH4-39基因的重链可变区；和
b)人VK L15基因的轻链可变区；
其中所述抗体与PD-1特异性结合。 
22.分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其包含含CDR1、CDR2和CDR3序列的重链可变区；及含CDR1、CDR2和CDR3序列的轻链可变区，其中：
a)所述重链可变区CDR3序列包含选自SEQ ID NO:29、30、31、32、33、34和35及其保守修饰形式的氨基酸序列；
b)所述轻链可变区CDR3序列包含选自SEQ ID NO:50、51、52、53、54、55和56及其保守修饰形式的氨基酸序列；且
c)所述抗体与PD-1特异性结合。 
23.项22的抗体，其中所述重链可变区CDR2序列包含选自SEQ ID NO:22、23、24、25、26、27和28所示氨基酸序列及其保守修饰形式的氨基酸序列；所述轻链可变区CDR2序列包含选自SEQ ID NO:43、44、45、46、47、48和49所示氨基酸序列及其保守修饰的氨基酸序列。
24.项23的抗体，其中所述重链可变区CDR1序列包含选自SEQ ID NO:15、16、17、18、19、20和21所示氨基酸序列及其保守修饰的氨基酸序列；所述轻链可变区CDR1序列包含选自SEQ ID NO:36、37、38、39、40、41和42所示氨基酸序列及其保守修饰的氨基酸序列。
25.分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其包含重链可变区和轻链可变区，其中：
a)所述重链可变区包含与选自SEQ ID NO:1、2、3、4、5、6和7的氨基酸序列至少80%同源的氨基酸序列；
b)所述轻链可变区包含与选自SEQ ID NO:8、9、10、11、12、13和14的氨基酸至少80%同源的氨基酸序列；
c)所述抗体以1x10-7M或更小的KD与人PD-1结合；且
d)所述抗体不显著与人CD28、CTLA-4或ICOS结合。
26.项25的抗体，其中所述抗体进一步包含至少一种下述性质：
a)所述抗体在混合淋巴细胞反应(MLR)测定法中增加T细胞的增殖； 
b)所述抗体在MLR测定法中增加干扰素-γ的产量；或 
c)所述抗体在MLR测定法中增加白介素-2(IL-2)的分泌。
27.分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其包含：
a)包含选自SEQ ID NO:15、16、17、18、19、20和21的氨基酸序列的重链可变区CDR1；
b)包含选自SEQ ID NO:22、23、24、25、26、27和28的氨基酸序列的重链可变区CDR2；
c)包含选自SEQ ID NO:29、30、31、32、33、34和35的氨基酸序列的重链可变区CDR3；
d)包含选自SEQ ID NO:36、37、38、39、40、41和42的氨基酸序列的轻链可变区CDR1；
e)包含选自SEQ ID NO:43、44、45、46、47、48和49的氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和
f)包含选自SEQ ID NO:50、51、52、53、54、55和56的氨基酸序列的轻链可变区CDR3；
其中所述抗体与PD-1特异性结合。 
28.项27的抗体，其包含：
a)包含SEQ ID NO:15的重链可变区CDR1；
b)包含SEQ ID NO:22的重链可变区CDR2；
c)包含SEQ ID NO:29的重链可变区CDR3；
d)包含SEQ ID NO:36的轻链可变区CDR1；
e)包含SEQ ID NO:43的轻链可变区CDR2；和
f)包含SEQ ID NO:50的轻链可变区CDR3。
29.项27的抗体，其包含：
a)包含SEQ ID NO:16的重链可变区CDR1；
b)包含SEQ ID NO:23的重链可变区CDR2；
c)包含SEQ ID NO:30的重链可变区CDR3；
d)包含SEQ ID NO:37的轻链可变区CDR1；
e)包含SEQ ID NO:44的轻链可变区CDR2；和
f)包含SEQ ID NO:51的轻链可变区CDR3。
30.项27的抗体，其包含：
a)包含SEQ ID NO:17的重链可变区CDR1；
b)包含SEQ ID NO:24的重链可变区CDR2；
c)包含SEQ ID NO:31的重链可变区CDR3；
d)包含SEQ ID NO:38的轻链可变区CDR1；
e)包含SEQ ID NO:45的轻链可变区CDR2；和
f)包含SEQ ID NO:52的轻链可变区CDR3。
31.项27的抗体，其包含：
a)包含SEQ ID NO:18的重链可变区CDR1；
b)包含SEQ ID NO:25的重链可变区CDR2；
c)包含SEQ ID NO:32的重链可变区CDR3；
d)包含SEQ ID NO:39的轻链可变区CDR1；
e)包含SEQ ID NO:46的轻链可变区CDR2；和
f)包含SEQ ID NO:53的轻链可变区CDR3。
32.项27的抗体，其包含：
a)包含SEQ ID NO:19的重链可变区CDR1；
b)包含SEQ ID NO:26的重链可变区CDR2；
c)包含SEQ ID NO:33的重链可变区CDR3；
d)包含SEQ ID NO:40的轻链可变区CDR1；
e)包含SEQ ID NO:47的轻链可变区CDR2；和
f)包含SEQ ID NO:54的轻链可变区CDR3。
33.项27的抗体，其包含：
a)包含SEQ ID NO:20的重链可变区CDR1；
b)包含SEQ ID NO:27的重链可变区CDR2；
c)包含SEQ ID NO:34的重链可变区CDR3；
d)包含SEQ ID NO:41的轻链可变区CDR1；
e)包含SEQ ID NO:48的轻链可变区CDR2；和
f)包含SEQ ID NO:55的轻链可变区CDR3。
34.项27的抗体，其包含：
a)包含SEQ ID NO:21的重链可变区CDR1；
b)包含SEQ ID NO:28的重链可变区CDR2；
c)包含SEQ ID NO:35的重链可变区CDR3；
d)包含SEQ ID NO:42的轻链可变区CDR1；
e)包含SEQ ID NO:49的轻链可变区CDR2；和
f)包含SEQ ID NO:56的轻链可变区CDR3。
35.分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其包含：
a)包含选自SEQ ID NO:1、2、3、4、5、6和7的氨基酸序列的重链可变区；和
b)包含选自SEQ ID NO:8、9、10、11、12、13和14的氨基酸序列的轻链可变区；
其中所述抗体与PD-1特异性结合。 
36.项35的抗体，其包含：
a)包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区；和
b)包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链可变区。
37.项35的抗体，其包含：
a)包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变区；和
b)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的轻链可变区。
38.项35的抗体，其包含：
a)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链可变区；和
b)包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的轻链可变区。
39.项35的抗体，其包含：
a)包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区；和
b)包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的轻链可变区。
40.项35的抗体，其包含：
a)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的重链可变区；和
b)包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的轻链可变区。
41.项35的抗体，其包含：
a)包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区；和
b)包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的轻链可变区。
42.项35的抗体，其包含：
a)包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链可变区；和
b)包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的轻链可变区。
43.组合物，其包含项1-36任一项的抗体或其抗原结合部分，及药学可接受的载体。
44.免疫偶联物，其包含与治疗剂相连的项1-36任一项的抗体或其抗原结 合部分。
45.组合物，其包含项44的免疫偶联物及药学可接受的载体。
46.项44的免疫偶联物，其中所述治疗剂是细胞毒素。
47.组合物，其包含项46的免疫偶联物及药学可接受的载体。
48.项44的免疫偶联物，其中所述治疗剂是放射性同位素。
49.组合物，其包含项48的免疫偶联物及药学可接受的载体。
50.双特异性分子，其包含与第二功能性模块相连的项1－36任一项的抗体或其抗原结合部分，该第二功能性模块具有与所述抗体或其抗原结合部分不同的结合特异性。
51.组合物，其包含项50的双特异性分子及药学可接受的载体。
52.分离的核酸分子，其编码项1－36任一项的抗体或其抗原结合部分。
53.包含项52的核酸分子的表达载体。
54.包含项53的表达载体的宿主细胞。
55.包含人免疫球蛋白重链和轻链转基因的转基因小鼠，其中所述小鼠表达项1－36任一项的抗体。
56.从项55的小鼠制备的杂交瘤，其中该杂交瘤产生所述抗体。
57.调控受试者中免疫应答的方法，其包括给受试者施用项1－36任一项的抗体或其抗原结合部分，使得受试者中的免疫应答得到调控。
58.抑制受试者中肿瘤细胞生长的方法，其包括给受试者施用治疗有效量的抗PD-1抗体或其抗原结合部分。
59.项58的方法，其中所述抗体是嵌合抗体。
60.项58的方法，其中所述抗体是人源化抗体。
61.项58的方法，其中所述抗体是完全人的抗体。
62.项58的方法，其中所述肿瘤细胞是选自黑素瘤、肾癌、前列腺癌、乳癌、结肠癌和肺癌的癌症的肿瘤细胞。
63.项58的方法，其中所述肿瘤细胞是选自骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内恶性黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛区癌、胃癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、阴户癌、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、食道癌、小肠癌、内分泌系统的癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病，其包括急性髓细胞样白血病、慢性髓细胞样白血病、 急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、儿童期实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)的赘生物、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管发生、脊髓轴肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西氏肉瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、环境诱发的癌症，其包括石棉所诱发的那些、和所述癌症的组合的癌症的肿瘤细胞。
64.抑制受试者中肿瘤细胞生长的方法，其包括以有效抑制肿瘤细胞生长的量给受试者施用项1－36任一项的抗体或其抗原结合部分。
65.治疗受试者中传染病的方法，其包括给受试者施用项1－36任一项的抗体或其抗原结合部分，使得受试者中的传染病得到治疗。
66.项65的方法，其中所述传染病选自HIV、流行性感冒、疱疹、贾第虫病、疟疾、利什曼病、以下病毒引起的致病感染：肝炎病毒（甲型、乙型和丙型）、疱疹病毒（例如VZV、HSV-1、HAV-6、HSV-II和CMV、埃巴二氏病毒）、腺病毒、流感病毒、黄病毒、艾柯病毒、鼻病毒、柯萨奇病毒、冠状病毒、呼吸道合胞病毒、腮腺炎病毒、轮状病毒、麻疹病毒、风疹病毒、细小病毒、牛痘病毒、HTLV病毒、登革热病毒、乳头瘤病毒、软疣病毒、脊髓灰质炎病毒、狂犬病病毒、JC病毒和虫媒病毒性脑炎病毒，以下细菌引起的致病感染：衣原体、立克次氏体、分枝杆菌、葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌和conococci、克雷伯氏菌、变形菌、沙雷氏菌、假单胞菌、军团菌、白喉、沙门氏菌、杆菌、霍乱、破伤风、肉毒中毒、炭疽、鼠疫、钩端螺旋体病和莱姆氏病细菌，以下真菌引起的致病感染：假丝酵母（白色假丝酵母、克鲁斯假丝酵母、光滑假丝酵母、热带假丝酵母等）、新型隐球酵母、曲霉（烟曲霉、黑曲霉等）、毛霉目的属（毛霉属、犁头霉属、根霉属）、申克氏孢子丝菌、皮炎芽酵母、巴西副球孢子菌、粗球孢菌和荚膜组织胞浆菌，及以下寄生虫引起的致病感染：痢疾内变形虫、结肠肠袋虫、福纳氏虫、棘变形虫、吸吮贾第虫、隐孢子虫、卡氏肺囊虫、间日疟原虫、田鼠巴贝虫、布鲁斯锥虫、克鲁兹锥虫、多氏利什曼虫、鼠弓浆虫和巴西日圆线虫。
67.增强受试者中对抗原的免疫应答的方法，其包括给受试者施用：(i)抗原；和(ii)项1-36任一项的抗体或其抗原结合部分，使得受试者中对抗原的免疫应答得到增强。
68.项67的方法，其中所述抗原是肿瘤抗原、病毒抗原、细菌抗原或来自病原体的抗原。
69.治疗过度增殖性疾病的方法，该方法包括：
a)给受试者施用抗PD-1抗体，和
b)给受试者施用抗CTLA-4抗体。
70.项69的方法，其中所述抗PD-1抗体以亚治疗剂量施用。
71.项69的方法，其中所述抗CTLA-4抗体以亚治疗剂量施用。
72.项69的方法，其中所述抗PD-1抗体和所述抗CTLA-4抗体各自以亚治疗剂量施用。
73.项69的方法，其中所述抗PD-1抗体和所述抗CTLA-4抗体序贯施用。
74.项73的方法，其中先施用所述抗PD-1抗体后施用所述抗CTLA-4抗体。
75.项73的方法，其中先施用所述抗CTLA-4抗体后施用所述抗PD-1抗体。
76.项73的方法，其中所述抗PD-1抗体和所述抗CTLA-4抗体同时施用。
77.项73的方法，其中将所述抗PD-1抗体和所述抗CTLA-4抗体混合成单一组合物并同时施用。
78.项73的方法，其包括给受试者施用：(a)含有抗PD-1抗体和药学可接受载体的组合物及(b)含有抗CTLA-4抗体和药学可接受载体的组合物。
79.项69至78任一项的方法，其中所述过度增殖性疾病是癌症。
80.项79的方法，其中所述癌症是结肠癌。
81.项68至79任一项的方法，其中所述受试者是人。
82.项68至79任一项的方法，其中所述抗PD-1抗体是人序列抗体。
83.项82的方法，其中所述抗PD-1人序列抗体是单克隆抗体。
84.项83的方法，其中所述抗PD-1人序列单克隆抗体是17D8、2D3、4H1、5C4、4A11、7D3或5F4。
85.项68至79任一项的方法，其中所述抗CTLA-4抗体是人序列抗体。
86.项85的方法，其中所述抗CTLA-4人序列抗体是单克隆抗体。
87.项86的方法，其中所述抗CTLA-4人序列单克隆抗体是10D1(MDX-010)。
88.改变与用免疫刺激剂治疗过度增殖性疾病有关的不良事件的方法，该方法包括：
(a)给受试者施用抗PD-1抗体，和
(b)给受试者施用亚治疗剂量的抗CTLA-4抗体。
89.项86的方法，其中所述抗PD-1抗体以亚治疗剂量施用。
90.项88的方法，其中所述抗PD-1抗体和所述抗CTLA-4抗体序贯施用。
91.项90的方法，其中先施用所述抗PD-1抗体后施用所述抗CTLA-4抗体。
92.项90的方法，其中先施用所述抗CTLA-4抗体后施用所述抗PD-1抗体。
93.项88的方法，其中所述抗PD-1抗体和所述抗CTLA-4抗体同时施用。
94.项88的方法，其中将所述抗PD-1抗体和所述抗CTLA-4抗体混合成单一组合物并同时施用。
95.项88的方法，其包括给受试者施用：(a)含有抗PD-1抗体和药学可接受载体的组合物及(b)含有抗CTLA-4抗体和药学可接受载体的组合物。
96.项88至95任一项的方法，其中所述过度增殖性疾病是癌症。
97.项96的方法，其中所述癌症是结肠癌。
98.项88至95任一项的方法，其中所述受试者是人。
99.项88至95任一项的方法，其中所述抗PD-1抗体是人序列抗体。
100.项99的方法，其中所述抗PD-1人序列抗体是单克隆抗体。
101.项100的方法，其中所述抗PD-1人序列单克隆抗体是17D8、2D3、4H1、5C4、4A11、7D3或5F4。
102.项88至95任一项的方法，其中所述抗CTLA-4抗体是人序列抗体。
103.项102的方法，其中所述抗CTLA-4人序列抗体是单克隆抗体。
104.项103的方法，其中所述抗CTLA-4人序列单克隆抗体是10D1(MDX-010)。
105.制备抗PD-1抗体的方法，其包括：
(a)提供：(i)重链可变区抗体序列，其包含选自SEQ ID NO:15、16、17、18、19、20和21的CDR1序列，选自SEQ ID NO:22、23、24、25、26、27和28的CDR2序列，和选自SEQ ID NO:29、30、31、32、33、34和35的CDR3序列；或(ii)轻链可变区抗体序列，其包含选自SEQ ID NO:36、37、38、39、40、41和42的CDR1序列，选自SEQ ID NO:43、44、45、46、47、48和49的CDR2序列，和选自SEQ ID NO:50、51、52、53、54、55和56的CDR3序列；
(b)改变至少一个可变区抗体序列中的至少一个氨基酸残基，所述序列选自重链可变区抗体序列和轻链可变区抗体序列，以创造至少一个经改变的抗体序列；和
(c)将经改变的抗体序列表达成蛋白质。
附图简述
图1A显示17D8人单克隆抗体的重链可变区的核苷酸序列(SEQ ID NO:57)和氨基酸序列(SEQ ID NO:1)。其中标示出CDR1(SEQ ID NO:15)、CDR2(SEQ ID NO:22)和CDR3(SEQ ID NO:29)区域，并且指出V、D和J种系衍生化。
图1B显示17D8人单克隆抗体的轻链可变区的核苷酸序列(SEQ ID NO:64)和氨基酸序列(SEQ ID NO:8)。其中标示出CDR1(SEQ ID NO:36)、CDR2(SEQ ID NO:43)和CDR3(SEQ ID NO:50)区域，并且指出V和J种系衍生化。
图2A显示2D3人单克隆抗体的重链可变区的核苷酸序列(SEQ ID NO:58)和氨基酸序列(SEQ ID NO:2)。其中标示出CDR1(SEQ ID NO:16)、CDR2(SEQ ID NO:23)和CDR3(SEQ ID NO:30)区域，并且指出V和J种系衍生化。
图2B显示2D3人单克隆抗体的轻链可变区的核苷酸序列(SEQ ID NO:65)和氨基酸序列(SEQ ID NO:9)。其中标示出CDR1(SEQ ID NO:37)、CDR2(SEQ ID NO:44)和CDR3(SEQ ID NO:51)区域，并且指出V和J种系衍生化。
图3A显示4H1人单克隆抗体的重链可变区的核苷酸序列(SEQ ID NO:59)和氨基酸序列(SEQ ID NO:3)。其中标示出CDR1(SEQ ID NO:17)、CDR2(SEQ ID NO:24)和CDR3(SEQ ID NO:31)区域，并且指出V和J种系衍生化。
图3B显示4H1人单克隆抗体的轻链可变区的核苷酸序列(SEQ ID NO:66)和氨基酸序列(SEQ ID NO:10)。其中标示出CDR1(SEQ ID NO:38)、CDR2(SEQ ID NO:45)和CDR3(SEQ ID NO:52)区域，并且指出V和J种系衍生化。
图4A显示5C4人单克隆抗体的重链可变区的核苷酸序列(SEQ ID NO:60)和氨基酸序列(SEQ ID NO:4)。其中标示出CDR1(SEQ ID NO:18)、CDR2(SEQ ID NO:25)和CDR3(SEQ ID NO:32)区域，并且指出V和J种系衍生化。
图4B显示5C4人单克隆抗体的轻链可变区的核苷酸序列(SEQ ID NO:67)和氨基酸序列(SEQ ID NO:11)。其中标示出CDR1(SEQ ID NO:39)、CDR2(SEQ ID NO:46)和CDR3(SEQ ID NO:53)区域，并且指出V和J种系衍生化。
图5A显示4A11人单克隆抗体的重链可变区的核苷酸序列(SEQ ID NO:61)和氨基酸序列(SEQ ID NO:5)。其中标示出CDR1(SEQ ID NO:19)、CDR2(SEQ ID NO:26)和CDR3(SEQ ID NO:33)区域，并且指出V和J种系衍生化。
图5B显示4A11人单克隆抗体的轻链可变区的核苷酸序列(SEQ ID NO:68)和氨基酸序列(SEQ ID NO:12)。其中标示出CDR1(SEQ ID NO:40)、CDR2(SEQ ID NO:47)和CDR3(SEQ ID NO:54)区域，并且指出V和J种系衍生化。
图6A显示7D3人单克隆抗体的重链可变区的核苷酸序列(SEQ ID NO:62)和氨基酸序列(SEQ ID NO:6)。其中标示出CDR1(SEQ ID NO:20)、CDR2(SEQ ID NO:27)和CDR3(SEQ ID NO:34)区域，并且指出V和J种系衍生化。
图6B显示7D3人单克隆抗体的轻链可变区的核苷酸序列(SEQ ID NO:69)和氨基酸序列(SEQ ID NO:13)。其中标示出CDR1(SEQ ID NO:41)、CDR2(SEQ ID NO:48)和CDR3(SEQ ID NO:55)区域，并且指出V和J种系衍生化。
图7A显示5F4人单克隆抗体的重链可变区的核苷酸序列(SEQ ID NO:63)和氨基酸序列(SEQ ID NO:7)。其中标示出CDR1(SEQ ID NO:21)、CDR2(SEQ ID NO:28)和CDR3(SEQ ID NO:35)区域，并且指出V和J种系衍生化。
图7B显示5F4人单克隆抗体的轻链可变区的核苷酸序列(SEQ ID NO:70)和氨基酸序列(SEQ ID NO:14)。其中标示出CDR1(SEQ ID NO:42)、CDR2(SEQ ID NO:49)和CDR3(SEQ ID NO:56)区域，并且指出V和J种系衍生化。
图8显示17D8、2D3、4H1、5C4和7D3的重链可变区的氨基酸序列与人种系VH3-33氨基酸序列(SEQ ID NO:71)的比对结果。
图9显示17D8、2D3和7D3的轻链可变区的氨基酸序列与人种系VK L6氨基酸序列(SEQ ID NO:73)的比对结果。
图10显示4H1和5C4的轻链可变区的氨基酸序列与人种系VK L6氨基酸序列(SEQ ID NO:73)的比对结果。
图11显示4A11和5F4的重链可变区的氨基酸序列与人种系VH4-39氨基酸序列(SEQ ID NO:72)的比对结果。
图12显示4A11和5F4的轻链可变区的氨基酸序列与人种系VK L15氨基酸序列(SEQ ID NO:74)的比对结果。
图13A－13B显示流式细胞计量术实验的结果，其证明针对人PD-1的人单克隆抗体5C4和4H1与用全长人PD-1转染的CHO细胞的细胞表面结合。图13A显示5C4的流式细胞计量术绘图。图13B显示4H1的流式细胞计量术绘图。细线表示与CHO细胞的结合，粗线表示与CHO hPD-1细胞的结合。
图14显示的图表证明针对人PD-1的人单克隆抗体17D8、2D3、4H1、5C4 和4A11与PD-1特异性结合，但不与CD28家族其它成员结合。
图15A－15C显示流式细胞计量术实验的结果，其证明针对人PD-1的人单克隆抗体4H1和5C4与细胞表面上的PD-1结合。图15A显示与活化的人T细胞的结合。图15B显示与猕猴T细胞的结合。图15C显示与表达PD-1的CHO转染细胞的结合。
图16A－16C显示的实验结果证明针对人PD-1的人单克隆抗体在混合淋巴细胞反应测定法中促进T细胞增殖、IFN-γ分泌和IL-2分泌。图16A的条线图显示浓度依赖性的T细胞增殖。图16B的条线图显示浓度依赖性的IFN-γ分泌。图16C的条线图显示浓度依赖性的IL-2分泌。
图17A－17B显示流式细胞计量术实验的结果，其证明针对人PD-1的人单克隆抗体阻断了PD-L1和PD-L2与表达PD-1的CHO转染细胞的结合。图17A的图表显示对PD-L1结合的抑制。图17B的图表显示对PD-L2结合的抑制。
图18显示流式细胞计量术实验的结果，其证明针对人PD-1的人单克隆抗体不促进T细胞凋亡。
图19显示的实验结果证明在用CMV溶胞物和抗PD-1刺激PBMC时，抗PD-1HuMab对来自CMV阳性供体的PBMC的IFNγ分泌的浓度依赖性影响。
图20显示小鼠模型系统中肿瘤生长实验的结果，其证明用抗PD-1抗体在体内治疗小鼠肿瘤可抑制肿瘤生长。
图21A－21D显示有植入MC38结肠肿瘤细胞（PD-L1-）并在同一天用下述疗法之一进行治疗的小鼠个体中各时间的肿瘤体积：(A)小鼠IgG(对照)，(B)抗CTLA-4抗体，(C)抗PD-1抗体，和(D)抗CTLA-4抗体及抗PD-1抗体。如实施例13中所述，小鼠在第3、6和10天接受后续抗体治疗，监控肿瘤体积达60天。
图22显示图21中所示小鼠肿瘤体积的平均值。
图23显示图21中所示小鼠肿瘤体积的中间值。
图24A－24D显示有植入MC38结肠肿瘤细胞（PD-L1-）并在一周后用下述疗法之一进行治疗的小鼠个体中各时间的肿瘤体积：(A)小鼠IgG(对照)，(B)抗CTLA-4抗体，(C)抗PD-1抗体，和(D)抗CTLA-4抗体及抗PD-1抗体。在进行治疗的第一天，肿瘤体积为大约315mm3。如实施例14中所述，小鼠在第3、6和10天接受后续抗体治疗。
图25显示图24中所示小鼠肿瘤体积的平均值。
图26显示图24中所示小鼠肿瘤体积的中间值。
图27A－27H显示有植入MC38结肠肿瘤细胞（PD-L1-）（第-7天）然后在植入后第0、3、6和10天（如实施例15所述）用下述疗法之一进行治疗的小鼠个体中各时间的肿瘤体积均值：(A)小鼠IgG作为对照(20mg/kg,X20)，(B)抗PD-1抗体(10mg/kg)及小鼠IgG(10mg/kg)(P10X10)，(C)抗CTLA-4抗体(10mg/kg)及小鼠IgG(10mg/kg)(C10X10)，(D)抗CTLA-4抗体及抗PD-1抗体(各10mg/kg)(C10P10)，(E)抗CTLA-4抗体及抗PD-1抗体(各3mg/kg)(C3P3)，和(F)抗CTLA-4抗体及抗PD-1抗体(各1mg/kg)(C1P1)。两组小鼠如下所述用各抗体依次进行治疗：(G)抗CTLA-4抗体(10mg/kg，第0天)、抗CTLA-4抗体(10mg/kg，第3天)、抗PD-1抗体(10mg/kg，第6天)及抗PD-1抗体(10mg/kg，第10天)(C10C10P10P10)，和(H)抗PD-1抗体(10mg/kg，第0天)、抗PD-1抗体(10mg/kg，第3天)、抗CTLA-4抗体(10mg/kg，第6天)及抗CTLA-4抗体(10mg/kg，第10天)(P10P10C10C10)。
图28显示图27A－27H中所示小鼠肿瘤体积的平均值。
图29显示图27A－27H中所示小鼠肿瘤体积的中间值。
图30A－30F显示有植入SA1/N纤维肉瘤细胞（PD-L1-）并在一天后用下述疗法之一进行治疗的小鼠个体中各时间的肿瘤体积：(A)PBS(媒介对照)，(B)小鼠IgG(抗体对照，10mg/kg),(C)抗PD-1抗体(10mg/kg)，(D)抗CTLA-4抗体(10mg/kg)，(E)抗CTLA-4抗体(0.2mg/kg)，和(F)抗PD-1抗体(10mg/kg)及抗CTLA-4抗体(0.2mg/kg)。如实施例16中所述，小鼠在第4、7和11天接受后续抗体治疗，监控肿瘤体积达41天。
图31显示图29中所示小鼠肿瘤体积的平均值。
图32显示图29中所示小鼠肿瘤体积的中间值。
图33A－33J显示有植入SA1/N纤维肉瘤细胞（PD-L1-）然后在植入后第7、10、13和17天（如实施例17中所述）用下述疗法之一进行治疗的小鼠个体中各时间的肿瘤体积：(A)PBS(媒介对照),(B)小鼠IgG(抗体对照，10mg/kg)，(C)抗CTLA-4抗体(0.25mg/kg)，(D)抗CTLA-4抗体(0.5mg/kg)，(E)抗CTLA-4抗体(5mg/kg)，(F)抗PD-1抗体(3mg/kg)，(G)抗PD-1抗体(10mg/kg)，(H)抗PD-1抗体(10mg/kg)及抗CTLA-4抗体(0.25mg/kg)，(I)抗PD-1抗体(10mg/kg)及抗CTLA-4抗体(0.5mg/kg)，和(F)抗PD-1抗体(3mg/kg)及 抗CTLA-4抗体(0.5mg/kg)。进行治疗的第一天，肿瘤体积为约110mm3。
图34显示图33A－33J中所示小鼠肿瘤体积的平均值。
图35显示图33A－33J中所示小鼠肿瘤体积的中间值。
图36A－36B显示有植入SA1/N纤维肉瘤细胞（PD-L1-）然后在植入后第10、13、16和19天（如实施例17中所述）用下述疗法之一进行治疗的小鼠个体中各时间的肿瘤体积：(A)小鼠IgG(抗体对照，10mg/kg)或(B)抗PD-1抗体(10mg/kg)及抗CTLA-4抗体(1mg/kg)。在进行治疗的第一天，肿瘤体积为约250mm3。
图37显示图36A－36B中所示小鼠肿瘤体积的平均值。
图38显示图36A－36B中所示小鼠肿瘤体积的中间值。
图39显示从图33A－33J和36A－36B所示肿瘤体积计算得出的肿瘤抑制百分比的平均值和中间值。
图40A－40D显示有皮下植入RENCA肾脏腺癌细胞（PD-L1+）（Murphy和Hrushesky(1973)J.Nat’l.Cancer Res.50:1013-1025）（第-12天）然后在植入后第0、3、6和9天用下述疗法之一进行腹膜内治疗的BALB/c小鼠中的肿瘤体积：(A)小鼠IgG(抗体对照，20mg/kg)，(B)抗PD-1抗体(10mg/kg)，(C)抗CTLA-4抗体(10mg/kg)，和(D)抗PD-1抗体(10mg/kg)与抗CTLA-4抗体(10mg/kg)的组合。在进行治疗的第一天，肿瘤体积为约115mm3。
图41显示抗mPD-1抗体4H2以剂量依赖的方式阻断小鼠PD-L2-Fc融合蛋白与小鼠PD-1(mPD-1)的结合。通过ELISA测量FITC标记的驴抗大鼠IgG的荧光来检测结合。MFI（平均荧光强度）越强，结合越多。
图42显示通过ELISA测定的抗mPD-1抗体对固定化mPD-1-Fc融合蛋白的结合曲线。
图43显示大鼠抗mPD-1抗体4H2.B3对表达mPD-1的CHO细胞的结合曲线。采用偶联有FITC的驴抗大鼠IgG检测结合，通过FACS测量（MFI）。
图44显示在抗mPD-1抗体4H2.B3的浓度逐渐增加时mPD-L1-hFc融合蛋白对表达mPD-1的CHO细胞的结合曲线。采用偶联有FITC的山羊抗人IgG检测结合，通过FACS测量（MFI）。
图45显示与嵌合大鼠:小鼠抗mPD-1抗体4H2相比，大鼠抗mPD-1抗体4H2.B3对表达mPD-1的CHO细胞的结合曲线。
图46显示在大鼠抗mPD-1抗体4H2.B3或嵌合大鼠:小鼠抗mPD-1抗体 4H2的浓度逐渐增加时mPD-L1-hFc融合蛋白对表达mPD-1的CHO细胞的结合曲线。
图47显示先用抗PD1抗体治疗然后用SA1/N纤维肉瘤细胞（PD-L1-）再次刺激的无肿瘤小鼠的平均肿瘤体积。还显示有植入SA1/N纤维肉瘤细胞的未实验小鼠（对照，没有先刺激或治疗）的平均肿瘤体积。
图48显示无肿瘤的存活小鼠个体中各时间的肿瘤体积，该小鼠在植入MC38结肠肿瘤细胞（PD-L1-）并用抗PD-1抗体或抗PD1与抗CTLA-4抗体的组合治疗后，用超过最初处理10倍的MC38结肠肿瘤细胞再次刺激。还显示有植入MC38结肠肿瘤细胞的未实验小鼠（对照，没有先刺激或治疗）的平均肿瘤体积。
图49显示图48中所示小鼠肿瘤体积的平均值。
图50显示有植入CT26结肠肿瘤细胞的小鼠个体中各时间的平均肿瘤体积。
图51A－51B显示的实验结果证明针对人PD-1的人单克隆抗体促进含有T调节细胞的培养物中T细胞的增殖和IFNγ的分泌。图51A的条线图显示浓度依赖性的T细胞增殖，其使用HuMAb5C4；图51B的条线图显示浓度依赖性的IFNγ分泌，其使用HuMAb5C4。
图52A－52B显示的实验结果证明针对人PD-1的人单克隆抗体促进含有活化的T细胞的培养物中T细胞的增殖和IFNγ的分泌。图52A的条线图显示浓度依赖性的T细胞增殖，其使用HuMAb5C4；图52B的条线图显示浓度依赖性的IFNγ分泌，其使用HuMAb5C4。
图53显示抗体依赖性细胞的细胞毒性(ADCC)测定法的结果，其证明人单克隆抗PD-1抗体以ADCC浓度依赖性的方式杀死活化的人T细胞，其与抗PD-1抗体的Fc区有关。
图54显示补体依赖性细胞毒性(CDC)测定法的结果，其证明人单克隆抗PD-1抗体不以CDC浓度依赖性的方式杀死活化的人T细胞。
实施本发明的最佳模式
在一方面，本发明涉及分离的单克隆抗体，特别是人单克隆抗体，其与PD-1特异性结合。在某些实施方式中，本发明的抗体展现出一种或多种优良的功能特性，诸如与人PD-1高亲和力结合，缺少与CD28家族其它成员的交 叉反应性，在混合淋巴细胞反应中刺激T细胞增殖、IFN-γ和/或IL-2分泌的能够，抑制一种或多种PD-1配体（例如PD-L1和/或PD-L2）结合的能力，与猕猴PD-1交叉反应的能力，刺激抗原特异性记忆应答的能力，刺激抗体应答的能力和/或抑制体内肿瘤细胞生长的能力。另外/或者，本发明的抗体源自特定的重链和轻链种系序列和/或包含特定的结构特征，诸如包含特定氨基酸序列的CDR区。在另一方面，本发明涉及特异性结合PD-1的单克隆抗体与特异性结合CTLA-4的单克隆抗体的联合使用。
本发明提供了例如分离的抗体、制备此类抗体的方法、包含此类抗体的免疫偶联物和双特异性分子、及含有本发明的抗体、免疫偶联物或双特异性分子的药用组合物。
在另一方面，本发明涉及使用抗PD-1抗体抑制受试者中肿瘤细胞生长的方法。如本文所证明的，抗PD-1抗体能够抑制体内肿瘤细胞生长。本发明还涉及使用所述抗体调节免疫应答以及治疗诸如癌症或传染病的疾病，或者刺激保护性自身免疫应答或刺激抗原特异性免疫应答（例如通过共施用抗PD-1和目标抗原）的方法。
为使本发明更易于理解，首先定义某些术语。别的定义将在整个详述中阐明。
术语“程序性死亡1”、“程序性细胞死亡1”、“蛋白PD-1”、“PD-1”、“PD1”、“PDCD1”、“hPD-1”和“hPD-1”可互换使用，包括人PD-1的变体、同种型(isoform)、物种同系物，及与PD-1具有至少一个共同表位的类似物。完整的PD-1序列可以根据GenBank编号U64863查到。
术语“细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4”、“CTLA-4”、“CTLA4”、“CTLA-4抗原”和“CD152”（参见例如Murata(1999)Am.J.Pathol.155:453-460）可互换使用，包括人CTLA-4的变体、同种型、物种同系物，及与CTLA-4具有至少一个共同表位的类似物（参见例如Balzano(1992)Int.J.Cancer Suppl.7:28-32）。完整的CTLA-4核酸序列可以根据GenBank编号L15006查到。
术语“免疫应答”指例如淋巴细胞、抗原呈递细胞、吞噬细胞、粒细胞，和由上述细胞或肝脏产生的可溶性大分子（包括抗体、细胞因子和补体）的作用，其导致损害、破坏或消除侵袭人体的病原体、感染病原体的细胞或组织、癌性细胞，或在自身免疫或病理性炎症时的正常人细胞或组织。
“信号转导途径”指在信号从细胞的一部分到细胞的另一部分的传送过 程中起作用的各种信号转导分子之间的生物化学关系。在用于本文时，短语“细胞表面受体”包括例如能够接收信号并将该信号传送穿过细胞质膜的分子和分子复合物。本发明的“细胞表面受体”的实例为PD-1受体。
术语“抗体”在用于本文时包括完整的抗体及其任何抗原结合片段（即“抗原结合部分”）或单链。“抗体”指包含通过二硫键相互连接的至少两条重（H）链和两条轻（L）链的糖蛋白，或其抗原结合部分。每条重链由重链可变区（本文中简写为VH）和重链恒定区构成。重链恒定区由三个结构域，CH1、CH2和CH3构成。每条轻链由轻链可变区（本文中简写为VL）和轻链恒定区构成。轻链恒定区由一个结构域，CL构成。VH和VL区可以进一步细分为高变性区域，称为互补决定区（CDR），其散布在更保守的区域中，称为框架区（FR）。每条VH和VL由三个CDR和四个FR构成，其从氨基端到羧基端以下列顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重链和轻链的可变区包含与抗原相互作用的结合域。抗体的恒定区可以介导免疫球蛋白对宿主组织或因子的结合，其包括免疫系统的各种细胞（例如效应细胞）和经典补体系统的第一组分(Clq)。
术语抗体的“抗原结合部分”（或简称为“抗体部分”）在用于本文时指一个或多个保留了与抗原（例如PD-1）特异性结合的能力的抗体片段。已显示抗体的抗原结合功能可以由全长抗体的片段行使。术语抗体的“抗原结合部分”所涵盖的结合片段的实例包括(i)Fab片段，由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段；(ii)F(ab')2片段，包含通过铰链区二硫桥连接的两个Fab片段的二价片段；(iii)Fd片段，由VH和CH1结构域组成；(iv)Fv片段，由抗体单臂的VL和VH结构域组成；(v)dAb片段（Ward等人(1989)Nature341:544-546），由VH结构域组成；和(vi)分离的互补决定区(CDR)。此外，虽然Fv片段的两个结构域，VL和VH由分开的基因编码，但是可以使用重组方法通过合成的接头将它们连接，从而使它们能够制备成单个蛋白链，其中VL和VH区配对形成单价分子（称为单链Fv(scFv)；参见例如Bird等人(1988)Science242:423-426;和Huston等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA85:5879-5883）。此类单链抗体也意图涵盖在术语抗体的“抗原结合部分”中。这些抗体片段可使用本领域技术人员公知的常规技术获得，可以以与完整抗体相同的方式对片段筛选功用。
“分离的抗体”在用于本文时意图指基本没有具有不同抗原特异性的其 它抗体的抗体（例如与PD-1特异性结合的分离的抗体基本没有与PD-1以外的其它抗原特异性结合的抗体）。但是，与PD-1特异性结合的分离的抗体与其它抗原诸如来自其它物种的PD-1分子具有交叉反应性。此外，分离的抗体可以基本没有其它细胞材料和/或化学药品。
“单克隆抗体”或“单克隆抗体组合物”在用于本文时指单一分子组合物的抗体分子的制备物。单克隆抗体组合物展现出对特定表位的单一结合特异性和亲和力。
术语“人抗体”在用于本文时意图包括可变区中的框架区和CDR区都源自人种系免疫球蛋白序列的抗体。此外，如果抗体包含恒定区，那么恒定区也源自人种系免疫球蛋白序列。本发明的人抗体可以包含不是由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基（例如通过体外随机的或位点特异的诱变或者通过体内体细胞突变导入的突变）。但是，术语“人抗体”在用于本文时不想包括将源自另一哺乳动物物种诸如小鼠的CDR序列嫁接到人框架序列中所获得的抗体。
术语“人单克隆抗体”指展示出单一结合特异性的抗体，其可变区中的框架区和CDR区都源自人种系免疫球蛋白序列。在一种实施方式中，人单克隆抗体由杂交瘤产生，该杂交瘤包括与永生化细胞融合的得自转基因非人动物，例如转基因小鼠的B细胞，其基因组包含人重链转基因和轻链转基因。
术语“重组人抗体”在用于本文时包括所有通过重组手段制备、表达、创造或分离的人抗体，诸如(a)从人免疫球蛋白基因的转基因或转染色体动物（例如小鼠）或由其制备的杂交瘤（下文将进一步描述）中分离的抗体，(b)从通过转化表达人抗体的宿主细胞，例如从转染瘤中分离的抗体，(c)从重组的、组合的人抗体库中分离的抗体，和(d)通过涉及将人免疫球蛋白基因序列与其它DNA序列剪接的任何其它手段制备、表达、创造或分离的抗体。此类重组人抗体的可变区中的框架区和CDR区源自人种系免疫球蛋白序列。但是在某些实施方式中，可以对此类重组人抗体进行体外诱变（或者在使用人Ig序列的转基因动物时，进行体内体细胞突变），如此使得重组抗体的VH和VL区的氨基酸序列虽然源自且与人种系VH和VL序列有关，但不天然存在于体内人抗体种系全集(repertoire)中。
在用于本文时，“同种型(isotype)”指由重链恒定区基因编码的抗体类型（例如IgM或IgG1）。
短语“识别抗原的抗体”和“对抗原特异的抗体”在本文中可以与术语“与抗原特异性结合的抗体”互换使用。
术语“人抗体衍生物”指人抗体的任何改良形式，例如抗体与另一试剂或抗体的偶联物。
术语“人源化抗体”意图指将源自另一哺乳动物物种，诸如小鼠种系的CDR序列嫁接到人框架序列上获得的抗体。可以在人框架序列中进行别的框架区修饰。
术语“嵌合抗体”意图指可变区序列源自一种物种而恒定区序列源自另一种物种的抗体，诸如可变区序列源自小鼠抗体而恒定区序列源自人抗体的抗体。
在用于本文时，“与人PD-1特异性结合”的抗体意图指以1x10-7M或更小，更优选5x10-8M或更小，更优选1x10-8M或更小，更优选5x10-9M或更小的KD与人PD-1结合的抗体。
术语“Kassoc”或“Ka”在用于本文时意图指特定抗体－抗原相互作用的结合速率(association rate)，术语“Kdis”或“Kd”在用于本文时意图指特定抗体－抗原相互作用的解离速率(dissociation rate)。术语“KD”在用于本文时意图指解离常数，其由Kd与Ka的比值（即Kd/Ka）获得，以摩尔浓度（M）表示。抗体的KD值可以使用本领域公知的方法测定。一种优选的测定抗体KD的方法使用表面等离振子共振(surface plasmon resonance)，更优选使用生物传感器系统，例如系统。
在用于本文时，术语IgG抗体的“高亲和力”指抗体对靶抗原具有10-8M或更小，更优选10-9M或更小，甚至更优选10-10M或更小的KD。但是，“高亲和力”结合对于其它抗体同种型可能有所不同。例如，IgM同种型的“高亲和力”结合指抗体具有10-7M或更小，更优选10-8M或更小，甚至更优选10-9M或更小的KD。
术语“治疗”或“疗法”指为了以统计学显著的方式治疗、治愈、减轻、缓解、改变、补救、改善、改进或影响疾患（例如疾病）、疾患的症状，或预防或延缓症状、并发症、生化指标的发作，或以其它方式阻滞或抑制疾病、疾患或病症的进一步发展而施用活性剂。
“不良事件”(AE)在用于本文时指与使用药物治疗有关的任何不利的和通常不是故意，甚至是不希望出现的征候（包括异常的化验所见）、症状或 疾病。例如，不良事件可能与应答治疗引起的免疫系统的激活或免疫系统细胞（例如T细胞）的扩增有关。药物治疗可以具有一种或多种相关AE，每种AE可以具有相同或不同水平的严重程度。提及能够“改变不良事件”的方法表示该治疗方案降低了与使用不同治疗方案有关的一种或多种AE的发生率和/或严重性。
在用于本文时，“过度增殖性疾病”指细胞生长超出正常水平的疾患。例如，过度增殖性疾病或病症包括恶性疾病（例如食道癌、结肠癌、胆癌）和非恶性疾病（例如动脉粥样硬化、良性增生、良性前列腺肥大）。
在用于本文时，“亚治疗剂量”表示治疗化合物（例如抗体）的剂量低于单独施用该治疗化合物用于治疗过度增殖性疾病（例如癌症）时惯常或典型的剂量。例如，亚治疗剂量的CTLA-4抗体为少于约3mg/kg（即抗CTLA-4抗体的已知剂量）的单剂抗体。
使用可选的（例如“或”）应理解为表示可选项的任一项、全部两项或其任意组合。在用于本文时，“一个”或“一种”应当理解为指“一个或多个”或“一种或多种”任何述及或列举的成分。
在用于本文时，“约”或“基本含有”表示在本领域普通技术人员判定的对特定值可以接受的误差范围内，其部分取决于如何测量或测定该值，即测量系统的限制。例如，“约”或“基本含有”按照本领域实践可以表示1倍或超过1倍标准偏差以内。或者，“约”或“基本含有”可以表示多至20%的范围。此外，特别对于生物学系统或方法，该术语可以表示多至一个数量级或多至某值的5倍。当本申请或权利要求中给出特定值时，除非另有说明，“约”或“基本含有”的含义应认为是在该特定值可接受的误差范围内。
如本文中所述，除非另有说明，任何浓度范围、百分比范围、比率范围或整数范围都应理解为包括所述范围内的任意整数值，而且在合适的时候包括其分数（诸如整数的十分之一和百分之一）。
在用于本文时，术语“受试者”包括任何人类或非人动物。术语“非人动物”包括所有脊椎动物，例如哺乳动物和非哺乳动物，诸如非人灵长类、绵羊、犬、猫、马、牛、鸡、两栖动物、爬行动物等。除非标明，术语“患者”或“受试者”可以互换使用。
本发明的各个方面将在下述分部中进一步详细描述。
抗PD-1抗体
本发明抗体的特征在于抗体的特定功能特征或特性。例如，所述抗体与PD-1特异性结合（例如与人PD-1结合且可以与来自其它物种诸如猕猴的PD-1交叉反应）。优选的是，本发明的抗体以高亲和力，例如以1x10-7M或更小的KD与PD-1结合。本发明的抗PD-1抗体优选展现出一种或多种下列特征：(a)以1x10-7M或更小的KD与人PD-1结合；
(b)不显著与CD28、CTLA-4或ICOS结合；
(c)在混合淋巴细胞反应(MLR)测定法中增加T细胞增殖； 
(d)在MLR测定法中增加干扰素-γ的产量；
(e)在MLR测定法中增加IL-2的分泌；
(f)与人PD-1和猕猴PD-1结合；
(g)抑制PD-L1和/或PD-L2与PD-1的结合；
(h)刺激抗原特异性记忆应答；
(i)刺激抗体应答；
(j)抑制体内肿瘤细胞生长。
优选的是，所述抗体以5x10-8M或更小的KD与人PD-1结合，以1x10-8M或更小的KD与人PD-1结合，以5x10-9M或更小的KD与人PD-1结合，或以1x10-8M和1x10-10M之间或更小的KD与人PD-1结合。
本发明的抗体可展现出上述特征的任意组合，诸如两个、三个、四个、五个或更多个上述特征。
评估抗体对PD-1的结合能力的标准测定法是本领域公知的，包括例如ELISA、Western印迹和RIA。抗体的结合动力学（例如结合亲和力）也可以通过本领域已知的标准测定法来评估，诸如通过Biacore分析。实施例中详细描述了适于评估任何上述特征的测定法。
单克隆抗体17D8、2D3、4H1、5C4、4A11、7D3和5F4
本发明优选的抗体是人单克隆抗体17D8、2D3、4H1、5C4、4A11、7D3和5F4，其分离及结构表征如实施例1和2中所述。17D8、2D3、4H1、5C4、4A11、7D3和5F4的VH氨基酸序列分别如SEQ ID NOs:1、2、3、4、5、6和7中所示。17D8、2D3、4H1、5C4、4A11、7D3和5F4的VL氨基酸序列分别如SEQ ID NOs:8、9、10、11、12、13和14中所示。
倘若这些抗体中每个都能与PD-1结合，那么VH和VL序列可以“混合和匹配”以创造本发明的其它抗PD-1结合分子。可以使用上文和实施例中所述的结合测定法（例如ELISA）来测试PD-1与此类“混合和匹配”抗体的结合。优选的是，当VH和VL链混合和匹配时，来自特定VH/VL配对的VH序列用结构类似的VH序列替换。同样的，优选来自特定VH/VL配对的VL序列用结构类似的VL序列替换。
因此，在一方面，本发明提供了分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其包含：
（a）重链可变区，其包含选自SEQ ID NOs:1、2、3、4、5、6和7的氨基酸序列；和
（b）轻链可变区，其包含选自SEQ ID NOs:8、9、10、11、12、13和14的氨基酸序列；
其中所述抗体与PD-1，优选人PD-1特异性结合。 
优选的重链和轻链组合包含：
（a）重链可变区，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列；和
（b）轻链可变区，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列；或
（a）重链可变区，其包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列；和
（b）轻链可变区，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；或
（a）重链可变区，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；和
（b）轻链可变区，其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列；或
（a）重链可变区，其包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列；和
（b）轻链可变区，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；或
（a）重链可变区，其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；和
（b）轻链可变区，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列；或
（a）重链可变区，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列；和
（b）轻链可变区，其包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列；或
（a）重链可变区，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；和
（b）轻链可变区，其包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列。
在另一方面，本发明提供了包含17D8、2D3、4H1、5C4、4A11、7D3和5F4的重链和轻链CDR1、CDR2和CDR3，或其组合的抗体。17D8、2D3、4H1、5C4、4A11、7D3和5F4的VH CDR1的氨基酸序列分别如SEQ ID NOs:15、 16、17、18、19、20和21所示。17D8、2D3、4H1、5C4、4A11、7D3和5F4的VH CDR2的氨基酸序列分别如SEQ ID NOs:22、23、24、25、26、27和28所示。17D8、2D3、4H1、5C4、4A11、7D3和5F4的VH CDR3的氨基酸序列分别如SEQ ID NOs:29、30、31、32、33、34和35所示。17D8、2D3、4H1、5C4、4A11、7D3和5F4的VK CDR1的氨基酸序列分别如SEQ ID NOs:36、37、38、39、40、41和42所示。17D8、2D3、4H1、5C4、4A11、7D3和5F4的VKCDR2的氨基酸序列分别如SEQ ID NOs:43、44、45、46、47、48和49所示。17D8、2D3、4H1、5C4、4A11、7D3和5F4的VK CDR3的氨基酸序列分别如SEQ ID NOs:50、51、52、53、54、55和56所示。使用Kabat系统标示出CDR区（Kabat,E.A.等人(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest,Fifth Edition,U.S.Department of Health and Human Services,NIH Publication No.91-3242）。
倘若这些抗体中每个都能与PD-1结合且抗原结合特异性主要由CDR1、CDR2和CDR3区提供，那么VH CDR1、CDR2和CDR3序列和VK CDR1、CDR2和CDR3序列可以“混合和匹配”（即来自不同抗体的CDR可以混合和匹配，虽然每个抗体必需包含VH CDR1、CDR2和CDR3及VK CDR1、CDR2和CDR3）以创造本发明的其它抗PD-1结合分子。可以使用上文和实施例中所述的结合测定法（例如ELISA、Biacore分析）来测试PD-1与此类“混合和匹配”抗体的结合。优选的是，当混合和匹配VH CDR序列时，来自特定VH序列的CDR1、CDR2和/或CDR3序列用结构类似的CDR序列替换。同样的，当混合和匹配VK CDR序列时，来自特定VK序列的CDR1、CDR2和/或CDR3序列用结构类似的CDR序列替换。对于本领域普通技术人员而言显而易见的是，可以将一个或多个VH和/或VL CDR区序列用来自本文关于单克隆抗体17D8、2D3、4H1、5C4、4A11、7D3和5F4所公开的CDR序列的结构类似序列替换以创造新的VH和VL序列。
因此，在另一方面，本发明提供了分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其包含：
（a）重链可变区CDR1，其包含选自SEQ ID NOs:15、16、17、18、19、20和21的氨基酸序列；
（b）重链可变区CDR2，其包含选自SEQ ID NOs:22、23、24、25、26、27和28的氨基酸序列；
（c）重链可变区CDR3，其包含选自SEQ ID NOs:29、30、31、32、33、34和35的氨基酸序列；
（d）轻链可变区CDR1，其包含选自SEQ ID NOs:36、37、38、39、40、41和42的氨基酸序列；
（e）轻链可变区CDR2，其包含选自SEQ ID NOs:43、44、45、46、47、48和49的氨基酸序列；和
（f）轻链可变区CDR3，其包含选自SEQ ID NOs:50、51、52、53、54、55和56的氨基酸序列；
其中所述抗体与PD-1，优选人PD-1特异性结合。 
在一优选的实施方式中，抗体包含：
(a)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:15；
(b)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:22；
(c)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:29；
(d)轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:36；
(e)轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:43；和
(f)轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:50。
在另一优选的实施方式中，所述抗体包含：
(a)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:16；
(b)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:23；
(c)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:30；
(d)轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:37；
(e)轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:44；和
(f)轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:51。
在另一优选的实施方式中，所述抗体包含：
(a)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:17；
(b)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:24；
(c)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:31；
(d)轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:38；
(e)轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:45；和
(f)轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:52。
在另一优选的实施方式中，所述抗体包含：
(a)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:18；
(b)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:25；
(c)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:32；
(d)轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:39；
(e)轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:46；和
(f)轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:53。
在另一优选的实施方式中，所述抗体包含：
(a)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:19；
(b)重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:26；
(c)重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:33；
(d)轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:40；
(e)轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:47；和
(f)轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:54。
具有特定种系序列的抗体
在某些实施方式中，本发明的抗体包含来自特定种系重链免疫球蛋白基因的重链可变区和/或来自特定种系轻链免疫球蛋白基因的轻链可变区。
例如，在一优选的实施方式中，本发明提供了分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其包含产自或源自人VH3-33基因的重链可变区，其中所述抗体与PD-1，优选人PD-1特异性结合。在另一优选的实施方式中，本发明提供了分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其包含产自或源自人VH4-39基因的重链可变区，其中所述抗体与PD-1，优选人PD-1特异性结合。在又一优选的实施方式中，本发明提供了分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其包含产自或源自人VK L6基因的轻链可变区，其中所述抗体与PD-1，优选人PD-1特异性结合。在又一优选的实施方式中，本发明提供了分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其包含产自或源自人VK L15基因的轻链可变区，其中所述抗体与PD-1，优选人PD-1特异性结合。在又一优选的实施方式中，本发明提供了分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体：
（a）包含产自或源自人VH3-33或4-39基因的重链可变区（该基因分别编码SEQ ID NO:71或73中所示的氨基酸序列）；
（b）包含产自或源自人VK L6或L15基因的轻链可变区（该基因分别编码SEQ  ID NO:72或74中所示的氨基酸序列）；且
（c）与PD-1特异性结合。
VH和VK分别为VH3-33和VK L6的抗体的实例为17D8、2D3、4H1、5C4和7D3。VH和VK分别为VH4-39和VK L15的抗体的实例为4A11和5F4。
在用于本文时，如果人抗体的重链或轻链可变区得自使用特定人种系免疫球蛋白基因的系统，那么所述抗体包含“产自”或“源自”所述种系序列的可变区。此类系统包括用目标抗原免疫携带人免疫球蛋白基因的转基因小鼠或用目标抗原筛选噬菌体展示的人免疫球蛋白基因库。鉴定“产自”或“源自”人种系免疫球蛋白序列的人抗体可以通过比较人抗体的氨基酸序列与人种系免疫球蛋白的氨基酸序列，然后选择在序列上与人抗体序列最接近（即最大%同一性）的人种系免疫球蛋白序列。由于例如天然发生的体细胞突变或故意引入的定点突变，“产自”或“源自”特定人种系免疫球蛋白序列的人抗体与种系序列相比可以包含氨基酸差异。然而，所选人抗体通常与人种系免疫球蛋白基因所编码的氨基酸序列具有至少90%的氨基酸序列同一性，而且包含在与其它物种的种系免疫球蛋白氨基酸序列（例如鼠种系序列）相比时将人抗体鉴定为人的氨基酸残基。在某些情况下，人抗体可以与种系免疫球蛋白基因编码的氨基酸序列具有至少95%，或甚至至少96%、97%、98%或99%的氨基酸序列同一性。通常，源自特定人种系序列的人抗体与人种系免疫球蛋白基因所编码的氨基酸序列之间的氨基酸差异不超过10个。在某些情况下，人抗体与种系免疫球蛋白基因所编码的氨基酸序列之间的氨基酸差异可以不超过5个，或甚至不超过4个、3个、2个或1个。
同源抗体
在又一方面，本发明抗体包含的重链和轻链可变区所包含的氨基酸序列与本文所述的优选抗体的氨基酸序列同源，且其中所述抗体保留了本发明抗PD-1抗体的期望的功能特性。
例如，本发明提供了分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其包含重链可变区和轻链可变区，其中：
(a)所述重链可变区包含与选自SEQ ID NOs:1、2、3、4、5、6和7的氨基酸序列至少80%同源的氨基酸序列；
(b)所述轻链可变区包含与选自SEQ ID NOs:8、9、10、11、12、13和14的 氨基酸序列至少80%同源的氨基酸序列；且
所述抗体展现出一种或多种下述特性：
(c)所述抗体以1x10-7M或更小的KD与人PD-1结合；
(d)所述抗体不显著与人CD28、CTLA-4或ICOS结合；
(e)所述抗体在MLR测定法中增加T细胞的增殖； 
(f)所述抗体在MLR测定法中增加干扰素-γ的产量； 
(g)所述抗体在MLR测定法中增加IL-2的分泌；
(h)所述抗体与人PD-1和猕猴PD-1结合；
(i)所述抗体抑制PD-L1和/或PD-L2与PD-1的结合；
(j)所述抗体刺激抗原特异性记忆应答；
(k)所述抗体刺激抗体应答；
(l)所述抗体抑制体内肿瘤细胞生长。
在其它实施方式中，VH和/或VL氨基酸序列可以与上述序列具有85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%的同源性。VH和VL区与上述序列的VH和VL区具有高（即80%或更高）同源性的抗体可以通过诱变（例如定点诱变或PCR介导的诱变）编码SEQ ID NOs:57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69和70的核酸分子，然后使用本文所述的功能测定法对所编码的改变后的抗体测试所保留的功能（即上述(c)到(l)所示的功能）获得。
在用于本文时，两氨基酸序列之间的百分比同源性等于两序列之间的百分比同一性。两序列间的百分比同一性为序列共有的相同位置数的函数（即%同源性=相同位置数/位置总数x100），其中需考虑产生两序列的最优比对需要引入的缺口数和每个缺口的长度。如下述非限制性实施例所示，可以使用数学算法完成序列的比较和两序列间百分比同一性的测定。
可以使用E.Meyers和W.Miller的算法（Comput.Appl.Biosci.,4:11-17(1988)）测定两氨基酸序列间的百分比同一性，该算法已收入到ALIGN程序（版本2.0）中，其使用PAM120残基权重表，缺口长度罚分为12，缺口罚分为4。此外，可以使用Needleman和Wunsch的算法（J.Mol.Biol.48:444-453(1970)）测定两氨基酸序列间的百分比同一性，该算法已掺入到GCG软件包（可在www.gcg.com获得）中的GAP程序中，其使用Blossum62矩阵或PAM250矩阵，缺口权重为16、14、12、10、8、6或4，长度权重为1、2、3、4、5或6。
另外/或者，本发明的蛋白质序列可以进一步用作“查询序列”对公用数据库进行搜索以例如鉴定相关序列。此类搜索可以使用Altschul等人(1990)J.Mol.Biol.215:403-10的XBLAST程序（版本2.0）进行。可以采用XBLAST程序以得分=50，词长=3进行BLAST蛋白质搜索以获得与本发明抗体分子同源的氨基酸序列。为获得用于比较的含缺口的比对结果，如Altschul等人(1997)Nucleic Acids Res.25(17):3389-3402所述使用Gapped BLAST。当使用BLAST和Gapped BLAST程序时，可以使用各程序（例如XBLAST和NBLAST）的缺省参数。（参见www.ncbi.nlm.nih.gov）。
具有保守修饰的抗体
在某些实施方式中，本发明的抗体包含含有CDR1、CDR2和CDR3序列的重链可变区和含有CDR1、CDR2和CDR3序列的轻链可变区，其中这些CDR序列中的一个或多个包含基于本文所述优选抗体（例如17D8、2D3、4H1、5C4、4A11、7D3或5F4）的特定氨基酸序列或其保守修饰，且其中所述抗体保留了本发明抗PD-1抗体的期望的功能特性。因此，本发明提供了分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其包含含有CDR1、CDR2和CDR3序列的重链可变区和含有CDR1、CDR2和CDR3序列的轻链可变区，其中：
(a)所述重链可变区CDR3序列包含选自SEQ ID NOs:29、30、31、32、33、34和35所示氨基酸序列及其保守修饰的氨基酸序列；
(b)所述轻链可变区CDR3序列包含选自SEQ ID NOs:50、51、52、53、54、55和56所示氨基酸序列及其保守突变的氨基酸序列；且
所述抗体展现出一种或多种下述特性：
(c)所述抗体以1x10-7M或更小的KD与人PD-1结合；
(d)所述抗体不显著与人CD28、CTLA-4或ICOS结合；
(e)所述抗体在MLR测定法中增加T细胞的增殖； 
(f)所述抗体在MLR测定法中增加干扰素-γ的产量； 
(g)所述抗体在MLR测定法中增加IL-2的分泌；
(h)所述抗体与人PD-1和猕猴PD-1结合；
(i)所述抗体抑制PD-L1和/或PD-L2与PD-1的结合；
(j)所述抗体刺激抗原特异性记忆应答；
(k)所述抗体刺激抗体应答；
(l)所述抗体抑制体内肿瘤细胞生长。
在一优选的实施方式中，所述重链可变区CDR2序列包含选自SEQ ID NOs:22、23、24、25、26、27和28所示氨基酸序列及其保守修饰的氨基酸序列；所述轻链可变区CDR2序列包含选自SEQ ID NOs:43、44、45、46、47、48和49所示氨基酸序列及其保守修饰的氨基酸序列。在另一优选的实施方式中，所述重链可变区CDR1序列包含选自SEQ ID NOs:15、16、17、18、19、20和21所示氨基酸序列及其保守修饰的氨基酸序列；所述轻链可变区CDR1序列包含选自SEQ ID NOs:36、37、38、39、40、41和42所示氨基酸序列及其保守修饰的氨基酸序列。
在用于本文时，术语“保守序列修饰”意图指氨基酸修饰不会显著影响或改变含有该氨基酸序列的抗体的结合特征。此类保守修饰包括氨基酸的取代、添加和缺失。修饰可以通过本领域已知的标准技术，例如定点诱变和PCR介导的优点引入到本发明的抗体中。保守氨基酸取代指氨基酸残基用具有类似侧链的氨基酸残基替换。本领域中对具有类似侧链的氨基酸残基家族已有详细说明。这些家族包括具有碱性侧链（例如赖氨酸、精氨酸、组氨酸）、酸性侧链（例如天冬氨酸、谷氨酸）、不带电荷的极性侧链（例如甘氨酸、天冬酰胺、谷酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、色氨酸）、非极性侧链（例如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸）、β-分支侧链（例如苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸）和芳香侧链（例如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸）的氨基酸。因此，可以用来自同一侧链家族的其它氨基酸残基替换本发明抗体CDR区中的一个或多个氨基酸残基，并使用本文所述的功能测定法对改变后的抗体测试保留的功能（即上述(c)至(l)所示的功能）。
与本发明的抗PD-1抗体结合相同表位的抗体
