CN107249632A - 用于治疗癌症(骨髓瘤)的抗cs1与抗pd‑1抗体的组合 - Google Patents

用于治疗癌症(骨髓瘤)的抗cs1与抗pd‑1抗体的组合 Download PDF

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Abstract

本文中描述的发明涉及用于增强抗CS1抗体与抗程序性死亡‑1(PD‑1)抗体组合的治疗效果的治疗性给药方案及其组合。

Description

用于治疗癌症(骨髓瘤)的抗CS1与抗PD-1抗体的组合
本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求2014年12月4日提交的美国临时申请序列No.62/087,489的利益。将该参考申请的完整教导通过提述并入本文。
发明领域
本文中描述的发明涉及用于增强抗CS1抗体与抗程序性死亡-1(PD-1)抗体组合的治疗效果的治疗性给药方案及其组合。
发明背景
据国家癌症研究所(National Cancer Institute)估计，仅仅在美国，1/3的人在其一生中会患上癌症。而且，大约有50％到60％患癌症的人最终会死于这种疾病。这种疾病的广泛发病率凸显了改进治疗恶性肿瘤的抗癌方案的需求。
癌症可发生在身体的任何组织或器官。包括多发性骨髓瘤、“孤立性”骨髓瘤、髓外浆细胞瘤、浆细胞白血病、巨球蛋白血症(包括瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症)、重链病、原发性淀粉样变性、以及未知意义的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)在内的浆细胞肿瘤与免疫球蛋白表达增加相关。慢性淋巴细胞白血病(CLL)是一种非浆细胞肿瘤，也与高水平的免疫球蛋白表达相关。
免疫球蛋白表达增加也可见于恶性疾病。如同自身免疫性病症一样，癌症的病因在起源上同样是多因素的。癌症在美国是第二大死亡原因，已经与导致细胞无限制生长的DNA突变有关。遗传倾向，与诸如吸烟和化学诱变的环境因素结合，在许多癌症的发展中起着重要作用。
骨髓瘤是源自单个克隆的浆细胞肿瘤，所述克隆一般起源于次级淋巴组织，然后迁移到并驻留在骨髓组织中。骨髓通常影响骨髓和相邻的骨结构，其主要症状为骨痛和病理性骨折或病变(溶骨性骨病变)、异常出血、贫血以及对感染的易感性增加。该疾病的晚期阶段包括肾衰竭、骨骼畸形、脊髓压迫和高钙血症。骨髓瘤通过诱导骨的破骨细胞再吸收而影响骨细胞，因此破坏骨骼结构并使血浆钙浓度增加。骨髓瘤的病因目前尚不清楚。已经假定与辐射损伤、癌基因突变、家族性因素和异常IL-6表达相关。
多发性骨髓瘤是具有多重起源的浆细胞肿瘤。多发性骨髓瘤占所有浆细胞恶性肿瘤的近10％，是成人中最常见的骨肿瘤，年发病率为每10万人3至4例，诊断中位年龄为63至70岁。在美国，多发性骨髓瘤是非霍奇金淋巴瘤之后第二常见的血液恶性肿瘤，仅在美国就约有50,000例，每年约有13,500例新报告的病例。在欧洲，多发性骨髓瘤的发病率为每年每10万人6例。诊断为多发性骨髓瘤的患者的预后前景是严峻的，对于患有晚期疾病的患者只有几个月到一年的时间。
骨髓瘤和多发性骨髓瘤(以下称为“骨髓瘤”)的传统治疗领域由化学治疗、放射治疗和手术组成。另外，对于在其他方面健康良好的患者，建议进行骨髓移植。患者的治愈率接近30％，是唯一已知的可以治愈骨髓瘤的方法。然而，对于年龄较大或不能耐受骨髓移植手术的个体，化学治疗最为合适。
最近，在多发性骨髓瘤治疗方面的重要进展，如引入自体干细胞移植(ASCT)以及沙利度胺、来那度胺(免疫调节药物或IMiD)和硼替佐米的使用，已经改变了这些患者的管理，并使得总生存率(OS)增加(Kristinsson等人，J.Clin.Oncol.,25:1993-1999(2007)；Brenner等人，Blood,111:2521-2526(2008)；和Kumar等人，Blood,111:2516-2520(2008))。年龄小于60岁的患者具有～30％的10年生存概率(Raab等人，Lancet,374:324-339(2009))。在ASCT之前，作为诱导治疗方案的一部分，与地塞米松组合的沙利度胺(Rajkumar等人，J.Clin.Oncol.,26:2171-2177(2008))、来那度胺(Rajkumar等人，Lancet Oncol.,11:29-37(2010))、或硼替佐米(Harousseau等人，J.Clin.Oncol.,28:4621-4629(2010))分别产生了差不多8％、15％和16％的CR率；而硼替佐米-地塞米松加上多柔比星(Sonneveld等人，Blood(ASH Annual Meeting Abstracts),116:23(2010))、环磷酰胺(Reeder等人，Leukemia,23:1337-1341(2009))、沙利度胺(Cavo等人，Lancet,376:2075-2085(2010))、或来那度胺(Richardson等人，Blood,116:679-686(2010))的三种药物诱导计划分别实现差不多7％、39％、32％和57％的CR率。然而，尽管有这些进展，几乎所有多发性骨髓瘤患者都复发。
被称为M蛋白的异常抗体的出现是多发性骨髓瘤的诊断指标。M蛋白产生增加已经与多发性骨髓瘤的高粘滞综合征关联起来，其造成虚弱性副作用，包括疲劳、头痛、呼吸急促、精神错乱、胸痛、肾损伤和衰竭、视力问题和雷诺现象(血液循环不良，特别是手指、脚趾、鼻子和耳朵)。当血液中的M蛋白在寒冷条件下形成颗粒时，出现冷球蛋白血症。这些颗粒可以阻断小血管，并在寒冷天气期间引起脚趾、手指和其他四肢的疼痛和麻木。还研究了预后指标，如染色体缺失、以及β-2微球蛋白、血清肌酐水平和IgA同种型分型的水平升高。Tricot,G.等人，"Poor Prognosis in Multiple Myeloma",Blood,86:4250-4252(1995)。
在癌症的免疫治疗中，免疫刺激性单克隆抗体(mAb)代表了新的令人兴奋的策略，其加强宿主对恶性肿瘤的免疫应答(Melero等人，Nat.Rev.Cancer,7:95-106(2007))。这样的激动或拮抗性mAb与免疫系统的细胞中的关键受体结合，发挥增强抗原呈递(例如抗CD40)、提供共刺激(例如抗PD1)、或抵抗免疫调节(例如抗CTLA-4)等作用。
CS1(也称为SLAMF7、CRACC、19A、APEX-1、FOAP12、和19A；登录号NM_021181.3,Ref.Boles等人，Immunogenetics,52:302-307(2001)；Bouchon等人，J.Immunol.,167:5517-5521(2001)；Murphy等人，Biochem.J.,361:431-436(2002))是免疫球蛋白超家族CD2亚群成员。CD2家族的分子参与广泛的免疫调节功能，例如淋巴细胞的共激活、增殖分化和粘附，以及免疫球蛋白分泌、细胞因子产生和NK细胞的细胞毒性。CD2家族的几个成员，例如CD2、CD58和CD150，在多种自身免疫性和炎性疾病如银屑病、类风湿性关节炎和多发性硬化中发挥作用，或已经被提出发挥作用。据报道，CS1在NK细胞介导的细胞毒性和淋巴细胞粘附中起作用(Bouchon,A.等人，J.Immunol.,5517-5521(2001)；Murphy,J.等人，Biochem.J.,361:431-436(2002))。
埃罗妥珠单抗是针对CS-1的人源化单克隆IgG1抗体，CS-1是在多发性骨髓瘤中高度均一地表达的细胞表面糖蛋白。在外周淋巴细胞存在下，埃罗妥珠单抗诱导针对原发性多发性骨髓瘤细胞的显著的抗体依赖性细胞的细胞毒性(ADCC)(Tai等人，Blood,112:1329-1337(2008))。报道了评价这种药物单独给药(Zonder等人，Blood,120(3):552-559(2012))、与硼替佐米(Jakubowiak等人，J.Clin.Oncol.,30(16):1960-1965(Jun.1,2012))、或来那度胺和低剂量地塞米松(Lonial等人，J.Clin.Oncol.,30:1953-1959(2012)；和Richardson等人，Blood(ASH Annual Meeting Abstracts),116:986(2010)组合治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤患者的的安全性和疗效的三项研究的结果。所有这三种组合都显示出可控的安全性和令人鼓舞的活性。例如，一项评价埃罗妥珠单抗组合来那度胺和低剂量地塞米松治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤的安全性和有效性的I/II期研究显示，对于接受10mg/kg剂量的患者具有33个月的PFS以及92％的缓解率(Lonial等人，J.Clin.Oncol.,31(2013)(Suppl.,Abstr.8542))。组合或不组合埃罗妥珠单抗的来那度胺/地塞米松在以前未治疗的多发性骨髓瘤患者中的III期临床试验正在进行，而另一个旨在评价在第一线治疗中的这种相同的组合的III期试验也正在进行。
程序性死亡1受体(PD-1)是由活化的T细胞和B细胞表达的关键检查点受体，并介导免疫抑制。PD-1是CD28受体家族的成员，该家族包括CD28、CTLA-4、ICOS、PD-1和BTLA。已经鉴定了PD-1的两种细胞表面糖蛋白配体：程序性死亡配体-1(PD-L1)和程序性死亡配体-2(PD-L2)，这两种配体在抗原递呈细胞以及许多人类癌症中表达，并且已被证明在与结合PD-1后下调T细胞活化和细胞因子分泌。PD-1/PD-L1相互作用的抑制在临床前模型中介导了有力的抗肿瘤活性(美国专利No.8,008,449和7,943,743)，并且用于治疗癌症的PD-1/PD-L1相互作用的抗体抑制剂的使用已经进入临床试验(Brahmer等人，J.Clin.Oncol.,28:3167-3175(2010)；Topalian等人，N.Engl.J.Med.,366:2443-2454(2012)；Topalian等人，J.Clin.Oncol.,32(10):1020-1030(2014)；Hamid等人，N.Engl.J.Med.,369:134-144(2013)；Brahmer等人，N.Engl.J.Med.,366:2455-2465(2012)；Flies等人，YaleJ.Biol.Med.,84:409-421(2011)；Pardoll,Nat.Rev.Cancer,12:252-264(2012)；Hamid等人，Expert Opin.Biol.Ther.,13(6):847-861(2013))。
尽管若干单克隆抗体具备有希望的抗肿瘤效果，许多肿瘤对于用单一抗体治疗仍然是难治性的(Wilcox等人，J.Clin.Invest.,109:651-659(2002)；Verbrugge等人，CancerRes.,72:3163-3174(2012))，而两种或更多种抗体的组合可能是需要的。因此，本发明的目的是提供改进的用不同单克隆抗体组合治疗癌症患者的方法。
本发明人首次发现，施用治疗有效量的抗PD1抗体连同治疗有效量的抗CS1抗体导致多发性骨髓瘤细胞和肿瘤的协同性的消退，从而证明这种组合是多发性骨髓瘤患者的一个潜在治疗选项。
发明概述
本发明提供了一种治疗多发性骨髓瘤患者的方法，包括同时施用组合治疗方案，所述组合治疗方案包括：(i)治疗有效量的抗PD1抗体；和(ii)治疗有效量的抗CS1抗体，其中所述组合导致所述癌症在肿瘤负荷、肿瘤消退和/或肿瘤发展方面的协同性的降低。
本发明提供了一种治疗癌症患者的方法，包括同时施用组合治疗方案，所述组合治疗方案包括：(i)治疗有效量的抗PD1抗体；和(ii)治疗有效量的抗CS1抗体，其中所述组合导致所述癌症在肿瘤负荷、肿瘤消退和/或肿瘤发展方面的协同降低，其中所述癌症选自下组：骨髓瘤、多发性骨髓瘤和焖燃型骨髓瘤(smoldering myeloma)，及其他。
本发明提供了一种治疗多发性骨髓瘤患者的方法，包括同时施用组合治疗方案，所述组合治疗方案包括：(i)治疗有效量的抗PD1抗体；和(ii)治疗有效量的抗CS1抗体，其中所述组合导致所述癌症在肿瘤负荷、肿瘤消退和/或肿瘤发展方面的协同降低，其中所述抗CS1抗体是埃罗妥珠单抗。
本发明提供了一种治疗癌症患者的方法，包括同时施用组合治疗方案，所述组合治疗方案包括：(i)治疗有效量的抗PD1抗体；和(ii)治疗有效量的抗CS1抗体，其中所述组合导致所述癌症在肿瘤负荷、肿瘤消退和/或肿瘤发展方面的协同降低，其中所述癌症选自下组：黑色素瘤、多发性骨髓瘤和焖燃型骨髓瘤，并且其中所述抗CS1抗体是埃罗妥珠单抗。
本发明提供了一种治疗癌症患者的方法，包括同时施用组合治疗方案，所述组合治疗方案包括：(i)治疗有效量的抗PD1抗体；和(ii)治疗有效量的抗CS1抗体，其中所述组合导致所述癌症在肿瘤负荷、肿瘤消退和/或肿瘤发展方面的协同降低，其中所述癌症是选自下组的B细胞恶性肿瘤：淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤，并且其中所述抗CS1抗体是埃罗妥珠单抗。
本发明提供了一种治疗多发性骨髓瘤患者的方法，包括同时施用组合治疗方案，所述组合治疗方案包括：(i)治疗有效量的抗PD1抗体；和(ii)治疗有效量的抗CS1抗体，其中所述组合导致所述癌症在肿瘤负荷、肿瘤消退和/或肿瘤发展方面的协同降低，并且其中所述抗PD1抗体是纳武单抗(nivolumab)或派姆单抗(pembrolizumab)。
本发明提供了一种治疗癌症患者的方法，包括同时施用组合治疗方案，所述组合治疗方案包括：(i)治疗有效量的抗PD1抗体；和(ii)治疗有效量的抗CS1抗体，其中所述组合导致所述癌症在肿瘤负荷、肿瘤消退和/或肿瘤发展方面的协同降低，其中所述癌症选自下组：骨髓瘤、多发性骨髓瘤和焖燃型骨髓瘤，并且其中所述抗PD1抗体是纳武单抗或派姆单抗。
本发明提供了一种治疗多发性骨髓瘤患者的方法，包括同时施用组合治疗方案，所述组合治疗方案包括：(i)治疗有效量的抗PD1抗体；和(ii)治疗有效量的抗CS1抗体，其中所述组合导致所述癌症在肿瘤负荷、肿瘤消退和/或肿瘤发展方面的协同降低，其中所述抗CS1抗体是埃罗妥珠单抗，并且抗PD1抗体是纳武单抗或派姆单抗。
本发明提供了一种治疗癌症患者的方法，包括同时施用组合治疗方案，所述组合治疗方案包括：(i)治疗有效量的抗PD1抗体；和(ii)治疗有效量的抗CS1抗体，其中所述组合导致所述癌症在肿瘤负荷、肿瘤消退和/或肿瘤发展方面的协同降低，其中所述癌症选自下组：骨髓瘤、多发性骨髓瘤和焖燃型骨髓瘤，其中所述CS1抗体是埃罗妥珠单抗，并且抗PD1抗体是纳武单抗或派姆单抗。
本发明提供了一种治疗癌症患者的方法，包括同时施用组合治疗方案，所述组合治疗方案包括：(i)治疗有效量的抗PD1抗体；和(ii)治疗有效量的抗CS1抗体，其中所述组合导致所述癌症在肿瘤负荷、肿瘤消退和/或肿瘤发展方面的协同降低，其中所述癌症选自下组：骨髓瘤、多发性骨髓瘤和焖燃型骨髓瘤，其中所述CS1抗体是埃罗妥珠单抗，抗PD1抗体是纳武单抗或派姆单抗，其中以约0.03-3mg/kg、或约1mg/kg、或约3mg/kg、或约5mg/kg、或约10mg/kg、或约5mg/kg、或约10mg/kg的剂量施用所述抗PD1抗体。
本发明提供了一种治疗癌症患者的方法，包括同时施用组合治疗方案，所述组合治疗方案包括：(i)治疗有效量的抗PD1抗体；和(ii)治疗有效量的抗CS1抗体，其中所述组合导致所述癌症在肿瘤负荷、肿瘤消退和/或肿瘤发展方面的协同降低，其中所述癌症选自下组：骨髓瘤、多发性骨髓瘤和焖燃型骨髓瘤，其中所述CS1抗体是埃罗妥珠单抗，抗PD1抗体是纳武单抗或派姆单抗，其中以约1到10mg/kg、或约20mg/kg每周一次的剂量施用抗CS1抗体。
本发明提供了一种治疗癌症患者的方法，包括同时施用组合治疗方案，所述组合治疗方案包括：(i)治疗有效量的抗PD1抗体；和(ii)治疗有效量的抗CS1抗体，其中所述组合导致所述癌症在肿瘤负荷、肿瘤消退和/或肿瘤发展方面的协同降低，其中所述癌症选自下组：骨髓瘤、多发性骨髓瘤和焖燃型骨髓瘤，其中所述CS1抗体是埃罗妥珠单抗，抗PD1抗体是纳武单抗或派姆单抗，其中以约1到10mg/kg、或约20mg/kg每3周一次的剂量施用所述抗CS1抗体。
本发明提供了一种治疗癌症患者的方法，包括同时施用组合治疗方案，所述组合治疗方案包括：(i)治疗有效量的抗PD1抗体；和(ii)治疗有效量的抗CS1抗体，其中所述组合导致所述癌症在肿瘤负荷、肿瘤消退和/或肿瘤发展方面的协同降低，其中所述癌症选自下组：骨髓瘤、多发性骨髓瘤和焖燃型骨髓瘤，其中所述CS1抗体是埃罗妥珠单抗，抗PD1抗体是纳武单抗或派姆单抗，其中以约0.03-3mg/kg、或约1mg/kg、或约3mg/kg、或约5mg/kg、或约10mg/kg的剂量施用所述抗PD1抗体，并且以约1到10mg/kg、或约20mg/kg、或约10mg/kg每周一次、每两周一次、或每三周一次的剂量施用所述抗CS1抗体。
本发明提供了一种治疗癌症患者的方法，包括同时施用组合治疗方案，所述组合治疗方案包括：(i)治疗有效量的抗PD1抗体；和(ii)治疗有效量的抗CS1抗体，其中所述组合导致所述癌症在肿瘤负荷、肿瘤消退和/或肿瘤发展方面的协同降低，其中所述癌症选自下组：骨髓瘤、多发性骨髓瘤和焖燃型骨髓瘤，其中所述CS1抗体是埃罗妥珠单抗，抗PD1抗体是纳武单抗或派姆单抗，其中以约0.03-3mg/kg、或约1mg/kg、或约3mg/kg、或约5mg/kg、或约10mg/kg的剂量施用所述抗PD1抗体，并且以约1mg/kg每三周一次的剂量施用所述抗CS1抗体。
本发明提供了一种治疗癌症患者的方法，包括同时施用组合治疗方案，所述组合治疗方案包括：(i)治疗有效量的抗PD1抗体；和(ii)治疗有效量的抗CS1抗体，其中所述组合导致所述癌症在肿瘤负荷、肿瘤消退和/或肿瘤发展方面的协同降低，其中所述癌症选自下组：骨髓瘤、多发性骨髓瘤和焖燃型骨髓瘤，其中所述CS1抗体是埃罗妥珠单抗，抗PD1抗体是纳武单抗或派姆单抗，其中以约0.03-3mg/kg、或约1mg/kg、或约3mg/kg、或约5mg/kg、或约10mg/kg的剂量施用所述抗PD1抗体，并且以约10mg/kg每三周一次的剂量施用所述抗CS1抗体。
本发明提供了一种治疗癌症患者的方法，包括组合治疗方案的依次施用，所述组合治疗方案包括：(i)首先施用治疗有效量的抗CS1抗体；然后(ii)施用治疗有效量的抗PD1抗体，其中所述组合导致所述癌症在肿瘤负荷、肿瘤消退和/或肿瘤发展方面的协同降低，其中所述癌症选自下组：骨髓瘤、多发性骨髓瘤和焖燃型骨髓瘤，其中所述抗PD1抗体是纳武单抗，其中所述CS1抗体是埃罗妥珠单抗，并且其中以约0.03-3mg/kg、或约1mg/kg、或约3mg/kg、或约5mg/kg、或约10mg/kg的剂量施用所述抗PD1抗体，并且以约10mg/kg每周、每两周、或每三周一次的剂量施用所述抗CS1抗体。
本发明提供了一种治疗癌症患者的方法，包括组合治疗方案的依次施用，所述组合治疗方案包括：(i)首先施用治疗有效量的抗CS1抗体；然后(ii)施用治疗有效量的抗PD1抗体；其中所述方法任选地包括在在(i)和(ii)之间的间隔期，其中所述间隔期在时间上为0天至24周。在本发明的一个方面，间隔期为2至8周。在本发明的一个方面，间隔期为3至6周。在本发明的一个方面，间隔期为1至2周。在本发明的一个方面，间隔期为3至7天。在本发明的一个方面，间隔期为约1至3天。在本发明的一个方面，间隔期为约2天。在本发明的一个方面，间隔期为约1天。
