CN110869052A - 癌症的治疗 - Google Patents

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Abstract

描述了用于在治疗患有肿瘤的小儿受试者的癌症的方法中使用的溶瘤单纯性疱疹病毒，其中所述溶瘤单纯性疱疹病毒在瘤内施用。

Description

癌症的治疗
本申请要求于2016年12月23日提交的GB 1622214.3和于2017年2月 17日提交的GB 1702565.1的优先权，这两个申请的内容和元素出于所有目的通过引用并入本文中。
技术领域
本发明涉及一种溶瘤单纯性疱疹病毒在治疗癌症中的用途。
背景技术
溶瘤病毒疗法涉及使用选择性感染和杀死癌细胞的裂解性病毒。一些溶瘤病毒是有希望的疗法，因为其在癌细胞中显示出对复制的精确选择，并且其在肿瘤内的自限性繁殖产生更少的毒副作用。若干种溶瘤病毒已经在临床上显示出很大的前景(Bell,J.,“溶瘤病毒：已批准即将上市的产品？(Oncolytic Viruses: An Approved Product on theHorizon？)”,《分子疗法(Mol Ther.)》,2010；18(2): 233-234)。
发明内容
一方面，提供了一种用于在治疗患有肿瘤的人类小儿受试者的癌症的方法中使用的溶瘤单纯性疱疹病毒，其中所述溶瘤单纯性疱疹病毒在瘤内施用。
一方面，提供了一种治疗人类小儿受试者的癌症的方法，所述方法包括向患有肿瘤的小儿受试者施用溶瘤单纯性疱疹病毒，其中所述溶瘤单纯性疱疹病毒在瘤内施用。
一方面，提供了一种在制造用于治疗人类小儿受试者的癌症的方法中使用的药物中的溶瘤单纯性疱疹病毒的用途，所述方法包括向患有肿瘤的小儿受试者施用溶瘤单纯性疱疹病毒，其中所述溶瘤单纯性疱疹病毒在瘤内施用。
所述溶瘤单纯性疱疹病毒可以通过瘤内注射施用。
所述肿瘤可以是实体瘤。
所述溶瘤单纯性疱疹病毒可以通过图像引导注射施用。
所述治疗方法可以包括与细胞毒性剂或细胞生长抑制剂、免疫调节剂或放射疗法同时、依次或分开施用。
所述方法可以包括在用溶瘤单纯性疱疹病毒治疗之前、在用溶瘤单纯性疱疹病毒治疗的过程期间和/或在用溶瘤单纯性疱疹病毒治疗的过程结束之后确定所述受试者的Treg细胞的水平。
所述方法可以包括同时、依次或分开施用抑制所述受试者的调节性T细胞 (Treg)应答或群体的药剂。
所述方法可以包括在用溶瘤单纯性疱疹病毒治疗之前、在用溶瘤单纯性疱疹病毒治疗的过程期间和/或在用溶瘤单纯性疱疹病毒治疗的过程结束之后确定所述肿瘤的假性进展。
一方面，提供了一种选择用溶瘤单纯性疱疹病毒继续治疗的人类受试者的方法，所述方法包括：在向所述受试者施用溶瘤单纯性疱疹病毒之后检测人类受试者的肿瘤的代谢活性变化；选择检测到变化的受试者来接受溶瘤单纯性疱疹病毒的进一步施用。
检测代谢活性变化可以涉及检测假性进展。
所述代谢活性变化可以是代谢活性的增加。
可以通过例如使用正电子发射断层摄影(PET)和适当标记的代谢活性造影剂(如18F-脱氧葡萄糖、计算机断层摄影(CT)扫描或磁共振成像(MRI)) 对肿瘤进行成像来检测代谢活性变化或假性进展的检测。可以通过在用溶瘤单纯性疱疹病毒治疗的过程之前、期间和/或之后的不同时间点进行不止一次检测 (例如，成像)来确定肿瘤成像和代谢活性或假性进展的变化的检测。
肿瘤假性进展可以表现为与治疗相关的模拟进行性疾病的病变大小的增加。所述增加可能是暂时的。假性进展可以在免疫疗法治疗期间发生，其中肿瘤的初始成像例如通过增加的代谢活性或大小表明进展，但长期监测示出肿瘤对治疗的良好应答。在Parvez K、Parvez A、Zadeh G,“假性进展、辐射坏死和脑肿瘤复发的诊断和治疗(The Diagnosis andTreatment of Pseudoprogression, Radiation Necrosis and Brain TumorRecurrence)”,《国际分子科学期刊 (International Journal of MolecularSciences)》,2014；15(7):11832-11846. doi:10.3390/ijms150711832和Brandes等人,《神经肿瘤(Neuro-Oncology)》,第 10卷,第3期,2008年6月1日,第361-367页中进一步讨论了所述现象。
对所述受试者的溶瘤单纯性疱疹病毒的所述施用可以通过瘤内施用。对所述受试者的溶瘤单纯性疱疹病毒的所述施用可以通过瘤内注射进行。
所述受试者可以是小儿受试者。
所述肿瘤可以是实体瘤。
以下段落包含本文所公开的方面和实施例的广泛组合的陈述：
一种治疗小儿受试者的癌症的方法，所述方法包括向患有肿瘤的小儿受试者施用溶瘤单纯性疱疹病毒，其中所述溶瘤单纯性疱疹病毒通过瘤内注射施用。
一种用于在治疗患有肿瘤的小儿受试者的癌症的方法中使用的溶瘤单纯性疱疹病毒，其中所述溶瘤单纯性疱疹病毒通过瘤内注射施用。
一种在制造用于治疗患有肿瘤的小儿受试者的癌症的方法中使用的药物中的溶瘤单纯性疱疹病毒的用途，其中所述溶瘤单纯性疱疹病毒通过瘤内注射施用。
所述溶瘤单纯性疱疹病毒可以通过图像引导注射(例如，计算机断层摄影引导注射)施用。
所述治疗方法可以进一步包括与细胞毒性剂或细胞生长抑制剂、免疫调节剂或放射疗法同时、依次或分开施用。
所述方法可以包括在用溶瘤单纯性疱疹病毒治疗之前、在用溶瘤单纯性疱疹病毒治疗的过程/项目期间和/或在用溶瘤单纯性疱疹病毒治疗的过程/项目结束之后确定所述受试者的Treg细胞的水平的步骤。所述确定可以涉及对从所述受试者获得的例如血液、血清或血浆的样品进行分析。确定Treg细胞的水平(例如，确定响应于用溶瘤单纯性疱疹病毒和/或伴随化学疗法或放射疗法进行的治疗的Treg细胞的减少)可以用于选择用溶瘤单纯性疱疹病毒和/或伴随化学疗法或放射疗法继续治疗的受试者。确定Treg细胞的方法是本领域熟知的，例如，参见Collison LW、Vignali DAA,“体外Treg抑制测定(In Vitro TregSuppression Assays)”,《分子生物学方法(Methods in molecular biology)》(Clifton，新泽西),2011；707:21-37；Clark等人,《毒理病理学(ToxicolPathol.)》,2012；40(1):107-12,电子版2011年10月27日。
所述治疗方法可以进一步包括抑制所述受试者的调节性T细胞(Treg)应答或群体。
所述治疗方法可以进一步包括同时、依次或分开施用抑制所述受试者的调节性T细胞(Treg)应答或群体的药剂。
抑制所述调节性T细胞(Treg)应答或群体的药剂可以是化疗剂例如药物或放射疗法。
一种方法包括在向受试者施用溶瘤单纯性疱疹病毒之后检测所述受试者的肿瘤的代谢活性。
所述方法可以是确定所述受试者对用所述溶瘤单纯性疱疹病毒进行的治疗的应答的方法。所述方法可以形成治疗癌症的方法的一部分。所述治疗方法可以包括向所述受试者的肿瘤瘤内注射溶瘤单纯性疱疹病毒。
所述受试者可以是小儿受试者。
所述方法可以包括检测肿瘤的所述代谢活性变化。所述变化可以是代谢活性的增加。所述肿瘤可以是已经通过瘤内注射施用溶瘤单纯性疱疹病毒的肿瘤。另外地或可替代地，所述肿瘤可以是尚未例如通过瘤内注射直接施用溶瘤单纯性疱疹病毒的肿瘤。
所述代谢活性可以表示肿瘤/检测部位处/周围的细胞代谢、炎症、病毒复制或细胞死亡。
可以使用本领域普通技术人员已知的成像技术例如使用正电子发射断层摄影(PET)和适当标记的代谢活性造影剂(如18F-脱氧葡萄糖、计算机断层摄影 (CT)扫描或磁共振成像(MRI))来检测肿瘤的代谢活性。
可以在施用溶瘤单纯性疱疹病毒之前和/或之后进行代谢活性的检测。施用溶瘤单纯性疱疹病毒之后代谢活性的暂时变化可以与对治疗的生物应答(例如，免疫应答)一致并且可以指示所述受试者适于接受用溶瘤单纯性疱疹病毒进行的另外的治疗。
因此，提供了一种选择用溶瘤单纯性疱疹病毒继续治疗的患者的方法，所述方法包括：在例如通过瘤内注射向受试者施用溶瘤单纯性疱疹病毒之后检测所述受试者的肿瘤的代谢活性变化；选择检测到变化例如增加的受试者来接受溶瘤单纯性疱疹病毒的进一步施用。
本发明包含所描述的方面和优选特征的组合，除非明显不允许或明确避免这种组合。
附图说明
现在将参考附图讨论示出本发明的原理的实施例和实验，在附图中：
图1A和1B.通过PET/CT检测病毒注射之后的炎症反应。示出了两名患者的基线图像、注射斑痕和注射部位(箭头)以及随访扫描，这些患者在病毒注射后经历SUV摄取的暂时增加，所述SUV摄取最终返回到基线附近。虽然最初被解释为肿瘤进展，但回想，自发减少表明摄取是由于对病毒的暂时炎症应答(假性进展)造成的。(A)患者HSV06.肿瘤块以白色示出，C＝周期，D＝天数。注意，摄取区域降至零，这表明摄取的确切地理分布中存在肿瘤坏死。(B) 患者HSV08.注意，胸腔积液(白色箭头)与增加的PET信号同时发生，两者都自发消退。除了注射的右胸壁病变外，未注射的左门病变也示出PET信号暂时增加，这表明全身效应。
