NO344818B1 - Monoklonalt antistoff eller en antigenbindende del derav - Google Patents

Monoklonalt antistoff eller en antigenbindende del derav Download PDF

Info

Publication number
NO344818B1
NO344818B1 NO20170138A NO20170138A NO344818B1 NO 344818 B1 NO344818 B1 NO 344818B1 NO 20170138 A NO20170138 A NO 20170138A NO 20170138 A NO20170138 A NO 20170138A NO 344818 B1 NO344818 B1 NO 344818B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
antibody
antigen
cancer
human
ctla
Prior art date
Application number
NO20170138A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20170138A1 (no
Inventor
Mohan Srinivasan
Josephine M Cardarelli
Haichun Huang
Mark J Selby
Bingliang Chen
Alan Korman
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co
Squibb & Sons Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37396674&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO344818(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Publication of NO20170138A1 publication Critical patent/NO20170138A1/no
Application filed by Ono Pharmaceutical Co, Squibb & Sons Llc filed Critical Ono Pharmaceutical Co
Publication of NO344818B1 publication Critical patent/NO344818B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
    • C07K16/468—Immunoglobulins having two or more different antigen binding sites, e.g. multifunctional antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/74—Inducing cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/75—Agonist effect on antigen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører generelt immunterapi i behandlingen av human sykdom og reduksjon av negative hendelser i denne forbindelse. Mere spesifikt vedrører den foreliggende oppfinnelse anvendelse av kombinasjonsimmunterapi, særlig kombinasjonen av anti-CTLA-4 og anti-PD-1 antistoffer for å behandle cancer og/eller for å nedsette skadeomfanget av negative hendelser forbundet med behandling med slike antistoffer individuelt.
Proteinet programmert død 1 (PD-1) er et inhiberende medlem av CD28 familien av reseptorer, som også inkluderer CD28, CTLA-4, ICOS og BTLA. PD-1 uttrykkes på aktiverte B celler, T-celler og myeloide celler (Agata et al., supra; Okazaki et al. (2002) Curr. Opin. Immunol. 14: 391779-82; Bennett et al. (2003) J Immunol 170:711-8). De initiale medlemmer av familien, CD28 og ICOS, ble oppdaget ved funksjonelle effekter på økning av T-celleproliferasjon etter tilsetning av monoklonale antistoffer (Hutloff et al. (1999) Nature 397:263-266; Hansen et al. (1980) Immunogenics 10:247-260). PD-1 ble oppdaget gjennom screening for differensial ekspresjon i apototiske celler (Ishida et al. (1992) EMBO J 11:3887-95). De andre medlemmer av familien, CTLA-4 og BTLA ble oppdaget gjennom screening for differensial ekspresjon i henholdsvis cytotoksiske T lymfocytter og TH1 celler. CD28, ICOS og CTLA-4 har alle en uparet cysteinrest som tillater homodimerisering. I motsetning er PD-1 foreslått til å eksistere som en monomer som mangler den uparede cysteinresten som er karakteristisk i andre CD28 familiemedlemmer.
PD-1 genet er et 55 kDa type I transmembranprotein som er del av Ig gen superfamilien (Agata et al. (1996) Int Immunol 8:765-72). PD-1 inneholder et membran proksimalt “immunoreceptor tyrosine inhibitory motif” (ITIM) og et membran distalt tyrosinbasert switch-motiv (ITSM) (Thomas, M.L. (1995) J Exp Med 181:1953-6; Vivier, E og Daeron, M (1997) Immunol Todag 18:286-91). Skjønt strukturelt lignende til CTLA-4, mangler PD-1 MYPPPY motivet som er kritisk for B7-1 og B7-2 binding. To ligander for PD-1 er blitt identifisert, PD-L1 og PD-L2, som er blitt vist til å nedregulere T-celleaktivering ved binding til PD-1 (Freeman et al. (2000) J Exp Med 192:1027-34; Latchman et al. (2001) Nat Immunol 2:261-8; Carter et al. (2002) Eur J Immunol 32:634-43). Både PD-L1 og PD-L2 er B7 homologer som binder til PD-1, men binder ikke til andre CD28 familiemedlemmer. En ligand for PD-1, PD-L1, er rikelig i en rekke humane cancere (Dong et al. (2002) Nat. Med. 8:787-9). Interaksjonen mellom PD-1 og PD-L1 resulterer i en nedgang i tumorinfiltrerende lymfocytter, en nedgang i T-cellereseptormediert proliferasjon og immunevasjon ved de cancerøse cellene (Dong et al. (2003) J. Mol. Med. 81:281-7; Blank et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314; Konishi et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100). Immunsuppresjon kan reverseres ved å inhibere den lokale interaksjon av PD-1 med PD-L1, og effekten er additiv når interaksjonen av PD-1 med PD-L2 likeledes blokkeres (Iwai et al. (2002) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:12293-7; Brown et al. (2003) J. Immunol. 170:1257-66). Internasjonal publikasjon WO 2004/056875 A1 omhandler forskjellige PD-1 antistoffer som omfatter spesifikke sekvenser og modulerer en immunrespons.
PD-1 er et inhiberende medlem av CD28 familien uttrykt på aktiverte B celler, T-celler og myeloide celler (Agata et al., supra; Okazaki et al. (2002) Curr Opin Immunol 14:
391779-82; Bennett et al. (2003) J Immunol 170:711-8). Dyr med PD-1 mangel utvikler forskjellige autoimmune fenotyper som inkluderer autoimmun kardiomyopati og et lupus-lignende syndrom med artritt og nefritt (Nishimura et al. (1999) Immunity 11:141-51; Nishimura et al. (2001) Science 291:319-22). I tillegg er PD-1 blitt funnet til å spille en rolle i autoimmun encefallomyelitt, systemisk lupus erythematosus, graft-versus-host sykdom (GVHD), type I diabetes, og revmatoid artritt (Salama et al. (2003) J Exp Med 198:71-78; Prokunina og Alarcon-Riquelme (2004) Hum Mol Genet 13:R143; Nielsen et al. (2004) Lupus 13:510). I en murin B celle tumorlinje ble ITSM av PD-1 vist til å være vesentlig for å blokkere BCR-mediert Ca<2+>-fluks og tyrosinfosforylering av nedstrøms effektormolekyler (Okazaki et al. (2001) PNAS 98:13866-71).
Følgelig er midler som gjenkjenner PD-1 og fremgangsmåter for å anvende slike midler ønskelig.
Den foreliggende beskrivelse tilveiebringer isolerte monoklonale antistoffer, særlig humane monoklonale antistoffer, som binder til PD-1 og som utviser en rekke ønskelige egenskaper. Disse egenskaper inkluderer f.eks. høyaffinitetsbinding til humant PD-1, men mangler vesentlig kryss-reaktivitet med enten humant CD28, CTLA-4 eller ICOS. Videre er antistoffer ifølge den foreliggende beskrivelse blitt vist til å modulere immunrespons. Følgelig vedrører andre aspekter av den foreliggende beskrivelse fremgangsmåter for å modulere immunresponser ved å anvende anti-PD-1 antistoffer. Spersielt tilveiebringer den foreliggende beskrivelse en fremgangsmåte for å inhibere vekst av tumorceller in vivo ved anvendelse av anti-PD-1 antistoffer.
I overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt et monoklonalt antistoff eller en antigenbindende del derav, som binder spesifikt til humant programmert celledød 1 (PD-1) protein og omfatter en tung kjede variabel region omfattende aminosyrer med sekvensen SEKV ID NR: 4 og en lett kjede variabel region omfattende aminosyrer med sekvensen SEKV ID NR: 11, til anvendelse i en fremgangsmåte for behandling av kreft i et individ i kombinasjon med et monoklonalt antistoff eller en antigenbindende del derav, som binder spesifikt til human CTLA-4.
I ett aspekt vedrører den foreliggende beskrivelse et isolert monoklonalt antistoff, eller en antigenbindende del derav, hvor antistoffet utviser minst en av de etterfølgende egenskaper:
(a) binder til humant PD-1 med en KD på 1 x 10<-7 >M eller mindre;
(b) binder ikke vesentlig til humant CD28, CTLA-4 eller ICOS; (c) øker T-celleproliferasjon i en “Mixed Lymphocyte Reaction” (MLR) analyse;
(d) øker interferon-gamma produksjon i en MLR analyse;
(e) øker IL-2 sekresjon i en MLR analyse;
(f) binder til humant PD-1 og cynomolgus ape PD-1;
(g) inhiberer binding av PD-L1 og/eller PD-L2 til PD-1;
(h) stimulerer antigen-spesifikke hukommelsesresponser;
(i) stimulerer antistoffresponser;
(j) inhiberer tumorcellevekst in vivo.
Antistoffet er foretrukket et humant antistoff, skjønt antistoffet alternativt f.eks. kan være et murint antistoff, et kimært antistoff eller humanisert antistoff.
I mere foretrukne eksempler binder antistoffet til humant PD-1 med en KD på 5 x 10<-8 >M eller mindre, binder til humant PD-1 med en KD på 1 x 10<-8 >M eller mindre, binder til humant PD-1 med en KD på 5 x 10<-9 >M eller mindre, eller binder til humant PD-1 med en KD på mellom 1 x 10<-8 >M og 1 x 10<-10 >M.
Antistoffene til anvendelse i oppfinnelsen kan f.eks. være full-lengde antistoffer, f.eks. av en IgG1 eller IgG4 isotype. Alternativt kan antistoffene være anstistofffragmenter, slik som Fab eller Fab’2 fragmenter, eller enkeltkjede antistoffer.
Den foreliggende beskrivelse tilveiebringer også et immunokonjugat som omfatter et antistoff eller antigenbindende del derav, koblet til et terapeutisk middel slik som et cytotoksin eller en radioaktiv isotop. Den foreliggende beskrivelse tilveiebringer også et bispesifikt molekyl omfattende et antistoff, eller antigen-bindende del derav koblet til en andre funksjonell enhet med en forskjellig bindingsspesifisitet enn det nevnte antistoff, eller antigenbindende del derav.
Sammensetninger omfattende et antistoff, eller antigenbindende del derav, eller immunokonjugat eller spesifikt molekyl ifølge den foreliggende beskrivelse og en farmasøytisk aksepterbar bærer, er også tilveiebragt.
Kort beskrivelse av tegningene
Figur 1A viser nukleotidsekvensen (SEQ ID NO: 57) og aminosyresekvensen (SEQ ID NO: 1) av tung kjede variabel regionen av det 17D8 humane monoklonale antistoffet. CDR1 (SEQ ID NO: 15), CDR2 (SEQ ID NO: 22) og CDR3 (SEQ ID NO: 29) regionene er skissert og V, D og J kimlinje avstamningene er indikert.
Figur 1B viser nukleotidsekvensen (SEQ ID NO: 64) og aminosyresekvensene (SEQ ID NO: 8) av lett kjede variabel regionen av det 17D8 humane monoklonale antistoffet. CDR1 (SEQ ID NO: 36), CDR2 (SEQ ID NO: 43) og CDR3 (SEQ ID NO: 50) regionene er skissert og V og J kimlinje avstamningene er indikert.
Figur 2A viser nukleotidsekvensen (SEQ ID NO: 58) og aminosyresekvensen (SEQ ID NO: 2) av tung kjede variabel regionen av det 2D3 humane monoklonale antistoffet. CDR1 (SEQ ID NO: 16), CDR2 (SEQ ID NO: 23) og CDR3 (SEQ ID NO: 30) regionene er skissert og V og J kimlinje avstamningene er indikert.
Figur 2B viser nukleotidsekvensen (SEQ ID NO: 65) og aminosyresekvensen (SEQ ID NO: 9) av lett kjede variabel regionen av det 2D3 humane monoklonale antistoffet. CDR1 (SEQ ID NO: 37), CDR2 (SEQ ID NO: 44) og CDR3 (SEQ ID NO: 51) regionene er skissert og V og J kimlinje avstamningene er indikert.
Figur 3A viser nukleotidsekvensen (SEQ ID NO: 59) og aminosyresekvensen (SEQ ID NO: 3) av tung kjede variabel regionen av det 4H1 humane monoklonale antistoffet. CDR1 (SEQ ID NO: 17), CDR2 (SEQ ID NO: 24) og CDR3 (SEQ ID NO: 31) regionene er skissert og V og J kimlinje avstamningene er indikert.
Figur 3B viser nukleotidsekvensen (SEQ ID NO: 66) og aminosyresekvensen (SEQ ID NO: 10) av lett kjede variabel regionen av det 4H1 humane monoklonale antistoffet. CDR1 (SEQ ID NO: 38), CDR2 (SEQ ID NO: 45) og CDR3 (SEQ ID NO: 52) regionene er skissert og V og J kimlinje avstamningene er indikert.
Figur 4A viser nukleotidsekvensen (SEQ ID NO: 60) og aminosyresekvensen (SEQ ID NO: 4) av tung kjede variabel regionen av det 5C4 humane monoklonale antistoffet. CDR1 (SEQ ID NO: 18), CDR2 (SEQ ID NO: 25) og CDR3 (SEQ ID NO: 32) regionene er skissert og V og J kimlinje avstamningene er indikert.
Figur 4B viser nukleotidsekvensen (SEQ ID NO: 67) og aminosyresekvensen (SEQ ID NO: 11) for lett kjede variabel regionen av det 5C4 humane monoklonale antistoffet. CDR1 (SEQ ID NO: 39), CDR2 (SEQ ID NO: 46) og CDR3 (SEQ ID NO: 53) regionene er skissert og V og J kimlinje avstamningene er indikert.
Figur 5A viser nukleotidsekvensen (SEQ ID NO: 61) og aminosyresekvensen (SEQ ID NO: 5) av tung kjede variabel regionen av det 4A11 humane monoklonale antistoffet. CDR1 (SEQ ID NO: 19), CDR2 (SEQ ID NO: 26) og CDR3 (SEQ ID NO: 33) regionene er skissert og V og J kimlinje avstamningene er indikert.
Figur 5B viser nukleotidsekvensen (SEQ ID NO: 68) og aminosyresekvensen (SEQ ID NO: 12) av lett kjede variabel regionen av det 4A11 humane monoklonale antistoffet. CDR1 (SEQ ID NO: 40), CDR2 (SEQ ID NO: 47) og CDR3 (SEQ ID NO: 54) regionene er skissert og V og J kimlinje avstamningene er indikert.
Figur 6A viser nukleotidsekvensen (SEQ ID NO: 62) og aminosyresekvensen (SEQ ID NO: 6) av tung kjede variabel regionen av det 7D3 humane monoklonale antistoffet. CDR1 (SEQ ID NO: 20), CDR2 (SEQ ID NO: 27) og CDR3 (SEQ ID NO: 34) regionene er skissert og V og J kimlinje avstamningene er indikert.
Figur 6B viser nukleotidsekvensen (SEQ ID NO: 69) og aminosyresekvensen (SEQ ID NO: 13) av lett kjede variabel regionen av det 7D3 humane monoklonale antistoffet. CDR1 (SEQ ID NO: 41), CDR2 (SEQ ID NO: 48) og CDR3 (SEQ ID NO: 55) regionene er skissert og V og J kimlinje avstamningene er indikert.
Figur 7A viser nukleotidsekvensen (SEQ ID NO: 63) og aminosyresekvensen (SEQ ID NO: 7) av tung kjede variabel regionen av det 5F4 humane monoklonale antistoffet. CDR1 (SEQ ID NO: 21), CDR2 (SEQ ID NO: 28) og CDR3 (SEQ ID NO: 35) regionene er skissert og V og J kimlinje avstamningene er indikert.
Figur 7B viser nukleotidsekvensen (SEQ ID NO: 70) og aminosyresekvensen (SEQ ID NO: 14) av lett kjede variabel regionen av det 5F4 humane monoklonale antistoffet. CDR1 (SEQ ID NO: 42), CDR2 (SEQ ID NO: 49) og CDR3 (SEQ ID NO: 56) regionene er skissert og V og J kimlinje avstamningene er indikert.
Figur 8 viser oppstillingen av aminosyresekvensen av tung kjede variabel regionen av 17D8, 2D3, 4H1, 5C4 og 7D3 med den humane kimlinje VH 3-33 aminosyresekvensen (SEQ ID NO: 71).
Figur 9 viser oppstillingen av aminosyresekvensen av lett kjede variabel regionen av 17D8, 2D3 og 7D3 med den humane kimlinje Vk L6 aminosyresekvensen (SEQ ID NO: 73).
Figur 10 viser oppstillingen av aminosyresekvensen av lett kjede variabel regionen av 4H1 og 5C4 med den humane kimlinje Vk L6 aminosyresekvensen (SEQ ID NO: 73).
Figur 11 viser oppstillingen av aminosyresekvensen av tung kjede variabel regionen av 4A11 og 5F4 med den humane kimlinje VH 4-39 aminosyresekvensen (SEQ ID NO: 72).
Figur 12 viser oppstillingen av aminosyresekvensen av lett kjede variabel regionen av 4A11 og 5F4 med den humane kimlinje Vk L15 aminosyresekvensen (SEQ ID NO: 74).
Figurer 13A-13B viser resultatene av flowcytometriforsøk som viser at de humane monoklonale antistoffene 5C4 og 4H1, rettet mot humant PD-1, binder celleoverflaten av CHO celler transfektert med full-lengde humant PD-1. Figur 13A viser flowcytometri-plottet for 5C4. Figur 13B viser flowcytometri-plottet for 4H1. Den tynne linjen representerer bindingen til CHO celler og den tykke linjen representerer bindingen til CHO hPD-1 celler.
Figur 14 viser et diagram som viser at de humane monoklonale antistoffer 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, og 4A11, rettet mot humant PD-1, binder spesifikt til PD-1, og ikke til andre medlemmer av CD28 familien.
Figurer 15A-15C viser resultatene av flowcytometriforsøk som viser at de humane monoklonale antistoffene 4H1 og 5C4, rettet mot humant PD-1, binder til PD-1 på celleoverflaten. Figur 15A viser binding til aktiverte humane T-celler. Figur 15B viser bindingen til cynomolgus ape T-celler. Figur 15C viser bindingen til CHO transfekterte celler som uttrykker PD-1.
Figurer 16A-16C viser resultatene fra forsøk som viser at humane monoklonale antistoffer mot humant PD-1 fremmer T-celleproliferasjon, IFN-gammasekresjon og IL-2 sekresjon i en blandet lymfocyttreaksjonsanalyse. Figur 16A er et stolpediagram som viser konsentrasjonsavhengig T-celleproliferasjon; Figur 16B er et stolpediagram som viser konsentrasjonsavhengig IFN-gamma sekresjon; Figur 16C er et stolpediagram dom viser konsentrasjonsavhengig IL-2 sekresjon.
Figurer 17A-17B viser resultatene av flowcytometriforsøk som viser at humane monoklonale antistoffer mot humant PD-1 blokkerer bindingen av PD-L1 og PD-L2 til CHO transfekterte celler som uttrykker PD-1. Figur 17A er en kurve som viser inhibering av PD-L1; Figur 17B er en kurve som viser inhibering av binding av PD-L2.
Figur 18 viser resultatene av flowcytometriforsøk som viser at humane monoklonale antistoffer mot humant PD-1 ikke fremmer T-celleapoptose.
Figur 19 viser resultatene fra forsøk som viser at anti-PD-HuMabs har en konsentrasjonsavhengig effekt på IFN-gammasekresjon ved PBMC’er fra CMV-positive donorer når PBMC’er ble stimulert med et CMV lysat og anti-PD-1.
Figur 20 viser resultatene av tumorvekstforsøk i et musemodellsystem som viser at behandling in vivo av musetumorer med anti-PD-1 antistoffer inhiberer veksten av tumorer.
Figurer 21A til 21D viser tumorvolum over tid i individuelle mus som ble implantert med MC38 kolontumorceller (PD-L1<–>) og behandlet på den samme dag med en av de etterfølgende terapier: (A) mus IgG (kontroll), (B) anti-CTLA-4 antistoff, (C) anti-PD-1 antistoff, og (D) anti-CTLA-4 antistoff og anti-PD-1 antistoff. Musene mottok deretter antistoffbehandlinger på dager 3, 6 og 10 som beskrevet i eksempel 13 og tumorvolum ble målt over 60 dager.
Figur 22 viser gjennomsnittlig tumorvolum hos musene vist i figur 21.
Figur 23 viser median tumorvolumet for musene vist i figur 21.
Figurer 24A til 24D viser tumorvolumet over tid i individuelle mus som ble implantert med MC38 kolontumorceller (PD-L1<– >) og en uke senere behandlet med en av de etterfølgende terapier: (A) mus IgG (kontroll), (B) anti-CTLA-4 antistoff, (C) anti-PD-1 antistoff og (D) anti-CTLA-4 antistoff og anti-PD-1 antistoff. Tumorvolumet på den første behandlingsdagen var omtrent 315 mm<3>. Musene mottok deretter antistoffbehandlinger på dager 3, 6 og 10 som beskrevet i eksempel 14.
Figur 25 viser gjennomsnittlig tumorvolum for musene vist i figur 24.
Figur 26 viser median tumorvolumet for musene vist i figur 24.
Figur 27 viser gjennomsnittlig tumorvolum over tid i individuelle mus som ble implantert med MC38 kolon tumorceller (PD-L1<–>) (dag -7) og deretter behandlet på dager 0, 3, 6 og 10 etter implantasjon (som beskrevet i eksempel 15) med en av de etterfølgende terapier: (A) mus IgG som en kontroll (20 mg/kg, X20) (B) anti-PD-1 antistoff (10 mg/kg) og mus IgG (10 mg/kg) (P10X10), (C) anti-CTLA-4 antistoff (10 mg/kg) og mus IgG (10 mg/kg) (C10X10), (D) anti-CTLA-4 antistoff og anti-PD-1 antistoff (10 mg/kg hver) (C10P10), (E) anti-CTLA-4 antistoff og anti-PD-1 antistoff (3 mg/kg hver) (C3P3), og (F) anti-CTLA-4 antistoff og anti-PD-1 antistoff (1 mg/kg hver) (C1P1). To grupper av mus ble behandlet med hvert antistoff påfølgende som følger: (G) anti-CTLA-4 antistoff (10 mg/kg, dag 0), anti-CTLA-4 antistoff (10 mg/kg, dag 3), anti-PD-1 antistoff (10 mg/kg, dag 6), og anti-PD-1 antistoff (10 mg/kg, dag 10) (C10C10P10P10); og (H) anti-PD-1 antistoff (10 mg/kg, dag 0), anti-PD-1 antistoff (10 mg/kg, dag 3), anti-CTLA-4 antistoff (10 mg/kg, dag 6), og anti-CTLA-4 antistoff (10 mg/kg, dag 10) (10 mg/kg, dag 10) (P10P10C10C10).
Figur 28 viser gjennomsnittlig tumorvolum for musene vist i figur 27.
Figur 29 viser median tumorvolumet for musene vist i figur 27.
Figurer 30A til 30F viser tumorvolumet over tid i individuelle mus som ble implantert med SA1/N fibrosarkomceller (PD-L1<–>) og som en dag senere ble behandlet med en av de etterfølgende terapier: (A) PBS (vehikkelkontroll), (B) mus IgG (antistoffkontroll, 10 mg/kg), (C) anti-PD-1 antistoff (10 mg/kg), (D) anti-CTLA-4 antistoff (10 mg/kg), (E) anti-CTLA-4 antistoff (0,2 mg/kg), and (F) anti-PD-1 antistoff (10 mg/kg) og anti-CTLA-4 antistoff (0,2 mg/kg). Musene mottok påfølgende antistoffbehandlinger på dager 4, 7 og 11 som beskrevet i eksempel 16 og tumorvolum ble målt over 41 dager.
Figur 32 viser gjennomsnittlig tumorvolum for musene vist i figur 29.
Figur 31 viser median tumorvolumet for musene vist i figur 29.
Figurer 33A til 33J viser tumorvolumet over tid i individuelle mus som ble implantert med SA1/N fibrosarkomceller (PD-L1<–>) og deretter behandlet på dager 7, 10, 13 og 17 etter implantasjon (som beskrevet i eksempel 17) med en av de etterfølgende terapier: (A) PBS (vehikkelkontroll), (B) mus IgG (antistoffkontroll, 10 mg/kg), (C) anti-CTLA-4 antistoff (0,25 mg/kg), (D) anti-CTLA-4 antistoff (0,5 mg/kg), (E) anti-CTLA-4 antistoff (5 mg/kg), (F) anti-PD-1 antistoff (3 mg/kg), (G) anti-PD-1 antistoff (10 mg/kg), (H) anti-PD-1 antistoff (10 mg/kg) og anti-CTLA-4 antistoff (0,25 mg/kg), (I) anti-PD-1 antistoff (10 mg/kg) og anti-CTLA-4 antistoff (0,5 mg/kg), og (F) anti-PD-1 antistoff (3 mg/kg) og anti-CTLA-4 antistoff (0,5 mg/kg). Tumorvolumet på den første dag av behandlingen var omtrent 110 mm<3>.
Figur 34 viser gjennomsnittlig tumorvolum for musene vist i figur 33.
Figur 35 viser median tumorvolumet for musene vist i figur 33.
Figurer 36A og 36B viser tumorvolumet over tid i indivuelle mus som ble implantert med SA1/N fibrosarkomceller (PD-L1<–>) og deretter behandlet på dager 10, 13, 16 og 19 etter implantasjon (som beskrevet i eksempel 17) med en av de etterfølgende terapier: (A) mus IgG (antistoffkontroll, 10 mg/kg) eller (B) anti-PD-1 antistoff (10 mg/kg) og anti-CTLA-4 antistoff (1 mg/kg). Tumorvolumet på den første dag av behandlingen var omtrent 250 mm<3>.
Figur 37 viser gjennomsnittlig tumorvolum for musene vist i figur 36.
Figur 38 viser median tumorvolumet for musene vist i figur 36.
Figur 39 viser gjennomsnittlig og median prosent tumorinhibering beregnet fra tumorvolumene vist i figurer 33 og 36.
Figurer 40A til 40D viser tumorvolumet i BALB/c mus som var implantert subkutant med RENCA renale adenokarsinomceller (PD-L1<+>) (Murphy and Hrushesky (1973) J. Nat’l. Cancer Res. 50:1013-1025) (dag -12) og deretter behandlet intraperitonealt på dager 0, 3, 6 og 9 etter implantasjon med en av de etterfølgende terapier: (A) mus IgG (antistofkontroll, 20 mg/kg), (B) anti-PD-1 antistoff (10 mg/kg), (C) anti-CTLA-4 antistoff (10 mg/kg), og (D) anti-PD-1 antistoff (10 mg/kg) i kombinasjon med anti-CTLA-4 antistoff (10 mg/kg).
Tumorvolumet på den første dag av behandlingen var omtrent 115 mm<3>.
Figur 41 viser at binding av mus PD-L2-Fc fusjonsprotein til mus PD-1 (mPD-1) er blokkert ved anti-mPD-1 antistoff 4H2 på en doseavhengig måte. Bindingen detekteres ved å måle fluorescens av FITC-merket esel-anti-rotte IgG ved ELISA. Desto større MFI (gjennomsnittlig fluorescensintensitet), desto større binding.
Figur 42 viser bindingskurver av anti-mPD-1 antistoffer til immobilisert mPD-1-Fc fusjonsprotein ved ELISA.
Figur 43 viser bindingskurven for rotte anti-mPD-1 antistoff 4H2.B3 til mPD-1-uttrykkende CHO celler. Binding ble detektert med esel-anti-rotte IgG, FITC konjugert og målt ved FACS (MFI).
Figur 44 viser bindingskurven for mPD-L1-hFc fusjonsprotein til mPD-1-uttrykkende CHO celler i nærvær av økende konsentrasjon av anti-mPD-1 antistoff 4H2.B3. Binding ble detektert med geit–anti–human IgG, FITC konjugert og målt ved FACS (MFI).
Figur 45 viser bindingskurver for rotte anti-mPD-1 antistoff 4H2.B3 til mPD-1-uttrykkende CHO celler sammenlignet med kimært rotte:mus anti-mPD-1 antistoff 4H2.
Figur 46 viser bindingskurvene for mPD-L1-hFc fusjonsprotein til mPD-1-uttrykkende CHO celler i nærvær av økende konsentrasjon av enten rotte anti-mPD-1 antistoff 4H2.B3 eller kimært rotte:mus anti-mPD-1 antistoff 4H2.
Figur 47 viser gjennomsnittlig tumorvolum av tumorfrie mus som på forhånd er behandlet med anti-PD1 antistoff og reeksponert med SA1/N fibrosarkomceller (PD-L1<–>). Også vist er gjennomsnittlig tumorvolum av “naïve” mus (kontroll, ikke tidligere eksponert eller behandlet) implantert med SA1/N fibrosarkomceller.
Figur 48 viser tumorvolumet over tid i individuelle mus som overlevde tumorfrie etter implantasjon av MC38 kolontumorceller (PD-L1<–>) og behandling med anti-PD1 antistoff eller en kombinasjon av anti-PD1 antistoff med anti-CTLA-4 antistoff, re-eksponert med 10x mere MC38 kolontumorceller enn den intiale behandling. Også vist er det gjennomsnittlige tumorvolum for ”naïve” mus (kontroll, ikke tidligere eksponert eller behandlet) implantert med MC38 kolontumorceller
Figur 49 viser gjennomsnittlig tumorvolum for musene vist i figur 48.
Figur 50 viser gjennomsnittlig tumorvolum over tid i individuelle mus som ble implantert med CT26 kolontumorceller.
Figurer 51A-B viser resultatene fra forsøk som viser at humane monoklonale antistoffer mot humant PD-1 fremmer T-celleproliferasjon og IFN-gammasekresjon i kulturer inneholdende T regulerende celler. Figur 50A er et stolpediagram som viser konsentrasjonsavhengig T-celleproliferasjon ved å anvende HuMAb 5C4; Figur 50B er et stolpediagram som viser konsentrasjonsavhengig IFN-gammasekresjon ved anvendelse av HuMAb 5C4.
Figurer 52A-B viser resultatene fra forsøk som viser at humane monoklonale antistoffer mot humant PD-1 fremmer T-celleproliferasjon og IFN-gammasekresjon i kulturer inneholdende aktiverte T-celler. Figur 51A er et stolpediagram som viser konsentrasjonsavhengig T-celleproliferasjon ved å anvende HuMAb 5C4; Figur 51B er et stolpediagram som viser konsentrasjonsavhengig IFN-gammasekresjon ved anvendelse av HuMAb 5C4.
Figur 53 viser resultatene av en antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet (ADCC) analyse som viser at humane monoklonale anti-PD-1 antistoffer dreper humane aktiverte T-celler på en ADCC konsentrasjonsavhengig måte i forhold til Fc regionen av anti-PD-1 antistoffet.
Figur 54 viser resultatene fra en komplementavhengig cytotoksisitet (CDC) analyse som viser at humane monoklonale antiPD-1 antistoffer ikke dreper humane aktiverte T-celler på en CDC konsentrasjonsavhengig måte.