在另一实施方式中，本发明提供了与本发明的任何PD-1单克隆抗体结合人PD-1上相同表位的抗体（即能够与本发明的任何单克隆抗体交叉竞争与PD-1的结合的抗体）。在优选的实施方式中，用于交叉竞争研究的参照抗体可以是单克隆抗体17D8（具有分别如SEQ ID NOs:1和8所示的VH和VL序列）或单克隆抗体2D3（具有分别如SEQ ID NOs:2和9所示的VH和VL序列）或单克隆抗体4H1（具有分别如SEQ ID NOs:3和10所示的VH和VL序列）或 单克隆抗体5C4（具有分别如SEQ ID NOs:4和11所示的VH和VL序列）或单克隆抗体4A11（具有分别如SEQ ID NOs:5和12所示的VH和VL序列）或单克隆抗体7D3（具有分别如SEQ ID NOs:6和13所示的VH和VL序列）或单克隆抗体5F4（具有分别如SEQ ID NOs:7和14所示的VH和VL序列）。此类交叉竞争性抗体可以根据它们在标准PD-1结合测定法中与17D8、2D3、4H1、5C4、4A11、7D3或5F4交叉竞争的能力进行鉴定。例如，可使用BIAcore分析、ELISA测定法或流式细胞计量术来证明与本发明抗体的交叉竞争。受试抗体抑制例如17D8、2D3、4H1、5C4、4A11、7D3或5F4与人PD-1结合的能力证明了受试抗体能够与17D8、2D3、4H1、5C4、4A11、7D3或5F4竞争与人PD-1的结合，因此与17D8、2D3、4H1、5C4或4A11结合人PD-1上的相同表位。在一优选的实施方式中，与17D8、2D3、4H1、5C4、4A11、7D3或5F4结合人PD-1上的相同表位的抗体是人单克隆抗体。此类人单克隆抗体可以如实施例中所述的进行制备和分离。
工程改造的和修饰的抗体
本发明的抗体进一步可以使用具有一个或多个本文所公开的VH和/或VL序列的抗体作为起始材料来工程改造修饰后的抗体进行制备，其中所述修饰后的抗体可以具有与起始抗体不同的特性。抗体可以通过修饰一个或全部两个可变区（即VH和/或VL）中，例如一个或多个CDR区中和/或一个或多个框架区中的一个或多个残基来进行工程改造。另外/或者，抗体可以通过修饰恒定区中的残基以例如改变抗体的效应器功能来进行工程改造。
可以进行的一类可变区工程改造是CDR嫁接。抗体与靶抗原相互作用主要是通过位于六个重链和轻链互补决定区(CDR)中的氨基酸残基。因为这个原因，抗体个体间CDR中的氨基酸序列的差异比CDR外序列的大。因为CDR序列负责大部分抗体－抗原相互作用，所以有可能通过构建表达载体来表达模拟特定天然存在抗体性质的重组抗体，该表达载体包含来自特定天然存在抗体的CDR序列，其嫁接到来自具有不同特性的不同抗体的框架序列上（参见例如Riechmann,L.等人(1998)Nature332:323-327;Jones,P.等人(1986)Nature321:522-525;Queen,C.等人(1989)Proc.Natl.Acad.See.U.S.A.86:10029-10033;Winter的美国专利No.5,225,539及Queen等人的美国专利Nos.5,530,101;5,585,089;5,693,762和6,180,370）。
因此，本发明的另一实施方式涉及分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其所含重链可变区包含的CDR1、CDR2和CDR3序列分别包含选自SEQ ID NOs:15、16、17、18、19、20和21，SEQ ID NOs:22、23、24、25、26、27和28，及SEQ ID NOs:29、30、31、32、33、34和35的氨基酸序列，其所含轻链可变区包含的CDR1、CDR2和CDR3序列分别包含选自SEQ ID NOs:36、37、38、39、40、41和42，SEQ ID NOs:43、44、45、46、47、48和49，及SEQ ID NOs:50、51、52、53、54、55和56的氨基酸序列。因此，此类抗体包含单克隆抗体17D8、2D3、4H1、5C4、4A11、7D3或5F4的VH和VLCDR序列，但可以包含与这些抗体不同的框架序列。
此类框架序列可以从包括种系抗体基因序列的公共DNA数据库或已发表的文献中获得。例如，人重链和轻链可变区基因的种系DNA序列可以在“VBase”人种系序列数据库（可以通过互联网在www.mrc-cpe.cam.ac.uk/vbase上获得）和Kabat,E.A.等人(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest,Fifth Edition,U.S.Department of Health and Human Services,NIH Publication No.91-3242;Tomlinson,I.M.等人(1992)"The Repertoire of Human Germline VH Sequences Reveals about Fifty Groups of VH Segments with Different Hypervariable Loops"J.Mol.Biol.227:776-798;和Cox,J.P.L.等人(1994)"A Directory of Human Germ-line VH Segments Reveals a Strong Bias in their Usage"Eur.J.Immunol.24:827-836中找到；其每一篇的内容均通过参考清楚的收入。作为另一实例，人重链和轻链可变区基因的种系DNA序列可以在GenBank数据库中找到。例如，下列在HCo7HuMAb小鼠中发现的重链种系序列可以通过附带的GenBank编号获得：1-69(NG_0010109,NT_024637和BC070333),3-33(NG_0010109和NT_024637)和3-7(NG_0010109和NT_024637)。作为另一实例，下列在HCo12HuMAb小鼠中发现的重链种系序列可以通过附带的GenBank编号获得：1-69(NG_0010109,NT_024637和BC070333),5-51(NG_0010109和NT_024637),4-34(NG_0010109和NT_024637),3-30.3(AJ556644)和3-23(AJ406678)。
本发明抗体中所用的优选的框架序列是那些与本发明所选抗体所使用的框架序列结构类似的框架序列，例如与本发明优选的单克隆抗体所用的VH3-33框架序列(SEQ ID NO:71)和/或VH4-39框架序列(SEQ ID NO:73)和/或VK L6框架序列(SEQ ID NO:72)和/或VK L15框架序列(SEQ ID NO:74)类似。 VH CDR1、CDR2和CDR3序列及VK CDR1、CDR2和CDR3序列可以嫁接到框架区上，其具有与衍生该框架序列的种系免疫球蛋白基因中所发现的序列相同的序列，或者CDR序列可以嫁接到与种系序列相比包含一处或多处突变的框架区上。例如，已经发现在某些情况中在框架区中突变残基对于保持或增强抗体的抗原结合能力是有益的（参见例如Queen等人的美国专利Nos.5,530,101;5,585,089;5,693,762和6,180,370）。
另一类可变区修饰是突变VH和/或VK CDR1、CDR2和/或CDR3区中的氨基酸残基以改进目的抗体的一种或多种结合特性（例如亲和力）。可以通过定点诱变或PCR介导的诱变来导入突变，对抗体结合或其它感兴趣的功能特性的影响可以通过本文所述的和实施例中所提供的体外或体内测定法进行评测。优选导入（如上所述的）保守修饰。突变可以是氨基酸的取代、添加或缺失，但是优选为取代。此外，CDR区中残基变化通常不超过一个、两个、三个、四个或五个。
因此，在另一实施方式中，本发明提供了分离的抗PD-1单克隆抗体或其抗原结合部分，其包含的重链可变区包含：(a)VH CDR1区，其含有选自SEQ ID NOs:15、16、17、18、19、20和21或与SEQ ID NOs:15、16、17、18、19、20和21相比具有一个、两个、三个、四个或五个氨基酸取代、缺失或添加的氨基酸序列的氨基酸序列；(b)VH CDR2区，其含有选自SEQ ID NOs:22、23、24、25、26、27和28或与SEQ ID NOs:22、23、24、25、26、27和28相比具有一个、两个、三个、四个或五个氨基酸取代、缺失或添加的氨基酸序列的氨基酸序列；(c)VH CDR3区，其含有选自SEQ ID NOs:29、30、31、32、33、34和35或与SEQ ID NOs:29、30、31、32、33、34和35相比具有一个、两个、三个、四个或五个氨基酸取代、缺失或添加的氨基酸序列的氨基酸序列；(d)VK CDR1区，其含有选自SEQ ID NOs:36、37、38、39、40、41和42或与SEQ ID NOs:36、37、38、39、40、41和42相比具有一个、两个、三个、四个或五个氨基酸取代、缺失或添加的氨基酸序列的氨基酸序列；(e)VKCDR2区，其含有选自SEQ ID NOs:43、44、45、46、47、48和49或与SEQ IDNOs:43、44、45、46、47、48和49相比具有一个、两个、三个、四个或五个氨基酸取代、缺失或添加的氨基酸序列的氨基酸序列；(f)VK CDR3区，其含有选自SEQ ID NOs:50、51、52、53、54、55和56或与SEQ ID NOs:50、51、52、53、54、55和56相比具有一个、两个、三个、四个或五个氨基酸取 代、缺失或添加的氨基酸序列的氨基酸序列。
本发明的工程改造的抗体包括那些VH和/或VK中框架残基进行了修饰以例如改进抗体特性的抗体。通常进行此类框架修饰以降低抗体的免疫原性。例如，一种方法是“回复突变(backmutate)”一个或多个框架残基为相应的种系序列。更具体的说，发生体细胞突变的抗体可以含有与衍生该抗体的种系序列不同的框架残基。可以通过比较抗体框架序列和衍生该抗体的种系序列来鉴定此类残基。
例如，下文表1显示了抗PD-1抗体17D8、2D3、4H1、5C4、4A11、7D3和5F4的框架区中与重链亲本种系序列不同的氨基酸改变的数目。为使框架区序列中的一个或多个氨基酸残基回归它们的种系构造，可以通过例如定点诱变或PCR介导的诱变将体细胞突变“回复突变”为种系序列。
氨基酸改变可以发生在抗PD-1抗体中与轻链亲本种系序列不同的框架区中。例如，对于17D8，VK的氨基酸残基#47（FR2中）是异亮氨酸，但是相应的VK L6种系序列中该残基为亮氨酸。为使框架区序列回归它们的种系构造，可以通过例如定点诱变或PCR介导的诱变将体细胞突变“回复突变”为种系序列（例如18D7的VK的残基#47（FR2的残基#13）可以从异亮氨酸“回复突变”为亮氨酸）。
作为另一实例，对于4A11，VK的氨基酸残基#20（FR1中）是丝氨酸，但是相应的VK L15种系序列中该残基为苏氨酸。为使框架区序列回归它们的种系构造，例如，4A11的VK的残基#20可以从丝氨酸“回复突变”为苏氨酸。此类“回复突变”抗体也意图涵盖在本发明的范围中。
17D8、2D3、4H1、5C4和7D3的VH区与亲本种系VH3-33序列的比对结果如图8所示。4A11和5F4的VH区与亲本种系VH4-39序列的比对结果如图11所示。
表1.重链种系构造向抗体17D8、2D3、4H1、5C4、4A11、7D3和5F4的突变
抗PD-1抗体 氨基酸位置 抗体的氨基酸 种系构造的原始氨基酸
17D8 10 D G
  16 G R
  27 V F
  28 A T
  78 M T
  93 M V
2D3 10 D G
 
  27 L F
  30 T S
  85 N S
  98 T R
4H1 3 Y Q
  84 T N
  88 V A
  98 S R
5C4 21 D S
  23 K A
  27 I F
  80 F Y
  98 T R
4A11 29 L I
  79 Q H
  98 V A
7D3 23 T A
  24 T A
  27 I F
  70 L I
  74 D N
  97 V A
  98 T R
5F4 23 S T
  29 L I
  51 A G
  77 R K
另一类框架修饰牵涉突变框架区中，或甚至一个或多个CDR区中的一个或多个残基以除去T细胞表位从而降低抗体潜在的免疫原性。该途径又称为“去免疫(deimmunization)”，进一步详细记载于Carr等人的公开号为No.20030153043的美国专利中。
在框架区或CDR区中进行的修饰的另外的或可选的，可以工程改造本发明的抗体以在Fc区中包含修饰，这通常用于改变抗体的一种或多种功能特性，诸如血清半衰期、补体固定、Fc受体结合和/或抗体依赖性细胞的细胞毒性。此外，本发明的抗体可以进行化学修饰（例如在抗体上附着一个或多个化学模块）或者进行修饰以改变其糖基化，再次用于改变抗体的一种或多种功能特性。下文将进一步详细描述这些实施方式中的每一个。Fc区中残基的编号方式为Kabat的EU索引的编号方式。
在一实施方式中，修饰CH1的铰链区以使铰链区中半胱氨酸残基的数目改变，例如增加或减少。该方法进一步记载于Bodmer等人的美国专利No.5,677,425中。改变CH1铰链区中半胱氨酸残基的数目以例如便于轻链和重链的组装或提高或降低抗体的稳定性。
在另一实施方式中，突变抗体的Fc铰链区以缩短抗体的生物学半衰期。更具体的说，向Fc－铰链片段的CH2－CH3结构域界面区引入一个或多个氨基酸突变，从而使得抗体具有相对于天然Fc－铰链结构域SpA结合而言削弱了的葡萄球菌蛋白A(SpA)结合。该方法进一步详细记载于Ward等人的美国专利No.6,165,745中。
在另一实施方式中，修饰抗体以延长其生物学半衰期。有多种方法是可行的。例如，如Ward的美国专利No.6,277,375中所述，引入一个或多个下述突变：T252L、T254S、T256F。或者，如Presta等人的美国专利Nos.5,869,046和6,121,022中所述，为延长生物学半衰期，抗体可以在CH1或CL区中进行改变以包含补救受体(salvage receptor)结合表位，该表位取自IgG的Fc区的CH2结构域的两个环。
在其它实施方式中，通过替换至少一个氨基酸残基为不同的氨基酸残基改变Fc区以改变抗体的效应器功能。例如，可以将选自氨基酸残基234、235、236、237、297、318、320和322的一个或多个氨基酸替换为不同的氨基酸残基以使得抗体对效应器配体具有改变的亲和力，但是保留亲本抗体的抗原结合能力。对之亲和力改变的效应器配体可以是例如Fc受体或补体的C1组分。该方法进一步详细记载于Winter等人的美国专利No.5,624,821和5,648,260中。
在另一实例中，可以将选自氨基酸残基329、331和322的一个或多个氨基酸替换为不同的氨基酸残基以使得抗体具有改变的C1q结合和/或降低或消除了的补体依赖性细胞毒性(CDC)。该方法进一步详细记载于Idusogie等人的美国专利No.6,194,551中。
在另一实例中，可以改变氨基酸位置231和239中的一个或多个氨基酸残基以改变抗体固定补体的能力。该方法进一步记载于Bodmer等人的PCT公开文本WO94/29351中。
在又一实例中，修饰Fc区以提高抗体介导抗体依赖性细胞的细胞毒性(ADCC)的能力和/或提高抗体对Fcγ受体的亲和力，其通过修饰一个或多个下 述位置的氨基酸：238、239、248、249、252、254、255、256、258、265、267、268、269、270、272、276、278、280、283、285、286、289、290、292、293、294、295、296、298、301、303、305、307、309、312、315、320、322、324、326、327、329、330、331、333、334、335、337、338、340、360、373、376、378、382、388、389、398、414、416、419、430、434、435、437、438或439。该方法进一步记载于Presta等人的PCT公开文本WO00/42072中。此外，人IgG1上供FcγR1、FcγRII、FcγIII和FcRn的结合位点已被定位，具有改良的结合的变体已有记载（参见Shields,R.L.等人(2001)J.Biol.Chem.276:6591-6604）。已显示在位置256、290、298、333、334和339的特定突变可改善与FcγRIII的结合。此外，已显示下列突变组合可改善FcγRIII结合：T256A/S298A、S298A/E333A、S298A/K224A和S298A/E333A/K334A。
在又一实施方式中，修饰抗体的糖基化。例如可以制备无糖基化的(aglycoslated)抗体（即抗体缺少糖基化）。可以改变糖基化以例如提高抗体对抗原的亲和力。此类碳水化合物修饰可以通过例如改变抗体序列中的一个或多个糖基化位点来实现。例如，进行一个或多个氨基酸的取代以除去一个或多个可变区框架糖基化位点，进而除去该位点的糖基化。此类无糖基化可以提高抗体对抗原的亲和力。该方法进一步详细记载于Co等人的美国专利Nos.5,714,350和6,350,861中。
另外/或者，可以制备糖基化类型改变的抗体，诸如所含岩藻糖残基数量减少的低岩藻糖化的(hypofucosylated)抗体或所含等分GlcNac结构增加的抗体。已证明此类改变的糖基化模式可以提高抗体的ADCC能力。此类碳水化合物修饰可以通过例如在具有改变的糖基化体系(glycosylation machinery)的宿主细胞中表达抗体来实现。具有改变的糖基化体系的细胞在本领域已有记载，可作为表达本发明重组抗体的宿主细胞用于生产糖基化改变的抗体。例如，细胞系Ms704、Ms705和Ms709缺少岩藻糖基转移酶基因，FUT8（α(1,6)岩藻糖基转移酶），因此Ms704、Ms705和Ms709细胞系中表达的抗体在它们的碳水化合物上缺少岩藻糖。Ms704、Ms705和Ms709FUT8-/-细胞系可以通过使用两个置换载体靶向破坏CHO/DG44细胞中的FUT8基因进行创建（参见Yamane等人的美国专利公开文本No.20040110704和Yamane-Ohnuki等人(2004)Biotechnol Bioeng87:614-22）。作为另一实例，Hanai等人的EP 1,176,195描述了编码岩藻糖基转移酶的FUT8基因遭到功能性破坏的细胞系，因此在这样的细胞系中表达的抗体展现出由于减少或消除α1,6键相关酶所导致的低岩藻糖化(hypofucosylation)。Hanai等人还描述了具有较低的用于添加岩藻糖到与抗体Fc区结合的N-乙酰葡糖胺的酶活性或者没有酶活性的细胞系，例如大鼠骨髓瘤细胞系YB2/0（ATCC CRL1662）。Presta的PCT公开文本WO03/035835描述了变异的CHO细胞系，Lec13细胞，其所具有的将岩藻糖附着于Asn(297)连接的碳水化合物的能力减弱，还导致该宿主细胞中表达的抗体低岩藻糖化（也参见Shields,R.L.等人(2002)J.Biol.Chem.277:26733-26740）。Umana等人的PCT公开文本WO99/54342描述了经工程改造而表达修饰糖蛋白的糖基转移酶（例如β(1,4)-N-乙酰葡糖胺基转移酶III(GnTIII)）的细胞系，使得经工程改造的细胞系中表达的抗体展现出等分GlcNac结构增加，其导致抗体的ADCC活性提高（也参见Umana等人(1999)Nat.Biotech.17:176-180）。或者，可以使用岩藻糖苷酶切除抗体的岩藻糖残基。例如，岩藻糖苷酶α-L-岩藻糖苷酶从抗体中切除岩藻糖残基（Tarentino,A.L.等人(1975)Biochem.14:5516-23）。
本发明所设想的本文抗体的另一修饰是PEG化。抗体可以PEG化以例如延长抗体的生物学（例如血清）半衰期。为PEG化抗体，通常在使得一个或多个PEG基团附着于抗体或抗体片段的条件下将抗体或其片段与聚乙二醇(PEG)，诸如PEG的反应性酯或醛衍生物进行反应。优选的是，PEG化可以通过与反应性PEG分子（或类似的反应性水溶性聚合物）的酰化反应或烷化反应进行。在用于本文时，术语“聚乙二醇”意图包括任何形式的已经用于衍生化其它蛋白质的PEG，诸如单(C1-C10)烷氧基-或芳氧基-聚乙二醇或聚乙二醇-马来酰亚胺。在某些实施方式中，待PEG化的抗体是无糖基化的抗体。PEG化蛋白质的方法是本领域已知的，可以用于本发明的抗体。参见例如Nishimura等人的EP0154316和Ishikawa等人的EP0401384。
工程改造抗体的方法
如上所述，可以使用具有本文所公开的VH和VK序列的抗PD-1抗体通过修饰VH和/或VK序列或其所连接的恒定区来创造新的抗PD-1抗体。因此，在本发明的另一方面，本发明的抗PD-1抗体，例如17D8、2D3、4H1、5C4、4A11、7D3或5F4的结构特征可用于创造保留至少一种本发明抗体的功能特 性，诸如与人PD-1结合的结构相关的抗PD-1抗体。例如，如上所述，17D8、2D3、4H1、5C4、4A11、7D3或5F4或其突变体的一个或多个CDR区可以与已知的框架区和/或其它CDR通过重组技术联合以创造别的重组工程改造的本发明的抗PD-1抗体。其它修饰类型包括前述部分中所述的那些。用于工程改造方法的起始材料是本文所提供的一种或多种VH和/或VK序列，或其一个或多个CDR区。为创造工程改造的抗体，实际制备（即表达为蛋白质）具有本文所提供的一种或多种VH和/或VK序列或其一个或多个CDR区的抗体不是必需的。更确切的说，使用序列中所包含的信息作为起始材料来创造源自原始序列的“二代”序列，然后制备和表达“二代”序列成蛋白质。
因此，在另一实施方式中，本发明提供了制备抗PD-1抗体的方法，其包括：
(a)提供：(i)重链可变区抗体序列，其包含选自SEQ ID NOs:15、16、17、18、19、20和21的CDR1序列，选自SEQ ID NOs:22、23、24、25、26、27和28的CDR2序列；和/或选自SEQ ID NOs:29、30、31、32、33、34和35的CDR3序列；和/或(ii)轻链可变区抗体序列，其包含选自SEQ ID NOs:36、37、38、39、40、41和42的CDR1序列，选自SEQ ID NOs:43、44、45、46、47、48和49的CDR2序列，和/或选自SEQ ID NOs:50、51、52、53、54、55和56的CDR3序列；
(b)改变重链可变区抗体序列和/或轻链可变区抗体序列中的至少一个氨基酸残基以创建至少一个经改变的抗体序列；并
(c)将经改变的抗体序列表达为蛋白质。
可以使用标准分子生物学技术来制备和表达经改变的抗体序列。
优选的是，由经改变的抗体序列编码的抗体是保留了本文所述抗PD-1抗体的一项、一些或所有功能特性的抗体，这些功能特性包括但不限于：
(a)所述抗体以1x10-7M或更小的KD与人PD-1结合；
(b)所述抗体不显著与人CD28、CTLA-4或ICOS结合；
(c)所述抗体在MLR测定法中增加T细胞的增殖； 
(d)所述抗体在MLR测定法中增加干扰素-γ的产量； 
(e)所述抗体在MLR测定法中增加IL-2的分泌；
(f)所述抗体与人PD-1和猕猴PD-1结合；
(g)所述抗体抑制PD-L1和/或PD-L2与PD-1的结合；
(h)所述抗体刺激抗原特异性记忆应答；
(i)所述抗体刺激抗体应答；
(j)所述抗体抑制体内肿瘤细胞生长。
经改变的抗体的功能特性可以使用本领域可利用的和/或本文所描述的标准测定法进行评估，诸如实施例中所阐明的那些测定法（例如流式细胞计量术、结合测定法）。
在本发明工程改造抗体的方法的某些实施方式中，可以向整个或部分抗PD-1抗体编码序列中随机或者有选择的引入突变，所产生的经修饰的抗PD-1抗体可如本文所述的进行结合活性和/或其它功能特性的筛选。本领域已经记载了突变的方法。例如，Short的PCT公开文本WO02/09278中描述了通过饱和诱变、合成的连接装配或其组合来创造和筛选抗体突变的方法。或者，Lazar等人的PCT公开文本WO03/074679描述了使用计算机筛选方法来优化抗体的物理化学特性的方法。
编码本发明抗体的核酸分子
本发明的另一方面涉及编码本发明抗体的核酸分子。核酸可以存在于完整的细胞中、存在于细胞溶胞物中、或者以部分纯化或基本纯的形式存在。当通过标准技术，包括碱/SDS处理、CsCl分带(banding)、柱层析、琼脂糖凝胶电泳和本领域众所周知的其它技术纯化除去其它细胞组分或其它污染物，例如其它细胞核酸或蛋白质时，核酸是“分离的”或“使得基本纯的”。参见F.Ausubel等人(1987)Current Protocols in Molecular Biology,Greene Publishing and Wiley Interscience,New York。本发明的核酸可以是例如DNA或RNA，而且可以含有或不含内含子序列。在一优选的实施方式中，核酸是cDNA分子。
可以使用标准分子生物学技术来获得本发明的核酸。对于由杂交瘤（例如如下文所进一步描述的从携带人免疫球蛋白基因的转基因小鼠制备的杂交瘤）表达的抗体，可以通过标准PCR扩增或cDNA克隆技术获得编码杂交瘤所制备的抗体轻链和重链的cDNAs。对于从免疫球蛋白基因库（例如使用噬菌体展示技术）中获得的抗体，可以从文库中回收编码抗体的核酸。
本发明优选的核酸分子是那些编码17D8、2D3、4H1、5C4、4A11、7D3或5F4单克隆抗体的VH和VL序列的核酸分子。编码17D8、2D3、4H1、5C4、 4A11、7D3和5F4的VH序列的DNA序列分别如SEQ ID NOs:57、58、59、60、61、62和63中所示。编码17D8、2D3、4H1、5C4、4A11、7D3和5F4的VL序列的DNA序列分别如SEQ ID NOs:64、65、66、67、68、69和70中所述。
一旦获得编码VH和VL区段的DNA片段，进一步通过标准重组DNA技术操作这些DNA片段，以例如将可变区基因转变为全长抗体链基因、Fab片段基因或scFv基因。在这些操作中，将编码VL或VH的DNA片段可操作的连接至编码另一蛋白质，诸如抗体恒定区或柔性接头的另一DNA片段。术语“可操作的连接”在用于本文时意图表示连接两DNA片段从而使得这两个DNA片段所编码的氨基酸序列保持在同一读码框中(in-frame)。
通过将编码VH的DNA可操作的连接至编码重链恒定区（CH1、CH2和CH3）的另一DNA分子可以将编码VH区的分离的DNA转变为全长重链基因。人重链恒定区基因的序列是本领域已知的（参见例如Kabat,E.A.等人(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest,Fifth Edition,U.S.Department of Health and Human Services,NIH Publication No.91-3242），包含这些区的DNA片段可以通过标准PCR扩增获得。重链恒定区可以是IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgE、IgM或IgD恒定区，但是最优选为IgG1或IgG4恒定区。为获得Fab片段重链基因，可以将编码VH的DNA可操作的连接至仅编码重链CH1恒定区的另一DNA分子。
通过将编码VL的DNA可操作的连接至编码轻链恒定区CL的另一DNA分子可以将编码VL区的分离的DNA转变为全长轻链基因（以及Fab轻链基因）。人轻链恒定区基因的序列是本领域已知的（参见例如Kabat,E.A.等人(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest,Fifth Edition,U.S.Department of Health and Human Services,NIH Publication No.91-3242），包含这些区的DNA片段可以通过标准PCR扩增获得。轻链恒定区可以是κ或λ恒定区，但最优选为κ恒定区。
为创造scFv基因，将编码VH和VL的DNA片段可操作的连接至编码柔性接头，例如编码氨基酸序列(Gly4-Ser)3的另一片段，从而使得VH和VL序列可以表达成相邻的单链蛋白质，其中VL和VH区通过柔性接头连接（参见例如Bird等人(1988)Science242:423-426;Huston等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA85:5879-5883;McCafferty等人(1990)Nature348:552-554）。
本发明的单克隆抗体的产生
本发明的单克隆抗体(mAb)可以通过多种技术进行制备，包括常规单克隆抗体方法学，例如Kohler和Milstein(1975)Nature256:495中所述的标准体细胞杂交技术。虽然优选体细胞杂交规程，但是原则上也可以使用制备单克隆抗体的其它方法，例如B淋巴细胞的病毒或致癌转化。
用于制备杂交瘤的优选动物系统为鼠科动物系统。在小鼠中制备杂交瘤是非常完善的规程。分离用于融合的经免疫的脾细胞的免疫方案和技术是本领域已知的。融合配偶体（例如鼠骨髓瘤细胞）和融合规程也是已知的。
本发明的嵌合或人源化抗体可以根据上述制备的鼠单克隆抗体的序列进行制备。编码重链和轻链免疫球蛋白的DNA可以从目标鼠杂交瘤中获得，并且使用标准分子生物学技术进行工程改造以包含非鼠（例如人）免疫球蛋白序列。例如，为创造嵌合抗体，可使用本领域已知的方法将鼠可变区连接至人恒定区（参见例如Cabilly等人的美国专利No.4,816,567）。为创造人源化抗体，可以使用本领域已知的方法将鼠CDR区插入人框架（参见Winter的美国专利No.5,225,539及Queen等人的美国专利Nos.5,530,101;5,585,089;5,693,762和6,180,370）。
在一优选的实施方式中，本发明抗体是人单克隆抗体。此类针对PD-1的人单克隆抗体可以使用携带部分人免疫系统而非小鼠系统的转基因或转染色体小鼠产生。这些转基因和转染色体小鼠可以包括本文分别称为HuMAb小鼠和KM小鼠TM的小鼠，其在本文中统称为“人Ig小鼠”。
HuMAb小鼠(Medarex,Inc.)含有编码未重排的人重链（μ和γ）和κ轻链免疫球蛋白序列的人免疫球蛋白基因微型基因座(miniloci)，加之使内源μ和κ链基因座失活的靶向突变（参见例如Lonberg等人(1994)Nature368(6474):856-859）。因此，所述小鼠展现出小鼠IgM或κ的表达降低，并且在对免疫作用的应答中，导入的人重链和轻链转基因经历类型转换和体细胞突变产生高亲和力的人IgGκ单克隆（Lonberg,N.等人(1994)同上;Lonberg,N.(1994)Handbook of Experimental Pharmacology113:49-101中的综述;Lonberg,N.and Huszar，D.(1995)Intern.Rev.Immunol.13:65-93及Harding,F.and Lonberg,N.(1995)Ann.N.Y.Acad.Sci.764:536-546）。HuMab小鼠的制备及此类小鼠携带的基因组修饰进一步描述于Taylor,L.等人(1992)Nucleic Acids Research20:6287-6295;Chen,J.等人(1993)International Immunology 5:647-656;Tuaillon等人(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA90:3720-3724;Choi等人(1993)Nature Genetics4:117-123;Chen,J.等人(1993)EMBO J.12:821-830;Tuaillon等人(1994)J.Immunol.152:2912-2920;Taylor,L.等人(1994)International Immunology6:579-591;及Fishwild,D.等人(1996)Nature Biotechnology14:845-851，所有文献的内容通过参考以全文明确的收入本文。进一步参见Lonberg和Kay的美国专利Nos.5,545,806;5,569,825;5,625,126;5,633,425;5,789,650;5,877,397;5,661,016;5,814,318;5,874,299和5,770,429;Surani等人的美国专利No.5,545,807;Longberg和Kay的PCT公开文本Nos.WO92/03918,WO93/12227,WO94/25585,WO97/13852,WO98/24884和WO99/45962;及Korman等人的PCT公开文本No.WO01/14424。
在另一实施方式中，使用在转基因和转染色体上携带人免疫球蛋白序列的小鼠，诸如携带人重链转基因和人轻链转染色体的小鼠来产生本发明的人抗体。此类小鼠称为“KM小鼠TM”，Ishida等人的PCT公开文本WO02/43478中对其有详细的描述。
此外，其它可选的表达人免疫球蛋白基因的转基因动物系统是本领域中可以获得的，并且可用于产生本发明的抗PD-1抗体。例如，可以使用称为Xenomouse(Abgenix,Inc.)的可选的转基因系统；例如Kucherlapati等人的美国专利Nos.5,939,598;6,075,181;6,114,598;6,150,584和6,162,963中描述了此类小鼠。
此外，其它可选的表达人免疫球蛋白基因的转染色体动物是本领域中可以获得的，并且可用于产生本发明的抗PD-1抗体。例如，可以使用同时携带人重链转染色体和人轻链转染色体的小鼠，其称为“TC小鼠”；Tomizuka等人(2000)Proc.Natl.Acad.Sci.USA97:722-727中描述了此类小鼠。此外，携带人重链和轻链转染色体的牛在本领域中已有记载（Kuroiwa等人(2002)Nature Biotechnology20:889-894），并且可用于产生本发明的抗PD-1抗体。
本发明的人单克隆抗体也可以使用噬菌体展示技术筛选人免疫球蛋白基因库进行制备。此类用于分离人抗体的噬菌体展示技术是本领域已建立的。参见例如Ladner等人的美国专利Nos.5,223,409;5,403,484;和5,571,698；Dower等人的美国专利Nos.5,427,908和5,580,717；McCafferty等人的美国专利Nos.5,969,108和6,172,197；及Griffiths等人的美国专利Nos.5,885,793;6,521,404;6,544,731;6,555,313;6,582,915和6,593,081。
本发明的人单克隆抗体还可以使用SCID小鼠进行制备，该小鼠中已重新构建了人免疫细胞从而使得能在免疫作用后产生人抗体应答。例如Wilson等人的美国专利Nos.5,476,996和5,698,767中描述了此类小鼠。
人Ig小鼠的免疫
在使用人Ig小鼠来产生本发明的人抗体时，可以用PD-1抗原和/或重组PD-1，或PD-1融合蛋白的纯化或富集制备物免疫此类小鼠，如同Lonberg,N.等人(1994)Nature368(6474):856-859;Fishwild,D.等人(1996)Nature Biotechnology14:845-851;和PCT公开文本WO98/24884和WO01/14424中所述的。优选的是，在首次输注时小鼠为6-16周大。例如，可以用PD-1抗原的纯化或重组制备物（5-50μg）腹膜内免疫人Ig小鼠。
下述实施例1中描述了产生PD-1的完全人的单克隆抗体的详细规程。使用各种抗原的累积实验显示了在最初用完全弗氏佐剂中的抗原腹膜内（IP）免疫，然后每隔一周用不完全弗氏佐剂中的抗原IP免疫（直至总共6次）时转基因小鼠发生应答。但是，发现弗氏佐剂以外的其它佐剂也是有效的。此外，没有佐剂时的完整细胞也发现具有高免疫原性。用通过眼眶取血获得的血浆样本监控免疫方案过程中的免疫应答。可以通过ELISA对血浆进行筛选（如下所述），将具有足够抗PD-1人免疫球蛋白滴度的小鼠用于融合。在处死前3天，用抗原对小鼠进行静脉内强化，然后切出脾脏。预计对每次免疫作用需要进行2-3次融合。通常用每种抗原免疫6到24只小鼠。通常使用HCo7和HCo12两种品系。此外，HCo7和HCo12两种转基因可以育种到一起，产生具有两种不同人重链转基因的单一小鼠（HCo7/HCo12）。或者/另外，如实施例1中所述，可以使用KM小鼠TM品系。
生成本发明人单克隆抗体的杂交瘤的产生
为产生生成本发明人单克隆抗体的杂交瘤，可以自经免疫小鼠分离脾细胞和/或淋巴结细胞，并将其与合适的永生化细胞系，诸如小鼠骨髓瘤细胞系融合。筛选产生抗原特异性抗体的所获杂交瘤。例如，可以用50%PEG使来自经免疫小鼠的脾淋巴细胞的单细胞悬浮液与六分之一数目的P3X63-Ag8.653不分泌小鼠骨髓瘤细胞（ATCC，CRL1580）融合。或者，来自经免疫小鼠的脾淋巴细胞的单细胞悬浮液可以使用基于电场的电融合方 法进行融合，其使用Cyto Pulse大室细胞融合电穿孔仪(Cyto Pulse Sciences,Inc.,Glen Burnie,MD)。细胞以大约2x105在平底微量滴度板中培养，然后在含有20%fetal Clone Serum血清,18%"653"条件培养基,5%origen(IGEN),4mM L-谷氨酰胺,1mM丙酮酸钠,5mM HEPES,0.055mM2-巯基乙醇,50单位/ml青霉素,50mg/ml链霉素,50mg/ml庆大霉素和1X HAT(Sigma;在融合后24小时加入HAT)的选择性培养基中温育两周。大约两周后，在用HT替换HAT的培养基中培养细胞。然后通过ELISA对各孔筛选人单克隆IgM和IgG抗体。一旦出现大量杂交瘤生长，通常在10-14天后观察培养液。分泌抗体的杂交瘤可以重新铺板，再次筛选，如果还是人IgG阳性的，那么可以通过有限稀释亚克隆单克隆抗体至少两次。随后可以在体外培养稳定的亚克隆以在组织培养物的培养液中产生少量抗体用于品质鉴定。
为纯化人单克隆抗体，所选杂交瘤可以在两升旋转烧瓶中培养以进行单克隆抗体纯化。在用蛋白A-sepharose(Pharmacia,Piscataway,N.J.)进行亲和层析前过滤和浓缩上清液。通过凝胶电泳和高效液相层析检验洗脱的IgG以确保纯度。可将缓冲液替换为PBS，使用1.43消光系数通过OD280测定浓度。等分单克隆抗体，于-80°C保存。
生成本发明单克隆抗体的转染瘤的产生
本发明的抗体也可以在宿主细胞转染瘤中产生，其联合使用例如本领域众所周知的重组DNA技术和基因转染方法（例如Morrison,S.(1985)Science229:1202）。
例如，为表达抗体或其抗体片段，可以通过标准分子生物学技术（例如PCR扩增或使用表达目标抗体的杂交瘤的cDNA克隆）获得编码部分或全长轻链和重链的DNA，并且可以将DNA插入到表达载体中，从而使得基因与转录和翻译调控序列可操作的连接。在本文中，术语“可操作的连接”意图表示抗体基因连入载体中，从而使得载体中的转录和翻译调控序列行使调控抗体基因的转录和翻译的预定功能。选择适合所用表达宿主细胞的表达载体和表达调控序列。可将抗体轻链基因和抗体重链基因插入到不同的载体中，或者更通常的，将两个基因插入到同一表达载体中。通过标准方法将抗体基因插入到表达载体中（例如连接抗体基因片段和载体上互补的限制性位点，或者如果没有限制性位点那么进行平端连接）。可以使用本文所述抗体的轻 链和重链可变区来创造任何抗体同种型的全长抗体基因，其通过将它们插入已编码期望同种型的重链恒定区和轻链恒定区的表达载体中，从而使得VH区段与载体中的CH区段可操作的连接，VK区段与载体中的CL区段可操作的连接。另外/或者，重组表达载体可以编码信号肽，其利于宿主细胞中抗体链的分泌。可将抗体链基因克隆到载体中以使信号肽与抗体链基因的氨基末端连接于同一读码框中(in-frame)。信号肽可以是免疫球蛋白信号肽或异源信号肽（即来自非免疫球蛋白的信号肽）。
除了抗体链基因，本发明的重组表达载体还携带调控序列，其调控抗体链基因在宿主细胞中的表达。术语“调控序列”意图包括启动子、增强子和其它表达调控元件（例如聚腺苷酸化信号），其调控抗体链基因的转录或翻译。此类调控序列记载于例如Goeddel,Gene Expression Technology.Methods in Enzymology185,Academic Press,San Diego,CA(1990)中。本领域技术人员应当了解表达载体的设计，包括调控序列的选择，取决于诸如将转化的宿主细胞的选择、期望的蛋白质表达水平等因素。用于哺乳动物宿主细胞表达的优选调控序列包括在哺乳动物细胞中指导高水平蛋白质表达的病毒元件，诸如源自巨细胞病毒(CMV)、猿病毒40(Simian Virus40,SV40)、腺病毒（例如腺病毒主要晚期启动子(AdMLP)）和多瘤病毒的启动子和/或增强子。或者，可以使用非病毒调控序列，诸如遍在蛋白启动子或β-球蛋白启动子。又进一步的，调控元件含有来自不同来源的序列，诸如SRα启动子系统，其包含来自SV40早期启动子的序列和人T细胞1型白血病病毒的长末端重复序列（Takebe,Y.等人(1988)Mol.Cell.Biol.8:466-472）。
除了抗体链基因和调控序列，本发明的重组表达载体可以携带别的序列，诸如调控宿主细胞中载体复制的序列（例如复制起点）和选择标志基因。选择标志基因使得导入有载体的宿主细胞的选择更容易（参见例如Axel等人的美国专利Nos.4,399,216,4,634,665和5,179,017）。例如，通常选择标志基因赋予导入有载体的宿主细胞以对药物，诸如G418、潮霉素或甲氨蝶呤的抗性。优选的选择标志基因包括二氢叶酸还原酶(DHFR)基因（用于进行甲氨蝶呤选择/扩增的dhfr-宿主细胞中）和neo基因（用于G418选择）。
为表达轻链和重链，通过标准技术将编码重链和轻链的表达载体转染到宿主细胞中。各种形式的术语“转染”意图涵盖多种通常用于将外源DNA导入原核或真核宿主细胞的技术，例如电穿孔、磷酸钙沉淀、DEAE-右旋 糖苷转染等。虽然理论上在原核或真核宿主细胞中都有可能表达本发明的抗体，但是最优选在真核细胞中（最优选在哺乳动物宿主细胞中）表达抗体，因为此类真核细胞（特别是哺乳动物细胞）比原核细胞更有可能组装和分泌正确折叠且具有免疫学活性的抗体。已有报导抗体基因的原核表达对于产生高产量的活性抗体是无效的（Boss,M.A.and Wood,C.R.(1985)Immunology Today6:12-13）。
用于表达本发明重组抗体的优选哺乳动物宿主细胞包括中国仓鼠卵巢细胞（CHO细胞）（包括Urlaub和Chasin(1980)Proc.Natl.Acad.Sci.USA77:4216-4220中所述的dhfr-CHO细胞，其与DHFR选择标志一起使用，例如R.J.Kaufman和P.A.Sharp(1982)Mol.Biol.159:601-621中所述的）、NSO骨髓瘤细胞、COS细胞和SP2细胞。具体而言，为与NSO骨髓瘤细胞一起使用，另一优选的表达系统为WO87/04462、WO89/01036和EP338,841中所披露的GS基因表达系统。当将编码抗体基因的重组表达载体导入哺乳动物宿主细胞时，通过培养宿主细胞一段足以使宿主细胞中抗体表达的时间生产抗体，或者更优选的是，将抗体分泌到培养宿主细胞的培养基中。可以使用标准蛋白质纯化方法从培养物的培养液中回收抗体。
与抗原结合的抗体的表征
本发明的抗体可以通过例如标准ELISA来测试与PD-1的结合。简言之，将微量滴定板用PBS中的0.25μg/ml纯化的PD-1包被，然后用PBS中的5%牛血清清蛋白封闭。向每孔中加入抗体稀释液（例如来自PD-1免疫小鼠的血浆的稀释液）并于37°C温育1-2小时。将板用PBS/Tween清洗，然后用与碱性磷酸酶偶联的第二种试剂（例如对于人抗体，是山羊抗人IgG Fc特异性多克隆试剂）一起于37°C温育1小时。清洗后，将板用pNPP底物（1mg/ml）显色，并分析405-650处的OD。优选的是，将形成最高滴度的小鼠用于融合。
如上所述的ELISA测定法还可用于筛选显示与PD-1免疫原的阳性反应性的杂交瘤。将以高亲合力与PD-1结合的杂交瘤亚克隆并进一步表征。可以从每个杂交瘤中选取一个保留亲本细胞反应性（通过ELISA）的克隆来制备5-10瓶细胞库，保存于-140°C，并用于抗体纯化。
为纯化抗PD-1抗体，可以在两升旋转烧瓶中培养选定的杂交瘤供单克隆抗体纯化。可以将上清液过滤并浓缩，然后用蛋白A-sepharose(Pharmacia, Piscataway,NJ)进行亲和层析。可以通过凝胶电泳和高效液相层析检查洗脱的IgG以确保纯度。可以将缓冲溶液交换入PBS，并且可以利用1.43消光系数通过OD280来测定浓度。可以将单克隆抗体等分并保存于-80°C。
为测定选定的抗PD-1单克隆抗体是否与独特表位结合，可以使用商品化试剂(Pierce,Rockford,IL)将每种抗体生物素化。可以利用上文所述PD-1包被的ELISA板来进行竞争研究，该研究使用未标记的单克隆抗体和生物素化的单克隆抗体。可以用链霉亲合素-碱性磷酸酶探针来检测生物素化单克隆抗体的结合。
为确定纯化抗体的同种型，可以使用对特定同种型抗体特异的试剂来进行同种型ELISA。例如，为确定人单克隆抗体的同种型，可以将微量滴定板的孔用1μg/ml抗人免疫球蛋白于4°C包被过夜。用1%BSA封闭后，将板与1μg/ml或更少的测试单克隆抗体或纯化的同种型对照于环境温度反应1-2小时。然后可以将孔与人IgG1或人IgM特异性碱性磷酸酶偶联的探针反应。如上所述对板进行显色和分析。
抗PD-1人IgG可以通过Western印迹来进一步测试与PD-1抗原的反应性。简言之，可以制备PD-1并进行十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳。电泳后，将分离的抗原转移至硝酸纤维素膜，用10%胎牛血清封闭，并用待测试的单克隆抗体探查。人IgG的结合可以用抗人IgG碱性磷酸酶来检测并用BCIP/NBT底物片剂(Sigma Chem.Co.,St.Louis,Mo.)来显色。
免疫偶联物 
另一方面，本发明的特色是与治疗性模块，诸如细胞毒素、药物（例如免疫抑制剂）或放射性毒素偶联的抗PD-1抗体或其片段。此类偶联物在本文中称作“免疫偶联物”。包含一种或多种细胞毒素的免疫偶联物称作“免疫毒素”。细胞毒素或细胞毒剂包括对细胞有害（例如杀伤细胞）的任何试剂。实例包括紫杉醇、松胞菌素B、短杆菌肽D、溴化乙啶、依米丁、丝裂霉素,依托泊苷、替尼泊苷、长春新碱、长春碱、秋水仙素、多柔比星、柔红霉素、二羟基炭疽菌素二酮、米托蒽醌、光神霉素、放线菌素D、1-去氢睾酮、糖皮质激素类、普鲁卡因、丁卡因、利多卡因、普萘洛尔和嘌呤霉素，及其类似物或同系物。治疗剂还包括例如抗代谢物类（例如甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、达卡巴嗪(decarbazine)）、烷化剂类（例 如双氯乙基甲胺、塞替哌(thioepa)、苯丁酸氮芥、美法仑、卡莫司汀(BSNU)和洛莫司汀(CCNU)、环磷酰胺(cyclothosphamide)、白消安、二溴甘露醇、链唑霉素、丝裂霉素C、和顺式二氯二胺铂(II)(DDP)顺铂）、蒽环类抗生素（例如柔红霉素（以前称为道诺霉素）和多柔比星）、抗生素类（例如放线菌素D（以前称为放线菌素）、博来霉素、光神霉素、和氨茴霉素(AMC)）、和抗有丝分裂剂（例如长春新碱和长春碱）。
可以与本发明的抗体偶联的治疗性细胞毒素的其它优选实例包括duocarmycin、加利车霉素、美登素和auristatin，及其衍生物。加利车霉素抗体偶联物的一个实例可商购(MylotargTM;Wyeth-Ayerst)。
利用本领域现有的接头技术可以将细胞毒素偶联至本发明的抗体。已经用于将细胞毒素偶联至抗体的接头类型的实例包括但不限于腙、硫醚、酯、二硫化物和含肽的接头。可以选择例如易于在溶酶体隔室内被低pH切割或易于被蛋白酶诸如优先在肿瘤组织中表达的蛋白酶诸如组织蛋白酶（例如组织蛋白酶B、C、D）切割的接头。
关于细胞毒素的类型、接头及将治疗剂偶联至抗体的方法的进一步讨论还可参见Saito,G.等人(2003)Adv.Drug Deliv.Rev.55:199-215;Trail,P.A.等人(2003)Cancer Immunol.Immunother.52:328-337;Payne,G.(2003)Cancer Cell3:207-212;Allen,T.M.(2002)Nat.Rev.Cancer2:750-763;Pastan,I.and Kreitman,R.J.(2002)Curr.Opin.Investig.Drugs3:1089-1091;Senter,P.D.and Springer,C.J.(2001)Adv.Drug Deliv.Rev.53:247-264。
本发明的抗体还可以与放射性同位素偶联以生成细胞毒性放射性药物，也称作放射性免疫偶联物。可以与抗体偶联以用于诊断或治疗的放射性同位素的实例包括但不限于碘131、铟111、钇90和镥177。用于制备放射性免疫偶联物的方法是本领域已确立的。放射性免疫偶联物的实例可商购，包括ZevalinTM(IDEC Pharmaceuticals)和BexxarTM(Corixa Pharmaceuticals)，并且可以使用类似的方法利用本发明的抗体来制备放射性免疫偶联物。
本发明的抗体偶联物可以用于改进给定的生物学应答，而且药物模块不应解释为限于经典的化疗剂。例如，药物模块可以是具有期望生物学活性的蛋白质或多肽。此类蛋白质可以包括例如酶活毒素或其活性片段，诸如相思豆毒素、蓖麻毒素A、假单胞菌外毒素、或白喉毒素；蛋白质，诸如肿瘤坏死因子或干扰素-γ；或者，生物学应答修饰剂，诸如例如淋巴因子、白介素 -1("IL-1")、白介素-2("IL-2")、白介素-6("IL-6")、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子("GM-CSF")、粒细胞集落刺激因子("G-CSF")、或其它生长因子。
将此类治疗性模块偶联至抗体的技术是众所周知的，参见例如Arnon等人,"Monoclonal Antibody For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy",在Monoclonal Antibody And Cancer Therapy中,Reisfeld等人(编),pp.243-56(Alan R.Liss,Inc.1985);Hellstrom等人,"Antibody For Drug Delivery",在Controlled Drug Delivery(第2版),Robinson等人(编),pp.623-53(Marcel Dekker,Inc.1987);Thorpe,"Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy:A Review",在Monoclonal Antibody'84:Biological And Clinical Applications中,Pinchera等人(编),pp.475-506(1985);"Analysis,Results,And Future Prospective Of The Therapeutic Use Of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy",在Monoclonal Antibody For Cancer detection And Therapy中,Baldwin等人(编),pp.303-16(Academic Press1985);及Thorpe等人,"The Preparation And Cytotoxic Properties Of Antibody-Toxin Conjugates",Immunol.Rev.,62:119-58(1982)。
双特异性分子 
另一方面,本发明的特色是包含本发明的抗PD-1抗体或其片段的双特异性分子。本发明的抗体或其抗原结合部分可以进行衍生化或连接至另一功能性分子上，例如另一种肽或蛋白质（例如受体的另一种抗体或配体）以生成与至少两种不同结合位点或靶分子结合的双特异性分子。本发明的抗体事实上可以进行衍生化或连接至一个以上其它功能性分子以生成与两个以上不同结合位点和/或靶分子结合的多特异性分子；此类多特异性分子还意图为本文中所使用的术语“双特异性分子”所涵盖。为创建本发明的双特异性分子，可以将本发明的抗体在功能上连接（例如通过化学偶联、基因融合、非共价结合或其它方式）至一种或多种其它结合分子，诸如另一种抗体、抗体片段、肽或结合模仿物，从而产生双特异性分子。
因此，本发明包括包含至少一种对PD-1的第一结合特异性和对第二种靶表位的第二结合特异性的双特异性分子。在本发明的一个具体实施方案中,所述第二种靶表位是Fc受体，例如人FcγRI(CD64)或人Fcα受体(CD89)。因此，本发明包括能够与表达FcγR或FcαR的效应细胞（例如单核细胞、巨噬细 胞或多形核细胞(PMN)）及与表达PD-1的靶细胞结合的双特异性分子。这些双特异性分子将表达PD-1的细胞靶向效应细胞并触发Fc受体介导的效应细胞活性，诸如表达PD-1的细胞的吞噬作用、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、细胞因子释放、或超氧阴离子的生成。
在本发明的一个实施方案中，其中双特异性分子是多特异性的，该分子可以在抗Fc结合特异性和抗PD-1结合特异性之外进一步包括第三结合特异性。在一个实施方案中，第三结合特异性是抗增强因子(EF)部分，例如与牵涉细胞毒性活性的表面蛋白结合并由此提高针对靶细胞的免疫应答的分子。“抗增强因子部分”可以是与给定分子例如抗原或受体结合并由此导致结合决定簇对Fc受体或靶细胞抗原的作用增强的抗体、功能性抗体片段或配体。“抗增强因子部分”可以与Fc受体或靶细胞抗原结合。或者，抗增强因子部分可以与有别于第一和第二结合特异性所结合之实体的实体结合。例如，抗增强因子部分可以与细胞毒性T细胞结合（例如经由CD2、CD3、CD8、CD28、CD4、CD40、ICAM-1或导致针对靶细胞的免疫应答提高的其它免疫细胞）。
在一个实施方案中,本发明的双特异性分子包含至少一种抗体或其抗体片段作为结合特异性，其中的抗体片段包括例如Fab、Fab'、F(ab')2、Fv或单链Fv。抗体还可以是轻链或重链二聚体或其任何最小片段，诸如Fv或单链结构，如Ladner等人的美国专利No.4,946,778中所述，在此明确收入其内容作为参考。
在一个实施方案中，通过单克隆抗体来提供对Fcγ受体的结合特异性，其结合不受人免疫球蛋白G(IgG)所阻断。在用于本文时，术语“IgG受体”指位于染色体1上的八种γ链基因中的任一种。这些基因编码总共十二种跨膜或可溶性受体同种型，其分成三个Fcγ受体类别：FcγRI(CD64)、FcγRII(CD32)、和FcγRIII(CD16)。在一个优选的实施方案中，Fcγ受体是人高亲和性FcγRI。人FcγRI是72kDa的分子，其显示对单体IgG的高亲和力（108-109M-1）。
某些优选的抗Fcγ单克隆抗体的生成和表征记载于Fanger等人的PCT公开文本WO88/00052和美国专利No.4,954,617，在此完整收入其教导作为参考。这些抗体在不同于受体之Fcγ结合位点的位点处与FcγRI、FcγRII或FcγRIII的表位结合，因而它们的结合基本上不受生理水平的IgG所阻断。可用于本发明的特异性抗FcγRI抗体是mAb22、mAb32、mAb44、mAb62和mAb197。 产生mAb32的杂交瘤可获自美国典型培养物保藏中心，ATCC编号HB9469。在其它实施方案中，抗Fcγ受体抗体是mAb22的人源化形式(H22)。H22抗体的生成和表征记载于Graziano,R.F.等人(1995)J.Immunol155(10):4996-5002和PCT公开文本WO94/10332。产生H22抗体的细胞系保藏于美国典型培养物保藏中心，命名为HA022CL1，编号CRL11177。
在还有一些优选的实施方案中，对Fc受体的结合特异性由与人IgA受体例如Fcα受体(FcαRI(CD89))结合的抗体提供，其结合优选不受人免疫球蛋白A(IgA)所阻断。术语“IgA受体”意图包括位于染色体19上的一个α基因(FcαRI)的基因产物。已知此基因编码55-110kDa的数种可变剪接的跨膜同种型。FcαRI(CD89)在单核细胞/巨噬细胞、嗜酸性和嗜中性粒细胞上组成性表达，但不在非效应细胞群体上组成性表达。FcαRI具有对IgA1和IgA2的中等亲和力（约5x107M-1），其在暴露于细胞因子诸如G-CSF或GM-CSF后提高(Morton,H.C.等人(1996)Critical Reviews in Immunology16:423-440)。已经描述过在IgA配体结合域以外结合FcαRI的四种FcαRI特异性单克隆抗体，鉴定为A3、A59、A62和A77(Monteiro,R.C.等人(1992)J.Immunol.148:1764)。
FcαRI和FcγRI是用于本发明双特异性分子的优选触发受体，因为它们(1)主要在免疫效应细胞例如单核细胞、PMN、巨噬细胞和树突细胞上表达；(2)以高水平表达（例如每个细胞5,000-100,000个）；(3)是细胞毒性活性（例如ADCC、吞噬作用）的介质；(4)对于靶向它们的抗原，包括自身抗原，介导增强的抗原呈递。
尽管优选人单克隆抗体，但是在本发明的双特异性分子中可以采用的其它抗体为鼠的、嵌合的和人源化的单克隆抗体。
利用本领域已知的方法，可以通过偶联组成性的结合特异性，例如抗FcR和抗PD-1结合特异性来制备本发明的双特异性分子。例如，可以分别生成双特异性分子的每一种结合特异性，然后彼此偶联。当结合特异性是蛋白质或肽时，可以使用多种偶联或交联剂用于共价偶联。交联剂的例子包括蛋白A、碳化二亚胺、N-琥珀酰亚氨基-S-乙酰基-硫代乙酸酯(SATA)、5,5'-二硫代双(2-硝基苯甲酸)(DTNB)、邻苯二马来酰亚胺(oPDM)、N-琥珀酰亚氨基-3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯(SPDP)、和磺基琥珀酰亚氨基4-(N-马来酰亚胺甲基)环己烷-1-羧酸酯(sulfo-SMCC)(参见例如Karpovsky等人(1984)J.Exp.Med.160:1686;Liu,MA等人(1985)Proc.Natl.Acad.Sci.USA82:8648)。其它方法 包括Paulus(1985)Behring Ins.Mitt.No.78:118-132;Brennan等人(1985)Science229:81-83和Glennie等人(1987)J.Immunol.139:2367-2375中所记载的那些。优选的偶联剂是SATA和sulfo-SMCC，二者都可获自Pierce Chemical Co.(Rockford,IL)。
当结合特异性是抗体时，它们可以经由两条重链的C末端铰链区的巯基键合而偶联。在一个特别优选的实施方案，在偶联前将铰链区修饰以包含奇数个巯基，优选一个。
或者，两种结合特异性都可以在同一载体中编码并在同一宿主细胞中表达和装配。当双特异性分子是mAb x mAb、mAb x Fab、Fab x F(ab′)2或配体xFab融合蛋白时，这种方法特别有用。本发明的双特异性分子可以是包含单个单链抗体和结合决定簇的单链分子，或包含两个结合决定簇的单链双特异性分子。双特异性分子可以包含至少两条单链分子。制备双特异性分子的方法描述于例如美国专利号5,260,203；美国专利号5,455,030；美国专利号4,881,175；美国专利号5,132,405；美国专利号5,091,513；美国专利号5,476,786；美国专利号5,013,653；美国专利号5,258,498；和美国专利号5,482,858。
双特异性分子与它们的特异性靶物的结合可以通过例如酶联免疫吸附测定法(ELISA)、放射性免疫测定法(RIA)、FACS分析、生物测定法（例如生长抑制）或Western印迹测定法来验证。这些测定法中的每一种一般通过采用对目的复合物特异的经标记试剂（例如抗体）来检测特定目的蛋白质-抗体复合物的存在。例如，可以利用例如识别并特异性结合抗体-FcR复合物的酶联抗体或抗体片段来检测FcR-抗体复合物。或者，可以使用多种其它免疫测定法中的任一种来检测复合物。例如，可以对抗体进行放射性标记并用于放射性免疫测定法(RIA)(参见例如Weintraub,B.,Principles of Radioimmunoassays,Seventh Training Course on Radioligand Assay Techniques,TheEndocrine Society,March,1986，将其收入本文作为参考)。放射性同位素可以通过诸如使用γ计数仪或闪烁计数仪或者通过放射自显影的手段来检测。
药用组合物 
另一方面，本发明提供了一种组合物，例如药用组合物，其包含一种或一组本发明的单克隆抗体或其抗原结合部分，与药剂学可接受载体配制在一 起。此类组合物可以包含一种或一组（例如两种或多种不同的）本发明的抗体或免疫偶联物或双特异性分子。例如，本发明的药用组合物可以包含一组抗体（或免疫偶联物或双特异性分子），其结合靶抗原上的不同表位或者其具有互补的活性。
本发明的药用组合物还可以以联合疗法施用，即联合其它药剂。例如，联合疗法可以包括本发明的抗PD-1抗体，与至少一种其它抗炎剂或免疫抑制剂联合。可以用于联合疗法的治疗剂的例子在下文关于本发明抗体的用途一节中有更加详细的描述。
在用于本文时，“药剂学可接受载体”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂、等等生理学相容的载体。优选的是，载体适于静脉内、肌肉内、皮下、胃肠外、脊髓或表皮施用（例如通过注射或输注）。根据施用路径，活性化合物，即抗体、免疫偶联物或双特异性分子，可以包被在一种物质中，以保护该化合物不受酸和可以使该化合物失活的其它天然条件的作用。
本发明的药用化合物可以包含一种或多种药剂学可接受的盐。“药剂学可接受的盐”指这样一种盐，其保留亲本化合物的期望生物学活性且不产生任何不利的毒物学效果(参见例如Berge,S.M.等人(1977)J.Pharm.Sci.66:1-19)。此类盐的例子包括酸加成盐和碱加成盐。酸加成盐包括衍生自无毒无机酸，诸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚磷酸等等的盐，以及衍生自无毒有机酸，诸如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸等等的盐。碱加成盐包括衍生自碱土金属，诸如钠、钾、镁、钙等等的盐，以及衍生自无毒有机胺，诸如N,N'-二苄乙二胺、N-甲基葡糖胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、普鲁卡因等等的盐。
本发明的药用组合物还可以包含药剂学可接受的抗氧化剂。药剂学可接受的抗氧化剂的例子包括：(1)水溶性的抗氧化剂，诸如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等等；(2)油溶性的抗氧化剂，诸如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT),卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等等；和(3)金属螯合剂，诸如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等等。
可以用于本发明的药用组合物的合适的水性和非水性载体的例子包括 水、乙醇、多元醇（诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等等）及其合适的混合物、植物油诸如橄榄油、和可注射的有机酯诸如油酸乙酯。通过例如使用包衣材料诸如卵磷脂，通过在分散体的情况中保持期望颗粒大小，及通过使用表面活性剂，可以维持适当的流动性。
这些组合物还可以包含佐剂，诸如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通过灭菌规程，见上文，及通过加入各种抗细菌和抗真菌剂，诸如对羟基苯甲酸酯类(paraben)、氯丁醇、酚、山梨酸等等，可以确保对微生物存在的预防。可能还希望向组合物中加入等渗剂，诸如糖类、氯化钠等等。此外，通过加入延迟吸收的药剂，诸如单硬脂酸铝和明胶，可以导致可注射药用形式的延长吸收。
药剂学可接受的载体包括无菌水溶液或分散体和用于即时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。此类介质和药剂用于药剂学活性物质的用途是本领域已知的。除了任何常规介质或药剂都与活性化合物不相容的情况之外，设想了其在本发明的药用组合物中的用途。还可以向组合物中掺入补充性的活性化合物。
治疗性组合物在生产和贮存条件下通常必须是无菌的和稳定的。可以将组合物配制成溶液、微乳液、脂质体、或适于高药物浓度的其它有序结构。载体可以是包含例如水、乙醇、多元醇（例如甘油、丙二醇、和液体聚乙二醇等等）及其合适混合物的溶剂或分散介质。例如通过使用涂层诸如卵磷脂，在分散体的情况中通过维持期望颗粒大小，及通过使用表面活性剂，可以保持适当的流动性。在许多情况中，优选在组合物中包含等渗剂，例如糖类、多元醇诸如甘露醇、山梨醇、或氯化钠。通过在组合物中包含延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸盐和明胶，可以造成可注射组合物的延长吸收。
通过将所需量的活性化合物掺入含有一种或一组上文列举成分的合适溶剂，根据需要，随后进行灭菌微量过滤，可以制备无菌可注射溶液。一般而言，通过将活性化合物掺入包含基本的分散介质和所需的上面列举其它成分的无菌媒介来制备分散体。在用来制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况中，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥（冻干），它们由其先前无菌过滤的溶液产生活性成分加任何其它所需成分的粉末。
可以与载体材料组合以产生单剂量形式的活性成分的量将根据所治疗的受试者及具体的施用模式而变化。可以与载体材料组合以产生单剂量形式 的活性成分的量一般是产生治疗效果的组合物量。一般而言，在百分比中，这种量的范围将是大约0.01%到大约99%的活性成分，优选大约0.1%到大约70%，最优选大约1%到大约30%的活性成分，与药剂学可接受的载体联合。
可调整剂量方案以提供最佳的期望应答（例如治疗性应答）。例如，可以施用单次推注，可以随时间施用数个分开的剂量，或者可以根据治疗情况的紧急事件所指示的，按比例降低或提高剂量。以剂量单位形式配制胃肠外组合物对于易于施用和统一剂量而言是尤其有利的。剂量单位形式在用于本文时指在物理上离散的单位，适于作为单位剂量用于待治疗的受试者；每个单位都含有预定数量的活性化合物，经计算所述预定数量与所需的药剂学载体相关联产生期望的治疗效果。本发明剂量单位形式的规格取决于且直接依赖于(a)活性化合物的独特特性及要实现的特定治疗效果，和(b)技术上固有的配制这样的活性化合物用于治疗个体中的敏感性的局限。
对于抗体的施用，剂量的范围为大约0.0001-100mg/kg，更加通常的为0.01-5mg/kg宿主体重。例如，剂量可以是0.3mg/kg体重、1mg/kg体重、3mg/kg体重、5mg/kg体重或10mg/kg体重或在1-10mg/kg的范围内。例示性的治疗方案要求每周施用一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每月一次、每3个月一次或每3-6个月一次。对于本发明的抗PD-1抗体而言，优选的剂量方案包括经静脉内施用1mg/kg体重或3mg/kg体重，其利用下列剂量给药方案之一来给予抗体：(i)每四周一剂达六个剂量，然后每三个月一剂；(ii)每三周一剂；(iii)给予一次3mg/kg体重，随后每三周给予1mg/kg体重。
在有些方法中，同时施用具有不同结合特异性的两种或多种单克隆抗体，在该情况中所施用的每种抗体的剂量落入指定的范围内。通常分多次施用抗体。单个剂量之间的间隔可以是例如一周、一个月、三个月或一年。间隔还可以是不规则的，根据测量患者体内针对靶抗原的抗体的血液水平所指示。在有些方法中，调整剂量以达到大约1-1000μg/ml的血浆抗体浓度，而在有些方法中为大约25-300μg/ml。
或者，可以将抗体作为持续释放剂型来施用，在该情况中需要施用的频繁较低。剂量和频率根据抗体在患者体内的半寿期而变化。一般而言，人抗体显示最长的半寿期，接下来是人源化抗体、嵌合抗体、和非人抗体。施用的剂量和频率可以根据治疗是预防性的还是治疗性的而变化。在预防性应用中，在较长一段时间里以相对较不频繁的间隔施用相对较低的剂量。有些患 者在其余生继续接受治疗。在治疗性应用中，有时需要以相对较短的时间间隔施用相对较高的剂量直到疾病进程得以减弱或终止，优选直到患者显示疾病症状的部分或完全改善。其后，可以对患者施用预防性方案。
本发明药用组合物中的活性成分的实际剂量水平可以变化，从而获得对于特定患者、组合物和施用模式有效实现期望治疗性应答而对患者是无毒的活性成分量。选定的剂量水平将取决于多种药动学因素，包括所采用的本发明的特定组合物或其酯、盐或酰胺的活性，施用路径，施用时间，所采用的特定化合物的排泄速率，治疗的持续时间，与所采用的特定组合物联合使用的其它药物、化合物和/或材料，所治疗患者的年龄、性别、体重、状况、大体健康状态和先前病历，及医学领域众所周知的类似因素。
“治疗有效量”的本发明抗PD-1抗体优选导致疾病症状严重性降低、无疾病症状期的频率和持续时间提高、或对患病所造成的损害或残疾的预防。例如，对于肿瘤的治疗而言，“治疗有效量”优选相对于未治疗受试者抑制细胞生长或肿瘤生长达至少大约20%、更优选达至少大约40%、甚至更优选达至少大约60%、且仍更优选达至少大约80%。可以在动物模型系统中评估化合物抑制肿瘤生长的能力，所述动物模型系统可以预测在人肿瘤中的功效。或者，可以通过检验化合物的抑制能力来评估化合物的这种特性，这种体外抑制可通过熟练从业人员已知的测定法来进行。治疗有效量的治疗性化合物可以缩小肿瘤大小，或以其它方式改善受试者的症状。本领域普通技术人员将会能够基于诸如受试者体型大小、受试者症状的严重性、及所选择的特定组合物或施用路径的因素来确定此类量。
另一方面，如本文所述，本说明书提供了包含抗PD-1抗体和抗CTLA-4抗体的部分的药物试剂盒。该试剂盒还可以进一步包含用于治疗过度增殖性疾病（诸如本文所述的癌症）的说明书。在另一个实施方案中，可以将抗PD-1和抗CTLA-4抗体以单位剂量形式共同包装。