图2.表1示出了患者诊断、年龄、既往化疗方案、先前放射疗法、从诊断到治疗的时间、进入试验时的疾病、施用的HSV1716的剂量和注射的肿瘤的位置。
图3.表2示出了对单剂量的瘤内HSV1716的患者血清学应答。
图4.表3示出了可能、很可能或明确归因于瘤内HSV1716施用的不良事件。
图5.表4示出了在每剂量的瘤内HSV1716之后每个注射的肿瘤中相对于基线的疾病应答和PET SUV变化。
图6.表5示出了在未注射的靶病变中单剂量的瘤内HSV1716之后相对于基线的疾病应答和PET SUV变化。
具体实施方式
现在将参考附图讨论本发明的方面和实施例。另外的方面和实施例对于本领域的技术人员而言将是清楚的。本文本中提到的所有文件通过引用并入本文中。
溶瘤单纯性疱疹病毒
溶瘤病毒是将优选地以优先的方式或选择性方式裂解癌细胞(溶瘤作用) 的病毒。在不分裂细胞上的分裂细胞中选择性复制的病毒通常是溶瘤的。溶瘤病毒是本领域熟知的并且在《分子疗法》,第18卷，第2期,2010年2月,第 233-234页中进行了综述。
单纯性疱疹病毒(HSV)基因组包括两个共价连接区段，其指定为长(L) 和短(S)。每个片段包含侧翼为一对末端反向重复序列的独特序列。长重复(RL 或Rl)和短重复(RS或Rs)是不同的。
已经在HSV-1菌株F和syn17+以及HSV-2菌株HG52中对已经广泛研究的HSVICP34.5(也称为γ34.5)基因进行测序。ICP34.5基因的一个拷贝位于 RL重复区中的每一个区内。已知灭活ICP34.5基因的一个或两个拷贝的突变体缺乏神经毒力，即无致病力/无神经毒力(非神经毒力由将高效价病毒(约106个噬斑形成单位(pfu))引入到动物或患者而不引起致死性脑炎的能力定义，使得动物(例如，小鼠)或人类患者中的LD50在大约≥106pfu的范围内)，并且是溶瘤的。
优选的溶瘤单纯性疱疹病毒(oHSV)是具有复制能力的病毒，所述具有复制能力的病毒至少在靶肿瘤/癌细胞中具有复制能力。
可以用于本发明的溶瘤HSV包含在其中修饰(例如，通过可以是缺失、插入、添加或取代的突变)y34.5(也称为ICP34.5)基因中的一种或两种基因使得相应的基因不能表达(例如，编码)功能性ICP34.5蛋白的HSV。优选地，在根据本发明的HSV中，对y34.5基因的两个拷贝进行修饰，使得修饰的HSV 不能表达(例如，产生)功能性ICP34.5蛋白。
在一些实施例中，溶瘤单纯性疱疹病毒可以是ICP34.5无效突变体，其中存在于单纯性疱疹病毒基因组中的ICP34.5基因的所有拷贝(通常存在两个拷贝)被破坏，使得单纯性疱疹病毒不能产生功能性ICP34.5基因产物。在其它实施例中，溶瘤单纯性疱疹病毒可能缺少至少一种可表达的ICP34.5基因。在一些实施例中，单纯性疱疹病毒可能仅缺少一种可表达的ICP34.5基因。在其它实施例中，单纯性疱疹病毒可能缺乏两种可表达的ICP34.5基因。在仍其它实施例中，存在于单纯性疱疹病毒中的每种ICP34.5基因可能是不可表达的。缺少可表达的ICP34.5基因意指例如ICP34.5基因的表达不会产生功能性 ICP34.5基因产物。
溶瘤单纯性疱疹病毒可以源自任何HSV，包含HSV的任何实验室菌株或临床分离株(非实验室菌株)。在一些优选的实施例中，HSV是HSV-1或HSV-2 的突变体。可替代地，HSV可以是HSV-1和HSV-2的类型间(intertypic)重组。突变体可以具有实验室菌株HSV-1菌株17、HSV-1菌株F或HSV-2菌株HG52 中的一种菌株。突变体可以具有非实验室菌株JS-1。优选地，突变体是HSV-1 菌株17的突变体。单纯性疱疹病毒可以是HSV-1菌株17突变体1716、HSV-1菌株F突变体R3616、HSV-1菌株F突变体G207、HSV-1突变体NV1020或其另外的突变体中的一种突变体，其中HSV基因组含有另外的突变和/或一种或多种异源核苷酸序列。另外的突变可以包含致残突变，所述致残突变可能影响病毒的毒力或其复制能力。例如，可以在ICP6、ICP0、ICP4、ICP27中的任何一种或多种中进行突变。优选地，这些基因的一个基因中的突变(任选地在适当时，基因的两个拷贝中)导致HSV没有能力(或能力降低)表达对应的功能多肽。举例来说，HSV基因组的另外的突变可以通过核苷酸的添加、缺失、插入或取代来实现。
许多溶瘤单纯性疱疹病毒是本领域已知的。实例包括HSV1716、R3616(例如参见Chou和Roizman,《美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.)》,第 89卷,第3266-3270页，1992年4月)、G207(Toda等人,《人类基因疗法(Human Gene Therapy)》9:2177-2185，1995年10月10日)、NV1020(Geevarghese等人,《人类基因疗法》2010年9月；21(9):1119-28))、RE6(Thompson等人,《病毒学(Virology)》131,171-179(1983))和OncovexTM(Simpson等人,《癌症研究(Cancer Res)》2006；66:(9)4835-4842,2006年5月1日；Liu等人，《基因疗法(Gene Therapy)》(2003):10,292-303)、dlsptk、hrR3,R4009、MGH-1、 MGH-2、G47Δ、Myb34.5、DF3γ34.5、HF10、NV1042、RAMBO、rQNestin34.5、 R5111、R-LM113、CEAICP4、CEAγ34.5、DF3γ34.5、KeM34.5(Manservigi 等人,《开放病毒学期刊(The Open VirologyJournal)》2010；4:123-156)、rRp450、 M032(Campadelli-Fiume等人,《医学病毒学综述(Rev Med.Virol)》2011；21:213- 226)、Bacol(Fu等人,《国际癌症期刊(Int.J.Cancer)》2011；129(6):1503-10) 以及M032和C134(Cassady等人,《开放病毒学期刊》2010；4:103-108)。
在一些优选的实施例中，单纯性疱疹病毒是HSV-1菌株17突变体1716 (HSV1716)。HSV 1716是一种溶瘤性无神经毒力HSV，并且在EP 0571410、 WO 92/13943、Brown等人(《普通病毒学期刊(Journal of General Virology)》 (1994),75,2367-2377)和MacLean等人(《普通病毒学期刊》(1991),72,631-639) 中进行了描述。HSV 1716已于1992年1月28日按照《国际承认用于专利程序的微生物保存的布达佩斯条约(the Budapest Treaty on theInternational Recognition of the Deposit of Microorganisms for the Purposesof Patent Procedure)》(以下简称“布达佩斯条约(Budapest Treaty)”)的规定保藏于欧洲动物细胞培养物保藏中心(European Collection of Animal Cell Cultures),疫苗研究和生产实验室(Vaccine Research and Production Laboratories),公共卫生化验服务(Public Health Laboratory Services),Porton Down,Salisbury,威尔特郡, SP4 0JG,英国，登录号为92012803。在一些实施例中，单纯性疱疹病毒是 HSV-1菌株17的突变体，其被修饰成使得两种ICP34.5基因例如通过ICP34.5 基因的突变(例如，插入、缺失、添加、取代)均不表达功能性基因产物，但在其它方面类似于或基本上类似于野生型亲本病毒HSV-1菌株17+的基因组。也就是说，病毒可以是HSV1716的变体，所述变体具有基因组，所述基因组突变以使HSV-1菌株17+的ICP34.5基因的两个拷贝失活，但不以其它方式改变以插入或缺失/修饰其它蛋白质编码序列。
在一些实施例中，根据本发明的溶瘤单纯性疱疹病毒的基因组可以被进一步修饰成包含编码与病毒异源(即，通常不存在于野生型病毒中)的多肽的至少一个拷贝的核酸，从而使得多肽可以从核酸中表达。如此，溶瘤病毒也可以是可以表达多肽的表达载体。W02005/049846和W02005/049845中描述了这种病毒的实例。