I ett aspekt er det i den foreliggende beskrivelse beskrevet isolerte monoklonale antistoffer, særlig humane monoklonale antistoffer, som binder spesifikt til PD-1. I visse aspekter utviser antistoffene ifølge den foreliggende beskrivelse en eller flere ønskelige funksjonelle egenskaper, slik som høy affinitetsbinding til PD-1, mangel på kryssreaktivitet til andre CD28 familiemedlemmer, evnen til å stimulere T-celleproliferasjon, IFN- γ og/eller IL-2 sekresjon i blandede lymfocytt reaksjoner, evnen til å inhibere binding av en eller flere PD-1 ligander (f.eks. PD-L1 og/eller PD-L2), evnen til å kryssreagere med cynomolgus ape PD-1, evnen til å stimulere antigen-spesifikke minneresponser, evnen til å stimulere antistoffresponser og/eller evnen til å inhibere vekst av tumorceller in vivo. I tillegg eller alternativt er antistoffene ifølge den foreliggende beskrivelse avledet fra spesielt tung og lett kjede kimlinje sekvenser og/eller omfatter spesielt strukturelle trekk slik som CDR regioner som omfatter spesielle aminosyresekvenser.
Oppfinnelsen vedrører den kombinerte bruk av monoklonale antistoffer som spesifikt binder til PD-1 og monoklonale antistoffer som spesifikt binder til CTLA-4.
Fremgangsmåter for å inhibere vekst av tumorceller i et individ ved anvendelse av anti-PD-1 antistoffer er beskrevet. Som demonstrert heri er anti-PD-1 antistoffer i stand til å inhibere tumorcellevekst in vivo. Den foreliggende beskrivelse vedrører også fremgangsmåter for å anvende antistoffene for å modifisere en immunrespons, såvel som for å behandle sykdommer slik som cancer eller infeksjonssykdom, eller for å stimulere en beskyttende immunrespons eller for å stimulere antigenspesifikke immunresponser (f.eks. ved koadministrering av anti-PD-1 med et antigen av interesse).
For at den foreliggende oppfinnelse skal bli lettere forstått, skal bestemte betegnelser først defineres. Ytterligere definisjoner er angitt gjennom den detaljerte beskrivelsen.
Betegnelsen “Programmert død 1,” “Programmert celledød 1,” “Protein PD-1,” “PD-1,” PD1,” “PDCD1,” “hPD-1” og “hPD-I” anvendes om hverandre og inkluderer varianter, isoformer, spesiehomologer av humant PD-1, og analoger med minst en felles epitop med PD-1. Den fullstendige PD-1 sekvensen kan man finne under GenBank deponeringsnr. U64863.
Betegnelsene “cytotoksisk T lymfocytt-assosiert antigen-4,” “CTLA-4,” “CTLA4,” “CTLA-4 antigen” og “CD152” (se f.eks., Murata, Am. J. Pathol. (1999) 155:453-460) anvendes om hverandre og inkluderer varianter, isoformer, specieshomologer av humant CTLA-4, og analoger med minst en felles epitop med CTLA-4 (se f.eks. Balzano (1992) Int. J. Cancer Suppl. 7:28-32). Den fullstendige CTLA-4 nukleinsyresekvensen finner man under GenBank deponeringsnr. L15006.
Betegnelsen “immunrespons” refererer til virkningen av f.eks. lymfocytter, antigenpresenterende celler fagocytiske celler, granulocytter og oppløselige makrofager produsert ved hjelp av de ovennevnte celler eller leveren (inkluderende antistoffer, cytokiner og komplement) som resulterer i selektiv skade på, destruksjon av eller eliminering fra menneskekroppen av innvaderende patogener, celler eller vev infisert med patogener, cancerceller, eller, i tilfeller av autoimmunitet eller patologisk inflammasjon, normale humane celler eller vev.
Et ”signaltransduksjonsspor“ refererer til den biokjemiske sammenheng mellom en rekke signaltransduksjonsmolekyler som spiller en rolle i transmisjonen av et signal fra en del av en celle til en annen del av en celle. Som anvendt heri inkluderer betegnelsen “celleoverflatereseptor” f.eks. molekyler og komplekser av molekyler i stand til å motta et signal og transmisjonen av et slikt signal over plasmamembranen til en celle. Et eksempel på en “celleoverflatereseptor” ifølge oppfinnelsen er PD-1 reseptoren.
Betegnelsen “antistoff” som omtalt heri inkluderer hele antistoffer og et hvilket som helst antigen-bindende fragment (dvs. “antigen-bindende del”) eller enkeltkjeder derav. Et "antistoff" refererer til et glykoprotein som omfatter minst to tunge (H) kjeder og to lette (L) kjeder som er interforbundet ved hjelp av disulfidbindinger, eller en antigenbindende del derav. Hver tunge kjede omfatter et tung kjede variabel region (forkortet heri som VH) og en tung kjede konstant region. Tung kjede konstant regionen omfatter tre domener, CH1, CH2 og CH3. Hver lette kjede omfatter et lett kjede variabel region (forkortet heri som VL) og en lett kjede konstant region. Lett kjede konstant regionen omfatter ett domene, CL. VH og VL regionene kan videre sub-oppdeles i regioner med hypervariabilitet, betegnet hypervariable områder (“complementary determining regions” (CDR)), avbrutt med regioner som er mer konservert, betegnet rammeregioner (FR). Hver VH og VL består av tre CDR’er og fire FR’er, ordnet fra amino-terminus til karboksy-terminus i følgende rekkefølge: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. De variable regionene av de tunge og lette kjeder inneholder et bindingsdomene som interagerer med et antigen. De konstante regionene av antistoffene kan mediere bindingen av immunglobulinet til vertsvev eller faktorer, som inkluderer forskjellige celler i immunsystemet (f.eks. effektorceller) og den første komponenten (Clq) av det klassiske komplementsystemet.
Betegnelsen "antigen-bindende del" for et antistoff (eller simpelthen “antistoffdel”), som anvendt heri, refererer til ett eller flere fragmenter av et antistoff som bibeholder evnen til spesifikt å binde til et antigen (f.eks. PD-1). Det er blitt vist at den antigen-bindende funksjon til et antistoff kan gjennomføres ved fragmenter av et full-lengde antistoff. Eksempler på bindingsfragmenter som omfattes av betegnelsen “antigen-bindende del” av et antistoff inkluderer (i) et Fab fragment, et monovalent fragment bestående av VL, VH, CL og CH1 domener; (ii) et F(ab')2 fragment, et bivalent fragment omfattende to Fab fragmenter koblet ved hjelp av disulfidbro i hengselregionen ; (iii) et Fd fragment bestående av VH og CH1 domener; (iv) et Fv fragment bestående av VL og VH domenene av en enkelt arm av et antistoff; (v) et dAb fragment (Ward et al., (1989) Nature 341:544-546), som består av et VH domene; og (vi) et isolert hypervariabelt område (CDR). Videre, skjønt de to domenene av Fv fragmentet, VL og VH, er kodet for av separate gener, kan de forenes ved anvendelse av rekombinante metoder ved hjelp av en syntetisk linker som gjør det mulig å fremstille dem som en enkelt proteinkjede hvori VL og VH regionene parer for å danne monovalente molekyler (kjent som enkeltkjede Fv (scFv); se f.eks. Bird et al. (1988) Science 242:423-426; og Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883).
Slike enkeltkjede antistoffer skal også være omfattet av betegnelsen “antigen-bindende del” av et antistoff. Disse antistofffragmenter oppnås ved å anvende konvensjonelle teknikker som er kjent av de fagkyndige på området, og fragmentene screenes for anvendbarhet på samme måte som intakte antistoffer.
Et “isolert antistoff” som anvendt heri skal referere til et antistoff som er i alt vesentlig fritt for andre antistoffer med forskjellige antigene spesifisiteter (f.eks. et isolert antistoff som spesifikt binder PD-1 er i alt vesentlig fri for antistoffer som spesifikt binder antigener annet enn PD-1). Et isolert antistoff som spesifikt binder PD-1 kan imidlertid ha kryssreaktivitet til andre antigener slik som PD-1 molekyler fra andre arter. Dessuten kan et isolert antistoff være i alt vesentlig fritt for annet cellulært materiale og/eller kjemikalier.
Betegnelsen "monoklonalt antistoff" eller "monoklonal antistoffsammensetning" som anvendt heri refererer til et preparat av antistoffmolekyler av enkelt molekylær sammensetning. En monoklonal antistoffsammensetning utviser en enkelt bindingsspesifisitet og en affinitet for en spesiell epitop.
Betegnelsen "humant antistoff", som anvendt heri, skal inkludere antistoffer med variable regioner hvori både rammeregioner og CDR regioner er avledet fra humane kimlinje immunoglobulinsekvenser. Videre, dersom antistoffet inneholder en konstant region, er den konstante regionen også avledet fra humane kimlinje immunoglobulinsekvenser. De humane antistoffene ifølge oppfinnelsen kan inkludere aminosyrerester som ikke er kodet for av humane kimlinje immunoglobulinsekvenser (f.eks. mutasjoner introdusert ved random eller sete-spesifikk mutagenese in vitro eller ved somatisk mutasjon in vivo). Betegnelsen “humant antistoff”, som anvendt heri, skal imidletid ikke inkludere antistoffer hvori CDR sekvenser avledet fra kimlinje til en annen pattedyrart, slik som en mus, er blitt podet på humane rammesekvenser.
Betegnelsen “humant monoklonalt antistoff” refererer til antistoffer som utviser en enkelt bindingsspesifisitet som har variable regioner hvori både ramme- og CDR regionene er avledet fra humane kimlinje immunoglobulinsekvenser. I en utførelsesform er de humane monoklonale antistoffene fremstilt ved hjelp av et hybridom som inkluderer en B celle oppnådd fra et transgent ikke-humant dyr f.eks. en transgen mus, som har et genom omfattende et human tung kjede transgen og et lett kjede transgen fusjonert til en immortalisert celle.
Betegnelsen "rekombinant humant antistoff", som anvendt heri, inkluderer alle humane antistoffer som er fremstilt, uttrykt, dannet eller isolert ved rekombinante midler, slik som (a) antistoffer isolert fra et dyr (f.eks. en mus) som er transgent eller transkromosomalt for humane immunoglobulingener eller et hybridom fremstilt derfra (beskrevet ytterligere nedenfor), (b) antistoffer isolert fra en vertscelle transformert til å uttrykke det humane antistoff, f.eks. fra et transfektom, (c) antistoffer isolert fra et rekombinant, kombinatorisk humant antistoffbibliotek, og (d) antistoffer fremstilt, uttrykt, dannet eller isolert ved hvilke som helst andre midler som involverer spleising av humane immunoglobulinsekvenser til andre DNA sekvenser. Slike rekombinante humane antistoffer har variable regioner hvori ramme- og CDR regionene er avledet fra humane kimlinje immunoglobulinsekvenser. I bestemte utførelsesformer kan imidlertid slike rekombinante humane antistoffer underkastes in vitro mutagenese (eller, når et dyr som er transgent for humane Ig sekvenser anvendes, in vivo somatisk mutagenese) og således er aminosyresekvensen av VH og VL regionene av de rekombinante antistoffer sekvenser som, mens avledet fra og relatert til humane kimlinje VH og VL sekvenser, kan da ikke eksistere naturlig innenfor det humane antistoff kimlinje repertoaret in vivo.
Som anvendt heri refererer “isotype” til antistoffklassen (f.eks. IgM og IgG1) som er kodet for av tung kjede konstant region genene.
Betegnelsen “et antistoff som gjenkjenner et antigen” og “et antistoff som er spesifikt for et antigen” anvendes heri om hverandre med betegnelsen “et antistoff som binder spesifikt til et antigen”.
Betegnelsen “humane antistoffderivater” refererer til en hvilken som helst modifisert form av det humane antistoff, f.eks. et konjugat av antistoffet og annet middel eller antistoff.
Betegnelsen “humanisert antistoff” skal referere til antistoffer hvori CDR sekvenser avledet fra kimlinje til en annen pattedyrart, slik som en mus, er blitt podet på humane rammesekvenser. Ytterligere rammeregionmodifikasjoner kan gjennomføres innenfor de humane rammesekvensene.
Betegnelsen “kimært antistoff” skal referere til antistoffer hvori variabel region sekvensene er avledet fra en art og konstant region sekvensene er avledet fra en annen art, slik som et antistoff hvori variabel region sekvensene er avledet fra et museantistoff og konstant region sekvensene avledet fra et humant antistoff.
Som anvendt heri skal et antistoff som “spesifikt binder til humant PD-1” referere til et antistoff som binder til humant PD-1 med en KD på 1 x 10<-7 >M eller mindre, mere foretrukket 5 x 10<-8 >M eller mindre, mere foretrukket 1 x 10<-8 >M eller mindre, mere foretrukket 5 x 10<-9 >M eller mindre.
Betegnelsen "Kassoc" eller “Ka”, som anvendt heri skal referere til assosiasjonsgraden av en spesiell antistoffantigen interaksjon, mens betegnelsen "Kdis" eller “Kd,” som anvendt heri skal referere til disassosiasjonsgraden av en spesiell antistoff-antigen interaksjon. Betegnelsen “KD”, som anvendt heri, skal referere til disassosiasjonskonstanten, som er oppnådd fra forholdet Kd til Ka (dvs. Kd/Ka) og er uttrykt som en molar konsentrasjon (M). KD verdier for antistoffer kan bestemmes ved å anvende en metode som er vel kjent innen teknikken. En foretrukket metode for å bestemme KD for et antistoff er ved å anvende overflateplasmonresonans, foretrukket ved å anvende et biosensorsystem slik som et Biacore system.
Som anvendt heri refererer betegnelsen “høy affinitet” for et IgG antistoff til et antistoff med KD på 10<-8 >M eller mindre, mere foretrukket 10<-9 >M eller mindre og enda mere foretrukket 10<-10 >M eller mindre for et målantigen. “Høyaffinitetsbinding” kan imidlertid variere for andre antistoff isotyper. “Høyaffinitetsbinding” for en IgM isotype refererer f.eks. til et antistoff med en KD på 10<-7 >M eller mindre, mere foretrukket 10<-8 >M eller mindre, enda mere foretrukket 10<-9 >M eller mindre.
Betegnelsen “behandling” eller “terapi” refererer til administrering av et aktivt middel med det formål å helbrede, lege, lette, lindre, endre, kurere, forandre, forbedre eller påvirke en tilstand (f.eks. en sykdom), tilstandssymptomer, eller for å forhindre eller utsette inntreden av symptomene, komplikasjoner, biokjemiske indikasjoner på en sykdom eller på annen måte stanse eller inhibere ytterligere utvikling av sykdommen, tilstanden, eller lidelsen på en statistisk signifikant måte.
En negativ hendelse “adverse event” (AE) som anvendt heri er et hvilket som helst ugunstig og generelt utilsiktet, eller til og med uønsket, tegn (som inkluderer et unormalt laboratoriefunn), symptom, eller sykdom assosiert med bruk av en medisinsk behandling. En negativ hendelse kan f.eks. være forbundet med aktivering av immunsystemet eller ekspansjon av immunsystemceller (f.eks. T-celler) som svar på en behandling. En medisinsk behandling kan ha en eller flere assosierte AE’er og hver AE kan ha samme eller ulik grad av alvorlighet. Henvisning til metoder i stand til å “endre negative hendelser” betyr et behandlingsregime som nedsetter forekomsten og/eller alvorligheten av en eller flere AE’er assosiert med bruk av et forskjellig behandlingsregime.
Som anvendt heri refererer “hyperproliferativ sykdom” til tilstander hvor cellevekst er økt over normale nivåer.
Hyperproliferative sykdommer eller lidelser inkluderer f.eks. maligne sykdommer (f.eks. øsofagial cancer, koloncancer, biliær cancer) og ikke-maligne sykdommer (f.eks. aterosklerose, benign hyperplasi, benign prostatahypertrofi).
Som anvendt heri betyr “subterapeutisk dose” en dose av en terapeutisk forbindelse (f.eks. en dose av et antistoff) som er lavere enn den vanlige eller typiske dosen av den terapeutiske forbindelsen når administrert alene for behandling av en hyperproliferativ sykdom (f.eks. cancer). En subterapeutisk dose av CTLA-4 antistoff er f.eks. en enkeltdose av antistoffet som er minst omtrent 3 mg/kg, dvs. den kjente dosen av anti-CTLA-4 antistoff.
Anvendelse av alternativet (f.eks. “eller”) bør forstås til å bety enten en, begge eller en hvilken som helst kombinasjon av alternativene. Som anvendt heri skal den ubestemte artikkelen “en/ei/et” forstås til å referere til “en eller flere” av en hvilken som helst angitt eller nevnt komponent.
Som anvendt heri betyr “omtrent” eller “bestående i alt vesentlig av” innenfor en akseptabel feilgrense for den spesielle verdi som bestemt av en fagkyndig på området, som delvis vil avhenge av hvordan verdien måles eller bestemmes, dvs. begrensningene i målesystemet.
“Omtrent” eller “bestå i alt vesentlig av” kan f.eks. bety innenfor 1 eller mere enn 1 standardavvik per kjent praksis. Alternativt kan “omtrent” eller “bestå i alt vesentlig av” bety et område opptil 20%. Videre, særlig med hensyn til biologiske systemer eller prosesser kan betegnelsene bety opptil en størrelsesorden eller opptil 5-ganger av en verdi. Når spesielle verdier er tilveiebragt i søknaden og kravene, og dersom annet ikke er angitt, bør betydningen for “omtrent” eller “bestå i alt vesentlig av” antas å være innenfor en godtagbar feilgrense for den spesielle verdien.
Som beskrevet heri skal et hvilket som helst konsentrasjonsområde, prosentområde, forholdsområde eller heltallområde forstås til å inkludere verdien av et hvilket som helst heltall innenfor det angitte området og, når passende, fraksjon derav (slik som en tidel og en hundredel av heltallet), dersom annet ikke er indikert.
Som anvendt heri inkluderer betegnelsen “individ” et hvilket som helst humant dyr eller ikke-humant dyr. Betegnelsen “ikke-humant dyr” inkluderer alle vertebrater, f.eks. pattedyr og ikke-pattedyr, slik som ikke-humane primater, sauer, hunder, katter, hester, kyr, høner, amfibier, reptiler, osv.
Unntatt når spesifikt angitt, blir betegnelsen “pasient” eller “individ” anvendt om hverandre.
Forskjellige aspekter av oppfinnelsen er beskrevet mere detaljert i de etterfølgende underavsnitt.
Anti-PD-1 Antistoffer
Antistoffene beskrevet her er kjennetegnet ved spesielle funksjonelle trekk eller egenskaper hos antistoffene.
Antistoffene binder f.eks. spesifikt til PD-1 (f.eks. binder til humant PD-1 og kan kryssreagere med PD-1 fra andre arter, slik som cynomolgus ape). Et antistoff beskrevet her binder foretrukket til PD-1 med høy affinitet, f.eks. med en KD på 1 x 10<-7 >M eller mindre. Anti-PD-1 antistoffene ifølge den foreliggende beskrivelse utviser foretrukket en eller flere av de etterfølgende egenskaper:
(a) binder til humant PD-1 med en KD på 1 x 10<-7 >M eller mindre;
(b) binder i alt vesentlig ikke til humant CD28, CTLA-4 eller ICOS;
(c) øker T-celleproliferasjon i en “Mixed Lymphocyte Reaction” (MLR) analyse;
(d) øker interferon-gamma produksjon i en MLR analyse;
(e) øker IL-2 sekresjon i en MLR analyse;
(f) binder til humant PD-1 og cynomolgus ape PD-1;
(g) inhiberer bindingen av PD-L1 og/eller PD-L2 til PD-1; (h) stimulerer antigenspesifikke minneresponser;
(i) stimulerer antistoffresponser;
(j) inhiberer tumorcellevekst in vivo.
Antistoffet binder foretrukket til humant PD-1 med en KD på 5 x 10<-8 >M eller mindre, binder til humant PD-1 med en KD på 1 x 10<-8 >M eller mindre, binder til humant PD-1 med en KD på 5 x 10<-9 >M eller mindre, eller binder til humant PD-1 med en KD på mellom 1 x 10<-8 >M og 1 x 10<-10 >M eller mindre.
Et antistoff ifølge den foreliggende beskrivelse kan utvise en hvilken helst kombinasjon av de ovenfor angitte trekk slik som to, tre, fire, fem eller flere av de ovenfor angitte trekk.
Standard analyser for å evaluere bindingsevnen hos antistoffene overfor PD-1 er kjent innen teknikken og inkluderer f.eks. ELISA’er, Western blots og RIA’er. Bindingskinetikkene (f.eks. bindingsaffinitet) for antistoffene kan også bestemmes ved standard analyser som er kjent innen teknikken, slik som ved Biacore analyse. Passende analyser for å evaluere en hvilken som helst av de angitte karakteristikker er beskrevet detaljert i eksemplene.
Monoklonale antistoffer 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 og 5F4
Et foretrukket antistoff for anvendelse i den foreliggende oppfinnelse er antistoff 5C4. Det er også beskrevet humane monoklonale antistoffer 17D8, 2D3, 4H1, 4A11, 7D3 og 5F4 isolert og strukturelt karakterisert som beskrevet i eksempler 1 og 2. VH aminosyresekvensen til 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 og 5F4 er henholdsvis vist i SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5, 6 og 7. VL aminosyreseklvensen til 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 og 5F4 er henholdsvis vist i SEQ ID NO: 8, 9, 10, 11, 12, 13 og 14.
Den foreliggende beskrivelse tilveiebringer antistoffer som omfatter tung kjede og lett kjede CDR1’ene, CDR2’ene og CDR3’ene av 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 og 5F4, eller kombinasjoner derav. Aminosyresekvensene for VH CDR1’ene av 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 og 5F4 er henholdsvis vist i SEQ ID NO:15, 16, 17, 18, 19, 20 og 21. Aminosyresekvensene av VH CDR2’ene av 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 og 5F4 er henholdsvis vist i SEQ ID NO: 22, 23, 24, 25, 26, 27 og 28. Aminosyresekvensene av VH CDR3’ene av 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 og 5F4 er henholdsvis vist i SEQ ID NO: 29, 30, 31, 32, 33, 34 og 35. Aminosyresekvensene av Vk CDR1’ene av 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 og 5F4 er henholdsvis vist i SEQ ID NO: 36, 37, 38, 39, 40, 41 og 42. Aminosekvensene av Vk CDR2’ene av 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 og 5F4 er henholdsvis vist i SEQ ID NO: 43, 44, 45, 46, 47, 48 og 49. Aminosyresekvensene av Vk CDR3’ene av 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 og 5F4 er henholdsvis vist i SEQ ID NO: 50, 51, 52, 53, 54, 55 og 56. CDR regionene er beskrevet ved anvendelse av Kabat systemet (Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S.
Department of Health and Human Services, NIH Publication No.
91-3242).
Tabell 1 nedenfor viser en rekke aminosyreforandringer i rammeregionene til anti-PD-1 antistoffene 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 og 5F4 som avviker fra tung kjede opphavkimlinje sekvensen. For å returnere en eller flere av aminosyrene i rammeregionsekvensene til deres kimlinje konfigurasjon, kan de somatiske mutasjonene “tilbakemuteres” til kimlinje sekvensen ved f.eks. seterettet mutagenese eller PCR-mediert mutagenese.
Aminosyreforandringer kan forekomme i rammeregionene til anti-PD-1 antistoffene som er forskjellige fra lett kjede opphav-kimlinje sekvensen. For 17D8 er f.eks. aminosyrerest nr. 47 (innenfor FR2) av VK et isoleucin mens denne resten i den tilsvarende VK L6 kimlinje sekvensen er et leucin. For å returnere rammeregionsekvensene til deres kimlinje konfigurasjon kan de somatiske mutasjonene “tilbakemuteres” til kimlinje sekvensen ved (f.eks. seterettet mutagense nr. 13 av FR2) av VK i 17D8 kan “tilbakemuteres” fra isoleucin til leucin).
For 4A11, som et annet eksempel, er aminosyrerest nr. 20 (innenfor FR1) av VK et serin mens en rest i den tilsvarende VK L15 kimlinje sekvensen er et treonin. For å returnere rammeregionsekvensene til deres kimlinje konfigurasjon kan f.eks. rest nr. 20 av VK av 4A11 “tilbakemuteres” fra serin til treonin. Slike “tilbakemuterte” antistoffer skal også være omfattet av den foreliggende oppfinnelse.
Sammenstillingen av VH regionene for 17D8, 2D3, 4H1, 5C4 og 7D3 mot opphav-kimlinje VH 3-33 sekvensen er vist i figur 8. Sammenstillingen av VH regionene for 4A11 og 5F4 mot opphavkimlinje VH 4-39 sekvensen er vist i figur 11.
Tabell 1. Modifikasjoner hos antistoffer 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 og 5F4 fra tung kjede kimlinje konfigurasjonen.
En annen type av rammemodifikasjon involverer mutasjon av en eller flere rester innenfor rammeregionen, eller til og med innenfor én eller flere CDR regioner, for å fjerne T-celleepitoper for derved å redusere den potensielle immunogeniteten til antistoffet. Denne måte omtales også som “deimmunisering” og er beskrevet mer detaljert i U.S. Patent publikasjonsnr. 20030153043 av Carr et al.
I tillegg eller alternativt til modifikasjoner gjennomført innenfor rammen eller CDR regionene, kan antistoffer ifølge den foreliggende beskrivelse modelleres til å inkludere modifikasjoner innenfor Fc regionen, typisk for å endre en eller flere funksjonelle egenskaper til antistoffet, slik som serumhalveringstid, komplementfiksering, Fc reseptorbinding og/eller antigen-avhengig cellulær cytotoksisitet. Videre kan et antistoff ifølge den foreliggende beskrivelse modifiseres kjemisk (f.eks. en eller flere kjemiske enheter kan festes til antistoffet) eller kan modifiseres for å endre dets glykosylering, igjen for å endre en eller flere funksjonelle egenskaper til antistoffet. Hver av disse utførelsesformer er beskrevet ytterligere detaljert nedenfor. Nummereringen av rester i Fc regionen er den i EU indeksen til Kabat.
I ett eksempel er hengselregionen av CH1 modifisert slik at antallet cysteinrester i hengselregionen forandret, f.eks. økt eller nedsatt. Denne måte er ytterligere beskrevet i U.S. Patent nr. 5677 425 av Bodmer et al. Antallet cysteinrester i hengselregionen til CH1 forandres for, f.eks., å forenkle sammensetning av de lette og tunge kjeder for å øke eller nedsette antistoffets stabilitet.
I et annet eksempel blir Fc hengselregionen til et antistoff mutert for å nedsette antistoffets biologiske halveringstid.
Mere spesifikt innføres en eller flere aminosyremutasjoner i CH2-CH3 domene grenseflateregionen av Fc-hengselfragmentet slik at antistoffet har svekket Stafylokokk protein A (SpA) binding i forhold til nativ Fc-hengseldomene SpA binding. Denne måte er beskrevet mere detaljer i U.S. Patent nr. 6165 745 av Ward et al.
I et annet eksempel modifiseres antistoffet for å øke dets biologiske halveringstid. Forskjellige måter er mulig. En eller flere av de etterfølgende mutasjoner kan f.eks. introduseres: T252L, T254S, T256F, som beskrevet i U.S. Patent nr.
6 277 375 til Ward. Alternativt, for å øke den biologiske halveringstid, kan antistoffet endres innenfor CH1 eller CL regionen til å inneholde en redningsreseptor-bindingsepitop tatt fra to sløyfer av et CH2 domene av en Fc region av et IgG, som beskrevet i U.S. Patent nr. 5869 046 og 6121 022 av Presta et al.
I ytterligere eksempler endres Fc regionen ved å erstatte minst en aminosyrerest med en forskjellig aminosyrerest for å endre en eller flere av vektorfunksjonene til antistoffet. En eller flere aminosyrer som f.eks. er valgt fra aminosyrerester 234, 235, 236, 237, 297, 318, 320 og 322 kan erstattes med en forskjellig aminosyrerest slik at antistoffet har en endret affinitet for en effektorligand men bibeholder den antigen-bindende evnen til moderantistoffet. Effektorliganden hvortil affiniteten er endret kan f.eks. være en Fc reseptor eller C1 komponenten av komplement.
Denne måte er beskrevet mere detaljert i U.S. Patent nr. 5 624 821 og 5648 260, begge av Winter et al.
I et annet eksempel kan en eller flere aminosyrer valgt fra aminosyrerster 329, 331 og 322 erstattes med en forskjellig aminosyrerest slik at antistoffet har endret C1q binding og/eller redusert eller opphevet komplementavhengig cytotoksisitet (CDC). Denne måte er beskrevet mere detaljert i U.S. Patent nr. 6194 551 av Idusogie et al.
I et annet eksempel endres en eller flere aminosyrerester innenfor aminosyreposisjoner 231 og 239 for derved å endre antistoffets evne til å fiksere komplement. Denne måte er beskrevet ytterligere i PCT publikasjon WO 94/29351 av Bodmer et al.
I et annet eksempel modifiseres Fc regionen for å øke antistoffets evne til å mediere antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet (ADCC) og/eller for å øke antistoffets affinitet for en Fcγ reseptor ved å modifisere en eller flere aminosyrer i de etterfølgende posisjoner: 238, 239, 248, 249, 252, 254, 255, 256, 258, 265, 267, 268, 269, 270, 272, 276, 278, 280, 283, 285, 286, 289, 290, 292, 293, 294, 295, 296, 298, 301, 303, 305, 307, 309, 312, 315, 320, 322, 324, 326, 327, 329, 330, 331, 333, 334, 335, 337, 338, 340, 360, 373, 376, 378, 382, 388, 389, 398, 414, 416, 419, 430, 434, 435, 437, 438 eller 439. Denne måte er ytterligere beskrevet i PCT publikasjon WO 00/42072 av Presta. Dessuten er bindingssetene på humant IgG1 for Fc γR1, Fc γRII, Fc γRIII og FcRn blitt kartlagt og varianter med forbedret binding er blitt beskrevet (se Shields, R.L. et al. (2001) J. Biol. Chem.
276:6591-6604). Spesifikke mutasjoner i posisjoner 256, 290, 298, 333, 334 og 339 ble vist til å forbedre binding til Fc γRIII. I tillegg ble de etterfølgende kombinasjonsmutanter vist til å forbedre Fc γRIII binding: T256A/S298A, S298A/-E333A, S298A/K224A og S298A/E333A/K334A.
I et ytterligere eksempel er glykosyleringen av et antistoff modifisert. Et aglykosylert antistoff kan f.eks. fremstilles (dvs. antistoffet mangler glykosylering). Glykosylering kan f.eks. endres ved å øke antistoffets affinitet for antigen. Slike karbohydratmodifikasjoner kan f.eks. gjennomføres ved å endre ett eller flere glykosyleringsseter innenfor antistoffsekvensen. En eller flere aminosyresubstitusjoner kan f.eks. gjennomføres som resulterer i eliminering av en eller flere variabel region ramme-glykosyleringsseter for derved å eliminere glyskosylering i dette setet. Slik aglykosylering kan øke antistoffets affinitet for antigen. En slik metode er beskrevet mere detaljert i U.S. Patent nr.