在某些实施方案中，同时施用两种或多种具有不同结合特异性（例如抗PD-1和抗CTLA-4）的单克隆抗体，在该情况中所施用的每种抗体的剂量都落入指定的范围内。可以将抗体作为单剂施用，或者更常见的是可以多次施用。单个剂量之间的间隔可以是例如一周、一个月、三个月或一年。根据通过测量患者体内针对靶抗原的抗体的血液水平所显示的，间隔也可以是不规则的。在有些方法中，调整剂量以获得大约1-1000μg/ml的血浆抗体浓度，
而在有些方法中为大约25-300μg/ml。
可以利用本领域已知的多种方法中的一种或多种经一种或多种施用路径来施用本发明的组合物。正如熟练技术人员将会理解的，施用的路径和/或模式将根据期望的结果而变化。本发明抗体的优选施用路径包括静脉内、肌肉内、皮内、腹膜内、皮下、脊髓/脊柱或其它胃肠外施用路径，例如通过注射或输注。短语“胃肠外施用”在用于本文时意味着除了肠和局部施用之外的施用模式，通常通过注射，包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注。
或者，可以经非胃肠外路径来施用本发明的抗体，诸如局部、表皮或黏膜施用路径，例如鼻内、口服、阴道、直肠、舌下或局部。
活性化合物可以与载体一起进行制备，所述载体将保护化合物以免迅速释放，诸如受控释放剂型，包括植入物、透皮贴、和微囊递送系统。可以使用生物可降解的、生物相容性的聚合物，诸如乙烯乙酸乙烯、聚酸酐类、聚乙醇酸、胶原、聚正酯类、和聚乳酸。制备此类剂型的许多方法已经获得了专利或为本领域技术人员所公知。参见例如Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems,J.R.Robinson编,Marcel Dekker,Inc.,New York,1978。
可以用本领域已知的医疗装置来施用治疗性组合物。例如，在一个优选的实施方案中，可以用无针皮下注射装置来施用本发明的治疗性组合物，诸如美国专利号5,399,163;5,383,851;5,312,335;5,064,413;4,941,880;4,790,824;或4,596,556中所披露的装置。可用于本发明的众所周知的植入物和模块的实例包括：美国专利号4,487,603，其公开了可植入的微输注泵，用于以受控速率分配药物；美国专利号4,486,194，其公开了一种治疗用装置，用于通过皮肤施用药物；美国专利号4,447,233，其公开了一种药物输注泵，用于以精确输注速率投递药物；美国专利号4,447,224，其公开了一种变流可植入输注装置，用于持续的药物投递；美国专利号4,439,196，其公开了一种渗透性药物投递系统，它具有多室隔室；和美国专利号4,475,196，其公开了一种渗透性药物投递系统。将这些专利收入本文作为参考。许多其它的此类植入物、投递系统、和模块是本领域熟练技术人员所知道的。
在某些实施方案中，可以配制本发明的人单克隆抗体以确保正确的体内分布。例如，血脑屏障(BBB)排斥许多高亲水性化合物。为确保本发明的治 疗性化合物穿过BBB，（如果需要的话）可以将它们配制在例如脂质体中。对于生产脂质体的方法，参见例如美国专利4,522,811；5,374,548和5,399,331。脂质体可以包含一种或多种选择性的运输进入特定细胞或器官，因而增强靶向药物递送的模块(参见例如V.V.Ranade(1989)J.Clin.Pharmacol.29:685)。例示性的靶向模块包括叶酸或生物素(参见例如授予Low等人的美国专利5,416,016)；甘露糖苷(Umezawa等人(1988)Biochem.Biophys.Res.Commun.153:1038)；抗体(P.G. Bloeman等人(1995)FEBS Lett.357:140;M.Owais等人(1995)Antimicrob.Agents Chemother.39:180)；表面活性剂蛋白A受体(Briscoe等人(1995)Am.J.Physiol.1233:134)；p120(Schreier等人(1994)J.Biol.Chem.269:9090)；还参见K.Keinanen;M.L.Laukkanen(1994)FEBS Lett.346:123;J.J.Killion;I.J.Fidler(1994)Immuno Methods4:273。
本发明的用途和方法
本发明的抗体、抗体组合物和方法具有众多体外和体内用途，包括例如检测PD-1或通过阻断PD-1来增强免疫应答。在一个优选的实施方案中，本发明的抗体是人抗体。例如，可以将这些分子施用于体外或离体培养的细胞，或者施用于人受试者，例如在体内，用以在多种情况中增强免疫力。因此，一方面，本发明提供了修饰受试者体内的免疫应答的方法，包括给受试者施用本发明的抗体或其抗原结合部分，使得受试者体内的的免疫应答得到修饰。优选的是，应答得到增强、刺激或上调。
在用于本文时，术语“受试者”意图包括人和非人动物。非人动物包括所有的脊椎动物，例如哺乳动物和非哺乳动物，诸如非人灵长类、绵羊、犬、猫、牛、马、鸡、两栖类和爬行类，尽管优选哺乳动物，诸如非人灵长类、绵羊、犬、猫、牛和马。优选的受试者包括需要增强免疫应答的人类患者。所述方法特别适于治疗患有可通过提升T细胞介导的免疫应答来治疗的病症的人类患者。在一个具体的实施方案中，所述方法特别适于治疗体内癌细胞。为了实现免疫力的抗原特异性增强，可以将抗PD-1抗体与目的抗原一起施用。当针对PD-1的抗体与另一种药剂一起施用时，二者可以以任一次序或同时施用。
本发明进一步提供了检测样品中人PD-1抗原的存在或测量人PD-1抗原的量的方法，包括使样品和对照样品与特异性结合人PD-1的人单克隆抗体或 其抗原结合部分在容许形成抗体或其部分与人PD-1之间的复合物的条件下接触。然后检测复合物的形成，其中样品与对照样品相比不同的复合物形成表明样品中存在人PD-1抗原。
假如与CD28、ICOS和CTLA-4相比，本发明的抗体对PD-1有特异性结合，那么本发明的抗体可用于特异性检测细胞表面上的PD-1表达，此外，可用于通过免疫亲和纯化来纯化PD-1。
癌症
抗体对PD-1的阻断可以增强患者体内对癌细胞的免疫应答。PD-1的配体，PD-L1，在正常人细胞中不表达，但在多种人癌症中丰度高(Dong等人(2002)Nat Med8:787-9)。PD-1与PD-L1之间的相互作用导致浸润肿瘤的淋巴细胞减少、T细胞受体介导的增殖降低、及癌细胞的免疫逃脱(Dong等人(2003)J Mol Med81:281-7;Blank等人(2005)Cancer Immunol.Immunother.54:307-314;Konishi等人(2004)Clin.Cancer Res.10:5094-100)。通过抑制PD-1与PD-L1的局部相互作用可以逆转免疫抑制作用，而且当PD-1与PD-L2的相互作用也受到阻断时，此效果是叠加的(Iwai等人(2002)PNAS99:12293-7;Brown等人(2003)J.Immunol.170:1257-66)。尽管以往的研究显示T细胞增殖可以通过抑制PD-1与PD-L1的相互作用而恢复，但尚无通过阻断PD-1/PD-L1相互作用对体内癌症肿瘤生长的直接效果的报告。一方面，本发明涉及使用抗PD-1抗体治疗受试者，使得癌性肿瘤的生长得到抑制。可以单独使用抗PD-1抗体来抑制癌性肿瘤的生长。或者，可以联合下文所述其它免疫原性剂、标准癌症治疗、或其它抗体来使用抗PD-1抗体。
因此，在一个实施方案中，本发明提供了抑制受试者中肿瘤细胞生长的方法，包括给受试者施用治疗有效量的抗PD-1抗体或其抗原结合部分。优选的是，所述抗体是人抗PD-1抗体（诸如本文所述的任何人抗人PD-1抗体）。另外/或者，所述抗体可以是嵌合的或人源化的抗PD-1抗体。
其生长可以使用本发明的抗体来抑制的优选的癌症包括通常对免疫疗法有响应的癌症。进行治疗的优选癌症的非限制性例子包括黑素瘤（例如转移性恶性黑素瘤）、肾癌（例如透明细胞癌）、前列腺癌（例如激素不应性前列腺腺癌）、乳癌、结肠癌和肺癌（例如非小细胞肺癌）。此外，本发明包括其生长可以使用本发明的抗体来抑制的顽固性或复发性恶性肿瘤。
可以使用本发明的方法来治疗的其它癌症的例子包括骨癌、胰腺癌、皮 肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内恶性黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛区癌、胃肠、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、阴户癌、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、食道癌、小肠癌、内分泌系统的癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病（包括急性髓细胞样白血病、慢性髓细胞样白血病、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病）、儿童期实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)的赘生物/肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管发生、脊髓轴(spinal axis)肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西氏(Kaposi)肉瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、环境诱发的癌症（包括由石棉诱发的那些癌症）、及所述癌症的组合。本发明还可用于治疗转移性癌症，尤其是表达PD-L1的转移性癌症(Iwai等人(2005)Int.Immunol.17:133-144)。
任选的是，针对PD-1的抗体可以与免疫原性剂联合，诸如癌细胞、纯化的肿瘤抗原（包括重组蛋白、肽、和碳水化合物分子）、细胞、和经编码免疫刺激性细胞因子的基因转染的细胞(He等人(2004)J.Immunol.173:4919-28)。可以使用的肿瘤疫苗的非限制性实例包括黑素瘤抗原的肽，诸如肽gp100、MAGE抗原、Trp-2、MART1和/或酪氨酸酶、或经转染而表达细胞因子GM-CSF的肿瘤细胞（下文有进一步讨论）。
在人类中，已经显示有些肿瘤是免疫原性的，诸如黑素瘤。预计通过PD-1阻断提高T细胞激活的阈值，我们可以期望在宿主中激活肿瘤应答。
在与疫苗接种方案联合时，PD-1阻断有可能是最有效的。已经为针对肿瘤的疫苗接种设计了许多实验策略(参见Rosenberg,S.,2000,Development of Cancer Vaccines,ASCO Educational Book Spring:60-62;Logothetis,C.,2000,ASCO Educational Book Spring:300-302;Khayat,D.,2000,ASCO Educational Book Spring:414-428;Foon,K.,2000,ASCO Educational Book Spring:730-738;还参见Restifo,N.and Sznol,M.,Cancer Vaccines,Ch.61,pp.3023-3043,在DeVita,V.等编的Cancer:Principles and Practice of Oncology中,第5版,1997)。在这些策略之一中，使用自体的或同种异基因的肿瘤细胞来制备疫苗。已经显示当肿瘤细胞经转导而表达GM-CSF时，这些细胞疫苗最有效。已经显示GM-CSF是用于肿瘤疫苗接种的抗原呈递的有力激活剂(Dranoff等人(1993)Proc.Natl.Acad.Sci U.S.A.90:3539-43)。
在各种肿瘤中进行的基因表达和大规模基因表达样式研究已经带来所谓肿瘤特异性抗原的定义(Rosenberg,SA(1999)Immunity10:281-7)。在许多情况中，这些肿瘤特异性抗原是在肿瘤和在肿瘤起源细胞中表达的分化抗原，例如黑色素细胞抗原gp100、MAGE抗原和Trp-2。更加重要的是，这些抗原中的许多可以显示为在宿主中发现的肿瘤特异性T细胞的靶物。可以与在肿瘤中表达的重组蛋白和/或肽的集合联合使用PD-1阻断，以产生针对这些蛋白质的免疫应答。这些蛋白质在正常情况下被免疫系统视为自身抗原，所以对于它们是耐受的。肿瘤抗原还可以包括蛋白质端粒酶，其是染色体端粒合成所需的且其在超过85%的人类癌症中表达，而仅在有限数目的体组织中表达(Kim,N等人(1994)Science266:2011-2013)。（可通过多种手段来保护这些体组织免受免疫攻击。）肿瘤抗原还可以是由于改变蛋白质序列或生成两种无关序列之间的融合蛋白（即费城染色体中的bcr-abl)的体细胞突变或来自B细胞肿瘤的独特型而在癌细胞中表达的“新抗原”(neo-antigen)。
其它肿瘤疫苗可以包括来自牵涉人类癌症的病毒的蛋白质，诸如人乳头瘤病毒(HPV)、肝炎病毒(HBV和HCV)和卡波西氏疱疹肉瘤病毒(KHSV)。可以与PD-1阻断联合使用的另一种形式的肿瘤特异性抗原是从肿瘤组织自身分离得到的纯化的热休克蛋白(HSP)。这些热休克蛋白包含来自肿瘤细胞的蛋白质片段，而且这些HSP在投递至抗原呈递细胞以引发肿瘤免疫力方面是高度有效的(Suot,R&Srivastava,P(1995)Science269:1585-1588;Tamura,Y.等人(1997)Science278:117-120)。
树突细胞(DC)是可用于引发抗原特异性应答的有力的抗原呈递细胞。DC可以离体生产并与各种蛋白质和肽抗原以及肿瘤细胞提取物一起加载(Nestle,F.等人(1998)Nature Medicine4:328-332)。还可以通过遗传手段来转导DC以表达这些肿瘤抗原。DC还已直接融合肿瘤细胞用于免疫目的(Kugler,A.等人(2000)Nature Medicine6:332-336)。作为疫苗接种方法，DC免疫可以有效联合PD-1阻断以激活更有力的抗肿瘤应答。
PD-1阻断还可以联合标准癌症治疗。PD-1阻断可以有效联合化疗方案。在这些情况中，有可能减少所施用的化疗剂的剂量(Mokyr，M.等人(1998)Cancer Research58:5301-5304)。这样的联合的一个例子是抗PD-1抗体联合达卡巴嗪(decarbazine)来治疗黑素瘤。这样的联合的另一个例子是抗PD-1抗体联合白介素-2(IL-2)来治疗黑素瘤。在PD-1阻断和化疗联合使用后面的科学 原理是细胞死亡将会导致抗原呈递途径中肿瘤抗原水平升高，所述细胞死亡是大多数化疗化合物的细胞毒性作用的结果。可以通过细胞死亡带来与PD-1阻断的协同作用的其它联合疗法为放射、手术和激素剥夺(hormone deprivation)。这些方案的每一种都在宿主中产生肿瘤抗原的来源。血管发生抑制剂也可以与PD-1阻断联合。对血管发生的抑制导致肿瘤细胞死亡，这可以将肿瘤抗原投入宿主抗原呈递途径。
PD-1阻断性抗体还可以与将表达Fcα或Fcγ受体的效应细胞靶向肿瘤细胞的双特异性抗体联合使用(参见例如美国专利号5,922,845和5,837,243)。可以使用双特异性抗体靶向两种分开的抗原。例如，已经使用抗Fc受体/抗肿瘤抗原（例如Her-2/neu）双特异性抗体来将巨噬细胞靶向肿瘤位点。这种靶向可以更加有效的激活肿瘤特异性应答。这些应答的T细胞臂将通过利用PD-1阻断而得以提升。或者，可以通过使用与肿瘤抗原和树突细胞特异性细胞表面标志结合的双特异性抗体将抗原直接投递至DC。
肿瘤通过极其多种机制来规避宿主的免疫监视。这些机制中的许多可以通过肿瘤所表达的且是免疫抑制性的蛋白质的灭活来克服。这些包括TGF-β(Kehrl,J.等人(1986)J.Exp.Med.163:1037-1050)、IL-10(Howard,M.&O'Garra,A.(1992)Immunology Today13:198-200)、和Fas配体(Hahne,M.等人(1996)Science274:1363-1365)。针对这些实体中每一种的抗体可以与抗PD-1联合使用以抵消免疫抑制剂的效果并促成宿主的肿瘤免疫应答。
可用于激活宿主免疫响应性的其它抗体可以与抗PD-1联合使用。这些包括树突细胞表面上激活DC功能和抗原呈递的分子。抗CD40抗体能够有效取代T辅助细胞活性(Ridge,J.等人(1998)Nature393:474-478)，而且可以与PD-1抗体联合使用(Ito,N.等人(2000)Immunobiology201(5):527-40)。针对T细胞共刺激性分子诸如CTLA-4(例如美国专利号5,811,097)、OX-40(Weinberg,A.等人(2000)Immunol164:2160-2169)、4-1BB(Melero,I.等人(1997)Nature Medicine3:682-685(1997)和ICOS(Hutloff,A.等人(1999)Nature397:262-266)的激活性抗体还可以导致T细胞激活水平的提高。
目前正在使用骨髓移植来治疗多种造血起源的肿瘤。尽管移植物抗宿主病是这种治疗的后果，但可以从移植物抗肿瘤应答获得治疗益处。可以利用PD-1阻断来提高供体移入肿瘤特异性T细胞的功效。
还有数种实验性治疗方案，其牵涉抗原特异性T细胞的离体激活和扩增 及这些细胞进入受体的继承性转移，以产生针对肿瘤的抗原特异性T细胞(Greenberg,R.&Riddell,S.(1999)Science285:546-51)。还可以利用这些方法来激活针对传染剂诸如CMV的T细胞应答。可以预期在抗PD-1抗体存在时的离体激活提高继承性转移的T细胞的频率和活性。
传染病
利用本发明的其它方法来治疗已经暴露于特定毒素或病原体的患者。因此，本发明的另一方面提供了治疗受试者中的传染病的方法，包括给受试者施用抗PD-1抗体或其抗原结合部分，使得受试者中的传染病得到治疗。优选的是，所述抗体是人抗人PD-1抗体（诸如本文所述任何人抗PD-1抗体）。另外/或者，所述抗体可以是嵌合的或人源化的抗体。
类似于上文所讨论的它对于肿瘤的应用，抗体介导的PD-1阻断可以单独使用，或作为佐剂，与疫苗联合，以刺激针对病原体、毒素和自身抗原的免疫应答。这种治疗方法可以对它特别有用的病原体的例子包括目前没有有效疫苗的病原体，或常规疫苗并非完全有效的病原体。这些包括但不限于HIV、肝炎（甲型、乙型和丙型）(Hepatitis(A,B,&C))、流行性感冒(Influenza)、疱疹(Herpes)、贾第虫（病）(Giardia)、疟疾(Malaria)、利什曼虫（病）(Leishmania)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas Aeruginosa)。PD-1阻断对于由诸如HIV的传染剂导致的感染特别有用，所述传染剂在感染过程中呈递变化的抗原。这些新表位在抗人PD-1施用时被识别成外来物，因而引起强烈的T细胞应答，其并不被通过PD-1的阴性信号所减弱。
引起可通过本发明方法治疗的感染的病原性病毒的一些实例包括HIV、肝炎（甲型、乙型或丙型）病毒(hepatitis(A,B,or C))、疱疹病毒(herpes virus)（例如VZV、HSV-1、HAV-6、HSV-II和CMV、埃巴二氏病毒(Epstein Barr virus)）、腺病毒(adenovirus)、流感病毒(influenza virus)、黄病毒(flaviviruses)、艾柯病毒(echovirus)、鼻病毒(rhinovirus)、柯萨奇病毒(coxsackie virus)、冠状病毒(cornovirus)、呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus)、腮腺炎病毒(mumps virus)、轮状病毒(rotavirus)、麻疹病毒(measles virus)、风疹病毒(rubella virus)、细小病毒(parvovirus)、牛痘病毒/痘苗病毒(vaccinia virus)、HTLV病毒、登革热病毒(dengue virus)、乳头瘤病毒(papillomavirus)、软疣病毒(molluscum virus)、脊髓灰质炎病毒(poliovirus)、狂犬病病毒(rabies virus)、JC 病毒和虫媒病毒性脑炎病毒(arboviral encephalitis virus)。
引起可通过本发明方法治疗的感染的病原性细菌的一些实例包括衣原体(chlamydia)、立克次氏体细菌(rickettsial bacteria)、分枝杆菌(mycobacteria)、葡萄球菌(staphylococci)、链球菌(streptococci)、肺炎球菌(pneumonococci)、脑膜炎球菌(meningococci)和淋球菌(conococci)、克雷伯氏菌(klebsiella)、变形菌(proteus)、沙雷氏菌(serratia)、假单胞菌(pseudomonas)、军团菌(legionella)、白喉(diphtheria)、沙门氏菌(salmonella)、（芽胞）杆菌(bacilli)、霍乱(cholera)、破伤风(tetanus)、肉毒中毒(botulism)、炭疽(anthrax)、鼠疫(plague)、钩端螺旋体病(leptospirosis)和莱姆病细菌(Lymes disease bacteria)。
引起可通过本发明方法治疗的感染的病原性真菌的一些实例包括假丝酵母(Candida)（白色假丝酵母(albicans)、克鲁斯假丝酵母(krusei)、光滑假丝酵母(glabrata)、热带假丝酵母(tropicalis)等）、新型隐球酵母(Cryptococcus neoformans)、曲霉(Aspergillus)（烟曲霉(fumigatus)、黑曲霉(niger)等）、毛霉目(Mucorales)的属（毛霉属(mucor)、犁头霉属(absidia)、根霉属(rhizophus)）、申克氏孢子丝菌(Sporothrix schenkii)、皮炎芽酵母(Blastomyces dermatitidis)、巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)、粗球孢菌(Coccidioides immitis)和夹膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)。
引起可通过本发明方法治疗的感染的病原性寄生虫的一些实例包括痢疾内变形虫(Entamoeba histolytica)、结肠肠袋虫(Balantidium coli)、福纳氏虫(Naegleriafowleri)、棘变形虫(Acanthamoeba sp.)、吸吮贾第虫(Giardia lambia)、隐孢子虫(Cryptosporidium sp.)、卡氏肺囊虫(Pneumocystis carinii)、间日疟原虫(Plasmodium vivax)、田鼠巴贝虫(Babesia microti)、布鲁斯锥虫(Trypanosoma brucei)、克鲁兹锥虫(Trypanosoma cruzi)、多氏利什曼虫(Leishmania donovani)、鼠弓浆虫(Toxoplasma gondi)和巴西日圆线虫(Nippostrongylus brasiliensis)。
在上述所有方法中，可以将PD-1阻断与其它形式的免疫疗法联合，诸如细胞因子治疗（例如干扰素、GM-CSF、G-CSF、IL-2）或双特异性抗体疗法，其提供增强的肿瘤抗原呈递(参见例如Holliger(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA90:6444-6448;Poljak(1994)Structure2:1121-1123)。
自身免疫反应
抗PD-1抗体可以引发和扩大自身免疫应答。事实上，利用肿瘤细胞和肽 疫苗诱导抗肿瘤应答揭示了许多抗肿瘤应答牵涉抗自身反应性（在抗CTLA-4+GM-CSF修饰的B16黑素瘤中观察到的除色素作用(van Elsas等人,同上)；在Trp-2疫苗接种小鼠中观察到的除色素作用(Overwijk,W.等人(1999)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.96:2982-2987)；由TRAMP肿瘤细胞疫苗(Hurwitz,A.(2000)同上)、黑素瘤肽抗原疫苗接种诱发的自身免疫性前列腺炎，和在人临床试验中观察到的白癜风(Rosenberg,SA and White,DE(1996)J.Immunother Emphasis tumor Immunol19(1):81-4)。
所以，有可能考虑抗PD-1阻断与各种自身蛋白质的联合使用以设计疫苗接种方案来有效生成针对这些自身蛋白质的免疫应答，用于疾病治疗。例如，阿尔茨海默氏病牵涉Aβ肽在脑中淀粉样蛋白沉积物中的不适当积累；针对淀粉样蛋白的抗体应答能够清除这些淀粉样蛋白沉积物(Schenk等人(1999)Nature400:173-177)。
其它自身蛋白质也可用作靶物，诸如IgE用于治疗变态反应和哮喘，及TNFα用于治疗类风湿性关节炎。最后，通过利用抗PD-1抗体可以诱导针对各种激素的抗体应答。针对生殖激素的中和性抗体应答可以用于避孕。针对特定肿瘤生长所需的激素和其它可溶性因子的中和性抗体应答也可以视为可能的疫苗接种的靶物。
与上文所述抗PD-1抗体用途类似的方法可以用于诱导治疗性免疫应答以治疗患有其它自身抗原的不适当积累的患者，诸如淀粉样蛋白沉积物（包括阿尔茨海默氏病中的Aβ）、细胞因子（诸如TNFα）和IgE。
疫苗
通过抗PD-1抗体与目的抗原（例如疫苗）的共施用，可以将抗PD-1抗体用于刺激抗原特异性免疫应答。因此，另一方面，本发明提供了在受试者中增强针对抗原的免疫应答的方法，包括给受试者施用：(i)抗原；和(ii)抗PD-1抗体或其抗原结合部分，使得受试者体内针对抗原的免疫应答得到增强。优选的是，所述抗体是人抗人PD-1抗体（诸如本文所述的任何人抗PD-1抗体）。另外/或者，所述抗体可以是嵌合的或人源化的抗体。所述抗原可以是例如肿瘤抗原、病毒抗原、细菌抗原或来自病原体的抗原。此类抗原的非限制性实例包括上文各节所讨论的那些，诸如上文所讨论的肿瘤抗原（或肿瘤疫苗）、或来自上文所述病毒、细菌或其它病原体的抗原。
在体内或在体外施用本发明的抗体组合物（例如人单克隆抗体、多特异 性和双特异性分子、及免疫偶联物）的合适路径是本领域众所周知的，是普通技术人员可以选择的。例如，可以通过注射（例如静脉内或皮下）来施用抗体组合物。所用分子的合适剂量将取决于受试者的年龄和体重及抗体组合物的浓度和/或剂型。
如前所述，本发明的人抗PD-1抗体可以与一种或多种其它治疗剂共施用，例如细胞毒剂、放射毒性剂或免疫抑制剂。可以将抗体连接至所述药剂（作为免疫复合物），或者可以与所述药剂分开施用。在后一种情况中（分开施用），抗体可以在所述药剂之前、之后或同时施用，或者可以与其它已知疗法共施用，例如抗癌疗法，例如放射。此类治疗剂包括抗肿瘤剂，诸如多柔比星(doxorubicin)（阿霉素(adriamycin)）、顺铂(cisplatin)、硫酸博来霉素(bleomycin sulfate)、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、达卡巴嗪(decarbazine)和环磷酰(cyclophosphamide)、羟脲(hydroxyurea)等，这些治疗剂其自身仅仅是在对患者有毒性或亚毒性的水平上有效。顺铂静脉内施用100mg/剂，每四周一次，而阿霉素静脉内施用60-75mg/ml剂量，每21天一次。本发明的人抗PD-1抗体或其抗原结合片段与化疗剂的共施用提供两种抗癌剂，其通过不同机制发挥作用，所述机制对人肿瘤细胞产生细胞毒性作用。此类共施用可以解决由于药物抗性的形成或使得肿瘤细胞与抗体不反应的肿瘤细胞抗原性变化而导致的问题。
包含本发明的抗体组合物（例如人抗体、双特异性或多特异性分子、或免疫偶联物）及使用说明书的试剂盒也在本发明的范围内。试剂盒可进一步包含至少一种别的药剂，或一种或多种别的本发明人抗体（例如具有互补活性的人抗体，其与第一种人抗体结合PD-1抗原中的不同表位）。试剂盒通常包括标签，其指明试剂盒内容物的预期用途。术语标签包括在试剂盒上或与试剂盒一起提供的或者以其它方式随附于试剂盒的、任何书写的或记录的材料。
联合疗法
本发明部分基于下列实验数据。使用小鼠肿瘤模型（MC38结肠癌和SA1/N纤维肉瘤）来检验通过联合免疫刺激性治疗性抗体抗CTLA-4和抗PD-1来治疗肿瘤的体内效果。与肿瘤细胞植入物同时（实施例14和17）或在植入肿瘤细胞足够时间以变成确立的肿瘤之后（实施例15、16和18）提供联合免疫疗法。不管抗体治疗的时间安排如何，发现单独的抗CTLA-4抗体治 疗和单独的抗PD-1抗体（嵌合抗体，其中大鼠抗小鼠PD-1用小鼠免疫球蛋白Fc区修饰，见实施例1）治疗对于降低MC38肿瘤模型中的肿瘤生长具有中等效果（见例如图21A-21D、24A-24D和27A-27H）。单独的抗CTLA-4抗体在SA1/N肿瘤模型中相当有效（见图30D），其需要较低剂量的抗CTLA-4抗体用于此模型中的组合研究。尽管如此，与单独使用任一种抗体的治疗相比，抗CTLA-4抗体和抗PD-1抗体的联合治疗在降低肿瘤生长方面显示出意料不到的、显著更大的效果（见例如图21D、24D、30F和33H-33J）。此外，实施例14、16和18的结果显示，与单独使用任一种抗体的治疗相比，即使是在亚最优的治疗性剂量，抗CTLA-4抗体和抗PD-1抗体的联合治疗对肿瘤生长也具有显著的（协同）效果（即联合疗法在亚治疗剂量上比任一种单一疗法都要出人意料的更加有效）。不希望受理论束缚，有可能的是通过PD-1和CTLA-4阻断来提高T细胞激活的阈值，由此可以激活宿主中的抗肿瘤应答。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗过度增殖性疾病的方法，包括给受试者施用PD-1抗体和CTLA-4抗体。在其它实施方案中，以亚治疗剂量施用抗PD-1抗体，以亚治疗剂量施用抗CTLA-4抗体，或以亚治疗剂量施用二者。在另一个实施方案中，本发明提供了改变与用免疫刺激剂治疗过度增殖性疾病有关的不良事件的方法，包括给受试者施用抗PD-1抗体和亚治疗剂量的抗CTLA-4抗体。在某些实施方案中，所述受试者是人。在某些实施方案中，抗CTLA-4抗体是人序列单克隆抗体10D1而抗PD-1抗体是人序列单克隆抗体，诸如17D8、2D3、4H1、5C4和4A11。已经分离了人序列单克隆抗体17D8、2D3、4H1、5C4和4A11，并进行了结构表征，如美国临时专利号60/679,466中所述。
可以通过多种技术来生产本发明的抗CTLA-4抗体和抗PD-1单克隆抗体(mAb)和人序列抗体，包括常规单克隆抗体方法学，例如Kohler and Milstein(1975)Nature256:495的标准体细胞杂交技术。可以采用生产单克隆抗体的任何技术，例如B淋巴细胞的病毒或致癌转化。一种用于制备杂交瘤的动物系统是鼠系统。在小鼠中生产杂交瘤是已完全建立的方法。用于分离供融合用的经免疫脾细胞的免疫方案和技术是本领域已知的。融合配偶体（例如鼠骨髓瘤细胞）和融合规程也是已知的(参见例如Harlow and Lane(1988)Antibody,A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor New York)。
本发明的抗CTLA-4抗体可以与人CTLA-4上的表位结合从而抑制CTLA-4与人B7反受体相互作用。由于人CTLA-4与人B7的相互作用转导导致携带人CTLA-4受体的T细胞灭活的信号，因此所述相互作用的拮抗作用有效诱导、提升或延长携带人CTLA-4受体的T细胞的激活，由此延长或提升免疫应答。抗CTLA-4抗体在美国专利号5,811,097;5,855,887;6,051,227中;在PCT申请公开号WO01/14424和WO00/37504中;及在美国专利公开号2002/0039581中有描述。将这些参考文献中的每一篇明确收入本文作为参考，用于描述抗CTLA-4抗体的目的。例示性的临床抗CTLA-4抗体是人单克隆抗体10D1，如在WO01/14424和美国专利申请号09/644,668中所公开的。已经以单剂或多剂，单独的或联合疫苗、化疗或白介素-2的，给超过500名诊断患有转移性黑素瘤、前列腺癌、淋巴瘤、肾细胞癌、乳癌、卵巢癌和HIV的患者施用了抗体10D1。本发明的方法所涵盖的其它抗CTLA-4抗体包括例如：WO98/42752;WO00/37504;美国专利号6,207,156;Hurwitz等人(1998)Proc.Natl.Acad.Sci.USA95(17):10067-10071;Camacho等人(2004)J.Clin.Oncology22(145):Abstract No.2505(抗体CP-675206);和Mokyr等人(1998)Cancer Res.58:5301-5304中所公开的那些。在某些实施方案中，本发明的方法包括抗CTLA-4抗体的用途，所述抗体是人序列抗体，优选单克隆抗体，而在另一个实施方案中是单克隆抗体10D1。
在某些实施方案中，抗CTLA-4抗体以5x10-8M或更小的KD与人CTLA-4结合，以1x10-8M或更小的KD与人CTLA-4结合，以5x10-9M或更小的KD与人CTLA-4结合，或以1x10-8M和1x10-10M之间或更小的KD与人CTLA-4结合。
抗体的组合可用于通过阻断PD-1和CTLA-4来增强针对过度增殖性疾病的免疫应答。在一优选的实施方案中，本发明的抗体是人抗体。例如，可以对培养中的、在体外的或离体的细胞或者向人受试者（例如在体内）施用这些分子，以增强多种情形中的免疫力。因此，一方面，本发明提供了修饰受试者中的免疫应答的方法，包括给受试者施用本发明的抗体组合或其抗原结合部分的组合，使得受试者中的免疫应答得到修饰。优选的是，应答得到增强、刺激或上调。在另一实施方案中，本说明书提供了改变与用免疫刺激性治疗剂治疗过度增殖性疾病有关的不良事件的方法，包括给受试者施用抗PD-1抗体和亚治疗剂量的抗CTLA-4抗体。
抗体对PD-1和CTLA-4的阻断可以增强患者体内针对癌性细胞的免疫应 答。可以使用本说明书的抗体抑制其生长的癌症包括通常对免疫疗法有响应的癌症。用本说明书的联合疗法治疗的癌症的代表性实例包括黑素瘤（例如转移性恶性黑素瘤）、肾癌、前列腺癌、乳癌、结肠癌和肺癌。可以利用本说明书的方法治疗的其它癌症的例子包括骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内恶性黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛区癌、胃癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、阴户癌、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、食道癌、小肠癌、内分泌系统的癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病（包括急性髓细胞样白血病、慢性髓细胞样白血病、急性成淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病）、儿童期实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)的赘生物/肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管发生、脊髓轴肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西氏肉瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、环境诱发的癌症（包括由石棉诱发的那些癌症）、及所述癌症的组合。本发明还可用于治疗转移性癌症。
在某些实施方案中，可以将本文所讨论的治疗性抗体组合作为药剂学可接受载体中的单一组合物同时施用，或者可以作为每种抗体在药剂学可接受载体中的分开的组合物同时施用。在另一个实施方案中，可以序贯施用治疗性抗体的组合。例如，可以序贯施用抗CTLA-4抗体和抗PD-1抗体，诸如先施用抗CTLA-4后施用抗PD-1，或者先施用抗PD-1后施用抗CTLA-4。另外，如果序贯施用超过一个剂量的联合疗法，可以在每次施用时间点颠倒序贯施用的次序或保持相同次序，序贯施用可以与同时施用或其任意组合联合。例如，第一次施用抗CTLA-4抗体和抗PD-1抗体的组合可以是同时的，第二次施用可以是序贯的，先抗CTLA-4后抗PD-1，而第三次施用可以是序贯的，先PD-1后抗CTLA-4，等。另一种代表性的剂量给药方案可以包括第一次施用是序贯的，先PD-1后CTLA-4，而后续施用可以是同时的。
任选的是，抗PD-1和抗CTLA-4抗体组合可以进一步联合免疫原剂，诸如癌性细胞、纯化的肿瘤抗原（包括重组蛋白质、肽和碳水化合物分子）、细胞、及经编码免疫刺激性细胞因子的基因转染的细胞(He等人(2004)J.Immunol.173:4919-28)。可以使用的肿瘤疫苗的非限制性实例包括黑素瘤抗原的肽，诸如肽gp100、MAGE抗原、Trp-2、MART1和/或酪氨酸酶，或经转染而表达细胞因子GM-CSF的肿瘤细胞（下面有进一步讨论）。
联合的PD-1和CTLA-4阻断可以进一步联合疫苗接种方案。已经设计了针对肿瘤的疫苗接种的许多实验策略(参见Rosenberg,S.(2000)Development of Cancer Vaccines,ASCO Educational Book Spring:60-62;Logothetis,C.,2000,ASCO Educational Book Spring:300-302;Khayat,D.(2000)ASCO Educational Book Spring:414-428;Foon,K.(2000)ASCO Educational Book Spring:730-738;还参见Restifoand Sznol,Cancer Vaccines,Ch.61,pp.3023-3043,在DeVita等编的Cancer:Principles and Practice of Oncology中,第5版,1997)。在这些策略之一中，使用自体或同种异基因的肿瘤细胞来制备疫苗。已经显示当肿瘤细胞经转导而表达GM-CSF时这些细胞疫苗最有效。已经显示GM-CSF是用于肿瘤疫苗接种的抗原呈递的有力激活剂(Dranoff等人(1993)Proc.Natl.Acad.Sci U.S.A.90:3539-43)。
各种肿瘤中基因表达和大规模基因表达样式的研究已经带来了对所谓的肿瘤特异性抗原的定义(Rosenberg(1999)Immunity10:281-7)。在许多情况中，这些肿瘤特异性抗原是在肿瘤中和在肿瘤起源细胞中表达的分化抗原，例如黑色素细胞抗原gp100、MAGE抗原和Trp-2。更重要的是，许多这些抗原可以显示为在宿主中发现的肿瘤特异性T细胞的靶物。在某些实施方案中，使用本文所述的抗体组合物的联合PD-1和CTLA-4阻断可以与在肿瘤中表达的重组蛋白和/或肽的集合联合使用，以产生针对这些蛋白质的免疫应答。这些蛋白质在正常情况下被免疫系统视为自身抗原，因此对它们耐受。肿瘤抗原还可以包括蛋白质端粒酶，它是染色体端粒合成所需的且在超过85%的人类癌症中表达，而只在有限数目的体组织中表达(Kim等人(1994)Science266:2011-2013)。（可通过各种手段来保护这些体组织免受免疫攻击。）肿瘤抗原还可以是由于改变蛋白质序列或生成两种无关序列之间的融合蛋白（费城染色体中的bcr-abl）的体细胞突变或来自B细胞肿瘤的独特型而在癌细胞中表达的“新抗原”。
其它肿瘤疫苗可以包括来自牵涉人癌症的病毒的蛋白质，诸如人乳头瘤病毒(HPV)、肝炎病毒(HBV和HCV)和卡波西氏疱疹肉瘤病毒(KHSV)。可以与PD-1阻断联合使用的另一种形式的肿瘤特异性抗原是从肿瘤组织自身分离得到的纯化的热休克蛋白(HSP)。这些热休克蛋白包含来自肿瘤细胞的蛋白质片段，而且这些HSP在递送至抗原呈递细胞以引发肿瘤免疫力方面是高度有效的(Suot&Srivastava(1995)Science269:1585-1588;Tamura等人(1997) Science278:117-120)。
树突细胞(DC)是可用来引发抗原特异性应答的有力的抗原呈递细胞。DC可以离体生产并与各种蛋白质和肽抗原以及肿瘤细胞提取物一起加载(Nestle等人(1998)Nature Medicine4:328-332)。还可以通过遗传手段来转导DC以表达这些肿瘤抗原。DC还已直接融合肿瘤细胞用于免疫目的(Kugler等人(2000)Nature Medicine6:332-336)。作为疫苗接种方法，DC免疫可以进一步有效联合联合的PD-1和CTLA-4阻断以激活更有力的抗肿瘤应答。
联合的PD-1和CTLA-4阻断还可以进一步联合标准癌症治疗。例如，联合的PD-1和CTLA-4阻断可以有效联合化疗方案。在这些情况中，如对于联合抗PD-1和抗CTLA-4抗体所观察到的，有可能降低与本说明书的组合一起施用的其它化疗剂的剂量(Mokyr等人(1998)Cancer Research58:5301-5304)。此类联合的一个例子是抗PD-1和抗CTLA-4抗体组合进一步联合达卡巴嗪(decarbazine)来治疗黑素瘤。另一个例子是抗PD-1和抗CTLA-4抗体组合进一步联合白介素-2(IL-2)来治疗黑素瘤。在PD-1和CTLA-4阻断与化疗联合使用后面的科学原理是细胞死亡将会导致抗原呈递途径中肿瘤抗原水平升高，所述细胞死亡是大多数化疗化合物的细胞毒性作用的结果。可以通过细胞死亡带来与PD-1和CTLA-4阻断的协同作用的其它联合疗法包括放射、手术和激素剥夺。这些方案的每一种都在宿主中产生肿瘤抗原的来源。血管发生抑制剂也可以与联合的PD-1和CTLA-4阻断联合。对血管发生的抑制导致肿瘤细胞死亡，这也可以是将投入宿主抗原呈递途径的肿瘤抗原的来源。
PD-1和CTLA-4阻断性抗体组合还可以与将表达Fcα或Fcγ受体的效应细胞靶向肿瘤细胞的双特异性抗体联合使用(参见例如美国专利号5,922,845和5,837,243)。可以使用双特异性抗体靶向两种分开的抗原。例如，已经使用抗Fc受体/抗肿瘤抗原（例如Her-2/neu）双特异性抗体来将巨噬细胞靶向肿瘤位点。这种靶向可以更加有效的激活肿瘤特异性应答。这些应答的T细胞臂将通过利用联合的PD-1和CTLA-4阻断而得以提升。或者，可以通过使用与肿瘤抗原和树突细胞特异性细胞表面标志结合的双特异性抗体将抗原直接递送至DC。
在另一个实例中，抗PD-1和抗CTLA-4抗体组合可以与抗瘤抗体联合使用，诸如(rituximab)、(trastuzumab)、 (tositumomab)、(ibritumomab)、(alemtuzumab)、 (eprtuzumab)、(bevacizumab)和(erlotinib)等等。举例而言且不希望受理论束缚，用抗癌抗体或偶联有毒素的抗癌抗体进行的治疗能导致癌细胞（例如肿瘤细胞）死亡，这将加强由CTLA-4或PD-1介导的免疫应答。在一个例示性的实施方案中，过度增殖性疾病（例如癌症肿瘤）的治疗可以包括抗癌抗体与抗PD-1和抗CTLA-4抗体的联合，同时或序贯施用或其任意组合，这可以加强宿主的抗肿瘤免疫应答。
肿瘤通过极其多种机制来规避宿主的免疫监视。这些机制中的许多可以通过肿瘤所表达的且是免疫抑制性的蛋白质的灭活来克服。这些包括TGF-β(Kehrl,J.等人(1986)J.Exp.Med.163:1037-1050)、IL-10(Howard,M.&O'Garra,A.(1992)Immunology Today13:198-200)、和Fas配体(Hahne,M.等人(1996)Science274:1363-1365)等。在另一个实例中，针对这些实体中每一种的抗体可以进一步与抗PD-1和抗CTLA-4组合联合以抵消免疫抑制剂的效果并促进宿主的肿瘤免疫应答。
可用于激活宿主免疫响应性的其它抗体可以与抗PD-1和抗CTLA-4组合进一步联合使用。这些包括树突细胞表面上激活DC功能和抗原呈递的分子。抗CD40抗体能够有效取代T辅助细胞活性(Ridge,J.等人(1998)Nature393:474-478)，而且可以与抗PD-1和抗CTLA-4组合联合使用(Ito,N.等人(2000)Immunobiology201(5):527-40)。针对T细胞共刺激性分子诸如OX-40(Weinberg,A.等人(2000)Immunol164:2160-2169)、4-1BB(Melero,I.等人(1997)Nature Medicine3:682-685(1997)和ICOS(Hutloff，A.等人(1999)Nature397:262-266)的激活性抗体还可以导致T细胞激活水平的提高。
目前正在使用骨髓移植来治疗多种造血起源的肿瘤。尽管移植物抗宿主病是这种治疗的后果，但可以从移植物抗肿瘤应答获得治疗益处。可以利用联合的PD-1和CTLA-4阻断来提高供体植入肿瘤特异性T细胞的功效。
还有数种实验性治疗方案，其牵涉抗原特异性T细胞的离体激活和扩增以这些细胞进入受体的继承性转移，以产生针对肿瘤的抗原特异性T细胞(Greenberg,R.&Riddell,S.(1999)Science285:546-51)。还可以利用这些方法来激活针对传染剂诸如CMV的T细胞应答。可以预期在抗PD-1和抗CTLA-4抗体存在时的离体激活提高继承性转移的T细胞的频率和活性。
如本文所述，在免疫刺激性治疗性抗体疗法之后器官可以呈现免疫相关 不良事件，诸如在用抗CTLA-4抗体治疗后的GI道（腹泻和结肠炎）和皮肤（皮疹和瘙痒）。例如，在抗CTLA-4抗体治疗后，食管（食管炎）、十二指肠（十二指肠炎）、和回肠（回肠炎）中也观察到非结肠的胃肠免疫相关不良事件。
在某些实施方案中，本发明提供了改变与用免疫刺激剂治疗过度增殖病有关的不良事件的方法，包括给受试者施用抗PD-1抗体和亚治疗剂量的抗CTLA-4抗体。例如，通过给患者施用不可吸收的类固醇，本发明的方法提供了降低免疫刺激性治疗性抗体诱导的结肠炎或腹泻的发病率的方法。因为将接受免疫刺激性治疗性抗体的任何患者都有发展成由这样的抗体诱导的结肠炎或腹泻的危险，这一整个患者群适合依照本发明方法的疗法。尽管已经施用类固醇来治疗炎性肠病(IBD)和预防IBD恶化，但并未使用它们来预防（降低发病率）尚未诊断患有IBD的患者发生IBD。与类固醇，甚至是不可吸收的类固醇有关的显著副作用阻碍了预防用途。
在其它实施方案中，联合的PD-1和CTLA-4阻断（即免疫刺激性治疗性抗体抗PD-1和抗CTLA-4）可以进一步联合任何不可吸收的类固醇的使用。在用于本文时，“不可吸收的类固醇”是在肝中代谢之后，呈现广泛的首过代谢的糖皮质激素，所述类固醇的生物利用度低，即小于大约20%。在本发明的一个实施方案中，所述不可吸收的类固醇是布地奈德(budesonide)。布地奈德是一种局部作用的糖皮质类固醇，它在口服施用后广泛代谢，主要是通过肝。ENTOCORT(Astra-Zeneca)是布地奈德的pH和时间依赖型口服剂型，经开发而优化药物递送至回肠并遍及结肠。ENTOCORT在美国批准用于治疗涉及回肠和/或升结肠的轻度到中度的克罗恩氏病。ENTOCORT 用于治疗克罗恩氏病的通常口服剂量是6-9mg/天。ENTOCORT在被吸收之前在肠中释放并保留在肠黏膜中。一旦它穿过肠黏膜靶组织，ENTOCORT就被肝中的细胞色素P450系统广泛代谢成具有可忽略糖皮质激素活性的代谢物。因此，生物利用度低（大约10%）。与具有较不广泛首过代谢的其它糖皮质激素相比，布地奈德的低生物利用度导致治疗比率提高。布地奈德带来较少的副作用，包括比系统性作用的皮质类固醇更少的下丘脑-垂体抑制。不过，长期施用ENTOCORT可以导致系统性糖皮质激素效应，诸如肾上腺皮质功能亢进和肾上腺抑制。参见PDR,第58版,2004,608-610。
在其它实施方案中，联合的PD-1和CTLA-4阻断（即免疫刺激性治疗性抗体抗PD-1和抗CTLA-4）与不可吸收的类固醇的联合可以进一步联合水杨酸盐/酯。水杨酸盐/酯包括5-ASA药剂，诸如例如柳氮磺吡啶(sulfasalazine)(Pharmacia&UpJohn)、奥沙拉秦(olsalazine)(DPharmacia&UpJohn)、巴柳氮(balsalazide)(SalixPharmaceuticals,Inc.)和美沙拉秦(mesalamine)(Procter&GamblePharmaceuticals;Shire US;Axcan Scandipharm,Inc.; Solvay)。
根据本发明的方法，与抗PD-1和抗CTLA-4抗体及不可吸收的类固醇联合施用的水杨酸盐/酯可以包括任何交叠或序贯施用水杨酸盐/酯和不可吸收的类固醇，用于降低由免疫刺激性抗体诱导的结肠炎的发病率。因而，例如，降低由根据本发明的免疫刺激性抗体诱导的结肠炎发病率的方法包括同时或序贯施用水杨酸盐/酯和不可吸收的类固醇（例如在不可吸收的类固醇之后6小时施用水杨酸盐/酯），或其任意组合。另外，根据本发明，可以通过相同路径（例如两者都通过口服施用）或通过不同路径（例如水杨酸盐/酯口服施用而不可吸收的类固醇直肠施用）施用水杨酸盐/酯和不可吸收的类固醇，所述途径可以不同于用来施用抗PD-1和抗CTLA-4抗体的路径。
通过下列实施例进一步说明本发明，所述实施例不应解释为进一步限制。在此将整篇申请中引用的所有附图和所有参考文献、专利和已公开专利申请的内容明确收入本文作为参考。
实施例
实施例1：针对PD-1的人单克隆抗体的生成
抗原
免疫方案利用下述二者作为抗原：(i)包含PD-1的胞外部分的重组融合蛋白，和(ii)膜结合的全长PD-1。两种抗原都通过重组转染方法在CHO细胞系中生成。
转基因HuMab和KM小鼠 TM
使用HuMab转基因小鼠的HCo7品系和转基因转染色体小鼠的KM品系来制备针对PD-1的完全人的单克隆抗体，这两种品系都表达人抗体基因。在这些小鼠品系的每一种中，已经如Chen等人(1993)EMBO J.12:811-820中所 述纯合性破坏了内源小鼠κ轻链基因，并且如PCT公开文本WO01/09187的实施例1中所述纯合性破坏了内源小鼠重链基因。如Fishwild等人(1996)Nature Biotechnology14:845-851中所述，这些小鼠品系中的每一种都携带人κ轻链转基因，KCo5。如美国专利号5,545,806;5,625,825和5,545,807中所述，HCo7品系携带HCo7人重链转基因。如PCT公开文本WO02/43478中所述，KM品系包含SC20转染色体。
HuMab和KM免疫：
为了生成针对PD-1的完全人的单克隆抗体，用纯化的重组PD-1融合蛋白和经PD-1转染的CHO细胞作为抗原，免疫HuMab小鼠和KM小鼠TM。对于HuMab小鼠，一般性免疫方案记载于Lonberg,N.等人(1994)Nature368(6474):856-859;Fishwild,D.等人(1996)Nature Biotechnology14:845-851和PCT公开文本WO98/24884。在第一次输注抗原时小鼠为6-16周龄。使用PD-1融合蛋白抗原的纯化重组制品(5-50μg)和5-10x106个细胞腹膜内、皮下(Sc)或经足垫注射免疫HuMab小鼠和KM小鼠TM。
用完全弗氏佐剂或Ribi佐剂中的抗原两次腹膜内免疫转基因小鼠，接着于3-21天后用不完全弗氏佐剂或Ribi佐剂中的抗原进行腹膜内免疫（可多达总共11次免疫）。通过眼窝后放血监测免疫应答。通过ELISA筛选血浆（如下所述），使用具有足够抗PD-1人免疫球蛋白滴度的小鼠来进行融合。用抗原进行静脉内加强免疫后3天，处死小鼠并取出脾。通常，对每种抗原进行10-35次融合。每种抗原免疫数十只小鼠。
选择产生抗PD-1抗体的HuMab或KM小鼠 TM ：
为了选择产生与PD-1结合的抗体的HuMab或KM小鼠TM，如Fishwild,D.等人(1996)所述通过ELISA对来自经免疫小鼠的血清进行测试。简言之，用100μl/孔PBS中的1-2μg/ml来自经转染CHO细胞的纯化的重组PD-1融合蛋白包被微量滴定板即于4°C温育过夜，随后用200μl/孔PBS/Tween(0.05%)中的5%胎牛血清进行封闭。向每孔加入来自PD-1免疫小鼠的血清稀释液并于环境温度温育1-2小时。用PBS/Tween洗涤板，然后与偶联有辣根过氧化物酶(HRP)的山羊抗人IgG多克隆抗体一起于室温温育1小时。洗涤后，用ABTS底物(Sigma,A-1888,0.22mg/ml)对板进行显色，并于OD415-495通过分光光度计进行分析。利用产生最高抗PD-1抗体滴度的小鼠进行融合。如下所述进行融合并通过ELISA对杂交瘤上清液测试抗PD-1活性。
生成产生针对PD-1的人单克隆抗体的杂交瘤：
利用基于PEG的标准方案或使用Cyto Pulse大室细胞融合电穿孔仪(Cyto Pulse Sciences,Inc.,Glen Burnie,MD)的基于电场的电融合，将分离自HuMab或KM小鼠的小鼠脾细胞与小鼠骨髓瘤细胞系融合。然后对得到的杂交瘤筛选抗原特异性抗体的产生。用50%PEG(Sigma)将来自经免疫小鼠的脾细胞的单细胞悬浮液与四分之一数目的SP2/0不分泌性小鼠骨髓瘤细胞(ATCC,CRL1581)融合。将细胞以大约1x105/孔铺在平底微量滴定板中，随后在选择性培养基中温育大约两周，所述培养基在DMEM(Mediatech,CRL10013,含高葡萄糖,L-谷氨酰胺和丙酮酸钠)加5mM HEPES,0.055mM2-巯基乙醇,50mg/ml庆大霉素和1x HAT(Sigma,CRL P-7185)中含有10%胎牛血清,10%P388D1(ATCC,CRL TIB-63)条件培养基,3-5%origen(IGEN)。1-2周后，将细胞在用HT替换HAT的培养基中进行培养。然后通过ELISA（如上所述）对各个孔筛选人抗PD-1单克隆IgG抗体。一旦发生广泛的杂交瘤生长，通常在10-14天后监测培养基。对分泌抗体的杂交瘤重新铺板，再次筛选，并且，如果对人IgG仍然是阳性的，那么通过有限稀释将抗PD-1单克隆抗体亚克隆至少两次。然后体外培养稳定的亚克隆以在组织培养基中生成小量抗体用于进一步表征。
选择杂交瘤克隆17D8、2D3、4H1、5C4、4A11、7D3和5F4供进一步分析。
实施例2：人单克隆抗体17D8、2D3、4H1、5C4、4A11、7D3和5F4的结构表征
使用标准PCR技术分别从17D8、2D3、4H1、5C4、4A11、7D3和5F4杂交瘤中获得编码17D8、2D3、4H1、5C4、4A11、7D3和5F4单克隆抗体的重链和轻链可变区的cDNA序列，并使用标准DNA测序技术进行测序。
17D8的重链可变区的核苷酸和氨基酸序列分别显示于图1A及SEQ ID NO:57和1。
17D8的轻链可变区的核苷酸和氨基酸序列分别显示于图1B及SEQ ID NO:64和8。
17D8重链免疫球蛋白序列与已知人种系免疫球蛋白重链序列的比较表明17D8重链利用来自人种系VH3-33的VH区段、未确定的D区段、和来自人 种系JH4b的JH区段。17D8VH序列与种系VH3-33序列的比对显示于图8。使用确定CDR区的Kabat系统对17D8VH序列的进一步分析描述了重链CDR1、CDR2和CDR3区，分别显示于图1A和8及SEQ ID NOs:15、22和29。
17D8轻链免疫球蛋白序列与已知人种系免疫球蛋白轻链序列的比较表明17D8轻链利用来自人种系VK L6的VL区段和来自人种系JK4的JK区段。17D8VL序列与种系VK L6序列的比对显示于图9。使用确定CDR区的Kabat系统对17D8VL序列的进一步分析描述了轻链CDR1、CDR2和CDR3区，分别显示于图1B和9及SEQ ID NOs:36、43和50。
2D3的重链可变区的核苷酸和氨基酸序列分别显示于图2A及SEQ IDNO:58和2。
2D3的轻链可变区的核苷酸和氨基酸序列分别显示于图2B及SEQ ID NO:65和9。
2D3重链免疫球蛋白序列与已知人种系免疫球蛋白重链序列的比较表明2D3重链利用来自人种系VH3-33的VH区段、来自人种系7-27的D区段、及来自人种系JH4b的JH区段。2D3VH序列与种系VH3-33序列的比对显示于图8。使用确定CDR区的Kabat系统对2D3VH序列的进一步分析描述了重链CDR1、CDR2和CDR3区，分别显示于图2A和8及SEQ ID NOs:16、23和30。
2D3轻链免疫球蛋白序列与已知人种系免疫球蛋白轻链序列的比较表明2D3轻链利用来自人种系VK L6的VL区段和来自人种系JK4的JK区段。2D3VL序列与种系VK L6序列的比对显示于图9。使用确定CDR区的Kabat系统对2D3VL序列的进一步分析描述了轻链CDR1、CDR2和CDR3区，分别显示于图2B和9及SEQ ID NOs:37、44和51。
4H1的重链可变区的核苷酸和氨基酸序列分别显示于图3A及SEQ IDNO:59和3。
4H1的轻链可变区的核苷酸和氨基酸序列分别显示于图3B及SEQ ID NO:66和10。
4H1重链免疫球蛋白序列与已知人种系免疫球蛋白重链序列的比较表明4H1重链利用来自人种系VH3-33的VH区段、未确定的D区段、及来自人种系JH4b的JH区段。4H1VH序列与种系VH3-33序列的比对显示于图8。使用确定CDR区的Kabat系统对4H1VH序列的进一步分析描述了重链CDR1、CDR2和CDR3区，分别显示于图3A和8及SEQ ID NOs:17、24和31。
4H1轻链免疫球蛋白序列与已知人种系免疫球蛋白轻链序列的比较表明4H1轻链利用来自人种系VK L6的VL区段和来自人种系JK1的JK区段。4H1VL序列与种系VK L6序列的比对显示于图10。使用确定CDR区的Kabat系统对4H1VL序列的进一步分析描述了轻链CDR1、CDR2和CDR3区，分别显示于图3B和10及SEQ ID NOs:38、45和52。
5C4的重链可变区的核苷酸和氨基酸序列分别显示于图4A及SEQ ID NO:60和4。
5C4的轻链可变区的核苷酸和氨基酸序列分别显示于图4B及SEQ ID NO:67和11。
5C4重链免疫球蛋白序列与已知人种系免疫球蛋白重链序列的比较表明5C4重链利用来自人种系VH3-33的VH区段、未确定的D区片段、及来自人种系JH4b的JH区段。5C4VH序列与种系VH3-33序列的比对显示于图8。使用确定CDR区的Kabat系统对5C4VH序列的进一步分析描述了重链CDR1、CDR2和CDR3区，分别显示于图4A和8及SEQ ID NOs:18、25和32。
5C4轻链免疫球蛋白序列与已知人种系免疫球蛋白轻链序列的比较表明5C4轻链利用来自人种系VK L6的VL区段和来自人种系JK1的JK区段。5C4VL序列与种系VK L6序列的比对显示于图10。使用确定CDR区的Kabat系统对5C4VL序列的进一步分析描述了轻链CDR1、CDR2和CDR3区，分别显示于图4B和10及SEQ ID NOs:39、46和53。
4A11的重链可变区的核苷酸和氨基酸序列分别显示于图5A及SEQ ID NO:61和5。
4A11的轻链可变区的核苷酸和氨基酸序列分别显示于图5B及SEQ ID NO:68和12。
4A11重链免疫球蛋白序列与已知人种系免疫球蛋白重链序列的比较表明4A11重链利用来自人种系VH4-39的VH区段、来自人种系3-9的D区段、及来自人种系JH4b的JH区段。4A11VH序列与种系VH4-39序列的比对显示于图11。使用确定CDR区的Kabat系统对4A11VH序列的进一步分析描述了重链CDR1、CDR2和CDR3区，分别显示于图5A和11及SEQ ID NOs:19、26和33。
4A11轻链免疫球蛋白序列与已知人种系免疫球蛋白轻链序列的比较表明4A11轻链利用来自人种系VK L15的VL区段和来自人种系JK1的JK区段。4A11VL序列与种系VK L6序列的比对显示于图12。使用确定CDR区的Kabat 系统对4A11VL序列的进一步分析描述了轻链CDR1、CDR2和CDR3区，分别显示于图5B和12及SEQ ID NOs:40、47和54。
7D3的重链可变区的核苷酸和氨基酸序列分别显示于图7A及SEQ ID NO:62和6。
7D3的轻链可变区的核苷酸和氨基酸序列分别显示于图7B及SEQ ID NO:69和13。
7D3重链免疫球蛋白序列与已知人种系免疫球蛋白重链序列的比较表明7D3重链利用来自人种系VH3-33的VH区段、人种系7-27的D区段、及来自人种系JH4b的JH区段。7D3VH序列与种系VH3-33序列的比对显示于图8。使用确定CDR区的Kabat系统对7D3VH序列的进一步分析描述了重链CDR1、CDR2和CDR3区，分别显示于图6A和8及SEQ ID NOs:20、27和34。
7D3轻链免疫球蛋白序列与已知人种系免疫球蛋白轻链序列的比较表明7D3轻链利用来自人种系VK L6的VL区段和来自人种系JK4的JK区段。7D3VL序列与种系VK L6序列的比对显示于图9。使用确定CDR区的Kabat系统对7D3VL序列的进一步分析描述了轻链CDR1、CDR2和CDR3区，分别显示于图6B和9及SEQ ID NOs:41、48和55。
5F4的重链可变区的核苷酸和氨基酸序列分别显示于图7A及SEQ ID NO:63和7。
5F4的轻链可变区的核苷酸和氨基酸序列分别显示于图7B及SEQ ID NO:70和14。
5F4重链免疫球蛋白序列与已知人种系免疫球蛋白重链序列的比较表明5F4重链利用来自人种系VH4-39的VH区段、来自人种系3-9的D区段、及来自人种系JH4b的JH区段。5F4VH序列与种系VH4-39序列的比对显示于图11。使用确定CDR区的Kabat系统对5F4VH序列的进一步分析描述了重链CDR1、CDR2和CDR3区，分别显示于图7A和11及SEQ ID NOs:21、28和35。
5F4轻链免疫球蛋白序列与已知人种系免疫球蛋白轻链序列的比较表明5F4轻链利用来自人种系VK L15的VL区段和来自人种系JK1的JK区段。5F4VL序列与种系VK L6序列的比对显示于图12。使用确定CDR区的Kabat系统对5F4VL序列的进一步分析描述了轻链CDR1、CDR2和CDR3区，分别显示于图7B和12及SEQ ID NOs:42、49和56。
实施例3：抗PD-1人单克隆抗体的结合特异性和结合动力学的表征
在此实施例中，通过Biacore分析检验抗PD-1抗体的结合亲和力和结合动力学。通过流式细胞计量术检验结合特异性和交叉竞争。
结合亲和力和动力学
通过Biacore分析(Biacore AB,Uppsala,Sweden)对抗PD-1抗体表征亲和力及结合动力学。利用标准胺偶联化学和由Biacore提供的试剂盒，经伯胺将纯化的重组人PD-1融合蛋白共价连接至CM5芯片（羧甲基右旋糖酐包被的芯片）。通过将抗体以267nM的浓度、50μl/min的流速在HBS EP缓冲液(由Biacore AB提供)中流动而测量结合。追踪抗原-抗体结合动力学3分钟并追踪解离动力学7分钟。使用BIAevaluation软件(Biacore AB)将结合和解离曲线拟合至1∶1朗格缪尔(Langmuir)结合模型。为了使亲合力在评估结合常数时的作用最小化，仅使用对应于结合和解离期的起始数据段来进行拟合。测定的KD、kon和koff值显示于表2。
表2：PD-1人单克隆抗体的Biacore结合数据
通过流式细胞计量术测定的结合特异性
开发出在细胞表面表达重组人PD-1的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系，并用于通过流式细胞计量术测定PD-1人单克隆抗体的特异性。用包含编码跨膜形式PD-1的全长cDNA的表达质粒转染CHO细胞。为评估5C4和4H1抗PD-1人单克隆抗体的结合，将经过转染的细胞与浓度为20μg/ml的抗PD-1人单克隆抗体一起温育。洗涤细胞并用FITC标记的抗人IgG Ab检测结合。使用FACScan流式细胞计量仪(Becton Dickinson,San Jose,CA)来进行流式细胞计量分析。结果描绘于图13A(5C4)和13B(4H1)。抗PD-1人单克隆抗体结合经PD-1转染的CHO细胞，但不结合未用人PD-1转染的CHO细胞。这些数据表明抗PD-1人单克隆抗体针对PD-1的特异性。
通过针对其它CD28家族成员的ELISA测定的结合特异性
利用四种不同的CD28家族成员通过标准ELISA进行抗PD-1抗体结合CD28家族成员的比较，以检验对PD-1的结合特异性。
对CD28家族成员，ICOS、CTLA-4和CD28的融合蛋白(R&D Bio Systems)测试对抗PD-1人单克隆抗体17D8、2D3、4H1、5C4和4A11的结合。实施标准ELISA规程。加入浓度为20μg/ml的抗PD-1人单克隆抗体。将偶联有辣根过氧化物酶(HRP)的山羊抗人IgG（κ链特异的）多克隆抗体用作二抗。结果显示于图14。抗PD-1人单克隆抗体17D8、2D3、4H1、5C4、4A11,7D3和5F4中的每一种都以高特异性结合PD-1，但不结合CD28家族其它成员。
实施例4：与人和猴细胞表面表达的PD-1结合的抗PD-1抗体的表征 
通过流式细胞计量术对抗PD-1抗体测试与在其细胞表面表达PD-1的细胞的结合。
对激活的人T细胞、猴外周血单个核细胞(PBMC)和经PD-1转染的CHO细胞中的每一个测试抗体结合。通过抗CD3抗体激活人T细胞和猕猴PBMC以诱导T细胞上的PD-1表达，然后用人抗PD-1单克隆抗体结合。通过将经过转染的细胞与不同浓度的IgG1或IgG4形式的抗PD-1人单克隆抗体一起温育来评估5C4和4H1抗PD-1人单克隆抗体的结合。洗涤细胞并用FITC标记的抗人IgG Ab检测结合。使用FACScan流式计量仪(Becton Dickinson,San Jose,CA)进行流式细胞计量分析。结果描绘于图15A（激活的人T细胞）、15B（猕猴PBMC）和15C（PD-1转染的CHO细胞）。根据染色的平均荧光强度(MFI)的测量，抗PD-1人单克隆抗体5C4和4H1结合激活的人T细胞、激活的猴PBMC和用人PD-1转染的CHO细胞。这些数据表明抗PD-1HuMAb结合人和猕猴二者细胞表面PD-1。
实施例5：人抗PD-1抗体在混合淋巴细胞反应中对细胞增殖和细胞因子产生的影响
采用混合淋巴细胞反应来证明阻断淋巴细胞效应细胞的PD-1途径的影响。在测定中，在抗PD-1HuMAb抗体存在或缺失的情况下，对T细胞测试增殖、IFN-γ分泌和IL-2分泌。
使用人CD4+T细胞富集柱(R&D Systems)由PBMC纯化人T细胞。每份培 养物在200μl的总体积中包含105个纯化的T细胞和104个同种异基因的树突细胞。向每份培养物中加入不同抗体浓度的抗PD-1单克隆抗体5C4、4H1、17D8、2D3、或5C4的Fab片段部分。无抗体或同种型对照抗体用作阴性对照。将细胞于37°C培养5天。5天后，从每份培养物中取出100μl培养基用于细胞因子测量。利用OptEIA ELISA试剂盒(BD Biosciences)来测量IFN-γ和其它细胞因子的水平。将细胞用3H-胸苷标记，再培养18小时，并分析细胞增殖。结果显示于图16A（T细胞增殖）、16B（IFN-γ分泌）和16C（IL-2分泌）。抗PD-1人单克隆抗体以浓度依赖性方式促进T细胞增殖、IFN-γ分泌和IL-2分泌。5C4-Fab片段也以浓度依赖性方式促进T细胞增殖、IFN-γ分泌和IL-2分泌。相反，包含同种型对照抗体的培养物并不显示T细胞增殖、IFN-γ或IL-2分泌的增加。
实施例6：人抗PD-1抗体对配体结合PD-1的阻断
利用流式细胞计量测定法对抗PD-1HuMAb测试其阻断配体PD-L1和PD-L2与经转染CHO细胞上表达的PD-1结合的能力。
将表达PD-1的CHO细胞悬浮于FACS缓冲液（含4%胎牛血清的PBS）中。向细胞悬浮液中加入各种浓度的抗PD-1HuMAb5C4和4H1并于4°C温育30分钟。洗去未结合的抗体并将FITC标记的PD-L1融合蛋白或FITC标记的PD-L2融合蛋白加入到试管中并于4°C温育30分钟。使用FACScan流式细胞仪(Becton Dickinson,San Jose,CA)进行流式细胞计量分析。结果描绘于图17A（PD-L1的阻断）和17B（PD-L2的阻断）。根据染色的平均荧光强度(MFI)的测量，抗PD-1单克隆抗体5C4和4H1阻断PD-L1和PD-L2与用人PD-1转染的CHO细胞的结合。这些数据表明抗PD-1HuMAb阻断配体（PD-L1和PD-L2二者）与细胞表面PD-1的结合。
实施例7：人抗PD-1抗体对人血液中细胞因子释放的影响
将抗PD-1HuMAb与新鲜人全血混合以确定单独的抗PD-1HuMAb是否刺激人血细胞释放某些细胞因子。
将500μl肝素化的新鲜人全血添加到每个孔中。向每个孔中加入10μg或100μg抗PD-1HuMAb（4H1或5C4，后者为IgG1或IgG4同种型）。有些孔与抗CD3抗体一起温育作为阳性对照，或者与人IgG1或人IgG4抗体一起温育作为 同种型匹配的阴性对照。将细胞于37°C温育6或24小时。将细胞离心下来并收集血浆用于细胞因子IFN-γ、TNF-α、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10和IL-12的测量，所述测量利用细胞因子细胞计量珠阵列测定法(BD Biosciences)。每种细胞因子的浓度(pg/ml)显示于下面表3a（6小时温育）和3b（24小时温育）。结果显示单独用人抗PD-1抗体5C4和4H1进行的处理并不刺激人血细胞释放细胞因子IFN-γ、TNF-α、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10和IL-12中的任一种。
表3a：6小时温育后的细胞因子产生
表3b：24小时温育后的细胞因子产生
实施例8：抗PD-1抗体对T细胞凋亡的影响
利用膜联蛋白V染色测试来测量抗PD-1抗体对诱导T细胞凋亡的影响。
将T细胞在混合淋巴细胞反应中培养，如上文实施例5中所述。向试管中加入浓度为25μg/ml的抗PD-1抗体5C4。使用非特异性抗体作为对照。根据标准方案添加膜联蛋白V和碘化丙啶(BD Biosciences)。将混合物在黑暗中于室温温育15分钟，然后使用FACScan流式细胞仪(Becton Dickinson,San Jose,CA)进行分析。结果显示于图18。抗PD-1抗体5C4对T细胞凋亡没有影响。