另一方面，提供了治疗人类患者中的多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括向患者施用，有效量的下列每一者：
(a)抗PD1抗体，其包含：包含SEQ ID NO:4中示出的序列的重链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及包含SEQ ID NO:3中示出的序列的轻链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及
(b)抗CS1抗体，其包含：包含SEQ ID NO:2中示出的序列的重链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及包含SEQ ID NO:1中示出的序列的轻链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3结构域，
其中施用该抗CS1抗体每周一次，经过8周总共8个剂量，并且施用该抗PD1抗体每3周一次，经过8周总共3个剂量，并且
其中在诱导期和维持期期间以约0.03-3mg/kg、或约1mg/kg、或约3mg/kg的剂量施用该抗PD1抗体，并且以10mg/kg的剂量施用该CS1抗体。
另一方面，提供了治疗人类患者中的多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括向患者施用有效量的下列每一者：
(a)抗PD1抗体，其包含：包含SEQ ID NO:4中示出的序列的重链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及包含SEQ ID NO:3中示出的序列的轻链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及
(b)抗CS1抗体，其包含：包含SEQ ID NO:2中示出的序列的重链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及包含SEQ ID NO:1中示出的序列的轻链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3结构域，
其中施用该抗CS1抗体每周一次，经过8周总共8个剂量，并且施用该抗PD1抗体每3周一次，经过8周总共3个剂量，并且
其中在诱导期和维持期期间以1mg/kg的剂量施用该抗PD1抗体，并且以10mg/kg体重的剂量施用该CS1抗体。
另一方面，提供了治疗人类患者中的多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括向患者施用有效量的下列每一者：
(a)抗PD1抗体，其包含：包含SEQ ID NO:4中示出的序列的重链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及包含SEQ ID NO:3中示出的序列的轻链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及
(b)抗CS1抗体，其包含：包含SEQ ID NO:2中示出的序列的重链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及包含SEQ ID NO:1中示出的序列的轻链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3结构域，
其中施用该抗CS1抗体每周一次，经过8周总共8个剂量，并且施用该抗PD1抗体每3周一次，经过8周总共3个剂量，并且
其中在诱导期和维持期期间以3mg/kg的剂量施用该抗PD1抗体，并且以10mg/kg体重的剂量施用该抗CS1抗体。
在某些实施方案中，以约0.3、0.1、0.3、1、3、6、10或20mg/kg施用抗PD1抗体的每个剂量。在优选的实施方案中，以0.03mg/kg、0.1mg/kg、1mg/kg或3mg/kg；或3mg或8mg施用抗PD1抗体的每个剂量。在其他实施方案中，以0.1、0.3、1、3、6、10或20mg/kg体重施用抗CS1抗体的每个剂量。在优选的实施方案中，以10mg/kg施用抗CS1抗体的每个剂量。
在一个实施方案中，在诱导期或维持期期间以下列剂量施用抗PD1抗体和抗CS1抗体：
(a)0.03mg/kg抗PD1抗体和10mg/kg的抗CS1抗体；
(b)0.1mg/kg抗PD1抗体和10mg/kg的抗CS1抗体；
(c)0.3mg/kg抗PD1抗体和10mg/kg的抗CS1抗体；
(d)1mg/kg抗PD1抗体和10mg/kg的抗CS1抗体；或
(e)3mg/kg抗PD1抗体和10mg/kg的抗CS1抗体。
在一个实施方案中，在诱导期或维持期期间以下列剂量施用该抗PD1抗体和抗CS1抗体：
(a)0.03mg/kg抗PD1抗体和1mg/kg的抗CS1抗体；
(b)0.1mg/kg抗PD1抗体和1mg/kg的抗CS1抗体；
(c)0.3mg/kg抗PD1抗体和1mg/kg的抗CS1抗体；
(d)1mg/kg抗PD1抗体和1mg/kg的抗CS1抗体；或
(e)3mg/kg抗PD1抗体和1mg/kg的抗CS1抗体。
在某些实施方案中，以约3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、或20mg施用抗PD1抗体的每个剂量。在优选的实施方案中，以约3mg或8mg施用抗PD1抗体的每个剂量。在其他实施方案中，以0.1、0.3、1、3、6、10或20mg/kg体重施用抗CS1抗体的每个剂量。在优选的实施方案中，以10mg/kg施用抗CS1抗体的每个剂量。
在一个实施方案中，在诱导期的(1)第1周的第1天、(2)第2周的第1天、(3)第3周的第1天、(4)第4周的第1天、(5)第5周的第1天、(6)第6周的第1天、(7)第7周的第1天、和(8)第8周的第1天施用抗CS1抗体。在另一个实施方案中，在诱导期的(1)第1周的第1天、(2)第4周的第1天、和(3)第7周的第1天施用抗PD1抗体。在另一个实施方案中，在维持期的(1)第10周的第1天和(2)第15周的第1天施用抗CS1抗体。在另一个实施方案中，在维持期的(1)第10周的第1天施用抗PD1抗体。在另一个实施方案中，维持期重复至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20个或更多个周期。
在一个实施方案中，抗CS1抗体和抗PD1抗体作为一(“前”)线治疗(例如，初始或第一次治疗)给药。在另一个实施方案中，抗CS1抗体和抗PD1抗体作为二线治疗(例如，在利用相同或不同治疗剂的初始治疗之后，包括复发之后和/或在第一次治疗已失败的情况下)给药。
可通过任何适合的手段向受试者施用抗PD1和抗CS1抗体。在一个实施方案中，将所述抗体配制为用于静脉给药。在另一个实施方案中，同时施用所述抗体(例如，在单一制剂中或同时地在分开的制剂中)。替代地，在另一个实施方案中，依次施用所述抗体(例如，作为分开的制剂)。
可使用任何适当的手段评估本文提供的治疗方法的效果。在一个实施方案中，治疗产生了至少一种疗效，其选自完全缓解、很好的部分缓解、部分缓解、和病情稳定。在另一个实施方案中，与单独施用任一抗体相比，施用抗PD1抗体和抗CS1抗体对治疗具有协同效应。
还提供了组合物，其包含：
(a)抗PD1抗体，其包含：包含SEQ ID NO:4中示出的序列的重链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及包含SEQ ID NO:3中示出的序列的轻链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及
(b)抗CS1抗体，其包含：包含SEQ ID NO:2中示出的序列的重链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及包含SEQ ID NO:1中示出的序列的轻链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3结构域。
本发明进一步提供了包括以治疗有效量适合于在本文描述的方法中使用的药物组合物的试剂盒，所述药物组合物含有诸如纳武单抗或派姆单抗的抗PD-1抗体、和诸如埃罗妥珠单抗的抗CS1抗体、以及药学上可接受的载体。在一个实施方案中，所述试剂盒包含：
(a)一定剂量的抗PD1抗体，其包含：包含SEQ ID NO:4中示出的序列的重链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及包含SEQ ID NO:3中示出的序列的轻链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及
(b)一定剂量的抗CS1抗体，其包含：包含SEQ ID NO:2中示出的序列的重链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及包含SEQ ID NO:1中示出的序列的轻链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3结构域；以及
(C)关于在本发明方法中使用抗PD1抗体和抗CS1抗体的说明书。
在另一个方面，提供了与抗CS1抗体组合给药的抗PD-1抗体，所述抗PD-1抗体包含：包含SEQ ID NO:4中示出的序列的重链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及包含SEQ ID NO:3中示出的序列的轻链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3结构域，所述抗CS1抗体包含：包含SEQ ID NO:2中示出的序列的重链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及包含SEQ ID NO:1中示出的序列的轻链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3结构域。
在一个另外的方面，提供了与抗CS1抗体组合给药的抗PD-1抗体，所述抗PD-1抗体包含：包含SEQ ID NO:4中示出的序列的重链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及包含SEQ ID NO:3中示出的序列的轻链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3结构域，所述抗CS1抗体包含：包含SEQ ID NO:2中示出的序列的重链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及包含SEQ ID NO:1中示出的序列的轻链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3结构域，
其中，(A)在诱导期期间施用抗CS1抗体每周一次，经过8周总共8个剂量，并且施用抗PD1抗体每3周一次，经过8周总共3个剂量，随后(B)在维持期期间施用抗CS1抗体每2周一次，并且施用抗PD1抗体每4周一次，并且
其中在诱导期和维持期期间以0.1-20mg/kg体重的剂量施用该抗PD1抗体，并且以0.1-20mg/kg体重的剂量施用该抗CS1抗体。
在一个另外的方面，提供了与抗CS1抗体组合给药的抗PD-1抗体，所述抗PD-1抗体包含：包含SEQ ID NO:4中示出的序列的重链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及包含SEQ ID NO:3中示出的序列的轻链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3结构域，所述抗CS1抗体包含：包含SEQ ID NO:2中示出的序列的重链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及包含SEQ ID NO:1中示出的序列的轻链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3结构域，
其中，(A)在诱导期期间施用抗CS1抗体每周一次，经过8周总共8个剂量，并且施用抗PD1抗体每3周一次，经过8周总共3个剂量，随后(B)在维持期期间施用抗CS1抗体每2周一次，并且施用抗PD1抗体每4周一次，并且
其中在诱导期和维持期期间以0.03-0.1mg/kg体重的剂量施用该抗PD1抗体，并且以0.1-20mg/kg体重的剂量施用该抗CS1抗体。
在一个另外的方面，提供了与抗CS1抗体组合给药的抗PD-1抗体，所述抗PD-1抗体包含：包含SEQ ID NO:4中示出的序列的重链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及包含SEQ ID NO:3中示出的序列的轻链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3结构域，所述抗CS1抗体包含：包含SEQ ID NO:2中示出的序列的重链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及包含SEQ ID NO:1中示出的序列的轻链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3结构域，
其中，(A)在诱导期期间施用抗CS1抗体每周一次，经过8周总共8个剂量，并且施用抗PD1抗体每3周一次，经过8周总共3个剂量，随后(B)在维持期期间施用抗CS1抗体每2周一次，并且施用抗PD1抗体每4周一次，并且
其中在诱导期和维持期期间以3mg-8mg的剂量施用该抗PD1抗体，并且以0.1-20mg/kg体重的剂量施用该抗CS1抗体。
本发明进一步提供了包括以治疗有效量适合于在本文描述的方法中使用的药物组合物的试剂盒，所述药物组合物含有诸如纳武单抗或派姆单抗的抗PD-1抗体、和诸如埃罗妥珠单抗的抗CS1抗体、以及药学上可接受的载体。在一个实施方案中，所述试剂盒包含：
(a)一定剂量的抗PD1抗体，其包含：包含SEQ ID NO:4中示出的序列的重链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及包含SEQ ID NO:3中示出的序列的轻链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及
(b)一定剂量的抗CS1抗体，其包含：包含SEQ ID NO:2中示出的序列的重链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及包含SEQ ID NO:1中示出的序列的轻链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及
(C)关于首先施用抗CS1抗体，随后施用抗PD1抗体的说明书。
在另一个方面，提供了与抗CS1抗体依次给药的抗PD-1抗体，所述抗PD-1抗体包含：包含SEQ ID NO:4中示出的序列的重链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及包含SEQ ID NO:3中示出的序列的轻链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3结构域，所述抗CS1抗体包含：包含SEQ ID NO:2中示出的序列的重链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及包含SEQ ID NO:1中示出的序列的轻链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3结构域，其中首先施用抗CS1抗体，随后施用抗PD1抗体。
附图简述
图1.人SLAMF7(CS1-L)的氨基酸序列。
图2A-B.稳定表达GFP和hSLAMF7的鼠B细胞淋巴瘤细胞(A20)。细胞用PE缀合的抗人SLAMF7(克隆162.1，BioLegend)染色，在第0天(A)和在第58天(B)显示对于GFP和hSLAMF7染色阳性的细胞的频率。
图3.通过流式细胞术证实埃罗妥珠单抗与A20细胞中表达的hSLAMF7的结合。A20-GFP或A20-hSLAMF7-GFP细胞与6.25μg/ml埃罗妥珠单抗(BMS)一起温育，洗涤两次，与抗人IgG-PE二级抗体一起温育。在第0天显示对于GFP和hSLAMF7染色阳性的细胞的频率。
图4A-B.A20-hSLAMF7-GFP细胞在Balb/c小鼠中生长并保持hSLAMF7的表面表达。通过在Balb/c小鼠的后胁部中皮下注射107个A20-GFP或107个A20-hSLAMF7-GFP细胞建立肿瘤。(A)通过数字卡尺测量肿瘤生长每周两次。当肿瘤达到2,000mm3时对小鼠实施安乐死。实验结束时没有肿瘤的动物的数量设计为无肿瘤(TF)。(B)从A20-GFP或A20-hSLAMF7-GFP肿瘤分离的细胞用抗hSLAMF7(克隆162.1，BioLegend)或mIgG2b同种型对照抗体(MPC-11，BioLegend)染色。将保持在培养物中的亲本A20细胞作为对照染色。在FACSCanto流式细胞仪(BD)上分析样品，显示对于GFP和hSLAMF7为阳性的细胞的百分比。
图5A-E.Elo-mIgG2a在A20-hSLAMF7-GFP模型中的体内抗肿瘤效果。荷A20-hSLAMF7-GFP肿瘤小鼠在其肿瘤达到180.1±87.3mm3的平均尺寸时随机分配到不同的治疗组中。荷A20-GFP肿瘤小鼠具有平均尺寸为193.3±133.2mm3的肿瘤。治疗组的治疗组成为剂量1、5、10mg/kg的Elo-mIgG2a。对照组接受10mg/kg的mIgG2a对照抗体(Bioxcell)。在第14、17、21、24、和28天给药。在第59天结束实验。针对下列条件显示了个体小鼠的肿瘤体积：(A)施用10mg/kg埃罗妥珠单抗-mIgG2a的荷A20-GFP肿瘤小鼠；(B)施用10mg/kg mIgG2b同种型对照抗体的荷A20-SLAMF7-GFP肿瘤小鼠；(C)施用1mg/kg埃罗妥珠单抗-mIgG2a的荷A20-SLAMF7-GFP肿瘤小鼠；(D)施用5mg/kg埃罗妥珠单抗-mIgG2a的荷A20-SLAMF7-GFP肿瘤小鼠；以及(E)施用10mg/kg埃罗妥珠单抗-mIgG2a的荷A20-SLAMF7-GFP肿瘤小鼠。
图6A-B.显示五个治疗组的荷A20-hSLAMF7-GFP肿瘤小鼠的(A)平均和(B)中位肿瘤体积。
图7.使用3个不同剂量的Elo-mIgG2a("Elo-g2a")在预定肿瘤体积基础上计算的与同种型对照抗体(Iso 10mg/kg)有关的不同治疗组的肿瘤生长延迟(TGD)。使用以1mg/kg(n＝6)、5mg/kg(n＝8)和10mg/kg(n＝8)的Elo-mIgG2a治疗的小鼠计算TGD。鉴于这些结果，选择10mg/kg的Elo-mIgG2a用于与抗PD1抗体进行组合实验。