5 714 350 og 6 350 861 av Co et al.
I tillegg eller alternativt kan et antistoff dannes som har en endret type av glykosylering, slik som et hypofukosylert antistoff med reduserte mengder fukosylrester eller et antistoff med økt todelte GlcNac strukturer. Slike endrede glykosyleringsmønstre er blitt vist til å øke ADCC evnen hos antistoffene. Slike karbohydratmodifikasjoner kan f.eks. gjennomføres ved å uttrykke antistoffet i en vertscelle med endret glykosyleringsmaskineri. Celler med endret glykosyleringsmaskineri er blitt beskrevet innen teknikken og kan anvendes som vertsceller for å uttrykke rekombinante antistoffer ifølge oppfinnelsen deri for derved å produsere et antistoff med endret glykosylering. Cellelinjene Ms704, Ms705 og Ms709 mangler f.eks. fukosyltransferasegenet, FUT8 (alpha (1,6) fukosyltransferase), slik at antistoffer uttrykt i Ms704, Ms705 og Ms709 cellelinjene mangler fukose på deres karbohydrater. Ms704, Ms705 og Ms709 FUT8<-/- >cellelinjene ble dannet ved den targeterte ødeleggelse av FUT8 genet i CHO/-DG44 celler ved å anvende to erstatningsvektorer (se U.S. Patent publikasjonsnr. 20040110704 av Yamane et al. og Yamane-Ohnuki et al. (2004) Biotechnol Bioeng 87:614-22). Som et annet eksempel beskriver EP 1176 195 av Hanai et al. en cellelinje med et funksjonelt splittet (“disrupted”) FUT8 gen, som koder for en fukosyltransferase, slik at antistoffet uttrykt i en slik cellelinje utviser hypofukosylering ved å redusere eller eliminere det alfa-1,6- bindingsrelaterte enzymet. Hanai et al. beskriver også cellelinjer med en lav enzymaktivitet for addisjon av fukose til N- acetylglukosaminet som binder til Fc regionen av et antistoff eller som ikke har enzymaktiviteten, f.eks. rottemyelom cellelinjen YB2/0 (ATCC CRL 1662). PCT publikasjon WO 03/035835 av Presta beskriver en variant CHO cellelinje, Lec13 celler, med redusert evne til å feste fukose til Asn (297)-koblede karbohydrater, som også resulterer i hypofukosylering av antistoffer uttrykt i denne vertscelle (se også Shields, R.L. et al. (2002) J. Biol. Chem. 277:26733-26740). PCT publikasjon WO 99/54342 av Umana et al. beskriver cellelinjer som er modulert til å uttrykke glykoprotein-modifiserende glykosyltransferase (f.eks. beta(1,4)-N-acetylglukosaminyltransferase III (GnTIII)) slik at antistoffet uttrykt i den modellerte cellelinjen uttrykker økte todelende GlcNac strukturer som resulterer i økt ADCC aktivitet hos antistoffene (se også Umana et al. (1999) Nat. Biotech. 17:176-180). Alternativt kan fukoserestene av antistoffet spaltes av ved å anvende et fukosidaseenzym. Fukosidasen alpha-L-fukosidase fjerner f.eks. fukosylrester fra antistoffer (Tarentino, A.L. et al. (1975) Biochem. 14:5516-23).
En annen modifikasjon av antistoffene heri som er omfattet er pegylering. Et antistoff kan pegyleres for, f.eks., å øke den biologiske (f.eks. serum) halveringstiden til antistoffet. For å pegylere et antistoff reageres antistoffet, eller fragment derav, typisk med polyetylenglykol (PEG), slik som en reaktiv ester eller aldehydderivat av PEG, under betingelser hvori en eller flere PEG grupper festes til antistoffet eller antistoff-fragmentet. Pegyleringen gjennomføres foretrukket via en acyleringsreaksjon eller alkyleringsreaksjon med et reaktivt PEG molekyl (eller en analog reaktiv vannoppløselig polymer). Som anvendt heri skal betegnelsen “polyetylenglykol” omfatte hvilken som helst av formene av PEG som er blitt anvendt for å derivatisere andre proteiner, slik som mono (C1-C10) alkoksy- eller aryloksypolyetylenglykol eller polyetylenglykolmaleimid. I visse utførelsesformer er antistoffet som skal pegyleres et aglykosylert antistoff. Fremgangsmåter for pegylering av proteiner er kjent innen teknikken og kan anvendes på antistoffene ifølge oppfinnelsen. Se f.eks. EP 0 154 316 av Nishimura et al. og EP 0401 384 av Ishikawa et al.
Nukleinsyremolekyler som koder for antistoffer
Det er også beskrevet nukleinsyremolekyler som koder for antistoffene ifølge den foreliggende beskrivelse. Nukleinsyrene kan være tilstede i hele celler, i et cellelysat eller i en delvis renset eller i alt vesentlig ren form. En nukleinsyre “isoleres” eller “gjøres i alt vesentlig ren” når renset bort fra andre cellulære komponenter eller andre kontaminanter, f.eks. andre cellulære nukleinsyrer eller proteiner, ved standard teknikker son inkluderer alkalisk/SDS behandling, CsCl gruppering (“banding”), kolonnekromatgrafi, agarosegelelektroforese og andre som er vel kjent innen teknikken. Se f.eks. Ausubel, et al., ed. (1987) Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing og Wiley Interscience, New York. En nukleinsyre ifølge den foreliggende beskrivelse kan f.eks. være DNA eller RNA og kan inneholde intron-sekvenser. I et foretrukket eksempel er nukleinsyren et cDNA molekyl.
Nukleinsyrer ifølge den foreliggende beskrivelse kan oppnås ved anvendelse av standard teknikker innen molekylær biologi. For antistoffer uttrykt ved hjelp av hybridomer (f.eks. hybridomer fremstilt fra transgene mus som bærer humane immunoglobulingener som beskrevet ytterligere nedenfor), kan cDNA’er som koder for lette og tunge kjeder i antistoffet dannet ved hybridomet oppnås ved hjelp av standard PCR amplifikasjon eller cDNA kloningsteknikker. For antistoffer oppnådd fra et immunoglobulin genbibliotek (f.eks. ved å anvende fag-display teknikker), kan nukleinsyre som koder for antistoffet utvinnes fra bilioteket.
Fortrukne nukleinsyremolekyler ifølge den foreliggende beskrivelse er dem som koder for ved VH ogh VL sekvensene 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 eller 5F4 monoklonale antistoffene. DNA sekvenser som koder for VH sekvensene av 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 og 5F4 er vist i henholdsvis SEQ ID NO: 57, 58, 59, 60, 61, 62 og 63. DNA sekvenser som koder for VL sekvensene av 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 og 5F4 er henholdsvis vist i SEQ ID NO: 64, 65, 66, 67, 68, 69 og 70.
Når DNA fragmenter som koder for VH og VL segmenter er oppnådd, kan disse DNA fragmenter videre manipuleres ved standard rekombinante DNA teknikker, f.eks. for å omdanne variabel region genene til full-lengde antistoffkjedegener, til Fab-fragment gener eller til et scFv gen. I disse manipulasjonene er et VL eller VH kodende DNA fragment operabelt koblet til et annet DNA fragment som koder for et annet protein, slik som en antistoff konstant region eller en fleksibel linker. Betegnelsen “operabelt koblet” som anvendt i denne sammenheng skal bety at de to DNA fragmentene er forenet slik at aminosyresekvensene som kodet for av de to DNA fragmentene forblir i-ramme. Det isolerte DNA som koder for VH regionen kan omdannes til et full-lengde tung kjede gen ved operativ kobling av det VH-kodende DNA til et annet DNA molekyl som koder for tung kjede konstant regioner (CH1, CH2 og CH3). Sekvensen for human tung kjede konstant region gener er kjent innen teknikken (se f.eks. Kabat, E. A., el al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH publikasjon nr. 91-3242) og DNA fragmenter som omfatter disse regioner kan oppnås ved standard PCR amplifikasjon. Tung kjede konstant regionen kan være en IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgE, IgM eller IgD konstant region, men er mest foretrukket en IgG1 eller IgG4 konstant region. For et Fabfragment tung kjede gen, kan det VH-kodende DNA være operativt koblet til et annet DNA molekyl som koder for kun tung kjede CH1 konstant regionen.
Det isolerte DNA som koder for VL regionen kan omdannes til et full-kengde lett kjede gen (såvel som et Fab lett kjede gen) ved operativ kobling av det VL-kodende DNA til et annet DNA molekyl som koder for lett kjede konstant regionen, CL. Sekvensene av human lett kjede region gener er kjent innen teknikken (se f.eks. Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S.
Department of Health and Human Services, NIH publikasjon nr.
91-3242) og DNA fragmenter som omfatter disse regioner kan oppnås ved standard PCR amplifikasjon. Lett kjede konstant regionen kan være en kappa eller lambda konstant region, men er mest foretrukket en kappa konstant region.
For å danne et scFv gen, blir de VH og VL-kodende DNA fragmenter operativt koblet til et annet fragment som koder for en fleksibel linker, f.eks. som koder for aminsosyresekvens (Gly4 -Ser)3, slik at VH og VL sekvensene kan uttrykkes som et tilgrensende enkeltkjedeprotein med VL og VH regionene forenet ved hjelp av den fleksible linker (se f.eks. Bird et al. (1988) Science 242:423-426; Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883; McCafferty et al., (1990) Nature 348:552-554).
Fremstilling av monoklonale antistoffer
Monoklonale antistoffer (mAb’er) ifølge den foreliggende beskrivelse kan fremstilles ved en rekke teknikker som inkluderer konvensjonell monoklonal antistoffmetodologi, f.eks. standard somatisk-cellehybridiseringsteknikken av Kohler og Milstein (1975) Nature 256: 495. Skjønt somatiskcelle hybridiseringsprosedyrer er foretrukne, kan prinsipielt andre teknikker for å fremstille monoklonalt antistoff anvendes, f.eks. viral eller onkogen transformasjon av B lymfocytter.
Det foretrukne animalske system for fremstilling av hybridomer er det murine system. Hybridomproduksjon i musen er en svært godt etablert prosedyre. Immuniseringsprotokollteknikker for isolering av immuniserte splenocytter for fusjon er kjent innen teknikken. Fusjonspartner (f.eks. murine myelomceller) og fusjonsprosedyrer er også kjente.
Kimære eller humaniserte antistoffer ifølge den foreliggende beskrivelse kan fremstilles på grunnlag av sekvensen av et murint monoklonalt antistoff fremstilt som beskrevet ovenfor. DNA som koder for tung og lett kjede immunoglobulinene kan oppnås fra det murine hybridom av interesse og moduleres til å inneholde ikke-murine (f.eks. humane) immonoglobulinsekvenser ved å anvende standard teknikker innen molekylær biologi. For å danne et kimært antistoff kan f.eks. de murine variable regioner kobles til humane konstant regioner ved anvendelse av en metode som er kjent innen teknikken (se f.eks. U.S. Patent nr. 4816 567 til Cabilly et al.). For å danne et humanisert antistoff kan de murine CDR regionene inserteres inn i en human ramme ved å anvende metoder som er kjent innen teknikken (se f.eks. U.S. Patent No. 5,225,539 til Winter, og U.S. Patent nr. 5530 101; 5 585 089; 5 693 762 og 6180 370 til Queen et al.).
I et foretrukket eksempel er antistoffene ifølge den foreliggende beskrivelse humane monoklonale antistoffer.
Slike humane monoklonale antistoffer rettet mot PD-1 kan genereres ved å anvende transgene eller transkromosom-mus som bærer deler av det humane immunsystemet i stedet for musesystemet. Disse transgene og transkromosome musene inkluderer mus omtalt heri som henholdsvis HuMAb mus og KM mus, og omtales samlet heri som “humane Ig mus”.
HuMAb musen (Medarex, Inc.) inneholder humane immunoglobulingen-miniloci som koder for urearrangerte human tung ( μ og γ) og κ lett kjede immunoglobuliner sammen med målrettede mutasjoner som inaktiverer de endogene μ og κ kjede loci (se f.eks. Lonberg, et al. (1994) Nature 368(6474): 856-859). Følgelig utviser musene redusert ekspresjon av mus IgM eller κ, og som svar på immunisering gjennomgår de introduserte humane tung og lett kjede transgener klasse switching og somatisk mutasjon for å generere høyaffinitets humant IgG κ monoklonalt (Lonberg, N. et al. (1994), supra; gjennomgått i Lonberg, N. (1994) Handbook of Experimental Pharmacology 113:49-101; Lonberg, N. og Huszar, D. (1995) Intern. Rev. Immunol. 13: 65-93, og Harding, F. and Lonberg, N. (1995) Ann. N.Y. Acad. Sci. 764:536-546). Fremstillingen og anvendelse av HuMab mus, og genomiske modifikasjoner gjennomført ved hjelp av slike mus er ytterligere beskrevet i Taylor, L. et al. (1992) Nucleic Acids Research 20:6287-6295; Chen, J. et al. (1993) International Immunology 5: 647-656; Tuaillon et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:3720-3724; Choi et al. (1993) Nature Genetics 4:117-123; Chen, J. et al.
(1993) EMBO J. 12: 821-830; Tuaillon et al. (1994) J.
Immunol. 152:2912-2920; Taylor, L. et al. (1994) International Immunology 6: 579-591; og Fishwild, D. et al. (1996) Nature Biotechnology 14: 845-851. Videre vises det til U.S. patenter nr. 5545 806; 5 569 825; 5 625 126; 5 633 425; 5 789 650; 5 877 397; 5 661 016; 5 814 318; 5 874 299; og 5 770 429; alle til Lonberg og Kay; U.S. patent nr.
5,545,807 til Surani et al.; PCT publikasjoner nr. WO 92/03918, WO 93/12227, WO 94/25585, WO 97/13852, WO 98/24884 og WO 99/45962, alle til Lonberg og Kay; og PCT publikasjon WO 01/14424 til Korman et al.
I et annet eksempel kan humane antistoffer frembringes ved å anvende en mus som bærer humane immnoglulinsekvenser på transgener og transkromosomer, slik som en mus som bærer et humant tung kjede transgen og et human lett kjede transkromosom. Slike mus, omtalt heri, som “KM mus”, er beskrevet detaljert i PCT publikasjon WO 02/43478 til Ishida et al.
Videre er alternative transgene animalske systemer som uttrykker humane immunoglulingener tilgjengelige innen teknikken og kan anvendes for å frembringe anti-PD-1 antistoffer. Et alternativt transgenisk system omtalt som Xenomouse (Abgenix, Inc.) kan f.eks. anvendes, og slike mus er beskrevet i f.eks. U.S. patenter nr. 5,939,598; 6075 181; 6 114 598; 6 150 584 og 6162 963 til Kucherlapati et al.
Dessuten er alternative transkromosome animalske systemer som uttrykker humane immunoglobulingener tilgjengelig innen teknikken og kan anvendes å frembringe anti-PD-1 antistoffer ifølge den foreliggende beskrivelse. Mus som bære både et human tung kjede transkromosom og en humant lett kjede transkromosom, omtalt som “TC mus” kan avendes, og slike mus er beskrevet i Tomizuka et al. (2000) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:722-727. Videre er kuer som bærer human tung og lett kjede transkromosomer blitt beskrevet innen teknikken (Kuroiwa et al. (2002) Nature Biotechnology 20:889-894) og kan anvendes og frembringe anti-PD-1 antistoffer ifølge den foreliggende beskrivelse.
Humane monoklonale antistoffer ifølge den foreliggende beskrivelse kan også fremstilles ved å anvende fag-display metoder for å screene biblioteker av humane
immuniglobulingener. Slike fag-display metoder for å isolere humane antistoffer er etablert innen teknikken Se f.eks. U.S. patenter nr. 5,223,409; 5,403,484; og 5,571,698 til Ladner et al.; U.S. patenter nr. 5 427 908 og 5580 717 til Dower et al.; U.S. patenter nr. 5 969 108 og 6172 197 til McCafferty et al.; og U.S. patenter nr. 5885 793; 6521 404; 6 544 731; 6 555 313; 6 582 915 og 6593 081 til Griffiths et al.
Humane monoklonale antistoffer ifølge den foreliggende beskrivelse kan også fremstilles ved å anvende SCID mus inn i hvilke humane immunceller er blitt rekonstituert slik at en human antistoffrespons kan genereres ved immunisering. Slike mus er f.eks. beskrevet i U.S. patenter nr. 5 476 996 og 5 698 767 til Wilson et al.
Immunisering av humane Ig mus
Når humane Ig mus anvendes for å frembringe antistoffer kan slike mus immuniseres med et renset eller anriket preparat av PD-1 antigen og/eller rekombinant PD-1, eller et PD-1 fusjonsprotein, som beskrevet av Lonberg, N. et al. (1994) Nature 368(6474): 856-859; Fishwild, D. et al. (1996) Nature Biotechnology 14: 845-851; og PCT publikasjoner WO 98/24884 og WO 01/14424. Musene vil foretrukket være 6-16 uker gamle ved den første infusjon. Et renset rekombinant preparat (5-50 µg) av PD-1 antigen kan f.eks. anvendes for å immunisere de humane Ig musene intraperitonealt.
Detaljerte prosedyrer for å danne fullstendig monoklonale antistoffer mot PD-1 er beskrevet i eksempel 1 nedenfor.
Kumulativ erfaring med forskjellige antigener har vist at de transgene mus responderer når de er initialt immunisert intraperitonealt (IP) med antigen i Freunds komplette adjuvans, etterfulgt av IP immuniseringer hver annen uke (opp til totalt 6) med antigen i Freunds inkomplette adjuvans.
Adjuvanser andre enn Freunds er imidlertid også funnet til å være effektiv. I tillegg er hele celler i fravær av adjuvans funnet til å være svært immunogene. Immunresponsen kan måles i løpet av immuniseringsprotokollen med plasmaprøver som oppnås ved retroorbitale blodtappinger. Plasmaet kan screenes ved hjelp av ELISA (som beskrevet nedenfor), og mus med tilstrekkelige titere av anti-PD-1 humant immunoglobulin kan anvendes for funsjoner. Mus kan boostes intravenøst med antigen 3 dager før avliving og fjerning av milten. Det forventes av 2-3 fusjoner for hver immunisering kan måtte gjennomføres. Mellom 6 og 24 mus immuniseres typisk for hvert antigen. Vanligvis anvendes både HCo7 og HCo12 stammer. I tillegg kan både HCo7 og HCo12 transgen ales sammen til en enkelt mus med to forskjellige human tung kjede transgener (HCo7/HCo12). Alternativt eller i tillegg kan KM musestammen anvendes som beskrevet i eksempel 1.
Dannelse av hybridomer som produserer humane monoklonale antistoffer
For å generere hybridomer som produserer humane monoklonale antistoffer, kan splenocytter og/eller lymfeknuteceller fra immuniserte mus isoleres og fusjoneres til en passende immortalisert cellelinje, slik som en musemyelom-cellelinje. De resulterende hybridomer kan screenes for fremstillingen av antigenspesifikke antistoffer. Enkeltcelle- suspensjoner av milt-lymfocytter fra immuniserte mus kan f.eks. fusjoneres til en sjettedels antall av P3X63-Ag8.653 ikke-utskillende musemyelomceller (ATCC, CRL 1580) med 50% PEG. Alternativt kan enkeltcelle-suspensjoner av milt-lymfocytter fra immuniserte mus fusjoneres ved anvendelse av en elektrisk felt-basert elektrofusjonsmetode ved anvendelse av en Cyto Pulse cellefusjonselektroporator med stort kammer (Cyto Pulse Sciences, Inc., Glen Burnie, MD). Celler utplates ved omtrent 2 x 10<5 >på en flatbunnet mikrotiterplate etterfulgt av to ukers inkubasjon i et selektivt medium inneholdende 20% føtalt Clone Serum, 18% "653" komdisjonerte medier, 5% origen (IGEN), 4 mM L-glutamin, 1 mM natriumpyruvat, 5mM HEPES, 0,055 mM 2-merkaptoetanol, 50 enheter/ml penicillin, 50 mg/ml streptomycin, 50 mg/ml gentamycin og 1X HAT (Sigma; HAT tilsettes 24 timer etter fusjonen). Etter omtrent to uker kan celler dyrkes i medium hvori HAT er erstattet med HT. Individuelle brønner kan deretter screenes ved hjelp av ELISA for humane monoklonale IgM og IgG antistoffer. Straks omfattende hybridomvekst forekommer, kan mediet observeres, vanligvis etter 10-14 dager. Antistoffet som utskiller hybridomer kan utplates igjen, screenes igjen og dersom det fremdeles er positivt for humant IgG, kan de monoklononale antistoffer subklones minst to ganger ved begrensende fortynning. De stabile subkloner kan deretter dyrkes in vitro for å generere små mengder antistoff i vevsdyrkingsmedium for karakterisering.
For å rense humane monoklonale antistoffer, kan valgte hybridomer dyrkes i to liters sentrifugeflasker for rensing av monoklonalt antistoff. Supernatanter kan filtreres og konsentreres før affinitetskromatografi med protein A-sefarose (Pharmacia, Piscataway, N.J.). Eluert IgG kan undersøkes ved gelelektroforese og høyytelsesvæskekromatografi for å sikre renhet. Bufferoppløsningen kan byttes til PBS, og konsentrasjonen kan bestemmes ved OD280 ved anvendelse av 1,43 ekstinksjonskoeffisient. De monoklonale antistoffene kan deles i like deler og lagres ved -80°C.
Dannelse av transfektomaer som produserer monoklonale antistoffer
Antistoffer ifølge den foreliggende beskrivelse kan fremstilles i en vertscelle-transfektoma ved å anvende f.eks. en kombinasjon av rekombinante DNA teknikker og gentransfeksjonsmetoder som er vel kjent innen teknikken (f.eks. Morrison, S. (1985) Science 229:1202).
For å uttrykke antistoffene eller antistoff-fragmenter derav, kan f.eks. DNA’er som koder for delvis eller full-lengde lette og tunge kjeder oppnås ved hjelp av standard teknikker innen molekylær biologi (f.eks. PCR amplifikasjon eller cDNA kloning ved anvendelse av et hybridom som uttrykker antistoffet av interesse) og DNA’ene kan inserteres inn i ekspresjonsvektorer slik at genene er operabelt koblet til transkripsjons- og translasjons-kontrollsekvenser. I denne sammenheng skal betegnelsen “operativ koblet” bety at et antistoffgen er ligert inn i en vektor slik at transkripsjons- og translasjons-kontrollsekvenser inne i vektoren tjener deres tilsiktede funksjon med regulering av transkripsjon og translasjon av antistoffgenet. Ekspresjonsvektoren og ekspresjonskontrollsekvensene er valgt til å være kompatible med den ekspresjons-vertscellen som anvendes. Antistoff lett kjede genet og antistoff tung kjede genet kan inserteres inn i separate vektorer eller mere typisk inserteres begge gener i den samme ekspresjonsvektor. Antistoffgenene inserteres inn i ekspresjonsvektoren ved hjelp av standard metoder (f.eks. ligering av komplementære restriksjonsseter på antistoff-genfragmentet og vektoren, eller buttende-ligering dersom ingen restriksjonsseter er tilstede). Lett og tung kjede variable regioner av antistoffene som beskrevet heri kan anvendes for å danne full-lengde antistoffgener av en hvilken som helst antistoff-isotype ved å insertere dem inn i ekspresjonsvektorer som allerede koder for tung kjede konstant og lett kjede konstant regioner av den ønskede isotypen slik at VH segmentet er operativt koblet til CH segmentet/segmentene i vektoren og VK segmentet er operativt koblet til CL segmentet i vektoren. I tillegg eller alternativt kan den rekombinante ekspresjonsvektoren kode for et signalpeptid som forenkler sekresjon av antistoffkjeden fra en vertscelle. Antistoffkjede-genet kan klones inn i vektoren slik at signalpeptidet er koblet i-rammen til aminoterminusen av antistoffkjede-genet. Signalpeptidet kan være et immunoglobulin-signalpeptid eller et heterologt signalpeptid (dvs. et signalpeptid fra et ikke-immunoglobulinprotein).
I tillegg til antistoffkjede-genet, bærer de rekombinante ekspresjonsvektorene regulerende sekvenser som kontrollerer ekspresjonen av antistoffkjede-genene i en vertscelle.
Betegnelsen “regulerende sekvenser” skal inkludere promotere, enhancere og andre ekspresjonskontrollelementer (f.eks. polyadenyleringssignaler) som kontrollerer transkripsjonen eller translasjonen av antistoffkjede-genene. Slike regulerende sekvenser er beskrevet i f.eks. Goeddel (Gene Expression Technology. Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, CA (1990)). Det vil forstås av fagkyndige på området at design av ekspresjonsvektoren, som inkluderer valg av regulerende sekvenser, kan avhenge av slike faktorer som valget av vertscellen som transformeres, nivået av ønsket proteinekspresjon osv. Foretrukne regulerende sekvenser for pattedyr-vertscelleekspresjon inkluderer virale elementer som styrer høye nivåer av proteinekspresjon i pattedyrceller, slik som promotere og/eller enhancere avledet fra cytomegalovirus (CMV), Simian Virus 40 (SV40), adenovirus, (f.eks. “adenovirus major late promoter” (AdMLP)) og polyoma. Alternativt kan ikke-virale sekvenser anvendes, slik som ubikvitin-promoteren eller β-globinpromoteren. Ytterligere regulerende elementer sammensatt av sekvenser fra forskjellige kilder, slik som SR α promotersystemet, som inneholder sekvenser fra SV40 tidlig promoterer og “long terminal repeat” av human T-celle levkemivirus type 1 (Takebe, Y. et al. (1988) Mol. Cell. Biol. 8:466-472).
I tillegg til antistoffkjede-genene og de regulerende sekvenser, kan de rekombinante ekspresjonsvektorene ifølge den foreliggende beskrivelse bære ytterligere sekvenser slik som sekvenser som regulerer replikasjon av vektoren i vertsceller (f.eks. replikasjonsorigi) og selekterbare markørgener. Det selekterbare markørgenet forenkler seleksjon av vertsceller inn i hvilke vektoren er blitt introdusert (se f.eks. U.S. pat. nr. 4399 216, 4 634 665 og 5 179 017, alle ved Axel et al.). Det selekterbare markørgen gir f.eks. typisk resistens til legemidler, slik som G418, hygromycin eller metotreksat, på en vertscelle inn i hvilken vektoren er blitt introdusert. Foretrukne selekterbare markørgener inkluderer dihydrofolatreduktase (DHFR) genet (for anvendelse i dhfr-vertsceller med metotreksatseleksjon/amplifikasjon) og neo-genet (for G418 seleksjon).
For ekspresjon av de lette og tunge kjeder blir ekspresjonsvektoren/vektorene som koder for de lette og tunge kjeder transfektert inn i en vertscelle ved hjelp av standard teknikker. De forskjellige former av betegnelsen “transfeksjon” skal omfatte en rekke teknikker som er vanlig anvendt for introduksjon av eksogent DNA inn i en prokaryotisk eller eukaryotisk vertscelle, f.eks. elektroporering, kalsium-fosfat-presipitering, DEAE-dekstran transfeksjon og lignende. Skjønt det er teoretisk mulig å uttrykke antistoffene ifølge den foreliggende beskrivelse i enten prokaryotiske eller eukaryotiske vertsceller, er ekspresjon av antistoffer i eukaryotiske celler, mest foretrukket pattedyr-vertsceller, mest foretrukket fordi slike eukaryotiske celler og særlig pattedyrceller er mere tilbøyelig enn prokaryotiske celler til å samle seg og utskille et korrekt foldet og immunologisk aktivt antistoff. Prokaryotisk ekspresjon av antistoffgener er blitt rapportert til å være ineffektiv for produksjon av høye utbytter av aktivt antistoff (Boss, M. A. og Wood, C. R. (1985) Immunology Todag 6:12-13).
Foretrukne pattedyr-vertsceller for ekspresjon av de rekombinante antistoffene ifølge den foreliggende beskrivelse inkluderer “Chinese Hamster Ovary” (CHO celler) (som inkluderer dhfr-CHO celler, beskrevet i Urlaub og Chasin, (1980) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216-4220, anvendt med en DHFR selekterbar markør, f.eks. beskrevet i R. J. Kaufman og P. A. Sharp (1982) Mol. Biol. 159:601-621), NSO myelomceller, COS celler og SP2 celler. Særlig for anvendelse med NSO myelomceller, er et annet foretrukket ekspresjonssystem GS genekspresjonssystemet omtalt i WO 87/04462, WO 89/01036 og EP 338,841. Når rekombinante ekspresjonsvektorer som koder for antistoffgener innføres i pattedyr-vertsceller, produseres antistoffene ved å dyrke vertscellene i en tidsperiode som er tilstrekkelig til å tillate ekspresjon av antistoffet i vertscellen eller mere foretrukket sekresjon av antistoffet inn i dyrkingsmediet hvori vertscellene dyrkes. Antistoffene kan utvinnes fra dyrkingsmediet ved å anvende standard proteinrensemetoder.
Karakterisering av antistoffbinding til antigen
Antistoffer ifølge den foreliggende beskrivelse kan testes for binding til PD-1 ved f.eks. standard ELISA. Kort blir mikrotiterplater belagt med renset PD-1 ved 0,25 μg/ml i PBS og deretter blokkert med 5% bovint serumalbumin i PBS.
Fortynninger av antistoff (f.eks. fortynning av plasma fra PD-1-immuniserte mus) tilsettes til hver brønn og inkuberes i 1-2 timer ved 37°C. Platene vaskes med PBS/Tween og inkuberes deretter med et annet reagens (f.eks. for humane antistoffer, et geit-anti-humant IgG Fc-spesifikt polyklonalt reagens) konjugert til alkalisk fosfatase i 1 time ved 37<o>C. Etter vasking utvikles platene med pNPP substrat (1mg/ml) og analyseres ved OD 405-650. Mus som utvikler de høyeste titere vil foretrukket anvendes for fusjoner.
En ELISA analyse som beskrevet over kan også anvendes for å screene for hybridomer som viser positiv reaktivitet med PD-1 immunogen. Hybridomer som binder med høy aviditet til PD-1 subklones og karakteriseres ytterligere. Ett klon fra hvert hybridom, som bibeholder reaktiviteten til modercellene (ved ELISA), kan velges for å danne en 5-10 rørs cellebank lagret ved -140°C, og for antistoffrensing.