实施例9：抗PD-1抗体对来自病毒阳性供体的病毒刺激PBMC细胞的细胞因子分泌的影响
在此实施例中，从CMV阳性的供体分离外周血单个核细胞(PBMC)并在抗PD-1抗体存在或缺失的情况下暴露于CMV溶胞物以检验抗体对由抗原刺激的细胞因子分泌的影响。
将2x105个来自CMV阳性供体的人PMBC在总体积200μl中培养，并与CMV感染细胞的溶胞物一起加到每个孔中。将各种浓度的抗PD-1HuMAb5C4加到每个孔中达4天。第4天后，从每份培养物中取100μl培养基用于细胞因子测量。使用OptEIA ELISA试剂盒(BD Biosciences)测量IFN-γ的水平。用 3H-胸苷标记细胞，再培养18小时，并分析细胞增殖。使用Cell Titer-Glo试剂(Promega)分析细胞增殖。结果显示于图19。抗PD-1HuMab5C4以浓度依赖性方式提高IFNγ分泌。这些结果显示抗PD-1HuMAb可以在记忆T细胞应答中刺激先前对抗原进行过刺激的PBMC细胞释放IFN-γ。
实施例10：抗PD-1抗体对针对抗原的二次抗体应答的影响
用TI抗原(DNP-Ficoll)对小鼠进行免疫和再攻击，还用大鼠抗小鼠PD-1抗体或对照抗体进行处理以检验抗PD-1抗体对抗体滴度的影响。
将雌性C57BL6小鼠分成两组，每组6只小鼠。一组用对照大鼠IgG处理，另一组用大鼠抗小鼠PD-1抗体处理。在第0天用50μl CFA中的5μgDNP-Ficoll（一种T1抗原）通过腹膜内注射对小鼠进行免疫。在第-1、0和2天给予对照大鼠IgG抗体或大鼠mPD-1抗体（200μg/小鼠）。四周后，在第0天用50μl IFA中的5μgDNP-Ficoll对小鼠进行再攻击。在第0和1天通过膜腹内给予大鼠抗mPD-1抗体或对照抗体（200μg/小鼠）。加强后在第7天通过标准ELISA测定法测量抗体滴度。结果显示于下文表4。在用抗mPD-1抗体处理的小鼠中，与用对照抗体处理的小鼠相比，在用T1抗原攻击后，IgM和IgG3同种型都显示最大的滴度升高。这些结果表明抗PD-1处理可以在针对T1抗原的应答中提高抗体滴度。
表4：用抗PD-1抗体处理后的鼠二次应答
抗体同种型 对照组 大鼠抗小鼠PD-1抗体 P值
IgM 606 1200 0.026
IgG 9 15.55 0.18
IgG1 1.2 1.1 0.83
IgG2b 5.05 9.26 0.18
IgG3 21.9 81.2 0.03
*显示的结果是抗体同种型的平均浓度(μg/ml)
实施例11：使用抗PD-1抗体处理体内肿瘤模型
用抗PD-1抗体体内处理植入有癌性肿瘤的小鼠以检验抗体对肿瘤生长的体内影响。作为阳性对照，使用抗CTLA-4抗体，因为已经显示此类抗体在体内抑制肿瘤生长。
在此实验中，所用的抗PD-1抗体是利用众所周知的实验室技术生成的嵌合大鼠抗小鼠PD-1抗体。为了生成大鼠抗小鼠PD-1抗体，用经转染而表达重组小鼠PD-1融合蛋白的小鼠细胞(R&D Systems Catalog No.1021-PD)免疫大鼠，并通过ELISA测定法对单克隆抗体筛选与小鼠PD-1抗原的结合。然后使用标准分子生物学技术将大鼠抗PD-1抗体V区重组连接至鼠IgG1恒定区并通过ELISA和FACS再次筛选与小鼠PD-1的结合。这里所用的嵌合大鼠抗小鼠PD-1抗体称作4H2。
为肿瘤研究，根据体重将6-8周龄之间的雌性AJ小鼠(Harlan Laboratories)随机分成6组。在第0天将溶于200μl DMEM培养基的2x106个SA1/N纤维肉瘤细胞在右侧皮下植入小鼠。用PBS媒介或10mg/kg的抗体处理小鼠。在第1、4、8和11天用大约200μl含有抗体的PBS或媒介通过腹膜内注射给动物剂量给药。每组包含10只动物，各组组成如下：(i)媒介组，(ii)对照小鼠IgG，(iii)对照仓鼠IgG，(iv)仓鼠抗小鼠CTLA-4抗体和(v)嵌合抗PD-1抗体4H2。对小鼠每周两次监测肿瘤生长，持续大约6周。使用电子测径器对肿瘤进行三维测量（高度x宽度x长度）并计算肿瘤体积。当肿瘤达到肿瘤终点（1500mm3）或显示大于15%的体重减少时将小鼠安乐死。结果显示于图20。抗PD-1抗体将达到肿瘤终点体积（1500mm3)的平均时间从对照组的~25天延长到~40天。因而，抗PD-1抗体处理对肿瘤生长具有直接的体内抑制效果。
实施例12：生成嵌合（大鼠-小鼠）抗PD-1抗体4H2
利用标准杂交瘤生产方法(参见Kohler and Milstein(1975)Nature256:495;Harlow and Lane(1988)Antibodies,A Laboratory Manual,Cold SpringHarbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor New York)由用mPD-1-hFc融合蛋白免疫的大鼠生成针对小鼠PD-1抗体的大鼠单克隆抗体（大鼠抗mPD-1）。将8个杂交瘤亚克隆，并分离抗体和筛选它们阻断小鼠PD-L2(mPD-L2)结合mPD-1的能力。鉴定出数种能够阻断mPD-L2结合mPD-1的抗mPD-1抗体（见例如4H2的活性，图41），并通过ELISA测定这些抗体中的数种对mPD-1-Fc融合蛋白的结合亲和力（图42）。
进一步表征抗体4H2.B3，其在本文中可以互换的称作“4H2”。构建表达小鼠PD-1的CHO细胞并与浓度范围为200μg/ml到0.012μg/ml的4H2抗mPD-1抗体一起温育以测定4H2对PD-1的结合亲和力。通过与偶联有FITC的驴抗大鼠IgG一起温育并通过FACS测量来检测抗mPD-1抗体与表达PD-1的CHO细胞的结合。抗mPD-1抗体具有大约0.38μg的EC50（50%有效浓度）（图43）和4.7x10-9M的KD。为了检验对PD-L1结合PD-1的抑制，进行相同的测定，除了还将细胞与0.16μg mPD-L1-hFc融合蛋白一起温育，然后通过与偶联有FITC的山羊抗人IgG（Fc特异的）一起温育并通过FACS测量结合信号（MFI，平均荧光强度）来检测PD-L1与表达PD-1的CHO细胞的结合。抗mPD-1抗体具有大约0.72μg的EC50（图44）。
为了在小鼠肿瘤模型中使用，需要修饰4H2大鼠抗mPD-1，使得小鼠免疫系统不会中和免疫治疗性抗体（即使得抗体将会具有更好的药动学）并通过减弱Fc受体相互作用来避免抗体依赖性细胞的细胞毒性(ADCC)（即使得可以通过ADCC作用的危害来评估抗PD-1所起的阻断作用）。起始的大鼠抗mPD-1抗体，4H2，确定为大鼠IgG2a同种型。因此，用来自小鼠IgG1同种型的Fc部分替换4H2抗体的Fc部分。利用上述测定法，发现大鼠-小鼠嵌合4H2对mPD-1的结合亲和力与大鼠4H2.B3抗mPD-1抗体相当（图45）。类似的，两种抗体对PD-L1结合PD-1的抑制作用相当（图46）。因而，利用大鼠-小鼠嵌合4H2抗mPD-1抗体来检验抗PD-1与抗CTLA-4组合的治疗功效。
实施例13：联合疗法（抗CTLA-4和抗PD-1抗体）对肿瘤确立和生长的体内功效
将MC38结肠直肠癌细胞（PD-L1-）（可获自Dr.N.Restifo,National Cancer Institute,Bethesda,MD或Jeffrey Schlom,National Institutes of Health,Bethesda,MD）植入C57BL/6小鼠（2x106个细胞/小鼠）。在第0天（即将MC38细胞植入小鼠的那天），每组10只小鼠的四个组中的每一只腹膜内(IP)注射下列之一：(1)小鼠IgG（对照），(2)抗CTLA-4单克隆抗体9D9（小鼠抗小鼠CTLA-4，获自J.Allison,Memorial Sloan-Kettering Cancer Center,New York,NY），(3)抗PD-1单克隆抗体4H2（嵌合抗体，其中大鼠抗小鼠PD-1用小鼠Fc区修饰，如实施例6中所述），或(4)抗CTLA-4抗体9D9和抗PD-1抗体4H2。然后在第3、6和10天进一步施用抗体注射。以10mg/kg施用单一抗体治疗，并以每种抗体 5mg/kg（即10mg/kg全部抗体）施用抗CTLA-4抗体和抗PD-1抗体的组合。使用电子测径器对肿瘤进行三维测量（高度x宽度x长度）并计算肿瘤体积。当肿瘤达到设定的肿瘤终点时将小鼠安乐死。结果显示于表5和图21A-21D。
表5：抗PD-1和/或抗CTLA-4处理后无肿瘤小鼠的百分比
处理 研究的小鼠总数 无肿瘤小鼠(%)
mIgG1 10 0
抗CTLA-4 10 1(10)
抗PD-1 10 3(30)
抗CTLA-4+抗PD-1 10 6(60)
IgG组中有八只小鼠到大约第30天时达到肿瘤终点且IgG组中有两只小鼠（86066和87260）肿瘤溃烂（图21A）。在仅用抗CTLA-4抗体组中，七只小鼠到大约第60天时达到肿瘤终点，一只小鼠肿瘤溃烂（84952），一只小鼠的肿瘤体积小于1500mm3（85246），及一只小鼠无肿瘤（86057）（图21B）。在仅用抗PD-1抗体组中，六只小鼠到大约第60天时达到肿瘤终点，一只小鼠肿瘤溃烂（86055），及三只小鼠无肿瘤（84955、85239和86750）（图21C）。在抗CTLA-4抗体和抗PD-1抗体联合组中，四只小鼠到大约第40天时达到肿瘤终点，及六只小鼠无肿瘤（84596、85240、86056、86071、86082和86761）（图21D）。
图22显示在第21天测量的平均肿瘤体积，IgG对照组为大约2955mm3；仅用CTLA-4抗体组为大约655mm3；仅用PD-1抗体组为大约510mm3；而抗CTLA-4抗体和抗PD-1抗体联合组为大约280mm3。图23显示在第21天测量的中间肿瘤体积，IgG组为大约2715mm3；仅用CTLA-4抗体组为大约625mm3；仅用PD-1抗体组为大约525mm3；而抗CTLA-4抗体和抗PD-1抗体联合组为大约10mm3（且到第32天时降至0mm3）。
此研究表明，在鼠肿瘤模型中，仅用CTLA-4抗体处理和仅用PD-1抗体处理对肿瘤生长具有适度效果，而CTLA-4抗体和PD-1抗体的联合处理对肿瘤生长具有显著更大的效果。令人感兴趣的是注意到，与以较高剂量10mg/kg施用任一种抗体时的效果相比，每种抗体的剂量为5mg/kg的CTLA-4抗体和PD-1抗体联合处理对肿瘤生长具有更加显著的效果。
实施例14：联合疗法（抗CTLA-4和抗PD-1抗体）对已确立的肿瘤生长的体内功效
将MC38结肠直肠癌细胞（PD-L1-）植入C57BL/6小鼠（2x106个细胞/小鼠）达足够长的时间（大约6-7天）以容许形成肿瘤。在植入（第-1天）后的第6天，进行肿瘤测量并基于平均肿瘤体积（大约250mm3）将小鼠随机分成11个组用于后续抗体疗法。在第0天（即植入MC38细胞后的一周），给小鼠腹膜内注射(1)小鼠IgG（对照），(2)抗CTLA-4单克隆抗体9D9，(3)抗PD-1单克隆抗体4H2，或(4)抗CTLA-4单克隆抗体9D9和抗PD-1单克隆抗体4H2，浓度为10mg/kg每只小鼠。还在第3、6和10天施用抗体注射。所用的单克隆抗体组合物具有低水平的内毒素且不显著聚集。使用电子测径器对肿瘤进行三维测量（高度x宽度x长度）并计算肿瘤体积。在第0天（治疗开始时肿瘤体积为大约125mm3）及在抗体注射后第3、6、10、13、17和20天进行肿瘤测量。当肿瘤达到设定的肿瘤终点时（特定肿瘤体积诸如1500mm3和/或当小鼠显示超过大约15%的体重减少时）将小鼠安乐死。
IgG组中的全部11只小鼠都在大约第17天时达到肿瘤终点（图24A）。在仅用抗CTLA-4抗体组中，11只小鼠中的七只到大约第12天时达到肿瘤终点（图24B）。在仅用抗PD-1抗体组中，四只小鼠到大约第13天时达到肿瘤终点且两只小鼠无肿瘤（图24C）。在抗CTLA-4抗体和抗PD-1抗体联合组中，一只小鼠到大约第17天时达到肿瘤终点，一只小鼠到大约第45天时达到肿瘤终点且九只小鼠到大约第45天时无肿瘤（图24D）。
图25显示在第10天测量的平均肿瘤体积，IgG对照组为大约1485mm3；仅用CTLA-4抗体组为大约1010mm3；仅用PD-1抗体组为大约695mm3；而抗CTLA-4抗体和抗PD-1抗体联合组为大约80mm3。图26显示在第10天测量的中间肿瘤体积，IgG对照组为大约1365mm3；仅用抗CTLA-4抗体组为大约1060mm3；仅用抗PD-1抗体组为大约480mm3；而抗CTLA-4抗体和抗PD-1抗体联合组为大约15mm3（到第17天时降至0mm3）。
此研究表明，在鼠肿瘤模型中，CTLA-4抗体和PD-1抗体联合治疗比仅用任一种抗体对肿瘤生长具有显著更大的效果，即使当肿瘤已经充分确立的时候。
实施例15：联合疗法（抗CTLA-4和抗PD-1抗体）对已确立的肿瘤生长的剂量滴定
将MC38结肠直肠癌细胞（PD-L1-）植入C57BL/6小鼠（2x106个细胞/小 鼠）达足够长的时间（大约6-7天）以容许形成肿瘤，如实施例3中所述。在第0、3、6和10天给10只小鼠的各组腹膜内注射：(A)组，小鼠IgG（对照，20mg/kg）；(B)组，抗PD-1单克隆抗体4H2（10mg/kg）和小鼠IgG（10mg/kg）；(C)组，抗CTLA-4单克隆抗体9D9（10mg/kg）和小鼠IgG（10mg/kg）；(D)组，抗CTLA-4单克隆抗体9D9（10mg/kg）和抗PD-1抗体单克隆抗体4H2（10mg/kg）；(E)组，抗CTLA-4单克隆抗体9D9（3mg/kg）和抗PD-1单克隆抗体4H2（3mg/kg）；或(F)组，抗CTLA-4单克隆抗体9D9（1mg/kg）和抗PD-1单克隆抗体4H2（1mg/kg）。使用电子测径器对肿瘤进行三维测量（高度x宽度x长度）并计算肿瘤体积。在治疗开始时（即在第0天，肿瘤具有大约90mm3的平均体积）及抗体处理后的第3、6、10、13、17和20天进行肿瘤测量。当肿瘤达到设定的肿瘤终点时（特定肿瘤体积诸如1500mm3和/或当小鼠显示超过大约15%的体重减少时）将小鼠安乐死。
图27A显示所有10只对照小鼠都达到肿瘤终点。图27B显示用10mg/kg抗PD-1抗体处理的组（B组）有6只小鼠达到肿瘤终点和4只小鼠具有大约750mm3或更小体积的肿瘤。图27C显示用10mg/kg抗CTLA-4抗体处理的组（C组）有3只小鼠达到肿瘤终点和7只小鼠具有大约1000mm3或更小体积的肿瘤。图27D显示用10mg/kg抗PD-1抗体与10mg/kg抗CTLA-4抗体联合处理的组（D组）有2只小鼠具有大约1000mm3或更小体积的肿瘤和8只小鼠无肿瘤。图27E显示用3mg/kg抗PD-1抗体与3mg/kg抗CTLA-4抗体联合处理的组（E组）有1只小鼠达到肿瘤终点，7只小鼠具有大约500mm3或更小体积的肿瘤，和2只小鼠无肿瘤。图27F显示用1mg/kg抗PD-1抗体与1mg/kg抗CTLA-4抗体联合处理的组（F组）有4只小鼠达到肿瘤终点，5只小鼠具有大约1100mm3或更小体积的肿瘤，和1只小鼠无肿瘤。
图27G和27H显示先用抗PD-1抗体后用抗CTLA-4抗体或反之序贯处理的小鼠中的肿瘤体积。图27G的小鼠首先在第0和3天各接受10mg/kg抗CTLA-4抗体，然后在第6和10天各接受10mg/kg抗PD-1抗体。图27H的小鼠首先在第0和3天各接受10mg/kg抗PD-1抗体，然后在第6和10天各接受10mg/kg抗CTLA-4抗体。对于G组，在第27天8只小鼠达到肿瘤终点，1只小鼠具有非常小的肿瘤（它在显著的延迟后最终长大）而1只小鼠无肿瘤。对于H组，在第27天8只小鼠达到肿瘤终点而2只小鼠无肿瘤。
图28显示在第10天测量的平均肿瘤体积，IgG对照组为大约1250mm3； PD-1抗体与IgG对照为大约470mm3；CTLA-4抗体与IgG对照为大约290mm3（第6天测量）；抗CTLA-4抗体（10mg/kg）和抗PD-1抗体（10mg/kg）联合组为大约40mm3；抗CTLA-4抗体（3mg/kg）和抗PD-1抗体（3mg/kg）联合组为大约165mm3；而抗CTLA-4抗体（1mg/kg）和抗PD-1抗体（1mg/kg）联合组为大约400mm3。图29显示在第13天测量的中间肿瘤体积，IgG对照组为大约1680mm3；PD-1抗体和IgG对照为大约400mm3；CTLA-4抗体和IgG对照为大约660mm3；抗CTLA-4抗体（10mg/kg）和抗PD-1抗体（10mg/kg）联合组为0mm3；抗CTLA-4抗体（3mg/kg）和抗PD-1抗体（3mg/kg）联合组为大约90mm3；而抗CTLA-4抗体（1mg/kg）和抗PD-1抗体（1mg/kg）联合组为大约650mm3。对于抗PD-1抗体与抗CTLA-4抗体的联合处理，在研究的第27天每组的无肿瘤小鼠数目为8/10（10mg/kg）、2/10（3mg/kg）和1/10（1mg/kg）（数据未显示）。
此研究表明，在鼠肿瘤模型中，CTLA-4抗体和PD-1抗体的联合处理以剂量依赖性方式发挥作用，并且比两种抗体单独使用时对肿瘤生长具有显著更大的效果，即使是在较低的剂量及即使当肿瘤已经充分确立时。另外，可以序贯施用抗体（先抗CTLA-4抗体后抗PD-1抗体，或反之）并且联合疗法仍然优于抗体单一疗法。
实施例16：联合疗法（抗CTLA-4和抗PD-1抗体）对纤维肉瘤确立和生长的体内功效
在第0天将SA1/N纤维肉瘤细胞（PD-L1-）(Leach等人(1996)Science271:1734-1736）皮下植入A/J小鼠（2x106个细胞/小鼠）。在植入后的第1、4、7和11天，对小鼠腹膜内注射如下：(A)组，仅用PBS（称作“媒介”）；(B)组，小鼠IgG（对照，10mg/kg每只小鼠）；(C)组，抗PD-1单克隆抗体4H2（10mg/kg每只小鼠）；(D)组，抗CTLA-4单克隆抗体9D9（10mg/kg或0.2mg/kg每只小鼠）；和(E)组，抗PD-1单克隆抗体4H2（10mg/kg每只小鼠）联合抗CTLA-4单克隆抗体9D9（0.2mg/kg每只小鼠）。研究持续41天并在整个研究过程中的不同天进行肿瘤测量（见图29）。通过使用电子测径器对肿瘤进行三维测量（高度x宽度x长度）来计算肿瘤体积。当肿瘤达到设定的肿瘤终点体积1500mm3和/或溃烂肿瘤时，将小鼠安乐死。
图30A和30B显示20只对照小鼠中的19只（A组中的9/10只和B组中的 10/10只）达到肿瘤终点或形成溃烂肿瘤。图30C显示用10mg/kg抗PD-1抗体处理的组（C组）有6只小鼠达到肿瘤终点（2只体积大于1500mm3和4只具有溃烂肿瘤）和4只小鼠无肿瘤。图30D显示用10mg/kg抗CTLA-4抗体处理的组（D组）有5只小鼠达到肿瘤终点（2只体积大于1500mm3和3只具有溃烂肿瘤），1只小鼠具有小肿瘤（体积为大约70mm3）和4只小鼠无肿瘤。图30E显示用0.2mg/kg抗CTLA-4抗体处理的组（E组）有10只小鼠达到肿瘤终点（6只体积大于1500mm3和4只具有溃烂肿瘤）。图30F显示用10mg/kg抗PD-1抗体与0.2mg/kg抗CTLA-4抗体联合处理的组（F组）有2只小鼠达到肿瘤终点（1只体积大于1500mm3和1只具有溃烂肿瘤）和8只小鼠无肿瘤。
图31和32分别显示在本研究过程中在处理和未处理小鼠中形成的平均和中间肿瘤体积。与用对照抗体小鼠IgG处理的小鼠相比，用这些抗体处理的小鼠中的肿瘤生长抑制总结于表6中。
表6：抗PD-1和/或抗CTLA-4处理后的肿瘤生长抑制和无肿瘤小鼠
*TGI=肿瘤生长抑制；只有当少于50%的小鼠达到肿瘤终点时才能计算中间值。
各组如图30A-30F中所定义。A=媒介(PBS)；B=小鼠IgG；C=抗PD-1，10mg/kg；D=抗CTLA-4，10mg/kg；E=抗CTLA-4，0.2mg/kg；而F=抗PD-1，10mg/kg及抗CTLA-4，0.2mg/kg。
这些数据进一步表明包含抗PD-1和抗CTLA-4抗体的联合疗法实质性的比仅用任一种抗体处理更加有效。事实上，即使当联合疗法包含亚治疗剂量的抗CTLA-4抗体时，联合处理仍然比单一抗体处理更加有效。这些数据还表明，出人意料的是，PD-L1在肿瘤上的存在或缺失可能对这种抗体联合处理的功效没有影响，尽管PD-L1的存在可能影响抗体单一疗法的效果，其在于PD-L1在肿瘤上的表达可能还导致对抗肿瘤T细胞应答的抑制（见图 40A-40D）。
实施例17：联合疗法（抗CTLA-4和抗PD-1抗体）对PD-L1-纤维肉瘤生长的体内功效和剂量滴定
在第0天将SA1/N纤维肉瘤细胞（PD-L1-）皮下植入A/J小鼠（2x106个细胞/小鼠）达足够时间（大约7天）以容许肿瘤确立。在植入后的第7、10、13和16天，对具有110mm3平均肿瘤体积的10组小鼠（每组8只）腹膜内注射如人：(A)组，仅用PBS（称作“媒介”）；(B)组，小鼠IgG（对照，10mg/kg每只小鼠）；(C)组，抗CTLA-4单克隆抗体9D9（0.25mg/kg）；(D)组，抗CTLA-4单克隆抗体9D9（0.5mg/kg每只小鼠）；(E)组，抗CTLA-4单克隆抗体9D9（5mg/kg）；(F)组，抗PD-1单克隆抗体4H2（3mg/kg每只小鼠）；(G)组，抗PD-1单克隆抗体4H2（10mg/kg每只小鼠）；(H)组，抗PD-1单克隆抗体4H2（10mg/kg每只小鼠）联合抗CTLA-4单克隆抗体9D9（0.25mg/kg每只小鼠）；(I)组，抗PD-1单克隆抗体4H2（10mg/kg每只小鼠）联合抗CTLA-4单克隆抗体9D9（0.5mg/kg每只小鼠）；和(J)组，抗PD-1单克隆抗体4H2（3mg/kg每只小鼠）联合抗CTLA-4单克隆抗体9D9（0.5mg/kg每只小鼠）。
在植入后的第10、13、16和19天，对具有255mm3平均肿瘤体积的2组小鼠（每组6只）腹膜内注射如下：(K)组，小鼠IgG（对照，10mg/kg每只小鼠）；和(L)组，抗PD-1单克隆抗体4H2（10mg/kg每只小鼠）联合抗CTLA-4单克隆抗体9D9（1mg/kg每只小鼠）。该研究持续51天并在整个研究过程中的不同天进行肿瘤测量（见图33A-38）。通过使用电子测径器对肿瘤进行三维测量（高度x宽度x长度）来计算肿瘤体积。当肿瘤达到设定的肿瘤终点体积1500mm3和/或溃烂肿瘤时，将小鼠安乐死。
图33A-33J显示在具有起始体积大约110mm3（即在第一次抗体处理时）的小鼠中对免疫刺激性抗体处理的应答。图33A和33B显示所有16只对照小鼠（A组和B组）达到肿瘤终点（15只肿瘤体积大于1500mm3和1只具有溃烂肿瘤）。图33C-33E显示携瘤小鼠以剂量依赖性方式对抗CTLA-4抗体处理产生应答（例如，接受0.25mg/kg的C组有7/8只小鼠达到肿瘤终点和1只小鼠肿瘤体积小于200mm3，而接受5mg/kg的E组有6/8只小鼠达到肿瘤终点和2只小鼠无肿瘤）。图33F和33G显示小鼠应答大致相同，而与抗PD-1抗体剂量无关（F组接受3mg/kg和G组接受10mg/kg）。相反，接受10或3mg/kg抗PD-1抗体 与0.25或0.5mg/kg抗CTLA-4抗体联合处理的小鼠（H组、I组和J组）显示肿瘤生长的显著减弱。例如，图33J显示用3mg/kg抗PD-1抗体与0.5mg/kg抗CTLA-4抗体联合处理的组（J组）有2只小鼠具有溃烂肿瘤，2只小鼠肿瘤体积小于500mm3，和4只小鼠无肿瘤。抗PD-1抗体联合抗CTLA-4抗体的意料不到的协同效果及组合中亚治疗水平的抗CTLA-4抗体的令人吃惊的效力显示于图34（平均肿瘤体积）和图35（中间肿瘤体积）。
图36A-36B显示具有大肿瘤的小鼠中对免疫刺激性抗体处理的应答，所述大肿瘤是那些具有大约250mm3的起始体积的肿瘤（即在第一次抗体处理时）。图36A显示所有6只对照小鼠（K组）都达到肿瘤终点（4只肿瘤体积大于1500mm3和2只具有溃烂肿瘤）。图36B显示用10mg/kg抗PD-1抗体与1mg/kg抗CTLA-4抗体联合处理的组（L组）有1只小鼠有溃烂肿瘤，4只小鼠肿瘤体积大于1500mm3，和1只小鼠无肿瘤。平均和中间肿瘤体积显示于图37和38。
与用对照抗体小鼠IgG处理的小鼠相比，用这些抗体处理的小鼠中的肿瘤生长抑制总结于表7和图39中。
表7：抗PD-1和/或抗CTLA-4处理后的肿瘤生长抑制
*TGI=肿瘤生长抑制；只有当少于50%的小鼠达到肿瘤终点时才能计算中间值。
各组如图33A-33J和36A-36B中所定义。对于较小的起始肿瘤：A=媒介(PBS)；B=小鼠IgG，10mg/kg；C=抗CTLA-4，0.25mg/kg；D=抗CTLA-4，0.5mg/kg；E=抗CTLA-4，5mg/kg；F=抗PD-1，3mg/kg；G=抗PD-1，10mg/kg； H=抗PD-1，10mg/kg及抗CTLA-4，0.25mg/kg；I=抗PD-1，10mg/kg及抗CTLA-4，0.5mg/kg；和J=抗PD-1，3mg/kg及抗CTLA-4，0.5mg/kg。对于较大的起始肿瘤：K=小鼠IgG，10mg/kg；和L=抗PD-1，10mg/kg及抗CTLA-4，0.25mg/kg。
这些数据在一起表明包含抗PD-1和抗CTLA-4抗体的联合疗法实质性比仅用任一种抗体的处理更加有效。此外，令人吃惊的是可以降低每种抗体的剂量而不会影响免疫刺激性治疗性抗体的这种组合的协同功效。即使当肿瘤块更加成熟（即更大）时，联合疗法似乎仍然有效。
实施例18：用抗PD-1抗体处理和用PD-L1-纤维肉瘤细胞再攻击后小鼠中的肿瘤免疫力
对于用肿瘤细胞攻击和用抗PD-1抗体处理（即类似于实施例5和6中所述功效研究的处理）后无肿瘤存活的小鼠，然后用肿瘤细胞再次攻击以研究在这样的处理后对肿瘤形成的免疫力。简言之，在起始攻击中，在第0天将SA1/N纤维肉瘤细胞（PD-L1-）皮下植入A/J小鼠（1x106个细胞/小鼠）。在植入后的第1、4、7、10、14、17和20天，各组小鼠腹膜内注射小鼠IgG（对照，10mg/kg每只小鼠）或各种剂量的抗PD-1单克隆抗体4H2（30、10、3、1和0.3mg/kg每只小鼠）。用精确电子测径器每周两次监测肿瘤形成和体积直到研究结束。在抗PD1抗体处理后一组8只小鼠无肿瘤（4只以30mg/kg，2只以3mg/kg，1只以1mg/kg，和1只以0.3mg/kg处理）。
通过皮下植入1x106个SA1/N纤维肉瘤细胞/小鼠对8只处理过的、无肿瘤A/J小鼠进行再攻击。作为对照，以1x106个SA1/N纤维肉瘤细胞/小鼠皮下植入9只首次用于实验的小鼠。用精确电子测径器每周两次监测肿瘤形成和体积直到植入后的第62天。到植入纤维肉瘤细胞后的第22天，全部9只首次用于实验的（对照）小鼠达到肿瘤终点。相反，直到植入后62天，用纤维肉瘤细胞再攻击的8只无肿瘤小鼠并未形成肿瘤。图47显示首次用于实验的和再攻击的小鼠的平均肿瘤体积。这些结果证明用免疫刺激性抗体，诸如抗PD-1处理，为所处理受试者提供了对进一步肿瘤形成的免疫力，即使在存在能够形成肿瘤的细胞时。
实施例19：单一抗体疗法（抗PD-1）或联合抗体疗法（抗CTLA-4和抗PD-1） 和PD-L1-结肠直肠癌细胞再攻击后小鼠中的肿瘤免疫力
对于用肿瘤细胞攻击和仅用抗PD-1抗体或用抗PD-1抗体联合抗CTLA-4抗体处理（即类似于实施例2-4中所述功效研究的处理）后无肿瘤存活的小鼠，然后用肿瘤细胞再次攻击以研究在这样的处理后对肿瘤形成的免疫力。简言之，在起始攻击中，在第0天将MC38结肠直肠癌细胞（PD-L1-）植入C57BL/6小鼠（2x106个细胞/小鼠）。在植入后的第0、3、6和10天，各组小鼠腹膜内注射下列处理之一：(1)小鼠IgG（对照，10mg/kg每只小鼠），(2)抗PD-1单克隆抗体4H2，或(3)抗PD-1单克隆抗体4H2联合抗CTLA-4单克隆抗体9D9。如实施例15中所述用精确电子测径器监测肿瘤生长。在抗PD1抗体处理（共2只）或联合抗PD-1/抗CTLA-4抗体处理（共9只）后一组11只小鼠无肿瘤。
通过植入2x107个MC38结肠直肠癌细胞/小鼠（即比起始攻击大10倍的一剂细胞）对11只处理过的、无肿瘤C57BL/6小鼠进行再攻击。作为对照，以2x107个MC38结肠直肠癌细胞/小鼠植入7只首次用于实验的小鼠。在再攻击实验期间（至少20天）用精确电子测径器监测肿瘤形成和体积。图48显示到植入结肠直肠癌细胞后第18天，全部7只首次用于实验的（对照）小鼠都形成肿瘤并达到肿瘤终点。相反，直到植入后18天，所有11只用结肠直肠癌细胞再攻击的无肿瘤小鼠都未形成肿瘤。图49显示首次用于实验的和再攻击的小鼠的平均肿瘤体积。这些数据表明，与抗体单一疗法类似，导致PD-1和CTLA-4阻断的联合抗体疗法产生对肿瘤复发的持久免疫力。
实施例20：联合疗法（抗CTLA-4和抗PD-1抗体）对已确立的肿瘤生长的体内功效
将CT26结肠直肠癌细胞植入BALB/C小鼠（2x106个细胞/小鼠）达足够时间（大约10天）以容许形成肿瘤。在植入后的第10天，进行肿瘤测量并根据平均肿瘤体积（大约250mm3）将小鼠随机分入5组用于后续抗体疗法。在第0天（即植入CT26细胞后10天），对小鼠腹膜内注射(1)小鼠IgG（对照），(2)抗CTLA-4单克隆抗体9D9，(3)抗PD-1单克隆抗体4H2，或(4)抗CTLA-4单克隆抗体9D9和抗PD-1单克隆抗体4H2，浓度为10mg/kg每只小鼠。还在第3、6和10天施用抗体注射。所用的单克隆抗体组合物具有低水平的内毒素且不显著聚集。使用电子测径器对肿瘤进行三维测量（高度x宽度x长度）并计算 肿瘤体积。在第0天（治疗开始时肿瘤体积为大约125mm3）及在抗体注射后的第3、6、10、13、17和20天进行肿瘤测量。当肿瘤达到设定的肿瘤终点时（特定肿瘤体积诸如1500mm3和/或当小鼠显示超过大约15%的体重减少时）将小鼠安乐死。结果显示于图50。此研究表明，在鼠肿瘤模型中，用CTLA-4抗体和PD-1抗体联合处理比仅用任一种抗体对于肿瘤生长具有显著更大的作用，即使当肿瘤已经充分确立时。
实施例21：人抗PD-1抗体对T调控性细胞功能的影响
T调控性细胞是抑制免疫应答的淋巴细胞。在此实施例中，对T调控性细胞测试其在抗PD-1人单克隆抗体存在或缺失的情况下对CD4+CD25-T细胞的增殖和IFN-γ分泌的抑制功能。
使用CD4+CD25+调控性T细胞分离试剂盒(Miltenyi Biotec)由PBMC中纯化T调控性细胞。将T调控性细胞添加至混合淋巴细胞反应（见上文），所述反应包含纯化的CD4+CD25-T细胞和同种异基因树突细胞，CD4+CD25-与T调控性细胞的比例为2:1。添加浓度为10μg/ml的抗PD-1单克隆抗体5C4。将无抗体或同种型对照抗体用作阴性对照。在第5天收集培养物上清液用于利用Beadlyte细胞因子检测系统(Upstate)进行细胞因子测量。用3H-胸苷标记细胞，再培养18小时，并分析细胞增殖。结果显示于图51A（T细胞增殖）和51B（IFN-γ分泌）。添加抗PD-1人单克隆抗体5C4部分释放Treg细胞对CD4+CD25-T细胞的增殖和IFN-γ分泌施加的抑制，表明抗PD-1抗体对T调控性细胞有影响。
实施例22：人抗PD-1抗体对T细胞激活的影响
在此实施例中，检验抗PD-1抗体5C4阻断PD-1途径对T细胞激活的影响。在自体单核细胞或单核细胞衍生树突细胞(DC)存在下，用1μg/ml可溶性抗CD3抗体(BD)激活纯化的人CD4+T细胞(Dynal CD4T细胞纯化试剂盒)。使用Miltenyi CD14单核细胞纯化试剂盒纯化单核细胞，并在单核细胞与GM-CSF和IL-4(PeproTech)一起培养7天后生成DC。在滴定过的抗PD-1抗体或无关同种型对照mAb存在或缺失的情况下激活三天后，收集培养物上清液用于IFNγ分泌的ELISA分析，同时在测定的最后18个小时期间添加氚标记的胸苷以便测量T细胞增殖。显示于图52A和52B的结果证明抗PD-1抗体的PD-1 阻断导致T细胞增殖和IFN-γ分泌增强。还观察到在存在单核细胞的情况下抗PD-1抗体和抗CTLA-4抗体对T细胞激活（具体是对IFN-γ分泌）的协同作用。
实施例23：抗PD-1抗体的ADCC活性的评估 
在此实施例中，进行抗体依赖性细胞的细胞毒性(ADCC)测定以评估抗PD-1抗体是否能够诱导ADCC靶向细胞。在测定中测试两种型式的5C4，一种具有人IgG1的Fc区(5C4-IgG1)，而另一种具有人IgG4的Fc区(5C4-IgG4)。利用来自Perkin Elmer的Delfia细胞细胞毒性试剂盒进行测定。简言之，通过板结合的抗CD3抗体(BD)激活纯化的人CD4T细胞(Dynal CD4T细胞纯化试剂盒)以诱导PD-1表达。然后用BATDA试剂标记靶物激活的CD4T细胞。将经标记的CD4T细胞加至V底96孔板，随后加入人PBMC（效应细胞对靶细胞比率(E/T)为50:1）和设定的抗体。于37°C温育1小时后，将板离心。将上清液转移入平底96孔板中并利用RubyStar读板仪读板。结果显示5C4-IgG4并不介导对激活的CD4T细胞的ADCC，而5C4-IgG1却介导对激活的CD4T细胞的ADCC（图53），表明ADCC活性与抗PD-1抗体的Fc区有关。
实施例24：抗PD-1抗体的补体依赖性细胞毒性的评估
在此实施例中，检验抗PD-1抗体的补体依赖性细胞毒性(CDC)。在测定中测试两种型式的5C4，一种具有人IgG1的Fc区(5C4-IgG1)，而另一种具有人IgG4的Fc区(5C4-IgG4)。简言之，通过板结合的抗CD3抗体(BD)激活纯化的人CD4T细胞(Dynal CD4T细胞纯化试剂盒)以诱导PD-1表达。在人补体(Quidel-A113)存在的情况下对抗PD-1抗体（5C4）和对照抗体从50μg/mL到640pg/mL的连续稀释液测试CDC。使用alamar blue(Biosource International)测量细胞毒性。在荧光读板仪(EX530EM590)上读板。活细胞计数与荧光单位成比例。结果显示5C4-IgG1或5C4-IgG4都不介导对激活的CD4T细胞的CDC，而阳性对照抗体（抗HLA-ABC抗体）介导（图54）。
实施例25：人T细胞上PD-1表达的评估 
在此实施例中，通过FACS对来自不同供体的人PBMC检验各细胞亚类上的PD-1表达。在测定中使用生物素化的抗PD-1抗体，其显示比商品化抗PD-1抗体高得多的对细胞表面上PD-1分子检测的灵敏性。使用PE偶联的链霉亲合 素检测结合的抗体。利用FACScan流式细胞计量仪(Becton Dickinson)和Flowjo软件(Tree Star)来进行流式细胞计量分析。在有些外周人T细胞上检测到PD-1表达，但在B细胞或单核细胞上没有检测到。对T细胞亚类的进一步检验表明PD-1在CD4和CD8记忆和效应T细胞上表达，但在幼稚CD4或CD8T细胞上缺失。
本发明并不限于本文所述具体实施方案的范围。事实上，除了本文所述的那些，根据在前描述和附图，对于本领域熟练技术人员来说本发明的各种改进将是显而易见的。这些改进将落入所附权利要求的范围。所以，本发明只限于所附权利要求的条款以及授权权利要求的等同内容的全部范围。

Claims (47)

1.一种特异性结合程序性死亡-1(PD-1)的单克隆抗体或其抗原结合部分，其包含：
(a)由SEQ ID NO:18所示氨基酸序列构成的重链CDR1；由SEQ ID NO:25所示氨基酸序列构成的重链CDR2；由SEQ ID NO:32所示氨基酸序列构成的重链CDR3；和
(b)由SEQ ID NO:39所示氨基酸序列构成的轻链CDR1；由SEQ ID NO:46所示氨基酸序列构成的轻链CDR2；和由SEQ ID NO:53所示氨基酸序列构成的轻链CDR3。
2.权利要求1的单克隆抗体或其抗原结合部分，其包含：
(a)由SEQ ID NO:4所示氨基酸序列构成的重链可变区；和
(b)由SEQ ID NO:11所示氨基酸序列构成的轻链可变区。
3.权利要求1的单克隆抗体或其抗原结合部分，其包含：
(a)由自人VH 3-33种系序列衍生的氨基酸序列构成的重链可变区；和
(b)由自人VK L6种系序列衍生的氨基酸序列构成的轻链可变区。
4.权利要求3的单克隆抗体或其抗原结合部分，其包含：
(a)由SEQ ID NO:4所示氨基酸序列构成的重链可变区，和
(b)由SEQ ID NO:11所示氨基酸序列构成的轻链可变区。
5.权利要求1-4任一项的单克隆抗体或其抗原结合部分，其是嵌合、人源化或人抗体或其部分。
6.权利要求1-5任一项的单克隆抗体或其抗原结合部分，其：
不与人ICOS、人CTLA-4和人CD28结合。
7.权利要求1-6任一项的单克隆抗体或其抗原结合部分，其以5x10-9M或更小的KD与人PD-1结合。
8.权利要求1-6任一项的单克隆抗体或其抗原结合部分，其以10-9M或更小的KD与人PD-1结合。
9.权利要求1-6任一项的单克隆抗体或其抗原结合部分，其以1x10-8M至1x10-10M的KD与人PD-1结合。
10.权利要求1-9任一项的单克隆抗体或其抗原结合部分，其与细胞表面上表达的人PD-1结合。
11.权利要求1-10任一项的单克隆抗体或其抗原结合部分，其抑制调控性T细胞对CD4+CD25-T细胞的抑制。
12.权利要求1-10任一项的单克隆抗体或其抗原结合部分，其增强针对肿瘤或病原体的抗原特异性记忆应答。
13.权利要求1-10任一项的单克隆抗体或其抗原结合部分，其赋予对肿瘤复发的持久免疫力。
14.权利要求1-13任一项的单克隆抗体或其抗原结合部分，其为IgG1或IgG4抗体或其部分。
15.权利要求14的IgG4单克隆抗体或其抗原结合部分，其没有ADCC活性和CDC活性。
16.前述权利要求任一项的抗原结合部分，其选自Fab、F(ab')2、Fv片段、或单链Fv(scFv)。
17.组合物，其包含前述权利要求任一项的单克隆抗体或其抗原结合部分和药学可接受的载体。
18.免疫偶联物，其包含与治疗剂相连的权利要求1-16任一项的单克隆抗体或其抗原结合部分。
19.权利要求18的免疫偶联物，其中所述治疗剂是细胞毒素或放射性同位素。
20.组合物，其包含权利要求18或19的免疫偶联物和药学可接受的载体。
21.双特异性分子，其包含与第二功能性模块相连的权利要求1-16任一项的单克隆抗体或其抗原结合部分，该第二功能性模块具有与所述单克隆抗体或其抗原结合部分不同的结合特异性。
22.组合物，其包含权利要求21的双特异性分子和药学可接受的载体。
23.分离的核酸，其编码权利要求1-16任一项的单克隆抗体或其抗原结合部分。
24.包含权利要求23的核酸的表达载体。
25.包含权利要求24的表达载体的宿主细胞。
26.从包含人免疫球蛋白重链和轻链转基因且表达权利要求1-15任一项的单克隆抗体的转基因小鼠制备的杂交瘤，其中该杂交瘤产生所述单克隆抗体。
27.权利要求1-16任一项的单克隆抗体或其抗原结合部分在制备用于调控受试者中免疫应答的药物中的用途。
28.权利要求1-16任一项的单克隆抗体或其抗原结合部分在制备用于抑制受试者中肿瘤细胞生长的药物中的用途。
29.权利要求28的用途，其中所述肿瘤细胞是选自黑素瘤、肾癌、前列腺癌、乳癌、结肠癌和/或肺癌的癌症的肿瘤细胞。
30.权利要求28的用途，其中所述肿瘤细胞是选自骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内恶性黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛区癌、胃癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、阴户癌、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、食道癌、小肠癌、内分泌系统的癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病、急性髓细胞样白血病、慢性髓细胞样白血病、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、儿童期实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)的赘生物、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管发生、脊髓轴肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西氏肉瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、环境诱发的癌症，其包括石棉所诱发的那些、和所述癌症的任何组合的癌症的肿瘤细胞。
31.权利要求1-16任一项的单克隆抗体或其抗原结合部分在制备用于治疗受试者中传染病的药物中的用途。
32.权利要求31的用途，其中所述传染病是：
(a)选自流行性感冒、疱疹、贾第虫病、疟疾、利什曼病的疾病；
(b)以下病毒引起的致病感染：人免疫缺陷病毒(HIV)、肝炎病毒、疱疹病毒、腺病毒、流感病毒、黄病毒、艾柯病毒、鼻病毒、柯萨奇病毒、冠状病毒、呼吸道合胞病毒、腮腺炎病毒、轮状病毒、麻疹病毒、风疹病毒、细小病毒、牛痘病毒、HTLV病毒、登革热病毒、乳头瘤病毒、软疣病毒、脊髓灰质炎病毒、狂犬病病毒、JC病毒和虫媒病毒性脑炎病毒；
(c)以下细菌引起的致病感染：衣原体、立克次氏体、分枝杆菌、葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、conococci、克雷伯氏菌、变形菌、沙雷氏菌、假单胞菌、军团菌、白喉、沙门氏菌、杆菌、霍乱、破伤风、肉毒中毒、炭疽、鼠疫、钩端螺旋体病和莱姆氏病细菌；
(d)以下真菌引起的致病感染：假丝酵母、新型隐球酵母、曲霉、毛霉目的属、申克氏孢子丝菌、皮炎芽酵母、巴西副球孢子菌、粗球孢菌和荚膜组织胞浆菌；或
(e)以下寄生虫引起的致病感染：痢疾内变形虫、结肠肠袋虫、福纳氏虫、棘变形虫、吸吮贾第虫、隐孢子虫、卡氏肺囊虫、间日疟原虫、田鼠巴贝虫、布鲁斯锥虫、克鲁兹锥虫、多氏利什曼虫、鼠弓浆虫和巴西日圆线虫。
33.抗原和权利要求1-16任一项的单克隆抗体或其抗原结合部分在制备用于增强受试者中对抗原的免疫应答的药物中的用途。
34.权利要求33的用途，其中所述抗原是肿瘤抗原、病毒抗原、细菌抗原或来自病原体的抗原。
35.抗CTLA-4抗体和权利要求1-16任一项的单克隆抗体或其抗原结合部分在制备用于治疗过度增殖性疾病的药物中的用途。
36.权利要求35的用途，其中所述单克隆抗体或其抗原结合部分适用于以亚治疗剂量施用。
37.权利要求35的用途，其中所述抗CTLA-4抗体适用于以亚治疗剂量施用。
38.权利要求35的用途，其中所述单克隆抗体或其抗原结合部分和所述抗CTLA-4抗体各自适用于以亚治疗剂量施用。
39.权利要求35的用途，其中所述单克隆抗体或其抗原结合部分和所述抗CTLA-4抗体适用于序贯施用。
40.权利要求35的用途，其中所述单克隆抗体或其抗原结合部分适合于在所述抗CTLA-4抗体之前施用。
41.权利要求35的用途，其中所述抗CTLA-4抗体适用于在所述单克隆抗体或其抗原结合部分之前施用。
42.权利要求35的用途，其中所述单克隆抗体或其抗原结合部分和所述抗CTLA-4抗体适合同时施用。
43.权利要求35的用途，其中将所述单克隆抗体或其抗原结合部分和所述抗CTLA-4抗体混合成适合同时施用的单一组合物。
44.权利要求35的用途，其中所述过度增殖性疾病是癌症。
45.权利要求44的用途，其中所述癌症是选自黑素瘤、肾癌、前列腺癌、乳癌、结肠癌和/或肺癌的癌症。
46.权利要求44的用途，其中所述癌症是选自骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内恶性黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛区癌、胃癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、阴户癌、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、食道癌、小肠癌、内分泌系统的癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病、急性髓细胞样白血病、慢性髓细胞样白血病、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、儿童期实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)的赘生物、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管发生、脊髓轴肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西氏肉瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、环境诱发的癌症，其包括石棉所诱发的那些、和所述癌症的任何组合的癌症。
47.权利要求35-46任一项的用途，其中所述抗CTLA-4抗体是人单克隆抗体10D1。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7605238B2 (en) 1999-08-24 2009-10-20 Medarex, Inc. Human CTLA-4 antibodies and their uses
US7030219B2 (en) 2000-04-28 2006-04-18 Johns Hopkins University B7-DC, Dendritic cell co-stimulatory molecules
WO2003086459A1 (en) * 2002-04-12 2003-10-23 Medarex, Inc. Methods of treatement using ctla-4 antibodies
FI2206517T3 (fi) 2002-07-03 2023-10-19 Ono Pharmaceutical Co Immuunopotentioivia koostumuksia käsittäen anti-PD-L1 -vasta-aineita
JP5401001B2 (ja) 2002-09-11 2014-01-29 ジェネンテック， インコーポレイテッド 免疫関連疾患の治療のための新規組成物と方法
DE10347710B4 (de) 2003-10-14 2006-03-30 Johannes-Gutenberg-Universität Mainz Rekombinante Impfstoffe und deren Verwendung
LT2439273T (lt) 2005-05-09 2019-05-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Žmogaus monokloniniai antikūnai prieš programuotos mirties 1(pd-1) baltymą, ir vėžio gydymo būdai, naudojant vien tik anti-pd-1 antikūnus arba derinyje su kitais imunoterapiniais vaistais
AU2006244068B9 (en) 2005-05-10 2012-10-25 Incyte Holdings Corporation Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same
RU2596491C2 (ru) 2005-06-08 2016-09-10 Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют Способы и композиции для лечения персистирующих инфекций
CN105330741B (zh) 2005-07-01 2023-01-31 E.R.施贵宝&圣斯有限责任公司 抗程序性死亡配体1(pd-l1)的人单克隆抗体
DE102005046490A1 (de) 2005-09-28 2007-03-29 Johannes-Gutenberg-Universität Mainz Modifikationen von RNA, die zu einer erhöhten Transkriptstabilität und Translationseffizienz führen
US7700567B2 (en) 2005-09-29 2010-04-20 Supergen, Inc. Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein
AU2006321593B2 (en) 2005-12-07 2012-10-04 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. CTLA-4 antibody dosage escalation regimens
US8216996B2 (en) 2006-03-03 2012-07-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Multimer of extracellular domain of cell surface functional molecule
EP2061504A4 (en) * 2006-09-20 2010-01-27 Univ Johns Hopkins COMBINATION THERAPY FOR CANCER AND INFECTION DISEASES WITH ANTI-B7-H1 ANTIBODIES
CN101663323A (zh) * 2006-12-27 2010-03-03 埃默里大学 用于治疗传染病和肿瘤的组合物和方法
AU2013200388B2 (en) * 2006-12-27 2014-10-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for the treatment of infections and tumors
US20100055111A1 (en) * 2007-02-14 2010-03-04 Med. College Of Georgia Research Institute, Inc. Indoleamine 2,3-dioxygenase, pd-1/pd-l pathways, and ctla4 pathways in the activation of regulatory t cells
CN107011445B (zh) 2007-06-01 2021-06-29 马里兰大学巴尔的摩分校 免疫球蛋白恒定区Fc受体结合剂
DK2170959T3 (da) * 2007-06-18 2014-01-13 Merck Sharp & Dohme Antistoffer mod human programmeret dødsreceptor pd-1
AU2014201367B2 (en) * 2007-06-18 2016-01-28 Merck Sharp & Dohme B.V. Antibodies to human programmed death receptor pd-1
US20090028857A1 (en) * 2007-07-23 2009-01-29 Cell Genesys, Inc. Pd-1 antibodies in combination with a cytokine-secreting cell and methods of use thereof
US9243052B2 (en) 2007-08-17 2016-01-26 Daniel Olive Method for treating and diagnosing hematologic malignancies
EP2225397A4 (en) 2007-11-28 2011-08-17 Univ Montreal PD-1 MODULATION AND USES THEREOF
ES2848323T3 (es) 2008-01-31 2021-08-06 Inst Nat Sante Rech Med Anticuerpos contra CD39 humano y uso de los mismos para inhibir la actividad de las células T reguladoras
EP2262837A4 (en) * 2008-03-12 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme PD-1 BINDING PROTEINS
SG10201402815VA (en) 2008-04-09 2014-09-26 Genentech Inc Novel compositions and methods for the treatment of immune related diseases
US9017660B2 (en) 2009-11-11 2015-04-28 Advaxis, Inc. Compositions and methods for prevention of escape mutation in the treatment of Her2/neu over-expressing tumors
WO2009143167A2 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Advaxis Dual delivery system for heterologous antigens
US9650639B2 (en) 2008-05-19 2017-05-16 Advaxis, Inc. Dual delivery system for heterologous antigens
JP5945096B2 (ja) * 2008-07-04 2016-07-05 小野薬品工業株式会社 抗ヒトｐｄ−１抗体の癌に対する治療効果を最適化するための判定マーカーの使用
KR101783004B1 (ko) * 2008-07-08 2017-09-28 인사이트 홀딩스 코포레이션 인돌아민 ２,３-디옥시게나아제의 억제제로서의 １,２,５-옥사디아졸
WO2010014784A2 (en) 2008-08-01 2010-02-04 Bristol-Myers Squibb Company Combination of anti-ctla4 antibody with diverse therapeutic regimens for the synergistic treatment of proliferative diseases
AR072999A1 (es) 2008-08-11 2010-10-06 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos
US20110159023A1 (en) * 2008-08-25 2011-06-30 Solomon Langermann Pd-1 antagonists and methods for treating infectious disease
NZ591130A (en) 2008-08-25 2012-09-28 Amplimmune Inc Compositions comprising a PD-1 antagonists and cyclophosphamide and methods of use thereof
WO2010029434A1 (en) 2008-09-12 2010-03-18 Isis Innovation Limited Pd-1 specific antibodies and uses thereof
AU2009290544B2 (en) 2008-09-12 2015-07-16 Oxford University Innovation Limited PD-1 specific antibodies and uses thereof
ES2592216T3 (es) 2008-09-26 2016-11-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Anticuerpos anti-PD-1, PD-L1 y PD-L2 humanos y sus usos
JP2012508563A (ja) * 2008-11-12 2012-04-12 シェーリング コーポレイション 抗ＩＧＦ１Ｒ発現の増強のためのβＧｌ−ＩＧＧイントロン
EP2356446A4 (en) * 2008-11-14 2014-03-19 Brigham & Womens Hospital DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC METHODS RELATING TO CANCER STEM CELLS
US11542328B2 (en) 2008-11-14 2023-01-03 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Therapeutic and diagnostic methods relating to cancer stem cells
DK2370593T3 (en) 2008-11-28 2016-07-04 Univ Emory A method for determining the effect of PD-1 Antagonists
SI2376535T1 (sl) 2008-12-09 2017-07-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Protitelesa anti-pd-l1 in njihova uporaba za izboljšanje funkcije celic t
JP5844159B2 (ja) * 2009-02-09 2016-01-13 ユニヴェルシテ デクス−マルセイユＵｎｉｖｅｒｓｉｔｅ Ｄ’Ａｉｘ−Ｍａｒｓｅｉｌｌｅ Ｐｄ−１抗体およびｐｄ−ｌ１抗体ならびにその使用
US8394922B2 (en) 2009-08-03 2013-03-12 Medarex, Inc. Antiproliferative compounds, conjugates thereof, methods therefor, and uses thereof
ES2681214T3 (es) 2009-09-30 2018-09-12 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Inmunoterapia de combinación para el tratamiento del cáncer
PL3072526T3 (pl) 2009-10-16 2019-04-30 Oncomed Pharm Inc Kombinacja terapeutyczna i zastosowanie przeciwciał antagonistycznych względem DLL4 i środków antyhipertensyjnych
US10016617B2 (en) 2009-11-11 2018-07-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Combination immuno therapy and radiotherapy for the treatment of Her-2-positive cancers
TW201134488A (en) * 2010-03-11 2011-10-16 Ucb Pharma Sa PD-1 antibodies
JP5920929B2 (ja) 2010-03-11 2016-05-18 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム Ｐｄ−１抗体
US20110288545A1 (en) * 2010-04-22 2011-11-24 Old Dominion University Research Foundation Method and Device for Ablation of Cancer and Resistance to New Cancer Growth
ES2564841T3 (es) 2010-05-14 2016-03-29 The General Hospital Corporation Composiciones y métodos para identificar neoantígenos específicos de un tumor
WO2011146382A1 (en) * 2010-05-17 2011-11-24 Bristol-Myers Squibb Company Improved immunotherapeutic dosing regimens and combinations thereof
US10010439B2 (en) 2010-06-13 2018-07-03 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US8628554B2 (en) 2010-06-13 2014-01-14 Virender K. Sharma Intragastric device for treating obesity
US10420665B2 (en) 2010-06-13 2019-09-24 W. L. Gore & Associates, Inc. Intragastric device for treating obesity
US9526648B2 (en) 2010-06-13 2016-12-27 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
JP2013532153A (ja) * 2010-06-18 2013-08-15 ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッド 慢性免疫病に対する免疫治療のためのｔｉｍ−３およびｐｄ−１に対する二重特異性抗体
CN103154036B (zh) 2010-07-28 2016-05-11 格利克尼克股份有限公司 天然人蛋白片段的融合蛋白以产生有序多聚化免疫球蛋白fc组合物
EP3578205A1 (en) 2010-08-06 2019-12-11 ModernaTX, Inc. A pharmaceutical formulation comprising engineered nucleic acids and medical use thereof
WO2012138377A2 (en) 2010-10-01 2012-10-11 Trustees Of The University Of Pennsylvania The use of listeria vaccine vectors to reverse vaccine unresponsiveness in parasitically infected individuals
US20120237975A1 (en) 2010-10-01 2012-09-20 Jason Schrum Engineered nucleic acids and methods of use thereof
US20140031250A1 (en) 2010-10-07 2014-01-30 David Tsai Ting Biomarkers of Cancer
CN103687611A (zh) 2011-03-11 2014-03-26 阿德瓦希斯公司 基于李斯特菌属的佐剂
EP2691101A2 (en) 2011-03-31 2014-02-05 Moderna Therapeutics, Inc. Delivery and formulation of engineered nucleic acids
CN103429264A (zh) 2011-03-31 2013-12-04 默沙东公司 针对人程序性死亡受体pd-1的抗体的稳定制剂和有关的治疗
LT2699264T (lt) 2011-04-20 2018-07-10 Medimmune, Llc Antikūnai ir kitos molekulės, kurios jungiasi prie b7-h1 ir pd-1
HRP20211595T1 (hr) 2011-05-24 2022-01-21 BioNTech SE Individualizirana cjepiva protiv raka
US8852599B2 (en) 2011-05-26 2014-10-07 Bristol-Myers Squibb Company Immunoconjugates, compositions for making them, and methods of making and use
ES2705950T3 (es) 2011-06-03 2019-03-27 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarcadores para predecir y valorar la capacidad de respuesta de sujetos con cáncer de tiroides y de riñón a compuestos de lenvatinib
ES2671748T3 (es) 2011-07-21 2018-06-08 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores heterocíclicos de proteína quinasas
TW201840336A (zh) 2011-08-01 2018-11-16 美商建南德克公司 利用pd-1軸結合拮抗劑及mek抑制劑治療癌症之方法
ES2893855T3 (es) 2011-08-11 2022-02-10 Ono Pharmaceutical Co Agente terapéutico para enfermedades autoinmunes que comprende agonista de PD-1
AU2012302051B2 (en) 2011-08-30 2017-04-27 Astex Pharmaceuticals, Inc. Decitabine derivative formulations
US9464124B2 (en) 2011-09-12 2016-10-11 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
LT3485903T (lt) 2011-09-23 2023-02-27 Mereo Biopharma 5, Inc. Vegf/ dll4 surišantys agentai ir jų panaudojimas
CA2850624A1 (en) 2011-10-03 2013-04-11 Moderna Therapeutics, Inc. Modified nucleosides, nucleotides, and nucleic acids, and uses thereof
GB201117313D0 (en) 2011-10-07 2011-11-16 Gt Biolog Ltd Bacterium for use in medicine
WO2013053775A1 (en) 2011-10-11 2013-04-18 Universität Zürich Prorektorat Mnw Combination medicament comprising il-12 and an agent for blockade of t-cell inhibitory molecules for tumour therapy
US11951157B2 (en) 2011-10-11 2024-04-09 Universitat Zurich Methods of treating malignant tumour with IL-12 and anti-PD-1 antibody
BR112014012727B1 (pt) 2011-11-29 2022-10-25 Ono Pharmaceutical Co., Ltd Cloridrato de 6-amino-9-[(3r)-1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7-(4-fenoxifenil)-7,9-di-hidro-8h-puri- 8-ona e composição farmacêutica
KR20140102759A (ko) 2011-12-16 2014-08-22 모더나 세라퓨틱스, 인코포레이티드 변형된 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 핵산 조성물
EP2797942B1 (en) 2011-12-28 2018-10-31 Galectin Therapeutics Inc. Composition of novel carbohydrate drug for treatment of human diseases
CA2899433A1 (en) * 2012-01-27 2013-08-01 Gliknik Inc. Fusion proteins comprising igg2 hinge domains
CA2863658C (en) * 2012-02-03 2023-03-14 Emory University Immunostimulatory compositions, particles, and uses related thereto
MX350539B (es) 2012-02-13 2017-09-08 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de enediino, conjugados de los mismos y sus usos y metodos.
