CN108350080A - 用于癌症的联合疗法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医学领域。更具体地，本公开涉及结合集落刺激因子1受体(CSF‑1R)的抗体和结合人程序性细胞死亡1配体1(PD‑L1)的抗体的联合，和涉及应用该联合治疗癌症、并且特别是具有巨噬细胞浸润的实体瘤的方法。

Description

用于癌症的联合疗法
本发明涉及医学领域。更具体地，本发明涉及结合集落刺激因子1受体(CSF-1R)的抗体和结合人程序性细胞死亡1配体1(PD-L1)的抗体的联合，和涉及应用该联合治疗癌症、并且特别是实体瘤和具有巨噬细胞浸润的肿瘤的方法。
巨噬细胞处于浸润实体瘤的免疫细胞之中。在许多癌症中，较高水平的巨噬细胞浸润与较差的预后相关；头与颈、皮肤、黑素瘤、间皮瘤、乳腺、卵巢、子宫、宫颈、膀胱、肾、胰腺、肝、甲状腺和脑处于已显示具有被巨噬细胞的存在不利影响的临床后果的原发性癌症之中。Ruffell & Coussens，Cancer Cell (2015) 27 (4):462。
肿瘤相关巨噬细胞(TAM)富含于肿瘤中，并且通过促血管生成因子的分泌和肿瘤基质的重塑而促进生长、血管生成和转移。此外，已知TAM通过产生活性氧种类和抑制性细胞因子而通过直接抑制抗肿瘤T细胞来引起抗肿瘤免疫应答的抑制。出处同前。因此，TAM已被鉴定为用于癌症疗法的潜在靶标。
CSF-1R也已知为M-CSFR或CD-115，其为在正常个体中巨噬细胞和粒细胞谱系上以及在癌症中肿瘤细胞上选择性表达的酪氨酸激酶受体。在配体结合时，CSF-1R二聚化，导致受体转磷酸化以及下游信号转导分子诸如 MAPK和Akt的磷酸化和激活。CSF-1R的磷酸化导致：(1)巨噬细胞从造血祖先干细胞的增殖和分化，(2)巨噬细胞的存活和向机体中各种器官和组织、尤其是肿瘤基质的迁移，和(3)TAM和骨髓谱系的其它CSF-1R表达细胞的免疫抑制性表型的维持。考虑到CSF-1R在TAM和其它骨髓细胞的调节和存活中的关键作用，CSF-1R抑制已被鉴定为潜在的癌症靶标。
程序性细胞死亡1(PD-1)和PD-L1是在自体耐受性的维持和T细胞激活的控制中通常应用的免疫检查点途径的一部分，但癌症细胞能够应用该途径抑制抗肿瘤应答和防止它们的破坏。临床研究已发现，用针对任一蛋白的拮抗剂抗体靶向PD-1/PD-L1轴能够引起患者中肿瘤退化和延长存活。但是，许多患者仍然没有受到益处。CSF-1R表达可为影响应答的一个因素。包括TAM和骨髓衍生阻抑细胞(MDSCs)的骨髓谱系的CSF-1R表达细胞已牵涉在潜在促成免疫抑制中，其阻碍PD-1/PD-L1靶向疗法的有效性。
在胰腺导管腺癌的小鼠模型中，据报告CSF-1R的抑制增加PD-L1水平，并且用小分子CSF-1R抑制剂和PD-1拮抗剂的治疗相对于单独的CSF-1R抑制剂改进效力(Zhu et al.，Cancer Res (2014) 74(18):5057)。但是，小分子CSF-1R抑制剂的非特异性潜能提供CSF-1R和PD-1之间的相互作用推动改进的效力的微不足道的机理证据。事实上，在小鼠CT26结肠癌模型中，将单独的PD-L1抗体与CSF-1R抗体和PD-L1抗体比较(US 2015/0073129)，并且显示仅仅轻微的改进(PD-L1抗体：肿瘤生长抑制为83%，肿瘤与对照比为0.27，和进展>700mm3为32天，PD-L1抗体和CSF-1R抗体：肿瘤生长抑制为83%，肿瘤与对照比为0.28，和进展>700 mm3为37天)。对于CT26结肠癌模型(US 2015/0073129)，对于单独的PD-L1抗体或PD-L1抗体加CSF-1R抗体，在进展的中值时间中没有报告的差异。
遗憾地，尽管存在应用免疫疗法用于实体瘤的更多治疗选择，对于在免疫抑制中巨噬细胞起主要作用的适应症的治疗选择仍然是难以得到的。对能够在肿瘤微环境中有效消除TAM的影响和缓解它们施加的抑制的更多和不同的疗法存在需求。TAM和MDSC也显现为在免疫疗法期间激活并且限制其有效性的适应性抑制机理。靶向这些细胞能够增加响应于免疫疗法的患者的数目和防止复发。靶向TAM和MDSC上的CSF-1R能够缓解抗肿瘤T细胞的免疫抑制，降低它们在肿瘤中的衰竭和增强它们的活性。
仍然存在提供CSF-1R和 PD-L1抗体的替代联合的需求。具体地，仍然存在提供CSF-1R和 PD-L1抗体的联合的需求，所述联合可能能够影响肿瘤负荷的持久的完全衰退，其可防止复发或导致肿瘤负荷的控制产生临床益处。仍然存在提供CSF-1R和 PD-L1抗体的联合的需求，其中CSF-1R抗体的较低给药能够实现，从而潜在地降低毒性。仍然存在提供疗法联合的需求，其能够有效耗尽巨噬细胞和缓解抑制，和防止肿瘤中T细胞衰竭。
因此，在一些实施方式中，本发明提供治疗癌症的方法，包括以同时、单独或连续联合向需要其的患者施用有效量的与人CSF-1R结合的第一抗体和与人PD-L1结合的第二抗体，其中：第一抗体包含轻链(LC)和重链(HC)，其中轻链包含轻链可变区(LCVR)且重链包含重链可变区(HCVR)，和其中LCVR包含分别由氨基酸序列 RASQGISNALA (SEQ ID NO: 16)、DASSLES (SEQ ID NO: 17)和QQFNSYPWT (SEQ ID NO: 18)组成的轻链互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3，和其中HCVR包含分别由氨基酸序列 SYGMH (SEQ ID NO: 13)、VIWYDGSNKYYADSVKG (SEQ ID NO: 14)和GDYEVDYGMDV (SEQ ID NO: 15)组成的重链互补决定区 HCDR1、HCDR2和HCDR3；并且第二抗体包含LC和HC，其中LC包含LCVR和HC包含HCVR，和其中LCVR包含分别由氨基酸序列 SGSSSNIGSNTVN (SEQ ID NO: 22)、YGNSNRPS (SEQ IDNO: 23)和QSYDSSLSGSV (SEQ ID NO: 24)组成的轻链互补决定区 LCDR1、LCDR2和LCDR3，和其中HCVR包含分别由氨基酸序列 KASGGTFSSYAIS (SEQ ID NO: 19)、GIIPIFGTANYAQKFQG (SEQ ID NO: 20)和ARSPDYSPYYYYGMDV (SEQ ID NO: 21)组成的重链互补决定区 HCDR1、HCDR2和HCDR3。
在一些实施方式中，本发明提供治疗癌症的方法，包括以同时、单独或连续联合向需要其的患者施用有效量的第一抗体和第二抗体，其中：第一抗体包含LC和HC，其中LC包含LCVR和HC包含HCVR，其中LCVR具有在SEQ ID NO: 2中给出的氨基酸序列，和HCVR具有在SEQID NO: 1中给出的氨基酸序列；和第二抗体包含LC和HC，其中LC包含LCVR和HC包含HCVR，其中LCVR具有在SEQ ID NO: 6中给出的氨基酸序列，和HCVR具有在SEQ ID NO: 5中给出的氨基酸序列。
在另一实施方式中，本发明提供治疗癌症的方法，其中第一抗体的LC具有在SEQID NO: 4中给出的氨基酸序列，和第一抗体的HC具有在SEQ ID NO: 3中给出的氨基酸序列。在另一实施方式中，本发明提供治疗癌症的方法，其中第二抗体的LC具有在SEQ ID NO:8中给出的氨基酸序列，和第二抗体的HC具有在SEQ ID NO: 7中给出的氨基酸序列。
在另一实施方式中，本发明提供治疗癌症的方法，其中：第一抗体包含两条轻链和两条重链，其中每条轻链具有在SEQ ID NO: 4中给出的氨基酸序列，和每条重链具有在SEQID NO: 3中给出的氨基酸序列；和第二抗体包含两条轻链和两条重链，其中每条轻链具有在SEQ ID NO: 8中给出的氨基酸序列，和每条重链具有在SEQ ID NO: 7中给出的氨基酸序列。
在一些实施方式中，本发明提供治疗癌症的方法，包括以同时、单独或连续联合向需要其的患者施用有效量的结合人CSF-1R 的第一抗体和结合人PD-L1的第二抗体，其中：第一抗体包含LC和HC，其中LC包含LCVR和HC包含HCVR，其中LCVR具有在SEQ ID NO: 2中给出的氨基酸序列，和HCVR具有在SEQ ID NO: 1中给出的氨基酸序列；和第二抗体包含LC和HC，其中LC包含LCVR和HC包含HCVR，其中LCVR具有在SEQ ID NO: 6中给出的氨基酸序列，和HCVR具有在SEQ ID NO: 5中给出的氨基酸序列。
在另一实施方式中，本发明提供治疗癌症的方法，其中：结合人CSF-1R 的第一抗体包含LC和HC，其中LC具有在SEQ ID NO: 4中给出的氨基酸序列，和HC具有在SEQ ID NO:3中给出的氨基酸序列；和结合人PD-L1的第二抗体包含LC和HC，其中LC具有在SEQ ID NO:8中给出的氨基酸序列，和HC具有在SEQ ID NO: 7中给出的氨基酸序列。
在另一实施方式中，本发明提供治疗癌症的方法，其中：结合人CSF-1R 的第一抗体包含两条轻链和两条重链，其中每条轻链具有在SEQ ID NO: 4中给出的氨基酸序列，和每条重链具有在SEQ ID NO: 3中给出的氨基酸序列；和结合人PD-L1的第二抗体包含两条轻链和两条重链，其中每条轻链具有在SEQ ID NO: 8中给出的氨基酸序列，和每条重链具有在SEQ ID NO: 7中给出的氨基酸序列。
在另一实施方式中，本发明提供治疗癌症的方法，其中癌症是乳腺癌、前列腺癌、肺癌、头颈癌、结直肠癌、胰腺癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、黑素瘤、卵巢癌、食道癌、软组织肉瘤或肝细胞癌。在另一实施方式中，本发明提供治疗癌症的方法，其中癌症是乳腺癌。在另一实施方式中，本发明提供治疗癌症的方法，其中癌症是前列腺癌。在另一实施方式中，本发明提供治疗癌症的方法，其中癌症是肺癌。在另一实施方式中，本发明提供治疗癌症的方法，其中癌症是头颈癌。在另一实施方式中，本发明提供治疗癌症的方法，其中癌症是结直肠癌。在另一实施方式中，本发明提供治疗癌症的方法，其中癌症是胰腺癌。在另一实施方式中，本发明提供治疗癌症的方法，其中癌症是胃癌。在另一实施方式中，本发明提供治疗癌症的方法，其中癌症是肾癌。在另一实施方式中，本发明提供治疗癌症的方法，其中癌症是膀胱癌。在另一实施方式中，本发明提供治疗癌症的方法，其中癌症是黑素瘤。在另一实施方式中，本发明提供治疗癌症的方法，其中癌症是卵巢癌。在另一实施方式中，本发明提供治疗癌症的方法，其中癌症是食道癌。在另一实施方式中，本发明提供治疗癌症的方法，其中癌症是软组织肉瘤。在另一实施方式中，本发明提供治疗癌症的方法，其中癌症是肝细胞癌。
在另一实施方式中，本发明提供治疗癌症的方法，其中癌症具有巨噬细胞浸润。
在另一实施方式中，本发明提供治疗癌症的方法，其中癌症是实体瘤。
在另一实施方式中，这些方法包括以同时、单独或连续联合施用有效量的CSF-1R抗体和PD-L1抗体、与一种或多种抗肿瘤剂，所述一种或多种抗肿瘤剂选自下列：顺铂、卡铂、达卡巴嗪、多柔比星脂质体、多西他赛、环磷酰胺和多柔比星、诺维本(navelbine)、艾日布林(eribulin)、紫杉醇、用于可注射悬浮剂的紫杉醇蛋白结合颗粒、伊沙匹隆、卡培他滨(capecitabine)、FOLFOX (亚叶酸(leucovorin)、氟尿嘧啶和奥沙利铂)、FOLFIRI (亚叶酸、氟尿嘧啶和依立替康)和西妥昔单抗。