为了实现多肽的表达，对多肽进行编码的核酸优选地与能够影响对多肽进行编码的核酸的转录的调节序列(例如，启动子)可操作地连接。与核苷酸序列可操作地连接的调节序列(例如，启动子)可以位于所述序列附近或与所述序列紧邻，使得调节序列可以实现和/或控制核苷酸序列产物的表达。因此，核苷酸序列的编码产物可以从所述调节序列表达出来。在一些优选实施例中，溶 瘤单纯性疱疹病毒未被修饰为包含编码与病毒异源的多肽(或其它核酸编码产物)的至少一个拷贝的核酸。也就是说，病毒不是可以表达异源多肽或其它核酸编码产物的表达载体。这种oHSV不适合于或不可用于基因治疗方法，并且其采用的医学治疗方法可以任选地是不涉及基因疗法的方法。
单纯性疱疹病毒的施用
单纯性疱疹病毒的施用可以涉及定期施用，例如每周或每两周一次。例如，剂量可以在至少1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周或1个月、2 个月、3个月、4个月、5个月或6个月之一的时间段内以定期的、限定的间隔施用。
如此，可以施用多个剂量的单纯性疱疹病毒。例如，可以向受试者施用1 个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个或更多个剂量的单纯性疱疹病毒作为治疗过程的一部分。在一些实施例中，将至少1个、2个、3 个或4个剂量的单纯性疱疹病毒中的一个剂量优选地以定期间隔(例如，每周) 施用于受试者。
单纯性疱疹病毒的剂量可以以预定的时间间隔分开，所述时间间隔可以选择为1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12 天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、 23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天或31天或1个月、2 个月、3个月、4个月、5个月或6个月之一。举例来说，可以每7天、14天、 21天或28天(加或减3天、2天或1天)给定一次剂量。在每个给药点给定的单纯性疱疹病毒的剂量可以是相同的，但这不是所必需的。例如，在第一、第二和/或第三给药点给定更高的先导剂量可能是合适的。
溶瘤单纯性疱疹病毒的施用可以具有一个或多个治疗周期，例如，1个、2 个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个或更多个治疗周期。接受多个治疗周期的受试者可以连续给定后续治疗周期而不需要中断治疗，或者可以通过治疗中断(例如，1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天或9 天或约1周、2周、3周或4周的中断)将所有或选定的治疗周期分开。溶瘤单纯性疱疹病毒的施用可以持续，直到如通过受试者的肿瘤进展和/或不可接受的毒性证明治疗失败。
在一些实施例中，治疗周期可以包括4个剂量的溶瘤单纯性疱疹病毒或由其组成，每周一剂，持续4周的时间段。在一些实施例中，治疗周期可以包括 8个剂量的溶瘤单纯性疱疹病毒或由其组成，每周一剂，持续8周的时间段。每周剂量可以由7±1天或7±2天分开。例如，可以在第1天、第8天、第15 天和第22天给定每周剂量。
在一些实施例中，治疗周期可以包括4个剂量的溶瘤单纯性疱疹病毒或由其组成，每周两剂，持续2周的时间段。在一些实施例中，治疗周期可以包括 8个剂量的溶瘤单纯性疱疹病毒或由其组成，每周两剂，持续4周的时间段。每周两次剂量可以由4±1天或4±2天分开。例如，可以在第1天、第5天、第 8天、第13天或第1天、第5天、第8天、第12天给定每周剂量。
受试者在给定的治疗周期内每次施用时可以接受相同的剂量，例如，1× 107iu或1×108iu的剂量或介于1×106与1×108iu之间或介于1×107iu与1× 108iu之间的剂量。在一些实施例中，前1个、2个或3个治疗周期可以包括在每次施用时较低剂量的施用，例如，1×107iu，并且后来的治疗周期可以包括在每次施用时更高剂量的施用，例如，1×108iu。
可以在初始受试者估计阶段(在用溶瘤单纯性疱疹病毒治疗之前)以及在一个或每个治疗周期期间(例如，对于每周施用，第1天、第8天、第15天、第22天；对于每周两次施用，第1天、第5天、第8天、第13天或第1天、第5天、第8天、第12天)进行血液或血清取样。血液或血清样品可以用于确定病毒应答的存在和/或维持。
单纯性疱疹病毒的合适剂量可以在105到109iu或2×106到109iu的范围内。单纯性疱疹病毒的每个剂量优选地大于1×105或2×106iu。病毒的每个剂量可以在选自由以下组成的组的范围内：2×106到9×106iu、2×106到5×106iu、5 ×106到9×106iu、2×106到1×107iu、2×106到5×107iu、2×106到1×108iu、 2×106到5×108iu、2×106到1×109iu、5×106到1×107iu、5×106到5×107iu、 5×106到1×108iu、5×106到5×108iu、5×106到1×109iu、5×106到5×109iu、 1×107到9×107iu、1×107到5×107iu、1×108到9×108iu、1×108到5×108iu。在一些实施例中，合适的剂量可以在2×106到9×106iu、1×107到9×107iu或 1×108到9×108iu的范围内。在一些实施例中，合适的剂量可以为大约1×107iu 或1×108iu。剂量数字可以任选地为+/-半对数值。
术语“感染单位”用于指使用TCID50方法得到的病毒浓度，并且‘噬斑形成单位(pfu)’是指基于噬斑的测定结果。由于1iu将在滴定测定中形成单个噬斑，因此1iu相当于1pfu。
通常，优选地以“有效量”施用。施用的实际量以及施用的速率和时程将取决于所治疗疾病的性质和严重程度。治疗处方(例如，关于剂量等的决定) 在全科医生和其它医师的责任之内，并且典型地要考虑待治疗的病症、个别患者的条件、递送部位、施用方法、以及执业医生已知的其它因素。上文提及的技术和方案的实例可见于《雷明顿药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)》,第20版,2000,利平科特·威廉斯·威尔金斯出版公司(Lippincott, Williams&Wilkins)出版。
溶瘤单纯性疱疹病毒可以通过任何所希望的途径施用，例如，局部、肠胃外、全身、静脉内、动脉内、肌肉内、鞘内、眼内、瘤内、皮下、口服或经皮。在一些优选的实施例中，溶瘤单纯性疱疹病毒在瘤内施用，即直接施用于肿瘤。在此类实施例中，可以通过使用成像技术(例如，计算机断层摄影，MRI)辅助的注射施用可以是优选的。
溶瘤单纯性疱疹病毒可以与化学疗法或放射疗法同时或依次施用。
共同疗法可以包括同时或依次施用溶瘤单纯性疱疹病毒和化学疗法或放射疗法。
同时施用是指将溶瘤单纯性疱疹病毒和化学疗法/放射疗法例如作为含有两种药剂的药物组合物一起施用或者在彼此之后以及任选地通过相同的施用途径立即施用到例如相同的肿瘤、动脉、静脉或其它血管。
依次施用是指施用溶瘤单纯性疱疹病毒或化学疗法/放射疗法之一，在给定的时间间隔之后单独施用另一种药剂。尽管在一些实施例中是这样，但不要求通过相同的途径施用两种药剂。时间间隔可以是任何时间间隔。
虽然可以旨在同时或依次施用以使得溶瘤单纯性疱疹病毒和化学疗法/放射疗法都被递送到相同的肿瘤组织以实现治疗，但是两种药剂以活性形式同时存在于肿瘤组织中并不是必需的。
然而，在依次施用的一些实施例中，选择时间间隔使得溶瘤单纯性疱疹病毒和化学疗法/放射疗法预期以活性形式同时存在于肿瘤组织中，从而允许两种药物在治疗肿瘤中的组合效果、累加效果或协同效果。在此类实施例中，所选择的时间间隔可以是5分钟或更短的时间、10分钟或更短的时间、15分钟或更短的时间、20分钟或更短的时间、25分钟或更短的时间、30分钟或更短的时间、45分钟或更短的时间、60分钟或更短的时间、90分钟或更短的时间、120 分钟或更短的时间、180分钟或更短的时间、240分钟或更短的时间、300分钟或更短的时间、360分钟或更短的时间、或720分钟或更短的时间、或1天或更短的时间、或2天或更短的时间中的任一个。
化学疗法
化学疗法是指用药物治疗肿瘤。例如，药物可以是化学实体，例如，小分子药物、蛋白质抑制剂(例如，酶抑制剂、激酶抑制剂)或生物药剂(例如，抗体、抗体片段、核酸或肽适体)、核酸(例如，DNA、RNA)、肽、多肽或蛋白质。药物可以被配制成药物组合物或药物。配制品可以包括一种或多种药物 (例如，一种或多种活性剂)连同一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载剂。