JP6152120B2 (ja) 2012-02-15 2017-06-21 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｆｃ受容体に基づくアフィニティークロマトグラフィー
SG10201700392UA (en) 2012-03-12 2017-03-30 Advaxis Inc Suppressor cell function inhibition following listeria vaccine treatment
WO2013143555A1 (en) 2012-03-26 2013-10-03 Biontech Ag Rna formulation for immunotherapy
US9283287B2 (en) 2012-04-02 2016-03-15 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins
CA2868398A1 (en) 2012-04-02 2013-10-10 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of cosmetic proteins and peptides
US9878056B2 (en) 2012-04-02 2018-01-30 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cosmetic proteins and peptides
US9572897B2 (en) 2012-04-02 2017-02-21 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
JP6378170B2 (ja) 2012-04-12 2018-08-22 イェール ユニバーシティーＹａｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ 異なる医薬品の制御送達のためのビヒクル
WO2013169693A1 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating cancer using an il-21 polypeptide and an anti-pd-1 antibody
US9856320B2 (en) 2012-05-15 2018-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Cancer immunotherapy by disrupting PD-1/PD-L1 signaling
EP3556776A1 (en) 2012-05-31 2019-10-23 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and vegf antagonists
PT3176170T (pt) 2012-06-13 2019-02-05 Incyte Holdings Corp Compostos tricíclicos substituídos como inibidores de fgfr
AR091649A1 (es) 2012-07-02 2015-02-18 Bristol Myers Squibb Co Optimizacion de anticuerpos que se fijan al gen de activacion de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
EP2872646B1 (en) * 2012-07-12 2017-08-30 Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) Methods for predicting the survival time and treatment responsiveness of a patient suffering from a solid cancer with a signature of at least 7 genes
CN112587658A (zh) 2012-07-18 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
CN111499755A (zh) * 2012-08-03 2020-08-07 丹娜法伯癌症研究院 抗-pd-l1和pd-l2双结合抗体单一试剂及其使用方法
US9682143B2 (en) 2012-08-14 2017-06-20 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for inducing immune response to disease
US10131712B2 (en) * 2012-08-14 2018-11-20 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy with T-cell redirecting bispecific antibodies and checkpoint inhibitors
US20150231241A1 (en) 2012-08-14 2015-08-20 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for inducing immune response to disease
US9315567B2 (en) * 2012-08-14 2016-04-19 Ibc Pharmaceuticals, Inc. T-cell redirecting bispecific antibodies for treatment of disease
CA2882296A1 (en) 2012-08-20 2014-02-27 Gliknik Inc. Molecules with antigen binding and polyvalent fc gamma receptor binding activity
EP3981791A1 (en) 2012-08-30 2022-04-13 Amgen Inc. A method for treating melanoma using a herpes simplex virus and an immune checkpoint inhibitor
US9872909B2 (en) * 2012-09-17 2018-01-23 Galeotin Therapeutics, Inc. Method for enhancing specific immunotherapies in cancer treatment
WO2014047085A2 (en) * 2012-09-20 2014-03-27 Rongfu Wang Prostate-specific tumor antigen and uses thereof
EA038920B1 (ru) * 2012-10-02 2021-11-10 Бристол-Майерс Сквибб Компани Комбинация антител к kir и антител к pd-1 для лечения злокачественной опухоли
US10047164B2 (en) * 2012-10-19 2018-08-14 Opsona Therapeutics Limited Methods and compositions for the treatment of pancreatic cancer
CA2889181C (en) 2012-10-22 2021-12-07 Fountain Biopharma Inc. Antibodies to interleukin-6 and uses thereof
JP6144355B2 (ja) 2012-11-26 2017-06-07 モデルナティエックス インコーポレイテッドＭｏｄｅｒｎａＴＸ，Ｉｎｃ． 化学修飾ｍＲＮＡ
CA2892391C (en) 2012-11-28 2023-10-17 Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh Individualized vaccines for cancer
RS58528B1 (sr) 2012-12-03 2019-04-30 Bristol Myers Squibb Co Poboljšanje anti-kancerske aktivnosti imunomodulatornih fc fuzionih proteina
CA3150658A1 (en) 2013-01-18 2014-07-24 Foundation Medicine, Inc. Methods of treating cholangiocarcinoma
CN103965363B (zh) * 2013-02-06 2021-01-15 上海白泽生物科技有限公司 与pd-1和vegf高效结合的融合蛋白、其编码序列及用途
WO2014122271A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the survival time of patients suffering from diffuse large b-cell lymphomas
RS56169B1 (sr) 2013-02-14 2017-11-30 Bristol Myers Squibb Co Jedinjenja tubulisina, metode pripreme i primena
US9573988B2 (en) 2013-02-20 2017-02-21 Novartis Ag Effective targeting of primary human leukemia using anti-CD123 chimeric antigen receptor engineered T cells
PT2958943T (pt) 2013-02-20 2019-12-17 Novartis Ag Tratamento do cancro usando recetor de antigénios quiméricos anti-egfrviii humanizados
EP2958588B1 (en) 2013-02-22 2017-08-23 CureVac AG Combination of vaccination and inhibition of the pd-1 pathway
CN109045289A (zh) 2013-02-22 2018-12-21 库瑞瓦格股份公司 疫苗接种和抑制pd-1途径的组合
KR102363191B1 (ko) 2013-02-26 2022-02-17 메모리얼 슬로안 케터링 캔서 센터 면역치료용 조성물 및 방법
SG10201707135RA (en) 2013-03-01 2017-10-30 Astex Pharmaceuticals Inc Drug combinations
BR112015020787B1 (pt) 2013-03-06 2022-12-06 Astrazeneca Ab Compostos 4-(substituído-anilino)-6-o-(substituídopiperizina-carbonil)quinazolínicos, seus sais, composição farmacêutica, uso e combinação
PL2970473T3 (pl) 2013-03-14 2018-01-31 Bristol Myers Squibb Co Kombinacja agonisty dr5 i antagonisty anty-pd-1 oraz metody stosowania
US8980864B2 (en) 2013-03-15 2015-03-17 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions and methods of altering cholesterol levels
EP2972373B1 (en) * 2013-03-15 2019-10-09 F.Hoffmann-La Roche Ag Biomarkers and methods of treating pd-1 and pd-l1 related conditions
US9308236B2 (en) 2013-03-15 2016-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the PD-1/PD-L1 and CD80(B7-1)/PD-L1 protein/protein interactions
TWI654206B (zh) 2013-03-16 2019-03-21 諾華公司 使用人類化抗－ｃｄ１９嵌合抗原受體治療癌症
US20160084839A1 (en) 2013-04-02 2016-03-24 Marisa Dolled-Filhart Immunohistochemical assay for detecting expression of programmed death ligand 1 (pd-l1) in tumor tissue
WO2014163684A1 (en) * 2013-04-03 2014-10-09 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for inducing immune response to disease
BR112015025347A2 (pt) 2013-04-09 2017-07-18 Boston Biomedical Inc 2-acetil-nafto [2-3-b] furan-4,9-diona para uso no tratamento do câncer
CA2909160C (en) 2013-04-09 2021-05-25 Lixte Biotechnology, Inc. Formulations of oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes
GB201306536D0 (en) 2013-04-10 2013-05-22 Gt Biolog Ltd Polypeptide and immune modulation
PE20152033A1 (es) 2013-04-19 2016-01-21 Incyte Holdings Corp Heterociclos bicicliclos como inhibidores de fgfr
RS61400B1 (sr) * 2013-05-02 2021-02-26 Anaptysbio Inc Antitela usmerena protiv programirane smrti-1 (pd-1)
WO2014180490A1 (en) 2013-05-10 2014-11-13 Biontech Ag Predicting immunogenicity of t cell epitopes
CN103242448B (zh) * 2013-05-27 2015-01-14 郑州大学 一种全人源化抗pd-1单克隆抗体及其制备方法和应用
WO2014194293A1 (en) 2013-05-30 2014-12-04 Amplimmune, Inc. Improved methods for the selection of patients for pd-1 or b7-h4 targeted therapies, and combination therapies thereof
CN105683217B (zh) * 2013-05-31 2019-12-10 索伦托治疗有限公司 与pd-1结合的抗原结合蛋白
JP6720075B2 (ja) * 2013-05-31 2020-07-08 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 癌のための併用療法
WO2014209804A1 (en) * 2013-06-24 2014-12-31 Biomed Valley Discoveries, Inc. Bispecific antibodies
CN104250302B (zh) * 2013-06-26 2017-11-14 上海君实生物医药科技股份有限公司 抗pd‑1抗体及其应用
KR20160030936A (ko) * 2013-07-16 2016-03-21 제넨테크, 인크. Pd-1 축 결합 길항제 및 tigit 억제제를 사용한 암을 치료하는 방법
WO2017123981A1 (en) * 2016-01-15 2017-07-20 Rfemb Holdings, Llc Immunologic treatment of cancer
JP2016531907A (ja) 2013-08-02 2016-10-13 アデュロ・バイオテック・ホールディングス・ヨーロッパ・ベスローテン・フエンノートシャップＡｄｕｒｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ， Ｅｕｒｏｐｅ Ｂ．Ｖ． 免疫刺激のためのｃｄ２７アゴニストと免疫チェックポイント阻害との組み合わせ
WO2015018529A1 (en) 2013-08-08 2015-02-12 Cytune Pharma Combined pharmaceutical composition
JP6649254B2 (ja) 2013-08-08 2020-02-19 サイチューン ファーマ ＩＬ−１５及びＩＬ−１５Ｒαスシドメインに基づくモジュロカイン
JP6474404B2 (ja) 2013-08-14 2019-02-27 ウィリアム マーシュ ライス ユニバーシティＷｉｌｌｉａｍ Ｍａｒｓｈ Ｒｉｃｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ウンシアラマイシン誘導体、合成方法、および抗腫瘍薬としてのそれらの使用
AR097306A1 (es) 2013-08-20 2016-03-02 Merck Sharp & Dohme Modulación de la inmunidad tumoral
JP6586087B2 (ja) 2013-08-20 2019-10-02 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｐｄ−１アンタゴニストとジナシクリブとの組合せでの癌治療
CN105813640A (zh) 2013-09-06 2016-07-27 奥瑞基尼探索技术有限公司 作为免疫调节剂的环肽类化合物
PL3041828T3 (pl) 2013-09-06 2018-10-31 Aurigene Discovery Technologies Limited Pochodne 1,3,4-oksadiazolu i 1,3,4-tiadiazolu jako immunomodulatory
PL3041827T3 (pl) 2013-09-06 2018-09-28 Aurigene Discovery Tech Limited Pochodne 1,2,4-oksadiazolu jako immunomodulatory
WO2015036394A1 (en) * 2013-09-10 2015-03-19 Medimmune Limited Antibodies against pd-1 and uses thereof
JP6623353B2 (ja) 2013-09-13 2019-12-25 ベイジーン スウィッツァーランド ゲーエムベーハー 抗ｐｄ−１抗体並びにその治療及び診断のための使用
EP3178849B1 (en) 2013-09-20 2019-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Combination of anti-lag-3 antibodies and anti-pd-1 antibodies to treat tumors
CA2925421C (en) 2013-09-24 2023-08-29 Medicenna Therapeutics, Inc. Interleukin-2 fusion proteins and uses thereof
EP3049442A4 (en) * 2013-09-26 2017-06-28 Costim Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hematologic cancers
EP3052106A4 (en) 2013-09-30 2017-07-19 ModernaTX, Inc. Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides
JP2016538829A (ja) 2013-10-03 2016-12-15 モデルナ セラピューティクス インコーポレイテッドＭｏｄｅｒｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 低密度リポタンパク質受容体をコードするポリヌクレオチド
CN104560884A (zh) * 2013-10-25 2015-04-29 苏州思坦维生物技术有限责任公司 拮抗抑制程序性死亡受体pd-1与其配体结合的单克隆抗体及分泌它的杂交瘤细胞系与用途
CN104558177B (zh) * 2013-10-25 2020-02-18 苏州思坦维生物技术股份有限公司 拮抗抑制程序性死亡受体pd-1与其配体结合的单克隆抗体及其编码序列与用途
CA2987519A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Yale University Delivery vehicles
WO2015066413A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Novartis Ag Oxazolidinone hydroxamic acid compounds for the treatment of bacterial infections
JP6660297B2 (ja) * 2013-11-11 2020-03-11 アルモ・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッド 疾患及び障害を処置するためのインターロイキン−１０の使用方法
AU2014348657A1 (en) 2013-11-13 2016-05-19 Novartis Ag mTOR inhibitors for enhancing the immune response
EP3653714A1 (en) 2013-11-22 2020-05-20 DNAtrix, Inc. Adenovirus expressing immune cell stimulatory receptor agonist(s)
US10801070B2 (en) 2013-11-25 2020-10-13 The Broad Institute, Inc. Compositions and methods for diagnosing, evaluating and treating cancer
KR102362803B1 (ko) * 2013-11-25 2022-02-14 페임웨이브 리미티드 암 치료를 위한 항-ceacam1 및 항-pd 항체를 포함하는 조성물
WO2015085147A1 (en) 2013-12-05 2015-06-11 The Broad Institute Inc. Polymorphic gene typing and somatic change detection using sequencing data
JP6723153B2 (ja) 2013-12-05 2020-07-15 アールエフイーエムビー ホールディングス リミテッド ライアビリティ カンパニー 生体内の望ましくない軟部組織を切除するシステム
US10241115B2 (en) 2013-12-10 2019-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Immunohistochemical proximity assay for PD-1 positive cells and PD-ligand positive cells in tumor tissue
RS59480B1 (sr) * 2013-12-12 2019-12-31 Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd Pd-1 antitelo, njegov fragment koji se vezuje na antigen, i njegova medicinska primena
EP3083692B1 (en) 2013-12-17 2020-02-19 F.Hoffmann-La Roche Ag Methods of treating her2-positive cancers using pd-1 axis binding antagonists and anti-her2 antibodies
CA2934028A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
WO2015095410A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and an anti-cd20 antibody
US9067998B1 (en) * 2014-07-15 2015-06-30 Kymab Limited Targeting PD-1 variants for treatment of cancer
EP3084003A4 (en) 2013-12-17 2017-07-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Ifn-gamma gene signature biomarkers of tumor response to pd-1 antagonists
CA3225453A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Novartis Ag Human mesothelin chimeric antigen receptors and uses thereof
WO2015095811A2 (en) * 2013-12-20 2015-06-25 The Board Institute Inc. Combination therapy with neoantigen vaccine
CN113402609B (zh) 2013-12-20 2023-12-05 英特维特国际股份有限公司 具有经修饰的ch2-ch3序列的犬抗体
US10835595B2 (en) * 2014-01-06 2020-11-17 The Trustees Of The University Of Pennsylvania PD1 and PDL1 antibodies and vaccine combinations and use of same for immunotherapy
US10548985B2 (en) 2014-01-10 2020-02-04 Birdie Biopharmaceuticals, Inc. Compounds and compositions for treating EGFR expressing tumors
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
WO2015112534A2 (en) * 2014-01-21 2015-07-30 Medimmune, Llc Compositions and methods for modulating and redirecting immune responses
TWI681969B (zh) 2014-01-23 2020-01-11 美商再生元醫藥公司 針對ｐｄ-１的人類抗體
TWI680138B (zh) 2014-01-23 2019-12-21 美商再生元醫藥公司 抗ｐｄ-ｌ１之人類抗體
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
EP3102604B1 (en) 2014-02-04 2020-01-15 Pfizer Inc Combination of a pd-1 antagonist and a 4-1bb agonist for treating cancer
EP3971209A1 (en) 2014-02-04 2022-03-23 Pfizer Inc. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr inhibitor for treating cancer
KR20220153677A (ko) 2014-02-04 2022-11-18 인사이트 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 ido1 억제제의 조합
IL247320B (en) 2014-02-21 2022-09-01 Nektar Therapeutics Use of selective il-2r beta agonists in combination with antibodies against ctla-4 or pd-1 for cancer treatment
EP3338800A1 (en) * 2014-02-21 2018-06-27 IDAC Theranostics, Inc. Therapeutic agent for solid cancer
US9732154B2 (en) 2014-02-28 2017-08-15 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia
GB201403775D0 (en) 2014-03-04 2014-04-16 Kymab Ltd Antibodies, uses & methods
US20170088626A1 (en) 2014-03-05 2017-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of renal cancer using a combination of an anti-pd-1 antibody and another anti-cancer agent
JP6903432B2 (ja) 2014-03-12 2021-07-14 イエダ リサーチ アンド ディベロップメント カンパニー リミテッド Ｃｎｓの疾患および傷害を処置するために全身性調節性ｔ細胞のレベルまたは活性を低下させること
US10519237B2 (en) 2014-03-12 2019-12-31 Yeda Research And Development Co. Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS
US9394365B1 (en) 2014-03-12 2016-07-19 Yeda Research And Development Co., Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of alzheimer's disease
CA2935878C (en) 2014-03-12 2023-05-02 Curevac Ag Combination of vaccination and ox40 agonists
US10618963B2 (en) 2014-03-12 2020-04-14 Yeda Research And Development Co. Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS
CN106103484B (zh) 2014-03-14 2021-08-20 诺华股份有限公司 针对lag-3的抗体分子及其用途
EP3593812A3 (en) 2014-03-15 2020-05-27 Novartis AG Treatment of cancer using chimeric antigen receptor
ES2719136T3 (es) 2014-03-24 2019-07-08 Novartis Ag Compuestos orgánicos de monobactam para el tratamiento de infecciones bacterianas
CA2944456C (en) * 2014-03-31 2023-10-31 The Johns Hopkins University Use of bacteria, bacterial products, and other immunoregulatory entities in combination with anti-ctla-4 and/or anti-pd-1 antibodies to treat solid tumor malignancies
EP3632934A1 (en) 2014-03-31 2020-04-08 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-ox40 antibodies and methods of use
WO2015153514A1 (en) 2014-03-31 2015-10-08 Genentech, Inc. Combination therapy comprising anti-angiogenesis agents and ox40 binding agonists
CN104974253A (zh) * 2014-04-01 2015-10-14 上海中信国健药业股份有限公司 抗ctla-4/pd-1双特异性抗体、其制备方法及应用
US9987258B2 (en) 2014-04-06 2018-06-05 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Histone deacetylase as a modulator of PDL1 expression and activity
IL293603B2 (en) 2014-04-07 2024-03-01 Novartis Ag Cancer treatment using chimeric antigen receptor (CAR) against CD19
WO2015157636A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Enhanced expansion of tumor-infiltrating lymphocytes for adoptive cell therapy
US10150802B2 (en) 2014-04-24 2018-12-11 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Superagonists, partial agonists and antagonists of interleukin-2
CN105031630A (zh) * 2014-04-28 2015-11-11 四川大学 同时分泌pd-1中和抗体和gm-csf因子的肿瘤细胞疫苗及其制备方法
RS61273B1 (sr) 2014-04-30 2021-01-29 Fujifilm Corp Lipozomska kompozicija i postupak za njeno dobijanje
CA2946606C (en) * 2014-05-13 2023-06-06 Bavarian Nordic A/S Combination therapy for treating cancer with a poxvirus expressing a tumor antigen and an antagonist of tim-3
US20170266270A1 (en) * 2014-05-13 2017-09-21 Bavarian Nordic A/S Combination Therapy for Treating Cancer with a Poxvirus Expressing a Tumor Antigen and an Antagonist and/or Agonist of an Immune Checkpoint Inhibitor
BR112016026559A8 (pt) 2014-05-15 2021-07-13 Bristol Myers Squibb Co uso de um anticorpo anti-pd-1 e outro agente anticâncer em combinação com quimioterapia dupla com base em platina (pt-dc) e kit
CN106572993B (zh) 2014-05-23 2019-07-16 卫材R&D管理有限公司 Ep4拮抗剂在制备治疗癌症的药物中的应用
MA47849A (fr) 2014-05-28 2020-01-29 Agenus Inc Anticorps anti-gitr et leurs procédés d'utilisation
JP2017516779A (ja) 2014-05-28 2017-06-22 アイデニクス・ファーマシューティカルズ・エルエルシー 癌治療のためのヌクレオシド誘導体
EA037006B1 (ru) 2014-06-06 2021-01-26 Бристол-Майерс Сквибб Компани Антитела к индуцируемому глюкокортикоидами рецептору фактора некроза опухолей (gitr) и их применения
BR112016029650A2 (pt) 2014-06-19 2017-10-24 Regeneron Pharma roedor, polipeptídeo pd-1, célula isolada ou tecido de roedor, célula-tronco embrionária de roedor, métodos de produzir um roedor, de reduzir o crescimento de tumor em um roedor, de matar células tumorais em um roedor e de avaliar as propriedades farmacocinéticas de uma droga que direciona pd-1 humano, e, modelo de tumor de roedor?
TWI693232B (zh) 2014-06-26 2020-05-11 美商宏觀基因股份有限公司 與pd-1和lag-3具有免疫反應性的共價結合的雙抗體和其使用方法
JP6789124B2 (ja) * 2014-07-03 2020-11-25 イエール ユニバーシティ 腫瘍形成を抑制するディコップ２（Ｄｉｃｋｋｏｐｆ２）（Ｄｋｋ２）阻害
JP6526189B2 (ja) 2014-07-03 2019-06-05 ベイジーン リミテッド 抗ｐｄ−ｌ１抗体並びにその治療及び診断のための使用
DK3166976T3 (da) 2014-07-09 2022-04-11 Birdie Biopharmaceuticals Inc Anti-pd-l1-kombinationer til behandling af tumorer
EP3851111A1 (en) * 2014-07-10 2021-07-21 Biothera, Inc. Beta-glucan in combination with anti-cancer agents affecting the tumor microenvironment
EP3166974A1 (en) 2014-07-11 2017-05-17 Genentech, Inc. Anti-pd-l1 antibodies and diagnostic uses thereof
AU2015289672A1 (en) 2014-07-15 2017-03-02 Genentech, Inc. Compositions for treating cancer using PD-1 axis binding antagonists and MEK inhibitors
AU2015289922A1 (en) 2014-07-15 2017-02-16 The Johns Hopkins University Suppression of myeloid derived suppressor cells and immune checkpoint blockade
JP6895374B2 (ja) 2014-07-16 2021-06-30 トランジェーヌＴｒａｎｓｇｅｎｅ 免疫チェックポイントモジュレーターの発現用腫瘍溶解性ウイルス
WO2016009017A1 (en) 2014-07-16 2016-01-21 Institut Gustave-Roussy Combination of oncolytic virus with immune checkpoint modulators
AU2015289533B2 (en) 2014-07-18 2021-04-01 Advaxis, Inc. Combination of a PD-1 antagonist and a Listeria-based vaccine for treating prostate cancer
US11542488B2 (en) 2014-07-21 2023-01-03 Novartis Ag Sortase synthesized chimeric antigen receptors
CN112481283A (zh) 2014-07-21 2021-03-12 诺华股份有限公司 使用cd33嵌合抗原受体治疗癌症
JP2017528433A (ja) 2014-07-21 2017-09-28 ノバルティス アーゲー 低い免疫増強用量のｍＴＯＲ阻害剤とＣＡＲの組み合わせ
BR112017001385B1 (pt) 2014-07-22 2023-12-05 Cb Therapeutics, Inc. Anticorpo isolado ou fragmento do mesmo que liga a pd-1, uso deste, composição, polinucleotídeo isolado e vetor de expressão
CN105330740B (zh) * 2014-07-30 2018-08-17 珠海市丽珠单抗生物技术有限公司 抗pd-1抗体及其应用
US20170209492A1 (en) 2014-07-31 2017-07-27 Novartis Ag Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing t-cells
CN105296433B (zh) 2014-08-01 2018-02-09 中山康方生物医药有限公司 一种ctla4抗体、其药物组合物及其用途
KR102476226B1 (ko) 2014-08-05 2022-12-12 아폴로믹스 인코포레이티드 항-pd-l1 항체
PT3177644T (pt) * 2014-08-05 2021-01-13 MabQuest SA Reagentes imunológicos que se ligam a pd-1
US9982052B2 (en) 2014-08-05 2018-05-29 MabQuest, SA Immunological reagents
EP3177593A1 (en) 2014-08-06 2017-06-14 Novartis AG Quinolone derivatives as antibacterials
ES2921875T3 (es) 2014-08-11 2022-09-01 Acerta Pharma Bv Combinaciones terapéuticas de un inhibidor BTK, un inhibidor PD-1 y/o un inhibidor PD-L1
US20170216403A1 (en) 2014-08-12 2017-08-03 Massachusetts Institute Of Technology Synergistic tumor treatment with il-2, a therapeutic antibody, and an immune checkpoint blocker
MX2017001864A (es) 2014-08-12 2017-08-02 Alligator Bioscience Ab Tratamientos conjuntos con anticuerpos anti cd40.
DK3180018T3 (da) 2014-08-12 2019-10-28 Massachusetts Inst Technology Synergistisk tumorbehandling med IL-2 og integrinbindende Fc-fusionsprotein
WO2016025880A1 (en) 2014-08-14 2016-02-18 Novartis Ag Treatment of cancer using gfr alpha-4 chimeric antigen receptor
MY189028A (en) 2014-08-19 2022-01-20 Novartis Ag Anti-cd123 chimeric antigen receptor (car) for use in cancer treatment
MX2017002134A (es) 2014-08-19 2017-09-13 Nat Univ Corporation Okayama Univ Agente para el tratamiento y/o prevencion de enfermedades asociadas con anormalidades inmunes.
US10695426B2 (en) 2014-08-25 2020-06-30 Pfizer Inc. Combination of a PD-1 antagonist and an ALK inhibitor for treating cancer
EP3186281B1 (en) 2014-08-28 2019-04-10 Halozyme, Inc. Combination therapy with a hyaluronan-degrading enzyme and an immune checkpoint inhibitor
JO3783B1 (ar) 2014-08-28 2021-01-31 Eisai R&D Man Co Ltd مشتق كوينولين عالي النقاء وطريقة لإنتاجه
WO2016030455A1 (en) * 2014-08-28 2016-03-03 Medimmune Limited Anti-b7-h1 and anti-ctla-4 antibodies for treating non-small lung cancer
CN112587672A (zh) 2014-09-01 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
US9535074B2 (en) 2014-09-08 2017-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Immunoassay for soluble PD-L1
WO2016040313A2 (en) * 2014-09-08 2016-03-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of treating cancer
US9993551B2 (en) 2014-09-13 2018-06-12 Novartis Ag Combination therapies of EGFR inhibitors
KR20230088521A (ko) * 2014-09-16 2023-06-19 이나뜨 파르마 에스.에이. 림프구에서의 억제 경로의 중화
DK3194443T3 (da) 2014-09-17 2021-09-27 Novartis Ag Målretning af cytotoksiske celler med kimære receptorer i forbindelse med adoptiv immunterapi
PL3262071T3 (pl) 2014-09-23 2020-08-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Sposób stosowania immunokoniugatów anty-CD79b
WO2016045732A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh Stable formulations of lipids and liposomes
WO2016050721A1 (en) 2014-09-30 2016-04-07 Intervet International B.V. Pd-l1 antibodies binding canine pd-l1
KR20170066546A (ko) 2014-10-03 2017-06-14 노파르티스 아게 조합 요법
SG11201702895SA (en) 2014-10-08 2017-05-30 Novartis Ag Biomarkers predictive of therapeutic responsiveness to chimeric antigen receptor therapy and uses thereof
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
US9732119B2 (en) 2014-10-10 2017-08-15 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2016057898A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 Idera Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancer using tlr9 agonist with checkpoint inhibitors
US10766966B2 (en) 2014-10-10 2020-09-08 Innate Pharma CD73 blockade
CU20170052A7 (es) 2014-10-14 2017-11-07 Dana Farber Cancer Inst Inc Moléculas de anticuerpo que se unen a pd-l1
NZ730563A (en) 2014-10-14 2019-05-31 Halozyme Inc Compositions of adenosine deaminase-2 (ada2), variants thereof and methods of using same
MX2017004969A (es) * 2014-10-16 2017-07-19 Epizyme Inc Metodo para tratar el cancer.
WO2016059602A2 (en) * 2014-10-16 2016-04-21 Glaxo Group Limited Methods of treating cancer and related compositions
CN113855806A (zh) 2014-10-21 2021-12-31 赛生药品股份国际有限公司 用免疫刺激剂治疗癌症
GB201419084D0 (en) 2014-10-27 2014-12-10 Agency Science Tech & Res Anti-PD-1 antibodies
KR102636539B1 (ko) 2014-10-29 2024-02-13 파이브 프라임 테라퓨틱스, 인크. 암에 대한 조합 요법
AU2015338974B2 (en) * 2014-10-31 2021-08-26 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treatment of disease
CA2966523A1 (en) 2014-11-03 2016-05-12 Genentech, Inc. Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof
CN114381521A (zh) 2014-11-03 2022-04-22 豪夫迈·罗氏有限公司 用于ox40激动剂治疗的功效预测和评估的方法和生物标志物
JP7305300B2 (ja) 2014-11-05 2023-07-10 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 併用免疫療法
JP6887378B2 (ja) * 2014-11-06 2021-06-16 バイオセラ，インク． 腫瘍内微小環境に影響を与えるベータ−グルカン方法と組成物
CA2960797A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Fc-region variants with modified fcrn-binding and methods of use
US10077287B2 (en) 2014-11-10 2018-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Tubulysin analogs and methods of making and use
WO2016077397A2 (en) * 2014-11-11 2016-05-19 Sutro Biopharma, Inc. Anti-pd-1 antibodies, compositions comprising anti-pd-1 antibodies and methods of using anti-pd-1 antibodies
KR20210069124A (ko) 2014-11-13 2021-06-10 더 존스 홉킨스 유니버시티 관문 차단 및 미소부수체 불안정성
JP6831783B2 (ja) 2014-11-14 2021-02-17 ノバルティス アーゲー 抗体薬物コンジュゲート
US9856292B2 (en) 2014-11-14 2018-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2016081384A1 (en) 2014-11-17 2016-05-26 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
BR112017010324A2 (pt) * 2014-11-20 2018-05-15 F. Hoffmann-La Roche Ag método para tratar ou retardar a progressão de um câncer em um indivíduo, moléculas, métodos para aumentar a função imune em um indivíduo e para selecionar um paciente para tratamento, kits, composição farmacêutica e usos de uma combinação de uma molécula
PT3220927T (pt) 2014-11-20 2022-02-07 Promega Corp Sistemas e métodos para avaliar moduladores de pontos de verificação imunitária
RS60631B1 (sr) 2014-11-21 2020-09-30 Bristol Myers Squibb Co Antitela protiv cd73 i njihova upotreba
EP3221346B1 (en) 2014-11-21 2020-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies comprising modified heavy constant regions
EP3224277B1 (en) 2014-11-25 2020-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Novel pd-l1 binding polypeptides for imaging
EP3223866B1 (en) 2014-11-25 2023-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compositions for 18f-radiolabeling of the fibronectin type (iii) domain
EP3224258B1 (en) 2014-11-27 2019-08-14 Genentech, Inc. 4,5,6,7-tetrahydro-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-amine compounds as cbp and/or ep300 inhibitors
WO2016090034A2 (en) 2014-12-03 2016-06-09 Novartis Ag Methods for b cell preconditioning in car therapy
CN107249632A (zh) 2014-12-04 2017-10-13 百时美施贵宝公司 用于治疗癌症(骨髓瘤)的抗cs1与抗pd‑1抗体的组合
EP3226690B1 (en) 2014-12-05 2020-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel tricyclic compounds as inhibitors of mutant idh enzymes
US10442819B2 (en) 2014-12-05 2019-10-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic compounds as inhibitors of mutant IDH enzymes
WO2016089830A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel tricyclic compounds as inhibitors of mutant idh enzymes
EP3227337A1 (en) 2014-12-05 2017-10-11 F. Hoffmann-La Roche AG Methods and compositions for treating cancer using pd-1 axis antagonists and hpk1 antagonists
WO2016089610A1 (en) 2014-12-06 2016-06-09 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Bispecific antibody for cancer immunotherapy
CA2968352A1 (en) * 2014-12-08 2016-06-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods for upregulating immune responses using combinations of anti-rgmb and anti-pd-1 agents
TWI595006B (zh) 2014-12-09 2017-08-11 禮納特神經系統科學公司 抗ｐｄ－１抗體類和使用彼等之方法
JP2018505658A (ja) 2014-12-09 2018-03-01 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｐｄ−１アンタゴニストに対する応答の遺伝子シグネチャーバイオマーカーを得るための系および方法
US9549916B2 (en) 2014-12-16 2017-01-24 Novartis Ag Isoxazole hydroxamic acid compounds as LpxC inhibitors
US9861680B2 (en) 2014-12-18 2018-01-09 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2016100364A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 Amgen Inc. Stable frozen herpes simplex virus formulation
US9944678B2 (en) 2014-12-19 2018-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2016100977A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 The Broad Institute Inc. Methods for profiling the t-cel- receptor repertoire
EP3233918A1 (en) 2014-12-19 2017-10-25 Novartis AG Combination therapies
WO2016100975A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Massachsetts Institute Ot Technology Molecular biomarkers for cancer immunotherapy
US11639385B2 (en) 2014-12-22 2023-05-02 Pd-1 Acquisition Group, Llc Anti-PD-1 antibodies
US10239942B2 (en) 2014-12-22 2019-03-26 Pd-1 Acquisition Group, Llc Anti-PD-1 antibodies
WO2016106160A1 (en) * 2014-12-22 2016-06-30 Enumeral Biomedical Holdings, Inc. Methods for screening therapeutic compounds
JP6427278B2 (ja) 2014-12-23 2018-11-21 フォーディー ファーマ リサーチ リミテッド４Ｄ Ｐｈａｒｍａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌｉｍｉｔｅｄ ｐｉｒｉｎポリペプチド及び免疫モジュレーション
TWI708786B (zh) 2014-12-23 2020-11-01 美商必治妥美雅史谷比公司 針對ｔｉｇｉｔ之抗體
CN104479020B (zh) * 2014-12-26 2019-08-02 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 一种抗pd-1人源抗体
GB201500319D0 (en) 2015-01-09 2015-02-25 Agency Science Tech & Res Anti-PD-L1 antibodies
WO2016115201A1 (en) 2015-01-14 2016-07-21 Bristol-Myers Squibb Company Heteroarylene-bridged benzodiazepine dimers, conjugates thereof, and methods of making and using
EP3247408A4 (en) * 2015-01-20 2018-08-22 Immunexcite, Inc. Compositions and methods for cancer immunotherapy
MA41414A (fr) 2015-01-28 2017-12-05 Centre Nat Rech Scient Protéines de liaison agonistes d' icos
WO2016123608A2 (en) 2015-01-30 2016-08-04 Rfemb Holdings, Llc Radio-frequency electrical membrane breakdown for the treatment of high risk and recurrent prostate cancer, unresectable pancreatic cancer, tumors of the breast, melanoma or other skin malignancies, sarcoma, soft tissue tumors, ductal carcinoma, neoplasia, and intra and extra luminal abnormal tissue
WO2016126608A1 (en) 2015-02-02 2016-08-11 Novartis Ag Car-expressing cells against multiple tumor antigens and uses thereof
US20160222060A1 (en) 2015-02-04 2016-08-04 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2016127052A1 (en) 2015-02-05 2016-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Cxcl11 and smica as predictive biomarkers for efficacy of anti-ctla4 immunotherapy
JP2018506280A (ja) * 2015-02-06 2018-03-08 カドモン コーポレイション，リミティド ライアビリティ カンパニー 免疫調節薬
WO2016128912A1 (en) 2015-02-12 2016-08-18 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor, a jak-2 inhibitor, a pd-1 inhibitor, and/or a pd-l1 inhibitor
NZ734256A (en) * 2015-02-12 2019-02-22 Beyondspring Pharmaceuticals Inc Use of plinabulin in combination with immune checkpoint inhibitors
WO2016128060A1 (en) 2015-02-12 2016-08-18 Biontech Ag Predicting t cell epitopes useful for vaccination
EP3256156A1 (en) * 2015-02-13 2017-12-20 Transgene SA Immunotherapeutic vaccine and antibody combination therapy
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
EP3617205B1 (en) 2015-02-20 2021-08-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
DK3263106T3 (da) 2015-02-25 2024-01-08 Eisai R&D Man Co Ltd Fremgangsmåde til undertrykkelse af bitterhed af quinolinderivat
WO2016137985A1 (en) 2015-02-26 2016-09-01 Merck Patent Gmbh Pd-1 / pd-l1 inhibitors for the treatment of cancer
AR103726A1 (es) * 2015-02-27 2017-05-31 Merck Sharp & Dohme Cristales de anticuerpos monoclonales anti-pd-1 humanos
US10945990B2 (en) 2015-03-04 2021-03-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of a PD-1 antagonist and eribulin for treating cancer
CA2978226A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharpe & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
SG11201707127VA (en) 2015-03-06 2017-09-28 Beyondspring Pharmaceuticals Inc Method of treating cancer associated with a ras mutation
JP6904570B2 (ja) 2015-03-06 2021-07-21 ビヨンドスプリング ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 脳腫瘍の治療方法
AU2016230793B2 (en) 2015-03-10 2021-03-25 Aurigene Discovery Technologies Limited 1,2,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
MY190404A (en) 2015-03-10 2022-04-21 Aduro Biotech Inc Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene"-dependent signalling
EP3067062A1 (en) * 2015-03-13 2016-09-14 Ipsen Pharma S.A.S. Combination of tasquinimod or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pd1 and/or pdl1 inhibitor, for use as a medicament
SG11201707383PA (en) 2015-03-13 2017-10-30 Cytomx Therapeutics Inc Anti-pdl1 antibodies, activatable anti-pdl1 antibodies, and methods of use thereof
US9809625B2 (en) 2015-03-18 2017-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
LT3274370T (lt) 2015-03-23 2020-02-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antikūnai prieš ceacam6 ir jų panaudojimas
DK3286311T3 (da) * 2015-03-26 2021-05-17 Oncosec Medical Inc Fremgangsmåde til behandling af maligniteter
CN114380909A (zh) 2015-03-30 2022-04-22 斯特库比股份有限公司 特异性针对糖基化的pd-l1的抗体及其使用方法
US11933786B2 (en) 2015-03-30 2024-03-19 Stcube, Inc. Antibodies specific to glycosylated PD-L1 and methods of use thereof
MA41866A (fr) 2015-03-31 2018-02-06 Massachusetts Gen Hospital Molécules à auto-assemblage pour l'administration ciblée de médicaments
MA41867A (fr) 2015-04-01 2018-02-06 Anaptysbio Inc Anticorps dirigés contre l'immunoglobuline de cellule t et protéine 3 de mucine (tim-3)
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
WO2016161410A2 (en) 2015-04-03 2016-10-06 Xoma Technology Ltd. Treatment of cancer using inhibitors of tgf-beta and pd-1
US11071775B2 (en) 2015-04-03 2021-07-27 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Combination immunotherapy for treating cancer
EP3280795B1 (en) 2015-04-07 2021-03-24 Novartis AG Combination of chimeric antigen receptor therapy and amino pyrimidine derivatives
CN107709364A (zh) 2015-04-07 2018-02-16 豪夫迈·罗氏有限公司 具有激动剂活性的抗原结合复合体及使用方法
AU2016244570B2 (en) 2015-04-07 2020-08-27 Nec Corporation Medicine
SI3280729T1 (sl) 2015-04-08 2022-09-30 Novartis Ag Terapije CD20, terapije CD22 in kombinacija terapij s celico, ki izraža himerni antigenski receptor CD19 (CAR)
BR112017020952A2 (pt) 2015-04-13 2018-07-10 Five Prime Therapeutics Inc método de tratamento de câncer, composição e uso da composição
JP7114457B2 (ja) 2015-04-17 2022-08-08 ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア キメラ抗原受容体発現細胞の有効性および増殖を改善するための方法
TN2017000440A1 (en) 2015-04-17 2019-04-12 Bristol Myers Squibb Co Compositions comprising a combination of an anti-pd-1 antibody and another antibody
ES2844799T3 (es) 2015-04-17 2021-07-22 Merck Sharp & Dohme Biomarcadores sanguíneos de sensibilidad tumoral a antagonistas de PD-1
US20180298068A1 (en) 2015-04-23 2018-10-18 Novartis Ag Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker
WO2016176504A1 (en) 2015-04-28 2016-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of pd-l1-positive melanoma using an anti-pd-1 antibody
WO2016176503A1 (en) 2015-04-28 2016-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of pd-l1-negative melanoma using an anti-pd-1 antibody and an anti-ctla-4 antibody
WO2016175275A1 (ja) 2015-04-30 2016-11-03 国立大学法人京都大学 Ｐｄ－ｌ１（ｃｄ２７４）の異常を指標としたｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤の治療効果予測方法
EP3563684A1 (en) 2015-05-06 2019-11-06 Snipr Technologies Limited Altering microbial populations & modifying microbiota
ES2835866T3 (es) 2015-05-12 2021-06-23 Hoffmann La Roche Procedimientos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer
CN104987421A (zh) * 2015-05-13 2015-10-21 北京比洋生物技术有限公司 抗ctla-4和pd-1的双重可变结构域免疫球蛋白
MX2017014700A (es) 2015-05-20 2018-08-15 Broad Inst Inc Neoantigenos compartidos.
EP3718569B1 (en) * 2015-05-22 2023-05-03 Translational Drug Development, LLC Benzamide and active compound compositions and methods of use
CN104931690A (zh) * 2015-05-22 2015-09-23 华中科技大学同济医学院附属协和医院 一种pd-1抗体检测试剂盒及其应用
WO2016189055A1 (en) 2015-05-27 2016-12-01 Idenix Pharmaceuticals Llc Nucleotides for the treatment of cancer
US20160347836A1 (en) * 2015-05-28 2016-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of hodgkin's lymphoma using an anti-pd-1 antibody
US20180155429A1 (en) 2015-05-28 2018-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of pd-l1 positive lung cancer using an anti-pd-1 antibody
EP3302501B1 (en) 2015-05-29 2021-09-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and cpg-c type oligonucleotide for treating cancer
SG10201913500TA (en) 2015-05-29 2020-03-30 Agenus Inc Anti-ctla-4 antibodies and methods of use thereof
KR20180012753A (ko) 2015-05-29 2018-02-06 제넨테크, 인크. 암에 대한 치료 및 진단 방법
CA2987410A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against ox40 and uses thereof
US11078278B2 (en) 2015-05-29 2021-08-03 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of renal cell carcinoma
CN107613980A (zh) 2015-05-31 2018-01-19 源生公司 用于免疫疗法的组合组合物
CA2987129A1 (en) * 2015-06-01 2016-12-08 The University Of Chicago Treatment of cancer by manipulation of commensal microflora
TW201717935A (zh) 2015-06-03 2017-06-01 波士頓生醫公司 用於治療癌症的組成物和方法
WO2016197067A1 (en) 2015-06-05 2016-12-08 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Gm-csf/cd40l vaccine and checkpoint inhibitor combination therapy
EP3303399A1 (en) 2015-06-08 2018-04-11 H. Hoffnabb-La Roche Ag Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies
TWI773646B (zh) 2015-06-08 2022-08-11 美商宏觀基因股份有限公司 結合lag-3的分子和其使用方法
CN105061597B (zh) * 2015-06-09 2016-04-27 北京东方百泰生物科技有限公司 一种抗pd-1的单克隆抗体及其获得方法
JP7284557B2 (ja) 2015-06-12 2023-05-31 マッカイ メディカル ファンデーション ザ プレスビュテロス チャーチ イン タイワン マッカイ メモリアル ホスピタル 医薬組成物
TW201709929A (zh) 2015-06-12 2017-03-16 宏觀基因股份有限公司 治療癌症的聯合療法
EP3307778A1 (en) 2015-06-12 2018-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of cancer by combined blockade of the pd-1 and cxcr4 signaling pathways
HUE045413T2 (hu) 2015-06-15 2019-12-30 4D Pharma Res Ltd Baktériumtörzseket tartalmazó készítmények
SG10201912319SA (en) 2015-06-15 2020-02-27 4D Pharma Res Ltd Compositions comprising bacterial strains
DK3240554T3 (da) 2015-06-15 2019-10-28 4D Pharma Res Ltd Blautia stercosis og wexlerae til anvendelse til behandling af inflammatoriske og autoimmune sygdomme
MA41010B1 (fr) 2015-06-15 2020-01-31 4D Pharma Res Ltd Compositions comprenant des souches bactériennes
MX2017016324A (es) 2015-06-16 2018-03-02 Merck Patent Gmbh Tratamientos de combinacion de antagonista de ligando 1 de muerte programada (pd-l1).
CN107801379B (zh) 2015-06-16 2021-05-25 卫材R&D管理有限公司 抗癌剂
MX2017016353A (es) 2015-06-17 2018-05-02 Genentech Inc Metodos para tratar canceres de mama metastasicos o localmente avanzados con antagonistas de union al eje de pd-1 y taxanos.
WO2016203432A1 (en) 2015-06-17 2016-12-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
TWI773647B (zh) * 2015-06-23 2022-08-11 史隆凱特林紀念癌症中心 新穎pd-1免疫調控劑
UA124799C2 (uk) 2015-06-24 2021-11-24 Янссен Байотек, Інк. Спосіб пригнічення імунної відповіді з використанням антитіла, що специфічно зв’язує cd38
AU2016285920A1 (en) 2015-06-29 2018-02-01 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies to CD40 with enhanced agonist activity
EA035888B1 (ru) 2015-06-29 2020-08-27 Бристол-Майерс Сквибб Компани Режимы дозирования иммунотерапевтических средств и их комбинаций
EP3316874A4 (en) * 2015-06-30 2019-03-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania TOPICAL AND INJECTABLE REYQUIMOD COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF NEOPLASTIC SKIN DISEASES
EP3316685A4 (en) 2015-07-02 2019-03-13 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Lyophilized Pharmaceutical Compositions
EP3316888A1 (en) 2015-07-02 2018-05-09 Celgene Corporation Combination therapy for treatment of hematological cancers and solid tumors
GB201511790D0 (en) 2015-07-06 2015-08-19 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
KR20180040138A (ko) * 2015-07-13 2018-04-19 싸이톰스 테라퓨틱스, 인크. 항pd-1 항체, 활성화 가능한 항pd-1 항체, 및 이들의 사용 방법
CN109516981B (zh) 2015-07-13 2019-10-22 大连万春布林医药有限公司 普那布林组合物
US10544224B2 (en) 2015-07-14 2020-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Method of treating cancer using immune checkpoint inhibitor
EP3322448A4 (en) 2015-07-16 2019-03-06 Bioxcel Therapeutics, Inc. NOVEL METHOD FOR THE TREATMENT OF CANCER WITH IMMUNOMODULATION
EP3322431A2 (en) 2015-07-16 2018-05-23 Biokine Therapeutics Ltd. Compositions and methods for treating cancer
AR105433A1 (es) 2015-07-21 2017-10-04 Novartis Ag Métodos para mejorar la eficacia y expansión de las células inmunes
BR112018000650A2 (pt) * 2015-07-22 2018-09-18 Inatherys anticorpos anti-tfr e sua utilização no tratamento de trastornos proliferativos e inflamatórios
CN106699888B (zh) * 2015-07-28 2020-11-06 上海昀怡健康科技发展有限公司 一种pd-1抗体及其制备方法和应用
JP6840127B2 (ja) 2015-07-29 2021-03-10 ノバルティス アーゲー がんの治療における抗ｐｄ−１抗体および抗ｍ−ｃｓｆ抗体の併用
EP3316902A1 (en) 2015-07-29 2018-05-09 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
SI3317301T1 (sl) 2015-07-29 2021-10-29 Novartis Ag Kombinirane terapije, ki obsegajo molekule protitelesa na LAG-3
CN108235685A (zh) 2015-07-29 2018-06-29 诺华股份有限公司 Pd-1拮抗剂与egfr抑制剂的组合
KR20180034588A (ko) 2015-07-30 2018-04-04 마크로제닉스, 인크. Pd-1-결합 분자 및 그것의 사용 방법
WO2017021911A1 (en) 2015-08-04 2017-02-09 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatments and uses and methods thereof
JP2018522044A (ja) 2015-08-04 2018-08-09 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 併用治療ならびにその使用およびその方法
WO2017021913A1 (en) 2015-08-04 2017-02-09 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatments and uses and methods thereof
US20190010231A1 (en) 2015-08-07 2019-01-10 Pieris Pharmaceuticals Gmbh Novel fusion polypeptide specific for lag-3 and pd-1
EP3331919A1 (en) 2015-08-07 2018-06-13 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Combination therapy comprising anti ctla-4 antibodies
WO2017024465A1 (en) * 2015-08-10 2017-02-16 Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. Pd-1 antibodies
CA2993276A1 (en) 2015-08-11 2017-02-16 Yong Zheng Novel anti-pd-1 antibodies
WO2017024515A1 (en) * 2015-08-11 2017-02-16 Wuxi Biologics (Cayman) Inc. Novel anti-pd-1 antibodies
BR112018002757A8 (pt) 2015-08-13 2023-04-11 Merck Sharp & Dohme Composto, composição farmacêutica, e, métodos para induzir uma resposta imune, para induzir uma produção de interferon tipo i e para tratamento de um distúrbio
US11453697B1 (en) 2015-08-13 2022-09-27 Merck Sharp & Dohme Llc Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
ES2955775T3 (es) 2015-08-27 2023-12-07 Inst Nat Sante Rech Med Métodos para predecir el tiempo de supervivencia de pacientes que padecen cáncer de pulmón
EA201890630A1 (ru) 2015-09-01 2018-10-31 Эйдженус Инк. Антитела против pd-1 и способы их применения
US11638744B2 (en) 2015-09-03 2023-05-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Immunity enhancing agent for cancer by Allergin-1 antagonist
MX2018002723A (es) 2015-09-03 2018-08-15 Aileron Therapeutics Inc Macrociclicos peptidomimeticos y usos de los mismos.
JP6905163B2 (ja) 2015-09-03 2021-07-21 ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア サイトカイン放出症候群を予測するバイオマーカー
MA44909A (fr) 2015-09-15 2018-07-25 Acerta Pharma Bv Association thérapeutique d'un inhibiteur du cd19 et d'un inhibiteur de la btk
WO2017049143A1 (en) * 2015-09-18 2017-03-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of reducing liver pd-1-expressing cd8+t cells using pd-1 fc fusion proteins that bind fc receptors
EP3353204B1 (en) 2015-09-23 2023-10-18 Mereo BioPharma 5, Inc. Bi-specific anti-vegf/dll4 antibody for use in treating platinum-resistant ovarian cancer
CR20220186A (es) 2015-09-25 2022-07-07 Genentech Inc ANTICUERPOS ANTI-TIGIT Y MÉTODOS DE USO (divisional 2018-0225)
US10954300B2 (en) * 2015-09-28 2021-03-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Use of pentoxifylline with immune checkpoint-blockade therapies for the treatment of melanoma
AU2016329960A1 (en) * 2015-09-28 2018-04-26 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Stable anti-PD-1 antibody pharmaceutical preparation and application thereof in medicine
EP3356416B1 (en) * 2015-09-29 2021-03-24 Shanghai Zhangjiang Biotechnology Co., Ltd Pd-1 antibodies and uses thereof
WO2017055322A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of neutrophils in a tissue sample
WO2017055320A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of cytotoxic lymphocytes in a tissue sample
WO2017055324A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of cells of monocytic origin in a tissue sample
WO2017055325A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of nk cells in a tissue sample
WO2017055319A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of b cells in a tissue sample
EA201890790A1 (ru) * 2015-09-29 2018-10-31 Селджин Корпорейшн Связывающие pd-1 белки и способы их применения
WO2017055321A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of fibroblasts in a tissue sample
WO2017055326A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample
WO2017055327A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of endothelial cells in a tissue sample
ES2839212T3 (es) 2015-09-29 2021-07-05 Inst Nat Sante Rech Med Métodos para determinar el estado metabólico de linfomas B
CN109069622A (zh) 2015-09-30 2018-12-21 詹森生物科技公司 特异性结合人cd40的拮抗性抗体和使用方法
US20180282415A1 (en) 2015-09-30 2018-10-04 Merck Patent Gmbh Combination of a PD-1 Axis Binding Antagonist and an ALK Inhibitor for Treating ALK-Negative Cancer
WO2017059224A2 (en) 2015-10-01 2017-04-06 Gilead Sciences, Inc. Combination of a btk inhibitor and a checkpoint inhibitor for treating cancers
AR106188A1 (es) 2015-10-01 2017-12-20 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-cd19 humano humanizados y métodos de utilización
AU2016329251B2 (en) * 2015-10-02 2023-02-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-PD1 antibodies and methods of use
KR102146319B1 (ko) 2015-10-02 2020-08-25 에프. 호프만-라 로슈 아게 Pd1 및 tim3에 특이적인 이중특이성 항체
HUE059788T2 (hu) * 2015-10-02 2022-12-28 Symphogen As PD-1 elleni antitestek és készítmények
WO2017059902A1 (en) 2015-10-07 2017-04-13 Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh 3' utr sequences for stabilization of rna
WO2017062619A2 (en) 2015-10-08 2017-04-13 Macrogenics, Inc. Combination therapy for the treatment of cancer
WO2017060397A1 (en) 2015-10-09 2017-04-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the survival time of subjects suffering from melanoma metastases
US20180280435A1 (en) * 2015-10-09 2018-10-04 Virginia Commonwealth University T cell delivery of mda-7/il-24 to improve therapeutic eradication of cancer and generate protective antitumor immunity
EP3362475B1 (en) 2015-10-12 2023-08-30 Innate Pharma Cd73 blocking agents
WO2017066414A1 (en) * 2015-10-14 2017-04-20 Endocyte, Inc. Drug delivery conjugates for use in combination therapy
US11207393B2 (en) 2015-10-16 2021-12-28 President And Fellows Of Harvard College Regulatory T cell PD-1 modulation for regulating T cell effector immune responses
JP6954648B2 (ja) 2015-10-19 2021-10-27 シージー オンコロジー， インコーポレイテッド 併用療法による固形腫瘍又はリンパ系腫瘍の治療方法
US10149887B2 (en) * 2015-10-23 2018-12-11 Canbas Co., Ltd. Peptides and peptidomimetics in combination with t cell activating and/or checkpoint inhibiting agents for cancer treatment
CN105238762A (zh) * 2015-10-26 2016-01-13 无锡傲锐东源生物科技有限公司 抗pd-1蛋白单克隆抗体杂交瘤细胞及其产生的抗pd-1单克隆抗体和应用
MA44334A (fr) 2015-10-29 2018-09-05 Novartis Ag Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll
CN106632674B (zh) * 2015-10-30 2018-11-16 泽达生物医药有限公司 一种抗pd-1单克隆抗体、其药物组合物及其用途
TW201722985A (zh) 2015-11-02 2017-07-01 戊瑞治療有限公司 Cd80胞外域多肽及其用於癌症治療
US11594135B2 (en) 2015-11-02 2023-02-28 Memgen, Inc. Methods of CD40 activation and immune checkpoint blockade
TWI800341B (zh) 2015-11-03 2023-04-21 美商健生生物科技公司 抗cd38抗體之皮下調配物及其用途
BR112018008904A2 (pt) * 2015-11-03 2018-11-27 Janssen Biotech Inc anticorpos que se ligam especificamente a tim-3 e seus usos
WO2017076360A1 (en) * 2015-11-04 2017-05-11 Taipei Veterans General Hospital Title of the invention combination therapy for malignant diseases
US11020430B2 (en) * 2015-11-04 2021-06-01 Emory University Immune cells with DNMT3A gene modifications and methods related thereto
EP3371311B1 (en) 2015-11-06 2021-07-21 Orionis Biosciences BV Bi-functional chimeric proteins and uses thereof
US20190038713A1 (en) 2015-11-07 2019-02-07 Multivir Inc. Compositions comprising tumor suppressor gene therapy and immune checkpoint blockade for the treatment of cancer
HUE059589T2 (hu) * 2015-11-12 2022-12-28 Hookipa Biotech Gmbh Arenavírus részecskék, mint rák elleni vakcinák
CN106699889A (zh) * 2015-11-18 2017-05-24 礼进生物医药科技（上海）有限公司 抗pd-1抗体及其治疗用途
US11072657B2 (en) 2015-11-18 2021-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of lung cancer using a combination of an anti-PD-1 antibody and an anti-CTLA-4 antibody
AU2016356780A1 (en) 2015-11-19 2018-06-28 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (GITR) and uses thereof
PL3377107T3 (pl) 2015-11-19 2020-12-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Sposoby leczenia nowotworu przy użyciu inhibitorów b-raf i inhibitorów immunologicznego punktu kontrolnego
NZ742787A (en) 2015-11-20 2020-02-28 4D Pharma Res Ltd Compositions comprising bacterial strains
RU2021107536A (ru) 2015-11-23 2021-07-02 Файв Прайм Терапьютикс, Инк. Ингибиторы fgfr2 отдельно или в комбинации с иммуностимулирующими агентами в лечении рака
BR112018011228A2 (pt) 2015-12-01 2019-01-15 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd tratamentos de combinação e seus usos e métodos
CN108883173B (zh) 2015-12-02 2022-09-06 阿吉纳斯公司 抗体和其使用方法
KR20180085793A (ko) * 2015-12-02 2018-07-27 주식회사 에스티큐브 글리코실화된 pd-1에 대해 특이적인 항체 및 이의 사용 방법
MX363780B (es) 2015-12-03 2019-04-03 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Dinucleótidos de purina cíclica como moduladores del estimulador de los genes de interferón.
WO2017098421A1 (en) 2015-12-08 2017-06-15 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Benzothiadiazine compounds
JP7325186B2 (ja) 2015-12-09 2023-08-14 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 抗薬物抗体の形成を減少させるためのｉｉ型抗ｃｄ２０抗体
US10590169B2 (en) * 2015-12-09 2020-03-17 Virogin Biotech Canada Ltd Compositions and methods for inhibiting CD279 interactions
EP3178848A1 (en) 2015-12-09 2017-06-14 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies
CR20180318A (es) 2015-12-14 2018-09-19 Macrogenics Inc Moléculas biespecíficas que tienen inmunorreactividad con pd-1 y ctla-4, y métodos de uso de las mismas
WO2017106372A1 (en) * 2015-12-15 2017-06-22 Oncoimmune, Inc. Chimeric and humanized anti-human ctla4 monoclonal antibodies and uses thereof
EP3389783A4 (en) 2015-12-15 2019-05-15 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL COMPOUNDS THAN INDOLAMINE-2,3-DIOXYGENASE INHIBITORS
GB201522309D0 (en) 2015-12-17 2016-02-03 Photocure Asa Use
CA3007671A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Novartis Ag Antibody molecules to pd-1 and uses thereof
US10392442B2 (en) 2015-12-17 2019-08-27 Bristol-Myers Squibb Company Use of anti-PD-1 antibody in combination with anti-CD27 antibody in cancer treatment
US11091556B2 (en) 2015-12-18 2021-08-17 Intervet Inc. Caninized human antibodies to human IL-4R alpha
US11433136B2 (en) 2015-12-18 2022-09-06 The General Hospital Corporation Polyacetal polymers, conjugates, particles and uses thereof
CA3008102A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 Novartis Ag Antibodies targeting cd32b and methods of use thereof
EP3394096A1 (en) 2015-12-21 2018-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Variant antibodies for site-specific conjugation
ES2954153T3 (es) * 2015-12-22 2023-11-20 Regeneron Pharma Combinación de anticuerpos anti-PD-1 y anticuerpos biespecíficos anti-CD20/anti-CD3 para tratar el cáncer
JP7082055B2 (ja) 2015-12-22 2022-06-07 ノバルティス アーゲー 抗癌治療における組み合わせ使用のためのメソテリンキメラ抗原受容体（ｃａｒ）およびｐｄ－ｌ１阻害剤に対する抗体
PL3394033T3 (pl) 2015-12-22 2021-05-31 Incyte Corporation Związki heterocykliczne jako immunomodulatory
DK3394093T3 (da) 2015-12-23 2022-04-19 Modernatx Inc Fremgangsmåder til anvendelse af ox40-ligand-kodende polynukleotider
CN105669864B (zh) * 2015-12-23 2018-10-16 杭州尚健生物技术有限公司 抗人程序性死亡受体1抗体及其制备方法和用途
EP3405478A4 (en) * 2015-12-23 2019-10-30 Moonshot Pharma LLC METHOD FOR INDUCING AN IMMUNE RESPONSE BY INHIBITING NONSENSE-MEDIATED CRASH
US20200264165A1 (en) 2016-01-04 2020-08-20 Inserm (Institut National De La Sante Et De Larecherche Medicale) Use of pd-1 and tim-3 as a measure for cd8+ cells in predicting and treating renal cell carcinoma
CN115554406A (zh) 2016-01-07 2023-01-03 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合
CN115350279A (zh) 2016-01-07 2022-11-18 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-her2组合
CN106943597A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合
AR107320A1 (es) 2016-01-08 2018-04-18 Celgene Corp Formas sólidas de 2-(4-clorofenil)-n-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida y sus composiciones farmacéuticas y usos
WO2017120422A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 Celgene Corporation Antiproliferative compounds, and their pharmaceutical compositions and uses
MX2018008347A (es) 2016-01-08 2018-12-06 Hoffmann La Roche Metodos de tratamiento de canceres positivos para ace utilizando antagonistas de union a eje pd-1 y anticuerpos biespecificos anti-ace/anti-cd3.