图8.用不同剂量的Elo-mIgG2a(“Elo”)治疗的荷瘤Balb/c小鼠中的Elo-mIgG2a浓度。在不同时间点从图5中描述的荷瘤小鼠采集血液样品。在治疗前(放血前，第14天)、第一剂量之后8小时(第15天)、第二剂量之前即刻(第17天)、最后剂量之前即刻(第28天)、和最后剂量之后8小时(第29天)采集血液。N＝3-9只小鼠/组。然后通过酶联免疫吸附测定法(ELISA)分析血清。将血清样品稀释64,000倍。使用埃罗妥珠单抗(BMS)的抗独特型单克隆抗体捕获小鼠血清样品中的Elo-mIgG2a。使用抗小鼠IgG2a-HRP检测捕获的Elo-mIgG2a，并使用TMB底物进行测量。结果显示，对于10mg/kg剂量的Elo-mIgG2a，最大抗肿瘤活性与110±49μg/mL(第二剂量之前)到357±111μg/mL(最后剂量之后)相关，而对于1mg/kg剂量的Elo-mIgG2a，较低的生物活性与5±2到27±7μg/mL的水平相关。对于10mg/kg剂量的Elo-mIgG2a，在荷A20-hSLAMF7-GFP和A20-GFP肿瘤小鼠中的血清Elo-mIgG2a水平是相似的(110±49到357±111μg/mL对102±30到381±43μg/mL)。
图9.PD-L1在亲本A20、A20-GFP、和A20-hSLAMF7-GFP细胞系上表达。显示了PDL1表达的流式细胞术分析。细胞未被染色(直方图中第一个峰内的浅灰色线)或用大鼠IgG2b(RTK4530,BioLegend)(深灰色，直方图中外第一个峰)或大鼠抗小鼠PD-L1(10F.9G2,BioLegend)(直方图中第二个峰)染色。
图10A-F.相对于作为单一药剂的Elo-mIgG2a或抗PD-1，抗PD-1在A20-hSLAMF7-GFP小鼠体内显著增强Elo-mIgG2a介导的抗肿瘤活性。具有以下治疗组成的治疗组：(A)10mg/kg的同种型对照mIgG2a和10mg/kg的mIgG1治疗；(B)同种型对照mIgG2a与3mg/kg的抗PD-1组合；(C)同种型对照mIgG2a与1mg/kg的抗PD-1组合；(D)同种型对照mIgG1与10mg/kg的Elo-mIgG2组合；(E)10mg/kg的Elo-mIgG2与3mg/kg的抗PD-1组合；以及(F)10mg/kg的Elo-mIgG2与1mg/kg的抗PD-1组合。在第10、14、17、21和24天施用Elo-mIgG2a/mIgG2a(5个剂量)。在第10、14和17天施用抗PD-1或mIgG1(3个剂量)。(i)指示抗PD1治疗结束的时间，而(ii)指示抗Elo-mIgG2治疗结束的时间。在第44天结束实验。测量肿瘤体积每两周一次。针对每个组显示每组无肿瘤(TF)小鼠的数量。如所示，用10mg/kg的Elo-mIgG2与3mg/kg的抗PD-1组合治疗A20-hSLAMF7-GFP小鼠导致肿瘤负荷的协同降低，其依据为9只小鼠中的8只被指定为无肿瘤，相比之下，仅使用任一药剂的9只小鼠中只有2只无肿瘤。
图11A-B.在肿瘤植入后第21天不同的治疗小鼠组的比较。(A)数据表示为使用对照抗体(“mIgG2a”或“mIgG1”)、Elo-mIgG2抗体(“Elo-g2a”)或抗小鼠PD1抗体(“PD1”)及其组合测试的每种治疗的个体肿瘤体积和中值肿瘤体积。(B)统计分析：用Kruskal-Wallis非参数检验以及随后的Dunn多重比较检验将所有组进行比较。显示了P值。
图12A-F.Elo-g2a抗体、抗PD1抗体或其组合在不同给药计划之后在A20-hSLAMF7-GFP肿瘤模型中的抗肿瘤活性。相对于依次给药，抗PD-1抗体和Elo-mIgG2a抗体的同时给药显著增强A20-hSLAMF7-GFP小鼠体内的抗肿瘤活性。具有下列治疗组成的治疗组：(A)在第11、14和18天施用同种型对照10mg/kg的mIgG2a和10mg/kg的mIgG1；(B)在第11、14和18天施用3mg/kg的抗PD-1；(C)在第11、14和18天施用10mg/kg的Elo-mIgG2；(D)在第11、14和18天同时施用10mg/kg的Elo-mIgG2和3mg/kg的抗PD-1；(E)在第11天以10mg/kg的Elo-mIgG2，随后在第14和18天以3mg/kg的抗PD-1和10mg/kg的Elo-g2a组合依次给药；以及(F)在第11天以10mg/kg的Elo-mIgG2，随后在第14和18天以3mg/kg的抗PD-1依次给药。治疗结束时的垂直虚线。在第40天结束实验。测量肿瘤体积每两周一次。针对每个组显示每组无肿瘤(TF)小鼠的数量。如所示的，与依次治疗相比，Elo-mIgG2和抗PD-1的同时给药导致抗肿瘤效果的显著改善。
图13.在四个独立研究中使用对照抗体(“mIgG2a”或“mIgG1”)、Elo-mIgG2(“Elo-g2a”)或抗小鼠PD1抗体(“PD1”)及其组合治疗后21天无肿瘤小鼠的二元逻辑回归分析。每研究N＝5-12只小鼠/组。显著性表示为**p<0.01；和***p<0.0001。
图14A-D.Elo-g2a抗体、抗PD1抗体或其组合在EG7-hSLAMF7-GFP肿瘤模型中的抗肿瘤活性。具有下列治疗组成的治疗组：(A)同种型对照；(B)抗PD-1，10mg/kg；(C)Elo-g2a，10mg/kg；和(D)抗PD-1 10mg/kg+Elo-g2a 10mg/kg(同时治疗)。在第7、10、和14天给药。在第28天结束实验。测量肿瘤体积每两周一次。针对每个组显示每组无肿瘤(TF)小鼠的数量。如所示，与依次治疗相比，在EG7小鼠肿瘤模型中的Elo-mIgG2和抗PD-1的同时给药导致抗肿瘤效果的显著改善。
发明详述
本发明是基于临床前研究的数据，临床前研究在SC植入(皮下植入)A20-hSLAMF7-GFP肿瘤的Balb/c小鼠(8-10周龄)中进行的，所述小鼠单独用经修饰而含有鼠IgG2(称为Elo-mIgG2a)的埃罗妥珠单抗形式通过IP(腹膜内给药)进行治疗、或用单独用抗小鼠PD1mAb(4H2)进行治疗、或用上述二者组合进行治疗。结果首次证明，与单独使用埃罗妥珠单抗或抗CD1 mAb相比，埃罗妥珠单抗和抗PD1mAb的组合促使协同数量的小鼠表现出完全的、无肿瘤的应答。具体地说，当施用抗PD1mAb和埃罗妥珠单抗时，在施用3mg/kg抗PD1mAb的情况下，在9只小鼠的8只中观察到完全消退，而相比之下，在单独施用抗PD1或埃罗妥珠单抗时，9只小鼠中只有2只完全消退。另外，当以1mg/kg的剂量与埃罗妥珠单抗组合施用抗PD1 mAb时，观察到增强的无肿瘤应答。
由于A20细胞系代表鼠B细胞淋巴瘤细胞系，因此这些结果也证明了埃罗妥珠单抗与抗PD1抗体组合治疗B细胞淋巴瘤和其他B细胞恶性肿瘤的有效性。
本发明的教导据信是首次将抗CS1剂和抗PD1剂的组合给药与功效、安全性和耐受性方面的增加的(在某些情况下协同的)结果关联起来。
本发明的教导据信是首次将抗CS1剂和抗PD1剂组合给药与增加的(在某些情况下是协同的)结果关联起来，特别是当抗CS1剂以约10mg/kg的剂量施用、并且抗PD1剂以约1至3mg/kg的剂量施用时。
出于本发明的目的，抗CS1剂可以与抗PD1剂同时或依次施用。
同时施用旨在表示在同一时间、基本上在同一时间、大约在同一时间，或在彼此相隔合理的几分钟到几个小时、甚至长达一天或两天的时段内施用抗CS1剂和抗PD1剂。
短语“依次给药方案”通常是指用至少两种药剂以特定顺序治疗患者，其中第一药剂的一个周期在其他药剂的周期之后施用(例如，首先施用抗CS1剂，随后施用抗PD1剂，或者首先施用抗PD1剂，然后施用抗CS1剂)。另外，短语“依次给药方案”也涵盖药学领域中惯常地提到的术语“分阶段给药方案”。在一种语境下，“依次给药方案”不仅是指各施用周期的顺序，而且指患者的整个治疗方案。例如，“依次给药方案”可以包括用于患者的完整给药方案，包括一个或多个周期的抗CS1剂，随后是一个或多个周期的抗PD1剂，或一个或多个周期的包含抗PD1和一种或多种抗CS1剂的组合。在一个实施方案中，可以在施用抗CS1或抗PD1剂之后约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、或14天施用抗CS1或抗PD1剂。在另一个实施方案中，可以在施用抗CS1或抗PD1剂之后约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、或14周施用抗CS1或抗PD1剂。在这种语境下，术语“约”应解释为表示比规定时间多或少±1、2、3、4、5、6或7天。
在患者的先前治疗已经过去足够长的时间之后，其可以是在患者的先前治疗已经结束和/或在医生确定先前的治疗已经失败之后至少约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周、约12周或更多周之后，可以同时施用抗CS1药剂和抗PD1剂，或依次施用抗CS1剂继之以抗PD1剂。
在本发明的一个方面，施用抗CS1剂的一个或多个周期后施用包含抗PD1剂的一个或多个周期的依次施用可以任选地包括“间隔期”，间隔期定义为从最后一个抗CS1剂周期结束开始一直到抗PD1剂周期开始的时段。在本发明的另一个方面，施用为抗PD1剂的一个或多个周期后施用包含抗CS1剂的一个或多个周期的依次施用可以任选地包括“间隔期”，间隔期定义为从最后一个抗CS1剂周期结束开始一直到抗PD1剂周期开始的时段。间隔期可以是约24周。在本发明的另一个实施方案中，间隔期可以是约20周。在本发明的另一个实施方案中，间隔期可以是约18周。在本发明的另一个实施方案中，间隔期可以是约15周。在本发明的另一个实施方案中，间隔期可以是约12周。在本发明的另一个实施方案中，间隔期可以是约11周。在本发明的另一个实施方案中，间隔期可以是约10周。在本发明的另一个实施方案中，间隔期可以是约9周。在本发明的另一个实施方案中，间隔期可以是约8周。在本发明的另一个实施方案中，间隔期可以是约7周。在本发明的另一个实施方案中，间隔期可以是约6周。在本发明的另一个实施方案中，间隔期可以是约5周。在本发明的另一个实施方案中，间隔期可以是约4周。在本发明的另一个实施方案中，间隔期可以是约3周。在本发明的另一个实施方案中，间隔期可以是约2周。在本发明的另一个实施方案中，间隔期可以是约1周。在本发明的另一个实施方案中，间隔期可以是约1、2、3、4、5、6、或7天。在这种背景下，术语“约”应解释为表示比规定间隔期多或少±1、2、3、4、5、6或7天。
在本发明的一个实施方案中，间隔期为2至8周。在本发明的另一个实施方案中，间隔期为3至6周。
在本发明的一个实施方案中，间隔期为约1天。
在本发明的另一个实施方案中，间隔期可以少于0天，以致于抗CS1剂与抗PD1剂同时施用。
短语“抗PD1周期”或“抗PD1剂周期”意在包括抗PD1剂的一个或多个施用周期、或包含一种或多种抗PD1剂的组合的一个或多个施用周期。
短语“抗CS1周期”或“抗CS1剂周期”或“治疗有效量的抗CS1抗体周期”意在包括抗CS1剂的一个或多个施用周期、或包含一种或多种抗CS1剂的组合的一个或多个施用周期。
为本发明的目的，“抗PD1剂周期的一个或多个周期”和/或“抗PD1剂的一个或多个周期”是指用任一药剂进行的初步治疗的至少1个、至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、或至少10个周期，随后为一个或多个任选的任一药剂的维持周期。维持周期可以遵循与就初步治疗所述的相似的周期数，或者可以根据患者的疾病和/或严重程度在周期数上显著更长或更短。
为本发明的目的，“抗CS1周期的一个或多个周期”和/或“抗CS1剂的一个或多个周期”是指用任一药剂进行的初步治疗的至少1个、至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、或至少10个周期，随后为一个或多个任选的任一药剂的维持周期。维持周期可以遵循与就初步治疗所述的相似的周期数，或者可以根据患者的疾病和/或严重程度在周期数上显著更长或更短。
在本发明的另一方面，依次给药方案可以包括“混合周期”，其中施用患者一个或多个抗CS1剂周期，随后是一个或多个抗PD1剂周期，随后是一个或多个抗CS1剂周期和/或一个或多个抗PD1剂周期，反之亦然。
短语“临床益处”或“益处”是指患者达到完全缓解、部分缓解、疾病稳定或本文中描述的其他方面的情况。
在本发明的另一方面，可以进行抗PD1剂与抗CS1剂同时施用、或者先抗CS1剂后抗PD1剂的依次施用，进一步组合一种或多种免疫调节剂、共刺激通路调节剂。
短语“抗CS1剂”通常是指与CS1结合的药剂，其可调节和/或抑制CS1活性，可激活NK细胞，并且可以是抗CS1抗体，包括埃罗妥珠单抗。
短语“抗PD1剂”通常是指与PD1结合的药剂，其可调节和/或抑制PD1活性，可抑制其配体(PDL1、PDL2等)之一与PD1受体结合，并且可以是抗PD1抗体，包括纳武单抗和派姆单抗。
短语“免疫调节剂”通常是指增进或降低免疫系统的功能和/或如在本文中别处所定义的药剂，并且包括共刺激通路调节剂伊匹单抗；贝拉西普；CD28拮抗剂、CD80拮抗剂、CD86拮抗剂、PD1拮抗剂、PDL1拮抗剂、CTLA-4拮抗剂和KIR拮抗剂，以及本文中公开的其他药剂。
短语“共刺激通路调节剂”通常是指通过调节共刺激通路增进或降低免疫系统的功能起作用的药剂。在本发明的一个方面，共刺激通路调节剂是免疫刺激剂或T细胞活化剂，并且还可以包括能够破坏CD28抗原与其同源配体结合的能力、抑制CTLA-4与其同源配体结合的能力、通过共刺激通路增强T细胞应答，破坏B7与CD28和/或CTLA-4结合的能力、破坏B7激活共刺激通路的能力、破坏CD80与CD28和/或CTLA-4结合的能力、破坏CD80激活共刺激通路的能力、破坏CD86与CD28和/或CTLA-4结合的能力、破坏CD86激活共刺激通路的能力、和破坏共刺激通路的一般不被激活的任何药剂。这当然包括CD28、CD80、CD86、CTLA-4以及共刺激途径的其他成员的小分子抑制剂；针对CD28、CD80、CD86、CTLA-4以及共刺激途径的其他成员的抗体；针对CD28、CD80、CD86、CTLA-4以及共刺激途径的其他成员的反义分子；针对CD28、CD80、CD86、CTLA-4以及共刺激途径的其他成员的adnectin；CD28、CD80、CD86、CTLA-4以及共刺激途径的其他成员的RNAi抑制剂(单链和双链)以及其他抗CTLA-4拮抗剂。
用于本发明方法的抗CTLA-4拮抗剂包括但不限于，抗CTLA-4抗体、人抗CTLA-4抗体、小鼠抗CTLA-4抗体、哺乳动物抗CTLA-4抗体、人源化抗CTLA-4抗体、单克隆抗CTLA-4抗体、多克隆抗CTLA-4抗体、嵌合抗CTLA-4抗体、MDX-010(伊匹单抗)、曲美木单抗、抗CD28抗体、抗CTLA-4adnectin、抗CTLA-4结构域抗体、单链抗CTLA-4片段、重链抗CTLA-4片段、轻链抗CTLA-4片段、共刺激途径调节剂、在PCT公开号WO 2001/014424中公开的抗体、在PCT公开号WO 2004/035607中公开的抗体、在美国公开号2005/0201994中公开的抗体以及在已授权的欧洲专利号EP 1212422B1中公开的抗体。另外的CTLA-4抗体描述于美国专利No.5,811,097、5,855,887、6,051,227、和6,984,720；PCT公开号WO 01/14424和WO 00/37504；以及美国公开No.2002/0039581和2002/086014中。可用于本发明方法的其他CTLA-4抗体包括例如在下列文献中公开的那些：PCT公开号WO 98/42752；美国专利No.6,682,736和6,207,156；Hurwitz等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,95(17):10067-10071(1998)；Camacho等人，J.Clin.Oncology,22(145):Abstract No.2505(2004)(抗体CP-675206)；Mokyr等人，Cancer Res.,58:5301-5304(1998)，以及美国专利No.5,977,318、6,682,736、7,109,003、和7,132,281。为了描述CTLA-4抗体的目的，将这些参考文献的每一者通过提述明确并入本文。优选的临床CTLA-4抗体是PCT公开号WO 01/14424中公开的人单克隆抗体10D1(也称为MDX-010和伊匹单抗，可获自Medarex,Inc.,Bloomsbury,NJ)。
如本领域已知的，埃罗妥珠单抗是指一种抗CS1抗体，并且是人源化抗体抗CS1单克隆抗体，其增强针对表达CS1的骨髓瘤细胞的自然杀伤细胞介导的抗体依赖性细胞的细胞毒性。埃罗妥珠单抗也可以称为BMS-901608或其CAS登记号为915296-00-3，并且被公开为PCT公开号WO 2004/100898中的抗体HuLuc63，出于所有目的通过提述将其完整并入本文。具体地说，埃罗妥珠单抗描述了特异性结合CS-1的人源化单克隆抗体或其抗原结合部分或其抗原结合片段及其变体，其包含轻链可变区和重链可变区，具有由SEQ ID NO:1组成的轻链可变区，并且包含由SEQ ID NO:2组成的重链区。埃罗妥珠单抗也可以描述为包含具有SEQ ID NO:2的氨基酸31-35的重链CDR1；具有SEQ ID NO:2的氨基酸50-66的重链CDR2；和具有SEQ ID NO:2的氨基酸99-108的重链CDR3；以及具有SEQ ID NO:1的氨基酸24-34的轻链CDR1；具有SEQ ID NO:1的氨基酸50-56的轻链CDR2；和具有SEQ ID NO:1的氨基酸89-97的轻链CDR3的抗体。埃罗妥珠单抗的药物组合物包括包含埃罗妥珠单抗和一种或多种稀释剂、载体和/或赋形剂的所有药学上可接受的组合物。埃罗妥珠单抗可以约1mg/kg、10mg/kg、约20mg/kg、或约10至约20mg/kg的剂量通过静脉内施用。
埃罗妥珠单抗的轻链可变区：
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVGIAVAWYQQKPGKVPKLLIYWASTRHTGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQQYSSYPYTFGQGTKVEIK(SEQ ID NO:1)
埃罗妥珠单抗的重链可变区：
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFDFSRYWMSWVRQAPGKGLEWIGEINPDSSTINYAPSLKDKFIISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPDGNYWYFDVWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:2)
如本领域已知的，纳武单抗是指抗PD1抗体，并且是来自转基因小鼠的全人IgG4抗体，所述转基因小鼠具有编码重链和轻链的人基因，以产生功能性人抗体库。纳武单抗也称为BMS-936558、MDX-1106ONO-4538，或其CAS登记号为946414-94-4，并且被公开为WO 2006/121168中的抗体5C4，出于所有目的通过提述将其完整并入本文。具体地说，BMS-936558描述了特异性结合PD1的人单克隆抗体或其抗原结合部分或其抗原结合片段及其变体，其包含提供为SEQ ID NO:3的轻链可变区和提供为SEQ ID NO:4的重链可变区。纳武单抗也可以描述为包含具有SEQ ID NO:3的氨基酸24-34的轻链CDR1；具有SEQ ID NO:3的氨基酸50-56的轻链CDR2；和具有SEQ ID NO:3的氨基酸89-97的轻链CDR3；并且包含具有SEQ ID NO:4的氨基酸31-35的重链CDR1；具有SEQ ID NO:4的氨基酸50-66的重链CDR2；和具有SEQ ID NO:4的氨基酸99-102的重链CDR3的抗体。BMS-936558的药物组合物包括包含BMS-936558和一种或多种稀释剂、载体和/或赋形剂的所有药学上可接受的组合物。BMS-936558可以通过静脉内施用。