For å rense anti-PD-1 antistoffer, kan valgte hybridomer dyrkes i to-liters sentrifugeflasker for rensing av monoklonalt antistoff. Supernatanter kan filtreres og konsentreres før affinitetskromatografi med protein A-sefarose (Pharmacia, Piscataway, NJ). Eluert IgG kan undersøkes ved gelelektroforese og høyytelsesvæskekromatografi for å sikre renhet. Bufferoppløsningen kan byttes til PBS, og konsentrasjonen kan bestemmes ved OD280 ved anvendelse av 1,43 ekstinksjonskoeffisient. De monoklonale antistoffene kan deles i like deler og lagres ved -80°C.
For å bestemme om de selekterte anti-PD-1 monoklonale antistoffer binder til unike epitoper, kan hvert antistoff biotinyleres ved å anvende kommersielt tilgjengelige reagenser (Pierce, Rockford, IL). Konkurransestudier ved å anvende umerkede monoklonale antistoffer og biotinylerte monoklonale antistoffer kan gjennomføres ved å anvende PD-1 belagte ELISA plater som beskrevet over. Biotinylert mAb binding kan detekteres ved en strep-avidin-alkalisk fosfatase probe.
For å bestemme isotypen av rensing av antistoffer, kan isotype ELISA gjennomføres ved å anvende reagenser som er spesifikke for antistoffer av en spesiell isotype. For å bestemme isotypen av et humant monoklonalt antistoff kan f.eks. brønner i mikrotiterplater belegges med 1 μg/ml anti-humant immunoglobulin over natten ved 4°C. Etter blokkering med 1% BSA, reageres platen med 1 μg/ml eller mindre av monoklonale testantistoffer eller rensede isotypekontroller ved omgivelsestemperatur i en til to timer. Brønnene kan deretter reageres med enten humane IgG eller humane IgM-spesifikke alkalisk fosfatase-konjugerte prober. Plater utvikles og analyseres som beskrevet over.
Anti-PD-1 humane IgG’er kan videres testes for reaktivitet med PD-1 antigen ved hjelp av Western blotting. Kort kan PD-1 fremstilles og underkastes natriumdodecylsulfat-polyakrylamidgelelektroforese. Etter elektroforese overføres de separerte antigenene til nitrocellulosemembraner, blokkeres med 10% føtalt kalveserum og probes med de monoklonale antistoffene som skal testes. Human IgG binding kan detekteres ved å anvende anti-human IgG alkalisk fosfatase og utvikles med BCIP/NBT substrattabletter (Sigma Chem. Co., St. Louis, Mo.).
Farmasøytiske sammensetninger
Det beskrives her en sammensetning, f.eks. en farmasøytisk sammensetning, som inneholder ett eller en kombinasjon av monoklonale antistoffer, eller en eller flere antigenbindende deler derav som er formulert sammen med en farmasøytisk aksepterbar bærer. Slike sammensetninger kan inkludere ett eller en kombinasjon av (f.eks. to eller flere forskjellige) antistoffer, eller immunokonjugater eller bispesifikke molekyler. En farmasøytisk sammensetning kan f.eks. omfatte en kombinasjon av antistoffer (eller immunokonjugater eller bispesifikke) molekyler som binder til forskjellige epitoper på targetantigenet eller som har komplementære aktiviteter.
Farmasøytiske sammensetninger kan også administreres i kombinasjonsterapi, dvs. kombinert med andre midler.
Kombinasjonsterapien kan f.eks. inkludere et anti-PD-1 antistoff kombinert med minst ett annet anti-inflammatorisk eller immunsupprimerende middel. Eksempler på terapeutiske midler som kan anvendes i kombinasjonsterapi er beskrevet mere detaljert nedenfor i avsnittet som vedrører bruk av antistoffene ifølge den foreliggende beskrivelse.
Som anvendt heri inkluderer "farmasøytisk aksepterbar bærer" hvilket som helst og alle løsningsmidler, dispersjonsmedier, belegg, antibakterielle midler og antisoppmidler, isotoniske midler og midler for utsatt absorpsjon og lignende som er fysiologisk kompatible. Bæreren er foretrukket egnet for intravenøs, intramuskulær, subkutan, parenteral, spinal eller epidermal administrering (f.eks. ved injeksjon eller infusjon). Avhengig av administreringsruten, kan den aktive forbindelsen, dvs. antistoff, immunokonjugat eller bispesifikt molekyl, være kledd i et material for å beskytte forbindelsen fra virkningen av syrer og andre naturlige forhold som kan inaktivere forbindelsen.
De farmasøytiske forbindelsene ifølge den foreliggende beskrivelse kan inkludere ett eller flere farmasøytiske aksepterbare salter. Et "farmasøytisk aksepterbart salt" refererer til et salt som bibeholder den ønskede biologiske aktiviteten til moderforbindelsen og som ikke gir noen uønskede toksikologiske effekter (se f.eks. Berge, S.M., et al. (1977) J. Pharm. Sci. 66:1-19). Eksempler på slike salter inkluderer syreaddisjonssalter og baseaddisjonssalter. Syreaddisjonssalter inkluderer dem avledet fra ikke-toksiske uorganiske syrer, slik som saltsyre, salpetersyre, fosforsyre, svovelsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, fosforsyrling og lignende, så vel som fra ikke-toksiske organiske syrer slik som alifatiske mono- og
dikarboksylsyrer, fenyl-substituerte alkansyrer, hydroksyalkansyre, aromatiske syrer, alifatiske og aromatiske sulfonsyrer og lignende. Baseaddisjonssalter inkluderer dem avledet fra jordalkalimetaller slik som natrium, kalium, magnesium, kalsium og lignende, så vel som fra ikke-toksiske organiske aminer slik som N, N'-dibenzyletylendiamin, N-metylglukamin, klorprokain, cholin, dietanolamin, etylendiamin, prokain og lignende.
En farmasøytisk sammensetning kan også inkludere en farmasøytisk aksepterbar anti-oksidant. Eksempler på farmasøytisk aksepterbar anti-oksidanter inkluderer: (1) vannoppløselige antioksidanter, slik som askorbinsyre, cysteinhydroklorid, natriumbisulfat, natriummetabisulfitt, natriumsulfitt og lignende; (2) oljeoppløselige antioksidanter, slik som askorbylpalmitat, butylert hydroksyanisol (BHA), butylert hydroksytoluen (BHT), lecitin, propylgallat, alfa-tokoferol og lignende; og (3) metall-chelatdannede midler, slik som sitronsyre, etylendiamintetraeddiksyre (EDTA), sorbitol, vinsyre, fosforsyre og lignende.
Eksempler på passende vandige og ikke-vandige bærere som kan anvendes i de farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen inkluderer vann, etanol, polyoler (slik som glyserol, propylenglykol, polyetylenglykol og lignende) og passende blandinger derav, vegetabilske oljer, slik som olivenolje, og injiserbare organiske estere, slik som etyloleat. Passende fluiditet kan f.eks. opprettholdes ved bruk av belegningsmaterialer slik som lecitin, ved opprettholdelse av den påkrevde partikkelstørrelsen i tilfellet av dispersjoner, og ved bruk av surfaktanter.
Disse sammensetninger kan også inneholde adjuvanser slik som konserveringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler og dispergeringsmidler. Forebygging av tilstedeværelse av mikroorganismer kan sikres både ved steriliseringsprosedyrer, supra, og ved inklusjon av forskjellige antibakterielle midler og antisopp-midler, f.eks. paraben, klorbutanol, fenol-sorbinsyre og lignende. Det kan også være ønskelig å inkludere isotoniske midler, slik som sukkere, natriumklorid og lignende i sammensetningene. I tillegg kan forlenget absorpsjon av den injiserbare farmasøytiske form frembringes ved inkludering av midler som utsetter absorpsjon slik som aluminiummonostearat og gelatin.
Farmasøytiske aksepterbare bærere inkluderer sterile vandige oppløsninger eller dispersjoner og sterile pulvere for den ekstemporære fremstilling av sterile injiserbare oppløsninger eller dispersjoner. Bruk av slike medier og midler for farmasøytisk aktive substanser er kjent innen teknikken. Unntatt i den grad eventuelle konvensjonelle medier eller midler er inkompatible med den aktive forbindelsen, er bruk derav i de farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen omfattet. Ytterligere aktive forbindelser kan også være innlemmet i sammensetningene.
Terapeutiske sammensetninger må typisk være sterile og stabile under betingelsene med produksjon og lagring.
Sammensetningen kan formuleres som en oppløsning, mikroemulsjon, liposom eller annen ordnet struktur som er egnet for høy legemiddelkonsentrasjon. Bæreren kan være et løsningsmiddel eller dispersjonsmedium inneholdende f.eks. vann, etanol, polyol (f.eks. glyserol, propylenglykol og flytende polyetylenglykol, og lignende), og passende blandinger derav. Den korrekte fluiditet kan f.eks. opprettholdes ved bruk av et belegg slik som lecitin, ved opprettholdelse av ønsket partikkelstørrelse i tilfellet av dispersjon og ved bruk av surfaktanter. I mange tilfeller vil det være foretrukket å inkludere isotoniske midler, f.eks. sukkere, polyalkoholer slik mannitol, sorbitol eller natriumklorid i sammensetningen. Forlenget absorpsjon av de injiserbare sammensetninger kan frembringes ved å inkludere, i sammensetningen, et middel som utsetter absorpsjon, f.eks. monostearatsalter og gelatin.
Sterile injiserbare oppløsninger kan fremstilles ved å innlemme den aktive forbindelsen i den ønskede mengden i et passende løsningsmiddel med en eller en kombinasjon av bestanddeler som er nevnt ovenfor, som passende, etterfulgt av steriliserings-mikrofiltrering. Generelt fremstilles dispersjoner å innlemme den aktive forbindelsen i en steril vehikkel som inneholder et basisdispersjonsmedium og de nødvendige andre bestanddeler fra dem som er nevnt ovenfor. I tilfellet av sterile pulvere for fremstillingen av sterile injiserbare oppløsninger, er de foretrukne fremstillingsmetoder vakuumtørking og frysetørking som gir et pulver av den aktive bestanddel pluss en hvilken som helst ytterligere ønsket bestanddel fra en på forhånd sterilfiltrert oppløsning derav.
Mengden av aktiv bestanddel som kan kombineres med et bærermaterial for å fremstille en enkelt-doseringsform vil variere avhengig av det individ som behandles og særlig administreringsmåten. Mengden av aktiv bestanddel som kan kombineres med et bærermaterial for å fremstille en enkelt-doseringsform vil generelt være den mengden av sammensetningen som gir en terapeutisk effekt. Generelt, ut av ett hundre prosent, vil denne mengden strekke seg fra omtrent 0,01 prosent til omtrent nittini prosent av aktiv bestanddel, foretrukket fra omtrent 0,1 prosent til omtrent 70 prosent, mest foretrukket fra omtrent 1 prosent til omtrent 30 prosent av aktiv bestanddel i kombinasjon med en farmasøytisk aksepterbar bærer. Doseringsregimer innstilles for å tilveiebringe den optimale ønskede respons (f.eks. en terapeutisk respons). En enkelt bolus kan f.eks. administreres, flere oppdelte doser kan administreres over tid eller dosen kan reduseres eller økes proporsjonalt som indikert ved alvorligheten av den terapeutiske situasjon. Det er særlig fordelaktig å formulere parenterale sammensetninger i doserings-enhetsformer for enkel administrering og for homogen dosering. Doseringsenhetsformer som anvendt heri refererer til fysisk adskilte enheter passende som enhetsdoseringer for individer som skal behandles, idet hver enhet inneholder en forhåndsbestemt mengde av aktiv forbindelse som er beregnet til å produsere den ønskede terapeutiske effekten i assosiasjon med den påkrevde farmasøytiske bærer. Spesifiseringen av doseringsenhetsformene ifølge oppfinnelsen er diktert ved og direkte avhengig av (a) de unike egenskapene til den aktive bestanddel og den spesielle terapeutiske effekten som skal oppnås, og (b) begrensningene som man finner innen området med å sette sammen en slik aktiv forbindelse for behandling av sensitivitet i individer.
For administrering av antistoffet varierer doseringene fra omtrent 0,0001 til 100 mg/kg, og mere vanligvis fra 0,01 til 5 mg/kg av vertens kroppsvekt. Doseringer kan f.eks. være 0,3 mg/kg kroppsvekt, 1 mg/kg kroppsvekt, 3 mg/kg kroppsvekt, 5 mg/kg kroppsvekt eller 10 mg/kg kroppsvekt eller innen området 1-10 mg/kg. Et eksempel på et behandlingsregime omfatter administrering en gang per uke, en gang hver annen uke, en gang hver tredje uke, en gang hver fjerde uke, en gang i måneden, en gang hver 3 måned, en gang hver tredje til 6 måned. Foretrukne doseringskurer for et anti-PD-1 antistoff ifølge oppfinnelsen inkluderer 1 mg/kg kroppsvekt eller 3 mg/kg kroppsvekt via intravenøs administrering, hvor antistoffet gis ved anvendelse av en av de etterfølgende doseringsplaner: (i) seks doseringer hver fjerde uke, deretter hver tredje måned; (ii) hver tredje uke; (iii) 3 mg/kg kroppsvekt en gang etterfulgt av 1 mg/kg kroppsvekt hver tredje uke.
I forbindelse med enkelte metoder blir to eller flere monoklonale antistoffer med forskjellige bindingsspesifisiteter administrert samtidig, i hvilket tilfelle doseringen av hvert antistoff som administreres faller innenfor de indikerte områdene. Antistoff administreres vanligvis flere ganger. Intervaller mellom enkeltdoseringer kan f.eks. være ukentlig, hver måned, hver tredje måned eller årlig. Intervaller kan også være irregulære som indikert ved å måle blodnivåene for antistoff mot targetantigenet i pasienten. I enkelte metoder innstilles dosering for å oppnå en plasmaantistoffkonsentrasjon på omtrent 1-1000 μg/ml og ved enkelte metoder omtrent 25-300 μg/ml.
Alternativt kan antistoff administreres som en formulering ved vedvarende frigivelse, og i dette tilfellet kreves mindre hyppig administrering. Dosering og hyppighet varierer avhengig av antistoffets halveringstid i pasienten. Generelt viser humane antistoffer den lengste halveringstid, etterfulgt av humaniserte antistoffer, kimære antistoffer og ikkehumane antistoffer. Doseringen og hyppighet for administrering kan variere avhengig av om behandlingen er profylaktisk eller terapeutisk. Ved profylaktiske anvendelser administreres en relativt lav dose ved relativt infrekvente intervaller over en lang tidsperiode. Enkelte pasienter fortsetter å motta behandling for resten av livet. Ved terapeutiske anvendelser er en relativt høy dose ved relativt korte intervaller noen ganger nødvendig inntil sykdommens progresjon er redusert eller terminert, og foretrukket inntil pasienten viser delvis eller fullstendig bedring av symptomer på sykdom. Deretter kan pasienten få administrert en profylaktisk regime.
Aktuelle doseringsnivåer av de aktive bestanddelene i de farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan varieres for å oppnå en mengde av den aktive bestanddel som er effektiv til å oppnå den ønskede terapeutiske respons for en spesiell pasient, sammensetning og administreringsmåte, uten å være toksisk for pasienten. Det valgte doseringsnivået vil avhenge av en rekke farmakokinetiske faktorer som inkluderer aktiviteten til de spesielle sammensetninger ifølge oppfinnelsen som anvendes, eller esteren, saltet eller amidet derav, administreringsruten, administreringstiden, utskillelseshastighet for den spesielle forbindelse som anvendes, varigheten av behandlingen, andre legemidler, forbindelser og/eller materialer som anvendes i kombinasjon med de spesielle sammensetninger som anvendes, alder, kjønn, vekt, tilstand, generell helse og tidligere medisinsk historie til pasienter som behandles, og lignende faktorer som er vel kjent innen det medisinske området.
En "terapeutisk effektiv dosering" av et anti-PD-1 antistoff ifølge den foreliggende beskrivelse resulterer foretrukket i en nedgang i alvorligheten av sykdomssymptomer, en økning i hyppighet og varighet av sykdomssymptomfrie perioder, eller en forebygging av svekking eller disabilitet som skyldes sykdomsplagen. For behandling av tumorer, vil en "terapeutisk effektiv dosering" foretrukket f.eks. inhibere cellevekst eller tumorvekst med minst omtrent 20%, mere foretrukket minst omtrent 40%, enda mere foretrukket minst omtrent 60% og ytterligere foretrukket minst omtrent 80% i forhold til ubehandlede individer. En forbindelses evne til å inhibere tumorvekst kan evalueres i et dyremodellsystem som varsler effektiviteten i humane tumorer. Alternativt kan denne egenskap hos en sammensetning evalueres ved å undersøke evnen hos forbindelsen til å inhibere slik inhibering in vitro ved analyser kjent for en fagkyndig. En terapeutisk effektiv mengde av en terapeutisk forbindelse kan nedsette tumorstørrelse eller på annen måte forbedre symptomer i et individ. En fagkyndig på området vil kunne bestemme slike mengder basert på slike faktorer som individets størrelse, alvorligheten av individets symptomer og den spesielle sammensetning eller administreringsrute som velges.
I et annet aspekt tilveiebringes et farmasøytisk kit av deler som omfatter et anti-PD-1 antistoff og et anti-CTLA-4 antistoff som beskrevet heri. Kitet kan også videre omfatte instruksjoner for bruk i behandling av en hyperproliferativ sykdom (slik som cancer som beskrevet heri). I en annen utførelsesform kan anti-PD-1 og anti-CTLA-4 antistoffene være ko-emballert i enhetsdoseringsform.
I bestemte utførelsesformer blir to eller flere monoklonale antistoffer med forskjellige bindingsspesifisiteter (f.eks. anti-PD-1 og anti-CTLA-4) administrert samtidig, i hvilket tilfelle doseringen av hvert antistoff som administreres faller innenfor de indikerte områdene. Antistoff kan administreres som en enkelt dose eller mere vanlig kan det administreres ved flere anledninger. Intervaller mellom enkeltdose kan f.eks. være hver uke, hver måned, hver tredje måned eller årlig. Intervaller kan også være irregulære som indikert ved å måle blodnivåer av antistoff mot targetantigenet i pasienten. I enkelte metoder justeres dosering for å oppnå en plasmaantistoffkonsentrasjon på omtrent 1-1000 μg/ml og i enkelte metoder omtrent 25-300 μg/ml.
En sammensetning kan administreres via en eller flere administreringsruter ved anvendelse av en eller flere av en rekke metoder som er kjent innen teknikken. Som det vil forstås av en fagkyndig på området, vil administreringsruten og/eller administreringsmåten variere avhengig av de ønskede resultatene. Foretrukne ruter for administrering av antistoffer ifølge oppfinnelsen inkluderer intravenøs, intramuskulær, intradermal, intraperitoneal, subkutan, spinal eller andre parenterale ruter for administrering, f.eks. ved injeksjon eller infusjon. Uttrykket "parenteral administrering" som anvendt heri betyr administreringsmåter annet enn enteral og topisk administrering, vanligvis ved injeksjon og inkluderer, uten begrensning, intravenøs, intramuskulær, intraarteriell, intratekal, intrakapsulær, intraorbital, intrakardial, intradermal, intraperitoneal, transtrakeal, subkutan, subkutikulær, intraartikulær, subkapsulær, subaraknoid, intraspinal, epidural og intrasternal injeksjon og infusjon.
Alternativt kan et antistoff ifølge oppfinnelsen administreres via en ikke-parenteral rute, slik som en topisk, epidermal eller mukosal administreringsrute, f.eks. intranasalt, oralt, vaginalt, rektalt, sublingvalt eller topisk.
De aktive forbindelser kan fremstilles med bærere som vil beskytte forbindelsen mot rask frigivelse, slik som en formulering med kontrollert frigivelse som inkluderer implantater, transdermale plastere og mikroinnkapslede avleringssystemer. Bionedbrytbare, biokompatible polymerer kan anvendes, slik som etylenvinylacetat, polyanhydrider, polyglykolsyre, kollagen, polyortoestere og polymelkestyre. En rekke metoder for fremstilling av slike formuleringer er patentert eller generelt kjent for de fagkyndige på området. Se f.eks., Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J.R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978.
Terapeutiske sammensetninger kan administreres med medisinske innretninger som er kjent innen teknikken. I en foretrukket utførelsesform kan f.eks. en terapeutisk sammensetning ifølge oppfinnelsen administreres med en nål-løs hypodermisk injeksjonsinnretning, slik som innretningene omtalt i U.S. patenter nr. 5 399 163; 5 383 851; 5 312 335; 5 064 413; 4 941 880; 4 790 824 eller 4596 556. Eksempler på vel kjente implantater og moduler som er anvendbare i den foreliggende oppfinnelse inkluderer: U.S. patent nr. 4487 603, som omhandler en implanterbar mikro-infusjonspumpe for å dispensere medikament ved en regulert hastighet; U.S. patent nr. 4486 194, som omhandler en terapeutisk innretning for å administrere medikamenter gjennom huden; U.S. patent nr. 4447 233, som omhandler en medikament-infusjonspumpe for å avlevere medikament ved en nøyaktig infusjonshastighet; U.S. patent nr. 4 447 224, som omhandler et implanterbart infusjonsapparat med variabel strømning for kontinuerlig legemiddelavlevering; U.S. patent nr. 4439 196, som omhandler et osmotisk legemiddelavleveringssystem med flerkammerrom; og U.S. patent nr. 4475 196, som omhandler et osmotisk legemiddelavleveringssystem. Disse patenter er innlemmet heri ved referanse. Mange andre slike implantater, avleveringssystemer og moduler er kjent for de fagkyndige på området.
I bestemte utførelsesformer kan de humane monoklonale antistoffer ifølge oppfinnelsen formuleres for å sikre korrekt fordeling in vivo. Blod-hjernebarrieren (BBB) ekskluderer f.eks. mange svært hydrofile forbindelser. For sikre at de terapeutiske forbindelsene ifølge oppfinnelsen krysser BBB (om ønsket), kan de formuleres i f.eks. liposomer. For fremgangsmåter for fremstilling av liposomer, se f.eks. U.S. patenter 4 522 811; 5374 548; og 5 399 331. Liposomene kan omfatte en eller flere enheter som transporteres selektivt inn i spesifikke celler eller organer, og øker således målrettet legemiddelavlevering (se. f.eks. V.V. Ranade (1989) J. Clin. Pharmacol. 29:685). Eksempler på enheter for målretting inkluderer folat eller biotin (se f.eks. U.S. patent 5 416 016 til Low et al.); mannosider (Umezawa et al., (1988) Biochem. Biophys. Res. Commun. 153:1038); antistoffer (P.G. Bloeman et al. (1995) FEBS Lett. 357:140; M. Owais et al. (1995) Antimicrob. Agents Chemother. 39:180); surfaktantprotein A reseptor (Briscoe et al. (1995) Am. J.
Physiol. 1233:134); p120 (Schreier et al. (1994) J. Biol. Chem. 269:9090); se også K. Keinanen; M.L. Laukkanen (1994) FEBS Lett. 346:123; J.J. Killion; I.J. Fidler (1994) Immunomethods 4:273.
Anvendelser og fremgangsmåter
Antistoffene og antistoffsammensetningene anvendt i den foreliggende oppfinnelse har en rekke in vitro og in vivo anvendbarheter som f.eks. involverer økning av immunrespons ved blokkade av PD-1. I en foretrukket utførelsesform er antistoffene anvendt i den foreliggende oppfinnelsen humane antistoffer. Disse molekyler kan f.eks. administreres til celler i kultur, in vitro eller ex vivo, eller til mennesker, f.eks. in vivo, for å øke immunitet i en rekke situasjoner. Følgelig, er det beskrevet en fremgangsmåte for å modifisere en immunrespons i et individ som omfatter administrering til individet av antistoffet, eller antigen-bindende del derav, ifølge den foreliggende beskrivelse slik at immunresponsen i individet modifiseres. Responsen vil foretrukket økes, stimuleres eller oppreguleres.
Som anvent heri skal betegnelsen "individ" inkludere humane og ikke-humane dyr. Ikke-humane dyr inkluderer alle vertebrater, f.eks. pattedyr og ikke-pattedyr, slik som ikkehumane primater, sauer, hunder, katter, kyr, hester, høner, amfibier og reptiler, skjønt pattedyr er foretrukne, slik som ikke-humane primater, sauer, hunder, katter, kyr og hester. Foretrukne individer inkluderer mennesker med behov for å øke en immunrespons. Fremgangsmåtene er særlig egnet for å behandle humane pasienter med en lidelse som kan behandles for å øke T-cellemediert immunrespons. I en særlig utførelsesform er fremgangsmåtene spesielt egnet for behandling av cancerceller in vivo. For å oppnå antigenspesifikk økning av immunitet, kan anti-PD-1 antistoffene administreres sammen med et antigen av interesse. Når antistoffer mot PD-1 administreres sammen med et annet middel, kan to administreres, enten i rekkefølge eller samtidig.
Cancer
Blokkade av PD-1 ved hjelp av antistoffer kan øke immunresponsen mot cancerøse celler i pasienten. Liganden for PD-1, PD-L1, er ikke uttrykt i normale humane celler, men er rikelig i en rekke humane cancere (Dong et al. (2002) Nat Med 8:787-9). Interaksjon mellom PD-1 og PD-L1 resulterer i en nedgang i tumorinfiltrerende lymfocytter, en nedgang i T-celle reseptormediert proliferasjon og immun-evasjon ved de cancerøse cellene (Dong et al. (2003) J Mol Med 81:281-7; Blank et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314; Konishi et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100).
Immunsuppresjon kan reverseres ved å inhibere den lokale interaksjon av PD-1 til PD-L1 og effekten er additiv når interaksjonen av PD-1 til PD-L2 også blokkeres (Iwai et al. (2002) PNAS 99:12293-7; Brown et al. (2003) J. Immunol.
170:1257-66). Mens tidligere studier har vist at T-celle proliferasjon kan gjenopprettes ved å inhibere interaksjonen av PD-1 til PD-L1, er der ingen rapporter om en direkte effekt på cancer-tumorvekst in vivo ved å blokkere PD-1/PD-L1 interaksjon. I ett aspekt vedrører den foreliggende oppfinnelse et anti-PD-1 antistoff til anvendelse i et individ in vivo slik at vekst av cancerøse tumorer inhiberes. Anti-PD-1 antistoffet anvendes sammen med anti-CTLA-4 antistoffer som beskrevet nedenfor.
Foretrukne cancere hvis vekst kan inhiberes ved å anvende antistoffene ifølge oppfinnelsen inkluderer cancere som typisk responderer på immunterapi. Ikke-begrensende eksempler på foretrukne cancere for behandling inkluderer melanom (f.eks. metastatisk malignt melanom), renal cancer (f.eks. klarcelle-karcinom), prostatacancer (f.eks. hormonrefraktorisk prostata-adenokarcinom), brystcancer, koloncancer, og lungecancer (f.eks. ikke-småcellet lungecancer). I tillegg inkluderer oppfinnelsen refraktoriske eller tilbakevendende maligniteter hvis vekst kan inhiberes ved å anvende antistoffene ifølge oppfinnelsen.
Eksempler på andre cancere som kan behandles inkluderer bencancer, pankreascancer, hudcancer, cancer i hodet eller hals, kutan eller intraokkulær malignt melanom, uterincancer, ovariecancer, rektal cancer, cancer i analregionen, magecancer, testikkelcancer, karcinom i de fallopiske rør, edometrie-karcinom, cervix karcinom, vagina karsinom, karsinom i vulva, Hodgkins sykdom, ikke-Hodgkins lymfom, øsofaguscancer, cancer i tynntarm, cancer i det endokrine system, thyreoideacancer, parathyreoideacancer, binyrecancer, sarkom i mykt vev, uretracancer, peniscancer, kronisk eller akutt leukemi som inkluderer akutt myeloid leukemi, kronisk myeloid leukemi, akutt lymfoblastisk leukemi, kronisk lymfocytisk leukemi, faste tumorer i barndom, lymfocytisk lymfom, blærecancer, cancer i nyre eller ureter, karsinom i nyrebekken, neoplasme i sentralnervesystemet (CNS), primær CNS lymfom, tumor angiogenese, spinalkanaltumor, hjernestammegliom, pituitær adenom, Kaposis sarkom, epidermoid cancer, skvamøs-celle-cancer, T-celle-lymfom, miljøinduserte cancere som inkluderer dem indusert ved asbest og kombinasjoner av de nevnte cancere. Den foreliggende kombinasjon er også anvendbar for å behandle metastatiske cancere, særlig metastatiske cancere som uttrykker PD-L1 (Iwai et al. (2005) Int. Immunol. 17:133-144).
Eventuelt kan antistoffer mot PD-1 kombineres med et immunogent middel slik som cancerøse celler, rensede tumorantigener (inkluderende rekombinante proteiner, peptider og karbohydratmolekyler) celler og celler transfektert med gener som koder for immunstimulerende cytokiner (He et al (2004) J. Immunol. 173:4919-28). Ikke-begrensende eksempler på tumorvaksiner som kan anvendes inkluderer peptider av melanomantigener, slik som peptider av gp 100, MAGE antigener, Trp-2, MART1 og/eller tyrosinase, eller tumorceller transfektert til å uttrykke cytokinet GM-CSF (omtalt videre nedenfor).
I mennesker er enkelte tumorer blitt vist til å være immunogene slik som melanomer. Det forventes at ved å øke grenseverdien for T-celle-aktivering ved PD-1 blokkade, kan man forvente å aktivere tumorresponser i verten.
PD-1 blokkade er sannsynlig mest effektiv når kombinert med en vaksinasjonsprotokoll. En rekke eksperimentelle strategier for vaksinasjon mot tumorer er funnet opp (Rosenberg, S., 2000, Development of Cancer Vaccines, ASCO Educational Book Spring: 60-62; Logothetis, C., 2000, ASCO Educational Book Spring: 300-302; Khayat, D. 2000, ASCO Educational Book Spring: 414-428; Foon, K. 2000, ASCO Educational Book Spring: 730-738; se også Restifo, N. og Sznol, M., Cancer Vaccines, Ch. 61, pp. 3023-3043 i DeVita, V. et al. (eds.), 1997, Cancer: Principles and Practice of Oncology. Fifth Edition). I en av disse strategiene, fremstilles en vaksine ved å anvende autologe eller allogene tumorceller. Disse cellulære vaksiner er blitt vist til å være mest effektive når tumorcellene transduseres til å uttrykke GM-CSF. GM-CSF er blitt vist til å være en potent aktivator av antigen presentasjon for tumorvaksinasjon (Dranoff et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci U.S.A. 90: 3539-43).