SG10202007913WA (en) 2016-01-08 2020-10-29 Celgene Corp Formulations of 2-(4-chlorophenyl)-n-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)methyl)-2,2-difluoroacetamide
KR20180100224A (ko) 2016-01-11 2018-09-07 노바르티스 아게 인간 인터루킨-2에 대한 면역-자극 인간화 단일클론 항체, 및 이의 융합 단백질
DK3402503T3 (da) 2016-01-13 2020-12-21 Acerta Pharma Bv Terapeutiske kombinationer af et antifolat og en btk-hæmmer
WO2017124050A1 (en) 2016-01-14 2017-07-20 Bps Bioscience, Inc. Anti-pd-1 antibodies and uses thereof
HUE054356T2 (hu) 2016-01-21 2021-09-28 Innate Pharma Gátlási reakcióutak semlegesítése limfocitákban
CN108884169B (zh) 2016-01-22 2022-03-22 默沙东公司 抗凝血因子xi抗体
AU2017208819B2 (en) * 2016-01-22 2023-10-19 MabQuest SA PD1 specific antibodies
US11214617B2 (en) 2016-01-22 2022-01-04 MabQuest SA Immunological reagents
WO2017129763A1 (en) 2016-01-28 2017-08-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of signet ring cell gastric cancer
EP4035681A1 (en) 2016-01-28 2022-08-03 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods and pharmaceutical composition for the treatment of cancer
EP3407912B1 (en) 2016-01-28 2022-05-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for enhancing the potency of the immune checkpoint inhibitors
JP7166923B2 (ja) 2016-02-05 2022-11-08 オリオニス バイオサイエンシズ ビーブイ 標的療法剤およびその使用
RU2753543C1 (ru) 2016-02-08 2021-08-17 Бейондспринг Фармасьютикалс, Инк. Композиции, содержащие тукаресол или его аналоги
RU2018131123A (ru) 2016-02-17 2020-03-17 Новартис Аг Антитела к tgf-бета2
CN109312347A (zh) 2016-02-19 2019-02-05 希望之城 双特异性适配子
US20200270265A1 (en) 2016-02-19 2020-08-27 Novartis Ag Tetracyclic pyridone compounds as antivirals
EP3419999B1 (en) 2016-02-26 2021-08-04 (INSERM) Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Antibodies having specificity for btla and uses thereof
CN109476731A (zh) 2016-02-29 2019-03-15 基础医药有限公司 治疗癌症的方法
CN109196121B (zh) 2016-02-29 2022-01-04 基因泰克公司 用于癌症的治疗和诊断方法
EP3423482A1 (en) 2016-03-04 2019-01-09 Novartis AG Cells expressing multiple chimeric antigen receptor (car) molecules and uses therefore
SG10201601719RA (en) 2016-03-04 2017-10-30 Agency Science Tech & Res Anti-LAG-3 Antibodies
EA201891983A8 (ru) 2016-03-04 2020-05-28 Бристол-Майерс Сквибб Компани Комбинированная терапия антителами к cd73
ES2731579T3 (es) 2016-03-04 2019-11-18 4D Pharma Plc Composiciones que comprenden cepas de blautia bacteriana para tratar hipersensibilidad visceral
US10143746B2 (en) 2016-03-04 2018-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
GB201612191D0 (en) 2016-07-13 2016-08-24 4D Pharma Plc Compositions comprising bacterial strains
WO2017155981A1 (en) 2016-03-07 2017-09-14 Massachusetts Institute Of Technology Protein-chaperoned t-cell vaccines
EP3426688A1 (en) 2016-03-08 2019-01-16 Innate Pharma Siglec neutralizing antibodies
WO2017153952A1 (en) 2016-03-10 2017-09-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 5-sulfamoyl-2-hydroxybenzamide derivatives
WO2017156349A1 (en) 2016-03-10 2017-09-14 Cold Genesys, Inc. Methods of treating solid or lymphatic tumors by combination therapy
EP3426299A4 (en) * 2016-03-11 2019-10-16 University of Louisville Research Foundation, Inc. METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF TUMORS
WO2017160599A1 (en) 2016-03-14 2017-09-21 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Use of cd300b antagonists to treat sepsis and septic shock
US10947317B2 (en) 2016-03-15 2021-03-16 Mersana Therapeutics, Inc. NaPi2b-targeted antibody-drug conjugates and methods of use thereof
TW202248213A (zh) 2016-03-15 2022-12-16 日商中外製藥股份有限公司 使用pd-1軸結合拮抗劑和抗gpc3抗體治療癌症的方法
JP2019512271A (ja) 2016-03-21 2019-05-16 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド Ｔ細胞疲弊状態特異的遺伝子発現調節因子およびその使用
PT3433257T (pt) 2016-03-24 2023-11-29 Novartis Ag Análogos nucleosídeos de alquinil como inibidores do rinovírus humano
WO2017165681A1 (en) * 2016-03-24 2017-09-28 Gensun Biopharma Inc. Trispecific inhibitors for cancer treatment
US11760803B2 (en) 2016-03-24 2023-09-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of treating gastrointestinal immune-related adverse events in immune oncology treatments
TW201735949A (zh) 2016-03-24 2017-10-16 千禧製藥公司 治療抗ctla4及抗pd-1組合治療中的胃腸道免疫相關不良事件之方法
EP3943508B1 (en) 2016-03-29 2024-01-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Dual function antibodies specific to glycosylated pd-l1 and methods of use thereof
CA3018382A1 (en) 2016-03-29 2017-10-05 University Of Southern California Chimeric antigen receptors targeting cancer
WO2017167921A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Centre Léon-Bérard Lymphocytes expressing cd73 in cancerous patient dictates therapy
EP3436480A4 (en) 2016-03-30 2019-11-27 Musc Foundation for Research Development METHOD FOR THE TREATMENT AND DIAGNOSIS OF CANCER BY TARGETING GLYCOPROTEIN A REPETITION PREDOMINANT (GARP) AND FOR EFFECTIVE IMMUNOTHERAPY ALONE OR IN COMBINATION
JP6869324B2 (ja) * 2016-03-31 2021-05-12 チャンスー ヤホン メディテック カンパニー リミテッド ニトロキソリンおよびその類似体と、化学療法剤および免疫療法剤との、がんの治療における、組合せの使用
EP3225253A1 (en) 2016-04-01 2017-10-04 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des Öffentlichen Rechts Cancer therapy with an oncolytic virus combined with a checkpoint inhibitor
CN107286242B (zh) 2016-04-01 2019-03-22 中山康方生物医药有限公司 抗pd-1的单克隆抗体
US11209441B2 (en) 2016-04-05 2021-12-28 Bristol-Myers Squibb Company Cytokine profiling analysis
US10358463B2 (en) 2016-04-05 2019-07-23 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
US10981901B1 (en) 2016-04-07 2021-04-20 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides useful as protein modulators
EP3440072B1 (en) 2016-04-07 2020-01-29 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd Heterocyclic amides useful as protein modulators
US20170306050A1 (en) 2016-04-08 2017-10-26 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for treating cancer, inflammatory diseases and autoimmune diseases
CN117327650A (zh) 2016-04-13 2024-01-02 维维雅生物技术公司 离体bite激活的t细胞
JP2019515670A (ja) 2016-04-15 2019-06-13 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんをモニタリングし治療するための方法
ES2850428T3 (es) * 2016-04-15 2021-08-30 Hoffmann La Roche Procedimientos de monitorización y tratamiento del cáncer
MA44723A (fr) 2016-04-18 2019-02-27 Celldex Therapeutics Inc Anticorps agonistes se liant au cd40 humain et leurs utilisations
US10779980B2 (en) 2016-04-27 2020-09-22 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
IL262643B2 (en) 2016-04-29 2023-09-01 Univ Texas Targeted measurement of hormone receptor-associated transcriptional activity
US20190298824A1 (en) 2016-05-04 2019-10-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Serv Albumin-binding immunomodulatory compositions and methods of use thereof
US10604531B2 (en) 2016-05-05 2020-03-31 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
CN109789225A (zh) * 2016-05-05 2019-05-21 宾夕法尼亚大学理事会 靶向检查点分子的dna单克隆抗体
AR108377A1 (es) 2016-05-06 2018-08-15 Medimmune Llc Proteínas de unión biespecíficas y sus usos
SG10201603721TA (en) 2016-05-10 2017-12-28 Agency Science Tech & Res Anti-CTLA-4 Antibodies
KR20190005924A (ko) 2016-05-10 2019-01-16 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 향상된 안정성을 갖는 튜부리신 유사체의 항체-약물 접합체
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
US11236141B2 (en) 2016-05-13 2022-02-01 Orionis Biosciences BV Targeted mutant interferon-beta and uses thereof
EP3243832A1 (en) * 2016-05-13 2017-11-15 F. Hoffmann-La Roche AG Antigen binding molecules comprising a tnf family ligand trimer and pd1 binding moiety
TWI822521B (zh) 2016-05-13 2023-11-11 美商再生元醫藥公司 藉由投予pd-1抑制劑治療皮膚癌之方法
CN109563141A (zh) 2016-05-13 2019-04-02 奥里尼斯生物科学公司 对非细胞结构的治疗性靶向
KR102469450B1 (ko) 2016-05-18 2022-11-22 모더나티엑스, 인크. 인터류킨-12 (il12)를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 그의 용도
MA45037A (fr) 2016-05-18 2019-03-27 Modernatx Inc Polythérapie à base d'arnm pour le traitement du cancer
EP4137509A1 (en) 2016-05-18 2023-02-22 ModernaTX, Inc. Combinations of mrnas encoding immune modulating polypeptides and uses thereof
EP3458053B1 (en) 2016-05-20 2021-12-08 Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd. Use of riluzole, riluzole prodrugs or riluzole analogs with immunotherapies to treat cancers
US11623958B2 (en) 2016-05-20 2023-04-11 Harpoon Therapeutics, Inc. Single chain variable fragment CD3 binding proteins
ES2904880T3 (es) 2016-05-20 2022-04-06 Lilly Co Eli Terapia combinada con inhibidores de Notch y de PD-1 o PD-L1
CN105968200B (zh) 2016-05-20 2019-03-15 瑞阳(苏州)生物科技有限公司 抗人pd-l1人源化单克隆抗体及其应用
US20190292259A1 (en) 2016-05-24 2019-09-26 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of non small cell lung cancer (nsclc) that coexists with chronic obstructive pulmonary disease (copd)
CN109476663B (zh) 2016-05-24 2021-11-09 基因泰克公司 用于治疗癌症的吡唑并吡啶衍生物
CN106008714B (zh) * 2016-05-24 2019-03-15 瑞阳(苏州)生物科技有限公司 抗人pd-1人源化单克隆抗体及其应用
CN109476641B (zh) 2016-05-24 2022-07-05 基因泰克公司 Cbp/ep300的杂环抑制剂及其在治疗癌症中的用途
IL263224B2 (en) 2016-05-25 2024-03-01 Inst Nat Sante Rech Med Use of a HISTONE DEACETYLASE inhibitor and a population of activation-free pluripotent cells for cancer treatment
MX2018014387A (es) 2016-05-27 2019-03-14 Agenus Inc Anticuerpos anti proteina inmunoglobulina de linfocitos t y dominio de mucina 3 (tim-3) y métodos para usarlos.
US10994033B2 (en) 2016-06-01 2021-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Imaging methods using 18F-radiolabeled biologics
CN109562195A (zh) 2016-06-01 2019-04-02 百时美施贵宝公司 用pd-l1结合多肽进行pet成像
PT3463457T (pt) 2016-06-02 2023-09-07 Bristol Myers Squibb Co Bloqueio de pd-1 com nivolumab em linfoma de hodgkin refratário
ES2965957T3 (es) 2016-06-02 2024-04-17 Ultimovacs Asa Una vacuna junto con un inhibidor del punto de control inmunitario para usar en el tratamiento del cáncer
EP3464368B1 (en) 2016-06-02 2023-06-28 Bristol-Myers Squibb Company Use of an anti-pd-1 antibody in combination with an anti-cd30 antibody in lymphoma treatment
EP3463454A1 (en) 2016-06-03 2019-04-10 Bristol-Myers Squibb Company Anti-pd-1 antibody for use in a method of treatment of recurrent small cell lung cancer
US11332529B2 (en) 2016-06-03 2022-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating colorectal cancer
EP3464369A1 (en) 2016-06-03 2019-04-10 Bristol-Myers Squibb Company Anti-pd-1 antibody for use in a method of treating a tumor
GB201609811D0 (en) 2016-06-05 2016-07-20 Snipr Technologies Ltd Methods, cells, systems, arrays, RNA and kits
SG11201810872UA (en) 2016-06-06 2019-01-30 Beyondspring Pharmaceuticals Inc Composition and method for reducing neutropenia
WO2017214182A1 (en) * 2016-06-07 2017-12-14 The United States Of America. As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Fully human antibody targeting pdi for cancer immunotherapy
WO2017214321A1 (en) 2016-06-07 2017-12-14 Gliknik Inc. Cysteine-optimized stradomers
KR20190015748A (ko) 2016-06-08 2019-02-14 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 Atf4 경로 억제제로서의 화학적 화합물
AU2017279027A1 (en) 2016-06-08 2018-12-20 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical Compounds
WO2017218435A1 (en) * 2016-06-13 2017-12-21 Askgene Pharma Inc. PD-L1 Specific Monoclonal Antibodies for Disease Treatment and Diagnosis
AU2017286432B2 (en) 2016-06-14 2020-09-24 Adimab, Llc Anti-coagulation factor XI antibodies
US10071973B2 (en) 2016-06-14 2018-09-11 Novartis Ag Crystalline isoxazole hydroxamic acid compounds
RU2019100102A (ru) * 2016-06-16 2020-07-16 Дзе Борд Оф Трастиз Оф Дзе Лелэнд Стэнфорд Джуниор Юниверсити Гуманизированные и химерные моноклональные антитела против cd81
WO2017216686A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 Novartis Ag 8,9-fused 2-oxo-6,7-dihydropyrido-isoquinoline compounds as antivirals
WO2017216685A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 Novartis Ag Pentacyclic pyridone compounds as antivirals
MX2018016273A (es) 2016-06-20 2019-07-04 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores.
TWI784957B (zh) 2016-06-20 2022-12-01 英商克馬伯有限公司 免疫細胞介素
CN109640999A (zh) 2016-06-24 2019-04-16 无限药品股份有限公司 组合疗法
EP3507367A4 (en) 2016-07-05 2020-03-25 Aduro BioTech, Inc. CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF
CN109475536B (zh) 2016-07-05 2022-05-27 百济神州有限公司 用于治疗癌症的PD-l拮抗剂和RAF抑制剂的组合
US11306143B2 (en) 2016-07-06 2022-04-19 Bristol-Myers Squibb Company Combination of TIM-4 antagonist and PD-1 antagonist and methods of use
US11141434B2 (en) 2016-07-07 2021-10-12 Iovance Biotherapeutics, Inc. Programmed death 1 ligand 1 (PD-L1) binding proteins and methods of use thereof
WO2018011166A2 (en) 2016-07-12 2018-01-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample
TW201821093A (zh) 2016-07-13 2018-06-16 英商４Ｄ製藥有限公司 包含細菌菌株之組合物
RU2656181C1 (ru) * 2016-07-13 2018-05-31 Закрытое Акционерное Общество "Биокад" Анти-pd-1-антитела, способ их получения и способ применения
JP7027401B2 (ja) 2016-07-14 2022-03-01 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｔｉｍ３に対する抗体およびその使用
CA3030841A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Fred Hutchinson Cancer Research Center Multiple bi-specific binding domain constructs with different epitope binding to treat cancer
KR102565885B1 (ko) 2016-07-20 2023-08-09 유니버시티 오브 유타 리서치 파운데이션 Cd229 car t 세포 및 이의 사용 방법
EP3487503A1 (en) 2016-07-20 2019-05-29 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Isoquinoline derivatives as perk inhibitors
JP2019528251A (ja) 2016-07-20 2019-10-10 エスティーキューブ，インコーポレイテッド グリコシル化ｐｄ−ｌ１に結合する抗体の組合せを使用するがんの処置および治療の方法
NL2017267B1 (en) 2016-07-29 2018-02-01 Aduro Biotech Holdings Europe B V Anti-pd-1 antibodies
JP2019525934A (ja) 2016-07-29 2019-09-12 イーライ リリー アンド カンパニー 癌の治療に使用するためのメレスチニブおよび抗ｐｄ−ｌ１または抗ｐｄ−１阻害剤を用いた組み合わせ治療
WO2018025221A1 (en) 2016-08-04 2018-02-08 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Anti-icos and anti-pd-1 antibody combination therapy
EP3494139B1 (en) 2016-08-05 2022-01-12 F. Hoffmann-La Roche AG Multivalent and multiepitopic anitibodies having agonistic activity and methods of use
RU2725950C1 (ru) * 2016-08-05 2020-07-07 И-Байолоджикс Инк. Антитела против белка-1 запрограммированной клеточной смерти (pd-1) и их применение
WO2018026248A1 (ko) * 2016-08-05 2018-02-08 주식회사 와이바이오로직스 프로그램화된 세포 사멸 단백질(pd-1)에 대한 신규 항체 및 이의 용도
JP7250674B2 (ja) 2016-08-08 2023-04-03 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんの治療及び診断方法
US11858996B2 (en) * 2016-08-09 2024-01-02 Kymab Limited Anti-ICOS antibodies
WO2018027524A1 (en) 2016-08-09 2018-02-15 Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. Pd-1 antibody formulation
WO2018029336A1 (en) 2016-08-12 2018-02-15 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for determining whether a subject was administered with an activator of the ppar beta/delta pathway.
WO2018031865A1 (en) 2016-08-12 2018-02-15 Genentech, Inc. Combination therapy with a mek inhibitor, a pd-1 axis inhibitor, and a vegf inhibitor
CN109790534A (zh) * 2016-08-15 2019-05-21 国立大学法人北海道大学 抗pd-1抗体
AU2017313085A1 (en) 2016-08-19 2019-03-14 Beigene Switzerland Gmbh Use of a combination comprising a Btk inhibitor for treating cancers
KR102493853B1 (ko) 2016-08-19 2023-01-30 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 세코-시클로프로파피롤로인돌 화합물, 그의 항체-약물 접합체, 및 제조 및 사용 방법
WO2018035710A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Akeso Biopharma, Inc. Anti-ctla4 antibodies
CN106977602B (zh) 2016-08-23 2018-09-25 中山康方生物医药有限公司 一种抗pd1单克隆抗体、其药物组合物及其用途
EP4342978A2 (en) 2016-09-01 2024-03-27 Chimera Bioengineering Inc. Gold optimized car t-cells
TW201811788A (zh) 2016-09-09 2018-04-01 瑞士商諾華公司 作為抗病毒劑之多環吡啶酮化合物
WO2018048975A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Use of an anti-pd-1 antibody in combination with an anti-mesothelin antibody in cancer treatment
CA3035976A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Tg Therapeutics, Inc. Combination of an anti-cd20 antibody, pi3 kinase-delta inhibitor, and anti-pd-1 or anti-pd-l1 antibody for treating hematological cancers
WO2018046736A1 (en) 2016-09-12 2018-03-15 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the survival time of patients suffering from cancer
WO2018046738A1 (en) 2016-09-12 2018-03-15 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the survival time of patients suffering from cancer
WO2018053010A1 (en) * 2016-09-13 2018-03-22 North Carolina State University Platelet compositions and methods for the delivery of therapeutic agents
HUE051700T2 (hu) 2016-09-14 2021-03-29 Abbvie Biotherapeutics Inc Anti-PD-1 antitestek
EP3512885B1 (en) 2016-09-16 2024-02-21 Shanghai Henlius Biotech, Inc. Anti-pd-1 antibodies
US11090391B2 (en) 2016-09-16 2021-08-17 The Johns Hopkins University Protein nanocages with enhanced mucus penetration for targeted tissue and intracellular delivery
WO2018053405A1 (en) 2016-09-19 2018-03-22 Celgene Corporation Methods of treating immune disorders using pd-1 binding proteins
US10766958B2 (en) 2016-09-19 2020-09-08 Celgene Corporation Methods of treating vitiligo using PD-1 binding antibodies
WO2018053463A1 (en) 2016-09-19 2018-03-22 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Artificial antigen presenting cells for genetic engineering of immune cells
CA3037407C (en) * 2016-09-21 2022-10-18 Cstone Pharmaceuticals The novel monoclonal antibodies to programmed death 1 (pd-1)
RU2759334C2 (ru) 2016-09-21 2021-11-12 Нексткьюр, Инк. Антитела против siglec-15 и способы их применения
CN107840887B (zh) * 2016-09-21 2022-03-25 基石药业（苏州）有限公司 一种新的pd-1单克隆抗体
US11077178B2 (en) 2016-09-21 2021-08-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Chimeric antigen receptor (CAR) that targets chemokine receptor CCR4 and its use
WO2018055080A1 (en) 2016-09-22 2018-03-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for reprograming immune environment in a subject in need thereof
WO2018057955A1 (en) 2016-09-23 2018-03-29 Elstar Therapeutics, Inc. Multispecific antibody molecules comprising lambda and kappa light chains
EP3516396A1 (en) 2016-09-26 2019-07-31 H. Hoffnabb-La Roche Ag Predicting response to pd-1 axis inhibitors
MX2019003569A (es) 2016-09-27 2020-07-22 Oncologie Inc Metodos para tratar el cancer con bavituximab en funcion de niveles de b2 glucoproteina 1 y ensayos de estos.
MX2019003447A (es) 2016-09-27 2019-08-29 Univ Texas Metodos para mejorar la terapia de bloqueo del punto de control inmune mediante la modulacion del microbioma.
JOP20190061A1 (ar) 2016-09-28 2019-03-26 Novartis Ag مثبطات بيتا-لاكتاماز
MX2019003603A (es) 2016-09-29 2019-08-01 Genentech Inc Terapia de combinacion con un inhibidor de mek, un inhibidor del eje pd-1 y un taxano.
TN2020000159A1 (en) 2016-10-04 2022-04-04 Merck Sharp & Dohme BENZO[b]THIOPHENE COMPOUNDS AS STING AGONISTS
AU2017339856A1 (en) 2016-10-06 2019-05-23 Merck Patent Gmbh Dosing regimen of avelumab for the treatment of cancer
AU2017339517B2 (en) 2016-10-06 2024-03-14 Foundation Medicine, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
AR110676A1 (es) 2016-10-07 2019-04-24 Novartis Ag Tratamiento del cáncer utilizando receptores de antígenos quiméricos
TWI764943B (zh) * 2016-10-10 2022-05-21 大陸商蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司 一種抗pd-1抗體和vegfr抑制劑聯合在製備治療癌症的藥物中的用途
TW202246349A (zh) 2016-10-11 2022-12-01 美商艾吉納斯公司 抗ｌａｇ－３抗體及其使用方法
US11291718B2 (en) 2016-10-11 2022-04-05 Cytlimic Inc. Method for treating cancer by administering a toll-like receptor agonist and LAG-3 IgG fusion protein
MA46542A (fr) 2016-10-12 2021-03-31 Univ Texas Procédés et compositions pour une immunothérapie par tusc2
WO2018071576A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Treatment of tumors by inhibition of cd300f
US20190263927A1 (en) 2016-10-14 2019-08-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and eribulin for treating urothelial cancer
WO2018073753A1 (en) 2016-10-18 2018-04-26 Novartis Ag Fused tetracyclic pyridone compounds as antivirals
WO2018075447A1 (en) 2016-10-19 2018-04-26 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Combination of braf inhibitor, talimogene laherparepvec, and immune checkpoint inhibitor for use in the treatment cancer (melanoma)
WO2018075842A1 (en) 2016-10-20 2018-04-26 Bristol-Myers Squibb Company Condensed benzodiazepine derivatives and conjugates made therefrom
ES2917000T3 (es) 2016-10-24 2022-07-06 Orionis Biosciences BV Interferón-gamma mutante diana y usos del mismo
MA46669A (fr) 2016-10-26 2019-09-04 Iovance Biotherapeutics Inc Re-stimulation de lymphocytes infiltrant les tumeurs cryoconservés
US20190315865A1 (en) * 2016-10-28 2019-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating urothelial carcinoma using an anti-pd-1 antibody
EP3532091A2 (en) 2016-10-29 2019-09-04 H. Hoffnabb-La Roche Ag Anti-mic antibidies and methods of use
RU2770590C2 (ru) * 2016-10-30 2022-04-18 Шанхай Хенлиус Байотек, Инк. Антитела против pd-l1 и их варианты
TWI788307B (zh) 2016-10-31 2023-01-01 美商艾歐凡斯生物治療公司 用於擴增腫瘤浸潤性淋巴細胞之工程化人造抗原呈現細胞
CA3041684C (en) 2016-11-01 2023-09-26 Anaptysbio, Inc. Antibodies directed against programmed death- 1 (pd-1)
MA50677A (fr) 2016-11-01 2021-07-14 Anaptysbio Inc Anticorps dirigés contre la protéine d'immunoglobuline de lymphocytes t et mucine 3 (tim-3)
TW201829462A (zh) 2016-11-02 2018-08-16 英商葛蘭素史克智慧財產（第二）有限公司 結合蛋白
AU2017355401A1 (en) * 2016-11-02 2019-05-02 Jounce Therapeutics, Inc. Antibodies to PD-1 and uses thereof
BR112019008426A2 (pt) 2016-11-02 2019-09-03 Engmab Sarl anticorpo biespecífico contra bcma e cd3 e um fármaco imunológico para uso combinado no tratamento de mieloma múltiplo
US11779604B2 (en) 2016-11-03 2023-10-10 Kymab Limited Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses and methods
PE20191131A1 (es) 2016-11-03 2019-09-02 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos anti antigeno 4 del linfocito t citotoxico (ctla-4) activables y sus usos
US10342785B2 (en) 2016-11-04 2019-07-09 Askat Inc. Use of EP4 receptor antagonists for the treatment of NASH-associated liver cancer
CN110267971B (zh) 2016-11-07 2023-12-19 百时美施贵宝公司 免疫调节剂
WO2018089293A2 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Qilu Puget Sound Biotherapeutics Corporation Anti-pd1 and anti-ctla4 antibodies
US11883430B2 (en) 2016-11-09 2024-01-30 Musc Foundation For Research Development CD38-NAD+ regulated metabolic axis in anti-tumor immunotherapy
WO2018089688A1 (en) 2016-11-09 2018-05-17 Jinjun Shi Restoration of tumor suppression using mrna-based delivery system
US20190345500A1 (en) 2016-11-14 2019-11-14 |Nserm (Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for modulating stem cells proliferation or differentiation
AU2017361081A1 (en) 2016-11-15 2019-05-23 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-CD20/anti-CD3 bispecific antibodies
CN110199016A (zh) 2016-11-17 2019-09-03 艾欧凡斯生物治疗公司 残余肿瘤浸润淋巴细胞及其制备和使用方法
EP3541423A4 (en) * 2016-11-18 2020-10-07 The Regents of The University of California MODIFIED ANTIBODIES AND THEIR USES
US11359018B2 (en) 2016-11-18 2022-06-14 Symphogen A/S Anti-PD-1 antibodies and compositions
US11279694B2 (en) 2016-11-18 2022-03-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
US20190365788A1 (en) 2016-11-21 2019-12-05 Idenix Pharmaceuticals Llc Cyclic phosphate substituted nucleoside derivatives for the treatment of liver diseases
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
US11135307B2 (en) 2016-11-23 2021-10-05 Mersana Therapeutics, Inc. Peptide-containing linkers for antibody-drug conjugates
CA3045306A1 (en) 2016-11-29 2018-06-07 Boston Biomedical, Inc. Naphthofuran derivatives, preparation, and methods of use thereof
EP3548071A4 (en) 2016-11-30 2020-07-15 OncoMed Pharmaceuticals, Inc. METHOD FOR TREATING CANCER WITH TIGIT-BINDING ACTIVE SUBSTANCES
TW201825119A (zh) 2016-11-30 2018-07-16 日商協和醱酵麒麟有限公司 使用抗ccr4抗體及抗pd-1抗體治療癌症之方法
CN110248676A (zh) 2016-12-01 2019-09-17 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 组合疗法
EP3548068A1 (en) 2016-12-01 2019-10-09 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Combination therapy
MX2019006448A (es) * 2016-12-01 2020-02-05 Regeneron Pharma Anticuerpos anti-pd-l1 radiomarcados para imagenes de inmuno-pet.
CA3045508A1 (en) 2016-12-03 2018-06-07 Juno Therapeutics, Inc. Methods for modulation of car-t cells
WO2018106738A1 (en) 2016-12-05 2018-06-14 Massachusetts Institute Of Technology Brush-arm star polymers, conjugates and particles, and uses thereof
MX2019006340A (es) 2016-12-07 2019-11-07 Agenus Inc Anticuerpos anti antígeno 4 del linfocito t citotóxico (ctla-4) y métodos de uso de los mismos.
CA3046082A1 (en) * 2016-12-07 2018-06-14 Agenus Inc. Antibodies and methods of use thereof
KR20190095929A (ko) 2016-12-09 2019-08-16 글리크닉 인코포레이티드 다합체화 스트라도머인 gl-2045의 제조 최적화
WO2018111902A1 (en) 2016-12-12 2018-06-21 Multivir Inc. Methods and compositions comprising viral gene therapy and an immune checkpoint inhibitor for treatment and prevention of cancer and infectious diseases
WO2018110515A1 (ja) 2016-12-12 2018-06-21 第一三共株式会社 抗体－薬物コンジュゲートと免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせ
EP3551663A1 (en) 2016-12-12 2019-10-16 H. Hoffnabb-La Roche Ag Methods of treating cancer using anti-pd-l1 antibodies and antiandrogens
US20200095301A1 (en) 2016-12-14 2020-03-26 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Il-13 superkine: immune cell targeting constructs and methods of use thereof
WO2018112364A1 (en) 2016-12-16 2018-06-21 Evelo Biosciences, Inc. Combination therapies for treating melanoma
WO2018112360A1 (en) 2016-12-16 2018-06-21 Evelo Biosciences, Inc. Combination therapies for treating cancer
US11267883B2 (en) * 2016-12-21 2022-03-08 Cephalon, Inc. Antibodies that specifically bind to human IL-15 and uses thereof
CN110582493B (zh) 2016-12-22 2024-03-08 因赛特公司 作为免疫调节剂的苯并噁唑衍生物
RS62456B1 (sr) 2016-12-22 2021-11-30 Amgen Inc Derivati benzizotiazola, izotiazolo[3,4-b]piridina, hinazolina, ftalazina, pirido[2,3-d]piridazina i pirido[2,3-d]pirimidina kao kras g12c inhibitori za tretman raka pluća, pankreasa ili debelog creva
CN106519034B (zh) 2016-12-22 2020-09-18 鲁南制药集团股份有限公司 抗pd-1抗体及其用途
JP7122758B2 (ja) * 2016-12-23 2022-08-22 アールイーエムディー バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド プログラム死－１（ｐｄ－１）に結合する抗体を使用する免疫療法
EP3559209A4 (en) 2016-12-23 2021-03-10 Keio University COMPOSITION AND METHOD OF INDUCTION OF CD8 + CELLS
CN110869052A (zh) 2016-12-23 2020-03-06 维图生物制剂公司 癌症的治疗
WO2018122249A1 (en) 2016-12-28 2018-07-05 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the survival time of patients suffering from a microsatellite stable colorectal cancer
WO2018122245A1 (en) 2016-12-28 2018-07-05 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of predicting the survival time of patients suffering from cms3 colorectal cancer
EA039433B1 (ru) 2017-01-05 2022-01-27 Нетрис Фарма Комбинированное лечение лекарственными средствами, интерферирующими с нетрином-1, и лекарственными средствами, ингибиторами контрольных точек иммуного ответа
US11357841B2 (en) 2017-01-06 2022-06-14 Iovance Biotherapeutics, Inc. Expansion of tumor infiltrating lymphocytes with potassium channel agonists and therapeutic uses thereof
US11633393B2 (en) 2017-01-06 2023-04-25 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Tubulin binding compounds and therapeutic use thereof
US11584733B2 (en) 2017-01-09 2023-02-21 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
US11613785B2 (en) 2017-01-09 2023-03-28 Onkosxcel Therapeutics, Llc Predictive and diagnostic methods for prostate cancer
EP3565549B1 (en) 2017-01-09 2022-03-09 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
EP4219563A3 (en) 2017-01-09 2023-10-04 Tesaro, Inc. Methods of treating cancer with anti-pd-1 antibodies
MA47206A (fr) 2017-01-09 2019-11-13 Tesaro Inc Méthodes de traitement du cancer au moyen d'anticorps anti-tim-3
KR20190103226A (ko) 2017-01-13 2019-09-04 아게누스 인코포레이티드 Ny-eso-1에 결합하는 t 세포 수용체 및 이의 사용 방법
WO2018134279A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Pieris Pharmaceuticals Gmbh Novel fusion polypeptides specific for lag-3 and pd-1
EP3570870A1 (en) 2017-01-20 2019-11-27 Novartis AG Combination therapy for the treatment of cancer
CN108341871A (zh) * 2017-01-24 2018-07-31 三生国健药业（上海）股份有限公司 抗pd-1单克隆抗体及其制备方法和应用
US11549149B2 (en) 2017-01-24 2023-01-10 The Broad Institute, Inc. Compositions and methods for detecting a mutant variant of a polynucleotide
CN110461847B (zh) 2017-01-25 2022-06-07 百济神州有限公司 (S)-7-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的结晶形式、其制备及用途
WO2018140671A1 (en) 2017-01-27 2018-08-02 Celgene Corporation 3-(1-oxo-4-((4-((3-oxomorpholino) methyl)benzyl)oxy)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and isotopologues thereof
KR20190109479A (ko) 2017-02-01 2019-09-25 비욘드스프링 파마수티컬스, 인코포레이티드. 호중구감소증의 감소 방법
JOP20190187A1 (ar) 2017-02-03 2019-08-01 Novartis Ag مترافقات عقار جسم مضاد لـ ccr7
US20200023071A1 (en) 2017-02-06 2020-01-23 Innate Pharma Immunomodulatory antibody drug conjugates binding to a human mica polypeptide
WO2018141964A1 (en) 2017-02-06 2018-08-09 Orionis Biosciences Nv Targeted chimeric proteins and uses thereof
WO2018144999A1 (en) 2017-02-06 2018-08-09 Orionis Biosciences, Inc. Targeted engineered interferon and uses thereof
WO2018146128A1 (en) 2017-02-07 2018-08-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Detection of kit polymorphism for predicting the response to checkpoint blockade cancer immunotherapy
WO2018146148A1 (en) 2017-02-07 2018-08-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A method for predicting the response to checkpoint blockade cancer immunotherapy
JP7161481B2 (ja) 2017-02-10 2022-10-26 ノバルティス アーゲー １－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－１ｈ－ピラゾール－４－オール及びがんの治療におけるその使用
WO2018150326A1 (en) 2017-02-15 2018-08-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatment for cancer
US20200291089A1 (en) 2017-02-16 2020-09-17 Elstar Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules comprising a trimeric ligand and uses thereof
CN110536905B (zh) 2017-02-21 2023-10-27 瑞泽恩制药公司 用于治疗肺癌的抗pd-1抗体
WO2018156434A1 (en) 2017-02-22 2018-08-30 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute Inc. Tim3-binding chimeric antigen receptors
JP7162398B2 (ja) 2017-02-24 2022-10-28 ボード オブ リージェンツ ザ ユニヴァーシティ オブ テキサス システム 早期膵がん検出アッセイ
US11459394B2 (en) 2017-02-24 2022-10-04 Macrogenics, Inc. Bispecific binding molecules that are capable of binding CD137 and tumor antigens, and uses thereof
WO2018156888A1 (en) 2017-02-24 2018-08-30 Biothera Pharmaceuticals, Inc. Beta glucan immunopharmacodynamics
EP3585437B1 (en) 2017-02-24 2022-12-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations of copanlisib with anti-pd-1 antibody
JP2020509009A (ja) 2017-02-27 2020-03-26 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ キナーゼ阻害剤としての複素環式アミド
MX2019010086A (es) 2017-02-27 2020-02-12 Novartis Ag Esquema de dosificacion para una combinacion de ceritinib y una molecula de anticuerpo anti-pd-1.
WO2018160536A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Use of anti-ctla-4 antibodies with enhanced adcc to enhance immune response to a vaccine
TW201834697A (zh) 2017-02-28 2018-10-01 美商梅爾莎納醫療公司 Her2標靶抗體－藥物結合物之組合療法
UY37621A (es) 2017-02-28 2018-09-28 Sanofi Sa Arn terapéutico que codifica citoquinas
EP3366703B1 (en) 2017-02-28 2019-04-03 Ralf Kleef Immune checkpoint therapy with hyperthermia
TW201837467A (zh) 2017-03-01 2018-10-16 美商建南德克公司 用於癌症之診斷及治療方法
WO2018162944A1 (en) * 2017-03-04 2018-09-13 Shenzhen Runshin Bioscience Recombinant antibodies to programmed death 1 (pd-1) and uses therefor
EP3592868B1 (en) 2017-03-06 2022-11-23 Novartis AG Methods of treatment of cancer with reduced ubb expression
US20200150125A1 (en) 2017-03-12 2020-05-14 Yeda Research And Development Co., Ltd. Methods of diagnosing and prognosing cancer
WO2018167780A1 (en) 2017-03-12 2018-09-20 Yeda Research And Development Co. Ltd. Methods of prognosing and treating cancer
WO2018170133A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Amgen Inc. Use of oncolytic viruses, alone or in combination with a checkpoint inhibitor, for the treatment of cancer
CN111010875B (zh) 2017-03-15 2024-04-05 库尔生物制药有限公司 用于调节免疫应答的方法
WO2018170288A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Pandion Therapeutics, Inc. Targeted immunotolerance
CN110382544B (zh) 2017-03-16 2023-12-22 先天制药公司 用于治疗癌症的组合物和方法
EP3600427A1 (en) 2017-03-24 2020-02-05 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods and compositions for treating melanoma
CN108623686A (zh) 2017-03-25 2018-10-09 信达生物制药(苏州)有限公司 抗ox40抗体及其用途
KR102653567B1 (ko) 2017-03-28 2024-04-02 오하이오 스테이트 이노베이션 파운데이션 인간 pd1 펩티드 백신 및 이의 용도
SG11201907948TA (en) * 2017-03-29 2019-09-27 Celgene Corp Formulations comprising pd-1 binding proteins and methods of making thereof
JOP20190224A1 (ar) 2017-03-29 2019-09-26 Iovance Biotherapeutics Inc عمليات من أجل إنتاج الخلايا اللمفاوية المرتشحة للأورام واستخداماتها في العلاج المناعي
US11254913B1 (en) 2017-03-29 2022-02-22 Iovance Biotherapeutics, Inc. Processes for production of tumor infiltrating lymphocytes and uses of same in immunotherapy
JP2020512357A (ja) 2017-03-31 2020-04-23 ファイブ プライム セラピューティクス， インコーポレイテッド 抗ｇｉｔｒ抗体を使用した癌の併用療法
CN110475567A (zh) 2017-03-31 2019-11-19 勃林格殷格翰国际有限公司 抗癌组合疗法
MA50056A (fr) 2017-03-31 2020-02-05 Bristol Myers Squibb Co Procédés de traitement de tumeur
CN116763733A (zh) 2017-03-31 2023-09-19 富士胶片株式会社 脂质体组合物及医药组合物
CN110914300A (zh) 2017-04-03 2020-03-24 安康乐济股份有限公司 使用ps靶向抗体与免疫肿瘤学药剂治疗癌症的方法
WO2018185618A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Novartis Ag Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment
LT3606946T (lt) 2017-04-03 2022-10-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-pd-1 antikūno imunokonjugatai su mutantiniu il-2 arba su il-15
JP2020513009A (ja) 2017-04-05 2020-04-30 シムフォゲン・アクティーゼルスカブＳｙｍｐｈｏｇｅｎ Ａ／Ｓ Ｐｄ−１、ｔｉｍ−３、およびｌａｇ−３を標的とする併用治療
KR102346336B1 (ko) 2017-04-05 2022-01-04 에프. 호프만-라 로슈 아게 Pd1 및 lag3에 특이적으로 결합하는 이중특이적 항체
MX2019011945A (es) 2017-04-05 2019-11-28 Boehringer Ingelheim Int Terapia de combinacion contra cancer.
US11603407B2 (en) 2017-04-06 2023-03-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Stable antibody formulation
TWI788340B (zh) 2017-04-07 2023-01-01 美商必治妥美雅史谷比公司 抗icos促效劑抗體及其用途
BR112019017241A2 (pt) 2017-04-13 2020-04-14 Agenus Inc anticorpos anti-cd137 e métodos de uso dos mesmos
AU2018250875A1 (en) 2017-04-13 2019-10-03 F. Hoffmann-La Roche Ag An interleukin-2 immunoconjugate, a CD40 agonist, and optionally a PD-1 axis binding antagonist for use in methods of treating cancer
MX2019012192A (es) 2017-04-14 2020-01-21 Genentech Inc Métodos de diagnóstico y terapéuticos para el cáncer.
CA3060554A1 (en) 2017-04-18 2018-10-25 Tempest Therapeutics, Inc. Bicyclic compounds and their use in the treatment of cancer
CN108728444A (zh) 2017-04-18 2018-11-02 长春华普生物技术股份有限公司 免疫调节性多核苷酸及其应用
JP2020517256A (ja) 2017-04-19 2020-06-18 エルスター セラピューティクス， インコーポレイテッド 多重特異性分子およびその使用
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
CN106939049B (zh) 2017-04-20 2019-10-01 苏州思坦维生物技术股份有限公司 拮抗抑制人pd-1抗原与其配体结合的单克隆抗体及其制备方法与应用
EP4286009A3 (en) 2017-04-21 2024-04-03 Sillajen, Inc. Oncolytic vaccinia virus and checkpoint inhibitor combination therapy
KR20190141223A (ko) 2017-04-26 2019-12-23 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 디술피드 결합 환원을 최소화하는 항체 생산 방법
AR111419A1 (es) 2017-04-27 2019-07-10 Novartis Ag Compuestos fusionados de indazol piridona como antivirales
CN108794467A (zh) 2017-04-27 2018-11-13 博笛生物科技有限公司 2-氨基-喹啉衍生物
WO2018201014A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Five Prime Therapeutics, Inc. Methods of treatment with cd80 extracellular domain polypeptides
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
WO2018201051A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Novartis Ag Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
EP4328241A2 (en) 2017-04-28 2024-02-28 Marengo Therapeutics, Inc. Multispecific molecules comprising a non-immunoglobulin heterodimerization domain and uses thereof
AR111651A1 (es) 2017-04-28 2019-08-07 Novartis Ag Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación
WO2018201056A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Novartis Ag Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
CN110809582B (zh) * 2017-05-01 2023-12-22 儿童医疗中心有限公司 涉及抗pd1抗体试剂的方法以及组合物
EP3618863B1 (en) 2017-05-01 2023-07-26 Agenus Inc. Anti-tigit antibodies and methods of use thereof
CA3060581A1 (en) 2017-05-02 2018-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Formulations of anti-lag3 antibodies and co-formulations of anti-lag3 antibodies and anti-pd-1 antibodies
JOP20190260A1 (ar) 2017-05-02 2019-10-31 Merck Sharp & Dohme صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها
AU2018263837A1 (en) * 2017-05-02 2019-12-05 Merck Sharp & Dohme Llc Stable formulations of anti-CTLA4 antibodies alone and in combination with programmed death receptor 1 (PD-1) antibodies and methods of use thereof
AR111658A1 (es) 2017-05-05 2019-08-07 Novartis Ag 2-quinolinonas tricíclicas como agentes antibacteriales
WO2018209270A1 (en) 2017-05-11 2018-11-15 Northwestern University Adoptive cell therapy using spherical nucleic acids (snas)
KR102376863B1 (ko) 2017-05-12 2022-03-21 하푼 테라퓨틱스, 인크. 메소텔린 결합 단백질
EP3621624B1 (en) 2017-05-12 2023-08-30 Merck Sharp & Dohme LLC Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
CN110869392A (zh) 2017-05-16 2020-03-06 百时美施贵宝公司 用抗gitr激动性抗体治疗癌症
JP2020520923A (ja) 2017-05-17 2020-07-16 ボストン バイオメディカル， インコーポレイテッド がんを処置するための方法
WO2018213731A1 (en) 2017-05-18 2018-11-22 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding tethered interleukin-12 (il12) polypeptides and uses thereof
CN108948194B (zh) * 2017-05-19 2023-02-17 上海药明生物技术有限公司 一种新的ctla-4单克隆抗体
AR111760A1 (es) 2017-05-19 2019-08-14 Novartis Ag Compuestos y composiciones para el tratamiento de tumores sólidos mediante administración intratumoral
RS61872B1 (sr) 2017-05-22 2021-06-30 4D Pharma Res Ltd Kompozicije koje sadrže bakterijske sojeve
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
CN108948206B (zh) * 2017-05-23 2022-08-23 赵磊 一种抗egfr/pd-1双靶向抗体、其制备方法及用途
BR112019024127A2 (pt) 2017-05-24 2020-06-23 Pandion Therapeutics, Inc. Imunotolerância alvejada
WO2018215937A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Interleukin-7 antibody cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
JP6978514B2 (ja) 2017-05-24 2021-12-08 フォーディー ファーマ リサーチ リミテッド4D Pharma Research Limited 細菌株を含む組成物
US20200270334A1 (en) 2017-05-24 2020-08-27 Novartis Ag Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
US20200362058A1 (en) 2017-05-24 2020-11-19 Novartis Ag Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use
KR20220167342A (ko) 2017-05-25 2022-12-20 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 변형된 중쇄 불변 영역을 포함하는 항체
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
JP2020521780A (ja) 2017-05-29 2020-07-27 ガママブス ファルマ 癌関連免疫抑制阻害剤
JP2020522691A (ja) 2017-05-30 2020-07-30 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌａｇ−３陽性腫瘍の処置
KR20200010500A (ko) 2017-05-30 2020-01-30 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-lag-3 항체, pd-1 경로 억제제, 및 면역요법제의 조합을 포함하는 조성물
CA3065304A1 (en) 2017-05-30 2018-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Compositions comprising an anti-lag-3 antibody or an anti-lag-3 antibody and an anti-pd-1 or anti-pd-l1 antibody
EP3630834A1 (en) 2017-05-31 2020-04-08 STCube & Co., Inc. Methods of treating cancer using antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1
JOP20190279A1 (ar) 2017-05-31 2019-11-28 Novartis Ag الصور البلورية من 5-برومو -2، 6-داي (1h-بيرازول -1-يل) بيريميدين -4- أمين وأملاح جديدة
WO2018222901A1 (en) 2017-05-31 2018-12-06 Elstar Therapeutics, Inc. Multispecific molecules that bind to myeloproliferative leukemia (mpl) protein and uses thereof
BR112019025188A2 (pt) 2017-06-01 2020-06-23 Cytomx Therapeutics, Inc. Anticorpos anti-pdl1 ativáveis e métodos de uso dos mesmos
CA3065929A1 (en) 2017-06-01 2018-12-06 Michael Wayne SAVILLE Bispecific antibodies that bind cd123 and cd3
WO2018223004A1 (en) 2017-06-01 2018-12-06 Xencor, Inc. Bispecific antibodies that bind cd20 and cd3
KR20200014363A (ko) 2017-06-01 2020-02-10 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-pd-1 항체를 사용하여 종양을 치료하는 방법
EP3630126A4 (en) 2017-06-02 2021-03-17 The Penn State Research Foundation CERAMIDE NANOLIPOSOMES, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE FOR IMMUNOTHERAPY
CA3061053A1 (en) 2017-06-02 2018-12-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anti-cancer combination therapy
WO2018223101A1 (en) 2017-06-02 2018-12-06 Juno Therapeutics, Inc. Articles of manufacture and methods for treatment using adoptive cell therapy
TW201919662A (zh) 2017-06-05 2019-06-01 美商艾歐凡斯生物治療公司 對雙重難治性黑色素瘤使用腫瘤浸潤性淋巴細胞之方法
CN110997724A (zh) 2017-06-06 2020-04-10 斯特库伯株式会社 使用结合btn1a1或btn1a1-配体的抗体和分子治疗癌症的方法
WO2018225093A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds as atf4 pathway inhibitors
JP2020522555A (ja) 2017-06-09 2020-07-30 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 組み合わせ療法
BR112019024291A2 (pt) 2017-06-09 2020-07-28 Providence Health & Services-Oregon utilização de cd39 e de cd103 para a identificação de células t tumorais humanas reativas para o tratamento do câncer
HRP20220747T1 (hr) 2017-06-14 2022-10-14 4D Pharma Research Limited Pripravci koji sadrže bakterijske sojeve
PT3638271T (pt) 2017-06-14 2021-01-05 4D Pharma Res Ltd Composições contendo estirpes bacterianas
WO2018229715A1 (en) 2017-06-16 2018-12-20 Novartis Ag Compositions comprising anti-cd32b antibodies and methods of use thereof
EP3641814A4 (en) 2017-06-19 2021-06-23 Medicenna Therapeutics Inc. USES AND METHODS FOR IL-2 SUPERAGONISTS, AGONISTS, AND FUSIONS THEREOF
EP3641739A1 (en) 2017-06-20 2020-04-29 Institut Curie Inhibitor of suv39h1 histone methyltransferase for use in cancer combination therapy
WO2018237173A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag ANTIBODY MOLECULES DIRECTED AGAINST CD73 AND CORRESPONDING USES
JP2020525434A (ja) 2017-06-22 2020-08-27 ムーンショット ファーマ エルエルシー アンレキサノクス及び免疫調節剤を含む組成物で癌を治療する方法
BR112019027402A2 (pt) 2017-06-22 2020-07-07 Celgene Corporation tratamento de carcinoma hepatocelular caracterizado por infecção pelo vírus da hepatite b
JP7433910B2 (ja) 2017-06-22 2024-02-20 ノバルティス アーゲー Ｃｄ７３に対する抗体分子及びその使用
KR20200020858A (ko) 2017-06-23 2020-02-26 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Pd-1의 길항제로서 작용하는 면역조정제
BR112019027025A2 (pt) 2017-06-23 2020-06-30 Birdie Biopharmaceuticals, Inc. composições farmacêuticas
CN110831972B (zh) * 2017-06-25 2023-05-12 西雅图免疫公司 抗pd-l1抗体及其制备和使用方法
JP2020529862A (ja) * 2017-06-25 2020-10-15 システィミューン， インク．Ｓｙｓｔｉｍｍｕｎｅ， Ｉｎｃ． 抗ｐｄ−１抗体とその作製及び使用方法
CA3066518A1 (en) 2017-06-26 2019-01-03 Beigene, Ltd. Immunotherapy for hepatocellular carcinoma
WO2019006007A1 (en) 2017-06-27 2019-01-03 Novartis Ag POSOLOGICAL REGIMES FOR ANTI-TIM3 ANTIBODIES AND USES THEREOF
WO2019003164A1 (en) 2017-06-27 2019-01-03 Neuracle Science Co., Ltd. USE OF ANTI-FAM19A5 ANTIBODIES FOR THE TREATMENT OF CANCERS
JP2020526194A (ja) 2017-06-29 2020-08-31 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド 免疫療法薬と関連する毒性を評価するためのマウスモデル
EP3644999B1 (en) 2017-06-30 2022-12-14 Celgene Corporation Compositions and methods of use of 2-(4-chlorophenyl)-n-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl) methyl) -2,2-difluoroacetamide
TWI828626B (zh) * 2017-06-30 2024-01-11 日商小野藥品工業股份有限公司 併用包含溶血性鏈球菌之菌體的製劑的療法
CN111164069A (zh) 2017-07-03 2020-05-15 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 作为atf4抑制剂用于治疗癌症和其它疾病的n-(3-(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)-2-环丁烷-1-甲酰胺衍生物以及相关化合物
WO2019008507A1 (en) 2017-07-03 2019-01-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 2- (4-CHLOROPHENOXY) -N - ((1- (2- (4-CHLOROPHENOXY) ETHYNAZETIDIN-3-YL) METHYL) ACETAMIDE DERIVATIVES AND RELATED COMPOUNDS AS INHIBITORS OF ATF4 FOR THE TREATMENT OF CANCER AND D OTHER DISEASES
EA202090003A1 (ru) * 2017-07-06 2020-06-18 Мерус Н.В. Связывающие молекулы, модулирующие биологическую активность, которую проявляет клетка
EP3649155A1 (en) 2017-07-06 2020-05-13 Merus N.V. Bispecific anti pd1-anti tim3 antibodies
TW201920275A (zh) 2017-07-06 2019-06-01 荷蘭商米樂斯股份有限公司 藉由細胞表現之調控生物活性的抗體
AU2018298676A1 (en) 2017-07-10 2019-12-19 Innate Pharma Siglec-9-neutralizing antibodies
IL271889B2 (en) 2017-07-10 2023-03-01 Celgene Corp Antisplit compounds and methods of their use
WO2019016174A1 (en) 2017-07-18 2019-01-24 Institut Gustave Roussy METHOD FOR ASSESSING RESPONSE TO TARGETING DRUG PD-1 / PDL-1 MEDICINES
JP2020527572A (ja) 2017-07-20 2020-09-10 ノバルティス アーゲー 抗ｌａｇ−３抗体の投薬量レジメンおよびその使用
JP2020527351A (ja) 2017-07-21 2020-09-10 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの治療法及び診断法
WO2019020593A1 (en) 2017-07-25 2019-01-31 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) METHODS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR MODULATION OF MONOCYTOPOISIS
WO2019021208A1 (en) 2017-07-27 2019-01-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited USEFUL INDAZOLE DERIVATIVES AS PERK INHIBITORS
WO2019023624A1 (en) 2017-07-28 2019-01-31 Bristol-Myers Squibb Company PREDICTIVE PERIPHERAL BLOOD BIOMARKER FOR INHIBITORS OF CONTROL POINTS
CR20200099A (es) 2017-08-03 2020-07-24 Amgen Inc Muteínas de interleucina 21 y métodos de tratamiento
WO2019025863A2 (en) 2017-08-03 2019-02-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. MEDICAMENT COMPOUND AND METHODS OF PURIFICATION
JP2020530838A (ja) 2017-08-04 2020-10-29 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． がん治療のためのベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニスト
AU2018311965A1 (en) 2017-08-04 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Llc Combinations of PD-1 antagonists and benzo[b]thiophene sting antagonists for cancer treatment
US10508115B2 (en) 2017-08-16 2019-12-17 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having heteroatom-linked aromatic moieties, conjugates thereof, and methods and uses therefor
US10457681B2 (en) 2017-08-16 2019-10-29 Bristol_Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a tricyclic moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
US10494370B2 (en) 2017-08-16 2019-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a pyridine or pyrazine moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
US10472361B2 (en) 2017-08-16 2019-11-12 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a benzotriazole moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
US10487084B2 (en) 2017-08-16 2019-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a heterobiaryl moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
SG11202001441WA (en) 2017-08-18 2020-03-30 Tragara Pharmaceuticals Inc Polymorphic form of tg02
CN111511762A (zh) 2017-08-21 2020-08-07 天演药业公司 抗cd137分子及其用途
CN107383174B (zh) * 2017-08-21 2019-01-18 生工生物工程（上海）股份有限公司 一种能与pd-1特异性结合的肿瘤抑制肽及其用途
IL310079A (en) 2017-08-28 2024-03-01 Bristol Myers Squibb Co TIM-3 antagonists for the treatment and diagnosis of cancer
JP7387585B2 (ja) 2017-09-04 2023-11-28 アジェナス インコーポレイテッド 混合系統白血病（ｍｌｌ）特異的ホスホペプチドに結合するｔ細胞受容体およびその使用方法
UY37866A (es) 2017-09-07 2019-03-29 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Nuevos compuestos derivados de benzoimidazol sustituidos que reducen la proteína myc (c-myc) en las células e inhiben la histona acetiltransferasa de p300/cbp.
EP3679070A1 (en) * 2017-09-07 2020-07-15 Augusta University Research Institute, Inc. Antibodies to programmed cell death protein 1
SG11202001499WA (en) 2017-09-08 2020-03-30 Amgen Inc Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
WO2019055579A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR
WO2019053617A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited CHEMICAL COMPOUNDS
SG11202001606XA (en) 2017-09-13 2020-03-30 Five Prime Therapeutics Inc Combination anti-csf1r and anti-pd-1 antibody combination therapy for pancreatic cancer
EP3684410A1 (en) 2017-09-19 2020-07-29 Institut Curie Agonist of aryl hydrocarbon receptor for use in cancer combination therapy
EP3684413A1 (en) 2017-09-20 2020-07-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Dosage regimen for combination therapy using pd-1 axis binding antagonists and gpc3 targeting agent
US20200239559A1 (en) 2017-09-29 2020-07-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anti igf, anti pd-1, anti-cancer combination therapy
WO2019061324A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Curis Inc. CRYSTALLINE FORMS OF IMMUNOMODULATORS
US11492375B2 (en) 2017-10-03 2022-11-08 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic peptide immunomodulators
TW201927771A (zh) 2017-10-05 2019-07-16 英商葛蘭素史密斯克藍智慧財產發展有限公司 可作為蛋白質調節劑之雜環醯胺及其使用方法
JP7291130B2 (ja) 2017-10-05 2023-06-14 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド インターフェロン遺伝子の刺激物質（ｓｔｉｎｇ）の調節物質
SG11202002192QA (en) 2017-10-06 2020-04-29 Innate Pharma Restoration of t cell activity via the cd39/cd73 axis
WO2019072566A1 (en) 2017-10-10 2019-04-18 Biotest Ag COMBINATION OF ANTI-IL10 AND ANTI-PD1 ANTIBODIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
SG11202003081WA (en) 2017-10-11 2020-05-28 Aurigene Discovery Tech Ltd Crystalline forms of 3-substituted 1,2,4-oxadiazole
CN111247169A (zh) 2017-10-15 2020-06-05 百时美施贵宝公司 治疗肿瘤的方法
WO2019077062A1 (en) 2017-10-18 2019-04-25 Vivia Biotech, S.L. C-CELLS ACTIVATED BY BIT
US11685782B2 (en) 2017-10-23 2023-06-27 Children's Medical Center Corporation Methods of treating cancer using LSD1 inhibitors in combination with immunotherapy
WO2019081983A1 (en) 2017-10-25 2019-05-02 Novartis Ag CD32B TARGETING ANTIBODIES AND METHODS OF USE
WO2019089753A2 (en) 2017-10-31 2019-05-09 Compass Therapeutics Llc Cd137 antibodies and pd-1 antagonists and uses thereof
KR20200079293A (ko) 2017-10-31 2020-07-02 얀센 바이오테크 인코포레이티드 고위험 다발성 골수종을 치료하는 방법
CA3080904A1 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen
WO2019089921A1 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Immunostimulatory agonistic antibodies for use in treating cancer
US10617667B2 (en) 2017-11-01 2020-04-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Method for treating brain tumors
KR20200116077A (ko) 2017-11-01 2020-10-08 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 B 세포 성숙 항원에 특이적인 키메라 항원 수용체 및 암호화 폴리뉴클레오타이드
WO2019089858A2 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Juno Therapeutics, Inc. Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy
US20210179607A1 (en) 2017-11-01 2021-06-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted tetrahydroquinolin compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
WO2019087087A1 (en) 2017-11-03 2019-05-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Dual inhibitors of tim-3 and pd-1 pathways
CN111386128A (zh) 2017-11-06 2020-07-07 奥瑞基尼探索技术有限公司 用于免疫调节的联合疗法
JP2021502066A (ja) 2017-11-06 2021-01-28 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの診断及び療法
EP3706778A1 (en) 2017-11-06 2020-09-16 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating a tumor
EP3706803A4 (en) 2017-11-08 2021-08-04 Yafei Shanghai Biolog Medicine Science & Technology Co., Ltd. CONJUGATES OF BIOMOLECULES AND THEIR USES
WO2019094268A1 (en) 2017-11-10 2019-05-16 Armo Biosciences, Inc. Compositions and methods of use of interleukin-10 in combination with immune checkpoint pathway inhibitors
US11529344B2 (en) 2017-11-14 2022-12-20 Pfizer Inc. EZH2 inhibitor combination therapies
WO2019099314A1 (en) 2017-11-14 2019-05-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
WO2019099294A1 (en) 2017-11-14 2019-05-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
CN109467603B (zh) * 2017-11-14 2020-02-21 拜西欧斯（北京）生物技术有限公司 抗pd-1抗体及其制备方法和应用
JP2021503478A (ja) 2017-11-16 2021-02-12 ノバルティス アーゲー 組み合わせ治療
JP2021503458A (ja) 2017-11-17 2021-02-12 ノバルティス アーゲー 新規のジヒドロイソキサゾール化合物及びｂ型肝炎治療のためのそれらの使用
KR102478433B1 (ko) 2017-11-17 2022-12-15 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 이뮤노글로불린-유사 전사체 3 (ilt3)에 대해 특이적인 항체 및 그의 용도
EP3710576A1 (en) 2017-11-17 2020-09-23 Iovance Biotherapeutics, Inc. Til expansion from fine needle aspirates and small biopsies
WO2019101956A1 (en) 2017-11-24 2019-05-31 Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale (Inserm) Methods and compositions for treating cancers
US11638760B2 (en) 2017-11-27 2023-05-02 Mersana Therapeutics, Inc. Pyrrolobenzodiazepine antibody conjugates
WO2019108795A1 (en) * 2017-11-29 2019-06-06 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of indolent or aggressive b-cell lymphomas using a combination comprising btk inhibitors
KR20200096253A (ko) 2017-11-30 2020-08-11 노파르티스 아게 Bcma-표적화 키메라 항원 수용체, 및 이의 용도
WO2019104716A1 (en) * 2017-12-01 2019-06-06 Adagene Inc. Methods for using cd137 ligand as biomarker for treatment with anti-cd137 antibody
US10946068B2 (en) 2017-12-06 2021-03-16 Pandion Operations, Inc. IL-2 muteins and uses thereof
US10174091B1 (en) 2017-12-06 2019-01-08 Pandion Therapeutics, Inc. IL-2 muteins
WO2019113464A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Elstar Therapeutics, Inc. Multispecific molecules and uses thereof
US11946094B2 (en) 2017-12-10 2024-04-02 Augusta University Research Institute, Inc. Combination therapies and methods of use thereof
EP3724225A1 (en) 2017-12-15 2020-10-21 Juno Therapeutics, Inc. Anti-cct5 binding molecules and methods of use thereof
TW201930340A (zh) 2017-12-18 2019-08-01 美商尼恩醫療公司 新抗原及其用途
CR20200313A (es) 2017-12-19 2020-12-01 Univ Rockefeller VARIANTES DE DOMINIO DE Fc DE IgG HUMANA CON FUNCIÓN EFECTIVA MEJORADA
US11685761B2 (en) 2017-12-20 2023-06-27 Merck Sharp & Dohme Llc Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
WO2019123285A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Novartis Ag Fused tricyclic pyrazolo-dihydropyrazinyl-pyridone compounds as antivirals
CN111757757A (zh) 2017-12-21 2020-10-09 梅尔莎纳医疗公司 吡咯并苯并二氮呯抗体共轭物
CN115925943A (zh) * 2017-12-27 2023-04-07 信达生物制药(苏州)有限公司 抗pd-l1抗体及其用途
EP3732198A1 (en) 2017-12-27 2020-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Anti-cd40 antibodies and uses thereof
CN109970856B (zh) 2017-12-27 2022-08-23 信达生物制药(苏州)有限公司 抗lag-3抗体及其用途
WO2019129137A1 (zh) 2017-12-27 2019-07-04 信达生物制药(苏州)有限公司 抗lag-3抗体及其用途
WO2019133847A1 (en) 2017-12-29 2019-07-04 Oncorus, Inc. Oncolytic viral delivery of therapeutic polypeptides
EP3735590A1 (en) 2018-01-04 2020-11-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma resistant
US11324774B2 (en) 2018-01-05 2022-05-10 Augusta University Research Institute, Inc. Compositions of oral alkaline salts and metabolic acid inducers and uses thereof
WO2019136459A1 (en) 2018-01-08 2019-07-11 Iovance Biotherapeutics, Inc. Processes for generating til products enriched for tumor antigen-specific t-cells
BR112020013848A2 (pt) 2018-01-08 2020-12-01 Iovance Biotherapeutics, Inc. métodos para expandir linfócitos infiltrantes de tumor e para tratar um indivíduo com câncer, população de linfócitos infiltrantes de tumor, e, método para avaliar fatores de transcrição
CN112218651A (zh) 2018-01-08 2021-01-12 诺华公司 用于与嵌合抗原受体疗法组合的免疫增强rna
US11713446B2 (en) 2018-01-08 2023-08-01 Iovance Biotherapeutics, Inc. Processes for generating TIL products enriched for tumor antigen-specific T-cells
EP3737376B1 (en) 2018-01-09 2024-04-17 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human diseases
BR112020013954A2 (pt) 2018-01-09 2020-12-01 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute Inc. composições e métodos para alvejamento de cânceres que expressam clec12a
CR20200330A (es) 2018-01-12 2020-12-23 Amgen Inc Anticuerpos anti-pd-1 y métodos de tratamiento
CA3084370A1 (en) * 2018-01-12 2019-07-18 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy with anti-il-8 antibodies and anti-pd-1 antibodies for treating cancer
JP7358361B2 (ja) 2018-01-12 2023-10-10 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｔｉｍ３に対する抗体およびその使用
EP3740506A1 (en) 2018-01-16 2020-11-25 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating cancer with antibodies against tim3
CA3096287A1 (en) 2018-01-22 2019-07-25 Pascal Biosciences Inc. Cannabinoids and derivatives for promoting immunogenicity of tumor and infected cells
EA202091751A1 (ru) 2018-01-22 2020-11-06 Бристол-Маерс Сквибб Компани Композиции и способы лечения рака
WO2019147670A1 (en) 2018-01-23 2019-08-01 Nextcure, Inc. B7-h4 antibodies and methods of use thereof
CA3089226A1 (en) 2018-01-24 2019-08-01 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for reducing thrombocytopenia via the administration of plinabulin
MA51679A (fr) 2018-01-26 2020-12-02 Exelixis Inc Composés destinés au traitement de troubles dépendant de la kinase
SG11202006945PA (en) 2018-01-26 2020-08-28 Exelixis Inc Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders
CA3088200A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Exelixis, Inc. Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders
CN108314734B (zh) * 2018-01-31 2021-11-05 中国药科大学 抗pd-1单克隆抗体及其应用
WO2019149716A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific antibodies comprising an antigen-binding site binding to lag3
JP7383620B2 (ja) 2018-01-31 2023-11-20 セルジーン コーポレイション 養子細胞療法およびチェックポイント阻害剤を使用する併用療法
US20210038659A1 (en) 2018-01-31 2021-02-11 Novartis Ag Combination therapy using a chimeric antigen receptor
WO2019148445A1 (en) 2018-02-02 2019-08-08 Adagene Inc. Precision/context-dependent activatable antibodies, and methods of making and using the same
MX2020008208A (es) 2018-02-05 2020-11-09 Orionis Biosciences Inc Agentes de unión a fibroblastos y uso de estos.
CA3090652A1 (en) 2018-02-06 2019-08-15 The General Hospital Corporation Repeat rna as biomarkers of tumor immune response
US20200405806A1 (en) 2018-02-08 2020-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Combination of a tetanus toxoid, anti-ox40 antibody and/or anti-pd-1 antibody to treat tumors
TWI804572B (zh) * 2018-02-09 2023-06-11 日商小野藥品工業股份有限公司 雙特異性抗體
US11723934B2 (en) 2018-02-09 2023-08-15 Keio University Compositions and methods for the induction of CD8+ T-cells
NL2020422B1 (en) 2018-02-12 2019-08-19 Stichting Het Nederlands Kanker Inst Antoni Van Leeuwenhoek Ziekenhuis Methods for Predicting Treatment Outcome and/or for Selecting a Subject Suitable for Immune Checkpoint Therapy.