纳武单抗的轻链可变区：
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIK(SEQ ID NO:3)
纳武单抗的重链可变区：
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:4)
如本文中别处所述，可以单独地或与肽抗原(例如，gp100)组合施用抗CS1剂和/或抗PD1剂。肽抗原的非限制性实例是gp100肽，其包含或替代地由选自下组的序列组成：IMDQVPFSV(SEQ ID NO:5)、和YLEPGPVTV(SEQ ID NO:6)。这样的肽可以口服施用，或优选地以1mg在不完全弗氏佐剂(IFA)中乳化后皮下注射到一个肢中，并且可以将1mg在IFA中乳化的相同或不同的肽注射到另一个肢中。
可使用本发明的同时和/或依次给药方案治疗的病症包括但不限于：多发性骨髓瘤、黑色素瘤、原发性黑色素瘤、不能切除的III期或IV期恶性黑色素瘤、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、前列腺癌；实体瘤、胰腺癌、前列腺肿瘤、乳腺癌、神经母细胞瘤、肾癌、卵巢癌、肉瘤、骨癌、睾丸癌、造血癌、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、和骨髓增生异常综合征。
可使用本发明的同时和/或连续施用治疗的其他病症包括但不限于下列病症：胶质瘤、胃肠癌、肾癌、卵巢癌、肝癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、肾癌、甲状腺癌、神经母细胞瘤、胰腺癌、多形性胶质母细胞瘤、宫颈癌、胃癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、结肠癌和头颈癌、胃癌、生殖细胞瘤、骨癌、骨肿瘤、成人骨恶性纤维组织细胞瘤；儿童骨恶性纤维组织细胞瘤、肉瘤、小儿肉瘤、鼻窦自然杀伤细胞淋巴瘤(sinonasal natural killer)、新生物、浆细胞肿瘤；骨髓增生异常综合征；神经母细胞瘤；睾丸生殖细胞瘤、眼内黑色素瘤、骨髓增生异常综合征；骨髓增生异常/骨髓增生性疾病、滑膜肉瘤、慢性骨髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、费城染色体阳性急性淋巴细胞性白血病(Ph+ALL)、多发性骨髓瘤、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、肥大细胞增多症和与肥大细胞增多症相关的任何症状，以及任何上述情况的转移。另外，病症包括色素性荨麻疹；肥大细胞增多症，如弥漫性皮肤肥大细胞增多症、人类中的孤立性肥大细胞瘤、以及犬肥大细胞瘤；和一些罕见的亚型，如大疱性、红皮病性和毛细血管扩张性肥大细胞增多症；伴有血液疾病的肥大细胞增多症，如骨髓增生性或骨髓增生异常综合征或急性白血病；与肥大细胞增多症相关的骨髓增生性疾病；肥大细胞白血病；以及其他癌症。其他癌症也包括在病症的范围之内，包括但不限于以下癌症：癌，包括膀胱癌、泌尿上皮癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、睾丸癌特别是睾丸精原细胞瘤、和皮肤癌；包括鳞状细胞癌；胃肠道间质瘤(“GIST”)；淋巴谱系造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；骨髓谱系造血肿瘤，包括急性和慢性髓性白血病和前髓细胞白血病；间质源性肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；其他肿瘤，包括黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌(tetratocarcinoma)、神经母细胞瘤和胶质瘤；中枢和周围神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤，和许旺细胞瘤；间质起源的肿瘤，包括纤维肉瘤、横纹肌肉瘤和骨肉瘤；其他肿瘤，包括黑色素瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤(keratoactanthoma)、精原细胞瘤、甲状腺滤泡癌、畸胎癌、化疗难治性非精原细胞性生殖细胞瘤、和卡波西肉瘤，以及任何上述情况的转移。
如本文中使用的术语“治疗”(“treating”)、“治疗”(“treatment”)和“疗法”(“therapy”)是指治愈性疗法、预防性疗法、预防疗法和减轻疾病的疗法。
如本文中使用的短语“更积极的给药方案”或“增加施用频率方案”是指这样的给药方案：由于施用频率增加(约每周一次、约每两周一次、约每天一次、约每天两次等)、或者是由于剂量增加或升高(在抗CS1抗体的情况下：约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23、约24、约25、约26、约27、约28、约29、约30、约35、约40mg/kg；或在抗PD1抗体的情况下：约0.01mg/kg、约0.02mg/kg、约0.03mg/kg、约0.05mg/kg、约0.075mg/kg、约0.1mg/kg、约0.2mg/kg、约0.3mg/kg、约0.4mg/kg、约0.5mg/kg、约0.6mg/kg、约0.7mg/kg、约0.8mg/kg、约0.9mg/kg、约1mg/kg、约1.2mg/kg、约1.4mg/kg、约1.6mg/kg、约1.8mg/kg或约2.0mg/kg；或约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、或约16mg)、或者是通过改变施用途径而可能导致所述抗CS1剂和/或所述抗PD1剂的生物可利用水平增加，该方案必然超过给药方案的抗CS1剂组和/或给药方案的抗PD1组的基础和/或处方给药方案。
在某些实施方案中，以约0.1至10.0mg/kg体重的剂量每1、2、3或4周施用一次抗PD-1抗体。例如，以1或3mg/kg体重的剂量每2周施用一次抗PD-1抗体。
应当理解，本发明并不限于特定的方法、试剂、化合物、组合物或生物系统，它们当然可以变化。还应当理解，本文使用的术语是仅仅出于描述特定方面的目的，而不意图限制。
如在本说明书和所附权利要求中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指示物，除非上下文另外明确地指示。因此，例如，提及“肽”包括两种或更多种肽的组合，等等。
当涉及诸如量、时序性持续时间等的可测量值时，本文中使用的“约”旨在包括指定值±20％或±10％、优选±5％或±1％、或仅仅±0.1％的变化，因为这样的变化对于执行所公开的方法是适当的，除非另外说明。
如本文中使用的，CS1、SLAMF7、SLAM家族成员7、CD2亚群、CRACC、CD2样细胞毒性细胞活化受体、19A24蛋白、19A、CD2样细胞毒性细胞活化受体、CD319、新型LY9(淋巴细胞抗原9)样蛋白、膜蛋白FOAP-12、CD319抗原、蛋白19A、APEX-1、新型Ly93等术语可互换使用，并且包括人CS1的变体、同种型、物种同源物、以及与CS1具有至少一个共同表位的类似物。
CS1是在多发性骨髓瘤细胞上高度表达的细胞表面糖蛋白。CS1的特征在于两个细胞外免疫球蛋白(Ig)样结构域和具有基于免疫受体酪氨酸的转换基序的细胞内信号转导结构域(Tai,Y.-T.等人，Blood,113(18):4309-4318(Apr.30,2009)；Bhat,R.等人，J.Leukoc.Biol.,79:417-424(2006)；Fischer,A.等人，Curr.Opin.Immunol.,19:348-353(2007)；Boles,K.S.等人，Immunogenetics,52:302-307(2001)；Lee,J.K.等人，J.Immunol.,179:4672-4678(2007)；和Veillette,A.,Immunol.Rev.,214:22-34(2006))。CS1在正常和恶性浆细胞中以高水平表达，但在正常器官、实体瘤或CD34+干细胞中则不然。只有一小部分静息淋巴细胞，包括NK细胞和CD8+T细胞的一个亚群，表达可检测的但为低水平的CS1_(His,E.D.等人，Clin.Cancer Res.,14:2775-2784(2008)和Murphy,J.J.等人，Biochem.J.,361:431-436(2002))。
CS1(SLAMF7)由Boles等人分离和克隆(Immunogenetics,52(3-4):302-307(2001))。完整的CS1序列可以登录号NM_021181.3找到，如下所示：
MAGSPTCLTLIYILWQLTGSAASGPVKELVGSVGGAVTFPLKSKVKQVDSIVWTFNTTPLVTIQPEGGTIIVTQNRNRERVDFPDGGYSLKLSKLKKNDSGIYYVGIYSSSLQQPSTQEYVLHVYEHLSKPKVTMGLQSNKNGTCVTNLTCCMEHGEEDVIYTWKALGQAANESHNGSILPISWRWGESDMTFICVARNPVSRNFSSPILARKLCEGAADDPDSSMVLLCLLLVPLLLSLFVLGLFLWFLKRERQEEYIEEKKRVDICRETPNICPHSGENTEYDTIPHTNRTILKEDPANTVYSTVEIPKKMENPHSLLTMPDTPRLFAYENVI(SEQ ID NO:7)
如本文中使用的，PD1、PD-1、hPD-1、CD279、SLEB2；hSLE1和PDCD1以及程序性死亡-1等术语可互换使用，并且包括人PD1的变体、同种型、物种同源物、以及与PD1具有至少一个共同表位的类似物。
“程序性死亡-1(PD-1)”是指属于CD28家族的免疫抑制受体。PD-1主要在体内表达于15种预先活化的T细胞上，并与两个配体PD-L1和PD-L2结合。如本文中使用的术语“PD-1”包括人PD-1(hPD-1)，hPD-1的变体、同种型、和物种同源物，以及与hPD-1具有至少一个共同表位的类似物。完整的hPD-1序列可以登录号U64863找到。
完整的人PD1序列可以登录号NM_021181.3找到，如下所示：
MQIPQAPWPVVWAVLQLGWRPGWFLDSPDRPWNPPTFFPALLVVTEGDNATFTCSFSNTSESFVLNWYRMSPSNQTDKLAAFPEDRSQPGQDCRFRVTQLPNGRDFHMSVVRARRNDSGTYLCGAISLAPKAQIKESLRAELRVTERRAEVPTAHPSPSPRPAGQFQTLVVGVVGGLLGSLVLLVWVLAVICSRAARGTIGARRTGQPLKEDPSAVPVFSVDYGELDFQWREKTPEPPVPCVPEQTEYATIVFPSGMGTSSPARRGSADGPRSAQPLRPEDGHCSWPL(SEQ ID NO:8)
基于针对患者诊断的具体疾病或结合患者疾病的阶段，可以建立针对任何给定患者的具体的同时和/或依次给药方案。例如，如果患者被诊断为具有较低侵袭性的癌症或处于其早期阶段的癌症，则可以对患者同时施用抗CS1剂继之以抗PD1剂、和/或依次施用抗CS1剂继之以抗PD1剂具有增加的实现临床益处和/或免疫相关反应的可能性。或者，如果患者被诊断患有更高侵袭性的癌症或处于其后期的癌症，则患者可能对所述同时和/或依次施用具有降低的实现临床益处和/或免疫相关反应的可能性，因此可以建议，应该施用更高剂量的所述抗CS1剂和/或所述抗PD1剂治疗，或者更积极的给药方案或任一药剂或组合治疗可能是必要的。在一个方面，增加的抗CS1(例如伊匹单抗)的施用水平比用于特定适应症或个体的抗CS1剂的典型剂量(例如，约0.3mg/kg、约1mg/kg、约3mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg)增加约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％，或者比用于特定适应症或个体的典型剂量增加约1.5x、2x、2.5x、3x、3.5x、4x、4.5x、5x、6x、7x、8x、9x或10x的抗CS1剂。在另一方面，增加的抗PD1剂的施用水平比用于特定适应症或个体的抗PD1剂的典型剂量(例如，约0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、约3mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg；或约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg或约16mg)增加约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％，或者比用于特定适应症或个体的典型剂量增加约1.5x、2x、2.5x、3x、3.5x、4x、4.5x、5x、6x、7x、8x、9x或10x的抗PD1剂。
治疗有效量的抗CS1剂和/或抗PD1剂可以口服施用，如果它是小分子调节剂的话，或者优选地将其注射到患者中，例如如果它是生物药剂的话。所采用的实际剂量可以根据患者的要求和被治疗的病症的严重程度而变化。针对特定情况的适当起始剂量的确定在本领域的技术范围内，不过考虑适应症和疾病阶段将有利于治疗方案的分配。然而，应当理解，任何特定患者的具体剂量水平和施用频率可以变化，并且将取决于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间长短；患者的物种、年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用方式和时间；排泄速率；组合用药；以及特定病症的严重程度。优选的治疗患者包括动物，最优选哺乳动物物种，例如人类，以及家畜如狗、猫等癌症患者。
如本文中使用的，术语“诱导”和“诱导期”可互换使用，指临床试验中的第一治疗阶段。例如，在诱导期间，受试者可以接受静脉内剂量的抗PD1抗体与抗CS1抗体的组合。
如本文中使用的，术语“维持”和“维持期”可互换使用，指临床试验中的第二治疗阶段。例如，在维持期间，受试者可以抗PD1抗体与抗CS1抗体的组合。在某些实施方案中，只要观察到临床益处或没有出现难以控制的毒性或疾病进展，就继续进行治疗。
如本文中使用的术语“固定剂量”、“单一剂量”和“单一固定的剂量”可互换使用，并指的是不考虑患者的重量和体表面积(BSA)而向患者施用的剂量。因此，固定剂量或单一剂量并非提供为mg/kg剂量，而是药剂(例如，抗PD1抗体和/或抗CS1抗体)的绝对量。
如本文中使用的，“基于体表面积(BSA)的剂量”是指针对个体患者的体表面积(BSA)调整过的剂量(例如，抗PD1抗体和/或抗CS1抗体的剂量)。基于BSA的剂量可被提供为mg/kg体重。已经公开了得出BSA而无需直接测量的各种计算法，最为广泛使用的是Du Bois公式(参见Du Bois,D.等人，Archives of Internal Medicine,17(6):863-871(1916年6月)；和Verbraecken,J.等人，Metabolism—Clinical and Experimental,55(4):515-514(2006年4月))。其他的示例性BSA公式包括Mosteller公式(Mosteller,R.D.,N.Engl.J.Med.,317:1098(1987))、Haycock公式(Haycock,G.B.等人，J.Pediatr.,93:62-66(1978))、Gehan和George公式(Gehan,E.A.等人，Cancer Chemother.Rep.,54:225-235(1970))、Boyd公式(Current,J.D.,The Internet Journal of Anesthesiology,2(2)(1998)；和Boyd,E.,University of Minnesota,The Institute of Child Welfare,Monograph Series,No.10.,Oxford University Press,London(1935))、Fujimoto公式(Fujimoto,S.等人，Nippon Eiseigaku Zasshi,5:443-450(1968))、Takahira公式(Fujimoto,S.等人，Nippon Eiseigaku Zasshi,5:443-450(1968))、和Schlich公式(Schlich,E.等人， Umschau,57:178-183(2010))。
如本文中使用的术语“组合”是指抗CS1剂与抗PD1剂的同时施用；或指抗CS1剂与抗PD1剂的依次施用；或抗PD1与抗CS1剂的依次施用；或更复杂的组合，其可以包括例如抗CS1剂和/或抗PD1剂与另一种药剂的组合，所述另一种药剂例如免疫治疗剂或共刺激通路调节剂，优选激动剂(即，免疫刺激剂)、微管蛋白稳定剂(例如，紫杉醇、埃坡霉素、紫杉烷等)、贝伐珠单抗、达卡巴嗪、多西他赛、一种或多种肽疫苗、MDX-1379黑色素瘤肽疫苗、一种或多种gp100肽疫苗、禽痘-PSA-TRICOMTM疫苗、牛痘-APP-TRICOMTM疫苗、MART-1抗原、沙格司亭、替西木单抗、组合雄激素消融疗法；与共刺激通路调节剂组合；与微管蛋白稳定剂(例如，紫杉醇、埃坡霉素、紫杉烷等)组合；与组合；与达卡巴嗪组合；与组合；与多西他赛组合；与一种或多种肽疫苗组合；与MDX-1379黑色素瘤肽疫苗组合；与一种或多种gp100肽疫苗组合；与禽痘-PSA-TRICOMTM疫苗组合；与牛痘-PSA-TRICOMTM疫苗组合；与MART-1抗原组合；与沙格司亭组合；与替西木单抗组合；和/或与组合雄激素消融疗法的组合。本发明的组合也可以与其他公知疗法一起使用，所述公知疗法是针对它们对于被治疗的病症的特殊有效性而被选定的。这样的组合可以为那些呈现更具侵袭性的适应症的患者提供治疗选项。
在本发明的另一个实施方案中，抗PD1剂和抗CS1剂之间的组合可以包括至少一种其他药剂，其中所述药剂选自如下：蛋白酶体抑制剂(Ixazomib等)、HDAC抑制剂(例如， Panobinostat等)、抗CD 38剂(例如，达雷木单抗)、抗CD138剂(例如，Indatuximab)、阿托莫德(agatolimod)、贝拉西普、博纳吐单抗(blinatumomab)、CD40配体、抗B7-1抗体、抗B7-2抗体、抗B7-H4抗体、AG4263、依立托伦(eritoran)、抗PD1单克隆抗体、抗OX40抗体、ISF-154、和SGN-70。