治疗可以涉及施用超过一种药物。根据待治疗的病状，药物可以单独或与其它治疗组合同时或依次施用。例如，化学疗法可以是涉及两种药物/药剂的施用的共同疗法，其中所述药物/药剂中的一种或多种可以旨在治疗肿瘤。在本发明中，溶瘤病毒和化学疗法可以同时、分开或依次施用，这可以允许两种药剂同时存在于需要治疗的肿瘤中并且由此提供组合的治疗效果，所述治疗效果可以是累加的或协同的。
化学疗法可以通过一种或多种施用途径施用，例如，肠胃外、动脉内注射或输注、静脉内注射或输注、腹膜内、瘤内或口服施用。优选地以“治疗有效量”施用，这足以示出对个体的益处。施用的实际量以及施用的速率和时程将取决于所治疗疾病的性质和严重程度。治疗处方(例如，关于剂量等的决定) 在全科医生和其它医师的责任之内，并且典型地要考虑待治疗的病症、个体患者的病状、递送部位、施用方法、以及执业医生已知的其它因素。上文提及的技术和方案的实例可见于《雷明顿药物科学》,第20版,2000,利平科特·威廉斯·威尔金斯出版公司(Lippincott,Williams&Wilkins)出版。
可以根据治疗方案施用化学疗法。治疗方案可以是化学疗法施用的预定时间表、计划、方案或计划表，其可以由医师或医学从业者制定并且可以被定制成适合于需要治疗的患者。
治疗方案可以指示以下中的一种或多种：向患者施用的化学疗法的类型；每种药物的剂量；施用之间的时间间隔；每次治疗的时长；任何治疗假期的数量和性质(如果有的话)等。对于共同疗法，可以提供单一治疗方案，所述单一治疗方案指示如何施用每种药物/药剂。
在一些实施例中，化疗剂可以是免疫调节剂，所述免疫调节剂可以是免疫检查点抑制剂。
术语“免疫检查点抑制剂”是指完全或部分减少、抑制、干扰或调节一种或多种免疫检查点蛋白的分子。抑制剂可以抑制或阻断免疫检查点蛋白与其配体或受体之一相互作用。
免疫检查点蛋白负向调节T细胞活化或功能。已知许多免疫检查点蛋白，如CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4)以及其配体CD80和CD86；和 PD-1(程序性死亡1)以及其配体PD-L1和PD-L2(Pardoll,《自然癌症综述(Nature Reviews Cancer)》12:252-264,2012)、TIM-3(T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域3)、LAG-3(淋巴细胞活化基因-3)、BTLA(CD272或B和 T淋巴细胞衰减子)、KIR(杀伤细胞免疫球蛋白样受体)、VISTA(T细胞活化的V结构域免疫球蛋白抑制剂)和A2aR(腺苷A2A受体)。这些蛋白质负责下调T细胞应答。免疫检查点蛋白调节和维持自身耐受性以及生理免疫应答的持续时间和幅度。免疫检查点抑制剂包含抗体和小分子抑制剂。
细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)是一种免疫检查点蛋白，其下调T细胞活化的通路(Fong等人,《癌症研究》69(2):609-5 615,2009；Weber,《癌症免疫学与免疫疗法(Cancer Immunol.Immunother)》,58:823-830,2009)。 CTLA-4是T细胞活化的负调节物。已显示阻断CTLA-4以增强T细胞活化和增殖。CTLA-4的抑制剂包含抗CTLA-4抗体。抗CTLA-4抗体与CTLA-4结合并阻断CTLA-4与其在抗原呈递细胞上表达的配体CD80/CD86相互作用，并且由此阻断由这些分子的相互作用引发的免疫应答的负向下调。抗CTLA-4抗体的实例被描述于美国专利号：5,811,097；5,811,097；5,855,887；6,051,227； 6,207,157；6,682,736；6,984,720；和7,605,238中。
抗CDLA-4抗体包含曲美目单抗(tremelimumab)(替西木单抗 (ticilimumab)，CP-675,206)、伊匹木单抗(ipilimumab)(也称为IODI、 MDX-DOIO；以名称YervoyTM销售)和全人单克隆IgG抗体，所述全人单克隆 IgG抗体与批准用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤的CTLA-4结合。
另一种免疫检查点蛋白是程序性细胞死亡1(PD-1)。PD-1(也称为CD279) 是由PDCD1基因在人类中编码的I型膜蛋白。其具有两个配体，PD-L1和 PD-L2。PD-1通路是T细胞耗竭的关键免疫抑制介体。阻断所述通路可能导致 T细胞活化、扩增和增强的效应子功能。如此，PD-1负向调节T细胞应答。PD-1 已经被鉴定为慢性疾病状态中耗竭的T细胞的标志物，并且已示出对 PD-1:PD-1L相互作用的阻断部分地恢复T细胞功能。(Sakuishi等人,《实验医学期刊(JEM)》，第207卷,2010年9月27日,第2187-2194页)。PD-1在对感染的炎症应答时限制外周组织中T细胞的活性并限制自身免疫。响应于特异性抗原靶标或混合淋巴细胞反应中同种异体细胞的挑战，体外PD-1阻断增强T 细胞增殖和细胞因子的产生。用PD-1(Pardoll,《自然癌症综述》,12:252-264, 2012)的阻断示出PD-1表达与应答之间的强相关性。PD-1阻断可以通过多种机制实现，包括结合PD-1或其配体、PD-L1、或可溶性PD-1诱饵受体(例如， sPD-1，参见Pan等人,《肿瘤学快报(Oncology Letters)》,5:90-96,2013)的抗体。PD-1和PD-L1阻断剂的实例描述于美国专利号7,488,802；7,943,743； 8,008,449；8,168,757；8,217,149以及PCT公布的专利申请号：W0 03042402、 W0 2008156712、W02010089411、W0 2010036959、W0 2011066342、W0 2011159877、W0 2011082400和W02011161699中。
PD-1阻断剂包含抗PD-L1抗体和蛋白质结合剂。纳武单抗(BMS-936558) 是一种抗PD-1抗体，其于2014年7月在日本被批准用于黑色素瘤的治疗。纳武单抗是全人lgG4抗体，其通过其配体PD-L1和PD-L2结合并阻断PD-1的活化。其它抗PD-L1抗体包含：兰伯丽珠单抗(lambrolizumab)(派姆单抗 (pembrolizumab)：MK-3475或SCH 900475)，其是针对PD-1的人源化单克隆 lgG4抗体；CT-011，其是结合PD-1的人源化抗体。AMP-224是B7-DC的融合蛋白；抗体Fc部分；用于PD-L1(B7-HI)阻断的BMS-936559(MDX-1105-01)。其它抗PD-1抗体被描述于WO 2010/077634、WO 2006/121168、W0 2008/156712 和WO 2012/135408中。AUNP-12(澳瑞基因(Aurigene))是PD-1与PD-L1 或PD-L2相互作用的支链29氨基酸肽拮抗剂，并且已经示出在癌症的临床前模型中抑制肿瘤生长和转移。
T细胞免疫球蛋白粘蛋白3(TIM-3)是一种免疫调节剂，其被鉴定为在耗竭的CD8+T细胞上被上调(Sakuishi等人,《实验医学期刊(JEM)》,第207 卷,2010年9月27日,第2187-2194页和Fourcade等人,2010,《实验医学期刊》, 207:2175-86)。TIM-3最初被鉴定为在IFN-γ分泌的Th1和Tc1细胞上选择性表达。TIM-3与其配体半乳凝素-9的相互作用引发TIM-3+T细胞中的细胞死亡。抗TIM-3抗体描述于Ngiow等人(《癌症研究》,2011年5月15日；71(10):3540-51) 和US 8,552,156中。
其它免疫检查点抑制剂包含淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)抑制剂，如 IMP321，一种可溶性Ig融合蛋白(Brignone等人,2007,《免疫学期刊(J. Immunol.)》,179:4202-4211)。其它免疫检查点抑制剂包含B7抑制剂，如B7-H3 和B7-H4抑制剂。具体地，抗B7-H3抗体MGA271(Loo等人,2012,5,《临床癌症研究(Clin.Cancer Res.)》,7月15日(18)3834)。
对“抗体”的提及包含片段或其衍生物或合成抗体或合成抗体片段。抗体可以以分离的形式提供，或者可以被配制为例如与药学上可接受的佐剂、载剂、稀释剂或赋形剂组合的药物或药物组合物。