UA126458C2 (uk) 2018-02-13 2022-10-05 Гіліад Сайєнсіз, Інк. Інгібітори pd-1/pd-l1
WO2019160956A1 (en) 2018-02-13 2019-08-22 Novartis Ag Chimeric antigen receptor therapy in combination with il-15r and il15
MX2020008446A (es) * 2018-02-13 2020-09-28 Merck Sharp & Dohme Metodos para el tratamiento contra el cancer mediante anticuerpos anti-pd-1 y anticuerpos anti-ctla4.
CN111757894A (zh) 2018-02-14 2020-10-09 Abba 疗法股份公司 抗人类pd-l2抗体
WO2019162325A1 (en) 2018-02-21 2019-08-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of sk1 as biomarker for predicting response to immunecheckpoint inhibitors
PE20211001A1 (es) 2018-02-27 2021-06-01 Incyte Corp Imidazopirimidinas y triazolopirimidinas como inhibidores de a2a / a2b
US20200407365A1 (en) 2018-02-28 2020-12-31 Novartis Ag Indole-2-carbonyl compounds and their use for the treatment of hepatitis b
US20210002373A1 (en) 2018-03-01 2021-01-07 Nextcure, Inc. KLRG1 Binding Compositions and Methods of Use Thereof
AR114127A1 (es) 2018-03-02 2020-07-22 Lilly Co Eli Anticuerpos agonistas contra pd-1 y usos de estos
CA3090620A1 (en) 2018-03-06 2019-09-12 Institut Curie Inhibitor of setdb1 histone methyltransferase for use in cancer combination therapy
AU2019232625A1 (en) 2018-03-07 2020-09-17 Pfizer Inc. Anti-PD-1 antibody compositions
GB201803746D0 (en) 2018-03-08 2018-04-25 Ultrahuman Eight Ltd PD1 binding agents
GB201803745D0 (en) 2018-03-08 2018-04-25 Ultrahuman Eight Ltd PD1 binding agents
JP2021517589A (ja) 2018-03-12 2021-07-26 アンセルム（アンスティチュート・ナシオナル・ドゥ・ラ・サンテ・エ・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・メディカル） 癌の治療のための化学免疫療法を増強するためのカロリー制限模倣物の使用
CN108434452A (zh) * 2018-03-13 2018-08-24 安徽瀚海博兴生物技术有限公司 一种将pd-1抗体和jmjd6联合用于制备抗癌药物的应用
WO2019177011A1 (ja) * 2018-03-13 2019-09-19 国立大学法人大阪大学 腫瘍免疫賦活剤
CN110272490B (zh) * 2018-03-14 2021-05-14 上海开拓者生物医药有限公司 靶向ctla-4抗体、其制备方法和用途
US20210009711A1 (en) 2018-03-14 2021-01-14 Elstar Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules and uses thereof
EP3765517A1 (en) 2018-03-14 2021-01-20 Elstar Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules that bind to calreticulin and uses thereof
KR102411489B1 (ko) 2018-03-14 2022-06-23 서피스 온콜로지, 인크. Cd39에 결합하는 항체 및 이의 용도
EP3768698A4 (en) 2018-03-19 2022-03-30 MultiVir Inc. METHODS AND COMPOSITIONS COMPRISING TUMOR SUPPRESSIVE GENE THERAPY AND CD122/CD132 AGONISTS FOR THE TREATMENT OF CANCER
JP2021518380A (ja) * 2018-03-19 2021-08-02 アベオメ コーポレーション プログラム細胞死リガンド１（ｐｄ−ｌ１）に対する高親和性中和モノクローナル抗体、及びその使用
US20210061912A1 (en) * 2018-03-20 2021-03-04 WuXi Biologics Ireland Limited Novel anti-pd-1 antibodies
TW201945393A (zh) 2018-03-21 2019-12-01 美商戊瑞治療有限公司 在酸性pH結合至VISTA之抗體
US11332524B2 (en) 2018-03-22 2022-05-17 Surface Oncology, Inc. Anti-IL-27 antibodies and uses thereof
TW202003565A (zh) 2018-03-23 2020-01-16 美商必治妥美雅史谷比公司 抗mica及/或micb抗體及其用途
US10760075B2 (en) 2018-04-30 2020-09-01 Snipr Biome Aps Treating and preventing microbial infections
CN112292145A (zh) 2018-03-25 2021-01-29 斯尼普生物群系有限公司 治疗和预防微生物感染
WO2019185792A1 (en) 2018-03-29 2019-10-03 Philogen S.P.A Cancer treatment using immunoconjugates and immune check-point inhibitors
MX2020010264A (es) 2018-03-29 2020-11-06 Iovance Biotherapeutics Inc Procesos para la produccion de linfocitos infiltrantes en tumor y usos de los mismos en inmunoterapia.
US11220546B2 (en) * 2018-03-29 2022-01-11 I-Mab Biopharma Us Limited Anti-PD-L1 antibodies and uses thereof
CN108588030B (zh) * 2018-03-30 2020-07-14 四川迈克生物新材料技术有限公司 抗人IgM单克隆抗体、其杂交瘤细胞株及应用
CN111971306A (zh) 2018-03-30 2020-11-20 百时美施贵宝公司 治疗肿瘤的方法
WO2019195063A1 (en) 2018-04-03 2019-10-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Aza-benzothiophene compounds as sting agonists
CN111971277B (zh) 2018-04-03 2023-06-06 默沙东有限责任公司 作为sting激动剂的苯并噻吩及相关化合物
CN112292399A (zh) 2018-04-04 2021-01-29 百时美施贵宝公司 抗cd27抗体及其用途
WO2019193540A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heteroaryl derivatives of formula (i) as atf4 inhibitors
WO2019193541A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Bicyclic aromatic ring derivatives of formula (i) as atf4 inhibitors
CA3096674A1 (en) 2018-04-12 2019-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Anticancer combination therapy with cd73 antagonist antibody and pd-1/pd-l1 axis antagonist antibody
US20210147547A1 (en) 2018-04-13 2021-05-20 Novartis Ag Dosage Regimens For Anti-Pd-L1 Antibodies And Uses Thereof
AU2019255515B2 (en) * 2018-04-15 2023-04-06 Immvira Co., Limited Antibodies binding PD-1 and uses thereof
US20210095032A1 (en) * 2018-04-15 2021-04-01 Salubris (Chengdu) Biotech Co., Ltd. Antibodies binding pd-1 and uses thereof
EP3782618A4 (en) 2018-04-16 2022-01-26 OnQuality Pharmaceuticals China Ltd. METHOD OF PREVENTING OR TREATING SIDE EFFECTS OF CANCER THERAPY
US10968201B2 (en) 2018-04-17 2021-04-06 Tempest Therapeutics, Inc. Bicyclic carboxamides and methods of use thereof
IL278090B1 (en) 2018-04-18 2024-03-01 Xencor Inc Proteins from heterodimeric il-15/il-15rα ohi-fc and their uses
CA3097593A1 (en) 2018-04-18 2019-10-24 Xencor, Inc. Pd-1 targeted heterodimeric fusion proteins containing il-15/il-15ra fc-fusion proteins and pd-1 antigen binding domains and uses thereof
US10907161B2 (en) 2018-04-19 2021-02-02 Checkmate Pharmaceuticals, Inc. Synthetic RIG-I-like receptor agonists
JP7242702B2 (ja) 2018-04-19 2023-03-20 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
US11542505B1 (en) 2018-04-20 2023-01-03 Merck Sharp & Dohme Llc Substituted RIG-I agonists: compositions and methods thereof
US11485741B2 (en) 2018-04-24 2022-11-01 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic toll-like receptor 7 (TLR7) agonists
WO2019207030A1 (en) 2018-04-26 2019-10-31 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting a response with an immune checkpoint inhibitor in a patient suffering from a lung cancer
MA52363A (fr) 2018-04-26 2021-03-03 Agenus Inc Compositions peptidiques de liaison à une protéine de choc thermique (hsp) et leurs méthodes d'utilisation
US20210047405A1 (en) 2018-04-27 2021-02-18 Novartis Ag Car t cell therapies with enhanced efficacy
KR20210005138A (ko) 2018-04-27 2021-01-13 이오반스 바이오테라퓨틱스, 인크. 종양 침윤 림프구의 확장 및 유전자 편집을 위한 폐쇄 방법 및 면역요법에서의 그의 용도
WO2019207942A1 (ja) * 2018-04-27 2019-10-31 OTA Takayo 免疫チェックポイント阻害剤によるがん治療の効果を評価するためのバイオマーカー
WO2019213282A1 (en) 2018-05-01 2019-11-07 Novartis Ag Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome
US11045484B2 (en) 2018-05-04 2021-06-29 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
BR112020022145A2 (pt) 2018-05-04 2021-01-26 Merck Patent Gmbh inibição combinada de pd-1/pd-l1, tgfbeta e dna-pk para o tratamento de câncer
CA3099116A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Incyte Corporation Salts of an fgfr inhibitor
EP3788038B1 (en) 2018-05-04 2023-10-11 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
CN112867716A (zh) 2018-05-04 2021-05-28 因赛特公司 Fgfr抑制剂的固体形式和其制备方法
AU2019264232A1 (en) 2018-05-04 2020-11-12 Tollys TLR3 ligands that activate both epithelial and myeloid cells
CN112368020A (zh) * 2018-05-07 2021-02-12 展马博联合股份有限公司 抗pd-1抗体和抗组织因子抗体-药物偶联物组合治疗癌症的方法
WO2019217691A1 (en) 2018-05-10 2019-11-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
WO2019217753A1 (en) 2018-05-10 2019-11-14 Iovance Biotherapeutics, Inc. Processes for production of tumor infiltrating lymphocytes and uses of same in immunotherapy
HUE057852T2 (hu) 2018-05-14 2022-06-28 Gilead Sciences Inc MCL-1 inhibítorok
WO2019222359A1 (en) 2018-05-15 2019-11-21 Duke University Systems and methods for genetic manipulation of akkermansia species
JP2021523170A (ja) 2018-05-15 2021-09-02 メディミューン リミテッド 癌の処置
GB201807924D0 (en) 2018-05-16 2018-06-27 Ctxt Pty Ltd Compounds
EP3794039A4 (en) * 2018-05-17 2022-05-04 Nanjing Leads Biolabs Co., Ltd. PD-1 BINDING ANTIBODIES AND USES THEREOF
JP7391046B2 (ja) 2018-05-18 2023-12-04 インサイト・コーポレイション Ａ２ａ／ａ２ｂ阻害剤としての縮合ピリミジン誘導体
EP3569618A1 (en) 2018-05-19 2019-11-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Antagonizing cd73 antibody
EP4218762A3 (en) 2018-05-23 2023-08-16 Celgene Corporation Antiproliferative compounds and bispecific antibody against bcma and cd3 for combined use
BR112020023756A2 (pt) 2018-05-23 2021-02-09 Celgene Corporation tratamento de mieloma múltiplo e uso de biomarcadores para 4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-4-il)oxi)metil)benzil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzonitrila
EA202092747A1 (ru) 2018-05-29 2021-03-16 Бристол-Маерс Сквибб Компани Модифицированные саморазрушающиеся фрагменты для применения в пролекарствах и конъюгатах и способы применения и изготовления
TW202015726A (zh) 2018-05-30 2020-05-01 瑞士商諾華公司 Ｅｎｔｐｄ２抗體、組合療法、及使用該等抗體和組合療法之方法
WO2019232319A1 (en) 2018-05-31 2019-12-05 Peloton Therapeutics, Inc. Compositions and methods for inhibiting cd73
US20210214459A1 (en) 2018-05-31 2021-07-15 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
US11352320B2 (en) 2018-05-31 2022-06-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted [1.1.1] bicyclo compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
EP3801766A1 (en) 2018-05-31 2021-04-14 Novartis AG Hepatitis b antibodies
US11096939B2 (en) 2018-06-01 2021-08-24 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
KR20210016426A (ko) 2018-06-01 2021-02-15 노파르티스 아게 Cd123 및 cd3에 결합하는 이중특이적 항체의 투약
EP3802579A1 (en) 2018-06-01 2021-04-14 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Il-13/il-4 superkines: immune cell targeting constructs and methods of use thereof
EP3801523A2 (en) * 2018-06-01 2021-04-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Methods of using splicing modulators
WO2019227490A1 (en) * 2018-06-01 2019-12-05 Tayu Huaxia Biotech Medical Group Co., Ltd. Compositions and methods for imaging
AU2019277029C1 (en) 2018-06-01 2024-01-04 Novartis Ag Binding molecules against BCMA and uses thereof
US20210221908A1 (en) 2018-06-03 2021-07-22 Lamkap Bio Beta Ltd. Bispecific antibodies against ceacam5 and cd47
EP3802537A1 (en) 2018-06-11 2021-04-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
MX2020012261A (es) 2018-06-12 2021-03-31 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c que comprenden un anillo de piperazina y uso de estos en el tratamiento del cancer.
WO2019241426A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 Novartis Ag Bcma chimeric antigen receptors and uses thereof
EP3806848A2 (en) 2018-06-15 2021-04-21 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Increasing immune activity through modulation of postcellular signaling factors
EA202092518A1 (ru) 2018-06-18 2021-08-23 Иннейт Фарма Композиции и способы лечения рака
CN112533629A (zh) 2018-06-19 2021-03-19 阿尔莫生物科技股份有限公司 结合使用il-10药剂与嵌合抗原受体细胞疗法的组合物和方法
AU2019288048B2 (en) 2018-06-20 2022-08-11 Fujifilm Corporation Combined medicine comprising gemcitabine-encapsulated liposome composition and immune checkpoint blockade
WO2019244979A1 (ja) 2018-06-20 2019-12-26 富士フイルム株式会社 薬物を内包するリポソーム組成物および免疫チェックポイント阻害剤を含む組合せ医薬
TW202005985A (zh) 2018-06-21 2020-02-01 美商再生元醫藥公司 用雙特異性抗ＣＤ３ｘＭＵＣ１６抗體及抗ＰＤ－１抗體治療癌症的方法
WO2019246557A1 (en) 2018-06-23 2019-12-26 Genentech, Inc. Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, a platinum agent, and a topoisomerase ii inhibitor
WO2020005068A2 (en) 2018-06-29 2020-01-02 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Gene signatures and method for predicting response to pd-1 antagonists and ctla-4 antagonists, and combination thereof
AU2019297451A1 (en) 2018-07-03 2021-01-28 Marengo Therapeutics, Inc. Anti-TCR antibody molecules and uses thereof
PE20211604A1 (es) 2018-07-09 2021-08-23 Five Prime Therapeutics Inc Anticuerpos de union a ilt4
CA3105750A1 (en) * 2018-07-09 2020-01-16 Precigen, Inc. Fusion constructs and methods of using thereof
US20210253528A1 (en) 2018-07-09 2021-08-19 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
RS64759B1 (sr) 2018-07-10 2023-11-30 Novartis Ag 3-(5-hidroksi-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion derivati i njihova primena u lečenju bolesti zavisnih od cink prsta 2 (ikzf2) iz porodice ikaros
TW202028235A (zh) 2018-07-11 2020-08-01 美商戊瑞治療有限公司 於酸性ｐｈ結合至含免疫球蛋白ｖ域之t細胞活化抑制子（ｖｉｓｔａ）之抗體
AU2019301699B2 (en) 2018-07-11 2023-11-02 Actym Therapeutics, Inc. Engineered immunostimulatory bacterial strains and uses thereof
KR20210031479A (ko) 2018-07-12 2021-03-19 에프-스타 베타 리미티드 Cd137 및 ox40에 결합하는 항체 분자
GB201811410D0 (en) 2018-07-12 2018-08-29 F Star Beta Ltd OX40 Binding molecules
US20210277135A1 (en) 2018-07-13 2021-09-09 Bristol-Myers Squibb Company Ox-40 agonist, pd-1 pathway inhibitor and ctla-4 inhibitor combination for use in a method of treating a cancer or a solid tumor
TWI732245B (zh) 2018-07-13 2021-07-01 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
CA3104147A1 (en) 2018-07-18 2020-01-23 Genentech, Inc. Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, an antimetabolite, and a platinum agent
CN110734493B (zh) * 2018-07-20 2021-12-17 厦门大学 抗pd-1抗体及其用途
MA53381A (fr) 2018-07-24 2021-06-02 Amgen Inc Association d'inhibiteurs de la voie lilrb1/2 et d'inhibiteurs de la voie pd-1
BR112021000511A2 (pt) 2018-07-26 2021-04-06 Bristol-Myers Squibb Company Terapia de combinação de lag-3 para o tratamento de câncer
WO2020021061A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Pieris Pharmaceuticals Gmbh Humanized anti-pd-1 antibodies and uses thereof
US11554120B2 (en) 2018-08-03 2023-01-17 Bristol-Myers Squibb Company 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (TLR7) agonists and methods and uses therefor
CN112703011A (zh) 2018-08-06 2021-04-23 国家医疗保健研究所 用于治疗癌症的方法和组合物
WO2020030571A1 (en) 2018-08-06 2020-02-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combinations of a pd-1 antibody and a tlr4 modulator and uses thereof
WO2020031107A1 (en) 2018-08-08 2020-02-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds
JP2021534101A (ja) 2018-08-09 2021-12-09 ヴェルソー セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｃｃｒ２及びｃｓｆ１ｒを標的とするためのオリゴヌクレオチド組成物ならびにその使用
CN110423757B (zh) * 2018-08-11 2021-03-30 广东天科雅生物医药科技有限公司 一种工程化核酸、t细胞及其应用和产生方法
CA3109999A1 (en) * 2018-08-21 2020-02-27 Abl Bio Inc. Anti-pd-l1/anti-lag3 bispecific antibodies and uses thereof
AU2019328632A1 (en) 2018-08-27 2021-03-25 Pieris Pharmaceuticals Gmbh Combination therapies comprising CD137/HER2 bispecific agents and PD-1 axis inhibitors and uses thereof
WO2020047004A2 (en) * 2018-08-28 2020-03-05 10X Genomics, Inc. Methods of generating an array
WO2020044206A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as kinase inhibitors for use in the treatment cancer
TW202031273A (zh) 2018-08-31 2020-09-01 美商艾歐凡斯生物治療公司 抗ｐｄ－１抗體難治療性之非小細胞肺癌（ｎｓｃｌｃ）病患的治療
US20210340279A1 (en) 2018-08-31 2021-11-04 Yale University Compositions and methods of using cell-penetrating antibodies in combination with immune checkpoint modulators
WO2020044252A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Novartis Ag Dosage regimes for anti-m-csf antibodies and uses thereof
JP2021535169A (ja) 2018-09-03 2021-12-16 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｔｅａｄモジュレーターとして有用なカルボキサミドおよびスルホンアミド誘導体
WO2020048942A1 (en) 2018-09-04 2020-03-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for enhancing cytotoxic t lymphocyte-dependent immune responses
WO2020049534A1 (en) 2018-09-07 2020-03-12 Novartis Ag Sting agonist and combination therapy thereof for the treatment of cancer
CN112823167A (zh) 2018-09-07 2021-05-18 辉瑞大药厂 抗-αvβ8抗体和组合物及其用途
WO2020053742A2 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Novartis Ag Anti-hla-hbv peptide antibodies
AU2019339777B2 (en) 2018-09-12 2022-09-01 Novartis Ag Antiviral pyridopyrazinedione compounds
AU2019342099A1 (en) 2018-09-19 2021-04-08 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
WO2020058372A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical composition for the treatment of cancers resistant to immune checkpoint therapy
WO2020061376A2 (en) 2018-09-19 2020-03-26 Alpine Immune Sciences, Inc. Methods and uses of variant cd80 fusion proteins and related constructs
SG11202101787XA (en) 2018-09-20 2021-04-29 Iovance Biotherapeutics Inc Expansion of tils from cryopreserved tumor samples
EP4249917A3 (en) 2018-09-21 2023-11-08 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic methods for triple-negative breast cancer
JP7425049B2 (ja) 2018-09-25 2024-01-30 ハープーン セラピューティクス，インク． Ｄｌｌ３結合タンパク質および使用方法
AU2019346645A1 (en) 2018-09-27 2021-04-29 Marengo Therapeutics, Inc. CSF1R/CCR2 multispecific antibodies
US20220047633A1 (en) 2018-09-28 2022-02-17 Novartis Ag Cd22 chimeric antigen receptor (car) therapies
US20210347851A1 (en) 2018-09-28 2021-11-11 Novartis Ag Cd19 chimeric antigen receptor (car) and cd22 car combination therapies
JP2022502037A (ja) 2018-09-28 2022-01-11 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー コラーゲンに局在化される免疫調節分子およびその方法
CA3113379A1 (en) 2018-09-29 2020-04-02 Novartis Ag Process of manufacture of a compound for inhibiting the activity of shp2
WO2020070053A1 (en) 2018-10-01 2020-04-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of inhibitors of stress granule formation for targeting the regulation of immune responses
JP2022503959A (ja) 2018-10-03 2022-01-12 ゼンコア インコーポレイテッド Ｉｌ－１２ヘテロ二量体ｆｃ－融合タンパク質
WO2020076799A1 (en) 2018-10-09 2020-04-16 Bristol-Myers Squibb Company Anti-mertk antibodies for treating cancer
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
TW202028212A (zh) 2018-10-11 2020-08-01 日商小野藥品工業股份有限公司 Ｓｔｉｎｇ促效化合物
BR112021006783A2 (pt) 2018-10-12 2021-07-13 Xencor, Inc. proteína de fusão fc heterodimérica de il-15/r¿ direcionada, composição de ácido nucleico, composição de vetor de expressão, célula hospedeira, e, métodos de produção da proteína de fusão fc heterodimérica de il-15/r¿ direcionada e de tratamento de um câncer.
WO2020080715A1 (ko) 2018-10-15 2020-04-23 연세대학교 산학협력단 생산성이 향상된 항체 및 이의 제조방법
EP3867409A1 (en) 2018-10-16 2021-08-25 Novartis AG Tumor mutation burden alone or in combination with immune markers as biomarkers for predicting response to targeted therapy
AU2019360044A1 (en) 2018-10-17 2021-05-27 Biolinerx Ltd. Treatment of metastatic pancreatic adenocarcinoma
EP3867269A1 (en) 2018-10-18 2021-08-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Combination of a big-h3 antagonist and an immune checkpoint inhibitor for the treatment of solid tumor
MX2021004348A (es) 2018-10-18 2021-05-28 Genentech Inc Procedimientos de diagnóstico y terapéuticos para el cáncer de riñón sarcomatoide.
AU2019361124A1 (en) 2018-10-19 2021-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for melanoma
JP2022505524A (ja) 2018-10-22 2022-01-14 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド 投薬
JP2022505647A (ja) 2018-10-23 2022-01-14 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 腫瘍の処置方法
WO2020086556A1 (en) 2018-10-24 2020-04-30 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
CN113365664A (zh) 2018-10-29 2021-09-07 梅尔莎纳医疗公司 具有含肽接头的半胱氨酸工程化的抗体-药物缀合物
US11564995B2 (en) 2018-10-29 2023-01-31 Wisconsin Alumni Research Foundation Peptide-nanoparticle conjugates
KR20210084552A (ko) 2018-10-29 2021-07-07 위스콘신 얼럼나이 리서어치 화운데이션 향상된 암 면역요법을 위한 면역관문 억제제와 복합체화된 덴드리틱 폴리머
EP3873532A1 (en) 2018-10-31 2021-09-08 Novartis AG Dc-sign antibody drug conjugates
WO2020092848A2 (en) 2018-11-01 2020-05-07 Juno Therapeutics, Inc. Methods for treatment using chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen
US20210395240A1 (en) 2018-11-01 2021-12-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted pyrazole compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
WO2020092854A2 (en) 2018-11-01 2020-05-07 Juno Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors specific for g protein-coupled receptor class c group 5 member d (gprc5d)
KR20210099573A (ko) 2018-11-05 2021-08-12 이오반스 바이오테라퓨틱스, 인크. 개선된 종양 반응성 t-세포의 선택
KR20210091212A (ko) 2018-11-05 2021-07-21 이오반스 바이오테라퓨틱스, 인크. 항-pd-1 항체에 불응성인 nsclc 환자의 치료
US20210403469A1 (en) 2018-11-06 2021-12-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted tricyclic compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
US20220001026A1 (en) 2018-11-08 2022-01-06 Modernatx, Inc. Use of mrna encoding ox40l to treat cancer in human patients
CA3119563A1 (en) 2018-11-14 2020-05-22 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical combination of anti-ceacam6 and either anti-pd-1 or anti-pd-l1 antibodies for the treatment of cancer
US20210388091A1 (en) 2018-11-14 2021-12-16 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Intralesional administration of pd-1 inhibitors for treating skin cancer
TW202028222A (zh) 2018-11-14 2020-08-01 美商Ionis製藥公司 Foxp3表現之調節劑
CA3119341A1 (en) 2018-11-16 2020-05-22 Neoimmunetech, Inc. Method of treating a tumor with a combination of il-7 protein and an immune checkpoint inhibitor
JP2022513062A (ja) 2018-11-16 2022-02-07 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド Ｂ細胞悪性腫瘍を処置するために、操作されたｔ細胞を投薬する方法
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
KR20210093946A (ko) 2018-11-16 2021-07-28 아르퀼 인코포레이티드 암의 치료를 위한 제약 조합물
PE20211284A1 (es) 2018-11-16 2021-07-19 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos anti-nkg2a y usos de los mismos
WO2020106621A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Board Of Regents, The University Of Texas System A modular, polycistronic vector for car and tcr transduction
CA3117222A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
WO2020104479A1 (en) 2018-11-20 2020-05-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating cancers and resistant cancers with anti transferrin receptor 1 antibodies
WO2020104496A1 (en) 2018-11-20 2020-05-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Bispecific antibody targeting transferrin receptor 1 and soluble antigen
US20220040184A1 (en) 2018-11-20 2022-02-10 Merck Sharp Dohme Corp. Substituted amino triazolopyrimidine and amino triazolopyrazine adenosine receptor antagonists, pharmaceutical compositions and their use
EP3883610A4 (en) 2018-11-20 2022-11-02 Cornell University MACROCYCLIC COMPLEXES OF RADIONUCLIDES AND THEIR USE IN CANCER RADIATION THERAPY
MA55142A (fr) 2018-11-20 2022-02-23 Merck Sharp & Dohme Amino-triazolopyrimidine et amino-triazolopyrazine substitués antagoniste du récepteur de l'adénosine, compositions pharmaceutiques et leur utilisation
EP3886842A1 (en) 2018-11-26 2021-10-06 Debiopharm International SA Combination treatment of hiv infections
TWI818120B (zh) 2018-11-27 2023-10-11 日商小野藥品工業股份有限公司 藉由免疫檢查點阻礙藥與ｆｏｌｆｉｒｉｎｏｘ療法之併用的癌症治療
JP2022513653A (ja) 2018-11-28 2022-02-09 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 修飾された重鎖定常領域を含む抗体
EA202191463A1 (ru) 2018-11-28 2021-10-13 Борд Оф Риджентс, Дзе Юниверсити Оф Техас Систем Мультиплексное редактирование генома иммунных клеток для повышения функциональности и устойчивости к подавляющей среде
US20230008022A1 (en) 2018-11-28 2023-01-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted piperazine amide compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
WO2020109355A1 (en) 2018-11-28 2020-06-04 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and kit for assaying lytic potential of immune effector cells
EP3886874A1 (en) 2018-11-29 2021-10-06 Board of Regents, The University of Texas System Methods for ex vivo expansion of natural killer cells and use thereof
MX2021006329A (es) 2018-11-30 2021-08-11 Merck Sharp & Dohme Llc Derivados de amino triazolo quinazolina 9-sustituidos como antagonistas del receptor de adenosina, composiciones farmaceuticas y su uso.
JP2022513685A (ja) 2018-11-30 2022-02-09 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド 養子細胞療法を用いた処置のための方法
MX2021006156A (es) 2018-11-30 2021-09-08 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compuestos utiles en la terapia para el vih.
WO2020109570A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Gbg Forschungs Gmbh Method for predicting the response to cancer immunotherapy in cancer patients
SI3886914T1 (sl) 2018-11-30 2023-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Protitelo, ki vsebuje C-terminalni podaljšek lahke verige, ki vsebuje glutamin, njegove konjugate ter metode in uporabe
MX2021006544A (es) 2018-12-04 2021-07-07 Sumitomo Pharma Oncology Inc Inhibidores de cinasa dependiente de ciclina 9 (cdk9) y polimorfos de los mismos para uso como agentes para el tratamiento de cancer.
KR20210100656A (ko) 2018-12-05 2021-08-17 제넨테크, 인크. 암 면역요법을 위한 진단 방법 및 조성물
EP3891270A1 (en) 2018-12-07 2021-10-13 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Use of cd26 and cd39 as new phenotypic markers for assessing maturation of foxp3+ t cells and uses thereof for diagnostic purposes
WO2020115261A1 (en) 2018-12-07 2020-06-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
MX2021006831A (es) 2018-12-11 2021-07-02 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Inhibidores de alk5.
WO2020120592A1 (en) 2018-12-12 2020-06-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for predicting and treating melanoma
US20220031860A1 (en) 2018-12-12 2022-02-03 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies modified for transglutaminase conjugation, conjugates thereof, and methods and uses
WO2020127059A1 (en) 2018-12-17 2020-06-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of sulconazole as a furin inhibitor
WO2020131885A1 (en) * 2018-12-17 2020-06-25 Eamonn Hobbs In situ therapeutic cancer vaccine creation system and method
GB201820547D0 (en) 2018-12-17 2019-01-30 Oxford Univ Innovation Modified antibodies
EP3898699A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating cancers by immuno-modulation using antibodies against cathespin-d
AU2019402189B2 (en) 2018-12-20 2023-04-13 Novartis Ag Dosing regimen and pharmaceutical combination comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives
MA54547A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a
ES2953821T3 (es) 2018-12-20 2023-11-16 Amgen Inc Inhibidores de KIF18A
WO2020132646A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Xencor, Inc. Targeted heterodimeric fc fusion proteins containing il-15/il-15ra and nkg2d antigen binding domains
MA54546A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a
PE20211475A1 (es) 2018-12-20 2021-08-05 Amgen Inc Inhibidores de kif18a
US20220056135A1 (en) 2018-12-21 2022-02-24 Ose Immunotherapeutics Bifunctional anti-pd-1/sirpa molecule
CN113614109A (zh) 2018-12-21 2021-11-05 Ose免疫疗法公司 双功能抗pd-1/il-7分子
CN111349162A (zh) * 2018-12-21 2020-06-30 神州细胞工程有限公司 人源化抗pd-1抗体及其用途
CN113474048A (zh) 2018-12-21 2021-10-01 Aim免疫科技有限公司 用于癌症治疗的组合物和方法
BR112021011900A2 (pt) 2018-12-21 2021-09-08 Novartis Ag Anticorpos para pmel17 e conjugados dos mesmos
US20220054524A1 (en) 2018-12-21 2022-02-24 Onxeo New conjugated nucleic acid molecules and their uses
WO2020127885A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Compositions for treating cancers and resistant cancers
WO2020136147A1 (en) 2018-12-26 2020-07-02 Innate Pharma Compounds and methods for treatment of head and neck cancer
WO2020140012A1 (en) 2018-12-27 2020-07-02 Amgen Inc. Lyophilized virus formulations
CN113544146A (zh) * 2018-12-27 2021-10-22 吉加根公司 抗pd-1结合蛋白及其使用方法
KR20220008253A (ko) 2019-01-03 2022-01-20 엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔 (인쎄름) 암을 앓는 대상에서 cd8+ t 세포 의존성 면역 반응을 향상시키기 위한 방법 및 약학적 조성물
AU2020205643A1 (en) 2019-01-09 2021-08-19 Celgene Corporation Antiproliferative compounds and second active agents for use in treating multiple myeloma
SG11202107438WA (en) 2019-01-09 2021-08-30 Celgene Corp Pharmaceutical compositions comprising (s)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)oxy)methyl) benzyl)piperazin-1-yl)-3-fluorobenzonitrile and methods of using the same
CA3125756A1 (en) 2019-01-09 2020-07-16 Celgene Corporation Solid forms comprising (s)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)oxy)methyl) benzyl)piperazin-1-yl)-3-fluorobenzonitrile and salts thereof, and compositions comprising and methods of using the same
CN111423510B (zh) 2019-01-10 2024-02-06 迈威(上海)生物科技股份有限公司 重组抗人pd-1抗体及其应用
AU2020208193A1 (en) 2019-01-14 2021-07-29 BioNTech SE Methods of treating cancer with a PD-1 axis binding antagonist and an RNA vaccine
CA3126741A1 (en) 2019-01-15 2020-07-23 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Mutated interleukin-34 (il-34) polypeptides and uses thereof in therapy
KR20210143718A (ko) 2019-01-17 2021-11-29 조지아 테크 리서치 코포레이션 산화된 콜레스테롤을 함유하는 약물 전달 시스템
BR112021013965A2 (pt) 2019-01-21 2021-09-21 Sanofi Rna terapêutico e anticorpos anti-pd1 para cânceres de tumor sólido em estágio avançado
WO2020154032A1 (en) 2019-01-23 2020-07-30 Massachusetts Institute Of Technology Combination immunotherapy dosing regimen for immune checkpoint blockade
TW202043466A (zh) 2019-01-25 2020-12-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 編碼ccl21之重組棒狀病毒
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶
PE20212198A1 (es) 2019-01-29 2021-11-16 Juno Therapeutics Inc Anticuerpos y receptores quimericos de antigenos especificos para receptor 1 huerfano tipo receptor tirosina-cinasa (ror1)
EP3918323A4 (en) 2019-01-30 2022-12-28 TrueBinding, Inc. ANTI-GAL3 ANTIBODIES AND THEIR USES
US20220107323A1 (en) 2019-01-30 2022-04-07 Inserm(Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale) Methods and compositions for identifying whether a subject suffering from a cancer will achieve a response with an immune-checkpoint inhibitor
JP2022523100A (ja) 2019-02-01 2022-04-21 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド ベランタマブマフォドチンおよび抗ｏｘ４０抗体を含むがんの併用治療ならびにその使用および方法
BR112021015168A2 (pt) 2019-02-03 2021-09-28 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Anticorpo anti-pd-1, fragmento de ligação ao antígeno do mesmo e uso farmacêutico do mesmo
US20220117911A1 (en) 2019-02-04 2022-04-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for modulating blood-brain barrier
CN113396230A (zh) 2019-02-08 2021-09-14 豪夫迈·罗氏有限公司 癌症的诊断和治疗方法
EP3924351A4 (en) 2019-02-12 2022-12-21 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. FORMULATIONS COMPRISING HETEROCYCLIC PROTEIN KINASE INHIBITORS
MX2021009562A (es) 2019-02-12 2021-09-08 Novartis Ag Combinacion farmaceutica que comprende tno155 y un inhibidor de pd-1.
EP3924520A1 (en) 2019-02-13 2021-12-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for selecting a cancer treatment in a subject suffering from cancer
WO2020165374A1 (en) 2019-02-14 2020-08-20 Ose Immunotherapeutics Bifunctional molecule comprising il-15ra
WO2020168197A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors
AU2020222346B2 (en) 2019-02-15 2021-12-09 Novartis Ag Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
US20220107320A1 (en) 2019-02-15 2022-04-07 Incelldx, Inc. Assaying Bladder-Associated Samples, Identifying and Treating Bladder-Associated Neoplasia, and Kits for Use Therein
EA202192019A1 (ru) 2019-02-15 2021-11-02 Новартис Аг Производные 3-(1-оксо-5-(пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона и пути их применения
KR20210139269A (ko) 2019-02-15 2021-11-22 인사이트 코포레이션 사이클린-의존성 키나아제 2 바이오마커 및 이들의 용도
WO2020169472A2 (en) 2019-02-18 2020-08-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of inducing phenotypic changes in macrophages
WO2020172202A1 (en) 2019-02-19 2020-08-27 Myst Therapeutics, Inc. Methods for producing autologous t cells useful to treat cancers and compositions thereof
WO2020176699A1 (en) 2019-02-28 2020-09-03 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Administration of pd-1 inhibitors for treating skin cancer
JP2022522777A (ja) 2019-03-01 2022-04-20 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 二環式ヘテロアリール化合物及びその使用
US20230096028A1 (en) 2019-03-01 2023-03-30 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
MX2021010458A (es) 2019-03-05 2021-09-21 Amgen Inc Uso de virus oncoliticos para el tratamiento del cancer.
WO2020180959A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
AU2020231343A1 (en) 2019-03-06 2021-10-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. IL-4/IL-13 pathway inhibitors for enhanced efficacy in treating cancer
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
MA55296A (fr) 2019-03-14 2022-03-23 Hoffmann La Roche Traitement du cancer avec des anticorps bispécifiques de her2xcd3 en combinaison avec un mab anti-her2
WO2020183011A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Institut Curie Htr1d inhibitors and uses thereof in the treatment of cancer
CA3133155A1 (en) 2019-03-19 2020-09-24 Fundacio Privada Institut D'investigacio Oncologica De Vall Hebron Combination therapy for the treatment for cancer
WO2020191326A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (aml) with venetoclax failure
AU2020245437A1 (en) 2019-03-22 2021-09-30 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising PKM2 modulators and methods of treatment using the same
SG11202110449YA (en) 2019-03-26 2021-10-28 Univ Michigan Regents Small molecule degraders of stat3
US20220041733A1 (en) 2019-03-28 2022-02-10 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumor
KR20210146349A (ko) 2019-03-28 2021-12-03 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 종양을 치료하는 방법
KR20220002336A (ko) 2019-03-29 2022-01-06 미스트 쎄라퓨틱스, 엘엘씨 T 세포 치료제를 제조하기 위한 생체외 방법 및 관련 조성물 및 방법
TW202102543A (zh) 2019-03-29 2021-01-16 美商安進公司 溶瘤病毒在癌症新輔助療法中之用途
US11919904B2 (en) 2019-03-29 2024-03-05 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as CDK2 inhibitors
EP3947403A1 (en) 2019-03-29 2022-02-09 The Regents Of The University Of Michigan Stat3 protein degraders
SG11202109510YA (en) 2019-03-29 2021-10-28 Genentech Inc Modulators of cell surface protein interactions and methods and compositions related to same
WO2020201095A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Institut Curie Interleukin-2 variants with modified biological activity
US20220177978A1 (en) 2019-04-02 2022-06-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of predicting and preventing cancer in patients having premalignant lesions
AU2020253955A1 (en) 2019-04-03 2021-09-09 Targimmune Therapeutics Ag Immunotherapy for the treatment of cancer
WO2020205688A1 (en) 2019-04-04 2020-10-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of histone deacetylase-3 useful for the treatment of cancer, inflammation, neurodegeneration diseases and diabetes
US20220160692A1 (en) 2019-04-09 2022-05-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of sk2 inhibitors in combination with immune checkpoint blockade therapy for the treatment of cancer
JP2022528472A (ja) 2019-04-11 2022-06-10 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 抗ｉｌｄｒ２抗体とｐｄ－１アンタゴニストの組み合わせ
CN110095612B (zh) * 2019-04-12 2022-05-10 河北仁博科技有限公司 一种基于spr快速筛选单克隆抗体的方法
WO2020208612A1 (en) 2019-04-12 2020-10-15 Vascular Biogenics Ltd. Methods of anti-tumor therapy
EP3956446A1 (en) 2019-04-17 2022-02-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treatment of nlrp3 inflammasome mediated il-1beta dependent disorders
WO2020215037A1 (en) 2019-04-18 2020-10-22 The Regents Of The University Of Michigan Combination with checkpoint inhibitors to treat cancer
EP3725370A1 (en) 2019-04-19 2020-10-21 ImmunoBrain Checkpoint, Inc. Modified anti-pd-l1 antibodies and methods and uses for treating a neurodegenerative disease
CN114364703A (zh) 2019-04-19 2022-04-15 豪夫迈·罗氏有限公司 抗mertk抗体及它们的使用方法
WO2020216697A1 (en) 2019-04-23 2020-10-29 Innate Pharma Cd73 blocking antibodies
EP3963109A1 (en) 2019-04-30 2022-03-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
CN110402892A (zh) * 2019-04-30 2019-11-05 梁廷波 选择性敲除胰腺上皮细胞程序性死亡配体1分子的自发胰腺癌小鼠模型的建立方法
WO2020223233A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
WO2020223469A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer
WO2020223639A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Sensei Biotherapeutics, Inc. Combination therapies for cancer
MA55805A (fr) 2019-05-03 2022-03-09 Flagship Pioneering Innovations V Inc Métodes de modulation de l'activité immunitaire
EP3965816A1 (en) 2019-05-06 2022-03-16 MedImmune Limited Combination of monalizumab, durvalumab, chemotherapy and bevacizumab or cetuximab for the treatment of colorectal cancer
CA3139410A1 (en) 2019-05-07 2020-11-12 Immunicom, Inc. Increasing responses to checkpoint inhibitors by extracorporeal apheresis
AU2020268199A1 (en) 2019-05-09 2021-11-18 FUJIFILM Cellular Dynamics, Inc. Methods for the production of hepatocytes
JP2022532490A (ja) 2019-05-13 2022-07-15 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 癌の治療における有効性の増強のためのｐｄ－１阻害剤とｌａｇ－３阻害剤の組み合わせ
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
EP3969452A1 (en) 2019-05-16 2022-03-23 Stingthera, Inc. Benzo[b][1,8]naphthyridine acetic acid derivatives and methods of use
WO2020232375A1 (en) 2019-05-16 2020-11-19 Silicon Swat, Inc. Oxoacridinyl acetic acid derivatives and methods of use
EP3968971A1 (en) 2019-05-17 2022-03-23 Cancer Prevention Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating familial adenomatous polyposis
IL266728B (en) 2019-05-19 2020-11-30 Yeda Res & Dev Identification of recurrent mutant neopeptides
KR20220035333A (ko) 2019-05-20 2022-03-22 팬디온 오퍼레이션스, 인코포레이티드 Madcam 표적 면역관용
EP3972973A1 (en) 2019-05-21 2022-03-30 Amgen Inc. Solid state forms
EP3976090A1 (en) 2019-05-24 2022-04-06 Pfizer Inc. Combination therapies using cdk inhibitors
US20220363760A1 (en) 2019-05-30 2022-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Multi-tumor gene signature for suitability to immuno-oncology therapy
WO2020243568A1 (en) 2019-05-30 2020-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying a subject suitable for an immuno-oncology (i-o) therapy
KR20220016157A (ko) 2019-05-30 2022-02-08 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 세포 국재화 시그너쳐 및 조합 요법
CA3144535A1 (en) 2019-06-03 2020-12-10 The University Of Chicago Methods and compositions for treating cancer with collagen binding drug carriers
EP3976061A4 (en) 2019-06-03 2023-07-12 The University of Chicago METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF CANCER WITH CANCER-TARGETING ADJUVANTS
US11246906B2 (en) 2019-06-11 2022-02-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Compositions and methods for subcutaneous administration of cancer immunotherapy
CA3141414A1 (en) 2019-06-12 2020-12-17 Vanderbilt University Dibenzylamines as amino acid transport inhibitors
CN114222729A (zh) 2019-06-12 2022-03-22 范德比尔特大学 氨基酸转运抑制剂及其用途
KR20220020879A (ko) 2019-06-12 2022-02-21 에스크진 파마, 아이엔씨. 새로운 il-15 프로드럭 및 이를 사용하는 방법
CN113924117A (zh) 2019-06-14 2022-01-11 蒂尔坦生物制药有限公司 溶瘤腺病毒和检查点抑制剂联合疗法
CN114630675A (zh) 2019-06-18 2022-06-14 爱尔兰詹森科学公司 乙型肝炎病毒(hbv)疫苗和抗pd-1或抗pd-l1抗体的组合
WO2020255009A2 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and anti-pd-1 antibody
EP3990491A1 (en) 2019-06-26 2022-05-04 Massachusetts Institute of Technology Immunomodulatory fusion protein-metal hydroxide complexes and methods thereof
CN114222760A (zh) 2019-06-26 2022-03-22 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 Il1rap结合蛋白
WO2020260547A1 (en) 2019-06-27 2020-12-30 Rigontec Gmbh Design method for optimized rig-i ligands
SG11202111943UA (en) 2019-07-02 2021-11-29 Hutchinson Fred Cancer Res Recombinant ad35 vectors and related gene therapy improvements
WO2021003417A1 (en) 2019-07-03 2021-01-07 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Tyrosine kinase non-receptor 1 (tnk1) inhibitors and uses thereof
KR20220030956A (ko) 2019-07-05 2022-03-11 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 Pd-1/cd3 이중 특이성 단백질에 의한 혈액암 치료
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MX2022000550A (es) 2019-07-16 2022-02-10 Univ Michigan Regents Imidazopirimidinas como inhibidores de eed y uso de estas.
GB201910304D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201910305D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
US11083705B2 (en) 2019-07-26 2021-08-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating tumor
WO2021019526A1 (en) 2019-07-29 2021-02-04 Yeda Research And Development Co. Ltd. Methods of treating and diagnosing lung cancer
EP4007592A1 (en) 2019-08-02 2022-06-08 LanthioPep B.V. Angiotensin type 2 (at2) receptor agonists for use in the treatment of cancer
CN114401953A (zh) 2019-08-02 2022-04-26 美国安进公司 Kif18a抑制剂
AU2020324963A1 (en) 2019-08-02 2022-02-24 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
US20220372018A1 (en) 2019-08-02 2022-11-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
US11155567B2 (en) 2019-08-02 2021-10-26 Mersana Therapeutics, Inc. Sting agonist compounds and methods of use
WO2021026098A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
AU2020327251A1 (en) 2019-08-05 2022-03-03 National Cancer Center Japan Biomarker for accessing efficacy of immune checkpoint inhibitor
WO2021024020A1 (en) 2019-08-06 2021-02-11 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 and immune checkpoint inhibitors for treatment of cancer
WO2021025140A1 (ja) 2019-08-08 2021-02-11 小野薬品工業株式会社 二重特異性タンパク質
EP4013788A1 (en) 2019-08-12 2022-06-22 Purinomia Biotech, Inc. Methods and compositions for promoting and potentiating t-cell mediated immune responses through adcc targeting of cd39 expressing cells
CN116348458A (zh) 2019-08-14 2023-06-27 因赛特公司 作为cdk2抑制剂的咪唑基嘧啶基胺化合物
GB201912107D0 (en) 2019-08-22 2019-10-09 Amazentis Sa Combination
WO2021041664A1 (en) 2019-08-27 2021-03-04 The Regents Of The University Of Michigan Cereblon e3 ligase inhibitors
US11680098B2 (en) 2019-08-30 2023-06-20 Agenus Inc. Antibodies that specifically bind human CD96
WO2021043961A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and chemotherapy
WO2021048292A1 (en) 2019-09-11 2021-03-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
WO2021055329A1 (en) 2019-09-16 2021-03-25 Surface Oncology, Inc. Anti-cd39 antibody compositions and methods
WO2021055306A1 (en) 2019-09-16 2021-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Dual capture method for analysis of antibody-drug conjugates
EP4031540A1 (en) 2019-09-17 2022-07-27 Bial-R&D Investments, S.A. Substituted, saturated and unsaturated n-heterocyclic carboxamides and related compounds for their use in the treatment of medical disorders
CN114761386A (zh) 2019-09-17 2022-07-15 比亚尔R&D投资股份公司 作为酸性神经酰胺酶抑制剂的经取代n-杂环甲酰胺及其作为药物的用途
WO2021055612A1 (en) 2019-09-17 2021-03-25 BIAL-BioTech Investments, Inc. Substituted imidazole carboxamides and their use in the treatment of medical disorders
TW202124446A (zh) 2019-09-18 2021-07-01 瑞士商諾華公司 與ｅｎｔｐｄ２抗體之組合療法
MX2022003192A (es) 2019-09-18 2022-04-11 Novartis Ag Proteinas de fusion nkg2d y sus usos.
JP2022548881A (ja) 2019-09-18 2022-11-22 ノバルティス アーゲー Ｅｎｔｐｄ２抗体、組合せ療法並びに抗体及び組合せ療法を使用する方法
CN114786776A (zh) 2019-09-18 2022-07-22 拉姆卡普生物阿尔法股份公司 针对ceacam5和cd3的双特异性抗体
CN115023267A (zh) 2019-09-19 2022-09-06 密歇根大学董事会 螺环雄激素受体蛋白质降解剂
CN110467675B (zh) * 2019-09-19 2020-08-14 合源生物科技(天津)有限公司 一种ctla-4单克隆抗体6f1及其用于抗肿瘤的用途
CA3149719A1 (en) 2019-09-19 2021-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies binding to vista at acidic ph
WO2021055994A1 (en) 2019-09-22 2021-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Quantitative spatial profiling for lag-3 antagonist therapy
KR20220091480A (ko) * 2019-09-24 2022-06-30 미라티 테라퓨틱스, 인크. 병용 요법
AU2020353672A1 (en) 2019-09-25 2022-03-31 Surface Oncology, LLC Anti-IL-27 antibodies and uses thereof
JP2022549337A (ja) 2019-09-25 2022-11-24 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー がん療法のための複合バイオマーカー
MX2022003357A (es) 2019-09-25 2022-05-03 Seagen Inc Combinación de anticuerpo anti-cd30 conjugado con un farmaco, anti-pd-1 y quimioterapia para el tratamiento de cánceres hematopoyéticos.
TW202126649A (zh) 2019-09-26 2021-07-16 瑞士商諾華公司 抗病毒吡唑并吡啶酮化合物
TW202128755A (zh) 2019-09-27 2021-08-01 英商葛蘭素史密斯克藍智慧財產發展有限公司 抗原結合蛋白
EP4034551A1 (en) 2019-09-28 2022-08-03 AskGene Pharma, Inc. Cytokine prodrugs and dual-prodrugs
AU2020358726A1 (en) 2019-10-01 2022-04-07 Silverback Therapeutics, Inc. Combination therapy with immune stimulatory conjugates
EP3800201A1 (en) 2019-10-01 2021-04-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Cd28h stimulation enhances nk cell killing activities
US11851466B2 (en) 2019-10-03 2023-12-26 Xencor, Inc. Targeted IL-12 heterodimeric Fc-fusion proteins
EP4037714A1 (en) 2019-10-03 2022-08-10 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for modulating macrophages polarization
EP4037710A1 (en) 2019-10-04 2022-08-10 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods and pharmaceutical composition for the treatment of ovarian cancer, breast cancer or pancreatic cancer
US11851426B2 (en) 2019-10-11 2023-12-26 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
TW202128757A (zh) 2019-10-11 2021-08-01 美商建南德克公司 具有改善之特性的 PD-1 標靶 IL-15/IL-15Rα FC 融合蛋白
JOP20220083A1 (ar) 2019-10-14 2023-01-30 Incyte Corp حلقات غير متجانسة ثنائية الحلقة كمثبطات لـ fgfr
EP4045047A1 (en) 2019-10-15 2022-08-24 Amgen Inc. Combination therapy of kras inhibitor and shp2 inhibitor for treatment of cancers
WO2021074683A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Avacta Life Sciences Limited Bispecific anti-pd-l1 and anti-fcrn polypeptides
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021074391A1 (en) 2019-10-17 2021-04-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for diagnosing nasal intestinal type adenocarcinomas
MX2022004769A (es) 2019-10-21 2022-05-16 Novartis Ag Inhibidores de tim-3 y sus usos.
CN114786679A (zh) 2019-10-21 2022-07-22 诺华股份有限公司 具有维奈托克和tim-3抑制剂的组合疗法
US20220401539A1 (en) 2019-10-22 2022-12-22 Institut Curie Immunotherapy Targeting Tumor Neoantigenic Peptides
US20220378817A1 (en) 2019-10-23 2022-12-01 Checkmate Pharmaceuticals, Inc. Synthetic rig-i-like receptor agonists
WO2021081212A1 (en) 2019-10-24 2021-04-29 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
US11459389B2 (en) 2019-10-24 2022-10-04 Massachusetts Institute Of Technology Monoclonal antibodies that bind human CD161
EP4049675A4 (en) 2019-10-25 2023-11-22 Daiichi Sankyo Company, Limited COMBINATION OF ANTI-GARP ANTIBODY AND IMMUNOREGULATOR
EP4048295A1 (en) 2019-10-25 2022-08-31 Iovance Biotherapeutics, Inc. Gene editing of tumor infiltrating lymphocytes and uses of same in immunotherapy
NL2024108B1 (en) 2019-10-26 2021-07-19 Vitroscan B V Methods and apparatus for measuring immune-cell mediated anti-tumoroid responses
WO2021083060A1 (zh) 2019-10-28 2021-05-06 中国科学院上海药物研究所 五元杂环氧代羧酸类化合物及其医药用途
US20240122938A1 (en) 2019-10-29 2024-04-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating uveal melanoma
KR20220092540A (ko) 2019-10-29 2022-07-01 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제, vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제 및 cbp/베타-카테닌 억제제의 조합물
US20220380765A1 (en) 2019-11-02 2022-12-01 Board Of Regents, The University Of Texas System Targeting nonsense-mediated decay to activate p53 pathway for the treatment of cancer
EP4054719A1 (en) 2019-11-04 2022-09-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CA3159559A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CN114599372A (zh) 2019-11-04 2022-06-07 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于治疗癌症的组合疗法
TW202132314A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
EP4055392A1 (en) 2019-11-05 2022-09-14 Bristol-Myers Squibb Company M-protein assays and uses thereof
WO2021092221A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy
WO2021092220A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy
US20220389103A1 (en) 2019-11-06 2022-12-08 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for treatment of hematologic cancers
CA3151629A1 (en) 2019-11-07 2021-05-14 Laura E. BENJAMIN Classification of tumor microenvironments
JP2022553851A (ja) 2019-11-08 2022-12-26 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 黒色腫の処置のためのｌａｇ－３アンタゴニスト
PE20230249A1 (es) 2019-11-08 2023-02-07 Revolution Medicines Inc Compuestos de heteroarilo biciclicos y usos de estos
TW202120504A (zh) 2019-11-11 2021-06-01 美商英塞特公司 Pd-1/pd-l1 抑制劑之鹽及結晶型
CA3155989A1 (en) 2019-11-13 2021-05-20 Jason Robert ZBIEG Therapeutic compounds and methods of use
US20220395553A1 (en) 2019-11-14 2022-12-15 Cohbar, Inc. Cxcr4 antagonist peptides
WO2021097212A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
AR120456A1 (es) 2019-11-14 2022-02-16 Amgen Inc Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras
EP3824954A1 (en) 2019-11-22 2021-05-26 Centre National de la Recherche Scientifique Device, apparatus and method for minibeam radiation therapy
US11590116B2 (en) 2019-11-22 2023-02-28 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Substituted pyridines and methods of use
US20230000864A1 (en) 2019-11-22 2023-01-05 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Solid dose pharmaceutical composition
JP2023503161A (ja) 2019-11-26 2023-01-26 ノバルティス アーゲー Ｃｄ１９及びｃｄ２２キメラ抗原受容体及びその使用
WO2021108025A1 (en) 2019-11-26 2021-06-03 Massachusetts Institute Of Technology Cell-based cancer vaccines and cancer therapies
JP2023505100A (ja) 2019-11-27 2023-02-08 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有ｒａｓ阻害剤及びその使用
JPWO2021106978A1 (zh) 2019-11-27 2021-06-03
IL293350A (en) 2019-11-27 2022-07-01 Myst Therapeutics Llc A method for producing tumor-reactive t cells using modulatory substances
CN110927389B (zh) * 2019-11-29 2021-07-16 中国科学院苏州生物医学工程技术研究所 一种癌症生物标志物、用途
EP3831849A1 (en) 2019-12-02 2021-06-09 LamKap Bio beta AG Bispecific antibodies against ceacam5 and cd47
CA3163875A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
EP3920976B1 (en) 2019-12-04 2023-07-19 Orna Therapeutics, Inc. Circular rna compositions and methods
CA3162010A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
WO2021113644A1 (en) 2019-12-05 2021-06-10 Multivir Inc. Combinations comprising a cd8+ t cell enhancer, an immune checkpoint inhibitor and radiotherapy for targeted and abscopal effects for the treatment of cancer
EP4069683A1 (en) 2019-12-06 2022-10-12 Mersana Therapeutics, Inc. Dimeric compounds as sting agonists
US11897950B2 (en) 2019-12-06 2024-02-13 Augusta University Research Institute, Inc. Osteopontin monoclonal antibodies
MX2022006891A (es) 2019-12-09 2022-09-09 Seagen Inc Terapia combinada con liv1-adc y antagonista de pd-1.