在本发明的另一个实施方案中，抗PD1剂和抗CS1剂之间的组合可以包括至少一种其他药剂，其中所述药剂是IMiD，包括但不限于(沙利度胺)、(来那度胺)、(泊马度胺)、CC-120、CC-220、和CC-486(阿扎胞苷)。在具体实施方案中，本发明包括以下组合：抗PD1剂+抗CS1剂+沙利度胺；抗PD1剂+抗CS1剂+沙利度胺+低剂量地塞米松；抗PD1剂+抗CS1剂+沙利度胺+高剂量地塞米松；抗PD1剂+抗CS1剂+沙利度胺+地塞米松片；抗PD1剂+抗CS1剂+沙利度胺+地塞米松静脉注射；抗PD1剂+抗CS1剂+来那度胺；抗PD1剂+抗CS1剂+来那度胺+低剂量地塞米松；抗PD1剂+抗CS1剂+来那度胺+高剂量地塞米松；抗PD1剂+抗CS1剂+来那度胺+地塞米松片；抗PD1剂+抗CS1剂+来那度胺+地塞米松静脉注射；抗PD1剂+抗CS1剂+泊马度胺；抗PD1剂+抗CS1剂+泊马度胺+低剂量地塞米松；抗PD1剂+抗CS1剂+泊马度胺+高剂量地塞米松；抗PD1剂+抗CS1剂+泊马度胺+地塞米松片；抗PD1剂+抗CS1剂+泊马度胺+地塞米松静脉注射；其中所述抗PD1剂是本文中公开的抗PD1剂，包括纳武单抗或派姆单抗。
在本发明的另一个实施方案中，抗PD1剂和抗CS1剂之间的组合可以包括至少一种其他药剂，其中所述至少一种其他药剂是地塞米松。
在本发明的另一个实施方案中，抗PD1剂和抗CS1剂之间的组合可以包括至少一种其他药剂，其中所述至少一种其他药剂是伊匹单抗或曲美木单抗。
在本发明的另一个实施方案中，抗PD1剂和抗CS1剂之间的组合可以包括至少一种其他药剂，其中所述至少一种其他药剂是伊匹单抗或曲美木单抗、和地塞米松。
在本发明的另一个实施方案中，抗PD1剂和抗CS1剂之间的组合可以包括至少一种其他药剂，其中所述至少一种其他药剂是化学治疗剂。
多种化学治疗剂是本领域已知的，其中一些在本文中进行了描述。一种类型的化学治疗剂被称为金属配位络合物。这种类型的化学治疗剂被认为主要形成细胞核中的链间DNA交联，从而阻止细胞复制。结果，肿瘤生长最初被抑制，然后被逆转。另一种类型的化学治疗剂被称为烷化剂。这些化合物通过将外来组合物或分子插入到分裂的癌细胞的DNA中起作用。作为这些外来部分的结果，癌细胞的正常功能被破坏并且增殖被阻止。另一种类型的化学治疗剂是抗肿瘤剂。这种类型的药剂阻止、杀死或阻断癌细胞的生长和扩散。另外其他类型的抗癌剂包括非甾体芳香酶抑制剂、双功能烷化剂等。
在本发明的另一个实施方案中，化学治疗剂可以包含微管稳定剂，例如伊沙匹隆和紫杉醇其通常用于治疗许多类型的癌症，并且代表与CTLA-4阻断组合的有吸引力的药剂类型。
短语“微管蛋白调节剂”是指稳定微管蛋白或使微管蛋白合成和/或聚合失稳定的药剂。
一种微管蛋白调节剂是紫杉醇(市售的)，已知其引起有丝分裂异常和阻滞，并促进微管组装成钙稳定的聚集结构，导致细胞复制的抑制。
埃坡霉素模拟的生物效应(Bollag等人，Cancer Res.,55:2325-2333(1995)，在竞争研究中用作与微管结合的竞争性抑制剂。然而，埃坡霉素胜过的显著优势在于，与相比，埃坡霉素针对多药耐药细胞系显示出低得多的效力下降(Bollag等人，(1995))。此外，埃坡霉素通过P-糖蛋白从细胞中输出的效率比从细胞中输出的效率低得多(Gerth(1996))。另外的埃坡霉素实例提供于2009年1月7日提交的共同拥有的PCT申请No.PCT/US2009/030291中，特此通过提述将其完整并入本文用于所有目的。
伊沙匹隆是帕土匹龙的半合成内酰胺类似物，其与微管蛋白结合并促进微管蛋白聚合和微管稳定，从而使细胞停滞在细胞周期的G2/M期并诱导肿瘤细胞凋亡。
可用于与免疫治疗组合的微管调节剂的其他实例包括但不限于，别秋水仙碱(NSC406042)、软海绵素B(NSC 609395)、秋水仙碱(NSC 757)、秋水仙碱衍生物(例如NSC33410)、多拉司他汀10NSC 376128)、美登素(NSC 153858)、根霉素(NSC 332598)、紫杉醇(NSC 125973)、衍生物(例如衍生物(例如NSC 608832)、硫代秋水仙碱NSC 361792)、三苯甲基半胱氨酸(NSC 83265)、硫酸长春碱(NSC 49842)、硫酸长春新碱(NSC 67574)、天然和合成的埃坡霉素(包括但不限于埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、脱氧埃坡霉素A、脱氧埃坡霉素B)、[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7-11-二羟基-8,8,10,12,16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17氧杂二环[14.1.0]十七烷-5,9-二酮(公开于2001年7月17日授权的美国专利No.6,262,094)、[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(氨甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7,11-二羟基-8,8,10,12,16-五甲基-4-17-二氧杂二环[14.1.0]-十五烷-5,9-二酮(公开于2000年2月17日提交的美国专利申请序列No.09/506,481，以及本文中的实施例7和8)及其衍生物；以及其他微管破坏剂。另外的抗肿瘤剂包括圆皮海绵内酯(参见Service,Science,274:2009(1996))、雌莫司汀、诺考达唑、MAP4等。这样的药剂的实例也描述于科学和专利文献中，参见例如，Bulinski,J.Cell Sci.,110:3055-3064(1997)；Panda,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,94:10560-10564(1997)；Muhlradt,Cancer Res.,57:3344-3346(1997)；Nicolaou,Nature,387:268-272(1997)；Vasquez,Mol.Biol.Cell.,8:973-985(1997)；和Panda,J.Biol.Chem.,271:29807-29812(1996)。
以下列出了用于本发明方法的优选治疗组合和示例性剂量。
虽然该表提供了抗CS1和抗PD1抗体的示例性剂量范围，但当配制本发明的药物组合物时，临床医生可以采用由被治疗患者的状况决定的优选剂量。例如，可优选地以约10mg/kg每3周一次施用埃罗妥珠单抗。可优选地以约0.03、0.1、1、3、0.1-10mg/kg，或3或8mg每三周一次施用纳武单抗。
可优选地以约0.1-20mg/kg或最大耐受剂量施用抗CS1抗体。在本发明的一个实施方案中，约每三周一次施用抗CS1抗体的剂量。或者，可以通过递增剂量方案施用抗CS1抗体，包括以约1mg/kg施用第一剂量的抗CS1抗体，以约3mg/kg施用第二剂量的抗CS1抗体，以及以约10mg/kg施用第三剂量的抗CS1抗体。
在另一个具体实施方案中，递增剂量方案包括以约3mg/kg施用第一剂量的抗CS1抗体和以约10mg/kg施用第二剂量的抗CS1抗体。
可优选地以约0.03、1mg/kg、3mg/kg、高达20mg/kg或最大耐受剂量施用抗PD1抗体。在本发明的一个实施方案中，约每三周一次施用抗PD1抗体的剂量。或者，可以通过递增剂量方案施用抗PD1抗体，包括以约0.1mg/kg施用第一剂量的抗CS1抗体，以约0.3mg/kg施用第二剂量的抗PD1抗体，以及以约1mg/kg施用第三剂量的抗PD1抗体。或者，可以通过递增剂量方案施用抗PD1抗体，包括以约0.3mg/kg施用第一剂量的抗CS1抗体，以约1mg/kg施用第二剂量的抗PD1抗体，以及以约3mg/kg施用第三剂量的抗PD1抗体。
在另一个具体实施方案中，递增剂量方案包括以约1mg/kg施用第一剂量的抗PD1抗体和以约3mg/kg施用第二剂量的抗PD1抗体。
在另一个具体实施方案中，递增剂量方案包括以约3mg施用第一剂量的抗PD1抗体和以约8mg施用第二剂量的抗PD1抗体。
此外，本发明提供了一种递增剂量方案，其包括约每六周一次施用增加剂量的抗CS1抗体。
在一个实施方案中，在诱导期的(1)第1周的第1天、(2)第2周的第1天、(3)第3周的第1天、(4)第4周的第1天、(5)第5周的第1天、(6)第6周的第1天、(7)第7周的第1天、和(8)第8周的第1天施用抗CS1抗体。在另一个实施方案中，在诱导期的(1)第1周的第1天、(2)第4周的第1天、和(3)第7周的第1天施用抗PD1抗体。在另一个实施方案中，在维持期的(1)第10周的第1天和(2)第15周的第1天施用抗CS1抗体。在另一个实施方案中，在维持期的(1)第10周的第1天施用抗PD1抗体。在另一个实施方案中，维持期重复至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20个或更多个周期。
所采用的实际剂量可以根据患者的要求和被治疗的病症的严重程度而变化。通常，以较小的剂量开始治疗，所述剂量小于化合物的最佳剂量。此后，该剂量增加少量，直到达到在这种情况下的最佳效果为止。为了方便起见，如果需要，可以将总日剂量分成多个部分在这一天期间施用。也可以使用间歇疗法(例如，三周中的一周或四周中的三周)。
在某些具体实施方案中，根据以下给药方案之一施用抗CS1抗体和抗PD-1抗体：
(a)10mg的抗CS1抗体每周一次持续4周和3mg/kg的抗PD-1抗体每2周一次；
(b)10mg的抗CS1抗体每周一次持续4周和1mg/kg的抗PD-1抗体每2周一次；
(c)10mg的抗CS1抗体每2周一次和3mg/kg的抗PD-1抗体每3周一次；以及
(d)10mg的抗CS1抗体每3周一次和3mg/kg的抗PD-1抗体每2周一次。
在初始治疗周期后，可以每两周一次施用抗PD1抗体，直到出现疾病进展或不可接受的毒性为止。
在其他实施方案中，抗CS1抗体和抗PD-1抗体可以与抗CTLA4抗体(例如，伊匹单抗或曲美木单抗)组合，并根据以下给药方案之一施用：
(a)10mg的抗CS1抗体每周一次持续4周以及1mg/kg的抗CTLA4抗体和3mg/kg的抗PD-1抗体每3周一次；
(b)10mg的抗CS1抗体每2周一次持续4个剂量以及1mg/kg的抗CTLA4抗体和3mg/kg的抗PD-1抗体每3周一次；
(c)10mg的抗CS1抗体每周一次持续4周以及1mg/kg的抗CTLA4抗体和3mg/kg的抗PD-1抗体每2周一次；以及
(d)10mg的抗CS1抗体每周一次持续3周以及1mg/kg的抗CTLA4抗体和3mg/kg的抗PD-1抗体每2周一次。
在初始治疗周期后，可以每两周一次施用抗PD1抗体，直到出现疾病进展或不可接受的毒性为止。
对于包括添加IMiD的组合，提供治疗推荐剂量将在处方医师的技能范围之内。对沙利度胺的建议剂量包括：50mg、100mg、或200mg，当作为1个月周期的一部分施用时，在第1至14天施用沙利度胺。对来那度胺的建议剂量包括25mg每天一次，当作为1个月周期的一部分施用时，在第1至21天施用来那度胺。对泊马度胺的建议剂量包括1mg、2mg、3mg、或4mg每天一次，当作为1个月周期的一部分施用时，在第1至21天施用泊马度胺。
对于包括添加地塞米松的组合，提供治疗推荐剂量将在处方医师的技能范围之内。对低剂量地塞米松的建议剂量包括：28mg每天一次，当作为1个月周期的一部分施用时，在第1、8、15和22天(对于周期1和2)；在第1和15天(周期3至18)；并且在第1天(周期19及以上)施用低剂量地塞米松。对高剂量地塞米松的建议剂量包括：40mg每天一次，当作为1个月周期的一部分施用时，在第8和22天(对于周期3至18)；并且在第8、15、和22天(周期19及以上)施用高剂量地塞米松。对静脉内使用地塞米松的建议剂量包括：8mg静脉内使用每天一次，当作为1个月周期的一部分施用时，在第1、8、15和22天(对于周期1和2)；在第1和15天(周期3至18)；并且在第1天(周期19及以上)静脉内施用地塞米松。
在实践本发明的许多方面时，优选从血液、血细胞(红细胞或白细胞)选择生物样品。可以使用来自样品的细胞，或者可以使用细胞样品的裂解物。在某些实施方案中，生物样品包含血细胞。
用于本发明的药物组合物可包括含有有效量的共刺激通路调节剂的一种或组合以实现预期目的的组合物。治疗有效剂量是指改善症状或病症的活性成分的量。在人类中的治疗效果和毒性可以通过在细胞培养物或实验动物中的标准药学程序加以预测，例如ED50(在50％群体中治疗有效的剂量)和LD50(对群体的50％致死的剂量)。
抗PD1剂或抗CS1剂的“治疗有效量”可以在典型剂量的1至14倍范围内的任何位置或更高，这取决于患者的疾病指征和严重程度。因此，对于本文中公开的任何病症的抗PD1剂或抗CS1剂的治疗相关剂量可以比处方剂量或标准剂量高例如约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、125、150、175、200、225、250、250、或300倍。或者，抗PD1剂或抗CS1剂的治疗相关剂量可以是例如约1.0x、约0.9x、0.8x、0.7x、0.6x、0.5x、0.4x、0.3x、0.2x、0.1x、0.09x、0.08x、0.07x、0.06x、0.05x、0.04x、0.03x、0.02x或0.01x。
可使用依次给药方案治疗的病症包括以下病症中的一种或多种：黑色素瘤、前列腺癌和肺癌，例如还包括白血病，包括例如慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴细胞性白血病和费城染色体阳性急性淋巴细胞性白血病(Ph+ALL)；鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胶质瘤、胃肠癌、肾癌、卵巢癌、肝癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、肾癌、前列腺癌、甲状腺癌、神经母细胞瘤、胰腺癌、多形性胶质母细胞瘤、宫颈癌、胃癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、结肠癌和头颈癌、胃癌、生殖细胞瘤、小儿肉瘤、鼻窦自然杀伤细胞淋巴瘤(sinonasalnatural killer)、多发性骨髓瘤、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、肥大细胞增多症和与肥大细胞增多症相关的任何症状。另外，病症包括色素性荨麻疹；肥大细胞增多症，如弥漫性皮肤肥大细胞增多症、人类中的孤立性肥大细胞瘤、以及犬肥大细胞瘤；和一些罕见的亚型，如大疱性、红皮病性和毛细血管扩张性肥大细胞增多症；伴有血液疾病的肥大细胞增多症，如骨髓增生性或骨髓增生异常综合征或急性白血病；与肥大细胞增多症相关的骨髓增生性疾病；以及肥大细胞白血病。另外的各种癌症也包括在蛋白酪氨酸激酶相关病症的范围之内，包括例如以下癌症：癌，包括膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、睾丸癌特别是睾丸精原细胞瘤、和皮肤癌；包括鳞状细胞癌；胃肠道间质瘤(“GIST”)；淋巴谱系造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；骨髓谱系造血肿瘤，包括急性和慢性髓性白血病和前髓细胞白血病；间质源性肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；其他肿瘤，包括黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌(tetratocarcinoma)、神经母细胞瘤和胶质瘤；中枢和周围神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤，和许旺细胞瘤；间质起源的肿瘤，包括纤维肉瘤、横纹肌肉瘤和骨肉瘤；其他肿瘤，包括黑色素瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤(keratoactanthoma)、精原细胞瘤、甲状腺滤泡癌、畸胎癌、化疗难治性非精原细胞性生殖细胞瘤、和卡波西肉瘤。在某些优选实施方案中，所述病症是白血病、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、黑色素瘤或实体瘤。在某些优选实施方案中，白血病是慢性骨髓性白血(CML)、Ph+ALL,AML、伊马替尼耐药性CML、伊马替尼不耐受性CML、加速性CML、急淋变期CML。
术语“癌症”、“癌性的”、或“恶性的”是指或描述在哺乳动物或其他生物中典型地以不受调节的细胞生长为特征的生理状况。癌症的实例包括例如实体瘤、黑色素瘤、白血病、淋巴瘤、母细胞瘤、癌和肉瘤。这些癌症的更具体的实例包括慢性骨髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、费城染色体阳性急性淋巴细胞性白血病(Ph+ALL)；鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胶质瘤、胃肠癌、肾癌、卵巢癌、肝癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、肾癌、前列腺癌、甲状腺癌、神经母细胞瘤、胰腺癌、多形性胶质母细胞瘤、宫颈癌、胃癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、结肠癌和头颈癌、胃癌、生殖细胞瘤、小儿肉瘤、鼻窦自然杀伤细胞淋巴瘤(sinonasal natural killer)、多发性骨髓瘤、急性髓性白血病(AML)、和慢性淋巴细胞性白血病(CML)。
“实体瘤”包括例如肉瘤、黑色素瘤、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌或其他实体瘤癌。
“白血病”是指造血器官的进行性恶性疾病，其一般特征为血液和骨髓中白细胞及其前体的增殖和发育的畸变。白血病临床分类的根据通常如下：(1)疾病的持续时间和性质—急性还是慢性；(2)所涉及的细胞类型：骨髓样(骨髓内产生的)、淋巴样(淋巴原的)或单核细胞；以及(3)异常细胞在血液中的数量增加或不增加—白血性(leukemic)或非白血性(aleukemic)(亚白血性)。白血病包括例如急性非淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性粒细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、急性前髓细胞性白血病、成人T细胞白血病、非白血性白血病、白血球血症性(leukocythemic)白血病、嗜碱性白血病(basophylicleukemia)、母细胞白血病、牛白血病、慢性髓细胞白血病、皮肤白血病、胚性白血病、嗜酸粒细胞白血病、格罗斯白血病(Gross'leukemia)、毛细胞白血病、成血性白血病、成血细胞性白血病、组织细胞性白血病、干细胞白血病、急性单核细胞白血病、白细胞减少性白血病、淋巴性白血病、淋巴母细胞性白血病、淋巴细胞白血病、淋巴源性白血病、淋巴样白血病、淋巴肉瘤细胞性白血病、肥大细胞白血病、巨核细胞白血病、小骨髓母细胞性白血病、单核细胞白血病、成髓细胞白血病、髓细胞白血病、骨髓性粒细胞性白血病、骨髓单核细胞性白血病、内格利白血病(Naegeli leukemia)、浆细胞白血病、浆细胞性白血病、前髓细胞性白血病、里德尔(Rieder)细胞白血病、希林(Schilling)白血病、干细胞白血病、亚白血性白血病和未分化细胞白血病。在某些方面，本发明提供治疗慢性骨髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病和/或费城染色体阳性急性淋巴细胞性白血病(Ph+ALL)。