Studiet av genekspresjon og stor skala genekspresjonsmønstre i forskjellige tumorer har ført til definisjonen av såkalte tumorspesifikke antigener (Rosenberg, SA (1999) Immunity 10: 281-7). I mange tilfeller er disse tumorspesifikke antigener differensieringsantigener uttrykt i tumorene og i cellen hvorfra tumoren oppstår, f.eks. melanocyttantigener gp100, MAGE antigener og Trp-2. Viktigere, kan mange av disse antigener bli vist til å være targeter for tumorspesifikke T-celler funnet i verten. PD-1 blokkade kan anvendes sammen med en samling av rekombinante proteiner og/eller peptider uttrykt i en tumor for å generere en immunrespons mot disse proteiner. Disse proteiner blir normalt sett på av immunsystemet som selv-antigener og er derfor tolerante overfor dem. Tumorantigenet kan også inkludere proteinet telomerase som kreves for syntesen av telomerer av kromosomer og som er uttrykt i mer enn 85% av humane cancere og i kun et begrenset antall somatiske vev (Kim, N et al. (1994) Science 266: 2011-2013). (Disse somatiske vev kan beskyttes mot immunangrep med forskjellige midler). Tumorantigen kan også være "neoantigener" uttrykt i cancerceller på grunn av somatiske mutasjoner som forandrer proteinsekvens eller danner fusjonsproteiner mellom to ikke-relatert sekvenser (dvs. bcrabl i Philadelphia kromosomet), eller idiotype fra B-celletumorer.
Andre tumorvaksiner kan inkludere proteinene fra viruser implisert i humane cancere slik som Human Pappilloma Viruser (HPV), Hepatitt Viruser (HBV og HCV) og Kaposis Herpes Sarkom Virus (KHSV). En annen form av tumorspesifikt antigen som kan anvendes sammen med PD-1 blokkade er rensede varmesjokkproteiner (HSP) isolert fra selve tumorvevet. Disse varmesjokkproteiner inneholder fragmenter av proteiner fra tumorcellene og disse HSP'er er svært effektive ved avlevering til antigenpresenterende celler for å utløse tumorimmunitet (Suot, R & Srivastava, P (1995) Science 269:1585-1588;
Tamura, Y. et al. (1997) Science 278:117-120).
Dendrittiske celler (DC) er potente antigenpresenterende celler som kan anvendes for å prime antigen-spesifikke responser. DC'er kan produseres ex vivo og lastes med forskjellige protein- og peptidantigener så vel som tumorcelleekstrakter (Nestle, F. et al. (1998) Nature Medicine 4: 328-332). DC'er kan også transduseres ved hjelp av genetiske midler til likeledes å uttrykke disse tumorantigener. DC'er er også blitt fusjonert direkte til tumorceller for immuniseringsformål (Kugler, A. et al. (2000) Nature Medicine 6:332-336). Som en vaksinasjonsmetode kan DC immunisering effektivt kombineres med PD-1 blokkade for å aktive mere potente anti-tumor responser.
PD-1 blokkade kan også kombineres med standard cancerbehandlinger. PD-1 blokkade kan effektivt kombineres med kjemoterapeutiske regimer. I disse tilfeller kan det være mulig å redusere dosen av administrert kjemoterapeutisk reagens (Mokyr, M. et al. (1998) Cancer Research 58: 5301-5304). Et eksempel på en slik kombinasjon er et anti-PD-1 antistoff i kombinasjon med dekarbazin for behandling av melanom. Et annet eksempel på en slik kombinasjon er et anti-PD-1 antistoff i kombinasjon med interleukin-2 (IL-2) for behandling av melanom. Den vitenskapelige forklaring bak den kombinerte bruk av PD-1 blokade og kjemoterapi er at celledød, som er en konsekvens av den cytotoksiske virkning av fleste kjemoterapeutiske midler, bør resultere i økte nivåer av tumorantigen i det antigenpresenterende spor. Andre kombinasjonsterapier som kan resultere i synergi med PD-1 blokade gjennom celledød er stråling, kirurgi og hormon deprivasjon. Hver av disse protokoller danner en kilde av tumorantigen i verten. Angiogeneseinhibitorer kan også kombineres med PD-1 blokkade. Inhibering av angiogenese fører til tumorcelledød som kan mate tumorantigen inn i vertsantigen-presentasjonsspor.
PD-1 blokkerende antistoffer kan også anvendes i kombinasjon med bispesifikke antistoffer som targeterer Fc alfa eller Fc gamma reseptor-uttrykkende effektorceller mot tumorceller (se f.eks. U.S. patenter nr. 5922 845 og 5837 243).
Bispesifikke antistoffer kan anvendes for å targetere to separate antigener. For eksempel er anti-Fc reseptor/antitumorantigen (f.eks. Her-2/neu) bispesifikke antistoffer blitt anvendt for å targetere makrofager mot tumorseter.
Denne targetering kan mere effektivt aktivere tumorspesifikke responser. T-celle-armen av disse responser vil økes ved bruk av PD-1 blokkade. Alternativt kan antigen avleveres direkte til DC'er ved anvendelse av bispesifikke antistoffer som binder til tumorantigen og en dendrittisk cellespesifikk celleoverflatemarkør.
Tumorer unngår verts-immuneovervåkning ved en rekke mekanismer. Mange av disse mekanismer kan overvinnes ved inaktivering av proteiner som uttrykkes ved hjelp av tumorene og som er immunsuppressive. Disse inkluderer, blant andre TGF-beta (Kehrl, J. et al. (1986) J. Exp. Med. 163: 1037-1050), IL-10 (Howard, M. & O'Garra, A. (1992) Immunology Today 13: 198-200), og Fas ligand (Hahne, M. et al. (1996) Science 274: 1363-1365). Antistoffer mot hver av disse entiteter kan anvendes i kombinasjon med anti-PD-1 for å motvirke effektene av det immunsuppressive middel og favorisere tumorimmunresponser ved verten.
Andre antistoffer som kan anvendes for å aktivere vertens immun-responderbarhet kan anvendes i kombinasjon med anti-PD-1. Disse inkluderer molekyler på overflaten av dendrittiske celler som aktiverer DC funksjon og antigen presentasjon. Anti-CD40 antistoffer er i stand til å substituere effektivt for T-celle hjelperaktivitet (Ridge, J. et al. (1998) Nature 393: 474-478) og kan anvendes sammen med PD-1 antistoffer (Ito, N. et al. (2000) Immunobiology 201 (5) 527-40).
Aktivering av antistoffer mot T-celle kostimulerende molekyler slik som CTLA-4 (f.eks. US patent nr. 5,811,097), OX-40 (Weinberg, A. et al. (2000) Immunol 164: 2160-2169), 4-1BB (Melero, I. et al. (1997) Nature Medicine 3: 682-685 (1997), og ICOS (Hutloff, A. et al. (1999) Nature 397: 262-266) kan også tilveiebringe økte nivåer av T-celle aktivering.
Benmargstransplantasjon anvendes for tiden for å behandle en rekke tumorer av hematopoetisk opprinnelse. Mens "graftversus-host" sykdom er en konsekvens av denne behandling, kan terapeutisk nytte oppnås fra "graft-versus-tumor" responser. PD-1 blokkade kan anvendes for å øke effektiviteten av donorpodede tumorspesifikke T-celler.
Der er også en rekke eksperimentelle behandlingsprotokoller som involverer ex vivo aktivering og ekspansjon av antigenspesifikke T-celler og adoptiv overføring av disse celler til resipienter for å antigen-spesifikke T-celler overfor tumor (Greenberg, R. & Riddell, S. (1999) Science 285: 546-51). Disse metoder kan også anvendes for å aktivere T-celle responser mot infeksiøse midler slik som CMV. Ex vivo aktivering i nærvær av anti-PD-1 antistoffer kan forventes til å øke hyppighet og aktivitet av de adoptivt overførte T-celler.
Kombinasjonsterapi
Den foreliggende oppfinnelse er delvis basert på de etterfølgende eksperimentelle data. Musetumormodeller (MC38 koloncancer og SA1/N fibrosarkom) ble anvendt for å undersøke in vivo effekten av behandling av en tumor ved å kombinere immunstimulerende terapeutiske antistoff-anti-CTLA-4 og anti-PD-1. Den immunoterapeutiske kombinasjon ble enten tilveiebragt samtidig med implantasjon av tumorceller (eksempler 14 og 17) eller etter at tumorcellene ble implantert i en tid som er tilstrekkelig til å bli en etablert tumor (eksempler 15, 16 og 18). Uavhengig av tidspunktet for antistoffbehandling, ble det funnet at anti-CTLA-4 antistoffbehandling alene og anti-PD-1 antistoff (kimært antistoff hvori et rotte antimus PD-1 var modifisert med en museimmunoglobulin Fc region, se eksempel 1) behandling alene hadde en beskjeden effekt på reduksjon av tumorvekst i MC38 tumormodellen (se f.eks. figurer 21, 24 og 27). Anti-CTLA-4 antistoffet alene var ganske effektivt i SA1/N tumormodellen (se figur30D), som krevde en lavere anti-CTLA-4 antistoffdose for kombinasjonsstudiene i denne modell. Uansett viste kombinasjonsbehandlingen av anti-CTLA-4 antistoff og anti-PD-1 antistoff en uventet, signifikant større effekt på reduksjon av tumorvekst sammenlignet med behandling med hvert antistoff alene (f.eks. figurer 21D, 24D, 30D og 33H-J). I tillegg viser resultatene i eksempel 14, 16 og 18 at kombinasjonsbehandlingen av anti-CTLA-4 antistoff og anti-PD-1 antistoff hadde en signifikant (synergistisk) effekt på tumorvekst selv ved suboptimale terapeutiske doser sammenlignet med behandling med hvert antistoff alene (dvs. kombinasjonsterapien var overraskende mere effektiv ved sub-terapeutiske doser enn hver monoterapi). Uten at man ønsker å bli bundet av noen teori, er det mulig at ved å øke grenseverdien av T celleaktivering ved PD-1 og CTLA-4 blokade, kan anti-tumorresponser aktiveres i en vertscelle.
Et PD-1 antistoff og et CTLA-4 antistoff til anvendelse i behandlingen av cancer i et individ er beskrevet. I ytterligere aspekter administreres anti-PD-1 antistoffet ved en sub-terapeutisk dose, anti-CTLA-4 antistoffet administreres ved en sub-terapeutisk dose, eller begge administreres ved en sub-terapeutisk dose. Det er også beskrevet en fremgangsmåte for å endre et ugunstig utfall forbundet med behandling av en hyperproliferativ sykdom med et immunstimulerende middel som omfatter administrering av et anti-PD-1 antistoff og en sub-terapeutisk dose av anti-CTLA-4 antistoff til et individ. I visse utførelsesformer er individet et menneske. I visse utførelsesformer er anti-CTLA-4 antistoffet human sekvens monoklonalt antistoff 10D1.
Anti-PD-1 antistoffet er human sekvens monoklonalt antistoff 5C4 eller et fragments derav.
Anti-CTLA-4 antistoffet og anti-PD-1 monoklonale antistoffer (mAb’er) kan fremstilles ved en rekke teknikker som inkluderer konvensjonell monoklonal antistoffmetodologi, f.eks. standard somatisk-cellehybridiseringsteknikken ifølge Kohler og Milstein (1975) Nature 256:495. En hvilken som helst teknikk for å fremstille monoklonalt antistoff kan anvendes, f.eks. viral eller onkogen transformasjon av B lymfocytter. Ett animalsk system for å fremstille hybridomer er det murine system. Hybridomproduksjon i mus er en svært godt etablert prosedyre. Immuniseringsprotokoller og teknikker for å isolere immuniserte splenocytter for fusjon er kjent innen teknikken. Fusjonspartnere (f.eks. murine myelomceller) og fusjonsprosedyrer er også kjent (se f.eks. Harlow og Lane (1988) Antistoffer, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor New York).
Anti-CTLA-4 antistoffer kan binde til en epitop på human CTLA-4 for å inhibere CTLA-4 fra å interagere med en human B7 mot-reseptor. På grunn av at interaksjon av human CTLA-4 med human B7 transduserer et signal som fører til inaktivering av T-celler som bærer den humane CTLA-4 reseptor, vil antagonisme av interaksjon effektivt indusere, øke eller forlenge aktiveringen av T-celler som bærer den humane CTLA-4 reseptor, og for derved å forlenge eller øke en immunrespons. Anti-CTLA-4 antistoffer er beskrevet i U.S.
patent nr. 5811 097; 5855 887; 6 051 227; i PCT søknader med publikasjonsnr. WO 01/14424 og WO 00/37504; og i U.S. patentpublikasjon nr. 2002/0039581. Hver av disse referanser er spesifikt innlemmet heri ved referanse for formål å beskrive anti-CTLA-4 antistoffer. Et eksempel på et klinisk anti-CTLA-4 antistoff er humant monoklonalt antistoff 10D1 som omtalt i WO 01/14424 og U.S. patentsøknad nr. 09/644 668. Antistoff 10D1 er blitt administrert i enkeltdoser og multiple doser, alene eller i kombinasjon med en vaksine, kjemoterapi eller interleukin-2 til mere enn 500 pasienter som er diagnostisert med metastatisk melanom, prostatacancer, lymfom, renalcellecancer, brystcancer, ovariecancer og HIV. Andre anti-CTLA-4 antistoffer omfattet av fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen inkluderer f.eks. dem som er omtalt i: WO 98/42752; WO 00/37504; U.S. patent nr. 6207 156; Hurwitz et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95(17):10067-10071; Camacho et al. (2004) J. Clin. Oncology 22(145): Abstract No.
2505 (antistoff CP-675206); og Mokyr et al. (1998) Cancer Res. 58:5301-5304. I bestemte utførelsesformer omfatter fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendelsen av et
anti-CTLA-4 antistoff som er et human sekvens antistoff, foretrukket et monoklonalt antistoff og i en annen utførelsesform er det et monoklonalt antistoff 10D1.
I visse utførelsesformer binder anti-CTLA-4 antistoff til humant CTLA-4 med en KD of 5 x 10<-8 >M eller mindre, binder til humant CTLA-4 med en KD av 1 x 10<-8 >M eller mindre, eller binder til humant CTLA-4 med en KD på mellom 1 x 10<-8 >M og 1 x 10<-10 >M eller mindre.
Kombinasjonen av antistoffer er anvendbar for å øke en immunrespons mot en hyperproliferativ sykdom ved blokade av PD-1 og CTLA-4. I en foretrukket utførelsesform er antistoffene ifølge oppfinnelsen humane antistoffer. Disse molekyler kan f.eks. administreres til celler i kultur, in vitro eller ex vivo, eller til mennesker, f.eks. in vivo, for øke immuniteten i en rekke situasjoner. Følgelig, er det beskrevet en fremgangsmåte for å modifisere en immunrespons i et individ som omfatter at det til individet administreres en antistoffkombinasjon, eller en kombinasjon av antigenbindende deler derav, ifølge oppfinnelsen slik at immunresponsen i individet modifiseres. Responsen er foretrukket økt, stimulert eller oppregulert. I et annet aspekt er det beskrevet en fremgangsmåte for å endre negative hendelser assosiert med behandling av en hyperproliferativ sykdom med et immunstimulerende terapeutisk middel som omfatter administrering av et anti-PD-1 antistoff og en subterapeutisk dose av et anti-CTLA-4 antistoff til et individ.
Blokade PD-1 og CTLA-4 ved antistoffer kan øke immunresponsen mot cancerøse celler i pasienten. Cancere hvis vekst kan inhiberes ved å anvende antistoffene ifølge den foreliggende søknad inkluderer cancere som typisk responser på en immunoterapi. Representative eksempler på cancere for behandling med kombinasjonsterapien ifølge den foreliggende beskrivelse inkluderer melanom (f.eks. metastatisk malignt melanom), renal cancer, prostatacancer, brystcancer, koloncancer og lungecancer. Eksempler på andre cancere som kan behandles ved å anvende fremgangsmåten ifølge foreliggende beskrivelse inkluderer bencancer, pankreascancer, hudcancer, cancer i hodet eller hals, kutan eller intraokkulær malignt melanom, uterincancer, ovariecancer, rektal cancer, cancer i analregionen, magecancer, testikkelcancer, karcinom i de fallopiske rør, edometrie-karcinom, cervix karcinom, vagina karsinom, karsinom i vulva, Hodgkins sykdom, ikke-Hodgkins lymfom, øsofaguscancer, cancer i tynntarm, cancer i det endokrine system, thyreoideacancer, parathyreoideacancer, binyrecancer, sarkom i mykt vev, uretracancer, peniscancer, kronisk eller akutt leukemi som inkluderer akutt myeloid leukemi, kronisk myeloid leukemi, akutt lymfoblastisk leukemi, kronisk lymfocytisk leukemi, faste tumorer i barndom, lymfocytisk lymfom, blærecancer, cancer i nyre eller ureter, karsinom i nyrebekken, neoplasme i sentralnervesystemet (CNS), primær CNS lymfom, tumor angiogenese, spinalkanaltumor, hjernestammegliom, pituitær adenom, Kaposis sarkom, epidermoid cancer, skvamøs-celle-cancer, T-cellelymfom, miljøinduserte cancere som inkluderer dem indusert ved asbest og kombinasjoner av de nevnte cancere. Den foreliggende oppfinnelse er også anvendbar for behandling av metastatiske cancere.
I bestemte utførelsesformer kan kombinasjonen av terapeutiske antistoffer som omtalt heri administreres samtidig som en enkelt sammensetning i en farmasøytisk aksepterbar bærer, eller parallelt som separate sammensetninger med hvert antistoff i en farmasøytisk aksepterbar bærer. I en annen utførelsesform kan kombinasjonen av terapeutiske antistoffer administreres påfølgende. Et anti-CTLA-4 antistoff og et anti-PD-1 antistoff kan f.eks. administreres påfølgende, slik som at anti-CTLA-4 administreres først og anti-PD-1 deretter, eller anti-PD-1 administreres først og anti-CTLA-4 deretter. Videre, dersom mere enn en dose av kombinasjonsterapien administreres påfølgende, kan rekkefølgen av den påfølgende administrering reverseres eller holdes i den samme rekkefølge på hvert tidspunkt av administreringen, påfølgende administreringer kan kombineres med parallelle administreringer, eller en hvilken som helst kombinasjon derav. Den første administrering av en kombinasjon av anti-CTLA-4 antistoff og anti-PD-1 antistoff kan f.eks. være samtidig, den andre administrering kan være påfølgende med anti-CTLA-4 først og anti-PD-1 deretter, og den tredje administrering kan være påfølgende med anti-PD-1 først og anti-CTLA-4 deretter osv. Et annet representativt doseringsskjema kan involvere en første administrering som er påfølgende med anti-PD-1 først og anti-CTLA-4 deretter, og hvor påfølgende administreringer kan være parallelle.
Eventuelt kan kombinasjonen av anti-PD-1 og anti-CTLA-4 antistoffer videre kombineres med et immunogent middel, slik som cancerøse celler, rensede tumorantigener (som inkluderer rekombinante proteiner, peptider og karbohydratmolekyler), celler, og celler transfektert med gener som koder for immunstimulerende cytokiner (He et al. (2004) J. Immunol. 173:4919-28). Ikke-begrensende eksempler på tumorvaksiner som kan anvendes inkluderer peptider av melanomantigener, slik som peptider av gp100, MAGE antigener, Trp-2, MART1 og/eller tyrosinase, eller tumorceller transfektert til å uttrykke cytokinet GM-CSF (omtalt videre nedenfor).
En kombinert PD-1 og CTLA-4 blokade kan videre kombineres med en vaksinasjonsprotokoll. En rekke eksperimentelle strategier for vaksinasjon mot tumorer er blitt tenkt ut (se Rosenberg, S. (2000) Development of Cancer Vaccines, ASCO Educational Book Spring: 60-62; Logothetis, C., 2000, ASCO Educational Book Spring: 300-302; Khayat, D. (2000) ASCO Educational Book Spring: 414-428; Foon, K. (2000) ASCO Educational Book Spring: 730-738; se også Restifo and Sznol, Cancer Vaccines, Ch. 61, pp. 3023-3043 i DeVita et al.
(eds.), 1997, Cancer: Principles and Practice of Oncology. Fifth Edition). I en av disse strategiene fremstilles en vaksine ved å anvende autologe eller allogene tumorceller. Disse cellulære vaksiner er blitt vist til å være mest effektive når tumorcellene er transdusert til å uttrykke GM-CSF. GM-CSF er blitt vist til å være en potent aktivator av antigepresentasjon for tumorvaksinasjon (Dranoff et al.
(1993) Proc. Natl. Acad. Sci U.S.A. 90: 3539-43).
Studiet av genekspresjon og stor-skala genekspresjonsmønstre i forskjellige tumorer har ført til definisjonen av såkalte tumorspesifikke antigener (Rosenberg (1999) Immunity 10:281-7). I en rekke tilfeller er disse tumorspesifikke antigener differensieringsantigener uttrykt i tumorene og i cellen hvorfra tumoren oppstår, f.eks. melanocyttantigener gp100, MAGE antigener og Trp-2. Viktigere, kan mange av disse antigener bli vist til å være targetene for tumorspesifikke T celler funnet i verten. I bestemte utførelsesformer kan en kombinert PD-1 og CTLA-4 blokade ved å anvende antistoffsammensetninger beskrevet heri anvendes sammen med en samling av rekombinante proteiner og/eller peptider uttrykt i en tumor for å generere en immunrespons mot disse proteiner. Disse proteiner betraktes normalt av immunsystemet som selvantigener og er derfor tolerante for dem. Tumorantigenet kan også inkludere proteinet telomerase, som kreves for syntesen og telomerer av kromosomer og som uttrykkes i mere enn 85% av humane cancere og i kun et begrenset antall somatisk vev (Kim et al. (1994) Science 266: 2011-2013). (Disse somatiske vev kan beskyttes mot immunangrep ved forskjellige midler).
Tumorantigen kan også være “neo-antigen” uttrykt i cancerceller på grunn av somatiske mutasjoner som forandrer proteinsekvens eller danner fusjonsproteiner mellom to ikkerelaterte sekvenser (dvs. bcr-abl i Philadelphia kromosomet), eller idiotype fra B celle tumorer.
Andre tumorvaksiner kan inkludere proteiner fra viruser innblandet i humane cancere slik som Humane Papilloma Viruser (HPV), Hepatitt Viruser (HBV og HCV) og Kaposis Herpes Sarkom Virus (KHSV). En annen form av tumorspesifikt antigen som kan anvendes sammen med PD-1 blokade er rensede varmesjokkproteiner (HSP) isolert fra selve tumorvevet. Disse varmesjokkproteiner inneholder fragmenter av proteiner fra tumorcellen og disse HSP’er er svært effektive ved avlevering til genpresenterende celler for å utløse tumorimmunitet (Suot & Srivastava (1995) Science 269:1585-1588; Tamura et al. (1997) Science 278:117-120).
Dendrittiske celler (DC) er potente antigenpresenterende celler som kan anvendes for å prime antigen-spesifikke responser. DC’er kan fremstilles ex vivo og lastes med forskjellige protein- og peptidantigener såvel som tumorcelleekstrakter (Nestle et al. (1998) Nature Medicine 4: 328-332). DC’er kan likeledes også transduseres ved hjelp av genetiske midler til å uttrykke disse tumorantigener. DC’er er også blitt fusjonert direkte til tumorceller for immuniseringsformål (Kugler et al. (2000) Nature Medicine 6:332-336). Som en vaksinasjonsmetode kan DC immunisering effektivt videre kombineres med en kombinert PD-1 og CTLA-4 blokade for å aktivere mere potente anti-tumor responser.
En kombinert PD-1 og CTLA-4 blokade kan videre også kombineres med standard cancerbehandling. F.eks. kan en kombinert PD-1 og CTLA-4 blokade effektivt kombineres med kjemoterapeutiske regimer. I disse tilfeller, som observert med kombinasjon av anti-PD-1 og anti-CTLA-4 antistoffer, kan det være mulig å redusere dosen av annet kjemoterapeutisk middel administrert med kombinasjonen ifølge den foreliggende beskrivelse (Mokyr et al. (1998) Cancer Research 58: 5301-5304). Et eksempel på en slik kombinasjon er en kombinasjon av anti-PD-1 og anti-CTLA-4 antistoffer som videre er i kombinasjon med dekarbazin for behandling av melanom. Et annet eksempel er en kombinasjon av anti-PD-1 og anti-CTLA-4 antistoffer som videre er i kombinasjon med interleukin-2 (IL-2) for behandlingen av melanom. Den vitenskapelige begrunnelse bak den kombinerte bruken av PD-1 og CTLA-4 blokade med kjemoterapi er at celledød, som er en følge av den cytotoksisike virkningen av de fleste kjemoterapeutiske forbindelser, bør resultere i økte nivåer av tumorantigen i det antigenpresenterende sporet. Andre kombinasjonsterapier som kan resultere i synergi med en kombinert PD-1 og CTLA-4 blokade gjennom celledød inkluderer stråling, kirurgi eller hormondeprivasjon. Hver av disse protokoller danner en kilde av tumorantigen i verten. Angiogeneseinhibitorer kan også kombineres med en kombinert PD-1 og CTLA-4 blokade. Inkubering av angiogenese fører til tumorcelledød, som også kan være en tumorantigenkilde for innføring i vertsantigen-presentasjonsspor.
En kombinasjon av PD-1 og CTLA-4 blokkerende antistoffer kan også anvendes i kombinasjon med bispesifikke antistoffer som targeterer Fc α eller Fc γ reseptoruttrykkende effektorceller mot tumorceller (se f.eks. U.S. patenter nr. 5922 845 og 5,837,243). Bispesifikke antistoffer kan anvendes for å targetere to separate antigener. Anti-Fc reseptor/antitumorantigen (f.eks. Her-2/neu) bispesifikke antistoffer er f.eks. blitt anvendt for å targetere makrofager mot tumorseter.
Denne targetering kan mere effektivt aktivere tumorspesifikke responser. T-celle armen av disse responser vil økes ved bruk av en kombinert PD-1 og CTLA-4 blokade. Alternativt kan antigen avleveres direkte til DC’er ved anvendelse av bispesifikke antistoffer som binder til tumorantigen og en dendrittisk celle-spesifikk celleroverflatemarkør.
I et annet eksempel kan en kombinasjon av anti-PD-1 og anti-CTLA-4 antistoffer anvendes sammen med anti–neoplastiske antistoffer slik som Rituxan (rituximab), Herceptin (trastuzumab), Bexxar (tositumomab), Zevalin (ibritumomab), Campath (alemtuzumab), Lymphocide (eprtuzumab), Avastin (bevacizumab) og Tarceva (erlotinib), og lignende. Som et eksempel og i det man ikke ønsker å bli bundet av noen teori, kan behandling med et anti-cancerantistoff eller et anticancerantistoff konjugert til et toksin føre til cancercelledød (f.eks. tumorceller) som vil forsterke en immunrespons mediert ved CTLA-4 eller PD-1. I et eksempel på en utførelsesform, kan en behandling av en hyperproliferativ sykdom (f.eks. cancertumor) inkludere et anti-cancerantistoff i kombinasjin med anti-PD-1 og anti-CTLA-4 antistoffer, samtidig eller påfølgende eller en hvilken som helst kombinasjon derav, som kan forsterke en anti-tumorimmunrespons ved verten.
Tumorer unngår vertens immunovervåkning ved en rekke mekanismer. Mange av disse mekanismer kan overvinnes ved inaktiveringen av proteiner, som uttrykkes ved tumorene og som er immunsuppressive. Disse inkluderer, blant andre, TGF-β (Kehrl, J. et al. (1986) J. Exp. Med. 163: 1037-1050), IL-10 (Howard, M. & O'Garra, A. (1992) Immunology Today 13: 198-200), og Fas ligand (Hahne, M. et al. (1996) Science 274: 1363-1365). I et annet eksempel kan antistoffer mot hver av disse entiteter kombineres med en anti-PD-1 og anti-CTLA-4 kombinasjon for å virke mot effektene av de immunsupprimerende midler og favoriserer anti-tumorimmunresponser ved verten.
Andre antistoffer som kan anvendes for å aktivere vertens immun-responderbarhet kan videre anvendes i kombinasjon med en anti-PD-1 og anti-CTLA-4 kombinasjon. Disse inkluderer molekyler på overflaten av dendrittiske celler som aktiverer DC funksjon og antigenpresentasjon. Anti-CD40 antistoffer er i stand til å substituere effektivt for T-celle hjelpeaktivitet (Ridge, J. et al. (1998) Nature 393: 474-478) og kan anvendes sammen med en anti-PD-1 og anti-CTLA-4 kombinasjon (Ito, N. et al. (2000) Immunobiology 201 (5) 527-40).
Aktivering av antistoffer mot T-celle ko-stimulerende molekyler, slik som OX-40 (Weinberg, A. et al. (2000) Immunol 164: 2160-2169), 4-1BB (Melero, I. et al. (1997) Nature Medicine 3: 682-685 (1997), og ICOS (Hutloff, A. et al.
(1999) Nature 397: 262-266) kan også sørge for økte nivåer av T-celle asktivering.
Benmargtransplantasjon anvendes for tiden for å behandle en rekke tumorer av hematopoetisk opprinnelse. Mens “graftversus-host” sykdom er en følge av denne behandling, kan terapeutisk fordel oppnås fra “graft-versus-tumor” responser.
En kombinert PD-1 og CTLA-4 blokade kan anvendes for å øke effektiviteten av donor-podede tumorspesifikke T-celler.
Der er også en rekke eksperimentelle behandlingsprotokoller som involverer ex vivo aktivering og ekspansjon av antigenspesifikke T-celler og adoptiv overføring av disse celler inn i resipienter for å antigen-spesifikke T-celler mot tumor (Greenberg, R. & Riddell, S. (1999) Science 285: 546-51). Disse metoder kan også anvendes for å aktivere T-celleresponser mot infeksiøse midler slik som CMV. Ex vivo aktivering i nærvær av anti-PD-1 og anti-CTLA-4 antistoffer kan forventes å øke hyppigheten og aktiviteten av de adoptivt overførte T-celler.
Som angitt heri kan organer utvise immunrelaterte negative hendelser etter immunstimulerende terapeutisk antistoffterapi, slik som GI kanalen (diaré og kolitt) og huden (utslett og pruritt) etter behandling med anti-CTLA-4 antistoff. Ikke-kolon gastrointestinale immunrelaterte negative hendelser er f.eks. også blitt observert i øsofagus (øsofagitt), duodenum (duodenitt), og ileum (ileitt) etter anti-CTLA-4 antistoffbehandling.
Det er også beskrevet en fremgangsmåte for å endre en negativ hendelse forbundet med behandling av en hyperproliferativ sykdom med et immunstimulerende middel, som omfatter administrering av et anti-PD-1 antistoff og en subterapeutisk dose av anti-CTLA-4 antistoff til et individ. Fremgangsmåten ifølge den foreliggende beskrivelse tilveiebringer f.eks. en fremgangsmåte for å redusere forekomsten av immunstimulerende terapeutisk anti-indusert kolitt eller diaré ved å administrere et ikke-absorberbart steroid til pasienten.