鉴于当今与单克隆抗体技术相关的技术，可以针对大多数抗原制备抗体。抗原结合部分可以是抗体的一部分(例如，Fab片段)或合成抗体片段(例如，单链Fv片段[ScFv])。可以通过已知技术制备针对所选抗原的合适的单克隆抗体，例如在以下中公开了那些技术：“单克隆抗体：技术手册(Monoclonal Antibodies:A manual of techniques)”,H Zola(CRC出版社，1988)和“单克隆杂交瘤抗体：技术与应用(Monoclonal HybridomaAntibodies:Techniques and Applications)”,J G R Hurrell(CRC出版社，1982)。Neuberger等人(1988，第8届国际生物技术研讨会(8th International BiotechnologySymposium)，第2 部分，792-799)讨论了嵌合抗体。
单克隆抗体(mAb)可用于本发明的方法中，并且是专门靶向抗原上的单一表位的均质的抗体群体。
多克隆抗体也可以用于本发明的方法中。单特异性多克隆抗体是优选的。可以使用本领域熟知的方法制备合适的多克隆抗体。
如Fab和Fab2片段等抗体片段还可以提供为基因工程化抗体和抗体片段。抗体的可变重链(VH)和可变轻链(VL)结构域参与抗原识别，这是早期蛋白酶消化实验首先认识到的事实。通过啮齿动物抗体的“人源化”发现了另外的确认。啮齿动物来源的可变结构域可以与人类来源的恒定结构域融合，使得所得抗体保留啮齿动物亲本抗体的抗原特异性(Morrison等人(1984)《美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sd.USA)》,81,6851-6855)。
由可变结构域赋予并且不依赖于恒定结构域的所述抗原特异性从参与抗体片段的细菌表达的实验中已知，所述抗体片段均包含一个或多个可变结构域。这些分子包含：Fab样分子(Better等人(1988)《科学(Science)》)240,1041)； Fv分子(Skerra等人(1988)，《科学)》240,1038)；单链Fv(ScFv)分子，其中VH和VL配偶体结构域经由柔性寡肽连接(Bird等人(1988)《科学》242,423； Huston等人(1988)《美国国家科学院院刊》85,5879)以及包括分离的V结构域的单结构域抗体(dAb)(Ward等人(1989)《自然(Nature)》341,544)。参与保留其特异性结合位点的抗体片段的合成的技术的综述可以在Winter& Milstein(1991)《自然》349,293-299中找到。
通过“ScFv分子”，我们意指其中VH和VL配偶体结构域例如通过柔性寡肽共价连接的分子。
Fab、Fv、ScFv和dAb抗体片段都可以在大肠杆菌中表达和从大肠杆菌中分泌，因此允许容易地产生大量的所述片段。
全抗体和F(ab')2片段是“二价”的。通过“二价”，我们意指所述抗体和F(ab')2片段具有两个抗原结合位点。相比之下，Fab、Fv、ScFv和dAb片段是单价的，仅具有一个抗原结合位点。与免疫检查点蛋白结合的合成抗体也可以使用本领域熟知的噬菌体展示技术制备。
药物和药物组合物
病毒可以被配制成临床使用的药物、疫苗或药物组合物，并且这种配制品中的病毒可以与药学上可接受的载剂、稀释剂或佐剂组合。所述组合物可以被配制用于局部、肠胃外、全身、腔内、静脉内、动脉内、肌肉内、鞘内、眼内、瘤内、皮下、口服或透皮施用途径，所述透皮施用途径可以包含注射。适合的配制品可以包括无菌或等渗培养基中的病毒。药物和药物组合物可以以流体(包含凝胶)形式配制。流体配制品可以被配制用于通过注射或经由导管施用于人体或动物体的选定区。
癌症
癌症可以是任何不期望的细胞增殖(或任何通过不期望的细胞增殖表现出来的疾病)、赘生物或肿瘤、或不期望的细胞增殖、赘生物或肿瘤的增加的风险或倾向。癌症可以是良性的或恶性的并且可以是原发性的或继发性的(转移性的)。赘生物或肿瘤可以是细胞的任何异常生长或增殖，并且可以位于任何组织中。癌症可以任选地不位于中枢神经系统或脑中。待治疗的癌症可以包括非CNS 实体瘤、肉瘤、脊索瘤、斜坡脊索瘤、外周神经鞘瘤、恶性外周神经鞘瘤或肾细胞癌。
在一些实施例中，癌症可以是实体瘤。实体瘤可以例如在膀胱、骨骼、乳房、眼睛、胃、头颈部、生殖细胞、肾脏、肝脏、肺、神经组织、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤、软组织、肾上腺、鼻咽、甲状腺、视网膜和子宫中。实体瘤可以包括黑色素瘤、横纹肌肉瘤、尤文肉瘤和神经母细胞瘤。
癌症可以是小儿实体瘤，即儿童实体瘤，例如骨肉瘤、软骨母细胞瘤、软骨肉瘤、尤文肉瘤、恶性生殖细胞瘤、威尔姆氏瘤、恶性横纹肌样肿瘤、肝母细胞瘤、肝细胞癌、神经母细胞瘤、黑色素瘤、肾上腺皮质癌、鼻咽癌、甲状腺癌、视网膜母细胞瘤、软组织肉瘤、横纹肌肉瘤、硬纤维瘤、纤维肉瘤、脂肪肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、神经纤维肉瘤。
癌症可以是肉瘤。在一些实施例中，癌症是小儿肉瘤。
癌症可以是复发的或难治的。癌症可以是晚期或后期的。
癌症可以是骨癌。骨癌可以是原发性癌/肿瘤。骨癌可以是恶性的，例如，骨肉瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤或纤维肉瘤。骨癌可以是小儿实体瘤。
癌症可以是骨肉瘤或横纹肌肉瘤。
骨肉瘤可以是成骨细胞、成软骨细胞(chrondoblastic)、成纤维细胞、混合的、高恶性表面、骨旁、骨膜、毛细血管扩张或小细胞骨肉瘤。
受试者
待治疗的受试者可以是任何动物或人类。受试者优选地为人类。受试者可以是人类儿童。受试者可以是男性或女性。受试者可以是患者。受试者可能已被诊断出患有癌症或被怀疑患有癌症。
受试者优选地为小儿受试者。小儿受试者可以是年龄未满18岁、或年龄未满16岁、或年龄未满14岁、或年龄未满12岁、或年龄未满10岁的人类受试者。受试者可以任选地最低年龄为7岁。如此，受试者的年龄可以是7到18 岁、或7到16岁、或7到14岁、或7到12岁、或7到10岁。年龄可以在用溶瘤单纯性疱疹病毒的第一剂量时或在诊断时确定。
受试者可以任选地指示用于肿瘤组织的手术切除(在本文中称为“肿瘤切除术”)。例如，他们可能患有由执业医师考虑的可操作以移除一些或所有肿瘤组织的癌症。
在此类受试者中，治疗方法可以包括在手术之前将溶瘤单纯性疱疹病毒直接瘤内施用于指示手术切除的肿瘤。这可以旨在稳定肿瘤生长、在手术前减小肿瘤块或治疗未指示手术切除的肿瘤部分，例如在身体的其它位置和/或组织中的转移性病变。手术前溶瘤单纯性疱疹病毒的施用可以伴随着新辅助化学疗法或放射疗法。
在手术期间或之后，溶瘤单纯性疱疹病毒可以直接施用于切除区域附近或边缘处的组织中或不能切除的肿瘤中。
可以选择受试者作为未对先前治疗产生临床应答的受试者进行治疗。
受试者可以是免疫活性的或免疫低下的。
在溶瘤单纯性疱疹病毒首次施用之前，受试者对HSV-1或HSV-2可能为血清阴性的。
在溶瘤单纯性疱疹病毒首次施用之前，受试者可能具有较低的淋巴细胞计数。
在首次施用小于1500、1400、1300、1200、1100、1000、900、800、700、 600、500、400、300、200或100每微升的溶瘤单纯性疱疹病毒之前，受试者可能具有淋巴细胞计数。
样品
样品可以取自受试者的任何组织或体液。样品可以取自肿瘤组织或体液，更优选地取自在体内循环的体液。因此，样品可以是血液或血液衍生的样品或淋巴样品或淋巴衍生的样品。血液衍生的样品可以是患者血液的选定部分，例如选定的含细胞的部分或血浆或血清部分。选定的含细胞部分可以包含所关注的细胞类型，其可以包含白细胞(WBC)，特别是外周血单核细胞(PBC)和/ 或粒细胞、和/或红细胞(RBC)。
***
在前述描述或随后的权利要求或附图中公开的、以其特定形式或在用于执行所公开的功能的装置方面或用于获得所公开结果的方法或过程所表达的特征 (视情况而定)可以以其各种形式单独地或以此类特征的任何组合用于实现本发明。
虽然已经结合上述示例性实施例描述了本发明，但是当给出本公开时，许多等效的修改和变化对于本领域技术人员将是显而易见的。因此，上文阐述的本发明的示例性实施例被认为是说明性的而非限制性的。在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以对所描述的实施例做出各种改变。
为了避免疑义，本文中提供的任何理论解释都是为了提高读者的理解而提供的。本发明的发明人不希望受到任何这些理论解释的约束。
本文使用的任何章节标题仅用于组织目的，而不应被解释为限制所描述的主题。