本文提供了治疗患者中的癌症的方法(例如，血液癌症，包括多发性骨髓瘤)，包括向患者施用抗CS1抗体和抗PD1抗体。优选地，组合治疗表现出治疗协同作用。
“治疗协同作用”是指在用治疗剂组合治疗患者情况下的一种现象，相对于所述组合的以其最佳剂量使用的每个单独成分所实现的结果，组合治疗表现出在治疗上优越的结果(Corbett,T.H.等人，Cancer Treatment Reports,66:1187(1982))。例如，在治疗上优越的结果是其中患者a)在获得治疗益处的同时表现出更少的不良事件的发生率，该治疗益处等于或大于所述组合的单独成分各自以与所述组合中相同的剂量作为单一疗法施用时的治疗益处，或者b)在获得治疗益处的同时未表现出剂量限制性毒性，该治疗益处大于所述组合中的每个单独的成分在每个成分以与所述组合中相同的剂量作为单独组分施用治疗时的治疗益处。因此，在一个实施方案中，与单独施用任一抗体相比，施用抗PD1抗体和抗CS1抗体对治疗具有协同效应。
或者，与使用单独的任一抗体的单一疗法相比，抗CS1抗体和抗PD1抗体的组合治疗在抑制癌症(例如，多发性骨髓瘤)上可具有叠加或超叠加效应。“叠加”，是指与每个单独组分的单一疗法实现的最佳独立结果相比，在程度上更大的结果，而“超叠加”用于表示在程度上超过这种独立结果的总和的结果。在一个实施方案中，叠加效应被量度为，例如，副蛋白(paraproteins)的减少、浆细胞增多的降低、骨病变随着时间的推移而减轻、总缓解率增加、或中位或总生存率增加。
具体地说，多发性骨髓瘤的疾病缓解或进展一般根据副蛋白的减少(或上升)的大小加以量度。然而，骨髓中浆细胞增多的程度(骨髓中浆细胞百分比的增加)、骨病变的进展以及软组织浆细胞瘤(一种在软组织内生长的恶性浆细胞肿瘤)的存在也予以考虑(Smith,D.等人，BMJ,346:f3863(Jun.26,2013))。对治疗的响应可包括：
根据本文中公开的方法治疗的患者优选地经历多发性骨髓瘤的至少一种体征的改善。在一个实施方案中，治疗的患者表现出完全响应(CR)、很好的部分响应(VGPR)、部分响应(PR)、或病情稳定(SD)。
在一个实施方案中，通过副蛋白的减少和/或软组织浆细胞瘤的减小或消失来量度改善。在另一个实施方案中，可以通过放射照相来测量病变。在另一个实施方案中，可以使用细胞学或组织学来评估对治疗的响应性。
在其他实施方案中，根据本文提供的任何方法施用有效量的抗PD1抗体和抗CS1抗体产生选自以下的组的至少一种疗效：副蛋白减少、软组织浆细胞瘤减小或消失、CR、VGPR、PR或SD。在其他实施方案中，与单独的抗PD1抗体或抗CS1抗体所达到的临床受益率相比，治疗方法产生了相当的临床受益率(CBR＝CR+PR+SD≥6个月)。在其他实施方案中，与单独的抗PD1抗体或抗CS1抗体相比，临床受益率的提高大约为20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或更高。
抗体
术语“抗体”描述了包含至少一个抗体来源的抗原结合位点(例如，VH/VL区或Fv、或CDR)的多肽。抗体包括已知形式的抗体。例如，抗体可以是人抗体、人源化抗体、双特异性抗体、或嵌合抗体。抗体也可以是Fab、Fab′2、ScFv、SMIP、纳米抗体、或结构域抗体。抗体还可以是任何下列同种型：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgAsec、IgD、和IgE。抗体可以是天然存在的抗体或可以是已改变(例如，通过突变、缺失、置换、与非抗体部分的偶联)的抗体。例如，抗体可以包括一个或多个变异氨基酸(与天然存在的抗体相比)，所述氨基酸改变了抗体的性质(例如，功能性质)。例如，本领域已知多种这样的改变，它们影响例如在患者中针对抗体的半衰期、效应子功能、和/或免疫应答。术语抗体也包括人工多肽构建体，其包含至少一个抗体来源的抗原结合位点。
抗体也包括已知形式的抗体。例如，抗体可以是人抗体、人源化抗体、双特异性抗体、或嵌合抗体。抗体也可以是Fab、Fab′2、ScFv、SMIP、纳米抗体、或结构域抗体。抗体还可以是任何下列同种型：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgAsec、IgD、和IgE。抗体可以是天然存在的抗体或可以是已改变(例如，通过突变、缺失、置换、与非抗体部分的偶联)的抗体。例如，抗体可以包括一个或多个变异氨基酸(与天然存在的抗体相比)，所述氨基酸改变了抗体的性质(例如，功能性质)。例如，本领域已知多种这样的改变，它们影响例如在患者中针对抗体的半衰期、效应子功能、和/或免疫应答。术语抗体也包括人工多肽构建体，其包含至少一个抗体来源的抗原结合位点。
本发明的同时给药方案可以包括使用抗体作为组合的一个组分。例如，与CS-1多肽特异性结合的抗体，优选埃罗妥珠单抗；和/或PD1，优选纳武单抗。
或者，本发明的依次给药方案可以包括使用抗体作为组合的一个组分。例如，与CS-1多肽特异性结合的抗体，优选埃罗妥珠单抗；和/或PD1，优选纳武单抗。
术语“抗体”同样以最广义的方式使用，其具体地涵盖单克隆抗体、多克隆抗体、具有多表位特异性的抗体组合物、双特异性抗体、双抗体，嵌合、单链和人源化抗体，以及抗体片段(例如，Fab、F(ab′)2、和Fv)，只要它们表现出期望的生物活性即可。可以将抗体标记用于生物测定(例如放射性同位素标记、荧光标记)，以帮助检测抗体。
可以使用例如完整多肽或含有感兴趣小肽的片段制备抗体，所述多肽或片段可以重组方式进行制备，用作免疫抗原。用于免疫动物的多肽或寡肽可以来源于RNA的翻译或化学合成，如果需要，可以与载体蛋白缀合。与肽化学偶联的常用载体包括例如牛血清白蛋白(BSA)、匙孔血蓝蛋白(KLH)、和甲状腺球蛋白。然后将偶联的肽用于免疫动物(例如，小鼠、大鼠或兔)。
术语“抗原决定簇”是指与特定抗体接触的分子部分(即表位)。当一种蛋白质或蛋白质的片段用于免疫宿主动物时，该蛋白质的许多区域可以诱导抗体产生，所述抗体与该蛋白质上的特定区域或三维结构特异性结合；这些区域或结构中的每一个都被称为抗原决定簇。抗原决定簇可以与完整抗原(即，用于引出免疫应答的免疫原)竞争结合抗体。
短语“特异性结合”是指在其他生物制品的异源群体存在下确定靶标存在的结合反应。因此，在指定的测定条件下，特定结合区域优选地与特定靶标结合，并且不与在测试样品中存在的其他成分以显著量结合。在这样的条件下与靶标特异性结合可能需要针对其与特定靶标的特异性而选择的结合部分。可以使用多种测定形式来选择与特定分析物特异性反应的结合区域。特异性或选择性反应典型地将是背景信号或噪声的至少两倍，更典型地是背景的10倍以上。
抗CS1抗体
可使用本领域熟知的方法产生适合于在本发明中使用的抗人CS1抗体(或从其来源的VH和/或VL结构域)。或者，可使用本领域公认的抗CS1抗体。例如，可以使用描述于Bouchon等人，J.Immunol.,167:5517-5521(2001)中的单克隆抗体mAb 162，特此将该文献的教导通过提述完整并入本文，特别是与这种抗体直接有关的那些部分。另一种已知的CS1抗体包括由Matthew等人(美国专利No.7,041,499)描述的抗CS1抗体，特此将该专利的教导通过提述完整并入本文，特别是与这种抗体直接有关的那些部分。其他已知的CS1抗体包括抗CS1抗体Luc 63和共有相同表位的其他抗体，包括Luc 4、Luc 12、Luc 23、Luc 29、Luc 32和Luc 37；抗CS1抗体Luc 90和共有相同表位的其他抗体，包括Luc 34、Luc 69和Luc X；以及描述于Williams等人(美国专利No.7,709,610)中的抗CS1抗体Luc2、Luc3、Luc15、Luc22、Luc35、Luc38、Luc39、Luc56、Luc60、LucX.1、LucX.2、和PDL-241，特此将该专利的教导通过提述完整并入本文，特别是与这些抗体直接有关的那些部分。也可以使用与任何这些本领域公认的抗体竞争结合CS1的抗体。
示例性抗CS1抗体为包含重链和轻链的埃罗妥珠单抗(也称为BMS-901608和HuLuc63)、或其抗原结合片段和变体，所述重链和轻链分别具有在SEQ ID NOs:17和18中所示的序列。埃罗妥珠单抗是人源化IgG抗CS-1单克隆抗体，描述于PCT公开号WO 2004/100898、WO 2005/10238、WO 2008/019376、WO 2008/019378、WO 2008/019379、WO 2010/051391、WO 2011/053321、和WO 2011/053322中，特此将这些专利的教导通过提述并入本文。已知埃罗妥珠单抗通过NK细胞介导ADCC(van Rhee,F.等人，Mol.Cancer Ther.,8(9):2616-2624(2009))。
在其他实施方案中，所述抗体包含埃罗妥珠单抗的重链和轻链CDR或可变区。因此，在一个实施方案中，所述抗体包含具有SEQ ID NO:2中示出的序列的埃罗妥珠单抗的VH的CDR1、CDR2、和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:1中示出的序列的埃罗妥珠单抗的VL的CDR1、CDR2和CDR3结构域。在另一个实施方案中，所述抗体包含具有SEQ ID NO:2的氨基酸31-35的重链CDR1；具有SEQ ID NO:2的氨基酸50-66的重链CDR2；和具有SEQ ID NO:2的氨基酸99-108的重链CDR3；以及具有SEQ ID NO:1的氨基酸24-34的轻链CDR1；具有SEQ IDNO:1的氨基酸50-56的轻链CDR2；和具有SEQ ID NO:1的氨基酸89-97的轻链CDR3。在另一个实施方案中，所述抗体包含具有分别在SEQ ID NO:2和/或SEQ ID NO:1中示出的氨基酸序列的VH和/或VL区。在另一个实施方案中，所述抗体与上文提及的抗体竞争与在CS1上的同一个表位结合和/或结合到其上。在另一个实施方案中，所述抗体与上文提及的抗体具有至少约90％可变区氨基酸序列同一性(例如，与SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:1具有至少约90％、95％或99％可变区同一性)。
抗PD1抗体
在美国专利No.8,008,449中已经公开了以高亲和力与PD-1特异性结合的HuMAb。其他抗PD-1mAb已经描述于例如美国专利No.6,808,710、7,488,802、8,168,757和8,354,509、以及PCT公开号WO 2012/145493中。美国专利No.8,008,449中公开的每种抗PD-1HuMAb已被证明表现出一个或多个以下特征：(a)以通过使用生物传感器系统的表面等离子体共振测定的1x 10-7M或更小的KD与人PD-1结合；(b)基本上不与CD28、CTLA-4或ICOS结合；(c)在混合淋巴细胞反应(MLR)测定中增加T细胞增殖；(d)在MLR测定中增加干扰素γ产生；(e)在MLR测定中增加IL-2分泌；(f)与人PD-1和食蟹猴PD-1结合；(g)抑制PD-L1和/或PD-L2与PD-1结合；(h)刺激抗原特异性回忆应答；(i)刺激Ab应答；和(j)体内抑制肿瘤细胞生长。可用于本发明的抗PD-1Ab包括与人PD-1特异性结合并且表现出至少一个、优选至少五个前述特征的mAb。
优选的PD-1Ab是纳武单抗(也称为BMS-936558)。纳武单抗是全人IgG4抗PD-1单克隆抗体，其作为5C4公开于WO 2006/121168中。已知纳武单抗增进针对肿瘤的细胞免疫应答(Brahmer,J.R.等人，J.Clin.Oncol.,28:3167-3175(2010))。可用于本发明方法中的另一种PD-1Ab是派姆单抗(pembrolizumab)(Hamid等人，N.Engl.J.Med.,369(2):134-144(2013))。
可用于本公开方法中的抗PD-1Ab还包括与人PD-1特异性结合并且与纳武单抗(参见，例如，美国专利No.8,008,449；WO 2013/173223)交叉竞争结合人PD-1的分离的Ab。Ab与抗原交叉竞争结合的能力表明这些Ab与抗原的相同表位区结合，并且在空间上阻碍其他交叉竞争性Ab与该特定表位区的结合。预期这些交叉竞争性Ab具有与纳武单抗非常相似的功能特性，因为它们结合相同的PD-1表位区。交叉竞争性Ab可以容易地根据它们在标准PD-1结合测定(如分析、ELISA测定或流式细胞术)中与纳武单抗交叉竞争的能力加以鉴定(参见例如，WO 2013/173223)。
为了向人类受试者施用，这些抗PD-1Ab优选地是嵌合Ab，或者更优选地是人源化Ab或人Ab。这样的嵌合、人源化或人mAb可以通过本领域熟知的方法加以制备和分离。可用于本公开发明的方法中的抗PD-1抗体还包括上述Ab的抗原结合部分。已经充分证明，全长Ab的片段可以实现Ab的抗原结合功能。术语Ab的“抗原结合部分”所涵盖的结合片段的实例包括：(i)Fab片段，由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段；(ii)F(ab′)2片段，包含通过铰链区的二硫桥连接的两个Fab片段的二价片段；(iii)Fd片段，由VH和CH1结构域组成；和(iv)Fv片段，由Ab的一条单臂的VL和VH结构域组成。可使用本领域熟知的方法产生适合于在本发明中使用的抗PD-1抗体(或从其来源的VH和/或VL结构域)。
示例性抗PD-1抗体是纳武单抗或其抗原结合片段和变体，纳武单抗包含重链和轻链，所述重链和轻链分别包含在SEQ ID NO:4和3中所示的序列。
在其他实施方案中，所述抗体具有纳武单抗的重链和轻链CDR或可变区。因此，在一个实施方案中，所述抗体包含具有SEQ ID NO:4中示出的序列的纳武单抗的VH的CDR1、CDR2、和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:3中示出的序列的纳武单抗的VL的CDR1、CDR2和CDR3结构域。在另一个实施方案中，所述抗体包含具有SEQ ID NO:3的氨基酸24-34的轻链CDR1；具有SEQ ID NO:3的氨基酸50-56的轻链CDR2；和具有SEQ ID NO:3的氨基酸89-97的轻链CDR3；并且包含具有SEQ ID NO:4的氨基酸31-35的重链CDR1；具有SEQ ID NO:4的氨基酸50-66的重链CDR2；和具有SEQ ID NO:4的氨基酸99-102的重链CDR3。在另一个实施方案中，所述抗体包括含有分别在SEQ ID NO:4和/或SEQ ID NO:3中示出的氨基酸序列的VH和/或VL区。在另一个实施方案中，所述抗体与上文提及的抗体竞争与在PD-1上的同一个表位结合和/或结合到其上。在另一个实施方案中，所述抗体与上文提及的抗体具有至少约90％可变区氨基酸序列同一性(例如，与SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:4具有至少约90％、95％或99％可变区同一性)。
试剂盒
本发明还提供了试剂盒，以便在如上所述或示出的诊断应用和治疗应用中使用。这样的试剂盒例如可包括载体装置，其被分区以便以封闭限制的形式接纳一个或多个比如小瓶、试管之类的容器装置，每个容器装置包含在本方法中使用的分开的要素之一。例如，容器装置之一可以包括容纳药学上可接受量的抗CS1抗体和/或抗PD1抗体的一个或多个小瓶。
本发明的试剂盒一般包括如上所述的容器以及一个或多个包含出于商业和用户立场需要的物质的其他容器，所述物质包括缓冲液、稀释剂、过滤器、针头、注射器和带有使用说明的包装说明书。可以将标签提供在容器上以指示该组合物用于具体的疗法或非治疗应用，并且还可指示诸如上述那些用于体内或者体外用途的指导。
另外，试剂盒可包括说明材料，其包括对实施本发明的方法的指导(即方案)。虽然说明材料一般包括书面或打印材料，但是它们不局限于此。本发明考虑到能够存储所述说明书并将它们传达给最终用户的任何介质。这样的介质包括但不限于电子存储介质(例如磁盘、磁带、盒式存储器、芯片等)、光学介质(例如，CD-ROM)等。这样的介质可包括提供这种说明材料的互联网站的地址。
试剂盒还可包括例如从个体获得生物样品的装置。从个体获得生物样品的装置是本领域熟知的，例如导管、注射器等，在本文中不予详细论述。
本文还提供了包含适合于在前述方法中使用的治疗有效量的药物组合物的试剂盒，所述药物组合物含有诸如纳武单抗的抗PD1抗体和诸如埃罗妥珠单抗的抗CS1抗体、以及药学上可接受的载体。所述试剂盒任选地还可以包括允许从业者(例如，医师、护士、或患者)施用包含在试剂盒中的组合物以便向患有癌症(例如，血液癌症，如多发性骨髓瘤)的患者施用所述组合物的说明书(例如，包括施用时间表)。所述试剂盒还可包括注射器。
任选地，所述试剂盒包括根据以上提供的方法用于单次施用的单剂量药物组合物的多个包装，所述药物组合物各自包含有效量的抗PD1抗体或抗CS1抗体。所述试剂盒中还可以包括施用药物组合物必需的仪器或装置。例如，试剂盒可以提供一个或多个预填充注射器，所述注射器包含一定量的抗PD1抗体或抗CS1抗体。
在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗人类患者中的癌症(例如血液癌症，如多发性骨髓瘤)的试剂盒，该试剂盒包含：
(a)一定剂量的抗PD1抗体，其包含：包含SEQ ID NO:3中示出的序列的重链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及包含SEQ ID NO:3中示出的序列的轻链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3结构域；
(b)一定剂量的抗CS1抗体，其包含：包含SEQ ID NO:2中示出的序列的重链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及包含SEQ ID NO:11中示出的序列的轻链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3结构域；以及
(c)关于在本文描述的方法中使用PD1抗体和抗CS1抗体的说明书。
本发明在范围上不受本文中公开的具体实施方案的限制，这些实施方案旨在作为本发明的单独方面的简单说明，并且在功能上等效者均在本发明的范围内。根据前述说明和教导，除了在本文中描述的那些之外，对本发明的模型和方法的多种修改对于本领域技术人员是显而易见的，并且类似地预期落入本发明的范围内。可以实施这样的修改或其他实施方案而不脱离本发明的真正范围和精神。
下列代表性实施例包含适用于本发明在其不同的实施方案及其等效物中的实践的重要附加信息、范例和指南。这些实施例旨在帮助说明本发明，而不旨在也不应解释为对本发明范围的限制。
参考文献
1)Li,B.et al.,"Anti-programmed death-1 synergizes with granulocytemacrophage colony-stimulating factor-secreting tumor cell immunotherapyproviding therapeutic benefit to mice with established tumors",Clin.CancerRes.,15:1623-1634(Mar.1,2009).