在一些实施方式中，本发明提供包含结合CSF-1R的第一抗体和结合PD-L1的第二抗体的联合，其中：第一抗体包含LC和HC，其中LC包含LCVR和HC包含HCVR，和其中LCVR包含分别由氨基酸序列 RASQGISNALA (SEQ ID NO: 16)、DASSLES (SEQ ID NO: 17)和QQFNSYPWT (SEQ ID NO: 18)组成的轻链互补决定区 LCDR1、LCDR2和LCDR3，和其中HCVR包含分别由氨基酸序列 SYGMH (SEQ ID NO: 13)、VIWYDGSNKYYADSVKG (SEQ ID NO: 14)和GDYEVDYGMDV (SEQ ID NO: 15)组成的重链互补决定区 HCDR1、HCDR2和HCDR3；和第二抗体包含LC和HC，其中LC包含LCVR和HC包含HCVR，和其中LCVR包含分别由氨基酸序列SGSSSNIGSNTVN (SEQ ID NO: 22)、YGNSNRPS (SEQ ID NO: 23)和QSYDSSLSGSV (SEQ IDNO: 24)组成的轻链互补决定区 LCDR1、LCDR2和LCDR3，和其中HCVR包含分别由氨基酸序列KASGGTFSSYAIS (SEQ ID NO: 19)、GIIPIFGTANYAQKFQG (SEQ ID NO: 20)和ARSPDYSPYYYYGMDV (SEQ ID NO: 21)组成的重链互补决定区 HCDR1、HCDR2和HCDR3；用于在癌症的治疗中同时、单独或连续应用。
在一些实施方式中，本发明提供包含第一抗体和第二抗体的联合，其中：第一抗体包含LC和HC，其中LC包含LCVR和HC包含HCVR，其中LCVR具有在SEQ ID NO: 2中给出的氨基酸序列，和HCVR具有在SEQ ID NO: 1中给出的氨基酸序列；和第二抗体包含LC和HC，其中LC包含LCVR和HC包含HCVR，其中LCVR具有在SEQ ID NO: 6中给出的氨基酸序列，和HCVR具有在SEQ ID NO: 5中给出的氨基酸序列；用于在癌症的治疗中同时、单独或连续应用。
在另一实施方式中，本发明提供联合，其中第一抗体的LC具有在SEQ ID NO: 4中给出的氨基酸序列，和第一抗体的HC具有在SEQ ID NO: 3中给出的氨基酸序列，用于在癌症的治疗中同时、单独或连续应用。
在另一实施方式中，本发明提供联合，其中第二抗体的LC具有在SEQ ID NO: 8中给出的氨基酸序列，和第二抗体的HC具有在SEQ ID NO: 7中给出的氨基酸序列，用于在癌症的治疗中同时、单独或连续应用。
在另一实施方式中，本发明提供联合，其中：第一抗体包含两条轻链和两条重链，其中每条轻链具有在SEQ ID NO: 4中给出的氨基酸序列，和每条重链具有在SEQ ID NO: 3中给出的氨基酸序列；和第二抗体包含两条轻链和两条重链，其中每条轻链具有在SEQ IDNO: 8中给出的氨基酸序列，和每条重链具有在SEQ ID NO: 7中给出的氨基酸序列；用于在癌症的治疗中同时、单独或连续应用。
在一些实施方式中，本发明提供包含结合人CSF-1R的第一抗体和结合人PD-L1的第二抗体的联合，其中：第一抗体包含LC和HC，其中LC包含LCVR 和HC包含HCVR，其中LCVR具有在SEQ ID NO: 2中给出的氨基酸序列，和HCVR具有在SEQ ID NO: 1中给出的氨基酸序列；和第二抗体包含LC和HC，其中LC包含LCVR和HC包含HCVR，其中LCVR具有在SEQ ID NO: 6中给出的氨基酸序列，和HCVR具有在SEQ ID NO: 5中给出的氨基酸序列；用于在癌症的治疗中同时、单独或连续应用。
在另一实施方式中，本发明提供联合，其中：结合人CSF-1R的第一抗体包含LC和HC，其中LC具有在SEQ ID NO: 4中给出的氨基酸序列，和HC具有在SEQ ID NO: 3中给出的氨基酸序列；和结合人PD-L1的第二抗体包含LC和HC，其中LC具有在SEQ ID NO: 8中给出的氨基酸序列，和HC具有在SEQ ID NO: 7中给出的氨基酸序列；用于在癌症的治疗中同时、单独或连续应用。
在另一实施方式中，本发明提供联合，其中：结合人CSF-1R的第一抗体包含两条轻链和两条重链，其中每条轻链具有在SEQ ID NO: 4中给出的氨基酸序列，和每条重链具有在SEQ ID NO: 3中给出的氨基酸序列；和结合人PD-L1的第二抗体包含两条轻链和两条重链，其中每条轻链具有在SEQ ID NO: 8中给出的氨基酸序列，和每条重链具有在SEQ IDNO: 7中给出的氨基酸序列；用于在癌症的治疗中同时、单独或连续应用。
在一些实施方式中，本发明提供结合人PD-L1的抗体，其包含LC和HC，其中LC包含LCVR和HC包含HCVR，和其中LCVR包含分别由氨基酸序列 SGSSSNIGSNTVN (SEQ ID NO:22)、YGNSNRPS (SEQ ID NO: 23)和QSYDSSLSGSV (SEQ ID NO: 24)组成的轻链互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3，和其中HCVR包含分别由氨基酸序列 KASGGTFSSYAIS (SEQ ID NO:19)、GIIPIFGTANYAQKFQG (SEQ ID NO: 20)和ARSPDYSPYYYYGMDV (SEQ ID NO: 21)组成的重链互补决定区 HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述结合人PD-L1的抗体用于在癌症的治疗中与结合人CSF-1R的抗体以同时、单独或连续联合应用，所述结合人CSF-1R的抗体包含LC和HC，其中LC包含LCVR和HC包含HCVR，和其中LCVR包含分别由氨基酸序列 RASQGISNALA (SEQ IDNO: 16)、DASSLES (SEQ ID NO: 17)和QQFNSYPWT (SEQ ID NO: 18)组成的轻链互补决定区 LCDR1、LCDR2和LCDR3，和其中HCVR包含分别由氨基酸序列 SYGMH (SEQ ID NO: 13)、VIWYDGSNKYYADSVKG (SEQ ID NO: 14)和GDYEVDYGMDV (SEQ ID NO: 15)组成的重链互补决定区 HCDR1、HCDR2和HCDR3。
在一些实施方式中，本发明提供结合人PD-L1的抗体，其包含LC和HC，其中LC包含LCVR和HC包含HCVR，其中LCVR具有在SEQ ID NO: 6中给出的氨基酸序列，和HCVR具有在SEQID NO: 5中给出的氨基酸序列，所述结合人PD-L1的抗体用于在癌症的治疗中与结合人CSF-1R的抗体以同时、单独或连续联合应用，所述结合人CSF-1R的抗体包含LC和HC，其中LC包含LCVR和HC包含HCVR，其中LCVR具有在SEQ ID NO: 2中给出的氨基酸序列，和HCVR具有在SEQ ID NO: 1中给出的氨基酸序列。
在另一实施方式中，本发明提供结合人PD-L1的抗体，其包含LC和HC，其中LC具有在SEQ ID NO: 8中给出的氨基酸序列，和HC具有在SEQ ID NO: 7中给出的氨基酸序列，所述结合人PD-L1的抗体用于在癌症的治疗中与结合人CSF-1R的抗体以同时、单独或连续联合应用，所述结合人CSF-1R的抗体包含LC和HC，其中LC具有在SEQ ID NO: 4中给出的氨基酸序列，和HC具有在SEQ ID NO: 3中给出的氨基酸序列。
在另一实施方式中，本发明提供结合人PD-L1的抗体，其包含两条轻链和两条重链，其中每条轻链具有在SEQ ID NO: 8中给出的氨基酸序列，和每条重链具有在SEQ IDNO: 7中给出的氨基酸序列，所述结合人PD-L1的抗体用于在癌症的治疗中与结合人CSF-1R的抗体以同时、单独或连续联合应用，所述结合人CSF-1R的抗体包含两条轻链和两条重链，其中每条轻链具有在SEQ ID NO: 4中给出的氨基酸序列，和每条重链具有在SEQ ID NO: 3中给出的氨基酸序列。
在一些实施方式中，本发明提供结合人CSF-1R的抗体，其包含LC和HC，其中 LC包含LCVR和HC包含HCVR，和其中 LCVR包含分别由氨基酸序列 RASQGISNALA (SEQ ID NO:16)、DASSLES (SEQ ID NO: 17)和QQFNSYPWT (SEQ ID NO: 18)组成的轻链互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3，和其中HCVR包含分别由氨基酸序列 SYGMH (SEQ ID NO: 13)、VIWYDGSNKYYADSVKG (SEQ ID NO: 14)和GDYEVDYGMDV (SEQ ID NO: 15)组成的重链互补决定区 HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述结合人CSF-1R的抗体用于在癌症的治疗中与结合人PD-L1的抗体以同时、单独或连续联合应用，所述结合人PD-L1的抗体包含LC和HC，其中LC包含LCVR和HC包含HCVR，和其中LCVR包含分别由氨基酸序列 SGSSSNIGSNTVN (SEQ ID NO:22)、YGNSNRPS (SEQ ID NO: 23)和QSYDSSLSGSV (SEQ ID NO: 24)组成的轻链互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3，和其中HCVR包含分别由氨基酸序列 KASGGTFSSYAIS (SEQ ID NO:19)、 GIIPIFGTANYAQKFQG (SEQ ID NO: 20)和ARSPDYSPYYYYGMDV (SEQ ID NO: 21)组成的重链互补决定区 HCDR1、HCDR2和HCDR3。
在一些实施方式中，本发明提供结合人CSF-1R的抗体，其包含LC和HC，其中LC包含LCVR和HC包含HCVR，其中LCVR具有在SEQ ID NO: 2中给出的氨基酸序列，和HCVR具有在SEQID NO: 1中给出的氨基酸序列，所述结合人CSF-1R的抗体用于在癌症的治疗中与结合人PD-L1的抗体以同时、单独或连续联合应用，所述结合人PD-L1的抗体包含LC和HC，其中LC包含LCVR和HC包含HCVR，其中LCVR具有在SEQ ID NO: 6中给出的氨基酸序列，和HCVR具有在SEQ ID NO: 5中给出的氨基酸序列。
在一些实施方式中，本发明提供结合人CSF-1R的抗体，其包含LC和HC，其中LC具有在SEQ ID NO: 4中给出的氨基酸序列，和HC具有在SEQ ID NO: 3中给出的氨基酸序列，所述结合人CSF-1R的抗体用于在癌症的治疗中与结合人PD-L1的抗体以同时、单独或连续联合应用，所述结合人PD-L1的抗体包含LC和HC，其中LC具有在SEQ ID NO: 8中给出的氨基酸序列，和HC具有在SEQ ID NO: 7中给出的氨基酸序列。
在另一实施方式中，本发明提供结合人CSF-1R的抗体，其包含两条轻链和两条重链，其中每条轻链具有在SEQ ID NO: 4中给出的氨基酸序列，和每条重链具有在SEQ IDNO: 3中给出的氨基酸序列，所述结合人CSF-1R的抗体用于在癌症的治疗中与结合人PD-L1的抗体以同时、单独或连续联合应用，所述结合人PD-L1的抗体包含两条轻链和两条重链，其中每条轻链具有在SEQ ID NO: 8中给出的氨基酸序列，和每条重链具有在SEQ ID NO: 7中给出的氨基酸序列。
在一个优选实施方式中，癌症是乳腺癌、前列腺癌、肺癌、头颈癌、结直肠癌、胰腺癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、黑素瘤、卵巢癌、食道癌、软组织肉瘤或肝细胞癌。在又一优选实施方式中，癌症是乳腺癌。在又一优选实施方式中，癌症是前列腺癌。在又一优选实施方式中，癌症是肺癌。在又一优选实施方式中，癌症是头颈癌。在又一优选实施方式中，癌症是结直肠癌。在又一优选实施方式中，癌症是胰腺癌。在又一优选实施方式中，癌症是胃癌。在又一优选实施方式中，癌症是肾癌。在又一优选实施方式中，癌症是膀胱癌。在又一优选实施方式中，癌症是黑素瘤。在又一优选实施方式中，癌症是卵巢癌。在又一优选实施方式中，癌症是食道癌。在又一优选实施方式中，癌症是软组织肉瘤。在又一优选实施方式中，癌症是肝细胞癌。