Fordi enhver pasient som vil motta et immunstimulerende terapeutisk antistoff har risiko for å utvikle kolitt eller diaré indusert ved et slikt antistoff, er hele denne pasientpopulasjon egnet for terapi i henhold til fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Skjønt steroider er blitt administrert for å behandle inflammatorisk tarmsykdom (IBD) og forhindre eksacerbasjonen av IBD, er de ikke blitt anvendt for å forhindre (nedsette forekomsten av) IBD i pasienter som ikke er blitt diagnostisert med IBD. De signifikante bivirkninger forbundet med steroider, selv ikkeabsorberbare steroider, har virket mot profylaktisk bruk.
I ytterligere eksempler kan en kombinasjons PD-1 og CTLA-4 blokade (dvs. immunstimulerende terapeutiske antistoffer anti-PD-1 og anti-CTLA-4) videre kombineres med bruken av et hvilket som helst ikke-absorberbart steroid. Som anvendt heri er et “ikke-absorberbart steroid” et glukokortikoid som utviser omfattende første passeringsmetabolisme slik at, etter metabolisme i lever, er biotilgjengeligheten av steroidet lav, dvs. mindre enn omtrent 20%. I en utførelsesform av oppfinnelsen er det ikke-absorberbare steroidet budesonid. Budesonid er et lokalt virkende glukokortikosteroid som metabiliseres i stor utstrekning, primært ved leveren, etter oral administrering. ENTOCORT EC (Astra-Zeneca) er en pH og tidsavhengig oral formulering av budesonid utviklet for å optimalisere legemiddelavlevering til ileum og gjennom kolon. ENTOCORT EC er godkjent i USA for behandling av mild til moderat Crohns sykdom som involverer ileum og/eller ascenderende kolon. Den vanlige orale dosering av ENTOCORT EC for behandling av Crohns sykdom er 6 til 9 mg/døgn. ENTOCORT EC frigis i tarmene før den absorberes og bibeholdes i tarmmukosa. Straks den passerer gjennom tarmmukosa-targetvevet, blir ENTOCORT EC omfattende metabolisert ved hjelp av cytokrom P450 systemet i leveren til metabolitter med neglisjerbar glukokortikoidaktivitet. Biotilgjengeligheten er derfor lav (omtrent 10%). Den lave biotilgjengelighet av budesonid resulterer i et forbedret terapeutisk forhold sammenlignet med andre glukokortikoider med mindre omfattende første-passeringsmetabolisme.
Budesonid resulterer i færre negative effekter, som inkluderer mindre hypotalamisk-pituitær suppresjon, enn systemisk virkende kortikosteroider. Den kroniske administrering av ENTOCORT EC kan imidlertid resultere systemiske glukokortikoideffekter slik som hyperkortisisme og adrenal suppresjon. Se PDR 58<th >ed. 2004; 608-610.
I ytterligere eksempler kan en kombinasjons PD-1 og CTLA-4 blokade (dvs. immunstimulerende terapeutiske antistoffer anti-PD-1 og anti-CTLA-4) sammen med et ikke-absorberbart steroid videre kombineres med et salicylat. Salicylater inkluderer 5-ASA midler slik som f.eks.: sulfasalazin (AZULFIDINE, Pharmacia & UpJohn); olsalazin (DIPENTUM, Pharmacia & UpJohn); balsalazid (COLAZAL, Salix Pharmaceuticals, Inc.); og mesalamin (ASACOL, Procter & Gamble Pharmaceuticals; PENTASA, Shire US; CANASA, Axcan Scandipharm, Inc.; ROWASA, Solvay).
Et salicylat administrert i kombinasjon med anti-PD-1 og anti-CTLA-4 antistoffer og et ikke-absorberbart steroid kan inkludere en hvilken som helst overlappende eller sekvensiell administrering av salicylatet og det ikke-absorberbare steroid for å nedsette forekomst av kolitt indusert ved de immunstimulerende antistoffer. Således omfatter f.eks. fremgangsmåter for å redusere forekomst av kolitt indusert ved de immunstimulerende antistoffer administrering av et salicylat og et ikke-absorberbart steroid samtidig eller sekvensielt (f.eks. et salicylat administrert 6 timer etter et ikke-absorberbart steroid), eller enhver kombinasjon derav. Videre kan et salicylat og et ikke-absorberbart steroid administreres ved hjelp av den samme rute (f.eks. begge administreres oralt) eller ved forskjellige ruter (f.eks. et salicylat administreres oralt og et ikkeabsorberbart steroid administreres rektalt), som kan avvike fra den eller de ruter som anvendes for å administrere anti-PD-1 og anti-CTLA-4 antistoffene.
EKSEMPLER
Eksempel 1: Dannelse av humane monoklonale antistoffer overfor PD-1
Antigen
Immuniseringsprotokoller som anvendes som antigen er både (i) et rekombinant fusjonsprotein omfattende den ekstracellulære del av PD-1 og (ii) membranbundet full-lengde PD-1. Begge antigener ble dannet ved rekombinante transfeksjonsmetoder i en CHO cellelinje.
Transgene HuMab og KM mus
Fullstendige humane monoklonale antistoffer mot PD-1 ble fremstilt ved å anvende HCo7 stammen av HuMab transgene mus og KM stammen av transgene transkromosome mus, som hver uttrykker humane antistoffgener. I hver av disse musestammer, er det endogene mus kappa-lettkjedegenet blitt homozygotisk spaltet som beskrevet i Chen et al. (1993) EMBO J. 12:811-820 og det endogene mus tungkjedegenet er blitt homozygotisk spaltet som beskrevet i eksempel i PCT publikasjon WO 01/09187. Hver av disse musestammene bærer et humant kappa lettkjede-transgen, KCo5, som beskrevet i Fishwild et al. (1996) Nature Biotechnology 14:845-851. HCo7 stammen bærer HCo7 humant tungkjede-transgenet som beskrevet i U.S. patenter nr. 5545 806; 5625 825; og 5545 807. KM stammen inneholder SC20 transkromosomet som beskrevet i PCT publikasjon WO 02/43478.
HuMab og KM immuniseringer:
For å generere fullstendig humane monoklonale antistoffer mot PD-1, ble HuMab mus og KM mus immunisert med renset rekombinant PD-1 funsjonsprotein og PD-1 transfekterte CHO celler som antigen. Generelle immuniseringsskjemaer for HuMab mus er beskrevet i Lonberg, N. et al (1994) Nature 368(6474): 856-859; Fishwild, D. et al. (1996) Nature Biotechnology 14: 845-851 og PCT publikasjon WO 98/24884. Musene var 6-16 uker gamle ved den første infusjon av antigen. Et renset rekombinant preparat (5-50 μg) av PD-1 fusjonsproteinantigen og 5 - 10x10<6 >celler ble anvendt for å immunisere HuMab mus og KM mus intraperitonealt, subkutant (Sc) eller via fotputeinjeksjon.
Transgene mus ble immunisert to ganger med antigen i komplett Freunds adjuvans eller Ribi adjuvans IP, etterfulgt av 3-21 døgns IP (opp til totalt 11 immuniseringer) med antigenet i Freunds inkomplette eller Ribi adjuvans. Immunresponsen ble målt ved retroorbitale blødninger. Plasmaet ble screenet ved hjelp av ELISA (som beskrevet nedenfor), og mus med tilstrekkelige titere av anti-PD-1 humant immunoglobulin ble anvendt for fusjoner. Mus ble boosted intravenøst med antigenet 3 døgn før avliving og fjerning av milten. 10-35 fusjoner for hvert antigen ble typisk gjennomført. Flere dusin mus ble immunisert for hvert antigen.
Seleksjon av HuMab eller KM mus som produserer anti-PD-1 antistoffer
For å velge HuMab eller KM mus som produserer antistoffer som bandt PD-1, ble serum fra immuniserte mus testet ved hjelp av ELISA som beskrevet by Fishwild, D. et al. (1996). Kort, ble mikrotiterplater belagt med renset rekombinant PD-1 fusjonsprotein fra transfekterte CHo celler ved 1-2 μg /ml i PBS, 100 μl/brønn ble inkubert ved 4 ºC over natten og deretter blokkert med 200 μl/brønn 5% føtalt bovint serum i PBD/Tween (0,05%). Fortynninger av serum fra PD-1 immuniserte mus ble tilsatt til hver brønn og inkubert i 1-2 timer ved omgivelsestemperatur. Platene ble vasket med PBS/Tween og deretter inkubert med et geit-anti-humant IgG polyklonalt antistoff konjugert med pepperrot-peroksidase (HRP) i 1 time ved romtemperatur. Etter vask ble platene utviklet med ABTS substrat (Sigma, A-1888, 0,22 mg/ml) og analysert ved spektrofotometer ved OD 415-495. Mus som utviklet de høyeste titere av anti-PD-1 antistoffer ble anvendt for fusjoner. Fusjoner ble gjennomført som beskrevet nedenfor og hybridomsupernatanter ble testet for anti-PD-1 aktivitet ved ELISA.
Generering av hybridomer som produserer humane monoklonale antistoffer mot PD-1
Musesplenocyttene, isolert fra HuMab eller KM musene, ble fusjonert til en musemyelom-cellelinje enten ved anvendelse av PEG basert på standard protokoller eller elektrisk feltbasert elektrofusjon ved å anvende en Cyto Pulse stort-kammer cellefusjonselektroporator (Cyto Pulse Sciences, Inc., Glen Burnie, MD). De resulterende hybridomer ble deretter screenet for produksjon av antigenspesifikke antistoffer. Enkelt celle-suspensjoner av splenocytter fra immuniserte mus ble fusjonert til en fjerdedel av antallet av SP2/0 ikkeutskillende musemyelomceller (ATCC, CRL 1581) med 50% PEG (Sigma). Celler ble utplatet ved omtrent 1x10<5>/brønn i en flatbunnet mikrotiterplate, etterfulgt av en omtrent to ukers inkubasjon i selektivt medium inneholdende 10% føtalt bovint serum, 10% P388D1 (ATCC, CRL TIB-63) kondisjonert medium, 3-5% origen (IGEN) i DMEM (Mediatech, CRL 10013, med høyt glukoseinnhold, L-glutamin og natriumpyruvat) pluss 5 mM HEPES, 0,055 mM 2-merkaptoetanol, 50 mg/ml gentamycin og 1x HAT (Sigma, CRL P-7185). Etter 1-2 uker ble celler dyrket i medium hvori HAT ble erstattet med HT. Individuelle brønner ble deretter screenet ved ELISA (beskrevet ovenfor) for humane anti-PD-1 monoklonale IgG antistoffer. Straks omfattende hybridomvekst forekom, ble medium målt, vanligvis etter 10-14 døgn. Antistoff-utskillende hybridomer ble platet ut igjen, screenet igjen og dersom fremdeles positive for humant IgG, ble anti-PD-1 monoklonale asntistoffer subklonet minst to ganger ved begrensende fortynning. De stabile subklonene ble deretter dyrket in vitro for å generere små mengder antistoff i vevskulturmedium for ytterligere karakterisering.
Hybridomkloner 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 og 5F4 ble valgt for ytterligere analyse.
EKSEMPEL 2: Strukturell karakterisering av humane monoklonale antistoffer 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 og 5F4
cDNA sekvensene som koder for tung og lett kjede variabel regionene av de 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 og 5F4 monoklonale antistoffer ble oppnådd fra henholdsvis 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 og 5F4 hybridomene ved å anvende standard PCR teknikker og ble sekvensert ved å anvende standard DNA sekvenseringsteknikker.
Nukleotid- og aminosyresekvensene til tung kjede variabel regionen av 17D8 er vist i henholdsvis figur 1A og i SEQ ID NO: 57 og 1.
Nukleotid- og aminosyresekvensene til lett kjede variabel regionen av 17D8 er vist i henholdsvis figur 1B og i SEQ ID NO: 64 og 8.
Sammenligning av 17D8 tung kjede immunoglobulinsekvensen med de kjente humane kimlinje immunoglobulin tung kjede sekvensene viser at 17D8 tung kjede anvender et VH segment fra human kimlinje VH3-33, et udefinert D segment, og et JH segment fra human kimlinje JH 4b. Sammenstillingen av 17D8 VH sekvensen i forhold til kimlinje VH3-33 sekvensen er vist i figur 8. Ytterligere analyse av 17D8 VH sekvensen ved å anvende Kabat systemet for CDR region bestemmelse førte til beskrivelsen av tung kjede CDR1, CDR2 og CD3 regionene som vist i henholdsvis figurer 1A og 8, og i SEQ ID NO: 15, 22 og 29.
Sammenligning av 17D8 lett kjede immunoglobulinsekvensen med de kjente humane kimlinje immunoglobulin lett kjede sekvensene viser at 17D8 lettkjeden anvender et VL segment fra human kimlinje VK L6 og et JK segment fra human kimlinje JK 4. Sammenstillingen av 17D8 VL sekvensen i forhold til kimlinje VK L6 sekvensen er vist i figur 9. Videre analyse av 17D8 VL sekvensen ved anvendelse av Kabat systemet for CDR region bestemmelse førte til beskrivelsen av lett kjede CDR1, CDR2 og CD3 regionene som vist i henholdsvis figurer 1B og 9, og i SEQ ID NO: 36, 43 og 50.
Nukleotid- og aminosyresekvensene for tung kjede variabel regionen av 2D3 er vist i henholdvis figur 2A og i SEQ ID NO: 58 og 2.
Nukleotid- og aminosyresekvensene for lett kjede variabel regionen av 2D3 er vist i henholdvis figur 2B og i SEQ ID NO: 65 og 9.
Sammenligning av 2D3 tung kjede immunoglobulinsekvensen med de kjente humane kimlinje immunoglobulin tung kjede sekvensene viser at 2D3 tungkjeden anvender et VH segment fra human kimlinje VH3-33, et D segment fra human kimlinje 7-27 og et JH segment fra human kimlinje JH 4b. Sammenstillingen av 2D3 VH sekvensen i forhold til kimlinje VH3-33 sekvensen er vist i figur 8. Videre analyse av 2D3 VH sekvensen ved å anvende Kabat systemet for CDR region bestemmelse førte til beskrivelsen av tung kjede CDR1, CDR2 og CD3 regionene som vist i henholdsvis figurer 2A og 8, og i SEQ ID NO: 16, 23 og 30.
Sammenligning av 2D3 lett kjede immunoglobulinsekvensen med de kjente humane kimlinje immunoglobulin lett kjede sekvensene viste at 2D3 lett kjeden anvender et VL segment fra human kimlinje VK L6 og et JK segment fra human kimlinje JK 4. Sammenstillingen av 2D3 VL sekvensen i forhold til kimlinje VK L6 sekvensen er vist i figur 9. Videre analyse av 2D3 VL sekvensen ved å anvende Kabat systemet for CDR region bestemmelse førte til beskrivelsen av lett kjede CDR1, CDR2 og CD3 regionene som vist i henholdsvis figurer 2B og 9, og i SEQ ID NO: 37, 44 og 51.
Nukleotid- og aminosyresekvensene av tung kjede variabel regioenn av 4H1 er vist i henholdsvis figur 3A og i SEQ ID NO: 59 og 3.
Nukleotid- og aminosyresekvensene av lett kjede variabel regionen av 4H1 er vist i henholdsvis figur 3B og i SEQ ID NO: 66 og 10.
Sammenligning av 4H1 tung kjede immunoglobulinsekvensen med de kjente humane kimlinje immunoglobulin tung kjede sekvensene viste at 4H1 tungkjeden anvender et VH segment fra human kimlinje VH3-33, som udefinert D segment, og et JH segement fra human kimlinje JH 4b. Sammenstillingen av 4H1 VH sekvensen i forhold til kimlinje VH3-33 sekvensen er vist i figur 8. Ytterligere analyse av 4H1 VH sekvensen ved å anvende Kabat systemet for CDR region bestemmelse førte til beskrivelsen av tung kjede CDR1, CDR2 og CD3 regionene som vist i henholdsvis figurer 3A og 8, og i SEQ ID NO: 17, 24 og 31.
Sammenligning av 4H1 lett kjede immunoglobulinsekvensen med de kjente humane kimlinje immunoglobulin lett kjede sekvensene viste at 4H1 lett kjeden anvender et VL segment fra human kimlinje VK L6 og et JK segment fra human kimlinje JK 1. Sammenstillingen av 4H1 VL sekvensen i forhold til kimlinje VK L6 sekvensen er vist i figur 10. Videre analyse av 4H1 VL sekvensen ved å anvende Kabat systemet for CDR region bestemmelse førte til beskrivelsen av lett kjede CDR1, CDR2 og CD3 regionene som vist i henholdsvis figurer 3B og 10, og i SEQ ID NO: 38, 45 og 52.
Nukleotid- og aminosyresekvensene for tung kjede variabel regionen av 5C4 er vist i henholdsvis figur 4A og i SEQ ID NO: 60 og 4.
Nukleotid- og aminosyresekvensene av lett kjede variabel regionen av 5C4 er vist i henholdsvis figur 4B og i SEQ ID NO: 67 og 11.
Sammenligning av 5C4 tung kjede immunoglobulinsekvensen med de kjente humane kimlinje immunoglobulin tung kjede sekvensene viste at 5C4 tung kjeden anvender et VH segment fra human kimlinje VH3-33, et udefinert D segment, og et JH segement fra human kimlinje JH 4b. Sammenstillingen av 5C4 VH sekvensen i forhold til kimlinje VH3-33 sekvensen er vist i figur 8. Videre analyse av 5C4 VH sekvensen ved å anvende Kabat systemet for CDR region bestemmelse førte til beskrivelsen av tung kjede CDR1, CDR2 og CD3 regionene som vist i henholdsvis figurer 4A og 8, og i SEQ ID NO: 18, 25 og 32.
Sammenligning av 5C4 lett kjede immunoglobulinsekvensen med de kjente humane kimlinje immunoglobulin lett kjede sekvensene viste at 5C4 lett kjeden anvender et VL segment fra human kimlinje VK L6 og et JK segment fra human kimlinje JK 1. Sammenstillingen av 5C4 VL sekvensen i forhold til kimlinje VK L6 sekvensen er vist i figur 10. Videre analyse av 5C4 VL sekvensen ved å anvende Kabat systemet for CDR region bestemmelse førte til beskrivelsen av lett kjede CDR1, CDR2 og CD3 regionene som vist i henholdsvis figurer 4B og 10, og i SEQ ID NO: 39, 46 og 52.
Nukleotid- og aminosyresekvensene for tung kjede variabel regionen av 4A11 er vist i henholdsvis figur 5A og i SEQ ID NO: 61 og 5.
Nukleotid- og aminosyresekvensene til lett kjede variabel regionen av 4A11 er vist i henholdsvis figur 5B og i SEQ ID NO: 68 og 12.
Sammenligning av 4A11 tung kjede immunoglobulinsekvensen med de kjente humane kimlinje immunoglobulin tung kjede sekvensene viste at 4A11 tungkjeden anvender et VH segment fra human kimlinje VH4-39, et D segment fra buman kimlinje 3-9, og et JH segement fra humant kimlinje JH 4b. Sammenstillingen av 4A11 VH sekvensen i forhold til kimlinje VH4-39 sekvensen er vist i figur 11. Videre analyse av 4A11 VH sekvensen ved å anvende Kabat systemet for CDR region bestemmelse førte til beskrivelsen av tung kjede CDR1, CDR2 og CD3 regionene som vist i henholdsvis figurer 5A og 11, og i SEQ ID NO: 19, 26 og 33.
Sammenligning av 4A11 lett kjede immunoglobulinsekvensen med de kjente humane kimlinje immunoglobulin lett kjede sekvensene viste at 4A11 lettkjeden anvender et VL segment fra human kimlinje VK L15 og et JK segment fra human kimlinje JK 1. Sammenstillingen av 4A11 VL sekvensen i forhold til kimlinje VK L6 sekvensen er vist i figur 12. Videre analyse av 4A11 VL sekvensen ved å anvende Kabat systemet for CDR region bestemmelse førte til beskrivelsen av lett kjede CDR1, CDR2 og CD3 regionene som vist i henholdsvis figurer 5B og 12, og i SEQ ID NO: 40, 47 og 54.
Nukleotid- og aminosyresekvensene for tung kjede variabel regionen av 7D3 er vist i henholdsvis figur 7A og i SEQ ID NO: 62 og 6.
Nukleotid- og aminosyresekvensene for lett kjede variabel regionen av 7D3 er vist i henholdsvis figur 7B og i SEQ ID NO: 69 og 13.
Sammenligning av 7D3 tung kjede immunoglonulinsekvensen med de kjente humane kimlinje immunoglobulin tung kjede sekvensene vist at 7D3 tungkjeden anvender et VH segment fra humant kimlinje VH 3-33, et human kimlinje 7-27 D segment, og et JH segment fra human kimlinje JH 4b. Sammenstillingen av 7D3 VH sekvensen i forhold til kimlinje VH 3-33 sekvensen er vidt i figur 8. Videre analyse av 7D3 VH sekvensen ved å anvende Kabat systemet for CDR region bestemmelse førte til beskrivelsen av tung kjede CDR1, CDR2 og CD3 regionene som vist i henholdsvis figurer 6A og 8, og i SEQ ID NO: 20, 27 og 34.
Sammenligning av 7D3 lett kjede immunoglonulinsekvensen med de kjente humane kimlinje immunoglobulin lett kjede sekvensene vist at 7D3 lettkjeden anvender et VL segment fra humant kimlinje VK L6 og et JK segment fra human kimlinje JK 4. Sammenstillingen av 7D3 VL sekvensen i forhold til kimlinje VK L6 sekvensen er vist i figur 9. Videre analyse av 7D3 VL sekvensen ved å anvende Kabat systemet for CDR region bestemmelse førte til beskrivelsen av lett kjede CDR1, CDR2 og CD3 regionene som vist i henholdsvis figurer 6B og 9, og i SEQ ID NO: 41, 48 og 55.
Nukleotid- og aminosyresekvensene for tung kjede variabel regionen av 5F4 er vist i henholdsvis figur 7A og i SEQ ID NO: 63 og 7.
Nukleotid- og aminosyresekvensene av lett kjede variabel regionen av 5F4 er vist i henholdsvis figur 7BA og i SEQ ID NO: 70 og 14.
Sammenligning av 5F4 tung kjede immunoglonulinsekvensen med de kjente humane kimlinje immunoglobulin tung kjede sekvensene viste at 5F4 tungkjeden anvender et VH segment fra humant kimlinje VH 4-39, et D segment fra human kimlinje 3-9, og et JH segment fra humant kimlinje JH 4b. Sammenstillingen av 5F4 VH sekvensen i forhold til kimlinje VH 4-39 sekvensen er vist i figur 11. Videre analyse av 5F4 VH sekvensen ved å anvende Kabat systemet for CDR region bestemmelse førte til beskrivelsen av tung kjede CDR1, CDR2 og CD3 regionene som vist i henholdsvis figurer 7A og 11, og i SEQ ID NO: 21, 28 og 35.
Sammenligning av 5F4 lett kjede immunoglonulinsekvensen med de kjente humane kimlinje immunoglobulin lett kjede sekvensene viste at 5F4 lett kjeden anvender et VL segment fra human kimlinje VK L15 og et JK segment fra human kimlinje JK 1. Sammenstillingen av 5F4 VL sekvensen i forhold til kimlinje VK L6 sekvensen er vist i figur 12. Videre analyse av 5F4 VL sekvensen ved å anvende Kabat systemet for CDR region bestemmelse førte til beskrivelsen av lett kjede CDR1, CDR2 og CD3 regionene som vist i henholdsvis figurer 7B og 12, og i SEQ ID NO: 42, 49 og 56.
EKSEMPEL 3: Karakterisering av bindingsspesifisitet og bindingskinetikker for anti-PD-1 humane monoklonale antistoffer
I dette eksempel ble bindingsaffinitet og bindingskinetikker for anti-PD-1 antistoffer undersøkt ved hjelp av Biacore analyse. Bindingsspesifisitet og kryss-konkurranse ble undersøkt ved flow-cytometri.
Bindingsaffinitet og bindingskinetikker
Anti-PD-1 antistoffer ble karakterisert angående affiniteter og bindingskinetikker ved hjelp fra Biacore analyse (Biacore AB, Uppsala, Sweden). Renset rekombinant humant PD-1 fusjonsprotein ble kovalent koblet til en CM5 chip (karboksymetyldekstran-belagt chip) via primære aminer, ved anvendelse av standard aminkoblingskjemi og kit tilveiebragt fra Biacore. Binding ble målt ved å strømme antistoffene i HBS EP buffer (tilveiebragt fra Biacore AB) ved en konsentrasjon på 267 nM ved en strømningshastighet på 50 μl/min. Antigen-antistoff assosiasjonskinetikkene ble fulgt i 3 minutter og dissosiasjonskinetikkene ble fulgt i 7 minutter. Assosiasjons- og disassosiasjonskurvene ble tilpasset til en 1:1 Langmuir bindingsmodell ved å anvende BIAevaluation software (Biacore AB). For å minimalisere effektene av aviditet i estimeringen av bindingskonstantene, ble kun det initiale segment av data svarende til assosiasjons- og dissosiasjonsfaser anvendt for tilpasning. KD, kon og koff verdier som ble bestemt er vist i tabell 2.
Table 2. Biacore bindingsdata for PD-1 humane monoklonale antistoffer.
Bindingsspesifisitet ved flow-cytometri
“Chinese hamster ovary“ (CHO) cellelinjer som uttrykker rekombinant humant PD-1 i celleoverflaten ble utviklet og anvendt for å bestemme spesifisiteten for PD-1 humane monoklonale antistoffer ved hjelp av flow-cytometri. CHO celler ble transfektert med ekspresjonsplasmider inneholdende full-lengde cDNA som koder for transmembranformer av PD-1. Binding av 5C4 og 4H1 anti-PD-1 humane monoklonale antistoffer ble bestemt ved å inkubere de transfekterte celler med anti-PD-1 humane monoklonale antistoffer i en konsentrasjon på 20 μg/ml. Cellene ble vasket og binding ble detektert med et FITC-merket anti-humant IgG Ab. Flowcytometrianalyser ble gjennomført ved å anvende en FACScan flow-cytometri (Becton Dickinson, San Jose, CA). Resultatene er vist i figurer 13A(5C4) og 13B(4H1). De anti-PD-1 humane monoklonale antistoffene bandt til CHO cellene transfektert med human PD-1 men ikke til CHO celler som ikke var transfektert med human PD-1. Disse data viser spesifisiteten av anti-PD-1 humane monoklonale antistoffer for PD-1.
Bindingsspesifisitet ved ELISA overfor andre CD28 familiemedlemmer
En sammenligning av bindingen av anti-PD-1 antistoffer til CD28 familiemedlemmer ble gjennomført ved standard ELISA ved å anvende fire forskjellige CD28 familiemedlemmer for å undersøke spesifisiteten av binding for PD-1.
Fusjonsproteiner av CD28 familiemedlemmer, ICOS, CTLA-4 og CD28 (R&D Biosystems) ble testet for binding overfor anti-PD-1 humane monoklonale antistoffer 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, og 4A11. Standard ELISA prosedyre ble gjennomført. De anti-PD-1 humane monoklonale antistoffene ble tilsatt ved en konsentrasjon på 20 μg/ml. Geit-anti-humant IgG (kappa-kjedespesifikt) polyklonalt antistoff konjugert med pepperrotperoksidase (HRP) ble anvendt som sekundært antistoff.
Resultatene er vist i figur 14. Hver av de anti-PD-1 humane monoklonale antistoffer 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 og 5F4 bandt med høy spesifisitet til PD-1, men ikke til de andre CD28 familiemedlemmene.
EKSEMPEL 4: Karakterisering av anti-PD-1 antistoffbinding til PD-1 uttrykt på overflaten av humane celler og apeceller
Anti-PD-1 antistoffer ble testet for binding til celler som uttrykker PD-1 på deres celleoverflate ved hjelp av flowcytometri.
Aktiverte humane T-celler, mononukleære celler fra perifert apeblod (PBMC) og CHO celler transfektert med PD-1 ble hver testet for antistoffbinding. Humane T-celler og cynomolgus PBMC ble aktivert ved hjelp av anti-CD3 antistoff for å indusere PD-1 ekspresjon på T-celler for binding med et humant anti-PD-1 monoklonalt antistoff. Binding av 5C4 og 4H1 anti-PD-1 humane monoklonale antistoffer ble bestemt ved å inkubere de transfekterte cellene med antigen IgG1 eller IgG4 former av de anti-PD-1 humane monoklonale antistoffene ved forskjellige konsentrasjoner. Cellene ble vasket og binding ble detektert med et FITC-merket anti-humant IgG Ab. Flow-cytometrianalyse ble gjennomført ved å anvende en FACScan flow-cytometri (Becton Dickinson, San Jose, CA).
Resultatene er vist i figurer 15A (aktiverte humane T-celler), 15B (cynomolgusape PBMC) og 15C (PD-1 transfekterte CHO celler). De anti-PD-1 monoklonale antistoffene 5C4 og 4H1 bandt til aktiverte humane T-celler, aktiverte ape PBMC’er og CHO celler transfektert med humant PD-1, som målt ved gjennomsnittlig fluorescensintensitet (MFI) av farging.
Disse data viser at anti-PD-1 HuMAb’er binder til både humant og cynomolgusape celleoverflate PD-1.
EKSEMPEL 5: Effekt av humane anti-PD-1 antistoffer på celleproliferasjon og cytokinproduksjon i en blandet lymfocyttreaksjon
En blandet lymfocyttreaksjon ble anvendt for å demonstrere effekten av blokkering av PD-1 sporet til lymfocytteffektorcellen. T-celler i analysen ble testet for proliferasjon, IFN-gamma sekresjon og IL-2 sekresjon i nærvær eller fravær av et anti-PD-1 HuMAb antistoff.
Humane T-celler ble renset fra PBMC ved å anvende en human CD4+ T-celle anriket kolonne (R&D systems). Hver kultur inneholdt 10<5 >rensede T-celler og 10<4 >allogene dendrittiske celler i et totalt volum på 200 μl. Anti-PD-1 monoklonalt antistoff 5C4, 4H1, 17D8, 2D3 eller en Fab fragmentdel av 5C4 ble tilsatt til hver kultur ved forskjellige antistoffkonsentrasjoner. Enten ble ikke noe antistoff eller et iso-type kontrollantistoff anvendt som en negativ kontroll. Cellene ble dyrket i 5 døgn ved 37ºC. Etter dag 5 ble 100 μl medium tatt fra hver kultur for cytokin måling. Nivåene av IFN-gamma og andre cytokiner ble målt ved å anvende OptEIA ELISA kit (BD Biosciences). Cellene ble merket med <3>H-tymidin, dyrket i ytterligere 18 timer og analysert for celleproliferasjon. Resultatene er vist i figurer 16A (T-celleproliferasjon), 16B (IFN- γ sekresjon) og 16C (IL-2 sekresjon). De anti-PD-1 humane monoklonale antistoffer fremmet T-celleproliferasjon, IFN-gamma sekresjon og IL-2 sekresjon på en konsentrasjonsavhengig måte. 5C4-Fab fragmentet fremmet også T-celleproliferasjon, IFN-gamma sekresjon og IL-2 sekresjon på en konsentrasjonsavhengig måte. I motsetning, viste kulturer som inneholdt isotype-kontrollantistoffet ikke en økning i T-celleproliferasjon, IFN-gamma eller IL-2
sekresjon.