2)Fransen,M.F.et al.,"Controlled local delivery of CTLA-4 blockingantibody induces CD8T cell dependent tumor eradication and decreases risk oftoxic side effects",Clin.Cancer Res.(2013).
材料和方法
细胞系
使用Lipo2000(Invitrogen)将pFB-GFP或pFB-hSLAMF7-GFP质粒转染到Phoenix细胞中。利用聚凝胺(Sigma)，用pBB-GFP或pFB-hSLAMF7-GFP病毒通过在2500rpm下的两轮旋转离心感染(spin infection)在室温转导A20或EG7细胞90分钟。选择单独的克隆并扩增。在动物研究中使用之前，分析A20-GFP、A20-hSLAMF7-GFP、EG7-GFP、和EG7-hSLAMF7-GFP细胞系的支原体和病原体(RADIL测试)。
小鼠
所有用于体内研究的小鼠为获自Charles River、Taconic或Jackson实验室的八周至十周龄的Balb/c或C57BL/6小鼠。使用IACUC批准的方案，按照“实验动物护理和使用指南”的标准进行研究。
抗体
埃罗妥珠单抗是人源化抗人SLAMF7抗体，IgG1(以前为HuLuc63)。为了用小鼠IgG2a同种型制造埃罗妥珠单抗，扩增来自质粒#303pMuLuc63(获自AbbVie)的VH，并克隆到含有小鼠IgG2a恒定区的表达载体中，以产生pICOFSCpur.mg2a(CS1.1)。将来自质粒#303pMuLuc63的VK扩增并克隆到含有小鼠κ恒定区的表达载体中以产生pICOFSCneo.mK(CS1.1)。将两个载体共转染到CHO-S细胞中，并选择稳定的克隆。将名为Elo-mIgG2a的CHO-S克隆CS1.1-mg2a#9G4增殖以产生抗体。通过用小鼠PD-1免疫球蛋白融合蛋白免疫大鼠产生抗小鼠PD-1抗体4H2(Li,B.等人，Clin.Cancer Res.,15:1623-1634(2009))。通过针对PD-1免疫球蛋白融合的ELISA，并通过利用表达小鼠PD-1的转染的中国仓鼠卵巢细胞的流式细胞术，显示该抗体与小鼠PD-1的结合。针对该抗体的抑制小鼠PD-1与其配体PD-L1或PD-L2之间的相互作用的能力来选择抗体。确定这种抗体的可变(V)区序列，并将VH和VK序列移植到含有D265A突变的鼠IgG1恒定区上以消除Fc受体结合(PD-1-4H2-mg1-D265A)。选择表达该嵌合抗体的中国仓鼠卵巢细胞系，并用于生产所述抗体。对照抗体包括抗mIgG2a(克隆C1.18.4,Bioxcell和抗mIgG1，后者为具有小鼠IgG1同种型的抗白喉毒素抗体(BMS)。
细胞培养条件
A20细胞在补充有10％胎牛血清(FBS)和0.05mM 2-巯基乙醇的RPMI培养基(Gibco)中培养；Eg7细胞在补充有2mM L-谷氨酰胺、10％FBS、1.5g/L碳酸氢钠、4.5g/L葡萄糖、10mM HEPES、1mM丙酮酸钠、0.05mM 2-巯基乙醇和0.4mg/ml G418(EG7)的RPMI培养基中培养。细胞每周传代三次，维持在0.3x106个细胞/ml的浓度。
肿瘤研究
通过在小鼠的后胁部中皮下注射1x107个A20-GFP或A20-hSLAMF7-GFP细胞建立A20肿瘤。10-17天后，确定肿瘤体积，当平均肿瘤体积达到150-180mm3时，将小鼠随机分到治疗组中。通过在小鼠的后胁部中皮下注射0.5x107个EG7-GFP-hSLAMF7P细胞建立EG7肿瘤。6-7天后，当平均肿瘤体积达到90-120mm3时，将小鼠随机分到治疗组中。将抗体溶液装入BD 28号胰岛素注射器(VWR,Westchester,PA)。腹膜内(i.p.)施用200-400μl配制在PBS中的抗体，每3天或4天一次，3至5个剂量，范围为1至10mg/kg。通过使用Fowler电子数字卡尺测量肿瘤每两周一次确定肿瘤生长。用下列公式计算肿瘤体积：LxWxH/2，其中L(长度)是肿瘤在动物背部平面中的最长边，W(宽度)是垂直于该长度且在动物背部平面中的最长测量值，H(高度)取为垂直于动物背部的最高点。对于每个组，评估无肿瘤(TF)小鼠的数量：无肿瘤小鼠定义为连续三次测量为具有体积＝0的肿瘤的小鼠。肿瘤生长延迟(TGD)是治疗组与对照相比达到选定体积的延迟：TGD＝T-C。T＝治疗组肿瘤达到预定大小所需的中位时间(天)。C＝对照组肿瘤达到相同大小所需的中位时间(天)。
Elo-mIgG2a血清分析
为了表征Elo-mIgG2a抗体的药代动力学，将Balb/c小鼠腹膜内注射Elo-mIgG2a(1、5或10mg/kg)或mIgG2a(10mg/kg)。在第一剂量之后8小时、第二剂量之前即刻、最后剂量之前即刻、和最后剂量之后8小时采血样，通过ELISA分析血清。Nunc-Immuno MaxiSorp微量滴定板用PBS中的HuLuc63抗独特型单克隆抗体在4℃包被过夜。将血清样品稀释64,000倍，使用Elo-mIgG2a作为标准品。洗涤板，用1/1000的小鼠IgG2a-HRP在室温下温育50分钟，并使用TMB底物进行测定。使用 Pro，根据通过M5酶标仪(Molecular Devices)测定的发光强度计算小鼠血清样品中Elo-mIgG2a抗体的浓度。
肿瘤细胞的分离和染色
通过在24孔板中用注射器的后部解离肿瘤来制备肿瘤的单细胞悬液。使细胞悬液通过70μm过滤器，沉淀，重悬并计数。然后将细胞在96孔板中进行平板接种，每孔1x106个细胞以备染色。细胞用阻断Fc结合的2.4G2处理，随后用抗hSLAMF7(克隆162.1,BioLegend)或抗mIgG2b染色。在FACSCanto流式细胞仪(BD)上分析样品。
序列表简述
名称为“12430-PCT_ST25.txt”的序列表通过提述完整并入本文，其包括SEQ IDNO:1到SEQ ID NO:8，包括本文中公开的核酸和/或氨基酸序列。该序列表已通过EFS以ASCII文本格式一并提交。该序列表首次建立于2015年11月21日，大小为10KB。
实施例
实施例1–将SLAMF7CDNA克隆到pFB逆转录病毒载体中的方法
将源于人SLAM家族成员7(hSLAMF7；同义词：CS1-L)的cDNA序列克隆到编码绿色荧光蛋白(GFP)的逆转录病毒载体(pFB-IRES-GFP,Stratagene)中。
该载体包含鼠白血病逆转录病毒(MLV)包装序列和多重克隆位点(MCS)，其侧翼是MLV长末端重复(LTR)区。
5'LTR发挥DNA与染色体整合时的强启动子的功能。pFB质粒含有一个盒，该盒包含ECMV内部核糖体进入位点(IRES)，该位点之后是编码GFP的基因。
编码的SLAMF7蛋白序列的克隆序列提供在图1中(SEQ ID NO:7)。
实施例2–产生表达人SLAMF7的A20小鼠肿瘤细胞系的方法
将A20小鼠B淋巴瘤细胞系用仅编码GFP的逆转录病毒或编码GFP和hSLAMF7两者的逆转录病毒转导。将A20-GFP和A20-hSLAMF7-GFP系亚克隆，挑选单独的克隆并在体外扩增。A20-GFP(克隆D3)和A20-hSLAMF7-GFP(克隆F11)保持在培养物中，在第58天评定hSLAMF7和GFP的表达，以证实hSLAMF7表达的稳定性。
细胞用PE缀合的抗人SLAMF7(克隆162.1，BioLegend)染色，测定对于GFP和hSLAMF7染色阳性的细胞的频率。如图2A-B所示，获得稳定表达GFP和hSLAMF7的A20细胞系。
实施例3–确定埃罗妥珠单抗是否与A20细胞中表达的人SLAMF7结合的方法
为了确定在A20中表达的hSLAMF7是否被埃罗妥珠单抗识别，用埃罗妥珠单抗将A20-GFP和A20-hSLAMF7-GFP细胞染色。
A20-GFP或A20-hSLAMF7-GFP细胞与6.25μg/ml埃罗妥珠单抗(BMS)一起温育，洗涤两次，与抗人IgG-PE第二抗体一起温育。使用流式细胞术确定GFP和hSLAMF7染色为阳性的细胞的频率。
如图3所示，仅在A20-hSLAMF7-GFP细胞中检测到指示埃罗妥珠单抗结合的表面染色，在A20-GFP细胞中则没有检测到。
实施例4–建立A20-HSLAMF7-GFP肿瘤模型的方法
这项实验旨在确定A20-hSLAMF7-GFP细胞是否移入皮下并在体内生长。
将一千万个A20-GFP或A20-hSLAMF7-GFP细胞移入免疫活性的Balb/c小鼠中。在70％的受体小鼠(7/10)中观察到A20-hSLAMF7-GFP肿瘤生长，而在100％受体小鼠(10/10)中观察到A20-GFP肿瘤生长(A)。
在10％至30％的受体小鼠中观察到肿瘤完全消退，这可能是由于人SLAMF7在Balb/c小鼠中的免疫原性所致。
为了使A20-hSLAMF7-GFP肿瘤细胞对埃罗妥珠单抗治疗有反应，重要的是确定当A20-hSLAMF7-GFP细胞移入小鼠中时，该细胞上的hSLAMF7表达水平得以维持。
通过在Balb/c小鼠的后胁部中皮下注射107个A20-GFP或107个A20-hSLAMF7-GFP细胞建立肿瘤。通过数字卡尺测量肿瘤生长每周两次(参见图4A)。当肿瘤达到2,000mm3时对小鼠实施安乐死。实验结束时没有肿瘤的动物的数量设计为无肿瘤(TF)。
从A20-GFP或A20-hSLAMF7-GFP肿瘤分离的细胞用抗hSLAMF7(克隆162.1，BioLegend)或mIgG2b同种型对照抗体(MPC-11，BioLegend)染色。将保持在培养物中的亲本A20细胞作为对照染色。在FACSCanto流式细胞仪(BD)上分析样品，显示对于GFP和hSLAMF7为阳性的细胞的百分比。
在肿瘤细胞接种后第45天从小鼠收获A20-hSLAMF7-GFP和A20-GFP肿瘤，针对hSLAMF7将细胞染色(参见图4B)。如图所示，人SLAMF7在从小鼠分离的A20-hSLAMF7-GFP细胞中表达，但不在A20-GFP或亲本A20细胞中表达。因此，A20-hSLAMF7-GFP细胞在Balb/c小鼠中生长并保持hSLAMF7的表面表达。
实施例5–确定在A20-hSLAMF7-GFP肿瘤模型中对ELO-G2A的剂量反应的方法
为了确定埃罗妥珠单抗在免疫活性小鼠中的效力，将埃罗妥珠单抗的免疫球蛋白重链恒定区从人IgG1变为小鼠IgG2a(mIgG2a)。具有mIgG2a同种型的埃罗妥珠单抗变体称为Elo-mIgG2a。
以0.1、0.5、1和10mg/kg的剂量在SCID小鼠中表征了埃罗妥珠单抗针对表达SLAMF7的OPM2肿瘤的抗肿瘤活性(Tai,Y.等人，Blood,112:1329-1337(2008))。为了确定Elo-mIgG2a与抗PD1组合的最佳剂量，选择了三个剂量，即1、5和10mg/kg。
荷A20-hSLAMF7-GFP肿瘤的小鼠在其肿瘤达到180.1±87.3mm3的平均尺寸时随机分配到不同的治疗组中。荷A20-GFP肿瘤小鼠具有平均尺寸为193.3±133.2mm3的肿瘤；治疗组的治疗组成为剂量1、5、10mg/kg的Elo-mIgG2a。对照组接受10mg/kg的mIgG2a对照抗体(Bioxcell)。在第14、17、21、24、和28天施用。在第59天结束实验。
测试了Elo-mIgG2a在荷A20-hSLAMF7-GFP肿瘤(G3、G4、和G5)或A20-GFP肿瘤(G1)的小鼠中的抗肿瘤活性，后者不应该对Elo-mIgG2a活性有反应，因为它们不表达hSLAMF7。作为Elo-mIgG2a抗体的对照，用抗小鼠IgG2a抗体(G2)治疗荷A20-hSLAMF7-GFP的小鼠。
个体小鼠的肿瘤体积如图5A-E所示。五个治疗组的平均肿瘤体积和中位肿瘤体积如图6所示。计算不同治疗组在4个预定的肿瘤体积下相对于对照抗体(Iso 10mg/kg)的肿瘤生长延迟(TGD)，如图7所示。基于1mg/kg(n＝6)、5mg/kg(n＝8)和10mg/kg(n＝8)的小鼠计算TGD。
Elo-mIgG2a治疗组(G3、G4和G5)与对照(G2)的比较表明，与1mg/kg或5mg/kg的剂量相比，10mg/kg的剂量具有更强的抗肿瘤活性(参见图5A-E和6)。而且，在所有分析的肿瘤体积，与1mg/kg Elo-mIgG2a或同种型治疗组相比，10mg/kg Elo-mIgG2a组的肿瘤生长延迟均增加(参见图7)。重要的是，10mg/kg Elo-mIgG2a在荷A20-GFP肿瘤(G1)的小鼠中未显示出抗肿瘤活性(参见图5A-E)。鉴于这些结果，在后续实验中选择10mg/kg的Elo-mIgG2a与抗PD1组合。
实施例6–在荷瘤Balb/c小鼠中进行Elo-mIgG2a的药代动力学分析的方法
在荷瘤Balb/c小鼠中评估Elo-mIgG2a抗体的药代动力学分析。
在不同时间点从实施例5中描述的荷瘤小鼠采集血液样品。在治疗前(放血前，第14天)、第一剂量之后8小时(第15天)、第二剂量之前即刻(第17天)、最后剂量之前即刻(第28天)、和最后剂量之后8小时(第29天)采集血液。N＝3-9只小鼠/组。
通过酶联免疫吸附测定法(ELISA)分析血清。将血清样品稀释64,000倍。使用埃罗妥珠单抗(BMS)的抗独特型单克隆抗体捕获小鼠血清样品中的Elo-mIgG2a。使用抗小鼠IgG2a-HRP检测捕获的Elo-mIgG2a，并使用TMB底物进行测量。
从具有A20-hSLAMF7-GFP肿瘤的小鼠获得的血清样品中的Elo-mIgG2a浓度测量显示，对于10mg/kg剂量的Elo-mIgG2a，最大抗肿瘤活性与110±49(第二剂量之前)到357±111μg/mL(最后剂量之后)相关，而对于1mg/kg剂量的Elo-mIgG2a，较低的生物活性与5±2到27±7μg/mL的水平相关(参见图8)。
对于10mg/kg剂量的Elo-mIgG2a，在荷A20-hSLAMF7-GFP和A20-GFP肿瘤小鼠中的血清Elo-mIgG2a水平是相似的(110±49到357±111μg/mL对102±30到381±43μg/mL)。
实施例7–确定A20-HSLAMF7-GFP肿瘤细胞是否表达PD-L1的方法
为了确定抗PD1抗体是否影响A20-hSLAMF7-GFP肿瘤的生长，本发明人首先检查了PD1配体PD-L1是否在A20肿瘤细胞上表达。
测定了PDL1表达的流式细胞术分析，如图9所示。细胞未被染色(直方图第一个峰内的浅灰色阴影线)或用大鼠IgG2b(RTK4530,BioLegend)(直方图第一个峰中的外侧深色线)或大鼠抗小鼠PD-L1(10F.9G2,BioLegend)(直方图第二个峰中的深色线)染色。
结果显示，A20-hSLAMF7-GFP以及A20-GFP细胞均表达高水平的PD-L1，与亲本A20细胞相似(参见图9)。
这些数据为靶向SLAMF7的埃罗妥珠单抗与抗PD1抗体的组合治疗提供了理据；SLAMF7是A20细胞表达的肿瘤抗原，抗PD1抗体通过阻断T细胞上的PD1受体与A20肿瘤细胞上的PD-L1之间的相互作用而激活T细胞。
实施例8–用于评估埃罗妥珠单抗与抗PD1mAb组合在A20-hSLAMF7-GFP小鼠肿瘤模型中的治疗效果的方法
检测Elo-mIgG2a与阻断抗PD1抗体(PD-1-4H2-mg1-D265A)组合在A20-hSLAMF7-GFP肿瘤模型中的治疗活性。
使用了10mg/kg的Elo-mIgG2a并且测试了3mg/kg和1mg/kg的抗PD1抗体来评估组合方案的治疗活性。在第10天将荷A20-hSLAMF7-GFP肿瘤的小鼠随机分配到不同治疗组，此时它们的肿瘤达到156.6±63.1mm3的平均尺寸。在第10、14、17、21和24天进行Elo-mIgG2a的施用(5个剂量)。在第10、14和17天进行抗PD-1或mIgG1的施用(3个剂量)。在第44天结束实验。测量肿瘤体积每两周一次。针对每个组显示每组无肿瘤(TF)小鼠的数量。
如图10A-F所示，相比于作为单一药剂的Elo-mIgG2a或抗PD-1，Elo-mIgG2a与抗PD-1组合治疗导致抗肿瘤活性的惊人的增加。具体地说，曲线轮廓分析显示Elo-mIgG2a组(G4)中具有2/9的无肿瘤小鼠，与之相比的是，同种型治疗对照组(G1)中具有0/9的无肿瘤小鼠。3mg/kg或1mg/kg的抗PD1治疗产生2/9的无肿瘤小鼠(G2,G3)。
抗PD1抗体与Elo-mIgG2a的相加产生了强大的、协同性的效果。具体地说，抗PD1抗体的加入显著提高了Elo-mIgG2a的治疗活性，当以3mg/kg(G5)使用抗PD1时，产生了8/9的无肿瘤小鼠，以1mg/kg(G6)使用抗PD1时，产生了4/9的无肿瘤小鼠。