JP2023506734A (ja) 2019-12-11 2023-02-20 アイオバンス バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド 腫瘍浸潤リンパ球（ｔｉｌ）の産生のためのプロセス及びそれを使用する方法
GB201918230D0 (en) 2019-12-11 2020-01-22 Prec Therapeutics Ltd Antibodies and their uses
US20230028414A1 (en) 2019-12-16 2023-01-26 Amgen Inc. Dosing regimen of kras g12c inhibitor
KR20220128622A (ko) 2019-12-16 2022-09-21 바이엘 악티엔게젤샤프트 Ahr-억제제 및 pd1-억제제 항체의 조합물 및 암 치료에서의 그의 용도
JP2023509359A (ja) 2019-12-17 2023-03-08 フラグシップ パイオニアリング イノベーションズ ブイ，インコーポレーテッド 鉄依存性細胞分解の誘導物質との併用抗癌療法
TW202136287A (zh) 2019-12-17 2021-10-01 法商Ｏｓｅ免疫治療公司 包含il-7變體之雙官能分子
US20230089255A1 (en) 2019-12-19 2023-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Combinations of dgk inhibitors and checkpoint antagonists
US20230346901A1 (en) 2019-12-19 2023-11-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and vaccine compositions to treat cancers
EP4079763A4 (en) * 2019-12-20 2023-10-11 Guangdong Feipeng Pharmaceutical Co., Ltd MONOCLONAL ANTIBODY AGAINST HUMAN PROGRAMMED DEATH-1 (PD-1)
WO2021123996A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Novartis Ag Uses of anti-tgf-beta antibodies and checkpoint inhibitors for the treatment of proliferative diseases
CN113045655A (zh) 2019-12-27 2021-06-29 高诚生物医药(香港)有限公司 抗ox40抗体及其用途
WO2021138407A2 (en) 2020-01-03 2021-07-08 Marengo Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules that bind to cd33 and uses thereof
EP4085060A1 (en) 2020-01-03 2022-11-09 Incyte Corporation Combination therapy comprising a2a/a2b and pd-1/pd-l1 inhibitors
BR112022012918A2 (pt) 2020-01-07 2022-09-06 Univ Texas Variantes de enzima de exaustão de metiltioadenosina/adenosina humana melhorada para terapia do câncer
BR112022010086A2 (pt) 2020-01-07 2022-09-06 Revolution Medicines Inc Dosagem do inibidor de shp2 e métodos de tratamento de câncer
WO2021142237A1 (en) 2020-01-10 2021-07-15 Clovis Oncology, Inc. Methods for administering lucitanib and combinations thereof
CN114980902A (zh) 2020-01-17 2022-08-30 诺华股份有限公司 用于治疗骨髓增生异常综合征或慢性粒单核细胞白血病的包含tim-3抑制剂和低甲基化药物的组合
US20230076415A1 (en) 2020-01-17 2023-03-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
CA3165460A1 (en) 2020-01-28 2021-08-05 Genentech, Inc. Il15/il15r alpha heterodimeric fc-fusion proteins for the treatment of cancer
WO2021152005A1 (en) 2020-01-28 2021-08-05 Universite De Strasbourg Antisense oligonucleotide targeting linc00518 for treating melanoma
WO2021152495A1 (en) 2020-01-28 2021-08-05 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatments and uses and methods thereof
EP4097126A1 (en) 2020-01-30 2022-12-07 Gnubiotics Sciences SA Compositions comprising pig stomach mucins and uses thereof
WO2021152548A1 (en) 2020-01-30 2021-08-05 Benitah Salvador Aznar Combination therapy for treatment of cancer and cancer metastasis
TW202142257A (zh) 2020-01-31 2021-11-16 美商建南德克公司 用ｐｄ－１軸結合拮抗劑及ｒｎａ疫苗誘導新抗原決定基特異性ｔ細胞之方法
US20230072528A1 (en) 2020-02-05 2023-03-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for discontinuing a treatment with a tyrosine kinase inhibitor (tki)
CN115362167A (zh) 2020-02-06 2022-11-18 百时美施贵宝公司 Il-10及其用途
CN113244385A (zh) * 2020-02-07 2021-08-13 上海君实生物医药科技股份有限公司 抗pd-1抗体在治疗恶性肿瘤中的用途
WO2021167908A1 (en) 2020-02-17 2021-08-26 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods for expansion of tumor infiltrating lymphocytes and use thereof
JP2023516195A (ja) 2020-02-26 2023-04-18 バイオグラフ ５５，インク． Ｃ１９ ｃ３８二特異性抗体
WO2021174208A1 (en) 2020-02-27 2021-09-02 Myst Therapeutics, Llc Methods for ex vivo enrichment and expansion of tumor reactive t cells and related compositions thereof
KR20220148846A (ko) 2020-02-28 2022-11-07 노파르티스 아게 다브라페닙, erk 억제제, 및 raf 억제제를 포함하는 삼중 약학적 조합물
US20230113705A1 (en) 2020-02-28 2023-04-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for diagnosing, prognosing and managing treatment of breast cancer
WO2021171264A1 (en) 2020-02-28 2021-09-02 Novartis Ag Dosing of a bispecific antibody that binds cd123 and cd3
AU2021357520A1 (en) 2020-03-05 2022-09-29 Neotx Therapeutics Ltd. Methods and compositions for treating cancer with immune cells
IL295979A (en) 2020-03-06 2022-10-01 Ona Therapeutics S L Anti-cd36 antibodies and their use for cancer treatment
IL296065A (en) 2020-03-06 2022-10-01 Incyte Corp Combined treatment including axl/mer and pd-1/pd-l1 inhibitors
AU2021230575A1 (en) 2020-03-06 2022-10-20 Celgene Quanticel Research, Inc. Combination of an LSD-1 inhibitor and nivolumab for use in treating SCLC or sqNSCLC
WO2021177980A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Genentech, Inc. Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist
WO2021177822A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Modulating anti-tumor immunity
EP3878446A1 (en) 2020-03-09 2021-09-15 Universite De Geneve Hsd11b1 inhibitors for use in immunotherapy and uses thereof
US20230140384A1 (en) 2020-03-09 2023-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies to cd40 with enhanced agonist activity
US20230093147A1 (en) 2020-03-09 2023-03-23 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions relating to improved combination therapies
CN116034114A (zh) 2020-03-20 2023-04-28 奥纳治疗公司 环状rna组合物和方法
AU2021244200A1 (en) 2020-03-23 2022-11-24 Bristol-Myers Squibb Company Anti-CCR8 antibodies for treating cancer
US20230159573A1 (en) 2020-03-26 2023-05-25 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule stat protein degraders
AU2021242305A1 (en) * 2020-03-26 2022-10-20 Cureimmune Therapeutics Inc. Anti-PD-1 antibodies and methods of use
CN115443269A (zh) 2020-03-31 2022-12-06 施万生物制药研发Ip有限责任公司 经取代的嘧啶和使用方法
CN115698717A (zh) 2020-04-03 2023-02-03 基因泰克公司 癌症的治疗和诊断方法
EP4133107A1 (en) 2020-04-06 2023-02-15 Yeda Research and Development Co. Ltd Methods of diagnosing cancer and predicting responsiveness to therapy
WO2021206158A1 (ja) 2020-04-10 2021-10-14 小野薬品工業株式会社 がん治療方法
US20230151024A1 (en) 2020-04-10 2023-05-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Sting agonistic compound
KR20230009386A (ko) 2020-04-10 2023-01-17 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 Ｂ-세포 성숙 항원을 표적화하는 키메라 항원 수용체로 조작된 세포 요법 관련 방법 및 용도
CA3171597A1 (en) 2020-04-14 2021-10-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatment for cancer
WO2021209357A1 (en) 2020-04-14 2021-10-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatment for cancer involving anti-icos and anti-pd1 antibodies, optionally further involving anti-tim3 antibodies
EP4135844A1 (en) 2020-04-16 2023-02-22 Incyte Corporation Fused tricyclic kras inhibitors
WO2021216572A1 (en) 2020-04-20 2021-10-28 Massachusetts Institute Of Technology Lipid compositions for delivery of sting agonist compounds and uses thereof
CA3168737A1 (en) 2020-04-21 2021-10-28 Jiaxi WU Il-2 variants with reduced binding to il-2 receptor alpha and uses thereof
EP4138819A1 (en) 2020-04-21 2023-03-01 Novartis AG Dosing regimen for treating a disease modulated by csf-1r
KR20230004682A (ko) 2020-04-22 2023-01-06 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 인터류킨-2 수용체 베타 감마c 이량체에 대해 편향되고 비펩티드성 수용성 중합체에 접합된 인간 인터류킨-2 접합체
CN115997008A (zh) 2020-04-22 2023-04-21 艾欧凡斯生物治疗公司 协调用于患者特异性免疫疗法的细胞的制造的系统和方法
TW202206100A (zh) 2020-04-27 2022-02-16 美商西健公司 癌症之治療
EP4143345A1 (en) 2020-04-28 2023-03-08 Genentech, Inc. Methods and compositions for non-small cell lung cancer immunotherapy
US20230181756A1 (en) 2020-04-30 2023-06-15 Novartis Ag Ccr7 antibody drug conjugates for treating cancer
TW202208616A (zh) 2020-05-04 2022-03-01 美商艾歐凡斯生物治療公司 改良之腫瘤反應性ｔ細胞的選擇
WO2021224186A1 (en) 2020-05-04 2021-11-11 Institut Curie New pyridine derivatives as radiosensitizers
KR20230006568A (ko) * 2020-05-04 2023-01-10 비욘드스프링 파마수티컬스, 인코포레이티드. 낮은 면역원성을 갖는 암에서 암세포 사멸을 강화하기 위한 삼중 병용 요법
EP4146345A2 (en) 2020-05-05 2023-03-15 Teon Therapeutics, Inc. Cannabinoid receptor type 2 (cb2) modulators and uses thereof
CN115485561A (zh) 2020-05-05 2022-12-16 豪夫迈·罗氏有限公司 预测对pd-1轴抑制剂的反应
US11826386B2 (en) 2020-05-05 2023-11-28 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating cancer
TW202202493A (zh) 2020-05-06 2022-01-16 美商默沙東藥廠 Il4i1抑制劑及使用方法
CN115943312A (zh) 2020-05-07 2023-04-07 法国居里学院 免疫抑制性成纤维细胞群体的生物标志物antxr1及其在预测对免疫疗法的反应中的用途
US11739102B2 (en) 2020-05-13 2023-08-29 Incyte Corporation Fused pyrimidine compounds as KRAS inhibitors
AU2021270750A1 (en) 2020-05-13 2022-12-08 Massachusetts Institute Of Technology Compositions of polymeric microdevices and their use in cancer immunotherapy
WO2021231732A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies to garp
BR112022021447A2 (pt) 2020-05-19 2022-12-13 Boehringer Ingelheim Int Moléculas de ligação para o tratamento de câncer
CA3182333A1 (en) 2020-05-20 2021-11-25 Institut Curie Single domain antibodies and their use in cancer therapies
AU2021275239A1 (en) 2020-05-21 2022-12-15 Board Of Regents, The University Of Texas System T cell receptors with VGLL1 specificity and uses thereof
JP2023528017A (ja) 2020-05-26 2023-07-03 アンセルム（アンスティチュート・ナシオナル・ドゥ・ラ・サンテ・エ・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・メディカル） 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ｓａｒｓ－ｃｏｖ－２）ポリペプチドおよびワクチン目的でのその使用
CN115666724A (zh) 2020-05-26 2023-01-31 瑞泽恩制药公司 通过施用pd-1抑制剂抗体西米普利单抗来治疗宫颈癌的方法
WO2021243207A1 (en) 2020-05-28 2021-12-02 Modernatx, Inc. Use of mrnas encoding ox40l, il-23 and il-36gamma for treating cancer
EP4157923A2 (en) 2020-05-29 2023-04-05 President And Fellows Of Harvard College Living cells engineered with polyphenol-functionalized biologically active nanocomplexes
CN115916231A (zh) 2020-06-03 2023-04-04 勃林格殷格翰国际有限公司 编码CD80胞外域Fc融合蛋白的重组弹状病毒
WO2021247836A1 (en) 2020-06-03 2021-12-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods for targeting shp-2 to overcome resistance
US11767353B2 (en) 2020-06-05 2023-09-26 Theraly Fibrosis, Inc. Trail compositions with reduced immunogenicity
WO2021253041A1 (en) 2020-06-10 2021-12-16 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Naphthyridine derivatives useful as alk5 inhibitors
EP4165169A1 (en) 2020-06-11 2023-04-19 Novartis AG Zbtb32 inhibitors and uses thereof
EP4165415A1 (en) 2020-06-12 2023-04-19 Genentech, Inc. Methods and compositions for cancer immunotherapy
KR20230025691A (ko) 2020-06-16 2023-02-22 제넨테크, 인크. 삼중 음성 유방암을 치료하기 위한 방법과 조성물
CN115916194A (zh) 2020-06-18 2023-04-04 锐新医药公司 用于延迟、预防和治疗针对ras抑制剂的获得性抗性的方法
TW202214857A (zh) 2020-06-19 2022-04-16 法商昂席歐公司 新型結合核酸分子及其用途
AU2021291011A1 (en) 2020-06-19 2023-01-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to CD3 and CD19
WO2021260528A1 (en) 2020-06-23 2021-12-30 Novartis Ag Dosing regimen comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives
WO2021260443A1 (en) 2020-06-24 2021-12-30 Bayer Aktiengesellschaft Combinations of 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolines
WO2021262969A1 (en) 2020-06-24 2021-12-30 The General Hospital Corporation Materials and methods of treating cancer
US20230293530A1 (en) 2020-06-24 2023-09-21 Yeda Research And Development Co. Ltd. Agents for sensitizing solid tumors to treatment
KR20230027082A (ko) 2020-06-25 2023-02-27 셀진 코포레이션 조합 요법을 사용한 암의 치료 방법
IL299149A (en) 2020-06-26 2023-02-01 Amgen Inc IL-10 mutants and their related proteins
CN116209677A (zh) * 2020-06-26 2023-06-02 索伦托药业有限公司 抗pd1抗体及其用途
JP2023532339A (ja) 2020-06-29 2023-07-27 フラグシップ パイオニアリング イノベーションズ ブイ，インコーポレーテッド サノトランスミッションを促進するためにエンジニアリングされたウイルス及び癌の処置におけるそれらの使用
EP4172621A1 (en) 2020-06-30 2023-05-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the risk of recurrence and/or death of patients suffering from a solid cancer after preoperative adjuvant therapies
CN115843335A (zh) 2020-06-30 2023-03-24 国家医疗保健研究所 用于预测患有实体癌的患者在术前辅助治疗和根治性手术后复发和/或死亡风险的方法
KR20230033647A (ko) 2020-06-30 2023-03-08 멘두스 비.브이. 난소암 백신에서 백혈병 유래 세포의 용도
KR20230035598A (ko) 2020-07-07 2023-03-14 셀진 코포레이션 (s)-4-(4-(4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)메틸)벤질)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조니트릴을 포함하는 약제학적 조성물 및 이를 사용하는 방법
CA3182579A1 (en) 2020-07-07 2022-01-13 Ugur Sahin Therapeutic rna for hpv-positive cancer
WO2022009157A1 (en) 2020-07-10 2022-01-13 Novartis Ag Lhc165 and spartalizumab combinations for treating solid tumors
US20230233690A1 (en) 2020-07-10 2023-07-27 The Regents Of The University Of Michigan Androgen receptor protein degraders
WO2022011204A1 (en) 2020-07-10 2022-01-13 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule androgen receptor protein degraders
WO2022015716A2 (en) * 2020-07-13 2022-01-20 The Children's Medical Center Corporation Novel anti-pd1 antibodies for inhibiting t-cell activity
TW202216778A (zh) 2020-07-15 2022-05-01 美商安進公司 Ｔｉｇｉｔ及ｃｄ１１２ｒ阻斷
US11787775B2 (en) 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
BR112023001487A2 (pt) * 2020-07-27 2023-02-14 Macrogenics Inc Método para tratar um câncer, método para estimular células imunes, kit farmacêutico e uso do kit farmacêutico
US20230266332A1 (en) 2020-07-28 2023-08-24 Inserm (Institut National De La Santè Et De La Recherch Médicale) Methods and compositions for preventing and treating a cancer
TW202221031A (zh) 2020-07-30 2022-06-01 英商阿法克塔生命科學有限公司 血清半衰期延長之pd-l1抑制多肽
CN116134027A (zh) 2020-08-03 2023-05-16 诺华股份有限公司 杂芳基取代的3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途
WO2022031884A2 (en) 2020-08-05 2022-02-10 Synthekine, Inc. Il2rg binding molecules and methods of use
EP4192490A1 (en) 2020-08-05 2023-06-14 Synthekine, Inc. IL27Ra BINDING MOLECULES AND METHODS OF USE
KR20230065259A (ko) 2020-08-05 2023-05-11 신테카인, 인크. Il10 수용체 결합 분자 및 사용 방법
EP4196612A1 (en) 2020-08-12 2023-06-21 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
CN116194480A (zh) 2020-08-13 2023-05-30 百时美施贵宝公司 将il-2重定向到目的靶细胞的方法
CN116761818A (zh) 2020-08-26 2023-09-15 马伦戈治疗公司 检测trbc1或trbc2的方法
KR20230056761A (ko) 2020-08-26 2023-04-27 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 Pd-1 저해제의 투여에 의한 암 치료 방법
CN111944052B (zh) * 2020-08-26 2022-02-11 中国药科大学 抗TNF-α/PD-1双特异性抗体及其应用
BR112023003427A2 (pt) 2020-08-28 2023-03-21 Bristol Myers Squibb Co Terapia com antagonista de lag-3 para carcinoma hepatocelular
WO2022047093A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 Incyte Corporation Vinyl imidazole compounds as inhibitors of kras
AU2021334361A1 (en) 2020-08-31 2023-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Cell localization signature and immunotherapy
CN111808196B (zh) * 2020-08-31 2020-12-29 北京百奥赛图基因生物技术有限公司 抗pd-1抗体及其用途
WO2022049526A1 (en) 2020-09-02 2022-03-10 Pharmabcine Inc. Combination therapy of a pd-1 antagonist and an antagonist for vegfr-2 for treating patients with cancer
AU2021344830A1 (en) 2020-09-03 2023-04-06 Revolution Medicines, Inc. Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations
IL300975A (en) 2020-09-03 2023-04-01 Regeneron Pharma Methods for treating cancer pain by administering a PD-1 inhibitor
EP4210734A1 (en) 2020-09-14 2023-07-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Heterologous prime boost vaccine
KR20230067635A (ko) 2020-09-15 2023-05-16 레볼루션 메디슨즈, 인크. 암의 치료에서 ras 억제제로서 인돌 유도체
EP4222171A1 (en) 2020-10-02 2023-08-09 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Combination of antibodies for treating cancer with reduced cytokine release syndrome
WO2022072783A1 (en) 2020-10-02 2022-04-07 Incyte Corporation Bicyclic dione compounds as inhibitors of kras
CN116406369A (zh) 2020-10-05 2023-07-07 百时美施贵宝公司 用于浓缩蛋白质的方法
WO2022076606A1 (en) 2020-10-06 2022-04-14 Iovance Biotherapeutics, Inc. Treatment of nsclc patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies
US20230364127A1 (en) 2020-10-06 2023-11-16 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicle-aso constructs targeting stat6
EP4225330A1 (en) 2020-10-06 2023-08-16 Iovance Biotherapeutics, Inc. Treatment of nsclc patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies
CA3192963A1 (en) 2020-10-08 2022-04-14 Esteban Pombo-Villar Immunotherapy for the treatment of cancer
WO2022074107A1 (en) 2020-10-09 2022-04-14 Worldwide Innovative Network Novel prediction method and gene signatures for the treatment of cancer
WO2022079270A1 (en) 2020-10-16 2022-04-21 Université D'aix-Marseille Anti-gpc4 single domain antibodies
WO2022084325A1 (en) 2020-10-20 2022-04-28 Institut Curie Metallic trans-(n-heterocyclic carbene)-amine-platinum complexes and uses thereof for treating cancer
JP2023545566A (ja) 2020-10-20 2023-10-30 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｐｄ－１軸結合アンタゴニストとｌｒｒｋ２阻害剤との併用療法
TW202233671A (zh) 2020-10-20 2022-09-01 美商建南德克公司 Ｐｅｇ結合抗ｍｅｒｔｋ抗體及其使用方法
WO2022084531A1 (en) 2020-10-23 2022-04-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating glioma
EP4232019A1 (en) 2020-10-23 2023-08-30 Bristol-Myers Squibb Company Lag-3 antagonist therapy for lung cancer
WO2022092085A1 (ja) 2020-10-28 2022-05-05 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療用医薬組成物
WO2022093981A1 (en) 2020-10-28 2022-05-05 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ptpn22 inhibitors and pd-l1 binding antagonists
MX2023004847A (es) 2020-10-28 2023-07-11 Ikena Oncology Inc Combinación de un inhibidor del receptor de hidrocarburos de arilo (ahr) con un inhibidor de pdx o doxorrubicina.
JP2023548064A (ja) 2020-11-04 2023-11-15 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｃｄ２０／抗ｃｄ３二重特異性抗体及び抗ｃｄ７９ｂ抗体薬物コンジュゲートによる処置のための投与
US20220162329A1 (en) 2020-11-04 2022-05-26 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies
EP4240766A2 (en) 2020-11-04 2023-09-13 Genentech, Inc. Subcutaneous dosing of anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies
EP4240424A1 (en) 2020-11-04 2023-09-13 Heidelberg Pharma Research GmbH Composition comprising a combination of immune checkpoint inhibitor and antibody-amatoxin conjugate for use in cancer therapy
TW202233615A (zh) 2020-11-06 2022-09-01 美商英塞特公司 Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之結晶形式
AU2021373044A1 (en) 2020-11-06 2023-06-08 Incyte Corporation Process for making a pd-1/pd-l1 inhibitor and salts and crystalline forms thereof
WO2022097060A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Novartis Ag Cd19 binding molecules and uses thereof
WO2022099018A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process of preparing a pd-1/pd-l1 inhibitor
TW202233248A (zh) 2020-11-08 2022-09-01 美商西健公司 組合療法
EP4244253A1 (en) 2020-11-12 2023-09-20 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Antibodies conjugated or fused to the receptor-binding domain of the sars-cov-2 spike protein and uses thereof for vaccine purposes
IL302728A (en) 2020-11-13 2023-07-01 Catamaran Bio Inc Genetically modified natural killer cells and methods of using them
JPWO2022102731A1 (zh) 2020-11-13 2022-05-19
WO2022101463A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of the last c-terminal residues m31/41 of zikv m ectodomain for triggering apoptotic cell death
WO2022101484A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for predicting and treating uveal melanoma
WO2022101481A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for predicting and treating uveal melanoma
CA3200671A1 (en) 2020-11-17 2022-05-27 Seagen Inc. Methods of treating cancer with a combination of tucatinib and an anti-pd-1/anti-pd-l1 antibody
EP4247352A1 (en) 2020-11-18 2023-09-27 Institut Curie Dimers of biguanidines and their therapeutic uses
WO2022112198A1 (en) 2020-11-24 2022-06-02 Worldwide Innovative Network Method to select the optimal immune checkpoint therapies
EP4251645A1 (en) 2020-11-25 2023-10-04 Catamaran Bio, Inc. Cellular therapeutics engineered with signal modulators and methods of use thereof
TW202227089A (zh) 2020-11-30 2022-07-16 大陸商杭州阿諾生物醫藥科技有限公司 用於治療ｐｉｋ３ｃａ突變癌症的組合療法
MX2023006488A (es) 2020-12-02 2023-06-20 Genentech Inc Procedimientos y composiciones para el tratamiento neoadyuvante y adyuvante del carcinoma urotelial.
WO2022120179A1 (en) 2020-12-03 2022-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Multi-tumor gene signatures and uses thereof
CA3201219A1 (en) 2020-12-04 2022-06-09 Mir Ali Ionizable cationic lipids and lipid nanoparticles, and methods of synthesis and use thereof
US20240050432A1 (en) 2020-12-08 2024-02-15 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Eganelisib for use in the treatment of pd-l1 negative cancer
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
WO2022130206A1 (en) 2020-12-16 2022-06-23 Pfizer Inc. TGFβr1 INHIBITOR COMBINATION THERAPIES
WO2022129512A1 (en) 2020-12-17 2022-06-23 Ose Immunotherapeutics Bifunctional anti-pd1/il-7 molecules
EP4055055B1 (en) 2020-12-18 2023-11-22 LamKap Bio beta AG Bispecific antibodies against ceacam5 and cd47
WO2022135666A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Treatment schedule for cytokine proteins
TW202245808A (zh) 2020-12-21 2022-12-01 德商拜恩迪克公司 用於治療癌症之治療性ｒｎａ
WO2022135667A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Therapeutic rna for treating cancer
CN117396472A (zh) 2020-12-22 2024-01-12 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 Sos1抑制剂及其用途
JP2024501029A (ja) 2020-12-28 2024-01-10 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｐｄ１／ｐｄ－ｌ１抗体の皮下投与
AU2021411486A1 (en) 2020-12-28 2023-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Antibody compositions and methods of use thereof
CA3207066A1 (en) 2020-12-29 2022-07-07 Incyte Corporation Combination therapy comprising a2a/a2b inhibitors, pd-1/pd-l1 inhibitors, and anti-cd73 antibodies
JP2024501845A (ja) 2020-12-31 2024-01-16 アイオバンス バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド 腫瘍浸潤リンパ球の自動化された産生のためのデバイス及びプロセス
WO2022148781A1 (en) 2021-01-05 2022-07-14 Institut Curie Combination of mcoln activators and immune checkpoint inhibitors
MX2023007846A (es) 2021-01-06 2023-07-07 F Hoffmann La Roche Ag Tratamiento conjunto que usa un anticuerpo biespecifico contra pd1-lag3 y un anticuerpo biespecifico de linfocitos t cd20.
KR20230129467A (ko) 2021-01-08 2023-09-08 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-푸코실-gm1 항체를 사용하는 조합 요법
EP4274616A2 (en) 2021-01-11 2023-11-15 Synthekine, Inc. Compositions and methods related to receptor pairing
IL304031A (en) 2021-01-14 2023-08-01 Inst Curie Variants of single-domain HER2 antibodies and their chimeric antigenic receptors
WO2022155541A1 (en) 2021-01-14 2022-07-21 AskGene Pharma, Inc. Interferon prodrugs and methods of making and using the same
JP2024503480A (ja) 2021-01-19 2024-01-25 ウィリアム マーシュ ライス ユニバーシティ ポリペプチドの骨特異的送達法
CA3203705A1 (en) 2021-01-22 2022-07-28 Erik Hans MANTING Methods of tumor vaccination
JP2024505049A (ja) 2021-01-29 2024-02-02 ノバルティス アーゲー 抗ｃｄ７３及び抗ｅｎｔｐｄ２抗体のための投与方式並びにその使用
WO2022165403A1 (en) 2021-02-01 2022-08-04 Yale University Chemotherapeutic bioadhesive particles with immunostimulatory molecules for cancer treatment
CN115105600A (zh) 2021-02-10 2022-09-27 同润生物医药(上海)有限公司 一种PI3Kδ/γ的药物组合及其治疗肿瘤的方法
WO2022174102A1 (en) 2021-02-12 2022-08-18 Synthorx, Inc. Lung cancer combination therapy with il-2 conjugates and an anti-pd-1 antibody or antigen-binding fragment thereof
US20220267446A1 (en) * 2021-02-18 2022-08-25 Qilu Puget Sound Biotherapeutics Corporation Combinations of anti-pd1 and anti-ctla4 antibodies
KR20220118963A (ko) 2021-02-19 2022-08-26 (주)샤페론 Pd-l1 및 cd47에 대한 이중특이적 단일 도메인 항체 및 이의 용도
WO2022177393A1 (ko) 2021-02-19 2022-08-25 (주)샤페론 Pd-l1에 대한 단일 도메인 항체 및 이의 용도
CA3212345A1 (en) 2021-03-02 2022-09-09 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Substituted pyridines as dnmt1 inhibitors
WO2022187423A1 (en) 2021-03-03 2022-09-09 The Regents Of The University Of Michigan Cereblon ligands
WO2022187419A1 (en) 2021-03-03 2022-09-09 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule degraders of androgen receptor
EP4301138A2 (en) 2021-03-05 2024-01-10 Iovance Biotherapeutics, Inc. Tumor storage and cell culture compositions
CN117677634A (zh) 2021-03-05 2024-03-08 利达提斯有限公司 三聚体多肽及其在治疗癌症中的用途
WO2022189618A1 (en) 2021-03-12 2022-09-15 Institut Curie Nitrogen-containing heterocycles as radiosensitizers
US20220305100A1 (en) 2021-03-12 2022-09-29 Dcprime B.V. Methods of vaccination and use of cd47 blockade
WO2022194908A1 (en) 2021-03-17 2022-09-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
CN117321418A (zh) 2021-03-18 2023-12-29 诺华股份有限公司 癌症生物标志物及其使用方法
JP2024512478A (ja) 2021-03-19 2024-03-19 ハイデルベルク ファルマ リサーチ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｂリンパ球特異的アマトキシン抗体コンジュゲート
WO2022198101A1 (en) 2021-03-19 2022-09-22 Trained Therapeutix Discovery, Inc. Compounds for regulating trained immunity, and their methods of use
WO2022204672A1 (en) 2021-03-23 2022-09-29 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer in immunosuppressed or immunocompromised patients by administering a pd-1 inhibitor
TW202304506A (zh) 2021-03-25 2023-02-01 日商安斯泰來製藥公司 涉及抗claudin 18.2抗體的組合治療以治療癌症
EP4314348A1 (en) 2021-03-25 2024-02-07 Oncxerna Therapeutics, Inc. Targeted therapies in cancer
WO2022212400A1 (en) 2021-03-29 2022-10-06 Juno Therapeutics, Inc. Methods for dosing and treatment with a combination of a checkpoint inhibitor therapy and a car t cell therapy
JP2024512669A (ja) 2021-03-31 2024-03-19 フラグシップ パイオニアリング イノベーションズ ブイ，インコーポレーテッド タノトランスミッションポリペプチド及び癌の処置におけるそれらの使用
TW202304995A (zh) * 2021-03-31 2023-02-01 荷蘭商美勒斯公司 新穎ｐｄ－１結合域
WO2022208353A1 (en) 2021-03-31 2022-10-06 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Antigen binding proteins and combinations thereof
EP4314068A1 (en) 2021-04-02 2024-02-07 The Regents Of The University Of California Antibodies against cleaved cdcp1 and uses thereof
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
US20220339152A1 (en) 2021-04-08 2022-10-27 Nurix Therapeutics, Inc. Combination therapies with cbl-b inhibitor compounds
BR112023020832A2 (pt) 2021-04-08 2023-12-19 Marengo Therapeutics Inc Moléculas multifuncionais ligadas a tcr e seus usos
WO2022217026A1 (en) 2021-04-09 2022-10-13 Seagen Inc. Methods of treating cancer with anti-tigit antibodies
WO2022214652A1 (en) 2021-04-09 2022-10-13 Ose Immunotherapeutics Scaffold for bifunctioanl molecules comprising pd-1 or cd28 and sirp binding domains
EP4319728A1 (en) 2021-04-09 2024-02-14 Genentech, Inc. Combination therapy with a raf inhibitor and a pd-1 axis inhibitor
BR112023020303A2 (pt) 2021-04-09 2023-11-14 Celldex Therapeutics Inc Anticorpos contra ilt4, anticorpo anti-ilt4/pd-l1 bispecífico e seus usos
IL307419A (en) 2021-04-09 2023-12-01 Ose Immunotherapeutics A new scaffold for bifunctional molecules with improved properties
JP2024513575A (ja) 2021-04-12 2024-03-26 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤及びネクチン－４標的化剤を含む併用療法
TW202309022A (zh) 2021-04-13 2023-03-01 美商努法倫特公司 用於治療具egfr突變之癌症之胺基取代雜環
WO2022219080A1 (en) 2021-04-14 2022-10-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) New method to improve nk cells cytotoxicity
WO2022221720A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Novartis Ag Antibody drug conjugates and methods for making thereof
KR20230171980A (ko) 2021-04-20 2023-12-21 씨젠 인크. 항체 의존성 세포 독성의 조절
WO2022223791A1 (en) 2021-04-23 2022-10-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating cell senescence accumulation related disease
CA3216276A1 (en) 2021-04-29 2022-11-03 Yardena Samuels T cell receptors directed against ras-derived recurrent neoantigens and methods of identifying same
JP2024516230A (ja) 2021-04-30 2024-04-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんのための治療及び診断方法並びに組成物
EP4330282A1 (en) 2021-04-30 2024-03-06 F. Hoffmann-La Roche AG Dosing for combination treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody and anti-cd79b antibody drug conjugate
WO2022227015A1 (en) 2021-04-30 2022-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Il4i1 inhibitors and methods of use
WO2022235870A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors for the treatment of cancer
CN117500811A (zh) 2021-05-05 2024-02-02 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
CR20230570A (es) 2021-05-05 2024-01-22 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
JP2024516970A (ja) 2021-05-07 2024-04-18 サーフィス オンコロジー， エルエルシー 抗ｉｌ－２７抗体及びその使用
EP4337763A1 (en) 2021-05-10 2024-03-20 Institut Curie Methods for the treatment of cancer, inflammatory diseases and autoimmune diseases
EP4340850A1 (en) 2021-05-17 2024-03-27 Iovance Biotherapeutics, Inc. Pd-1 gene-edited tumor infiltrating lymphocytes and uses of same in immunotherapy
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
EP4342492A1 (en) 2021-05-21 2024-03-27 Tianjin Lipogen Technology Co., Ltd Pharmaceutical combination and use thereof
CN113030475B (zh) * 2021-05-25 2021-08-10 泛肽生物科技(浙江)有限公司 一种基于细胞线粒体质量评估的t细胞pd-1检测方法
AU2022280921A1 (en) 2021-05-26 2023-12-07 Centro De Inmunologia Molecular Use of therapeutic compositions for the treatment of patients with tumours of epithelial origin
WO2022251359A1 (en) 2021-05-26 2022-12-01 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Bicyclic inhibitors of alk5 and methods of use
AU2022280511A1 (en) 2021-05-28 2023-12-14 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Combined use of ubenimex and immune checkpoint inhibitor
TW202307210A (zh) 2021-06-01 2023-02-16 瑞士商諾華公司 Ｃｄ１９和ｃｄ２２嵌合抗原受體及其用途
WO2022256538A1 (en) 2021-06-03 2022-12-08 Synthorx, Inc. Head and neck cancer combination therapy comprising an il-2 conjugate and cetuximab
GB202107994D0 (en) 2021-06-04 2021-07-21 Kymab Ltd Treatment of cancer
BR112023022097A2 (pt) 2021-06-07 2023-12-19 Agonox Inc Cxcr5, pd-1 e icos expressando células t cd4 reativas de tumor e seu uso
AR126101A1 (es) 2021-06-09 2023-09-13 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr
US11939331B2 (en) 2021-06-09 2024-03-26 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors
KR20240019111A (ko) 2021-06-10 2024-02-14 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 Cd47 저해 물질, 면역 체크포인트 저해 물질 및 표준 요법의 병용에 의한 암 치료법
TW202317623A (zh) 2021-06-14 2023-05-01 美商再生元醫藥公司 基於il2之治療劑及其使用方法
EP4355780A1 (en) 2021-06-18 2024-04-24 Alligator Bioscience AB Novel combination therapies and uses thereof
WO2023278641A1 (en) 2021-06-29 2023-01-05 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Immune cells engineered to promote thanotransmission and uses thereof
BR112023026966A2 (pt) 2021-07-02 2024-03-12 Hoffmann La Roche Métodos para tratar um indivíduo com melanoma, para alcançar uma resposta clínica, para tratar um indivíduo com linfoma não hodgkin, para tratar uma população de indivíduos com linfoma não hodgkin e para tratar um indivíduo com câncer colorretal metastático
WO2023280790A1 (en) 2021-07-05 2023-01-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Gene signatures for predicting survival time in patients suffering from renal cell carcinoma
US20230056631A1 (en) 2021-07-07 2023-02-23 Incyte Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of kras
AU2022312698A1 (en) 2021-07-13 2024-01-25 BioNTech SE Multispecific binding agents against cd40 and cd137 in combination therapy for cancer
US20230114765A1 (en) 2021-07-14 2023-04-13 Incyte Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of kras
AU2022314735A1 (en) 2021-07-19 2024-02-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Combination of checkpoint inhibitors and an oncolytic virus for treating cancer
WO2023010094A2 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating cancer
AU2022317820A1 (en) 2021-07-28 2023-12-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods and compositions for treating cancer
WO2023010080A1 (en) 2021-07-30 2023-02-02 Seagen Inc. Treatment for cancer
WO2023007472A1 (en) 2021-07-30 2023-02-02 ONA Therapeutics S.L. Anti-cd36 antibodies and their use to treat cancer
WO2023012147A1 (en) 2021-08-03 2023-02-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific antibodies and methods of use
WO2023015198A1 (en) 2021-08-04 2023-02-09 Genentech, Inc. Il15/il15r alpha heterodimeric fc-fusion proteins for the expansion of nk cells in the treatment of solid tumours
CA3228262A1 (en) 2021-08-04 2023-02-09 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Lat activating chimeric antigen receptor t cells and methods of use thereof
WO2023011879A1 (en) 2021-08-05 2023-02-09 Institut Curie Scanning dynamic device for minibeams production
AU2022332285A1 (en) 2021-08-23 2024-02-15 Immunitas Therapeutics, Inc. Anti-cd161 antibodies and uses thereof
CA3229855A1 (en) 2021-08-31 2023-03-09 Incyte Corporation Naphthyridine compounds as inhibitors of kras
TW202325306A (zh) 2021-09-02 2023-07-01 美商天恩治療有限公司 改良免疫細胞之生長及功能的方法
AU2022340907A1 (en) 2021-09-02 2024-03-07 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Anti-cecam6 antibodies with reduced side-effects
AU2022341239A1 (en) 2021-09-08 2024-03-21 Redona Therapeutics, Inc. Papd5 and/or papd7 inhibiting 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivatives
WO2023039583A1 (en) * 2021-09-10 2023-03-16 Trustees Of Tufts College Anti-pd-1 immunoglobulin polypeptides and uses thereof
WO2023036984A1 (en) 2021-09-13 2023-03-16 Plantibodies Genetically modified organism for recombinant protein production
WO2023041744A1 (en) 2021-09-17 2023-03-23 Institut Curie Bet inhibitors for treating pab1 deficient cancer
US20230151005A1 (en) 2021-09-21 2023-05-18 Incyte Corporation Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of kras
TW202321308A (zh) 2021-09-30 2023-06-01 美商建南德克公司 使用抗ｔｉｇｉｔ抗體、抗ｃｄ３８抗體及ｐｄ—１軸結合拮抗劑治療血液癌症的方法
WO2023051926A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 BioNTech SE Treatment involving non-immunogenic rna for antigen vaccination and pd-1 axis binding antagonists
WO2023056421A1 (en) 2021-10-01 2023-04-06 Incyte Corporation Pyrazoloquinoline kras inhibitors
WO2023060136A1 (en) 2021-10-05 2023-04-13 Cytovia Therapeutics, Llc Natural killer cells and methods of use thereof
TW202327595A (zh) 2021-10-05 2023-07-16 美商輝瑞大藥廠 用於治療癌症之氮雜內醯胺化合物的組合
WO2023057534A1 (en) 2021-10-06 2023-04-13 Genmab A/S Multispecific binding agents against pd-l1 and cd137 in combination
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
TW202333802A (zh) 2021-10-11 2023-09-01 德商拜恩迪克公司 用於肺癌之治療性rna(二)
CA3235146A1 (en) 2021-10-14 2023-04-20 Incyte Corporation Quinoline compounds as inhibitors of kras
AU2022372894A1 (en) 2021-10-20 2024-04-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compositions targeting bcma and methods of use thereof
WO2023076880A1 (en) 2021-10-25 2023-05-04 Board Of Regents, The University Of Texas System Foxo1-targeted therapy for the treatment of cancer
CA3234821A1 (en) 2021-10-28 2023-05-04 Suman Kumar VODNALA Methods for culturing immune cells
WO2023077090A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Lag-3 antagonist therapy for hematological cancer
WO2023078900A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating triple negative breast cancer (tnbc)
WO2023081730A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Teon Therapeutics, Inc. 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide derivatives as cannabinoid cb2 receptor modulators for the treatment of cancer
WO2023079428A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Pfizer Inc. Combination therapies using tlr7/8 agonist
WO2023080900A1 (en) 2021-11-05 2023-05-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for classifying and treating kidney cancer
WO2023083439A1 (en) 2021-11-09 2023-05-19 BioNTech SE Tlr7 agonist and combinations for cancer treatment
WO2023086835A1 (en) 2021-11-09 2023-05-19 Sensei Biotherapeutics, Inc. Anti-vista antibodies and uses thereof
TW202319073A (zh) 2021-11-12 2023-05-16 瑞士商諾華公司 用於治療肺癌的組合療法
WO2023088968A1 (en) 2021-11-17 2023-05-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Universal sarbecovirus vaccines
WO2023089032A1 (en) 2021-11-19 2023-05-25 Institut Curie Methods for the treatment of hrd cancer and brca-associated cancer
US20230226040A1 (en) 2021-11-22 2023-07-20 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a kras inhibitor
WO2023097211A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 The University Of Southern California Methods for enhancing immune checkpoint inhibitor therapy
WO2023097195A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 Genentech, Inc. Therapeutic indazole compounds and methods of use in the treatment of cancer
US20230203062A1 (en) 2021-11-24 2023-06-29 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
WO2023102184A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Incyte Corporation Bicyclic amine compounds as cdk12 inhibitors
WO2023099763A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Institut Curie Sirt6 inhibitors for use in treating resistant hrd cancer
WO2023104910A1 (en) 2021-12-08 2023-06-15 Tessa Therapeutics Ltd. Treatment of lymphoma
US20230183251A1 (en) 2021-12-10 2023-06-15 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk12 inhibitors
WO2023111203A1 (en) 2021-12-16 2023-06-22 Onxeo New conjugated nucleic acid molecules and their uses
TW202340214A (zh) 2021-12-17 2023-10-16 美商健臻公司 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物
WO2023122573A1 (en) 2021-12-20 2023-06-29 Synthorx, Inc. Head and neck cancer combination therapy comprising an il-2 conjugate and pembrolizumab
WO2023118165A1 (en) 2021-12-21 2023-06-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
US20230192722A1 (en) 2021-12-22 2023-06-22 Incyte Corporation Salts and solid forms of an fgfr inhibitor and processes of preparing thereof
WO2023129438A1 (en) 2021-12-28 2023-07-06 Wisconsin Alumni Research Foundation Hydrogel compositions for use for depletion of tumor associated macrophages
WO2023130081A1 (en) 2021-12-30 2023-07-06 Neoimmunetech, Inc. Method of treating a tumor with a combination of il-7 protein and vegf antagonist
WO2023133280A1 (en) 2022-01-07 2023-07-13 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating recurrent ovarian cancer with bispecific anti-muc16 x anti-cd3 antibodies alone or in combination with anti-pd-1 antibodies
WO2023147371A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for hepatocellular carcinoma
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023154905A1 (en) 2022-02-14 2023-08-17 Gilead Sciences, Inc. Antiviral pyrazolopyridinone compounds
WO2023154799A1 (en) 2022-02-14 2023-08-17 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Combination immunotherapy for treating cancer
WO2023159102A1 (en) 2022-02-17 2023-08-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Combinations of checkpoint inhibitors and oncolytic virus for treating cancer
US20230277669A1 (en) 2022-02-24 2023-09-07 Amazentis Sa Uses of urolithins
WO2023164638A1 (en) 2022-02-25 2023-08-31 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for colorectal carcinoma
WO2023168404A1 (en) 2022-03-04 2023-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating a tumor
US20230279004A1 (en) 2022-03-07 2023-09-07 Incyte Corporation Solid forms, salts, and processes of preparation of a cdk2 inhibitor
WO2023169986A1 (en) 2022-03-07 2023-09-14 Mabxience Research, S.L. Stable formulations for antibodies
WO2023170606A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Alentis Therapeutics Ag Use of anti-claudin-1 antibodies to increase t cell availability
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023177772A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating recurrent epithelioid sarcoma with bispecific anti-muc16 x anti-cd3 antibodies alone or in combination with anti-pd-1 antibodies
WO2023178329A1 (en) 2022-03-18 2023-09-21 Bristol-Myers Squibb Company Methods of isolating polypeptides
WO2023180552A1 (en) 2022-03-24 2023-09-28 Institut Curie Immunotherapy targeting tumor transposable element derived neoantigenic peptides in glioblastoma
CN114835810B (zh) * 2022-03-31 2024-01-05 浙江特瑞思药业股份有限公司 一种抗pd-1纳米抗体及其应用
WO2023187024A1 (en) 2022-03-31 2023-10-05 Institut Curie Modified rela protein for inducing interferon expression and engineered immune cells with improved interferon expression
WO2023191816A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023192478A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy with anti-il-8 antibodies and anti-pd-1 antibodies for treating cancer
WO2023196877A1 (en) 2022-04-06 2023-10-12 Iovance Biotherapeutics, Inc. Treatment of nsclc patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies
WO2023196988A1 (en) 2022-04-07 2023-10-12 Modernatx, Inc. Methods of use of mrnas encoding il-12
WO2023194607A1 (en) 2022-04-07 2023-10-12 Institut Curie Myeloid cells modified by chimeric antigen receptor with cd40 and uses thereof for anti-cancer therapy
WO2023194608A1 (en) 2022-04-07 2023-10-12 Institut Curie Myeloid cells modified by chimeric antigen receptor and uses thereof for anti-cancer therapy
WO2023196987A1 (en) 2022-04-07 2023-10-12 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumor
WO2023196964A1 (en) 2022-04-08 2023-10-12 Bristol-Myers Squibb Company Machine learning identification, classification, and quantification of tertiary lymphoid structures
US11958906B2 (en) 2022-04-13 2024-04-16 Genentech, Inc. Pharmaceutical compositions of mosunetuzumab and methods of use
US20230406930A1 (en) 2022-04-13 2023-12-21 Genentech, Inc. Pharmaceutical compositions of therapeutic proteins and methods of use
WO2023211972A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Medical University Of South Carolina Chimeric antigen receptor modified regulatory t cells for treating cancer
WO2023213763A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Transgene Poxvirus encoding a binding agent comprising an anti- pd-l1 sdab
WO2023213764A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Transgene Fusion polypeptide comprising an anti-pd-l1 sdab and a member of the tnfsf
WO2023214325A1 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine derivatives and uses thereof as tet2 inhibitors
WO2023219613A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023218046A1 (en) 2022-05-12 2023-11-16 Genmab A/S Binding agents capable of binding to cd27 in combination therapy
WO2023224912A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating metastatic castration-resistant prostate cancer with bispecific anti-psma x anti-cd3 antibodies alone or in combination with anti-pd-1 antibodies
KR20230163305A (ko) 2022-05-19 2023-11-30 (주)샤페론 Pd-l1 및 cd47에 대한 이중특이적 인간화 단일 도메인 항체 및 이의 용도
WO2023228095A1 (en) 2022-05-24 2023-11-30 Daiichi Sankyo Company, Limited Dosage regimen of an anti-cdh6 antibody-drug conjugate
WO2023230554A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Pfizer Inc. Combination of a braf inhibitor, an egfr inhibitor, and a pd-1 antagonist for the treatment of braf v600e-mutant, msi-h/dmmr colorectal cancer
WO2023230541A1 (en) 2022-05-27 2023-11-30 Viiv Healthcare Company Piperazine derivatives useful in hiv therapy
WO2023227949A1 (en) 2022-05-27 2023-11-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dosing of cd38-binding fusion protein
WO2023235847A1 (en) 2022-06-02 2023-12-07 Bristol-Myers Squibb Company Antibody compositions and methods of use thereof
WO2023240058A2 (en) 2022-06-07 2023-12-14 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for cancer
US20240002331A1 (en) 2022-06-08 2024-01-04 Tidal Therapeutics, Inc. Ionizable cationic lipids and lipid nanoparticles, and methods of synthesis and use thereof
TW202402279A (zh) 2022-06-08 2024-01-16 美商英塞特公司 作為ｄｇｋ抑制劑之三環三唑并化合物
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2023245097A2 (en) 2022-06-16 2023-12-21 Cephalon Llc Anti-pd-1 antibody-attenuated il-2 immunoconjugates and uses thereof
WO2023242351A1 (en) 2022-06-16 2023-12-21 Lamkap Bio Beta Ag Combination therapy of bispecific antibodies against ceacam5 and cd47 and bispecific antibodies against ceacam5 and cd3
WO2023250430A1 (en) 2022-06-22 2023-12-28 Incyte Corporation Bicyclic amine cdk12 inhibitors
WO2023250400A1 (en) 2022-06-22 2023-12-28 Juno Therapeutics, Inc. Treatment methods for second line therapy of cd19-targeted car t cells
WO2024003353A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 Transgene Fusion protein comprising a surfactant-protein-d and a member of the tnfsf
WO2024003360A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 Institut Curie Biomarkers and uses thereof for the treatment of neuroblastoma
WO2024011114A1 (en) 2022-07-06 2024-01-11 Iovance Biotherapeutics, Inc. Devices and processes for automated production of tumor infiltrating lymphocytes
WO2024015731A1 (en) 2022-07-11 2024-01-18 Incyte Corporation Fused tricyclic compounds as inhibitors of kras g12v mutants
WO2024015864A1 (en) 2022-07-12 2024-01-18 Hotspot Therapeutics, Inc. Cbl-b inhibitors and anti-pd1/anti-pd-l1 for use in the treatment of cancer
WO2024015372A1 (en) 2022-07-14 2024-01-18 Teon Therapeutics, Inc. Adenosine receptor antagonists and uses thereof
WO2024013723A1 (en) 2022-07-15 2024-01-18 Pheon Therapeutics Ltd Antibody drug conjugates that bind cdcp1 and uses thereof
WO2024020432A1 (en) 2022-07-19 2024-01-25 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
EP4310197A1 (en) 2022-07-21 2024-01-24 Fundación para la Investigación Biomédica del Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda Method for identifying lung cancer patients for a combination treatment of immuno- and chemotherapy
WO2024023740A1 (en) 2022-07-27 2024-02-01 Astrazeneca Ab Combinations of recombinant virus expressing interleukin-12 with pd-1/pd-l1 inhibitors
WO2024023750A1 (en) 2022-07-28 2024-02-01 Astrazeneca Uk Limited Combination of antibody-drug conjugate and bispecific checkpoint inhibitor
WO2024028386A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Ose Immunotherapeutics Multifunctional molecule directed against cd28
US20240043560A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of Treating Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer with Bispecific Anti-PSMA x Anti-CD28 Antibodies in Combination with Anti-PD-1 Antibodies
WO2024028794A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Temple Therapeutics BV Methods for treating endometrial and ovarian hyperproliferative disorders
WO2024031091A2 (en) 2022-08-05 2024-02-08 Juno Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors specific for gprc5d and bcma
WO2024033400A1 (en) 2022-08-10 2024-02-15 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Sk2 inhibitor for the treatment of pancreatic cancer
WO2024033399A1 (en) 2022-08-10 2024-02-15 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Sigmar1 ligand for the treatment of pancreatic cancer
WO2024040175A1 (en) 2022-08-18 2024-02-22 Pulmatrix Operating Company, Inc. Methods for treating cancer using inhaled angiogenesis inhibitor
WO2024040264A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Massachusetts Institute Of Technology Compositions and methods for targeting dendritic cell lectins
WO2024049949A1 (en) 2022-09-01 2024-03-07 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
WO2024052356A1 (en) 2022-09-06 2024-03-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Inhibitors of the ceramide metabolic pathway for overcoming immunotherapy resistance in cancer
WO2024056716A1 (en) 2022-09-14 2024-03-21 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of dilated cardiomyopathy
WO2024068617A1 (en) 2022-09-26 2024-04-04 Institut Curie Myeloid cells expressing il-2 and uses thereof for quick anticancer therapy
WO2024069009A1 (en) 2022-09-30 2024-04-04 Alentis Therapeutics Ag Treatment of drug-resistant hepatocellular carcinoma
WO2024076926A1 (en) 2022-10-03 2024-04-11 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer with bispecific egfr x cd28 antibodies alone or in combination with anti-pd-1 antibodies
WO2024077095A1 (en) 2022-10-05 2024-04-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for classifying and treating bladder cancer
WO2024077166A1 (en) 2022-10-05 2024-04-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for classifying and treating lung cancer
WO2024077191A1 (en) 2022-10-05 2024-04-11 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Nucleic acid molecules encoding trif and additionalpolypeptides and their use in treating cancer
WO2024081736A2 (en) 2022-10-11 2024-04-18 Yale University Compositions and methods of using cell-penetrating antibodies
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives
CN116218786B (zh) * 2023-03-09 2024-01-23 山东大学齐鲁医院 一种多重基因编辑的通用型巨噬细胞及在制备抗肿瘤药物中的应用

Family Cites Families (158)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4399216A (en) 1980-02-25 1983-08-16 The Trustees Of Columbia University Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4634665A (en) 1980-02-25 1987-01-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US5179017A (en) 1980-02-25 1993-01-12 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4475196A (en) 1981-03-06 1984-10-02 Zor Clair G Instrument for locating faults in aircraft passenger reading light and attendant call control system
US4447233A (en) 1981-04-10 1984-05-08 Parker-Hannifin Corporation Medication infusion pump
US4439196A (en) 1982-03-18 1984-03-27 Merck & Co., Inc. Osmotic drug delivery system
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US4447224A (en) 1982-09-20 1984-05-08 Infusaid Corporation Variable flow implantable infusion apparatus
US4487603A (en) 1982-11-26 1984-12-11 Cordis Corporation Implantable microinfusion pump system
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4486194A (en) 1983-06-08 1984-12-04 James Ferrara Therapeutic device for administering medicaments through the skin
EP0154316B1 (en) 1984-03-06 1989-09-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Chemically modified lymphokine and production thereof
US4596556A (en) 1985-03-25 1986-06-24 Bioject, Inc. Hypodermic injection apparatus
US5374548A (en) 1986-05-02 1994-12-20 Genentech, Inc. Methods and compositions for the attachment of proteins to liposomes using a glycophospholipid anchor
MX9203291A (es) 1985-06-26 1992-08-01 Liposome Co Inc Metodo para acoplamiento de liposomas.
GB8601597D0 (en) 1986-01-23 1986-02-26 Wilson R H Nucleotide sequences
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US4954617A (en) 1986-07-07 1990-09-04 Trustees Of Dartmouth College Monoclonal antibodies to FC receptors for immunoglobulin G on human mononuclear phagocytes
US4881175A (en) 1986-09-02 1989-11-14 Genex Corporation Computer based system and method for determining and displaying possible chemical structures for converting double- or multiple-chain polypeptides to single-chain polypeptides
US5260203A (en) 1986-09-02 1993-11-09 Enzon, Inc. Single polypeptide chain binding molecules
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
EP0307434B2 (en) 1987-03-18 1998-07-29 Scotgen Biopharmaceuticals, Inc. Altered antibodies
US5013653A (en) 1987-03-20 1991-05-07 Creative Biomolecules, Inc. Product and process for introduction of a hinge region into a fusion protein to facilitate cleavage
US5091513A (en) 1987-05-21 1992-02-25 Creative Biomolecules, Inc. Biosynthetic antibody binding sites
ATE120761T1 (de) 1987-05-21 1995-04-15 Creative Biomolecules Inc Multifunktionelle proteine mit vorbestimmter zielsetzung.
US5258498A (en) 1987-05-21 1993-11-02 Creative Biomolecules, Inc. Polypeptide linkers for production of biosynthetic proteins
US5132405A (en) 1987-05-21 1992-07-21 Creative Biomolecules, Inc. Biosynthetic antibody binding sites
US4941880A (en) 1987-06-19 1990-07-17 Bioject, Inc. Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly
US4790824A (en) 1987-06-19 1988-12-13 Bioject, Inc. Non-invasive hypodermic injection device
GB8717430D0 (en) 1987-07-23 1987-08-26 Celltech Ltd Recombinant dna product
US5677425A (en) 1987-09-04 1997-10-14 Celltech Therapeutics Limited Recombinant antibody
GB8809129D0 (en) 1988-04-18 1988-05-18 Celltech Ltd Recombinant dna methods vectors and host cells
US5476996A (en) 1988-06-14 1995-12-19 Lidak Pharmaceuticals Human immune system in non-human animal
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
DE68925966T2 (de) 1988-12-22 1996-08-29 Kirin Amgen Inc Chemisch modifizierte granulocytenkolonie erregender faktor
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US5108921A (en) 1989-04-03 1992-04-28 Purdue Research Foundation Method for enhanced transmembrane transport of exogenous molecules
US5064413A (en) 1989-11-09 1991-11-12 Bioject, Inc. Needleless hypodermic injection device
US5312335A (en) 1989-11-09 1994-05-17 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5859205A (en) * 1989-12-21 1999-01-12 Celltech Limited Humanised antibodies
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6673986B1 (en) 1990-01-12 2004-01-06 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
DE69120146T2 (de) 1990-01-12 1996-12-12 Cell Genesys Inc Erzeugung xenogener antikörper
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
US6172197B1 (en) 1991-07-10 2001-01-09 Medical Research Council Methods for producing members of specific binding pairs
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
US5874299A (en) 1990-08-29 1999-02-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5877397A (en) 1990-08-29 1999-03-02 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US6300129B1 (en) 1990-08-29 2001-10-09 Genpharm International Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5789650A (en) 1990-08-29 1998-08-04 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5814318A (en) 1990-08-29 1998-09-29 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
WO1993012227A1 (en) 1991-12-17 1993-06-24 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
ES2246502T3 (es) 1990-08-29 2006-02-16 Genpharm International, Inc. Animales no humanos transgenicos capaces de producir anticuerpos heterologos.
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US6255458B1 (en) 1990-08-29 2001-07-03 Genpharm International High affinity human antibodies and human antibodies against digoxin
DK1024191T3 (da) 1991-12-02 2008-12-08 Medical Res Council Fremstilling af autoantistoffer fremvist på fag-overflader ud fra antistofsegmentbiblioteker
US5714350A (en) 1992-03-09 1998-02-03 Protein Design Labs, Inc. Increasing antibody affinity by altering glycosylation in the immunoglobulin variable region
WO1993022332A2 (en) 1992-04-24 1993-11-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Recombinant production of immunoglobulin-like domains in prokaryotic cells
US5260074A (en) 1992-06-22 1993-11-09 Digestive Care Inc. Compositions of digestive enzymes and salts of bile acids and process for preparation thereof
US5383851A (en) 1992-07-24 1995-01-24 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
GB9223377D0 (en) 1992-11-04 1992-12-23 Medarex Inc Humanized antibodies to fc receptors for immunoglobulin on human mononuclear phagocytes
CA2161351C (en) 1993-04-26 2010-12-21 Nils Lonberg Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
JPH08511420A (ja) 1993-06-16 1996-12-03 セルテック・セラピューテイクス・リミテッド 抗 体
US5625825A (en) 1993-10-21 1997-04-29 Lsi Logic Corporation Random number generating apparatus for an interface unit of a carrier sense with multiple access and collision detect (CSMA/CD) ethernet data network
IL108501A (en) 1994-01-31 1998-10-30 Mor Research Applic Ltd Antibodies and pharmaceutical compositions containing them
CA2143491C (en) 1994-03-01 2011-02-22 Yasumasa Ishida A novel peptide related to human programmed cell death and dna encoding it
US5869046A (en) 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US6121022A (en) 1995-04-14 2000-09-19 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US6410690B1 (en) 1995-06-07 2002-06-25 Medarex, Inc. Therapeutic compounds comprised of anti-Fc receptor antibodies
US5811097A (en) * 1995-07-25 1998-09-22 The Regents Of The University Of California Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
US6051227A (en) 1995-07-25 2000-04-18 The Regents Of The University Of California, Office Of Technology Transfer Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
US5855887A (en) 1995-07-25 1999-01-05 The Regents Of The University Of California Blockade of lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
AU718138B2 (en) 1995-08-29 2000-04-06 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Chimeric animal and method for constructing the same
US6632976B1 (en) 1995-08-29 2003-10-14 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Chimeric mice that are produced by microcell mediated chromosome transfer and that retain a human antibody gene
US5922845A (en) 1996-07-11 1999-07-13 Medarex, Inc. Therapeutic multispecific compounds comprised of anti-Fcα receptor antibodies
EP1007090B1 (en) * 1996-11-08 2009-12-30 Biogen Idec Inc. Identification of unique binding interactions between certain antibodies and the human b7.1 (cd80) and b7.2 (cd28) co-stimulatory antigens
US6277375B1 (en) 1997-03-03 2001-08-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Immunoglobulin-like domains with increased half-lives
JP2001523958A (ja) 1997-03-21 2001-11-27 ブライハム アンド ウィミンズ ホスピタル，インコーポレイテッド 免疫療法のｃｔｌａ−４結合ペプチド
JPH10291996A (ja) 1997-04-22 1998-11-04 Mitsubishi Chem Corp ロジウム錯体溶液の調製方法
EP1724282B1 (en) 1997-05-21 2013-05-15 Merck Patent GmbH Method for the production of non-immunogenic proteins
WO2004087163A2 (ja) * 1998-12-02 2004-10-14 Masato Kusunoki 薬物動態修飾化学療法
US6194551B1 (en) 1998-04-02 2001-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants
AU3657899A (en) 1998-04-20 1999-11-08 James E. Bailey Glycosylation engineering of antibodies for improving antibody-dependent cellular cytotoxicity
JP5341287B2 (ja) 1998-12-03 2013-11-13 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア Ｃｔｌａ−４遮断薬を用いる自己抗原に対するｔ細胞の刺激
KR100856446B1 (ko) 1998-12-23 2008-09-04 화이자 인크. Ｃｔｌａ－４에 대한 인간 단일클론 항체
US7041474B2 (en) 1998-12-30 2006-05-09 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid encoding human tango 509
HUP0104865A3 (en) 1999-01-15 2004-07-28 Genentech Inc Polypeptide variants with altered effector function
EP2275540B1 (en) 1999-04-09 2016-03-23 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Method for controlling the activity of immunologically functional molecule
US6316462B1 (en) * 1999-04-09 2001-11-13 Schering Corporation Methods of inducing cancer cell death and tumor regression
FR2794025A1 (fr) 1999-05-25 2000-12-01 Transgene Sa Composition destinee a la mise en oeuvre d'un traitement antitumoral ou antiviral chez un mammifere
AU5286999A (en) 1999-07-23 2001-02-13 Glaxo Group Limited Combination of an anti-ep-cam antibody with a chemotherapeutic agent
MXPA02000962A (es) 1999-07-29 2002-07-02 Medarex Inc Anticuerpos monoclonales humanos para her2/neu.
US6808710B1 (en) 1999-08-23 2004-10-26 Genetics Institute, Inc. Downmodulating an immune response with multivalent antibodies to PD-1
CA2383424C (en) 1999-08-23 2011-02-15 Gordon Freeman Novel b7-4 molecules and uses therefor
EP2829609A1 (en) * 1999-08-24 2015-01-28 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Human CTLA-4 antibodies and their uses
PT1234031T (pt) 1999-11-30 2017-06-26 Mayo Foundation B7-h1, uma nova molécula imunoregulatória
US6803192B1 (en) 1999-11-30 2004-10-12 Mayo Foundation For Medical Education And Research B7-H1, a novel immunoregulatory molecule
AU2001233027A1 (en) 2000-01-27 2001-08-07 Genetics Institute, Llc Antibodies against ctla4 (cd152), conjugates comprising same, and uses thereof
JP2003527441A (ja) 2000-03-22 2003-09-16 グラクソ グループ リミテッド 細胞周期を阻止する薬剤及び抗体を含む医薬
US7030219B2 (en) 2000-04-28 2006-04-18 Johns Hopkins University B7-DC, Dendritic cell co-stimulatory molecules
WO2002000730A2 (en) 2000-06-28 2002-01-03 Genetics Institute, Llc. Pd-l2 molecules: novel pd-1 ligands and uses therefor
AU2002224595A1 (en) * 2000-07-31 2002-02-13 The Nisshin Oil Mills, Ltd. Antitumor agents
EP1368061B1 (en) 2000-10-20 2008-12-24 Tsuneya Ohno Fusion cells and cytokine compositions for treatment of disease
US7132109B1 (en) 2000-10-20 2006-11-07 University Of Connecticut Health Center Using heat shock proteins to increase immune response
JP3523245B1 (ja) 2000-11-30 2004-04-26 メダレックス，インコーポレーテッド ヒト抗体作製用トランスジェニック染色体導入齧歯動物
JP2002194491A (ja) 2000-12-27 2002-07-10 Daido Steel Co Ltd ばね用鋼材
AR036993A1 (es) * 2001-04-02 2004-10-20 Wyeth Corp Uso de agentes que modulan la interaccion entre pd-1 y sus ligandos en la submodulacion de respuestas inmunologicas
WO2002079499A1 (en) 2001-04-02 2002-10-10 Wyeth Pd-1, a receptor for b7-4, and uses therefor
AU2002258941A1 (en) 2001-04-20 2002-11-05 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods of enhancing cell responsiveness
US6727072B2 (en) 2001-05-01 2004-04-27 Dako Corporation EGF-r detection kit
WO2002092780A2 (en) 2001-05-17 2002-11-21 Diversa Corporation Novel antigen binding molecules for therapeutic, diagnostic, prophylactic, enzymatic, industrial, and agricultural applications, and methods for generating and screening thereof
IL149701A0 (en) * 2001-05-23 2002-11-10 Pfizer Prod Inc Use of anti-ctla-4 antibodies
US6592849B2 (en) 2001-06-21 2003-07-15 Colgate Palmolive Company Chewing gum to control malodorous breath
JP2003029846A (ja) 2001-07-11 2003-01-31 Sanyo Electric Co Ltd 流量調整器および流量調整器を備えた飲料供給装置
WO2003006636A1 (de) 2001-07-12 2003-01-23 Genethor Gmbh Reduktion der stimulationsfähigkeit von antigen präsentierenden zellen
ATE524495T1 (de) * 2001-07-31 2011-09-15 Ono Pharmaceutical Co Pd-1-spezifische substanz
IL145926A0 (en) 2001-10-15 2002-07-25 Mor Research Applic Ltd Peptide epitopes of mimotopes useful in immunomodulation
ES2326964T3 (es) 2001-10-25 2009-10-22 Genentech, Inc. Composiciones de glicoproteina.
WO2003042402A2 (en) * 2001-11-13 2003-05-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Agents that modulate immune cell activation and methods of use thereof
AU2003224604B2 (en) * 2002-01-28 2007-06-14 Medarex, Inc. Human monoclonal antibodies to prostate specific membrane antigen (PSMA)
WO2003074679A2 (en) 2002-03-01 2003-09-12 Xencor Antibody optimization
US20040110704A1 (en) 2002-04-09 2004-06-10 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cells of which genome is modified
IL149820A0 (en) 2002-05-23 2002-11-10 Curetech Ltd Humanized immunomodulatory monoclonal antibodies for the treatment of neoplastic disease or immunodeficiency
AU2003245615A1 (en) * 2002-06-20 2004-01-06 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for modulating lymphocyte activity
FI2206517T3 (fi) 2002-07-03 2023-10-19 Ono Pharmaceutical Co Immuunopotentioivia koostumuksia käsittäen anti-PD-L1 -vasta-aineita
TWI323265B (en) 2002-08-06 2010-04-11 Glaxo Group Ltd Antibodies
JP4511943B2 (ja) 2002-12-23 2010-07-28 ワイス エルエルシー Ｐｄ−１に対する抗体およびその使用
ES2729974T3 (es) 2003-01-23 2019-11-07 Ono Pharmaceutical Co Anticuerpo específico de PD-1 y CD3 humanas
US7465446B2 (en) * 2003-05-30 2008-12-16 Medarex, Inc. Surrogate therapeutic endpoint for anti-CTLA4-based immunotherapy of disease
EP1661574B1 (en) * 2003-09-01 2017-04-19 Earthus, Inc. Beta-hydroxy short to medium chain fatty acid polymer
JP4905957B2 (ja) * 2003-10-16 2012-03-28 インスティトゥート オブ ヴァイロロジー Ｍｎ／ｃａ ｉｘおよび癌予後診断
WO2006021955A2 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Mor Research Applications Ltd. Use of bat monoclonal antibody for immunotherapy
MX2007004176A (es) 2004-10-06 2007-06-15 Mayo Foundation B7-h1 y metodos de diagnosis, prognosis, y tratamiento de cancer.
US7423128B2 (en) 2004-11-03 2008-09-09 Amgen Fremont Inc. Anti-properdin antibodies, and methods for making and using same
JP4005080B2 (ja) * 2004-11-25 2007-11-07 オリンパス株式会社 内視鏡装置
LT2439273T (lt) 2005-05-09 2019-05-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Žmogaus monokloniniai antikūnai prieš programuotos mirties 1(pd-1) baltymą, ir vėžio gydymo būdai, naudojant vien tik anti-pd-1 antikūnus arba derinyje su kitais imunoterapiniais vaistais
WO2006124269A2 (en) * 2005-05-16 2006-11-23 Amgen Fremont Inc. Human monoclonal antibodies that bind to very late antigen-1 for the treatment of inflammation and other disorders
CN105330741B (zh) 2005-07-01 2023-01-31 E.R.施贵宝&圣斯有限责任公司 抗程序性死亡配体1(pd-l1)的人单克隆抗体
NZ591130A (en) * 2008-08-25 2012-09-28 Amplimmune Inc Compositions comprising a PD-1 antagonists and cyclophosphamide and methods of use thereof
US9856320B2 (en) 2012-05-15 2018-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Cancer immunotherapy by disrupting PD-1/PD-L1 signaling
AR091649A1 (es) * 2012-07-02 2015-02-18 Bristol Myers Squibb Co Optimizacion de anticuerpos que se fijan al gen de activacion de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
MX2017002134A (es) * 2014-08-19 2017-09-13 Nat Univ Corporation Okayama Univ Agente para el tratamiento y/o prevencion de enfermedades asociadas con anormalidades inmunes.
US11638744B2 (en) * 2015-09-03 2023-05-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Immunity enhancing agent for cancer by Allergin-1 antagonist
WO2017059224A2 (en) * 2015-10-01 2017-04-06 Gilead Sciences, Inc. Combination of a btk inhibitor and a checkpoint inhibitor for treating cancers
US10617667B2 (en) * 2017-11-01 2020-04-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Method for treating brain tumors
EP3740506A1 (en) * 2018-01-16 2020-11-25 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating cancer with antibodies against tim3
JP6719117B2 (ja) * 2018-03-27 2020-07-08 国立大学法人京都大学 免疫チェックポイント阻害剤の奏効性の判定を補助する方法、試薬キット、装置及びコンピュータプログラム
CN112292399A (zh) * 2018-04-04 2021-01-29 百时美施贵宝公司 抗cd27抗体及其用途
KR20210018253A (ko) * 2018-05-31 2021-02-17 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 면역 체크포인트 저해약의 유효성 판정 바이오마커
PE20211284A1 (es) * 2018-11-16 2021-07-19 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos anti-nkg2a y usos de los mismos
TWI818120B (zh) * 2018-11-27 2023-10-11 日商小野藥品工業股份有限公司 藉由免疫檢查點阻礙藥與ｆｏｌｆｉｒｉｎｏｘ療法之併用的癌症治療
US20220117933A1 (en) * 2019-07-26 2022-04-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical Composition for Treating Tumor

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Involvement of PD-L1 on tumor cells in the escape from host immune system and tumor immunotherapy by PD-L1 blockade;Yoshiko et al;《PNAS》;20020917;第99卷(第19期);12293-12297 *
PD-1 blokade inhibits hematogenous spread of poorly immunogenic tumor cells by enhanced recruitment of effector T cells;Yoshiko et al;《International Immunology》;20041220;第17卷(第2期);133-144 *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2007145419A (ru) 2009-06-20
US8008449B2 (en) 2011-08-30
IL187108A0 (en) 2008-02-09
EP2439273B1 (en) 2019-02-27
FR15C0087I2 (fr) 2017-01-06
CA2970873A1 (en) 2006-11-16
CN101213297B (zh) 2013-02-13
EP2418278A2 (en) 2012-02-15
US20140212422A1 (en) 2014-07-31
NZ563193A (en) 2010-05-28
NO341219B1 (no) 2017-09-18
EP2161336A1 (en) 2010-03-10
EP2439273A2 (en) 2012-04-11
JP2019103504A (ja) 2019-06-27
EP2161336B2 (en) 2017-03-29
EP1896582A4 (en) 2009-04-08
RU2016133899A (ru) 2018-02-22
KR20080011428A (ko) 2008-02-04
JP7443302B2 (ja) 2024-03-05
KR101498834B1 (ko) 2015-03-05
US9358289B2 (en) 2016-06-07
JP2024023539A (ja) 2024-02-21
EP2439272A2 (en) 2012-04-11
NO2018008I2 (no) 2018-02-14
HUS1500067I1 (hu) 2016-02-29
NO2018008I1 (no) 2018-02-14
RU2406760C3 (ru) 2017-11-28
CY2015057I2 (el) 2016-06-22
MX2007013978A (es) 2008-02-22
CA2607147C (en) 2018-07-17
JP2012158605A (ja) 2012-08-23
CN105315373A (zh) 2016-02-10
JP6975733B2 (ja) 2021-12-01
US20230272079A1 (en) 2023-08-31
WO2006121168A1 (en) 2006-11-16
PL2161336T5 (pl) 2017-10-31
CN101213297A (zh) 2008-07-02
RU2732924C2 (ru) 2020-09-24
US10441655B2 (en) 2019-10-15
US9084776B2 (en) 2015-07-21
SI2439273T1 (sl) 2019-05-31
LT2439273T (lt) 2019-05-10
CN103059138A (zh) 2013-04-24
KR20130114226A (ko) 2013-10-16
CN109485727A (zh) 2019-03-19
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