EKSEMPEL 6: Blokkering av ligandbinding til PD-1 ved humane anti-PD-1 antistoffer
Anti-PD-1 HuMAb’er ble testet for evnen til å blokkere binding av ligandene PD-L1 og PD-L2 til PD-1 uttrykt på transfekterte CHO celler ved å anvende en flow-cytometri analyse.
PD-1 uttrykkende CHO celler ble suspendert i FACS buffer (PBS med 4% føtalt kalveserum). Forskjellige konsentrasjoner av anti-PD-1 HuMAb’er 5C4 og 4H1 ble tilsatt til cellesuspensjonen og inkubert ved 4ºC i 30 minutter. Ubundet antistoff ble vasket bort og enten ble FITC-merket PD-L1 fusjonsprotein eller FITC-merket PD-L2 fusjonsprotein tilsatt til rørene og inkubert ved 4ºC i 30 minutter. Flow-cytometri analyse ble gjennom ved å anvende et FACScan flowcytometer (Becton Dickinson, San Jose, CA). Resultatene er angitt i figurer 17A (blokkering av PD-L1) og 17B (blokkering av PD-L2). De anti-PD-1 monoklonale antistoffene 5C4 og 4H1 blokkerte binding av PD-L1 og PD-L2 til CHO celler transfektert med humant PD-1, som målt ved gjennomsnittlig fluorescensintensitet (MFI) av farging. Disse data viser at anti-PD-1 HuMAb’er blokkerer binding av ligand (både PD-L1 og PD-L2) til celleoverflate PD-1.
EKSEMPEL 7: Effekt av humane anti-PD-1 antistoffer på frigivelsen av cytokiner i humant blod
Anti-PD-1 HuMAb’er ble blandet med ferskt humant fullblod for å bestemme om anti-PD-1 HuMAb’er alene stimulerer frigivelsen av bestemte cytokiner fra humane blodceller.
500 μl heparinisert ferskt humant fullblod ble tilsatt til hver brønn. Enten 10 μg eller 100 μg av et anti-PD-1 HuMAb (4H1 eller 5C4, det sistnevnte enten som en IgG1 eller IgG4 isotype) ble tilsatt til hver brønn. Enkelte brønner ble inkubert med et anti-CD3 antistoff som en positiv kontroll, eller et humant IgG1 eller et humant IgG4 antistoff som isotype-matchede negative kontroller. Cellene ble inkubert ved 37ºC i enten 6 eller 24 timer. Cellene ble nedsentrifugert og plasmaet ble samlet for måling av cytokinene IFN-gamma, TNF-alfa, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10 og IL-12 ved å anvende en cytokin cytometrisk kule-arrayanalyse (BD Biosciences). Konsentrasjonen av hvert cytokin (pg/ml) er vist i tabeller 3a, med en 6 timers inkubasjon, og 3b med en 24 timers inkubasjon, nedenfor. Resultatene viser at behandling med de humane anti-PD-1 antistoffene 5C4 og 4H1 alene ikke stimulerer humane blodceller til å frigi noen av cytokinene i IFN-gamma, TNF-alfa, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10 og IL-12.
Tabell 3a. Cytokinproduksjon etter 6 timers inkubasjon
Tabell 3b. Cytokinproduksjon etter 24 timers inkubasjon
EKSEMPEL 8: Effekt av anti-PD-1 antistoffer på apoptosen av T-celler
Effekten av anti-PD-1 antistoffer på induksjon av apoptose av T-celler ble målt ved å anvende en annexin V fargingstest.
T-celler ble dyrket i en blandet lymfocyttreaksjon, som beskrevet over i eksempel 5. Anti-PD-1 antistoff 5C4 ble tilsatt til røret i en konsentrasjon på 25 μg/ml. Et ikkespesifikt antistoff ble anvendt som en kontroll. Annexin V og propidiumjodid ble tilsatt i henhold til standard protokollen (BD Biosciences). Blandingen ble inkubert i 15 minutter i mørket ved romtemperatur og deretter analysert ved å anvende et FACScan flowcytometer (Becton Dickinson, San Jose, CA). Resultatene er vist i figur 18. Anti-PD-1 antistoffet 5C4 har ikke en effekt på T-celle apoptose.
EKSEMPEL 9: Effekt av anti-PD-1 antistoffer på cytokinsekresjon ved viral-stimulerte PBMC celler fra en viruspositiv donor
I dette eksempel ble mononukleære celler fra perifert blod (PBMC) fra en donor som er positiv for CMV isolert og eksponert for et CNV lysat i nærvær eller fravær av anti-PD-1 antistoffer for å undersøke effekten av antistoffene på cytokinsekresjon stimulert ved antigen.
2x10<5 >humane PMBC’er fra en CMV positiv donor ble dyrket i et totalt volum på 200 μl og tilsatt i hver brønn sammen med et lysat av CMV-infiserte celler. Anti-PD-1 HuMAb 5C4 ble tilsatt til hver brønn i forskjellige konsentrasjoner i 4 døgn. Etter dag 4 ble 100 μl medium tatt fra hver kultur for cytokinmåling. Nivået av IFN-gamma ble målt ved å anvende OptEIA ELISA kit (BD Biosciences). Cellene ble merket med
<3>H-tymidin, dyrket i ytterligere 18 timer og analysert for celleproliferasjon. Celleproliferasjonen ble analysert ved å anvende Cell Titer-Glo reagenset (Promega). Resultatene er vist i figur 19. Anti-PD-1 HuMab 5C4 økte IFN-gamma sekresjon på en konsentrasjonsavhengig måte. Resultatene viser at anti-PD-1 HuMAb’er kan stimulere IFN-gamma frigivelse i en memory T-celle respons fra PBMC celler tidligere stimulert overfor et antigen.
EKSEMPEL 10: Effekt av anti-PD-1 antistoff på sekundær antistoffrespons mot antigen
Mus ble immunisert og re-eksponert med et TI-antigen (DNP-Ficoll) og også behandlet med et rotte anti-mus-PD-1 antistoff, eller et kontrollantistoff for å undersøke effekten av anti-PD-1 antistoffet på antistofftitere.
C57BL6 hunnmus ble oppdelt i to grupper, med 6 mus/gruppe. En gruppe ble behandlet med et kontroll-rotte IgG og den andre med et rotte anti-mus-PD-1 antistoff. Musene ble immunisert med 5 μg DNP-Ficoll (et T1-antigen) i 50 μl CFA i.p. på dag 0. Enten kontroll-rotte IgG antistoffet eller rotte-mPd-1 antistoffet (200 μg/mus) ble gitt i.p. på dager -1, 0 og 2. Fire uker senere ble mus re-eksponert med 5 μg DNP-Ficoll i 50 μl IFA i.p. på dag 0. Rotte anti-mPD-1 antistoff eller kontrollantistoff (200 μg/mus) ble gitt i.p. på dager 0 og 1. Antistofftitere ble målt ved standard ELISA analyse på dag 7 etter boosten. Resultatene er vist i tabell 4 nedenfor. I musene behandlet med anti-mPD-1 antistoffet, viste både IgM og IgG3 isotyper den største økning i titer etter eksponering med T1-antigenet, sammenlignet med mus behandlet med et kontrollantistoff. Disse resultater viser at anti-PD-1 behandling kan øke antistofftitere som svar på T1-antigen.
Tabell 4. Murin sekundær respons etter behandling med med anti-PD-1 antistoff
* Resultater som vist er gjennomsnittlig konsentrasjon av antistoff isotype ( μg/ml)
EKSEMPEL 11: Behandling av in vivo tumormodell ved anvendelse av anti-PD-1 antistoffer
Mus implantert med en cancerøs tumor ble behandlet in vivo med anti-PD-1 antistoffer for å undersøke in vivo effekten av antistoffene på tumorvekst. Som en positiv kontroll ble et anti-CTLA-4 antistoff anvendt, da slike antistoffer er blitt vist til å inhibere tumorvekst in vivo.
I dette forsøk var det anvendte anti-PD-1 antistoffet et kimært rotte anti-mus-PD-1 antistoff dannet ved å anvende kjente laboratorieteknikker. For å generere rotte anti-mus-PD-1 antistoffet, ble rotter immunisert med museceller transfektert til å uttrykke et rekombinant mus-PD-1 fusjonsprotein (R&D Systems Catalog No. 1021-PD) og monoklonale antistoffer ble screenet for binding til mus-PD-1 antigen ved hjelp av ELISA analyse. Rotte anti-PD-1 antistoff V regionene ble deretter rekombinant koblet til en murin IgG1 konstant region ved å anvende standard teknikker innen molekylær biologi og ble re-screenet for binding til mus PD-1 ved hjelp av ELISA og FACS. Det kimære rotte anti-mus-PD-1 antistoffet som anvendt heri omtales som 4H2.
For tumorstudiene, ble AJ hunnmus på mellom 6-8 uker gamle (Harlan Laboratories) randomisert på grunnlag av vekt i 6 grupper. Musene ble implantert subkutant i den høyre siden med 2 x 10<6 >SA1/N fibrosarkomceller oppløst i 200 μl av DMEM medium på dag 0. Musene ble behandlet med PBS vehikkel, eller antistoffer ved 10 mg/kg. Dyrene ble dosert ved intraperitoneal injeksjon med omtrent 200 μl PBS inneholdende antistoff eller vehikkel på dager 1, 4, 8 og 11. Hver gruppe inneholdt 10 dyr og gruppene besto av: (i) en vehikkelgruppe, (ii) kontrolmus IgG, (iii) kontroll-hamster IgG, (iv) hamster anti-mus CTLA-4 antistoff og (v) det kimære anti-PD-1 antistoffet 4H2. Musene ble målt to ganger per uke for tumorvekst i omtrent 6 uker. Ved å anvende et elektronisk skyvelær, ble tumorene målt tredimensjonalt (høyde x bredde x lengde) og tumorvolum ble beregnet. Mus ble underkastet eutanasi når tumorene nådde tumorsluttpunkt (1500 mm<3>) eller viste mere enn 15% vekttap. Resultatene er vist i figur 20. Anti-PD-1 antistoffet forlenget gjennomsnittstiden for å nå tumor-endepunktvolumet (1500 mm<3>) fra ~25 døgn i kontrollgruppen til ~40 døgn. Således har behandling med et anti-PD-1 antistoff en direkte in vivo inhiberende effekt på tumorvekst.
EKSEMPEL 12: Generering av kimært (rotte-mus) anti-PD-1 antistoff 4H2
Rotte monoklonalt antistoff mot mus PD-1 antistoffer (rottet anti-mPD-1) ble dannet fra rotter immunisert med mPD-1-hFc fusjonsprotein ved å anvende standard hybridom-produksjonsmetoder (se Kohler ogd Milstein (1975) Nature 256:495; og Harlow og Lane (1988) Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor New York). Åtte hybridomer ble subklonet, antistoffer ble isolert og screenet for deres evne til å blokkere mus PD-L2 (mPD-L2) binding til mPD-1. En rekke anti-mPD-1 antistoffer i stand til å blokkere mPD-L2 binding til mPD-1 ble identifisert (se f.eks. aktivitet av 4H2, figur 41) og bindingsaffiniteten av en rekke av disse antistoffer til mPD-1-Fc funsjonsprotein ble bestemt ved ELISA (figur 42).
Antistoff 4H2.B3 ble ytterligere karakterisert, som er omtalt om hverandre heri, som “4H2”. CHO celler som uttrykker mus PD-1 ble konstruert og inkubert med 4H2 anti-mPD-1 antistoff ved en konsentrasjon som varierer fra 200 μg/ml til 0,012 μg/ml for å bestemme bindingsaffiniteten av 4H2 til PD-1.
Binding av anti-mPD-1 antistoff til de PD-1 uttrykkende CHO celler ble detektert ved inkubering med esel-anti-rotte IgG, FITC konjugert og målt ved FACS. Anti-mPD-1 antistoffet hadde en EC50 (50% effektiv konsentrasjon) på omtrent 0,38 μg (Figur 43) og en KD of 4,7 x 10<–9 >M. For å undersøke inhiberingen av PD-L1 binding til PD-1, ble den samme analysen gjennomført unntatt at cellene også ble inkubert med 0,16 μg mPD–L1-hFc fusjonsprotein, deretter ble binding av PD-L1 til PD-1 uttrykkende CHO celler detektert ved inkubering med geit-anti-human IgG (Fc spesifikk), FITC konjugert og bindingssignal ble målt ved FACS (MFI, gjennomsnittlig fluorescensintensitet). Anti-mPD-1 antistoffet hadde en EC50 på omtrent 0,72 μg (figur 44).
For anvendelse i musetumormodellene, måtte 4H2 rotte anti-PD-1 modifiseres slik at museimmunsystemet ikke ville nøytralisere det immunterapeutiske antistoffet (dvs. slik at antistoffet ville ha bedre farmakokinetikker) og for å unngå antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet (ADCC) ved å redusere Fc reseptorinteraksjoner (dvs. slik at blokade ved anti-PD-1 kunne evalueres mend uten å være kompromittert ved ADCC effekter). Det opprinnelige rotte anti-mPD-1 antistoff, 4H2, ble bestemt til å være en rotte IgG2a isotype. Følgelig ble Fc delen av 4Hs antistoffet erstattet med en Fc del fra en mus IgG1 isotype. Ved å anvende analysen beskrevet ovenfor, ble bindingsaffiniteten av rotte-mus kimært 4H2 til mPD-1 funnet til å være sammenlignbar med rotte 4H2.B3 anti-mPD-1 antistoffet (figur 45). Likeledes, var inhibering av PD-L1 binding til PD-1 sammenlignbar for begge antistoffer (figur 46). Således ble det rotte-mus kimære 4H2 anti-mPD-1 antistoffet anvendt for å undersøke den terapeutiske effektiviteten av anti-PD-1 i kombinasjon med anti-CTLA-4.
EKSEMPEL 13: In Vivo effektivitet av kombinasjonsterapi (anti-CTLA-4 og anti-PD-1 antistoffer) på tumoretablering og vekst
MC38 kolorektale cancerceller (PD-L1<–>) (tilgjengelig fra Dr. N. Restifo, National Cancer Institute, Bethesda, MD; Jeffrey Schlom, National Institutes of Health, Bethesda, MD) ble implantert i C57BL/6 mus (2 x 10<6 >celler/mus). På dag 0 (dvs. den dagen MC38 cellene ble implantert i musene), ble hver av fire grupper på 10 mus injisert intraperitonealt (IP) med en av de etterfølgende: (1) mus IgG (kontroll), (2) anti-CTLA-4 monoklonalt antistoff 9D9 (mus anti-mus CTLA-4, oppnådd fra J. Allison, Memorial Sloan–Kettering Cancer Center, New York, NY), (3) anti-PD-1 monoklonalt antistoff 4H2 (kimært antistoff hvori et rotte anti-mus PD-1 var modifisert med en mus Fc region, som beskrevet i eksempel 6), eller (4) anti-CTLA-4 antistoff 9D9 og anti-PD-1 antistoff 4H2. Antistoffinjeksjoner ble deretter videre administrert på dager 3, 6 og 10. De enkelte antistoffbehandlinger ble dosert ved 10 mg/kg, og kombinasjonen av anti-CTLA-4 antistoff og anti-PD-1 antistoff ble dosert ved 5 mg/kg av hvert antistoff (dvs. 10 mg/kg av totalt antistoff). Ved å anvende et elektronisk skyvelær, ble tumorene målt tredimensjonalt (høyde x bredde x lengde) og tumorvolum ble beregnet. Mus ble underkastet eutanasi når tumorene nådde et designert tumor-endepunkt. Resultatene er vist i tabell 5 og figur 21.
Tabell 5. Prosentandel tumor-frie mus etter anti–PD-1 og/-eller anti–CTLA–behandling
Åtte mus i IgG gruppen nådde tumor-endepunktet ved omtrent dag 30 og to mus (86066 og 87260) i IgG gruppen hadde ulcererte tumorer (figur 21A). I gruppen med kun anti-CTLA-4 antistoffet, nådde 7 mus tumor-endepunktet ved omtrent dag 60, en mus hadde en ulcerert tumor (84952), en mus hadde en tumor med et volum som var mindre enn 1500 mm<3 >(85246), og en mus var tumorfri (86057) (figur 21B). I gruppen med
anti-PD-1 antistoff alene, nådde seks mus tumor-endepunktet ved omtrent dag 60, en mus hadde en ulcerert tumor (86055), og tre mus var tumorfrie (84955, 85239 og 86750) (figur 21C). I anti-CTLA-4 antistoff og anti-PD-1 antistoffkombinasjonsgruppen nådde fire mus tumor-endepunktet ved omtrent dag 40, og seks mus var tumorfrie (84596, 85240, 86056, 86071, 86082 og 86761) (figur 21D).
Figur 22 viser at det gjennomsnittlige volumet målt på dag 21 var omtrent 2955 mm<3 >for IgG kontrollgruppen, omtrent 655 mm<3 >for gruppen med kun CTLA-4 antistoffet, omtrent 510 mm<3 >for gruppen med PD-1 antistoff alene, og omtrent 280 mm<3 >for anti-CTLA-4 antistoff og anti-PD-1 antistoff kombinasjonsgruppen. Figur 23 viser at median-tumorvolumet som målt på dag 21 var omtrent 2715 mm<3 >for IgG gruppen; omtrent 625 mm<3 >for gruppen med CTLA-4 antistoff alene; omtrent 525 mm<3 >for gruppen med PD-1 antistoff alene; og omtrent 10 mm<3 >for CTLA-4 antistoff og PD-1 antistoff kombinasjonsgruppen (og ned til 0 mm<3 >ved dag 32).
Dette studium indikerer at, i en murin tumormodell, har CTLA-4 antistoffbehandling alene og PD-1 antistoffbehandling alene en beskjeden effekt på tumorvekst, og at kombinasjonsbehandlingen av CTLA-4 antistoff og PD-1 antistoff har en signifikant større effekt på tumorvekst. Det er interessant å merke seg at kombinasjonsbehandlingen med CTLA-4 antistoff og PD-1 antistoff hadde en mere signifikant effekt på tumorvekst i en dose på 5 mg/kg av hvert antistoff sammenlignet med effekten av hvert antistoff alene når hvert antistoff administreres ved en høyere dose på 10 mg/kg.
EKSEMPEL 14: In Vivo effektivitet av kombinasjonsterapi (anti-CTLA-4 og anti-PD-1 antistoffer) på etablert tumorvekst
MC38 kolorektale cancerceller (PD-L1<–>) ble implantert i C57BL/6 mus (2 x 10<6 >celler/mus) i en tid som er tilstrekkelig (omtrent 6-7 dager) for å tillate dannelsen av tumorer. På dag 6 etter implantasjon (dag-1), ble tumormålinger gjennomført og mus ble randomisert på grunnlag av gjennomsnittlig tumorvolum (omtrent 250 mm<3>) i 11 grupper for påfølgende antistoffterapi. På dag 0 (dvs. en uke etter at MC38 cellene var implantert), ble musene injisert IP med 1) mus IgG (kontroll), (2) anti-CTLA-4 monoklonalt antistoff 9D9, (3) anti-PD-1 monoklonalt antistoff 4H2, eller (4) anti-CTLA-4 monoklonalt antistoff 9D9 og anti-PD-1 antistoff monoklonalt antistoff 4H2, i en konsentrasjon på 10 mg/kg per mus. Antistoffinjeksjoner ble også administrert på dager 3, 6 og 10. De monoklonale antistoffsammensetninger som anvendes hadde lave nivåer av endotoksin og aggregerte ikke signifikant. Ved anvendelse av et elektronisk skyvelær ble tumorene målt tredimensjonalt (høyde x bredde x lengde) og tumorvolum ble beregnet. Tumormålinger ble tatt på dag 0 (tumorer i begynnelsen av behandling hadde et volum på omtrent 125 mm<3>), og på dager 3, 6, 10, 13, 17 og 20 etter antistoffinjeksjon. Mus ble underkastet eutanasi når tumorene nådde et bestemt tumor-endepunkt (et spesielt tumorvolum slik som 1500 mm<3 >og/eller når musene viste mere enn omtrent 15% vekttap).
Alle elleve mus i IgG gruppen nådde tumor-endepunktet på omtrent dag 17 (figur 24A). I gruppen med kun anti-CTLA-4 antistoff nådde 7 av elleve mus tumor-endepunktet ved omtrent dag 12 (figur 24B). I gruppen med kun anti-PD-1 antistoff nådde fire mus tumor-endepunktet ved omtrent dag 13 og to mus var tumorfrie (figur 24C). I anti-CTLA-4 antistoff og anti-PD-1 antistoff kombinasjonsgruppen nådde en mus tumor-endepunktet ved omtrent dag 17, en mus nådde tumor-endepunktet ved omtrent dag 45 og ni mus var tumorfrie på dag 45 (figur 24D).
Figur 25 viser at gjennomsnittlig tumorvolum som målt på dag 10 var omtrent 1485 mm<3 >for IgG kontrollgruppen; omtrent 1010 mm<3 >for gruppen med CTLA-4 antistoff alene; omtrent 695 mm<3 >for gruppen med PD-1 antistoff alene og omtrent 80 mm<3 >for anti-CTLA-4 antistoff og anti-PD-1 antistoff kombinasjonsgruppen. Figur 26 viser at median-tumorvolumet som målt på dag 10 var omtrent 1365 mm<3 >for IgG gruppen; omtrent 1060 mm<3 >for gruppen med anti-CTLA-4 antistoff alene; omtrent 480 mm<3 >for gruppen med anti-PD-1 antistoff alene og omtrent 15 mm<3 >for anti-CTLA-4 antistoff og anti-PD-1 antistoff kombinasjonsgruppen (som var ned til 0 mm<3 >ved dag 17).
Dette studium indikerer at, i en murin tumormodell, har behandling med kombinasjonen av CTLA-4 antistoff og PD-1 antistoff en signifikant større effekt på tumorvekst enn hvert antistoff alene, selv når en tumor allerede er godt etablert.
EKSEMPEL 15: Dosetitrering av kombinasjonsterapi (anti-CTLA-4 og anti-PD-1 antistoffer) på etablert tumorvekst
MC38 kolorektale cancerceller (PD-L1<–>) ble implantert i C57BL/6 mus (2 x 10<6 >celler/mus) i en tid som er tilstrekkelig (omtrent 6-7 dager) til å tillate dannelsen av tumorer som beskrevet i eksempel 3. Grupper på 10 mus ble injisert IP på dager 0, 3, 6 og 10 som følger: gruppe (A) mus IgG (kontroll, 20 mg/kg), gruppe (B) anti-PD-1 monoklonalt antistoff 4H2 (10 mg/kg) og mus IgG (10 mg/kg), gruppe (C) anti-CTLA-4 monoklonalt antistoff 9D9 (10 mg/kg) og mus IgG (10 mg/kg), gruppe (D) anti-CTLA-4 monoklonalt antistoff 9D9 (10 mg/kg) og anti-PD-1 antistoff monoklonalt antistoff 4H2 (10 mg/kg), gruppe (E) anti-CTLA-4 monoklonalt antistoff 9D9 (3 mg/kg) og anti-PD-1 antistoff monoklonalt antistoff 4H2 (3 mg/kg), eller gruppe (F) anti-CTLA-4 monoklonalt antistoff 9D9 (1 mg/kg) og anti-PD-1 antistoff monoklonalt antistoff 4H2 (1 mg/kg). Ved å anvende et elektronisk skyvelær ble tumorer målt tredimensjonalt (høyde x bredde x lengde) og tumorvolum ble beregnet. Tumormålinger ble gjennomført på begynnelsen av behandlingen (dvs. på dag 0 hadde tumorer et gjennomsnittlig volum på omtrent 90 mm<3>), og på dager 3, 6, 10, 13, 17 og 20 etter antistoffbehandling. Mus ble underkastet eutanasi når tumorene nådde et bestemt tumor-endepunkt (et spesielt tumorvolum slik som 1500 mm<3 >og/eller når musene viste mere enn omtrent 15% vekttap).
Figur 27A viser at alle 10 kontrollmusene hadde nådd et tumor-endepunkt. Figur 27B viser at gruppen behandlet med 10 mg/kg anti-PD-1 antistoff (gruppe B) hadde 6 mus som nådde tumor-endepunktet og 4 mus med tumorer med et volum på omtrent 750 mm<3 >eller mindre. Figur 27C viser at gruppen behandlet med 10 mg/kg anti-CTLA-4 antistoff (gruppe C) hadde 3 mus som nådde tumor-endepunktet og 7 mus med tumorer med et volum på 1000 mm<3 >eller mindre. Figur 27D viser at gruppen behandlet med en kombinasjon av 10 mg/kg anti-PD-1 antistoff med 10 mg/kg anti-CTLA-4 antistoff (gruppe D) hadde 2 mus med tumorer med et volum på omtrent 1000 mm<3 >eller mindre, og 8 mus var tumorfrie. Figur 27E viser at gruppen behandlet med en kombinasjon av 3 mg/kg anti-PD-1 antistoff med 3 mg/kg anti-CTLA-4 antistoff (gruppe E) hadde en mus som hadde nådd tumor-endepunktet, 7 mus med tumorer med et volum på omtrent 500 mm<3 >eller mindre og 2 mus som var tumorfrie. Figur 27F viser at gruppen behandlet med en kombinasjon av 1 mg/kg anti-PD-1 antistoff med 1 mg/kg anti-CTLA-4 antistoff (gruppe F) hadde 4 mus som hadde nådd tumor-endepunktet, 5 mus med tumorer med et volum på omtrent 1100 mm<3 >eller mindre, og en mus som var tumorfri.
Figurer 27G og 27H viser tumorvolumene i mus behandlet påfølgende med anti–PD-1 antistoff først og anti-CTLA-4 antistoff deretter, og vice versa. Musene i figur 27G mottok først 10 mg/kg anti-CTLA-4 på hver av dagene 0 og 3, og mottok deretter 10 mg/kg anti-PD-1 antistoff på hver av dagene 6 og 10. Musene i figur 27H mottok først 10 mg/kg anti-PD-1 antistoff på hver av dagene 0 og 3, og mottok deretter 10 mg/kg anti-CTLA-4 antistoff på hver av dagene 6 og 10. For gruppe G på dag 27, nådde 8 mus tumor-endepunktet, en mus hadde en svært liten tumor, (som etter en signifikant utsettelse, til slutt grodde ut) og en mus var tumorfri. For gruppe H på dag 27, nådde 8 mus tumor-endepunktet og 2 var tumorfrie.
Figur 28 viser at det gjennomsnittlige tumorvolum målt på dag 10 var omtrent 1250 mm<3 >for IgG kontrollgruppen, omtrent 470 mm<3 >for PD-1 antistoffet med with IgG kontrollen, omtrent 290 mm<3 >for CTLA-4 antistoffet med IgG kontrollen (målt på dag 6); omtrent 40 mm<3 >for anti-CTLA-4 antistoff (10 mg/kg) og anti-PD-1 antistoff (10 mg/kg) kombinasjonsgruppen, omtrent 165 mm<3 >for anti-CTLA-4 antistoff (3 mg/kg) og anti-PD-1 antistoff (3 mg/kg) kombinasjonsgruppen, og omtrent 400 mm<3 >for anti-CTLA-4 antistoff (1 mg/kg) og anti-PD-1 antistoff (1 mg/kg) kombinasjonsgruppen. Figur 29 viser at median-tumorvolumet målt på dag 13 var omtrent 1680 mm<3 >for IgG kontrollgruppen, omtrent 400 mm<3 >for PD-1 antistoffet med IgG kontrollen, omtrent 660 mm<3 >for CTLA-4 antistoffet med IgG kontrollen, 0 mm<3 >for anti-CTLA-4 antistoff (10 mg/kg) og anti-PD-1 antistoff (10 mg/kg) kombinasjonsgruppen, omtrent 90 mm<3 >for anti-CTLA-4 antistoff (3 mg/kg) og anti-PD-1 antistoff (3 mg/kg) kombinasjonsgruppen, og omtrent 650 mm<3 >for anti-CTLA-4 antistoff (1 mg/kg) og anti-PD-1 antistoff (1 mg/kg) kombinasjonsgruppen. For kombinasjonsbehandlingen av anti-PD-1 antistoff med anti-CTLA-4 antistoffet, var antallet mus per gruppe som var tumorfrie på dag 27 av studiet, 8/10 (10 mg/kg), 2/10 (3 mg/kg) og 1/10 (1 mg/kg) (data ikke vist).
Dette studium indikerer at, i en murin tumormodell, virker behandling med kombinasjonen av CTLA-4 antistoff og PD-1 antistoff på en doseavhengig måte og har en signifikant større effekt på tumorvekst enn begge antistoffer alene, selv ved lavere doser og selv når tumoren allerede er vel etablert. Dessuten kan antistoffene administreres påfølgende (anti-CTLA-4 antistoff først og deretter anti-PD-1 antistoff, eller vice versa) og kombinasjonen er fremdeles overlegen antistoff-monoterapiene.
EKSEMPEL 16: In Vivo effektivitet av kombinasjonsterapi (anti-CTLA-4 og anti-PD-1 antistoffer) på fibrosarkometablering og vekst
SA1/N fibrosarkomceller (PD-L1<–>) (Leach et al. (1996) Science 271:1734-1736) ble implantert subkutant i A/J mus (2 x 10<6 >celler/mus) på dag 0. På dager 1, 4, 7 og 11 etter implantasjon ble musene injisert IP som følger: gruppe (A) PBS alene (omtalt som “vehikkel”), gruppe (B) mus IgG (kontroll, 10 mg/kg per mus), gruppe (C) anti-PD-1 monoklonalt antistoff 4H2 (10 mg/kg per mus), gruppe (D) anti-CTLA-4 monoklonalt antistoff 9D9 (10 mg/kg eller 0,2 mg/kg per mus), og gruppe (E) anti-PD-1 monoklonalt antistoff 4H2 (10 mg/kg per mus) i kombinasjon med anti-CTLA-4 monoklonalt antistoff 9D9 (0,2 mg/kg per mus). Studiet varte i 41 døgn og tumormålinger ble tatt forskjellige dager gjennom hele studieforløpet (se figur 29). Tumorvolum ble beregnet ved å måle tumorer i tre dimensjoner (høyde x bredde x lengde) ved å anvende et elektronisk skyvelær. Mus ble underkastet eutanasi når tumorene nådde et bestemt tumor-endepunktvolume på 1500 mm<3 >og/eller en ulcerert tumor.