贯穿本说明书(包含随后的权利要求)，除非上下文另有要求，否则词语“包括(comprise)”和“包含(include)”以及变型如“包括(comprises/comprising)”和“包含(including)”应当被理解为暗示包含一个提及的整数或步骤或者多个整数或步骤的组，但不排除任何其它整数或步骤或多个整数或步骤的组。
必须指出，如在本说明中和所附权利要求中所使用的，单数形式“一个/ 一种(a/an)”和“所述(the)”包括复数指示物，除非上下文另有明确说明。在本文中，范围可以表达为从“约”一个具体值和/或到“约”另一个具体值。当表达这种范围时，另一个实施例包含从一个具体值和/或到其它具体值。类似地，当通过使用先行词“约”将值表达为近似值时，应当理解的是具体值形成另一个实施例。与数值相关的术语“约”是任选的并意指例如+/-10％。
实例
实例1：溶瘤疱疹病毒HSV1716的瘤内注射是安全的并示出
年轻癌症患者中免疫应答和病毒复制的证据
单纯性疱疹病毒-1的溶瘤变体已经在患有黑色素瘤、神经胶质瘤和其它癌症的成人中示出抗肿瘤功效。此类溶瘤HSV、HSV1716之一被基因修饰成靶向病毒复制和癌细胞裂解的癌细胞。我们和其它人已经示出，HSV1716延迟了肿瘤生长并且在临床前模型中对各种小儿癌症具有细胞毒性。在对患有癌症的儿童和年轻成人中的溶瘤HSV-1的首次评估中，我们评估了通过注射直接施用到肿瘤中的HSV1716的安全性和耐受性。HSV1716在小儿群体中是安全的，注意到具有最小的毒性。我们还发现了血液和急性炎症在PET/CT成像中病毒复制的证据。尽管在此1期试验中未观察到临床应答，但这些发现促使进一步研究最佳病毒剂量、病毒递送方法以及与其它癌症治疗(如化学疗法和/或免疫调节剂)的组合疗法。
目的：HSV1716是通过注射到大脑和浅表肿瘤中而在成人中进行研究的溶瘤单纯性疱疹病毒-1。为了确定施用给小儿癌症患者的HSV1716的安全性，我们对患有复发或难治性颅外癌的年轻患者进行了图像引导注射的1期试验。
患者和方法:我们通过计算机断层摄影引导的瘤内注射递送单剂量的 105-107感染单位的HSV1716，并通过成像测量肿瘤应答。如果患者实现了疾病稳定，那么他们有资格得到最多另外三剂。我们通过聚合酶链应答和培养监测HSV-1血清滴度和脱落。
结果：我们向八名患者施用了单个剂量的HSV1716并且向一名患者施用了两个剂量的HSV1716。我们没有观察到任何剂量限制性毒性。归因于病毒的不良事件包含低烧、寒战和轻度血细胞减少。在基线处的八名HSV-1血清应答阴性患者中的六名患者在第28天示出血清转化。九名患者中的六名患者在外周血中具有通过聚合酶链应答可检测到的HSV-1基因组，其在第+4天出现，与从头病毒复制一致。在18氟代-脱氧葡萄糖正电子发射断层摄影中，两名患者的代谢活动具有暂时局灶性增加，这与炎症应答一致。在一个病例中，后来展开的相同地理区域在成像时出现坏死。没有患者对HSV1716有目标应答。
结论：瘤内HSV1716安全且耐受性良好，不会在患有晚期侵袭性癌症的儿童和年轻成人中脱落。与病毒复制和暂时炎症应答一致的病毒血症有望用于未来的HSV1716研究。
介绍
随着近期对通过病灶内注射用于黑色素瘤的单纯性疱疹1型病毒泰利莫齐拉赫帕雷(talimogenelaherparepvec)的FDA批准，溶瘤病毒疗法作为一种有效且安全的癌症疗法正在获得认可。溶瘤病毒由于其肿瘤选择性具有大的治疗指数和有限的毒性作用。实际上，泰利莫齐拉赫帕雷在晚期黑色素瘤患者中作为单一疗法诱发了16％的持久应答率(1)。HSV-1是病毒疗法的有吸引力的平台，因为HSV-1是最佳表征的人类病毒中的一种人类病毒(2，3)，并且其疾病发病机制被很好地描述(4)。诊断测定是标准化的，并且从业者具有处理HSV-1 感染的丰富临床经验。
具体地，HSV是少数人类病毒病原体之一，对其可以使用安全和临床证明的抗病毒疗法。我们研究了一种与泰利莫齐拉赫帕雷类似的病毒HSV1716，其是衍生自HSV-1菌株17的溶瘤病毒。这两种病毒都是通过编码ICP34.5的RL1 基因突变而从其野生型对应物中减毒的，其赋予神经毒力(5，6)。还缺失了针对编码ICP47的基因的泰利莫齐拉赫帕雷，所述基因阻断了针对主要组织相容性复合物1类和2类分子的抗原呈递并且具有插入ICP34.5的位置的人粒细胞- 巨噬细胞集落刺激因子的编码序列。HSV1716不能在中枢神经系统中复制(6-8)，并且已在体外和体内两者中充分表征。其维持可通过施用阿昔洛韦靶向的胸苷激酶的表达，从而在病毒复制逃脱和毒性的异常情况下提供“治疗安全网”。临床前，在小鼠中的具有显著抗肿瘤作用的培养细胞和人异种移植模型中，人类肉瘤和神经母细胞瘤癌表明HSV突变体的复制(9-12)。超过80名患有 CNS肿瘤、黑色素瘤和头颈鳞状细胞癌的成人癌症患者的1期试验表明具有最小毒性的HSV1716的安全性(无可归因的3级或更高毒性)(13-16)。通过示出12名患者中的3名患者的持续应答和增加存活率而无需额外的医疗干预，HSV1716表明在具有多形性胶质母细胞瘤(GBM)的成人的1期试验中的功效 (15)。一名患有GBM的患者在最后一次随访时仍然存活，在没有额外的医学干预的情况下，在HSV1716注射后10年没有肿瘤进展(未发表)。
在此，我们报告了HSV1716在小儿癌症患者中的首次临床试验。我们试图确定向患有非CNS实体瘤的儿童和年轻成人瘤内注射HSV1716的安全性，并确定瘤内HSV1716的剂量限制性毒性(DLT)。我们的第二个目标是估计瘤内注射HSV1716后的抗病毒免疫应答、系统性病毒血症和病毒脱落。我们还在1 期试验的范围内测量了HSV1716的抗肿瘤活性。
患者和方法
所述试验获得了美国国家卫生研究院重组DNA顾问委员会(National Institutesof Health Recombinant DNA Advisory Committee)针对公开讨论的需求的豁免权。每个参与机构的当地机构审查委员会批准了所述试验。所述试验在 FDA新药临床试验BB-13196下进行并在clinical trials.gov(NCT00931931)上注册。我们获得了18岁或大于18岁患者的和/或小于18岁患者的父母或法定监护人的知情同意书。根据当地机构政策获得了儿童的同意。
资格-入选标准
试验群体包含患有复发性或难治性无法治愈的非CNS实体瘤的患者，并且患者在病毒注射时年龄>7岁到<30岁。要求患者具有>50％的卡氏(Karnofsky) (年龄>16岁)或Lansky(年龄<16岁)表现得分。器官功能要求包含：充分的骨髓功能(在72小时无G-CSF或14天无PEG-GCSF的情况下，中性粒细胞绝对数>750/mL，血小板计数>100,000/mL并且血红蛋白>9g/dL)；充分的肾功能 (血清肌酐<1.5×正常年龄上限或肌酐清除率，或放射性同位素GFR>70 mL/min/1.73m2)，充分的肝功能(总胆红素<正常年龄上限的2倍，丙氨酸转氨酶(ALT)<2.5×正常年龄上限，并且白蛋白>2g/dL)，充足的止血功能(PT/INR 和aPTT<1.5×年龄ULN)，充足的中枢神经系统功能(基线CNS条件<2级每 CTCAE v3.0)以及充足的心脏功能(通过超声心动图的缩短分数>25％，无心房壁运动异常并且心电图无缺血或明显心律失常证据)。患有原发性脑恶性肿瘤的患者被排除在试验之外，但有治疗后脑转移的无症状患者有资格参与。我们要求患者在进入试验之前的3个月或3个月内检测乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎抗体以及HIV-1和HIV-2抗体阴性。患者还必须在参与试验招募前从先前疗法的急性毒性中完全恢复。患者在进入研究前28天内不能接受骨髓抑制化疗或在14天内不能接受非骨髓抑制疗法；在进入试验前7天内不能接受生物药剂；在进入试验前14天内未进行局部姑息性放射疗法且在42天内未进行清髓性放射疗法；在进入试验前6个月内未进行免疫清除或清髓性干细胞移植且在进入试验前28天内未接受试验药。
此外，患者需要具有至少一种癌症病变，所述癌症病变易于经由成像引导通过针进行HSV1716施用而没有不当风险。一种或多种病变必须至少比有待注射的HSV1716的体积大3倍(基于可用批次，体积为：对于剂量水平1和2，注射1mL的HSV1716；对于剂量水平3，注射5mL的HSV1716)。一种病变必须满足前2个剂量水平的标准，并且最多3种病变的总和可以满足第三剂量水平的标准。我们记录了一种或多种注射的靶病变的最长直径(LD)作为基线LD，我们将其用作进一步表征目标肿瘤应答的参考。一种或多种注射的靶病变的应答确定了患者是否有资格参加试验的第2部分，其中患者可以同意接受最多3个额外的每月剂量的HSV1716。为了符合条件，使用实体瘤应答评估标准 (RECIST)的修订版本，所有注射的肿瘤需要被表征为稳定的疾病或更好。所有可测量的未注射的肿瘤也在成像时被鉴定并跟踪并且被分类为来自原发肿瘤位点的局部或远处转移。