在又一优选实施方式中，癌症具有巨噬细胞浸润。
在又一优选实施方式中，癌症是实体瘤。
在另一实施方式中，本发明提供本发明的联合，用于与一种或多种抗肿瘤剂以同时、单独或连续联合应用。在另一实施方式中，本发明提供CSF-1R抗体和PD-L1抗体，用于在癌症的治疗中与一种或多种抗肿瘤剂以同时、单独或连续联合应用，所述一种或多种抗肿瘤剂选自下列：顺铂、卡铂、达卡巴嗪、多柔比星脂质体、多西他赛、环磷酰胺和多柔比星、诺维本、艾日布林、紫杉醇、用于可注射悬浮剂的紫杉醇蛋白结合颗粒、伊沙匹隆、卡培他滨、FOLFOX (亚叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂)、FOLFIRI (亚叶酸、氟尿嘧啶和依立替康)和西妥昔单抗。
在一些实施方式中，本发明提供结合人PD-L1的抗体在制备用于治疗癌症的药物中的用途，所述结合人PD-L1的抗体包含LC和HC，其中LC包含LCVR和HC包含HCVR，和其中LCVR包含分别由氨基酸序列 SGSSSNIGSNTVN (SEQ ID NO: 22)、YGNSNRPS (SEQ ID NO:23)和QSYDSSLSGSV (SEQ ID NO: 24)组成的轻链互补决定区 LCDR1、LCDR2和LCDR3，和其中HCVR包含分别由氨基酸序列 KASGGTFSSYAIS (SEQ ID NO: 19)、GIIPIFGTANYAQKFQG(SEQ ID NO: 20)和ARSPDYSPYYYYGMDV (SEQ ID NO: 21)组成的重链互补决定区 HCDR1、HCDR2和HCDR3，其中结合人PD-L1的抗体与结合人CSF-1R的抗体同时、单独或连续施用，所述结合人CSF-1R的抗体包含LC和HC，其中LC包含LCVR和HC包含HCVR，和其中LCVR包含分别由氨基酸序列 RASQGISNALA (SEQ ID NO: 16)、DASSLES (SEQ ID NO: 17)和QQFNSYPWT(SEQ ID NO: 18)组成的轻链互补决定区 LCDR1、LCDR2和LCDR3，和其中HCVR包含分别由氨基酸序列 SYGMH (SEQ ID NO: 13)、VIWYDGSNKYYADSVKG (SEQ ID NO: 14)和GDYEVDYGMDV(SEQ ID NO: 15)组成的重链互补决定区 HCDR1、HCDR2和HCDR3。
在一些实施方式中，本发明提供结合人PD-L1的抗体在制备用于治疗癌症的药物中的用途，所述结合人PD-L1的抗体包含LC和HC，其中LC包含LCVR和HC包含HCVR，其中LCVR具有在在SEQ ID NO: 6中给出的氨基酸序列，和HCVR具有在SEQ ID NO: 5中给出的氨基酸序列，其中结合人PD-L1的抗体与结合人CSF-1R的抗体同时、单独或连续施用，所述结合人CSF-1R的抗体包含LC和HC，其中LC包含LCVR和HC包含HCVR，其中LCVR具有在在SEQ ID NO:2中给出的氨基酸序列，和HCVR具有在SEQ ID NO: 1中给出的氨基酸序列。
在另一实施方式中，本发明提供结合人PD-L1的抗体在制备用于治疗癌症的药物中的用途，所述结合人PD-L1的抗体包含LC和HC，其中LC具有在在SEQ ID NO: 8中给出的氨基酸序列，和HC具有在SEQ ID NO: 7中给出的氨基酸序列，其中结合人PD-L1的抗体与结合人CSF-1R的抗体同时、单独或连续施用，所述结合人CSF-1R的抗体包含LC和HC，其中LC具有在SEQ ID NO: 4中给出的氨基酸序列，和HC具有在SEQ ID NO: 3中给出的氨基酸序列。
在另一实施方式中，本发明提供结合人PD-L1的抗体在制备药物中的用途，所述结合人PD-L1的抗体包含两条轻链和两条重链，其中每条轻链具有在SEQ ID NO: 8中给出的氨基酸序列，和每条重链具有在SEQ ID NO: 7中给出的氨基酸序列，其中结合人PD-L1的抗体与结合人CSF-1R的抗体同时、单独或连续施用，所述结合人CSF-1R的抗体包含两条轻链和两条重链，其中每条轻链具有在SEQ ID NO: 4中给出的氨基酸序列，和每条重链具有在SEQ ID NO: 3中给出的氨基酸序列。
优选地，药物与一种或多种抗肿瘤剂同时、单独或连续施用，所述一种或多种抗肿瘤剂选自下列：顺铂、卡铂、达卡巴嗪、多柔比星脂质体、多西他赛、环磷酰胺和多柔比星、诺维本、艾日布林、紫杉醇、用于可注射悬浮剂的紫杉醇蛋白结合颗粒、伊沙匹隆、卡培他滨、FOLFOX (亚叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂)、FOLFIRI (亚叶酸、氟尿嘧啶和依立替康)和西妥昔单抗。
在一些实施方式中，本发明提供结合人CSF-1R的抗体在制备用于治疗癌症的药物中的用途，所述结合人CSF-1R的抗体包含LC和HC，其中LC包含LCVR和HC包含HCVR，和其中LCVR包含分别由氨基酸序列 RASQGISNALA (SEQ ID NO: 16)、DASSLES (SEQ ID NO: 17)和QQFNSYPWT (SEQ ID NO: 18)组成的轻链互补决定区 LCDR1、LCDR2和LCDR3，和其中HCVR包含分别由氨基酸序列 SYGMH (SEQ ID NO: 13)、VIWYDGSNKYYADSVKG (SEQ ID NO: 14)和GDYEVDYGMDV (SEQ ID NO: 15)组成的重链互补决定区 HCDR1、HCDR2和HCDR3，其中结合人CSF-1R的抗体与结合人PD-L1的抗体同时、单独或连续施用，所述结合人PD-L1的抗体包含LC和HC，其中LC包含LCVR和HC包含HCVR，和其中LCVR包含分别由氨基酸序列SGSSSNIGSNTVN (SEQ ID NO: 22)、YGNSNRPS (SEQ ID NO: 23)和QSYDSSLSGSV (SEQ IDNO: 24)组成的轻链互补决定区 LCDR1、LCDR2和LCDR3，和其中HCVR包含分别由氨基酸序列KASGGTFSSYAIS (SEQ ID NO: 19)、GIIPIFGTANYAQKFQG (SEQ ID NO: 20)和ARSPDYSPYYYYGMDV (SEQ ID NO: 21)组成的重链互补决定区 HCDR1、HCDR2和HCDR3。
在一些实施方式中，本发明提供结合人CSF-1R的抗体在制备用于治疗癌症的药物中的用途，所述结合人CSF-1R的抗体包含LC和HC，其中LC包含LCVR和HC包含HCVR，其中LCVR具有在SEQ ID NO: 2中给出的氨基酸序列，和HCVR具有在SEQ ID NO: 1中给出的氨基酸序列，其中结合人CSF-1R的抗体与结合人PD-L1的抗体同时、单独或连续施用，所述结合人PD-L1的抗体包含LC和HC，其中LC包含LCVR和HC包含HCVR，其中LCVR具有在SEQ ID NO: 6中给出的氨基酸序列，和HCVR具有在SEQ ID NO: 5中给出的氨基酸序列。
在一些实施方式中，本发明提供结合人CSF-1R的抗体在制备用于治疗癌症的药物中的用途，所述结合人CSF-1R的抗体包含LC和HC，其中LC具有在SEQ ID NO: 4中给出的氨基酸序列，和HC具有在SEQ ID NO: 3中给出的氨基酸序列，其中结合CSF-1R的抗体与结合人PD-L1的抗体同时、单独或连续施用，所述结合人PD-L1的抗体包含LC和HC，其中LC具有在SEQ ID NO: 8中给出的氨基酸序列，和HC具有在SEQ ID NO: 7中给出的氨基酸序列。
在另一实施方式中，本发明提供结合人CSF-1R的抗体在制备用于治疗癌症的药物中的用途，所述结合人CSF-1R的抗体包含两条轻链和两条重链，其中每条轻链具有在SEQID NO: 4中给出的氨基酸序列，和每条重链具有在SEQ ID NO: 3中给出的氨基酸序列，其中结合CSF-1R的抗体与结合人PD-L1的抗体同时、单独或连续施用，所述结合人PD-L1的抗体包含两条轻链和两条重链，其中每条轻链具有在SEQ ID NO: 8中给出的氨基酸序列，和每条重链具有在SEQ ID NO: 7中给出的氨基酸序列。
优选地，药物也与一种或多种抗肿瘤剂同时、单独或连续施用，所述一种或多种抗肿瘤剂选自下列：顺铂、卡铂、达卡巴嗪、多柔比星脂质体、多西他赛、环磷酰胺和多柔比星、诺维本、艾日布林、紫杉醇、用于可注射悬浮剂的紫杉醇蛋白结合颗粒、伊沙匹隆、卡培他滨、FOLFOX (亚叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂)、FOLFIRI (亚叶酸、氟尿嘧啶和依立替康)和西妥昔单抗。
在一个优选实施方式中，癌症是乳腺癌、前列腺癌、肺癌、头颈癌、结直肠癌、胰腺癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、黑素瘤、卵巢癌、食道癌、软组织肉瘤或肝细胞癌。在又一优选实施方式中，癌症是乳腺癌。在又一优选实施方式中，癌症是前列腺癌。在又一优选实施方式中，癌症是肺癌。在又一优选实施方式中，癌症是头颈癌。在又一优选实施方式中，癌症是结直肠癌。在又一优选实施方式中，癌症是胰腺癌。在又一优选实施方式中，癌症是胃癌。在又一优选实施方式中，癌症是肾癌。在又一优选实施方式中，癌症是膀胱癌。在又一优选实施方式中，癌症是黑素瘤。在又一优选实施方式中，癌症是卵巢癌。在又一优选实施方式中，癌症是食道癌。在又一优选实施方式中，癌症是软组织肉瘤。在又一优选实施方式中，癌症是肝细胞癌。
在又一优选实施方式中，癌症具有巨噬细胞浸润。
在又一优选实施方式中，癌症是实体瘤。
在另一实施方式中，本发明提供本发明的联合在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述药物要与一种或多种抗肿瘤剂同时、单独或连续施用，所述一种或多种抗肿瘤剂选自下列：顺铂、卡铂、达卡巴嗪、多柔比星脂质体、多西他赛、环磷酰胺和多柔比星、诺维本、艾日布林、紫杉醇、用于可注射悬浮剂的紫杉醇蛋白结合颗粒、伊沙匹隆、卡培他滨、FOLFOX (亚叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂)、FOLFIRI (亚叶酸、氟尿嘧啶和依立替康)和西妥昔单抗。
在一些实施方式中，本发明提供试剂盒，其包含结合人CSF-1R的第一抗体和结合人PD-L1的第二抗体，其中：第一抗体包含LC和HC，其中LC包含LCVR和HC包含HCVR，和其中LCVR包含分别由氨基酸序列 RASQGISNALA (SEQ ID NO: 16)、DASSLES (SEQ ID NO: 17)和QQFNSYPWT (SEQ ID NO: 18)组成的轻链互补决定区 LCDR1、LCDR2和LCDR3，和其中HCVR包含分别由氨基酸序列 SYGMH (SEQ ID NO: 13)、VIWYDGSNKYYADSVKG (SEQ ID NO: 14)和GDYEVDYGMDV (SEQ ID NO: 15)组成的重链互补决定区 HCDR1、HCDR2和HCDR3，和第二抗体包含LC和HC，其中LC包含LCVR和HC包含HCVR，和其中LCVR包含分别由氨基酸序列SGSSSNIGSNTVN (SEQ ID NO: 22)、YGNSNRPS (SEQ ID NO: 23)和QSYDSSLSGSV (SEQ IDNO: 24)组成的轻链互补决定区 LCDR1、LCDR2和LCDR3，和其中HCVR包含分别由氨基酸序列KASGGTFSSYAIS (SEQ ID NO: 19)、GIIPIFGTANYAQKFQG (SEQ ID NO: 20)和ARSPDYSPYYYYGMDV (SEQ ID NO: 21)重链互补决定区 HCDR1、HCDR2和HCDR3。