肿瘤移入后第21天不同治疗组的比较显示，用Elo-mIgG2a和抗PD-1组合治疗时的中位肿瘤体积显著降低，特别是当以3mg/kg的剂量施用抗PD1抗体时。
如图11B所示，在第21天进行的统计分析显示，与单独的Elo-mIgG2a(p＝0.0270)或抗PD1 3mg/kg(p＝0.0305)相比，Elo-mIgG2a+PD1 3mg/kg的组合导致肿瘤体积显著降低。
结论
鉴于上述结果，在免疫活性Balb/c小鼠中，埃罗妥珠单抗与IgG2a同种型(Elo-mIgG2a)的组合显示对表达hSLAMF7的A20肿瘤细胞具有抗肿瘤活性。这种活性与小鼠血清中观察到的Elo-mIgG2a水平相关。埃罗妥珠单抗和抗PD1抗体的组合显示出协同抗肿瘤活性。
这项研究强调了靶向SLAMF7的细胞毒性抗体埃罗妥珠单抗和一种抗体的组合治疗的协同疗效，SLAMF7为多发性骨髓瘤细胞表达的肿瘤抗原，所述抗体通过阻断T细胞上的PD1受体与肿瘤细胞上的PD-L1之间的相互作用而激活T细胞。埃罗妥珠单抗与抗PD1抗体的组合施用表现出协同效果，特别是当以10mg/kg施用埃罗妥珠单抗，并且以3mg/kg施用抗PD1mAb时。
在非临床测试中，埃罗妥珠单抗和纳武单抗的组合产生了安全的协同治疗效果，未导致协同的不良事件状况。
这些结果提供了支持在临床试验中组合抗SLAMF7和抗PD-1抗体的潜在益处的临床前数据。
实施例9–使用同时施用或依次施用评估埃罗妥珠单抗与抗PD1mAb组合在A20-hSLAMF7-GFP小鼠肿瘤模型中的治疗效果的方法
研究了在A20-hSLAMF7-GFP肿瘤模型中同时施用抗PD1抗体和Elo-g2a的效果。
在A20-hSLAMF7-GFP肿瘤模型中研究了抗PD1和Elo-g2a抗体的不同给药方案。在第11天将荷A20-hSLAMF7-GFP肿瘤的小鼠随机分配到不同治疗组，此时它们的肿瘤已达到179.6±59.5mm3的平均尺寸。
如图12A-F所示，当在同一天施用Elo-g2a和抗PD1时，观察到在10/12的小鼠中完全消退(参见图12D)，相比之下，对应地在抗PD1治疗组中为6/12(参见图12B)，在Elo-g2a治疗组中为5/12(参见图12C)。在依次施用Elo-g2a和抗PD1的组合治疗组中，Elo-g2a和抗PD1的协同效应导致较少的完全消退(参见图12D与图12E和12F)。当在独立剂量的Elo-g2a之后施用Elo-g2a和抗PD1组合(参见图12E)或单独的抗PD1(参见图12F)时，分别观察到4/12和8/12的无肿瘤小鼠。
结论
鉴于上述结果，与依次治疗相比，当各抗体在同一天施用时，组合治疗显著改善了抗肿瘤效果，这提示当在人体临床试验中施用这种组合时，同时施用可能是优选的。在这些实验中观察到的和实施例8中概述的实验相比更高的响应水平可能是因为使用了浓度相对更高的新批次的Elo和PD1抗体，因此导致单一疗法的响应水平更高。正在进行旨在确定新的Elo-g2a和抗PD1抗体批次的其他实验，以确保它们在功能上等同于实施例8实验中使用的批次。
这些结果提供了支持在人体临床试验中同时组合抗SLAMF7和抗PD-1抗体的潜在益处的临床前数据。
实施例10–评估埃罗妥珠单抗与抗PD1mAb组合在A20-hSLAMF7-GFP肿瘤模型小鼠模型中的治疗效果的统计分析
通过四项独立研究评估Elo-g2a与抗PD1抗体组合的治疗活性。构建了二元逻辑回归模型，以了解在实验结束时治疗组之间的无肿瘤小鼠比例的差异。总的组效应：Wald卡方(3)＝29.64，p<.0001。以同种型为参照，Elo-g2a和抗PD1治疗组都具有大得多的无癌几率(对应地Wald卡方(1)＝7.30,p＝.007,OR＝18.48,95％CI＝2.23-153.37；Wald卡方(1)＝10.06,p＝.002,OR＝30.26,95％CI＝3.68-248.85)。Elo-g2a和抗PD1的组合产生了最大的无癌几率增加，Wald卡方(1)＝22.51,p<.0001,OR＝206.84,95％CI＝22.86-1871.88。为了检验Elo-g2a和抗-PD1的组合的性能是否胜过各单一药剂，以组合作为参照组重复了该模型。实际上，与组合相比，Elo-g2a或抗PD1组的无癌几率低得多(对应地Wald卡方(1)＝16.72,p<.001,OR＝.09,95％CI＝.03-.28；Wald卡方(1)＝11.12,p＝.001,OR＝.15,95％CI＝.05-.45)。该统计分析的结果显示在图13中，其表明，在第21天，与单独的Elo-mIgG2a或抗PD1 3mg/kg相比，Elo-mIgG2a+PD1 3mg/kg组合导致肿瘤体积显著减小，p值介于<0.01至<0.0001之间。
实施例11–用于评估埃罗妥珠单抗与抗PD1mAb组合在EG7淋巴瘤肿瘤模型中的治疗效果的方法
在第二个同源肿瘤模型：EG7小鼠淋巴瘤模型中测试Elo-g2a与抗PD1抗体组合的治疗活性。
简言之，使用与实施例1和本文中别处描述的相同方案建立了另一个稳定的EG7-hSLAMF7-GFP细胞系。类似于A20转染细胞系，EG7-hSLAMF7-GFP细胞系经时保持SLAMF7的高表达，并且还表达高水平的PD-L1。由于EG7细胞的皮下施用可造成侵袭性的实体淋巴瘤(Fransen,M.F.等人，Clin.Cancer Res.,19:5381-5389(2013))，因此以10mg/kg使用Elo-g2a和抗PD1抗体–该抗PD1抗体的水平高于A20细胞系中使用的剂量。
在第7天将荷EG7-hSLAMF7-GFP肿瘤的小鼠随机分配到不同治疗组，此时它们的肿瘤达到120.0±50.5mm3的平均尺寸。在第7、10和14天进行Elo-g2a和抗PD1的施用(3个剂量)。
如图14A-D所示，曲线轮廓分析显示Elo-g2a组(G3)中具有2/9的无肿瘤小鼠，相比之下，同种型治疗对照组(G1)中具有1/9的无肿瘤小鼠。抗PD1治疗产生了2/9的无肿瘤小鼠(G2)。抗PD1抗体的加入显著改善了Elo-g2a的治疗活性，导致总体的肿瘤生长抑制，9只小鼠中有5只无肿瘤(G4)。
结论
总的来说，在免疫活性Balb/c(A20模型)或C57BL/6(EG7模型)小鼠中，包含IgG2a同种型(Elo-g2a)的埃罗妥珠单抗显示对表达hSLAMF7的A20和EG7肿瘤细胞都具有抗肿瘤活性。这种活性与小鼠血清中观察到的Elo-g2a水平呈正相关。埃罗妥珠单抗和抗PD1抗体的组合显示出协同的抗肿瘤活性。与依次治疗相比，当在同一天施用各抗体时，组合治疗产生了显著改善的抗肿瘤作用，这表明可以在人临床试验中选择同时施用。总的来说，这些研究突出表明了下述抗体的组合治疗的协同疗效：靶向SLAMF7的细胞毒性抗体埃罗妥珠单抗，与通过阻断T细胞上的PD1受体与肿瘤细胞上的PD-L1之间的相互作用而激活T细胞的抗体。
这些结果进一步提供了支持在人临床试验中同时组合抗SLAMF7和抗PD-1抗体的潜在益处的临床前数据。
在本发明的背景、详述、附图简述、和实施例中引证的每篇文献(包括专利、专利申请、期刊论文、摘要、实验手册、书籍、登录号、登录号、或其他公开内容)的全部公开内容特此通过提述完整并入本文。此外，一并提交的序列表的实体副本，加上其相应的“计算机可读形式”，均通过提述完整并入本文。
本发明在范围上不受本文中公开的具体实施方案的限制，这些实施方案旨在作为本发明的单独方面的简单说明，并且在功能上等效者均在本发明的范围内。根据前述说明和教导，除了在本文中描述的那些之外，对本发明的模型和方法的多种修改对于本领域技术人员是显而易见的，并且类似地预期落入本发明的范围内。可以实施这样的修改或其他实施方案而不脱离本发明的真正范围和精神。
序列表
<110> 百时美施贵宝公司
<120> 免疫治疗性给药方案及其组合
<130> 12430-WO-PCT
<150> US 62/087,489
<151> 2014-12-04
<160> 8
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Ile Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Ser Tyr Pro Tyr
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100 105
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Pro Ser Leu
50 55 60
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
<400> 4
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Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser
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Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 7
Met Ala Gly Ser Pro Thr Cys Leu Thr Leu Ile Tyr Ile Leu Trp Gln
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Leu Thr Gly Ser Ala Ala Ser Gly Pro Val Lys Glu Leu Val Gly Ser
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Val Gly Gly Ala Val Thr Phe Pro Leu Lys Ser Lys Val Lys Gln Val
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Asp Ser Ile Val Trp Thr Phe Asn Thr Thr Pro Leu Val Thr Ile Gln
50 55 60
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Ser Lys Pro Lys Val Thr Met Gly Leu Gln Ser Asn Lys Asn Gly Thr
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Ile Tyr Thr Trp Lys Ala Leu Gly Gln Ala Ala Asn Glu Ser His Asn
165 170 175
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180 185 190
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Ser Met Val Leu Leu Cys Leu Leu Leu Val Pro Leu Leu Leu Ser Leu
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Phe Val Leu Gly Leu Phe Leu Trp Phe Leu Lys Arg Glu Arg Gln Glu
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275 280 285
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<211> 288
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 8
Met Gln Ile Pro Gln Ala Pro Trp Pro Val Val Trp Ala Val Leu Gln
1 5 10 15
Leu Gly Trp Arg Pro Gly Trp Phe Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp
20 25 30
Asn Pro Pro Thr Phe Phe Pro Ala Leu Leu Val Val Thr Glu Gly Asp
35 40 45
Asn Ala Thr Phe Thr Cys Ser Phe Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Val
50 55 60
Leu Asn Trp Tyr Arg Met Ser Pro Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala
65 70 75 80
Ala Phe Pro Glu Asp Arg Ser Gln Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe Arg
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Ala Arg Arg Asn Asp Ser Gly Thr Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Ser Leu
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Ala Pro Lys Ala Gln Ile Lys Glu Ser Leu Arg Ala Glu Leu Arg Val
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145 150 155 160
Arg Pro Ala Gly Gln Phe Gln Thr Leu Val Val Gly Val Val Gly Gly
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Leu Leu Gly Ser Leu Val Leu Leu Val Trp Val Leu Ala Val Ile Cys
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Ser Arg Ala Ala Arg Gly Thr Ile Gly Ala Arg Arg Thr Gly Gln Pro
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Cys Val Pro Glu Gln Thr Glu Tyr Ala Thr Ile Val Phe Pro Ser Gly
245 250 255
Met Gly Thr Ser Ser Pro Ala Arg Arg Gly Ser Ala Asp Gly Pro Arg
260 265 270
Ser Ala Gln Pro Leu Arg Pro Glu Asp Gly His Cys Ser Trp Pro Leu
275 280 285

Claims (9)

1.一种治疗癌症患者的方法，包括施用组合治疗方案，所述组合治疗方案包括：(i)治疗有效量的抗PD1抗体；和(ii)治疗有效量的抗CS1抗体，其中所述组合导致所述癌症在肿瘤负荷、肿瘤消退和/或肿瘤发展方面的协同性降低。
2.权利要求1的方法，其中所述癌症选自下组：骨髓瘤、多发性骨髓瘤、和焖燃型骨髓瘤。
3.根据权利要求1的方法，其中所述抗PD1抗体是纳武单抗。
4.权利要求1、2、或3的方法，其中所述抗CS1抗体是埃罗妥珠单抗。
5.权利要求1的方法，其中所述抗PD1抗体以约0.1-3mg/kg的剂量施用，所述抗CS1抗体以约0.1-1mg/kg的剂量施用。
6.权利要求1的方法，其中所述抗PD1抗体以约1mg/kg的剂量施用，所述抗CS1抗体以约10mg/kg的剂量施用。
7.权利要求1的方法，其中所述抗PD1抗体以约3mg/kg的剂量施用，所述抗CS1抗体以约10mg/kg的剂量施用。
8.权利要求1的方法，其中所述抗PD1抗体以约0.1-3mg/kg的剂量施用，所述抗CS1抗体以约1mg/kg或10mg/kg的剂量施用。
9.权利要求1的方法，其中所述癌症选自下组：淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤。
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