资格-排除标准
排除标准包含同种异体干细胞移植的历史、目前怀孕或母乳喂养、不能或不愿意给予自愿知情同意书/同意、显著感染或其它严重的全身性疾病或PI认为显著的医学/手术条件、进入试验14天内的PEG-GCSF或72小时内的G-CSF、以及在施用HSV1716之前2天到施用HSV1716后28天之间抗病毒疗法的有计划的使用。
临床试验设计和治疗
NCT00931931开始作为辛辛那提儿童医院医疗中心(Cincinnati Children'sHospital Medical Center)(俄亥俄州辛辛那提)的单中心I期试验，并且随后扩展到包含在全国儿童医院(Nationwide Children's Hospital)(俄亥俄州哥伦布) 招募。试验的剂量递增部分以3+3的方式招募患者。基线估计包含器官功能、 HSV血清学和相关的成像研究，如计算机断层摄影(CT)和/或磁共振成像(MRI) 和18氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层摄影(PET)/CT成像。所有患者均经历全身麻醉，以确保安全性和通过成像引导的适当的针放置。患者接受单剂量的 HSV1716。然后患者恢复并在医院过夜监测任何不良事件。在注射前第0天并在HSV1716注射后第1天、第7天、第14天、第21天和第28天，收集外周血用于细菌培养、HSV PCR和培养。HSV PCR测定是我们的标准医院临床实验室测定，其利用存在于野生型HSV和HSV1716两者上的针对编码糖蛋白B 的基因的148个碱基对片段的引物。在24小时实验室抽取后让患者离开和/或在医学上适合让患者回家。患者在第4天、第7天、第14天、第21天和第28 天返回实验室并进行体检，以监测AE和器官功能以及免疫应答和病毒研究。如果患者在稳定的疾病的或更好的一种或多种注射的病变中示出肿瘤应答，那么其符合试验的第2部分，其中患者在28天后可以接受最多另外三个剂量，每次最少间隔28天。后续剂量的注射需要二次同意书/同意。
病毒剂量之间和患者之间28天间隔的要求是FDA强制要求作为安全措施的，因为这是儿童中溶瘤疱疹性病毒的首次研究。全身麻醉以将病毒安全地施用于这些深层的肿瘤中的要求还限制了瘤内病毒递送的频率。
剂量限制性毒性
根据NCI通用毒性标准(CTCAE)v3.0对毒性进行分级。剂量限制性毒性是可能、很可能或确定归因于参与研究的任何3级或4级毒性、2-4级神经毒性或过敏毒性(排除：3级流感样症状、3级厌食症、注射部位3级疼痛或感染)。最高测试剂量和耐受剂量被预先定义为HSV1716的最高剂量水平，其中6名患者中不超过1名患者经历DLT。
临床活性的评估
在第一次HSV1716剂量之前的14天内获得基线成像，然后在注射后14 天(在患者HSV03之后通过修正)和28天时再次获得基线成像，然后如临床上所指示的进行直到退出试验。所有可测量的病变都被认为是靶病变，并且随后(视情况而定)对于癌症类型和位置进行应答。我们根据修订的实体瘤应答评估标准(RECIST)指南在第14天和第28天评估了应答。当我们测量最长直径而非最长直径的总和时，修改从RECIST v1.0发生变化。
病毒产生、处理以及施用
根据BioReliance(英国格拉斯哥)的良好生产规范(GMP)标准，以剂量水平2(1个小瓶)和剂量水平3(5个小瓶)中使用的1.0×105(用于剂量水平1)或2.0×106感染单位(i.u.)制造HSV1716的小瓶。感染单位定义为噬斑形成单位(PFU)每mL的当量。从VirttuBiologies(英国格拉斯哥)获得质量估计HSV1716对照小瓶。将HSV1716储存在超低温冷冻库(-80℃)中直到患者到达。
在干冰上将一个或多个冷冻小瓶运输到介入放射学套件，在荧光透视/CT 扫描期间用铅遮板覆盖用于针放置，并在注射前通过直针手解冻，然后用1mL 生理盐水冲洗。解冻HSV1716小瓶平均需要13分钟(范围5-25)。立即检查小瓶的透明度和颗粒物质，用70％乙醇喷洒并擦拭。从完成解冻到注射所经过的时间平均为7分钟。所有小瓶均含有额外的0.1mL的HSV1716以进行质量保证测试。注射后立即将含有残留HSV1716的小瓶在冰上运输到实验室以使用如前所描述的标准噬斑测定程序进行术后病毒滴度评估(17)。此外，解冻并测定对照HSV1716小瓶的质量保证。我们遵循标准生物安全2级预防措施。在2× 106iu下为10个对照小瓶建立的可接受范围为6.3×105-6.3×106iu(2个标准偏差)。所有注射后滴度均在预期范围内(表S1)。
结果
患者特征
总计9名年龄8岁到30岁的患者参与，并且其安全性和毒性完全可评估。 3个剂量水平(1×105iu、2×106iu和1×107iu)中的每一个剂量水平都累计了三名患者。患者诊断包含各种肉瘤、斜坡脊索瘤、恶性外周神经鞘瘤(MPNST) 和肾细胞癌(参见表1)。大多数患者在参与所述试验前接受过针对复发或难治性疾病的至少两种疗法(一种例外是之前仅用舒尼替尼治疗的患有肾细胞癌的患者)。剂量水平3的患者的所有三位患者将其剂量分成不同的针(患者中的2 名患者将2个针头置于同一肿瘤内；HSV09注射了3个单独的肿瘤)。
血清学应答和毒性
九名患者中的八名患者在基线时对抗-HSV1抗体是血清学阴性的，并且大多数患者在第28天注射后发生转化(表2)。在HSV1716前仅HSV02是血清学阳性的。在任何患者中均未发现剂量限制性毒性。两名患者具有与HSV1716 和/或瘤内注射程序有关的3级背痛(后来消退为1级)。可能或很可能归因于 HSV1716的1级和2级不良事件包含发烧、寒战和轻度实验室异常，如贫血和白细胞减少症(表3)。由于监测到气胸(是将针插入胸膜腔内空间和/或胸膜腔中引发的预期并发症)，HSV09(其剂量被分成三种不同的实质性肺部病变)继续住院治疗另外的24小时。
基于在+14或+28天注射的一种或多种病变的稳定疾病，符合试验的第2 部分(更多的HSV1716剂量)的四名患者中的三名患者由于治疗肿瘤学家对其它地方的疾病进展的偏好或关注而婉拒进一步注射。患者HSV06选择接受额外的注射(表4中表示为“II”)，两种剂量的任一种均未示出显著的不良事件。
病毒血症和病毒脱落
在所述试验的任何患者中均未观察到病毒脱落，因为在第28天的所有研究访视中所有HSV-1培养物(包含血液、口腔拭子和尿液)均为阴性。在所有口腔拭子和尿液样品中，HSV-1基因组的PCR也是阴性的。HSV-1基因组的血液 PCR在基线、第0天和病毒注射后第+1天为阴性的。相比之下，HSV-1基因组的血液PCR在第+4天在剂量水平1下的1名患者中、在剂量水平2下的2名患者中、以及在剂量水平3下的所有3名患者中变为阳性(总共9名患者中的6名患者)。在两名患者中，PCR在第+7天仍为阳性，并且在那些患者中的一名患者(HSV04)中，在第28天时仍为阳性。不幸的是，这名患者的疾病进展迅速从而导致临终关怀，因此我们无法在之后的时间点确认病毒的清除。
疾病应答
没有患者在直接注射(表4)或未注射(表5)病变中具有肿瘤缩小。通过截面成像，在第+14天评估的五名患者中的四名患者具有稳定的疾病。在第+28 天评估的七名患者中的三名患者具有稳定的疾病，其中这些患者中的一名患者 (HSV09)的PET SUV减少。
有趣的是，在具有多个PET/CT的三名患者中的两名患者中，我们观察到在第+14天或第+28天中的任一天SUV增加(我们最初将其解释为疾病进展)，然后在随后的图像中自发减少返回到基线或接近基线(图1)。在一种情况下，增加的PET信号的精确几何配置在随后的扫描中变得完全为负(图1A)。在另一名患者中，我们还观察到未注射的转移性肿瘤中的并行红肿(图1B)。
如表4所示，在前2个剂量水平下治疗的患者的中位存活时间为2.25个月，而在最高剂量水平下治疗的3位患者的中位存活时间为7个月。在中断 HSV1716治疗后，这3名患者还进行了其它形式的疗法(HSV07接受卡博替尼， HSV08接受对剩余肿瘤的冷冻消融，并且HSV09接受依维莫司和帕唑帕尼)。
由于极少量患者在HSV1716后接受不同疗法治疗，我们无法得出关于 HSV1716在其延长存活中可能发挥作用的任何结论。
讨论
患有复发/难治性实体瘤的儿童继续具有非常差的结果和来自其各种癌症疗法的显著毒性。迫切需要新颖的策略和治疗方式。溶瘤病毒疗法领域继续加快发展并向癌症患者提供结果改善并且毒性较小的可能性。基于我们的结果，我们得出结论，向患有复发/难治性非CNS实体瘤的儿童瘤内施用单剂量的 HSV1716是安全且耐受性良好的。所有观察到的可能归因于病毒的不良事件均为低等级且暂时的。参与所述试验的大多数患者是HSV-1血清应答阴性的，这表明如果最终发现预先存在的抗HSV-1免疫力会降低抗肿瘤功效，那么小儿患者可能最大程度地得益于HSV病毒疗法。