在一些实施方式中，本发明提供包含第一抗体和第二抗体的试剂盒，其中：第一抗体包含LC和HC，其中LC包含LCVR和HC包含HCVR，其中LCVR具有在SEQ ID NO: 2中给出的氨基酸序列，和HCVR具有在SEQ ID NO: 1中给出的氨基酸序列；和第二抗体包含LC和HC，其中LC包含LCVR和HC包含HCVR，其中LCVR具有在SEQ ID NO: 6中给出的氨基酸序列，和HCVR具有在SEQ ID NO: 5中给出的氨基酸序列。
在另一实施方式中，本发明提供试剂盒，其中第一抗体的LC具有在SEQ ID NO: 4中给出的氨基酸序列，和第一抗体的HC具有在SEQ ID NO: 3中给出的氨基酸序列。在另一实施方式中，本发明提供试剂盒，其中第二抗体的LC具有在SEQ ID NO: 8中给出的氨基酸序列，和第二抗体的HC具有在SEQ ID NO: 7中给出的氨基酸序列。
在另一实施方式中，本发明提供试剂盒，其中：第一抗体包含两条轻链和两条重链，其中每条轻链具有在SEQ ID NO: 4中给出的氨基酸序列，和每条重链具有在SEQ IDNO: 3中给出的氨基酸序列；和第二抗体包含两条轻链和两条重链，其中每条轻链具有在SEQ ID NO: 8中给出的氨基酸序列，和每条重链具有在SEQ ID NO: 7中给出的氨基酸序列。
在一些实施方式中，本发明提供试剂盒，其包含结合人CSF-1R的第一抗体和结合人PD-L1的第二抗体，其中：第一抗体包含LC和HC，其中LC包含LCVR和HC包含HCVR，其中LCVR具有在SEQ ID NO: 2中给出的氨基酸序列，和HCVR具有在SEQ ID NO: 1中给出的氨基酸序列；和第二抗体包含LC和HC，其中LC包含LCVR和HC包含HCVR，其中LCVR具有在SEQ ID NO: 6中给出的氨基酸序列，和HCVR具有在SEQ ID NO: 5中给出的氨基酸序列。
在另一实施方式中，本发明提供试剂盒，其中：结合人CSF-1R的第一抗体包含两条轻链和两条重链，其中每条轻链具有在SEQ ID NO: 4中给出的氨基酸序列，和每条重链具有在SEQ ID NO: 3中给出的氨基酸序列；和结合人PD-L1的第二抗体包含两条轻链和两条重链，其中每条轻链具有在SEQ ID NO: 8中给出的氨基酸序列，和每条重链具有在SEQ IDNO: 7中给出的氨基酸序列。
抗-CSF-1R 抗体，即抗体1，是靶向人CSF-1R的重组IgG1人单克隆抗体。如本文指出的，CSF-1R包括CSF-1R的任一变化，如US 8,263,079的SEQ ID NOS: 15和16中公开的。抗体1及制备和应用该抗体、包括用于治疗肿瘤疾病诸如实体瘤的方法在US 8,263,079中公开。而且，抗体1的临床研究在两个临床试验中进行(NCT01346358和NCT02265536)。
抗体1包含具有在SEQ ID NO: 4中给出的氨基酸序列的LC和具有在SEQ ID NO: 3中给出的氨基酸序列的HC。
抗-PD-L1抗体，即抗体A，是靶向人PD-L1的重组IgG1人单克隆抗体。PD-L1如在US62/209,056的SEQ ID NO: 1中公开。抗体A及制备和应用该抗体、包括用于治疗癌症的方法在US 62/209,056中公开。
抗体 A包含具有在SEQ ID NO: 8中给出的氨基酸序列的轻链(LC)和具有在SEQID NO: 7中给出的氨基酸序列的重链(HC)。
如本文所用，术语“治疗（treating）” 、“治疗（to treat）”或 “治疗（treatment）”是指遏制、减缓、停止、降低或逆转现有症状、紊乱、状况或疾病的进展或严重性。
如本文所用，术语“患者” 是指哺乳动物，优选地人。
如本文所用，术语“癌症”和“癌症的”是指或描述患者中的生理状态，其通常特征在于不受调节的细胞生长。该定义中包括的是良性和恶性癌症。
如本文所用，术语“试剂盒”是指包含至少两个单独容器的包装，其中第一容器含有抗-CSF-1R抗体和第二容器含有抗-PD-L1抗体。如本文所用，术语“试剂盒”也可以指包含至少两个单独容器的包装，其中第一容器含有抗-PD-L1抗体和第二容器含有抗-CSF-1R抗体。“试剂盒”也可以包含将这些第一和第二容器的所有或部分内容物施用给癌症患者的说明书。
本发明的联合治疗的效力可以通过在评价癌症治疗中通常应用的各种终点来测量，包括但不限于肿瘤退化、肿瘤重量或大小收缩、进展时间、存活持续时间、无进展存活、总体应答率、应答持续时间和生活质量。本发明中应用的治疗剂可引起转移扩散的抑制而无原发肿瘤的收缩，或可仅仅施加肿瘤稳定作用。由于本发明涉及独特的抗肿瘤剂的联合的应用，确定本发明任何特定联合疗法的效力的新方法可以任选应用，包括例如，血管生成的血浆或尿标志物的测量和通过放射成像的应答的测量。
如本文所用，术语 “有效量”或“有效剂量”是指本发明抗体或包含本发明抗体的药物组合物的量，其会引起研究者、内科医生或其它临床医生在寻求的组织、系统、动物、哺乳动物或人的生物学或医学应答，或研究者、内科医生或其它临床医生在寻求的对组织、系统、动物、哺乳动物或人的期望治疗效果。抗体的有效量可根据因素诸如个体的疾病状态、年龄、性别和重量以及抗体引发个体中期望应答的能力而变化。有效量也是其中抗体的任何毒性或有害效果被治疗有益效果超过的量。
给药方案可以被调节以提供最佳的期望应答(例如，治疗性应答)。治疗剂量可应用本领域技术人员已知的常规方法滴定测量以最佳化安全性和效力。用于静脉内(i.v.)或非静脉内施用、局部或全身、或其组合的给药时间表将一般从单一推注给药或连续输注至多次给药/日(例如，每4-6小时)变化，或由治疗医生和患者的状态指示。
对于抗体1的治疗有效量的示例性、非限定性范围是0.1-5 mg/kg，和优选地 0.3-2 mg/kg，和更优选地 0.6-1.25 mg/kg。这些非限定性范围可以每周一次或每周两次给予。对于抗体1的治疗有效量的示例性、非限定性范围是50 mg-200 mg固定剂量（flat dose）每周一次，和更优选地 100-150 mg固定剂量每周一次。给药量和频率将由治疗患者的医生确定并且可包括每日、每周三次、每周一次、每两周一次或频率更少给予的从小于1 mg/kg至超过100 mg/kg的剂量。但应当指出，本发明不限于任何特定剂量。
对于抗体A的治疗有效量的示例性、非限定性范围是0.1-10 mg/kg。这些非限定性范围可以每周、每两周、每三周或每月一次给予。对于抗体1的治疗有效量的示例性、非限定性范围是70 mg-700 mg固定剂量每两周一次。给药量和频率将由治疗患者的医生确定并且可包含从少于0.1 mg/kg至超过10 mg/kg的剂量。但应当指出，本发明不限于任何特定剂量。
在本发明的联合中，在某些情况下，对于抗体1和抗体A低于所述范围下限的给药水平可能绰绰有余，而在其它情况下，较小或更为较大的剂量可具有可接受的副作用而应用。给药量和频率将由治疗患者的医生确定。但应当指出，本发明不限于任何特定剂量。
“持久的完全退化”是肿瘤负荷的减少，其导致不存在可评价的疾病，在观察期间没有疾病复发，所述观察期间是最后的未治疗对象存活后多于30天。
“肿瘤负荷的控制”或“疾病控制”是肿瘤生长的减缓、停止或退化，其不导致完全的肿瘤退化，但其导致延长的存活，与其它可得的治疗相比对于对象引起临床益处或对于对象引起优于其它可得的治疗的临床益处。
本发明的每一抗体或包含该抗体的药物组合物可通过胃肠外途径施用(例如，皮下和静脉内)。本发明的每一抗体可与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂在单个或多个剂量中单独施用于患者。本发明的药物组合物可以通过本领域公知的方法制备(例如，Remington: The Science and Practice of Pharmacy，22nd ed. (2012)，A. Loyd etal.，Pharmaceutical Press)并且包含如本文公开的抗体和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
如本文所用，短语“与……联合”是指同时施用抗-CSF-1R 抗体与抗-PD-L1抗体。如本文所用，短语“与……联合”也指以任何顺序连续施用抗-CSF-1R 抗体与抗-PD-L1抗体。如本文所用，短语“与……联合”也指以其任何组合施用抗-CSF-1R抗体与抗-PD-L1抗体。抗-CSF-1R抗体可以在施用抗-PD-L1抗体之前施用。抗-CSF-1R抗体可以与施用抗-PD-L1抗体同时施用。抗-CSF-1R抗体可以在施用抗-PD-L1抗体之后施用。抗-CSF-1R抗体可以在施用抗-PD-L1抗体之前、同时或之后或以其某些组合施用。
在抗-PD-L1抗体以重复间隔施用(例如，在标准疗程期间)的情况下，抗-CSF-1R抗体可以在抗-PD-L1抗体的每一施用之前施用。在抗-PD-L1抗体以重复间隔施用(例如，在标准疗程期间)的情况下，抗-CSF-1R抗体可以与抗-PD-L1抗体的每一施用同时施用。在抗-PD-L1抗体以重复间隔施用(例如，在标准疗程期间)的情况下，抗-CSF-1R抗体可以在抗-PD-L1抗体的每一施用之后施用。在抗-PD-L1抗体以重复间隔施用(例如，在标准疗程期间)的情况下，抗-CSF-1R抗体可以在抗-PD-L1抗体的每一施用之前、同时或之后或以其某些组合施用。在抗-PD-L1抗体以重复间隔施用(例如，在标准疗程期间)的情况下，抗-CSF-1R抗体可以在与用抗-PD-L1抗体的疗法相关的不同间隔施用。在抗-PD-L1抗体以重复间隔施用(例如，在标准疗程期间)的情况下，抗-CSF-1R抗体可以在单一或系列剂量中在用抗-PD-L1抗体的疗程之前、期间任何时间或之后施用。在抗-PD-L1抗体以重复间隔施用(例如，在标准疗程期间)的情况下，抗-CSF-1R抗体可以在单一剂量中在用抗-PD-L1抗体的疗程之前、期间任何时间或之后施用。在抗-PD-L1抗体以重复间隔施用(例如，在标准疗程期间)的情况下，抗-CSF-1R抗体可以在单一剂量中在用抗-PD-L1抗体的疗程之前施用。在抗-PD-L1抗体以重复间隔施用(例如，在标准疗程期间)的情况下，抗-CSF-1R抗体可以在单一剂量中在用抗-PD-L1抗体的疗程期间的任何时间施用。在抗-PD-L1抗体以重复间隔施用(例如，在标准疗程期间)的情况下，抗-CSF-1R抗体可以在单一剂量中在用抗-PD-L1抗体的疗程之后施用。在抗-PD-L1抗体以重复间隔施用(例如，在标准疗程期间)的情况下，抗-CSF-1R抗体可以在系列剂量中在用抗-PD-L1抗体的疗程之前施用。在抗-PD-L1抗体以重复间隔施用(例如，在标准疗程期间)的情况下，抗-CSF-1R抗体可以在系列剂量中在用抗-PD-L1抗体的疗程之后施用。在抗-PD-L1抗体以重复间隔施用(例如，在标准疗程期间)的情况下，抗-CSF-1R抗体可以在系列剂量中在用抗-PD-L1抗体的疗程之后施用。
本发明通过下列非限定性实施例进一步说明。抗体1可以例如根据US 8,263,079中的公开内容制备。抗体A可以例如根据US 62/209,056中的公开内容制备。
实施例1
结合动力学和亲和力
应用表面等离子体共振(Biacore)，对于本发明的抗-PD-L1抗体测定对于人PD-L1的动力学和平衡解离常数(KD)。