如通过PCR在大多数患者中的外周血中得到的HSV-1最初阴性并且随后出现所证明的，瘤内HSV1716导致全身性病毒血症。患者HSV01和HSV02 的外周血中PCR信号的缺乏可以反映使用的剂量不足、位置不易产生病毒血症、或其特定的肿瘤不支持强大的病毒复制。临床前地，MPNST模型示出强大的疱疹病毒复制(18)，即使在患者HSV03中使用较低剂量的HSV1716的情况下，仍可以产生PCR信号。患者HSV05中HSV PCR信号的缺乏可能表明脊索瘤细胞不支持病毒复制和/或某些解剖学位置可能不利于产生病毒血症(即突出到鼻腔和眼眶中的颅底中的肿瘤)。相比之下，HSV04具有持久性的PCR信号，这表明所述患者的骨肉瘤内强大的复制。有趣的是，HSV04在病毒注射时具有低ALC(600)，但在此小型研究中，难以得出关于低ALC可以如何影响HSV1716 复制能力的任何结论。我们假设检测到HSV的持久性延长可能是由于抑制肿瘤内的免疫抑制细胞(如调节性T细胞)而造成，但需要另外的研究来确定病毒持久性与免疫微环境之间的任何关系。
大多数但并非所有患者在病毒注射后转化其HSV-1免疫血清学。我们在血清阴性患者与血清阳性患者之间没有观察到任何毒性差异。所述试验中测试的八名患者中的两名患者未能转化为血清阳性的原因尚未明确，但他们可能具有无效或延迟的抗病毒免疫力，因为两者都使用化学疗法被重度预治疗过。尽管两名患者都具有相对正常的WBC、ALC和ANC水平，但其免疫系统的能力未知。可以保证在癌症治疗的不同时间点对免疫系统的功能进行进一步研究以指导免疫疗法试验。如上文关于病毒血症所暗示的，如果免疫细胞对病毒抗原具有有限的可接近性，则肿瘤的位置和病毒注射也可能在血清转化中起作用。
两名患者显著地具有自发消退的PET摄取的暂时增加。增加的葡萄糖利用的可能原因是肿瘤进展或假性进展，后者源于由于病毒感染或抗肿瘤免疫刺激而引起的炎症。在患者HSV06中，我们在摄取部位施用第二剂量，并且在信号持续12天后，在第27天观察到信号完全消失，这表明肿瘤区域是坏死的。不幸的是，此儿童的大肿瘤块的其余部分继续进展，并且所述儿童最终死于疾病。在患者HSV08中，我们还观察到PET信号的立即肿胀和暂时增加。PET信号自发消退的事实表明这很可能与对病毒的炎症应答一致。我们不知道可能由于水肿或肿瘤进展引起的肿胀最终是否会随着患者随后在治疗医师的选择下进行冷冻疗法消融而减少。未注射的病变也在PET上暂时红肿的事实可以表明局部 HSV1716感染具有全身性抗肿瘤免疫作用。
还在儿童中研究了两种非致病性野生型溶瘤病毒(Seneca Valley病毒和呼肠孤病毒)和一种减毒致病性病毒(痘苗病毒)，并且示出其具有很小的毒性但疾病应答几乎没有证据(19-21)。在这些和目前的小儿试验中，使用HSV1716 的所述试验和使用痘苗病毒的试验使用瘤内病毒施用，而其它两个试验使用静脉内或全身施用。病毒递送的最佳方法尚不明确。因此，我们还在患有复发/ 难治性实体瘤的小儿患者中用静脉内施用HSV1716进行此临床试验的并行部分。当然，由于不需要镇静或成像指导，静脉内给药明显不那么复杂。全身给药的潜在问题是对可能限制全身递送到肿瘤位点的抗病毒抗体的开发，因此其在大多数患者血清阴性的小儿环境中的使用可以证明是有利的。小儿癌症患者通常在其疾病的晚期进入1期试验，大多数患者具有高肿瘤负荷和侵袭性癌症。相比之下，成人中泰利莫齐拉赫帕雷的Amgen试验的患者具有缓慢生长的黑色素瘤(虽然是晚期阶段)。在黑色素瘤试验中，疾病应答的平均时间为4个月，并且患者在至少24周内每2周注射108个感染单位的病毒，尽管在所述时间期间疾病进展(1，22)。与直接的裂解效应相比，这就暗示大多数应答由抗肿瘤免疫引起，这可能需要数周到数月才能变得强健。因此，实现针对小儿癌症患者的增强的益处的一种合理方法是递送比我们的试验中给出的更高和更多剂量的溶瘤病毒。我们计划在随后的研究中调查更频繁的剂量，因为我们具有关于如本试验所示出的溶瘤性疱疹病毒的安全性的更多证据。泰利莫齐拉赫帕雷试验还证实，通过病灶内注射，较高剂量的溶瘤单纯性疱疹病毒在成人中是安全的；然而，这些数据在我们的临床试验即将结束前都不可用。因此，我们仅包含到1e7pfu的剂量递增，因为这是用HSV1716在成人中研究的最高剂量。然而，与黑色素瘤不同，鉴于大多数小儿实体瘤的快速生长，作为单一药剂的延长的病毒疗法可能是不可行的。因此，病毒的有效使用可能需要使用靶向疗法、化学疗法或低剂量放射疗法的组合疗法以减缓肿瘤生长，同时为发展病毒性或病毒免疫治疗效果留出时间。临床前研究支持这些方法(23-25)，尽管应选择同时治疗并可能仔细计时以不干扰病毒复制(26)或病毒诱导性抗肿瘤免疫的发展。此外，在疾病过程中尽早给予溶瘤病毒疗法也可以留出时间来发展抗肿瘤免疫应答。最后，可以通过结合其它免疫佐剂如T细胞检查点抑制剂来增强疱疹病毒疗法(27，28)。
总之，尽管患者都没有目标应答，但我们在HSV1716瘤内注射后在小儿癌症患者中观察到的病毒复制和炎症应答的证据是有前景的。我们建议除了与其它细胞毒性或细胞抑制剂、辐射和/或其它免疫调节剂的组合研究外，使用更多剂量的HSV1716保证了进一步研究。我们还提出了关于小儿癌症中病毒复制与抗肿瘤免疫的发展的关系的另外的研究，以最大化溶瘤疱疹病毒疗法的功效。
参考文献
上文引用了许多出版物，以便更全面地描述和公开本发明以及本发明所涉及的现有技术。下文提供了这些参考的完整引用文献。这些参考文献中的每一个文献的全部内容并入本文中。
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PCT/RO/134表
关于微生物保藏的说明
Figure QDA0002332780880000011
关于微生物保藏的说明(专利合作条约实施细则13之2)
Figure QDA0002332780880000012

Claims (16)

1.一种用于在治疗患有肿瘤的人类小儿受试者的癌症的方法中使用的溶瘤单纯性疱疹病毒，其中所述溶瘤单纯性疱疹病毒在瘤内施用。
2.根据权利要求1所述的用于在治疗癌症的方法中使用的溶瘤单纯性疱疹病毒，其中所述溶瘤单纯性疱疹病毒通过瘤内注射施用。
3.根据权利要求1或2所述的用于在治疗癌症的方法中使用的溶瘤单纯性疱疹病毒，其中所述肿瘤是实体瘤。
4.根据权利要求1到3中任一项所述的用于在治疗癌症的方法中使用的溶瘤单纯性疱疹病毒，其中所述溶瘤单纯性疱疹病毒通过图像引导注射施用。
5.根据权利要求1到4中任一项所述的用于在治疗癌症的方法中使用的溶瘤单纯性疱疹病毒，其中所述治疗方法包括与细胞毒性剂或细胞生长抑制剂、免疫调节剂或放射疗法同时、依次或分开施用。
6.根据权利要求1到5中任一项所述的用于在治疗癌症的方法中使用的溶瘤单纯性疱疹病毒，其中所述方法包括在用溶瘤单纯性疱疹病毒治疗之前、在用溶瘤单纯性疱疹病毒治疗的过程期间和/或在用溶瘤单纯性疱疹病毒治疗的过程结束之后确定所述受试者的Treg细胞的水平。
7.根据权利要求1到6中任一项所述的用于在治疗癌症的方法中使用的溶瘤单纯性疱疹病毒，其中所述方法包括同时、依次或分开施用抑制所述受试者的调节性T细胞(Treg)应答或群体的药剂。
8.根据权利要求1到7中任一项所述的用于在治疗患有肿瘤的小儿受试者的癌症的方法中使用的溶瘤单纯性疱疹病毒，其中所述方法包括在用溶瘤单纯性疱疹病毒治疗之前、在用溶瘤单纯性疱疹病毒治疗的过程期间和/或在用溶瘤单纯性疱疹病毒治疗的过程结束之后确定所述肿瘤的假性进展。
9.一种选择用溶瘤单纯性疱疹病毒继续治疗的人类受试者的方法，所述方法包括：在向人类受试者施用溶瘤单纯性疱疹病毒之后检测所述受试者的肿瘤的代谢活性变化；选择检测到变化的受试者来接受溶瘤单纯性疱疹病毒的进一步施用。
10.根据权利要求9所述的方法，其中检测代谢活性变化涉及检测假性进展。
11.根据权利要求9或10所述的方法，其中所述代谢活性变化是代谢活性的增加。
12.根据权利要求9到11中任一项所述的方法，其中所述代谢活性变化通过正电子发射断层摄影进行检测。
13.根据权利要求9到12中任一项所述的方法，其中对所述受试者的溶瘤单纯性疱疹病毒的所述施用是瘤内施用。
14.根据权利要求9到13中任一项所述的方法，其中对所述受试者的溶瘤单纯性疱疹病毒的所述施用通过瘤内注射进行。
15.根据权利要求9到14中任一项所述的方法，其中所述受试者是小儿受试者。
16.根据权利要求9到15中任一项所述的方法，其中所述肿瘤是实体瘤。
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