本发明的抗-PD-L1抗体作为配体在传感器芯片表面上的固定在25℃进行。可溶性人PD-L1-Fc融合蛋白作为分析物以范围0.0123 nM-9 nM的浓度注射。分析在37℃进行。对于每一样品的接触时间是180秒，以30 µl/min。解离时间是240-1500秒。固定化表面用0.95M NaCl/25 mM NaOH以30 µl/min再生18秒，并且然后稳定30秒。应用Biacore T200评估软件(Version 3.0)分析结合动力学。将数据参照于空白流通池，并将数据拟合于1:1 结合模型。
在基本上如本分析中所述进行的实验中，抗体 A以82 pM的KD结合人PD-L1。
应用表面等离子体共振(Biacore)，对于本发明的抗-CSF-1R抗体测定对于人CSF-1R的动力学和平衡解离常数(KD)。
在Biacore® 2000 SPR Biosensor (GE Healthcare)上在25℃测量本发明的抗-CSF-1R抗体对CSF-1R-Fc的结合动力学。应用标准的胺偶联方案将范围为395至1200应答单位的可溶性CSF-1R-Fc融合蛋白(浓度10 µg/mL和pH 5)固定在CM5芯片上。在结合亲和力测量期间，应用HBS-EP(0.01 M HEPES (pH 7.4)，0.15 mM NaCl，和3 mM EDTA，0.005% v/vSurfactant P20)作为运行缓冲液。当溶液中的抗体以范围为1.5-100 nM的浓度注射在准备好的CM5传感器芯片表面上时，进行相互作用分析。在3分钟内注射抗体用于结合和允许解离15分钟。通过10 µL/min注射20 mM HCL进行固定化蛋白的再生。通过同时整体拟合数据于1:1 Langmuir模型，应用BIAevaluation版本4.1软件确定复合物形成的Ka(kon)和Kd(koff)。根据以摩尔(1/M)测量的1/KD的比，计算平衡解离常数(KA)。根据以摩尔(M)测量的速率常数Kd/Ka的比，计算平衡解离常数(KD)。
对于用于抗体 1与人CSF-1R的多个Biacore®分析的平均Ka、Kd和KD值在表1中总结。
表1: 抗体对重组人CSF-1R的结合动力学
。
实施例2
在CT26同源(syngenic)肿瘤模型中CSF-1R抗体联合PD-L1抗体的效力研究
为了确定CSF-1R抗体联合PD-L1抗体的效力，在CT26同源肿瘤模型中测试单药疗法和联合，所述模型是被认为是巨噬细胞浸润模型的模型。
CT26是鼠科动物模型，因此，CT26模型中应用的CSF-1R抗体和PD-L1抗体必须各自结合它们各自的小鼠靶标蛋白。抗体1和抗体A都不与鼠科动物靶标蛋白交叉反应。因此，对于CSF-1R，应用CS7作为对于抗体1的替代抗体。抗体1和CS7都结合CSF-1R的结构域1和2，并且因此阻断配体结合。通过阻断配体结合，抗体1和CS7都阻断受体的下游激活，防止受体磷酸化。防止磷酸化防止CSF-1R受体激活，通过抗体1和CS7的体外治疗分别引起降低的体外人和鼠科动物巨噬细胞存活力。抗体1和CS7都降低巨噬细胞体外迁移。当体内给药时，抗体1和CS7都增加循环CSF-1的水平。
CS7是大鼠抗-小鼠CSF-1R抗体(从杂交瘤产生)。CS7的HCVR是SEQ ID NO: 9，和CS7的LCVR是SEQ ID NO: 10。
对于PD-L1，抗-鼠科动物PD-L1克隆178G7用作对于抗体A的替代抗体。178G7和抗体A都阻断PD-1与PD-L1结合。178G7和抗体A都阻断PD-L1与CD80的结合。178G7与已知阻断2PD-L1/PD-1相互作用的之前鉴定的替代抗体10F.9G2竞争，并且在临床上是已知的对于抗-人抗体的替代物(Eppihimer et al. Microcirculation2002:9(2):133)。
178G7的HC是SEQ ID NO: 11，和178G7的LC是SEQ ID NO: 12。
在培养基(RPMI1640；10%FBS；1 mM NA丙酮酸盐；2 mM L-谷氨酰胺)中培养CT26同源肿瘤细胞。在balb/C小鼠接种1×106 CT26细胞之前，使细胞一周传代两次。在治疗前允许肿瘤生长6天至大小为50-100 mm3。在生长6天时，腹膜内注射60 mg/kg的对照IgG、500μg固定剂量的178G7、60 mg/kg的CS7、或500μg固定剂量的178G7连同60 mg/kg的CS7的联合。178G7每七天给予一次，CS7和对照IgG每7天给药两次。动物给药3周，并且然后跟踪85天。如果肿瘤负荷变成大于2500 mm3，动物由于进展性疾病而被处死。如果测量的肿瘤体积小于距对照IgG动物的肿瘤体积的均值两个标准差至少14天，在对照组中所有动物达到它们的存活限后具有未达到2500 mm3的肿瘤的动物被认为是部分应答者。60个研究日后不再具有可测量的肿瘤负荷的动物被认为是完全应答者。如果动物在85天后存活，和排斥其肿瘤或肿瘤未达到2500 mm3，其用CT26肿瘤细胞再攻击以测试疗法后免疫记忆的产生。105天后，研究中保留的没有可测量的肿瘤负荷的任何动物（其之前已完全排斥它们的最初肿瘤攻击）被认为排斥了二次肿瘤攻击。
在基本如所述进行的实验中，用对照IgG的治疗对肿瘤生长没有延迟。研究中所有动物至34天达到或超过它们的肿瘤负荷限。在60天时，在无疗法的情况下没有完全退化。对于研究中的3/15动物，用单独CS7的疗法产生肿瘤生长中的延迟。用单独CS7治疗没有观察到完全退化。用178G7的抗-PD-L1疗法在15只动物中的10只中引起肿瘤延迟。在这些动物中的5只中达到完全退化，总体完全应答率是5/15只用单独178G7治疗的动物。用CS7和178G7的同时发生的联合疗法引起10只被治疗动物中的8只的延迟。在用联合CS7和178G7疗法显示肿瘤生长延迟的动物中，6只实现完全退化。完全应答者测量的数目显示在表2中。
为了确定具有排斥的原发肿瘤的小鼠是否实现了免疫记忆，用CT26肿瘤细胞再攻击实现了完全应答的所有小鼠。证明原发肿瘤完全退化的所有小鼠排斥再攻击(表2)。
表2
。
实施例3
在MC38同源肿瘤模型中CSF-1R 抗体联合 PD-L1抗体的效力研究
为了测试CSF-1R抗体联合PD-L1抗体的效力的范围，在MC38同源肿瘤模型中测试单药疗法和联合，所述模型是被认为是巨噬细胞浸润模型的模型。
由于MC38模型是小鼠模型，研究中应用的CSF-1R抗体和PD-L1抗体必须各自结合它们各自的小鼠靶标蛋白，由于抗体1和抗体A在小鼠中不交叉反应，如本文所述的CS7和178G7用作替代物。
在培养基(RPMI1640；10% FBS；1 mM NA丙酮酸盐；2 mM L-谷氨酰胺)中培养MC38同源肿瘤细胞。在C57BL/6 小鼠用5×105 MC38细胞接种之前，使细胞每周传代两次。在治疗前允许肿瘤生长6天至大小为25-75 mm3。在生长3天时，将细胞腹膜内注射以60 mg/kg的对照IgG、500μg固定剂量的抗-PD-L1 178G7、60 mg/kg的CS7、或500μg固定剂量的178G7连同60 mg/kg的CS7的联合。178G7每7天给予一次，CS7和对照IgG每7天给药两次。动物给药3周，并且然后追踪最多85天。如果肿瘤负荷变得大于2500 mm3，动物由于进展性疾病而被处死。如果测量的肿瘤体积小于距对照IgG动物的肿瘤体积的均值两个标准差至少14天，在对照组中所有动物达到它们的存活限后具有未达到2500 mm3的肿瘤的动物被认为是部分应答者。
在基本如所述进行的实验中，用对照IgG的治疗对肿瘤生长没有延迟。研究中所有动物至20天达到或超过它们的肿瘤负荷限。用单独的CS7的疗法对研究中的动物不产生明显的延迟。用单独的CS7治疗没有观察到完全退化。用178G7的抗-PD-L1疗法在10只动物中的4只中引起部分应答。用IMC-CS7和178G7的同时发生的联合疗法引起部分应答，导致10只被治疗动物的7只中的肿瘤生长延迟。(表3)
表3
。
实施例4
在晚期难治性实体瘤中单独施用或联合抗-CSF-1R抗体即抗体1施用的抗-PD-L1抗体即抗体 A的1a/1b期研究。
研究设计
该多中心1期研究是1a期剂量增加和1b期剂量扩大。连同靶向PD-L1的抗体A，开放式剂量增加1a期中的联合配偶体包括靶向CSF-1R的抗体 1。1b期扩大是要评价在基于1a期的结果确定的研究群体中抗体 A作为单药疗法和联合抗体 1的安全性、耐受性和初步抗肿瘤活性。
要在1b期扩大中测试的推荐的2期(RP2D)剂量将在1a期中鉴定。基于来自1a和1b期的组合的数据，RP2D将被确认或可改变。
研究目标
该研究的主要目标是评价作为单药疗法施用和与对于CSF-1R的抗体1联合施用的对于PD-L1的抗体A 对具有晚期实体瘤的患者的安全性和耐受性。
该研究的次要目标是评价作为单药疗法施用和与抗体1联合施用的抗体 A在具有晚期实体瘤的患者中的药物动力学和初步抗肿瘤活性。
表4
。
氨基酸序列
SEQ ID NO: 1 (HCVR 抗体 1)
SEQ ID NO: 2 (LCVR 抗体 1)
SEQ ID NO: 3 (HC 抗体 1)
SEQ ID NO: 4 (LC 抗体 1)
SEQ ID NO: 5 (HCVR 抗体 A)
SEQ ID NO: 6 (LCVR 抗体 A)
SEQ ID NO: 7 (HC 抗体 A)
SEQ ID NO: 8 (LC 抗体 A)
SEQ ID NO: 9 (HCVR CS7)
SEQ ID NO: 10 (LCVR CS7)
SEQ ID NO: 11 (HC 178G7)
SEQ ID NO: 12 (LC 178G7)
SEQ ID NO: 13 (HCDR1 抗体 1)
SEQ ID NO: 14 (HCDR2 抗体 1)
SEQ ID NO: 15 (HCDR3 抗体 1)
SEQ ID NO: 16 (LCDR1 抗体 1)
SEQ ID NO: 17 (LCDR2 抗体 1)
SEQ ID NO: 18 (LCDR3 抗体 1)
SEQ ID NO: 19 (HCDR1 抗体 A)
SEQ ID NO: 20 (HCDR2 抗体 A)
SEQ ID NO: 21 (HCDR3 抗体 A)
SEQ ID NO: 22 (LCDR1 抗体 A)
SEQ ID NO: 23 (LCDR2 抗体 A)
SEQ ID NO: 24 (LCDR3 抗体 A)
序列表
<110> 伊莱利利公司
<120> 用于癌症的联合疗法
<130> X20869
<150> 62/259379
<151> 2015-11-24
<160> 24
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 1
Gln Asp Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Tyr Glu Val Asp Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ala Ser
115 120
<210> 2
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 2
Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Ala
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 3
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 3
Gln Asp Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Tyr Glu Val Asp Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ala Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 4
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 4
Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Ala
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 5
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 5
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Pro Asp Tyr Ser Pro Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 6
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 6
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu
85 90 95
Ser Gly Ser Val Phe Gly Gly Gly Ile Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 7
<211> 453
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 7
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Pro Asp Tyr Ser Pro Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
195 200 205
Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys
210 215 220
Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala
225 230 235 240
Glu Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
245 250 255
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
260 265 270
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
275 280 285
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
290 295 300
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
305 310 315 320
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ser
325 330 335
Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
340 345 350
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
355 360 365
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
370 375 380
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
385 390 395 400
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
405 410 415
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
420 425 430
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
435 440 445
Leu Ser Pro Gly Lys
450
<210> 8
<211> 216
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 8
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu
85 90 95
Ser Gly Ser Val Phe Gly Gly Gly Ile Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln
100 105 110
Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu
115 120 125
Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr
130 135 140
Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys
145 150 155 160
Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr
165 170 175
Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His
180 185 190
Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys
195 200 205
Thr Val Ala Pro Ala Glu Cys Ser
210 215
<210> 9
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 9
Asp Arg Gln Met Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Arg Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Tyr Met Ala Trp Val Arg Leu Ala Pro Ser Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Ser Pro Ser Gly Asp Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
Gln Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Glu Thr Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Val Asp Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Arg His Tyr Gly Tyr Ser Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Val Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 10
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 10
Asp Thr Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Leu Ala Val Ser Pro Gly Glu
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Ser Thr Leu Ile
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Gln Pro Lys Leu Leu Ile Phe
35 40 45
Leu Ala Ser His Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Asp Pro Val Glu Ala Asp
65 70 75 80
Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Trp Asn Asp Pro Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
<210> 11
<211> 443
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 11
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Asp Leu Ala Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Asn Phe Asn Ser Tyr
20 25 30
Tyr Ile Asn Trp Ile Lys Gln Thr Thr Gly Gln Gly Leu Glu Tyr Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Thr Val Ser Gly Thr Thr Lys Tyr Ser Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Phe
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Pro Asp Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Thr Ile Val Leu Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Val Lys
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Glu Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Gly Thr Ala Leu Lys Ser Asn Ser Met Val Thr Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Thr Leu Thr Ser Ser Val Thr Val Pro Ser Ser Thr Trp
180 185 190
Pro Ser Gln Thr Val Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asn Cys Gly Gly Asp Cys Lys
210 215 220
Pro Cys Ile Cys Thr Gly Ser Glu Val Ser Ser Val Phe Ile Phe Pro
225 230 235 240
Ser Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val Thr
245 250 255
Cys Val Val Val Asp Ile Ser Gln Asp Asp Pro Glu Val His Phe Ser
260 265 270
Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Arg Pro Pro
275 280 285
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro Ile
290 295 300
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Arg Thr Phe Arg Cys Lys Val Thr
305 310 315 320
Ser Ala Ala Phe Pro Ser Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Pro Glu
325 330 335
Gly Arg Thr Gln Val Pro His Val Tyr Thr Met Ser Pro Thr Lys Glu
340 345 350
Glu Met Thr Gln Asn Glu Val Ser Ile Thr Cys Met Val Lys Gly Phe
355 360 365
Tyr Pro Pro Asp Ile Tyr Val Glu Trp Gln Met Asn Gly Gln Pro Gln
370 375 380
Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Pro Pro Thr Met Asp Thr Asp Gly Ser Tyr
385 390 395 400
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Asn Val Lys Lys Glu Lys Trp Gln Gln Gly
405 410 415
Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu His Asn His His
420 425 430
Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
435 440
<210> 12
<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 12
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Gln Ala Val Ser Ala Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Asn
20 25 30
Glu Lys Lys Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Leu Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Asn Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Ser Tyr Asp Phe Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu
100 105 110
Lys Arg Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Thr
115 120 125
Glu Gln Leu Ala Thr Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Leu Met Asn Asn
130 135 140
Phe Tyr Pro Arg Asp Ile Ser Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Thr Glu
145 150 155 160
Arg Arg Asp Gly Val Leu Asp Ser Val Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp
165 170 175
Ser Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Ser Leu Thr Lys Ala Asp Tyr
180 185 190
Glu Ser His Asn Leu Tyr Thr Cys Glu Val Val His Lys Thr Ser Ser
195 200 205
Ser Pro Val Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
210 215 220
<210> 13
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 13
Ser Tyr Gly Met His
1 5
<210> 14
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 14
Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 15
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 15
Gly Asp Tyr Glu Val Asp Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 16
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 16
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Ala Leu Ala
1 5 10
<210> 17
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 17
Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser
1 5
<210> 18
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 18
Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Trp Thr
1 5
<210> 19
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 19
Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser
1 5 10
<210> 20
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 20
Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 21
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 21
Ala Arg Ser Pro Asp Tyr Ser Pro Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 22
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 22
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr Val Asn
1 5 10
<210> 23
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 23
Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 24
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 24
Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Gly Ser Val
1 5 10

Claims (39)

1.治疗癌症的方法，包括以同时、单独或连续联合向需要其的患者施用有效量的第一抗体和第二抗体，其中：
a. 所述第一抗体包含轻链(LC)和重链(HC)，其中所述LC包含轻链可变区(LCVR)和所述HC包含重链可变区(HCVR)，其中所述LCVR具有在SEQ ID NO: 2中给出的氨基酸序列，和所述HCVR具有在SEQ ID NO: 1中给出的氨基酸序列；和
b. 所述第二抗体包含LC和HC，其中所述LC包含LCVR和所述HC包含HCVR，其中所述LCVR具有在SEQ ID NO: 6中给出的氨基酸序列，和所述HCVR具有在SEQ ID NO: 5中给出的氨基酸序列。
2.权利要求1的方法，其中所述第一抗体的所述LC具有在SEQ ID NO: 4中给出的氨基酸序列，和所述第一抗体的所述HC具有在SEQ ID NO: 3中给出的氨基酸序列。
3.权利要求1或2的方法，其中所述第二抗体的所述LC具有在SEQ ID NO: 8中给出的氨基酸序列，和所述第二抗体的所述HC具有在SEQ ID NO: 7中给出的氨基酸序列。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中：
a. 所述第一抗体包含两条轻链和两条重链，其中每条轻链具有在SEQ ID NO: 4中给出的氨基酸序列，和每条重链具有在SEQ ID NO: 3中给出的氨基酸序列；和
b. 所述第二抗体包含两条轻链和两条重链，其中每条轻链具有在SEQ ID NO: 8中给出的氨基酸序列，和每条重链具有在SEQ ID NO: 7中给出的氨基酸序列。
5.权利要求1-4的方法，其中所述癌症是实体瘤。
6.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述癌症具有巨噬细胞浸润。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述癌症是乳腺癌、前列腺癌、肺癌、头颈癌、结直肠癌、胰腺癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、黑素瘤、卵巢癌、食道癌、软组织肉瘤或肝细胞癌。
8.联合产品，包含第一抗体和第二抗体，其中：
a. 所述第一抗体包含轻链(LC)和重链(HC)，其中所述LC包含轻链可变区(LCVR)和所述HC包含重链可变区(HCVR)，其中所述LCVR具有在SEQ ID NO: 2中给出的氨基酸序列，和所述HCVR具有在SEQ ID NO: 1中给出的氨基酸序列；和
b. 所述第二抗体包含LC和HC，其中所述LC包含LCVR和所述HC包含HCVR，其中所述LCVR具有在SEQ ID NO: 6中给出的氨基酸序列，和所述HCVR具有在SEQ ID NO: 5中给出的氨基酸序列；
用于在癌症的治疗中同时、单独或连续应用。
9.权利要求 8的用于应用的联合产品，其中所述第一抗体的所述LC具有在SEQ ID NO:4中给出的氨基酸序列，和所述第一抗体的所述HC具有在SEQ ID NO: 3中给出的氨基酸序列。
10.权利要求 8或9中任一项的用于应用的联合产品，其中所述第二抗体的所述LC具有在SEQ ID NO: 8中给出的氨基酸序列，和所述第二抗体的所述HC具有在SEQ ID NO: 7中给出的氨基酸序列。
11.权利要求 8-10中任一项的用于应用的联合产品，其中：
a. 所述第一抗体包含两条轻链和两条重链，其中每条轻链具有在SEQ ID NO: 4中给出的氨基酸序列，和每条重链具有在SEQ ID NO: 3中给出的氨基酸序列；和
b. 所述第二抗体包含两条轻链和两条重链，其中每条轻链具有在SEQ ID NO: 8中给出的氨基酸序列，和每条重链具有在SEQ ID NO: 7中给出的氨基酸序列。
12.结合人PD-L1的抗体，其包含LC和HC，其中所述LC包含LCVR和所述HC包含HCVR，其中所述LCVR具有在SEQ ID NO: 6中给出的氨基酸序列，和所述HCVR具有在SEQ ID NO: 5中给出的氨基酸序列，所述结合人PD-L1的抗体用于在癌症的治疗中与结合人CSF-1R的抗体以同时、单独或连续联合应用，所述结合人CSF-1R的抗体包含LC和HC，其中所述LC包含LCVR和所述HC包含HCVR，其中所述LCVR具有在SEQ ID NO: 2中给出的氨基酸序列，和所述HCVR具有在SEQ ID NO: 1中给出的氨基酸序列。
13.权利要求 12的结合人PD-L1的抗体，其中所述LC具有在SEQ ID NO: 8中给出的氨基酸序列，和所述HC具有在SEQ ID NO: 7中给出的氨基酸序列，所述结合人PD-L1的抗体用于与结合人CSF-1R的抗体以同时、单独或连续联合应用，所述结合人CSF-1R的抗体包含LC和HC，其中所述LC包含LCVR和所述HC包含HCVR，其中所述LCVR具有在SEQ ID NO: 2中给出的氨基酸序列，和所述HCVR具有在SEQ ID NO: 1中给出的氨基酸序列。
14.权利要求 12的结合人PD-L1的抗体，其中所述LC包含LCVR和所述HC包含HCVR，其中所述LCVR具有在SEQ ID NO: 6中给出的氨基酸序列，和所述HCVR具有在SEQ ID NO: 5中给出的氨基酸序列，所述结合人PD-L1的抗体用于与结合人CSF-1R的抗体以同时、单独或连续联合应用，所述结合人CSF-1R的抗体包含LC和HC，其中所述LC具有在SEQ ID NO: 4中给出的氨基酸序列，和所述HC具有在SEQ ID NO: 3中给出的氨基酸序列。
15.权利要求 12的结合人PD-L1的抗体，其中所述LC具有在SEQ ID NO: 8中给出的氨基酸序列，和所述HC具有在SEQ ID NO: 7中给出的氨基酸序列，所述结合人PD-L1的抗体用于与结合人CSF-1R的抗体以同时、单独或连续联合应用，所述结合人CSF-1R的抗体包含LC和HC，其中所述LC具有在SEQ ID NO: 4中给出的氨基酸序列，和所述HC具有在SEQ ID NO:3中给出的氨基酸序列。
16.权利要求 12的结合人PD-L1的抗体，其包含两条轻链和两条重链，其中每条轻链具有在SEQ ID NO: 8中给出的氨基酸序列，和每条重链具有在SEQ ID NO: 7中给出的氨基酸序列，所述结合人PD-L1的抗体用于与结合人CSF-1R的抗体以同时、单独或连续联合应用，所述结合人CSF-1R的抗体包含两条轻链和两条重链，其中每条轻链具有在SEQ ID NO: 4中给出的氨基酸序列，和每条重链具有在SEQ ID NO: 3中给出的氨基酸序列。
17.结合人CSF-1R的抗体，其包含LC和HC，其中所述LC包含LCVR和所述HC包含HCVR，其中所述LCVR具有在SEQ ID NO: 2中给出的氨基酸序列，和所述HCVR具有在SEQ ID NO: 1中给出的氨基酸序列，所述结合人CSF-1R的抗体用于在癌症的治疗中与结合人PD-L1的抗体以同时、单独或连续联合应用，所述结合人PD-L1的抗体包含LC和HC，其中所述LC包含LCVR和所述HC包含HCVR，其中所述LCVR具有在SEQ ID NO: 6中给出的氨基酸序列，和所述HCVR具有在SEQ ID NO: 5中给出的氨基酸序列。
18.权利要求 17的结合人CSF-1R的抗体，其中所述LC包含LCVR和所述HC包含HCVR，其中所述LCVR具有在SEQ ID NO: 2中给出的氨基酸序列，和所述HCVR具有在SEQ ID NO: 1中给出的氨基酸序列，所述结合人CSF-1R的抗体用于与结合人PD-L1的抗体以同时、单独或连续联合应用，所述结合人PD-L1的抗体包含LC和HC，其中所述LC具有在SEQ ID NO: 8中给出的氨基酸序列和所述HC具有在SEQ ID NO: 7中给出的氨基酸序列。
19.权利要求 17的结合人CSF-1R的抗体，其中所述LC具有在SEQ ID NO: 4中给出的氨基酸序列，和所述HC具有在SEQ ID NO: 3中给出的氨基酸序列，所述结合人CSF-1R的抗体用于与结合人PD-L1的抗体以同时、单独或连续联合应用，所述结合人PD-L1的抗体包含LC和HC，其中所述LC包含LCVR和所述HC包含HCVR，其中所述LCVR具有在SEQ ID NO: 6中给出的氨基酸序列，和所述HCVR具有在SEQ ID NO: 5中给出的氨基酸序列。
20.权利要求 17的结合人CSF-1R的抗体，其中所述LC具有在SEQ ID NO: 4中给出的氨基酸序列，和所述HC具有在SEQ ID NO: 3中给出的氨基酸序列，所述结合人CSF-1R的抗体用于与结合人PD-L1的抗体以同时、单独或连续联合应用，所述结合人PD-L1的抗体包含LC和HC，其中所述LC具有在SEQ ID NO: 8中给出的氨基酸序列，和所述HC具有在SEQ ID NO:7中给出的氨基酸序列。
21.权利要求 17的结合人CSF-1R的抗体，其包含两条轻链和两条重链，其中每条轻链具有在SEQ ID NO: 4中给出的氨基酸序列，和每条重链具有在SEQ ID NO: 3中给出的氨基酸序列，所述结合人CSF-1R的抗体用于与结合人PD-L1的抗体以同时、单独或连续联合应用，所述结合人PD-L1的抗体包含两条轻链和两条重链，其中每条轻链具有在SEQ ID NO: 8中给出的氨基酸序列，和每条重链具有在SEQ ID NO: 7中给出的氨基酸序列。
22.结合CSF-1R的抗体在制备用于治疗癌症的药物中的用途，所述结合CSF-1R的抗体包含LC和HC，其中所述LC包含LCVR和所述HC包含HCVR，其中所述LCVR具有在SEQ ID NO: 2中给出的氨基酸序列，和所述HCVR具有在SEQ ID NO: 1中给出的氨基酸序列，其中所述结合CSF-1R的抗体连同结合人PD-L1的抗体施用，所述结合人PD-L1的抗体包含LC和HC，其中所述LC包含LCVR和所述HC包含HCVR，其中所述LCVR具有在SEQ ID NO: 6中给出的氨基酸序列，和所述HCVR具有在SEQ ID NO: 5中给出的氨基酸序列。
23.根据权利要求 22的用途，其中所述结合CSF-1R的抗体的所述LC具有在SEQ ID NO:4中给出的氨基酸序列，和所述结合CSF-1R的抗体的所述HC具有在SEQ ID NO: 3中给出的氨基酸序列。
24.根据权利要求 22或23的用途，其中所述结合PD-L1的抗体的所述LC具有在SEQ IDNO: 8中给出的氨基酸序列，和所述结合PD-L1的抗体的所述HC具有在SEQ ID NO: 7中给出的氨基酸序列。
25.根据权利要求22-24中任一项的用途，其中：
a. 所述结合CSF-1R的抗体包含两条轻链和两条重链，其中每条轻链具有在SEQ IDNO: 4中给出的氨基酸序列，和每条重链具有在SEQ ID NO: 3中给出的氨基酸序列；和
b. 所述结合PD-L1的抗体包含两条轻链和两条重链，其中每条轻链具有在SEQ ID NO:8中给出的氨基酸序列，和每条重链具有在SEQ ID NO: 7中给出的氨基酸序列。
26.根据权利要求22-25中任一项的用途，其中所述癌症是实体瘤。
27.根据权利要求22-25中任一项的用途，其中所述癌症具有巨噬细胞浸润。
28.根据权利要求22-25中任一项的用途，其中所述癌症是乳腺癌、前列腺癌、肺癌、头颈癌、结直肠癌、胰腺癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、黑素瘤、卵巢癌、食道癌、软组织肉瘤或肝细胞癌。
29.结合人PD-L1的抗体在制备用于治疗癌症的药物中的用途，所述结合人PD-L1的抗体包含LC和HC，其中所述LC包含LCVR和所述HC包含HCVR，其中所述LCVR具有在SEQ ID NO:6中给出的氨基酸序列，和所述HCVR具有在SEQ ID NO: 5中给出的氨基酸序列，其中所述结合PD-L1的抗体连同结合人CSF-1R的抗体施用，所述结合人CSF-1R的抗体包含LC和HC，其中所述LC包含LCVR和所述HC包含HCVR，其中所述LCVR具有在SEQ ID NO: 2中给出的氨基酸序列，和所述HCVR具有在SEQ ID NO: 1中给出的氨基酸序列。
30.根据权利要求29的用途，其中所述结合CSF-1R的抗体的所述LC具有在SEQ ID NO:4中给出的氨基酸序列，和所述结合CSF-1R的抗体的所述HC具有在SEQ ID NO: 3中给出的氨基酸序列。
31.根据权利要求29或30的用途，其中所述结合PD-L1的抗体的所述LC具有在SEQ IDNO: 8中给出的氨基酸序列，和所述结合PD-L1的抗体的所述HC具有在SEQ ID NO: 7中给出的氨基酸序列。
32.根据权利要求29-31中任一项的用途，其中：
a. 所述结合CSF-1R的抗体包含两条轻链和两条重链，其中每条轻链具有在SEQ IDNO: 4中给出的氨基酸序列，和每条重链具有在SEQ ID NO: 3中给出的氨基酸序列；和
b. 所述结合PD-L1的抗体包含两条轻链和两条重链，其中每条轻链具有在SEQ ID NO:8中给出的氨基酸序列，和每条重链具有在SEQ ID NO: 7中给出的氨基酸序列。
33.根据权利要求29-32中任一项的用途，其中所述癌症是实体瘤。
34.根据权利要求29-32中任一项的用途，其中所述癌症具有巨噬细胞浸润。
35.根据权利要求29-32中任一项的用途，其中所述癌症是乳腺癌、前列腺癌、肺癌、头颈癌、结直肠癌、胰腺癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、黑素瘤、卵巢癌、食道癌、软组织肉瘤或肝细胞癌。
36.试剂盒，其包含第一抗体和第二抗体，其中：
a. 所述第一抗体包含轻链 (LC)和重链 (HC)，其中所述LC包含轻链可变区(LCVR)和所述HC包含重链可变区(HCVR)，其中所述LCVR具有在SEQ ID NO: 2中给出的氨基酸序列，和所述HCVR具有在SEQ ID NO: 1中给出的氨基酸序列；和
b. 所述第二抗体包含LC和HC，其中所述LC包含LCVR和所述HC包含HCVR，其中所述LCVR具有在SEQ ID NO: 6中给出的氨基酸序列，和所述HCVR具有在SEQ ID NO: 5中给出的氨基酸序列。
37.权利要求 36的试剂盒，其中所述第一抗体的所述LC具有在SEQ ID NO: 4中给出的氨基酸序列，和所述第一抗体的所述HC具有在SEQ ID NO: 3中给出的氨基酸序列。
38.权利要求 36或37的试剂盒，其中所述第二抗体的所述LC具有在SEQ ID NO: 8中给出的氨基酸序列，和所述第二抗体的所述HC具有在SEQ ID NO: 7中给出的氨基酸序列。
39.权利要求36-38中任一项的试剂盒，其中：
a. 所述第一抗体包含两条轻链和两条重链，其中每条轻链具有在SEQ ID NO: 4中给出的氨基酸序列，和每条重链具有在SEQ ID NO: 3中给出的氨基酸序列；和
b. 所述第二抗体包含两条轻链和两条重链，其中每条轻链具有在SEQ ID NO: 8中给出的氨基酸序列，和每条重链具有在SEQ ID NO: 7中给出的氨基酸序列。
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