Figurer 30A og 30B viser at 19 ut av de 20 kontroll (9/10 i gruppe A og 10/10 i gruppe B) musene hadde hver nådd et tumor-endepunkt og hadde utviklet ulcererte tumorer. Figur 30C viser at gruppen behandlet med 10 mg/kg anti-PD-1 antistoff (gruppe C) hadde 6 mus som nådde et tumor-endepunkt (2 med et volum større enn 1500 mm<3 >og 4 med en ulcerert tumor) og 4 mus som var tumorfrie. Figur 30D viser at gruppen behandlet med 10 mg/kg anti-CTLA-4 antistoff (gruppe D) hadde 5 mus som nådde et tumor-endepunkt (2 med et volum større enn 1500 mm<3 >og 3 med en ulcerert tumor), en mus med en liten tumor (volum på omtrent 70 mm<3>) og 4 mus som var tumorfrie. Figur 30E viser at gruppen behandlet med 0,2 mg/kg anti-CTLA-4 antistoff (gruppe E) hadde 10 mus som nådde et tumorendepunkt (6 med et volum større enn 1500 mm<3 >og 4 med en ulcerert tumor). Figur 30F viser at gruppen behandlet med en kombinasjon av 10 mg/kg anti-PD-1 antistoff med 0,2 mg/kg anti-CTLA-4 antistoff (gruppe F) hadde 2 mus som nådde et tumor-endepunkt (en med et volum større enn 1500 mm<3 >og en med en ulcerert tumor) og 8 mus som var tumorfrie.
Figurer 31 og 32 viser henholdsvis gjennomsnittlig tumorvolum og median-tumorvolumet som utviklet seg i behandlede og ubehandlede mus i løpet av studiet. Tumorvekstinhibering i mus behandlet med disse antistoffer, sammenlignet med mus behandlet med kontrollantistoffet mus IgG, er oppsummert i tabell 6.
Table 6. Tumorvekstinhibering og tumorfrie mus etter anti-PD-1 og/eller anti-CTLA-4 behandling
* TGI = tumorvekstinhibering, medianen kan kun beregnes når færre enn 50% nådde tumor-endepunktet.
<† >Grupper er som definert i figur 30. A = vehikkel (PBS); B = mus IgG; C = anti-PD-1, 10 mg/kg; D = anti-CTLA-4, 10 mg/kg; E = anti-CTLA-4, 0,2 mg/kg og F = anti-PD-1, 10 mg/kg med anti-CTLA-4, 0,2 mg/kg.
Disse data indikerer videre at kombinasjonsterapien som omfatter anti-PD-1 og anti-CTLA-4 antistoffer er i alt vesentlig mere effektive enn behandling med hvert antistoff alene. Kombinasjonen er faktisk enda mere effektiv enn behandlinger med enkeltantistoff selv når kombinasjonsterapien inneholder en subterapeutisk dose av anti-CTLA-4 antistoff. Disse data indikerer overraskende også at tilstedeværelsen eller fraværet av PD-L1 på tumoren vil ha ingen effekt på effektiviteten av behandling med denne antistoffkombinasjonen, skjønt tilstedeværelsen av PD-L1 kan innvirke på effekten av antistoff-monoterapiene ved at ekspresjon av PD-L1 på tumoren også kan føre til inhibering av anti-tumor T-celle responser (se figur 40).
EKSEMPEL 17: In Vivo effektivitet og dosetitrering av kombinasjonsterapi (anti-CTLA-4 og anti-PD-1 antistoffer) på PD-L1<– >fibrosarkomvekst
SA1/N fibrosarkomceller (PD-L1<–>) ble implantert subkutant i A/J mus (2 x 10<6 >celler/mus) på dag 0 i en tid som er tilstrekkelig (omtrent 7 dager) til å tillate etableringen av en tumor. På dager 7, 10, 13 og 16 etter implantasjon, ble ti grupper av 8 mus med et gjennomsnittlig tumorvolum på 110 mm<3 >injisert IP som følger: gruppe (A) PBS alene (omtalt som “vehikkel”); gruppe (B) mus IgG (kontroll, 10 mg/kg per mus); gruppe (C) anti-CTLA-4 monoklonalt antistoff 9D9 (0,25 mg/kg); Gruppe (D) anti-CTLA-4 monoklonalt antistoff 9D9 (0,5 mg/kg per mus); gruppe (E) anti-CTLA-4 monoklonalt antistoff 9D9 (5 mg/kg); gruppe (F) anti-PD-1 monoklonalt antistoff 4H2 (3 mg/kg per mus); gruppe (G) anti-PD-1 monoklonalt antistoff 4H2 (10 mg/kg per mus); gruppe (H) anti-PD-1 monoklonalt antistoff 4H2 (10 mg/kg per mus) i kombinasjon med anti-CTLA-4 monoklonalt antistoff 9D9 (0,25 mg/kg per mus); gruppe (I) anti-PD-1 monoklonalt antistoff 4H2 (10 mg/kg per mus) i kombinasjon med anti-CTLA-4 monoklonalt antistoff 9D9 (0,5 mg/kg per mus); og gruppe (J) anti-PD-1 monoklonalt antistoff 4H2 (3 mg/kg per mus)i kombinasjon med anti-CTLA-4 monoklonalt antistoff 9D9 (0,5 mg/kg per mus).
På dager 10, 13, 16 og 19 etter implantasjon, ble to grupper på 6 mus med et gjennomsnittlig tumorvolum på 255 mm<3 >injisert IP som følger: gruppe (K) mus IgG (kontroll, 10 mg/kg per mus); og gruppe (L) anti-PD-1 monoklonalt antistoff 4H2 (10 mg/kg per mus) i kombinasjon med anti-CTLA-4 monoklonalt antistoff 9D9 (1 mg/kg per mus). Studiet varte 51 døgn og tumormålinger ble tatt på forskjellige dager under studiet (se figurer 33-38). Tumorvolum ble beregnet ved å måle tumorer i tre dimensjoner (høyde x bredde x lengde) ved å anvende et elektronisk skyvelær. Mus ble underkastet eutanasi når tumorene nådde et bestemt tumor-endepunkt av et volum på 1500 mm<3 >og/eller en ulcerert tumor.
Figur 33 viser respons på immunstimulerende antistoffbehandling i mus med tumorer med et initialt volum på omtrent 110 mm<3 >(dvs. på tidspunktet for den første antistoffbehandling). Figurer 33A og 33B viser at alle kontrollmus (grupper A og B) nådde et tumor-endepunkt (15 med tumorvolum større enn 1500 mm<3 >og 1 med en ulcerert tumor). Figurer 33C-33E viser at tumorbærende mus responderer på behandling med anti-CTLA-4 antistoff på en doseavhengig måte (f.eks. i gruppe C som mottok 0,25 mg/kg hadde 7/8 mus nådd tumor-endepunktet og en mus hadde et tumorvolum mindre enn 200 mm<3>, mens gruppe E som mottok 5 mg/kg hadde 6/8 mus som nådde tumor-endepunktet og to mus som var tumorfrie). Figurer 33F og 33G viser at mus responderte omtrent likt uavhengig av anti-PD-1 antistoffdosen (gruppe F mottok 3 mg/kg og gruppe G mottok 10 mg/kg). I motsetning viste mus som mottok en kombinasjonsterapi på 10 eller 3 mg/kg anti-PD-1 antistoff med 0,25 eller 0,5 mg/kg anti-CTLA-4 antistoff (grupper H, I og J) en signifikant reduksjon i tumorvekst. Figur 33J viser f.eks. at gruppen behandlet med en kombinasjon av 3 mg/kg anti-PD-1 antistoff med 0,5 mg/kg anti-CTLA-4 antistoff (gruppe J) hadde 2 mus som hadde ulcererte tumorer, 2 mus med tumorvolum som var mindre enn 500 mm<3 >og 4 mus som var tumorfrie. Den uventede synergistiske virkningen av et anti-PD-1 antistoff kombinert med et anti-CTLA-4 antistoff er, sammen med den overraskende effektiviteten av subterapeutiske nivåer av anti-CTLA-4 antistoff i kombinasjon, vist i figur 34 (gjennomsnittlig tumorvolum) og 35 (median tumorvolum).
Figur 36 viser responsen på immunstimulerende antistoffbehandling i mus med større tumorer, dem som har et initialt volum på omtrent 250 mm<3 >(dvs. på tidspunktet for første antistoffbehandling). Figur 36A viser at alle 6 kontrollmus (gruppe K) nådde et tumor-endepunkt (4 med et tumorvolum større enn 1500 mm<3 >og 2 med en ulcerert tumor). Figur 36B viser at gruppen behandlet med en kombinasjon av 10 mg/kg anti-PD-1 antistoff med 1 mg/kg anti-CTLA-4 antistoff (gruppe L) hadde en mus med en ulcerert tumor, 4 mus med tumorvolum større enn 1500 mm<3>, og en mus som var tumorfri.
Gjennomsnittlige tumorvolumer og median tumorvolumer er vist i figurer 37 og 38.
Tumorvekstinhibering i mus behandlet med disse antistoffer, sammenlig med mus behandlet med kontrollantistoffet mus IgG, er summert i tabell 7 og figur 39.s
Tabell 7. Tumorvekstinhibering etter anti-PD-1 og/eller anti-CTLA-4 behandling
* TGI = tumorvekstinhibering; medianen kunne bare beregnes når færre enn 50% av musene nådde tumor-endepunktet.
<† >Grupper er som definert i figurer 33 og 36. For mindre inital tumor: A = vehikkel (PBS); B = mus IgG, 10 mg/kg; C = anti-CTLA-4, 0,25 mg/kg; D = anti-CTLA-4, 0,5 mg/kg; E = anti-CTLA-4, 5 mg/kg; F = anti-PD-1, 3 mg/kg; G = anti-PD-1, 10 mg/kg; H = anti-PD-1, 10 mg/kg med anti-CTLA-4, 0,25 mg/kg; I = anti-PD-1, 10 mg/kg med anti-CTLA-4, 0,5 mg/kg; og J = anti-PD-1, 3 mg/kg med anti-CTLA-4, 0,5 mg/kg. For større initial tumor: K = mus IgG, 10 mg/kg; og L = anti-PD-1, 10 mg/kg med anti-CTLA-4, 0,25 mg/kg.
Sammen indikerer disse data at kombinasjonsterapien omfattende anti-PD-1 og anti-CTLA-4 antistoffer er vesentlig mere effektiv enn behandling med hvert antistoff alene. I tillegg kan overraskende dosen av hvert antistoff reduseres uten at man påvirker den synergistiske effektiviteten av denne kombinasjon av immunstimulerende terapeutiske antistoffer. Kombinasjonsterapien synes fremdeles å være effektiv selv når tumormassen er moden (dvs. større).
EKSEMPEL 18: Tumorimmunitet i mus etter anti-PD-1 antistoffbehandling og re-eksponering med PD-L1<– >fibrosarkomceller
Musene som overlevde tumorfritt fra en eksponering med tumorceller og behandling med anti-PD-1 antistoff (dvs. behandling tilsvarende effektivitetsstudier beskrevet i eksempler 5 og 6) ble deretter re-eksponert med tumorceller for å undersøke immunitet mot tumordannelse etter en slik behandling. Kort, i den initiale eksponering, ble SA1/N fibrosarkomceller(PD-L1<–>) implantert subkutant i A/J mus (1 x 10<6 >celler/mus) på dag 0. På dager 1, 4, 7, 10, 14, 17 og 20 etter implantasjon ble grupper av mus injisert IP med enten mus IgG (kontroll, 10 mg/kg per mus) eller med en av forskjellige doser av anti-PD-1 monoklonalt antistoff 4H2 (30, 10, 3, 1 og 0,3 mg/kg per mus). Tumordannelse og volum ble målt med et elektronisk presisjons-skyvelær to ganger per uke inntil studiet var ferdig. En gruppe på 8 mus var tumorfrie etter anti-PD1 antistoffbehandlingen (4 som var behandlet med 30 mg/kg, 2 med 3 mg/kg, en med 1 mg/kg og en med 0,3 mg/kg).
De åtte behandlede tumorfrie A/J mus ble re-eksponert ved subkutan implantasjon av 1 x 10<6 >SA1/N fibrosarkomceller/mus. Som en kontroll ble ni naïve mus implantert subkutant med 1 x 10<6 >SA1/N fibrosarkomceller/mus. Tumordannelse og volum ble målt med et elektronisk presisjons-skyvelær to ganger per uke inntil dag 62 etter implantasjon. Alle ni naïve (kontroll) musene nådde tumor-endepunktet ved dag 22 etter implantasjon av fibrosarkomcellene. I motsetning, utviklet de åtte tumorfrie mus som var re-eksponert med fibrosarkomceller ikke tumorer opp til 62 dager etter implantasjon. Figur 47 viser det gjennomsnittlige tumorvolumet for de naïve og re-eksponerte musene. Disse resultatene viser at behandling med et immunstimulerende antistoff, slik som anti-PD-1, gir det behandlede individ immunitet mot ytterligere tumordannelse, selv i nærvær av celler som er i stand til å danne en tumor.
EKSEMPEL 19: Tumorimmunitet i mus etter enkelt-antistoffterapi(anti-PD-1) eller kombinasjonsantistoff-terapi (anti-CTLA-4 og anti-PD-1) re-eksponert med PD-L1<– >kolorektale cancerceller
Mus som overlevde tumorfritt fra en eksponering med tumorceller og behandling med enten anti-PD-1 antistoff alene eller anti-PD-1 antistoff kombinert med anti-CTLA-4 antistoff (dvs. behandling tilsvarende effektivitetsstudiene beskrevet i eksempler 2-4) ble deretter re-eksponert med tumorceller for å undersøke immunitet mot tumordannelse etter slike behandlinger. Kort, i den initiale eksponering, ble MC38 kolorektale cancerceller (PD-L1<–>) implantert i C57BL/6 mus (2 x 10<6 >celler/mus) på dag 0. PÅ dager 0,3,6 og 10 etter implantasjon ble grupper av mus injisert IP med en av de etterfølgende behandlinger: (1) mus IgG (kontroll, 10 mg/kg per mus), anti-PD-1 monoklonalt antistoff 4H2, eller (3) anti-PD-1 monoklonalt antistoff 4H2 i kombinasjon med anti-CTLA-4 monoklonalt antistoff 9D9. Tumorvekst ble målt med et elektronisk presisjons-skyvelær som beskrevet i eksempel 15. En gruppe på 11 mus som var tumorfrie etter anti-PD1 antistoffbehandlingen (2 totalt) eller den kombinerte anti-PD-1/anti-CTLA-4 antistoffbehandlingen (9 totalt).
De 11 behandlede tumorfrie C57BL/6 mus ble re-eksponert ved implantasjon av 2 x 10<7 >MC38 kolorektale cancerceller/mus (dvs. en dose av celler 10 x større enn den initiale eksponering). Som en kontroll ble syv naïve mus implantert med 2 x 10<7 >MC38 kolorektale cancerceller/mus. Tumordannelse og volum ble målt med et elektronisk presisjons-skyvelær under re-eksponeringsforsøket (minst 20 dager). Figur 48 viser at alle syv naïve kontrollmusene utviklet en tumor og nådde tumor-endepunktet på dag 18 etter implantasjon av de kolorektale cancercellene. I motsetning utviklet alle 11 tumorfrie mus som var re-eksponert med kolorektale cancerceller ikke tumorer opp til 18 dager etter implantasjon.
Figur 49 viser at det gjennomsnittlige tumorvolum for de naive og de re-eksponerte musene. Disse data indikerer at, tilsvarende antistoffmonoterapien, danner kombinasjonsantistoffterapien resulterende i PD-1 og CTLA-4 blokade en persistent immunitet moy tumortilbakefall.
EKSEMPEL 20: In Vivo effektivitet av kombinasjonsterapi (anti-CTLA-4 og anti-PD-1 antistoffer) på etablert tumorvekst.
CT26 kolorektale cancerceller ble implantert i BALB/C mus (2 x 10<6 >celler/mus) i en tid som er tilstrekkelig (omtrent 10 døgn) til å tillate dannelsen av tumorer. På dag 10 etter implantasjon ble tumormålinger gjennomført og mus ble randominsert basert på gjennomsnittlig tumorvolum (omtrent 250 mm<3>) i 5 grupper for påfølgende antistoffterapi. På dag 0 (dvs. 10 dager etter at CT26 cellene var implantert) ble mus injisert IP med (1) mus IgG (kontroll), (2) anti-CTLA-4 monoklonalt antistoff 9D9, (3) anti-PD-1 monoklonalt antistoff 4H2 eller (4) anti-CTLA-4 monoklonalt antistoff 9D9 og anti-PD-1 antistoff monoklonalt antistoff 4H2, ved en konsentrasjon på 10 mg/kg per mus. Antistoffinjeksjoner ble også administrert på dager 3, 6 og 10. De monoklonale antistoffsammensetninger som anvendes hadde lave nivåer av endotoksin og aggregerte ikke signifikant. Ved å anvende et elektronisk skyvelær ble tumorene målt tredimensjonalt (høyde x bredde x lengde) og tumorvolum ble beregnet. Tumormålinger ble tatt på dag 0 (tumorer på begynnelsen av behandlingene hadde et volum på omtrent 125 mm<3>), og på dger 3, 6, 10, 13, 17 og 20 etter antistoffinjeksjon. Mus ble underkaste eutanasi når tumorene nådde et bestemt tumor-endepunkt (et spesielt tumorvolum slik som 1500 mm<3 >og/eller når musene viste mere enn omtrent 15% vekttap). Resultatene er vist i figur 50. Dette studie indikerer at, i en murin tumormodell, har behandling med kombinasjonen av CTLA-4 antistoff og PD-1 antistoff en signifikant større effekt på tumorvekst enn hvert antistoff alene, selv når tumor allerede er vel etablert.
EKSEMPEL 21: Effekt av humant anti-PD-1 antistoff på funksjon av T-regulerende celler
T-regulerende celler er lymfocytter som undertrykker immunresponsen. I dette eksempel ble T-regulerende celler testet for den inhiberende virkning på proliferasjon og IFN-gammasekresjon av CD4+CD25-T-celler i nærvær eller fravær anti-PD-1 humant monoklonalt antistoff.
T-regulerende celler ble renset fra PBMC ved å anvende et CD4+CD25+ regulerende T-celleisolasjonskit (Miltenyi Biotec). T-regulerende celler ble tilsatt til en blandet lymfocyttreaksjon (se over) inneholdende rensede CD4+CD25- T-celler og allogene dendrittiske celler i et 2:1 forhold av CD4+CD25-til T-regulerende celler. Anti-PD-1 monoklonalt antistoff 5C4 ble tilsatt i en konsentrasjon på 10 μg/ml. Som en negativ kontroll ble enten ikke noe antistoff eller et isotype kontrollantistoff anvendt. Kultursupernatanter ble høstet på dag 5 for cytokinmålinger ved anvendelse av et Beadlyte cytokindeteksjonssystem (Upstate). Cellene ble merket med <3>H-tymidin, dyrket i ytterligere 18 timer og analysert for celleproliferasjon. Resultatene er vist i figurer 51AS (T-celleproliferasjon) og 51B (IFN-gammasekresjon). Tilsetningen av anti-PD-1 humant monoklonalt antistoff 5C4 opphevet delvis inhibering innført ved T-reg celler på proliferasjon og IFN-gamma sekresjon av CD4+CD25-T-celler, som indikerer at anti-PD-1 antistoffer har en effekt på T-regulerende celler.
EKSEMPEL 22: Effekt av humant anti-PD-1 antistoff på T-celleaktivering
I dette eksempel ble effekt av blokade av PD-1 spor ved anti-PD-1 antistoff 5C4 på T-celleaktivering undersøkt.
Rensede humane CD4+ T-celler (Dynal CD4 T-cellerensekit) ble aktivert med 1 μg/ml oppløselig anti-CD3 antistoff (BD) i nærvær av autologe monocytter eller monocytt-avledede dendrittiske celler (DC’er). Monocytter ble renset ved å anvende Miltenyi CD14 monocytt-rensekit, og DC’er ble generert in vitro etter dyrking av monocytter med GM-CSF og IL-4 (PeproTech) i 7 døgn. Etter tre døgns aktivering i nærvær eller fravær av titrert anti-PD-1 antistoff eller irrelevant isotype kontroll mAb, ble kultursupernatanter høstet for ELISA analys eav IFN-gamma sekresjon mens tritiert tymidin ble tilsatt under de siste 18 timene av analysen for å måle T-celleproliferasjon. Resultatene vist i figurer 52A og 52B viser at PD-1 blokade ved anti-PD-1 antistoff resulterte i økt T-celleproliferasjon og IGFN-gamma sekresjon. Synergistisk effekt ved anti-PD-1 antistoff og anti-CTLA-4 antistoff på T-celleaktivering (spesifikt på IFN-gamma sekresjon) i nærvær av monocytter ble også observert.
EKSEMPEL 23: Bestemmelse av ADDC aktivitet på anti-PD-1 antistoff
I dette eksempel ble en antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet (ADDC) analyse gjennomført for å evaluere om anti-PD-1 antistoff kunne indusere ADDC mot targetceller. To versjoner av 5C4, en med Fc region av humant IgG1 (5C4-IgG1) og den andre med en Fc region av humant IgG4 (5C4-IgG4) ble testet i analysen. “Delfia Cell Cytoxicity Kit” fra Perkin Elmer ble anvendt for analysen. Kort ble rensede humane CD4 T-celler (Dynal CD4 T-celle rensekit) aktivert ved platebundet anti-CD3 antistoff (BD) for å indusere PD-1 ekspresjon. Target-aktiverte CD4 T-celler ble deretter merket med BATDA reagens. Merkede CD4 T-celler ble tilsatt til en V-bunn 96-brønns plate etterfulgt av tilsetning av human PBMC (et effektor-til-target(E/T) celleforhold på 50:1) og designet antistoff. Etter inkubasjon i 1 time ved 37ºC ble platen nedsentrifugert. Supernatant ble overført til en flatbunnet 96-brønns plate og platen ble avlest ved anvendelse av en RubyStar plateavleser. Resultatet viste at 5C4-IgG4 ikke medierte ADCC på aktiverte CD4 T-celler, mens 5C4-IgG1 medierte ADCC på aktiverte CD4 T-celler (figur 53), som indikerer at ADCC aktivitet er relatert til Fc regionen av anti-PD-1 antistoffet.
EKSEMPEL 24: Måling av komplementavhengig cytotoksisitet av anti-PD-1 antistoff
I dette eksempel ble komplementavhengig cytotoksisitet (CDC) av anti-PD-1 antistoff undersøkt. To versjoner av 5C4, et med Fc region av humant IgG1 (5C4-IgG1) og det andre med Fc region av humant IgG4 (5C4-IgG4) ble testet i analysen. Kort ble rensede humane CD4 celler (Dynal CD4 T-cellerensekit) aktivert ved plate-bunnet anti-CD3 antistoff (BD) for å indusere PD-1 ekspresjon. Seriefortynninger av anti-PD-1 antistoff (5C4) og kontrollantistoffer fra 50 µg/ml til 640 pg/ml ble testet for CDC i nærvær av humant komplement (Quidel-A113). Alamar-blått (Biosource International) ble anvendt for å måle cytotoksisiteten. Platen ble avlest på en fluorescerende plateavleser (EX530 EM590). Antall levedyktige celler er proporsjonal med fluorescensenheter. Resultater viste av hverken 5C4-IgG1 eller 5C4-IgG4 medierte CDC på aktiverte CD4 T-celler, mens det positive kontrollantistoff (anti-HLA-ABC antistoff) gjorde dette (figur 54).
EKSEMPEL 25: Bestemmelse av PD-1 ekspresjon på humane T-celler
I dette eksempel ble humane PBMC’er fra forskjellige donorer undersøkt for PD-1 ekspresjon på forskjellige celle-undergrupper ved hjelp av FACS. Biotinylert anti-PD-1 antistoff, som har utvist en mye høyere sensitivitet enn kommersielt tilgjengelig anti-PD-1 antistoff på deteksjon av PD-1 molekyler på celleoverflate, ble anvendt i analysen. Bundet antistoff ble detektert ved å anvende et PE-konjugert streptavidin. Flow-cytometriske analyser ble gjennomført ved å anvende et FACScan flow-cytometer (Becton Dickinson) og Flowjo software (Tree Star). PD-1 ekspresjon ble detektert på enkelte perifere huamen T-celler, men ikke på B celler eller monocytter. Ytterligere undersøkelse av T-celle undergrupper indikerer at PD-1 er uttrykt på CD4 og CD8 memory og effektor T-celler, men er fraværende på naive CD4 eller CD8 T-celler.

Claims (16)

PATENTKRAV
1. Monoklonalt antistoff eller en antigenbindende del derav som binder spesifikt til humant programmert celledød 1 (PD-1) protein og omfatter en tung kjede variabel region omfattende aminosyrer med sekvensen SEKV ID NR: 4 og en lett kjede variabel region omfattende aminosyrer med sekvensen SEKV ID NR: 11, til anvendelse i en fremgangsmåte for behandling av kreft i et individ i kombinasjon med et monoklonalt antistoff eller en antigenbindende del derav, som binder spesifikt til human CTLA-4.
2. Anti-PD-1 monoklonalt antistoff eller antigenbindende del derav for anvendelse ifølge krav 1, hvor anti-PD-1-antistoffet eller antigenbindende del derav er et humant antistoff eller en antigenbindende del derav.
3. Anti-PD-1 monoklonalt antistoff eller antigenbindende del derav for anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, som er av en IgG1- eller en IgG4-isotype.
4. Anti-PD-1 monoklonalt antistoff eller antigenbindende del derav for anvendelse ifølge krav 1 eller 2, hvor den antigenbindende del er valgt fra et Fab-fragment, en F(ab')2 fragment, Fv fragment eller et scFv fragment.
5. Anti-PD-1 monoklonalt antistoff eller antigenbindende del derav for anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvor kreften er valgt fra melanom, renal cancer, prostatacancer, brystcancer, koloncancer og lungecancer.
6. Anti-PD-1 monoklonalt antistoff eller antigenbindende del derav til anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, hvor canceren er valgt fra bencancer, pankreascancer, hudcancer, cancer i hodet eller hals, kutan eller intraokulær malignt melanom, uterincancer, ovariecancer, rektal cancer, cancer i analregionen, magecancer, testikkelcancer, karcinom i de fallopiske rør, edometrium karcinom, cervix karcinom, vagina karsinom, karsinom i vulva, Hodgkins sykdom, ikke-Hodgkins lymfom, øsofaguscancer, cancer i tynntarm, cancer i det endokrine system, thyreoideacancer, parathyreoideacancer, binyrecancer, sarkom i mykt vev, uretracancer, peniscancer, kronisk eller akutt leukemi som inkluderer akutt myeloid leukemi, kronisk myeloid leukemi, akutt lymfoblastisk leukemi, kronisk lymfocytisk leukemi, faste tumorer hos barn, lymfocytisk lymfom, blærecancer, cancer i nyre eller ureter, karsinom i nyrebekken, neoplasme i sentralnervesystemet (CNS), primær CNS lymfom, tumor angiogenese, spinalkanaltumor, hjernestammegliom, pituitær adenom, Kaposis sarkom, epidermoid cancer, skvamøs-celle-cancer, T-cellelymfom, miljøinduserte cancere som inkluderer dem indusert ved asbest og kombinasjoner av de nevnte cancere.
7. Anti-PD-1 monoklonalt antistoff eller antigenbindende del derav til anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvor anti-PD-1-antistoffet eller antigenbindende del derav og/eller anti-CTLA-4-antistoffet eller antigenbindende del derav administreres ved en subterapeutisk dose.
8. Anti-PD-1 monoklonalt antistoff eller antigenbindende del derav til anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvor anti-PD-1-antistoffet eller antigenbindende del derav og anti-CTLA-4-antistoffet eller antigenbindende del derav administreres sekvensielt.
9. Anti-PD-1 monoklonalt antistoff eller antigenbindende del derav til anvendelse ifølge krav 8, hvor:
(a) anti-PD-1-antistoffet eller antigenbindende del derav administreres før anti-CTLA-4-antistoffet eller antigenbindende del derav; eller
(b) anti-CTLA-4-antistoffet eller antigenbindende del derav administreres før anti-PD-1-antistoffet eller antigenbindende del derav.
10. Anti-PD-1 monoklonalt antistoff eller antigenbindende del derav til anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, hvor anti-PD-1-antistoffet eller antigenbindende del derav og anti-CTLA-4-antistoffet eller antigen- bindende del derav administreres samtidig som separate sammensetninger med hvert antistoff i en farmasøytisk akseptabel bærer.
11. Anti-PD-1 monoklonalt antistoff eller antigenbindende del derav til anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, hvor anti-PD-1-antistoffet eller antigenbindende del derav og anti-CTLA-4-antistoffet eller antigenet bindende del derav administreres samtidig som en enkelt sammensetning i en farmasøytisk akseptabel bærer.
12. Anti-PD-1 monoklonalt antistoff eller antigenbindende del derav til anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvor individet er et menneske.
13. Anti-PD-1 monoklonalt antistoff eller antigenbindende del derav til anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvor anti-CTLA-4-antistoffet eller antigenbindende del derav er et humant antistoff eller en antigenbindende del derav.
14. Anti-PD-1 monoklonalt antistoff eller antigenbindende del derav til anvendelse ifølge krav 13, hvor anti-CTLA-4-antistoffet eller antigenbindende del derav er anti-CTLA-4 humant monoklonalt antistoff 10D1.
15. Monoklonalt antistoff eller antigenbindende del derav, som binder spesifikt til human CTLA-4 til anvendelse i en fremgangsmåte for behandling av en cancer i et individ i kombinasjon med et anti-humant PD-1 monoklonalt antistoff eller antigenbindende del derav som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 4.
16. Anti-PD-1 monoklonalt antistoff til anvendelse ifølge krav 1, som er en IgG4-isotype.
NO20170138A 2005-05-09 2017-01-30 Monoklonalt antistoff eller en antigenbindende del derav NO344818B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67946605P 2005-05-09 2005-05-09
US73843405P 2005-11-21 2005-11-21
US74891905P 2005-12-08 2005-12-08
PCT/JP2006/309606 WO2006121168A1 (en) 2005-05-09 2006-05-02 Human monoclonal antibodies to programmed death 1(pd-1) and methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20170138A1 NO20170138A1 (no) 2008-02-11
NO344818B1 true NO344818B1 (no) 2020-05-04

Family

ID=37396674

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20075697A NO341219B1 (no) 2005-05-09 2007-11-07 Isolert, humant monoklonal antistoff, immunokonjugat, sammensetning og bispesifikt molekyl
NO20170138A NO344818B1 (no) 2005-05-09 2017-01-30 Monoklonalt antistoff eller en antigenbindende del derav
NO2018008C NO2018008I1 (no) 2005-05-09 2018-02-14 Nivolumab
NO20200470A NO20200470A1 (no) 2005-05-09 2020-04-17 Humane monoklonale antistoffer mot programmert død 1 (pd-1) og fremgangsmåter for å behandle cancer ved anvendelse av anti-pd-1 antistoffer alene eller i kombinasjon med andre immunterapeutika
NO2023031C NO2023031I1 (no) 2005-05-09 2023-08-23 Nivolumab

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20075697A NO341219B1 (no) 2005-05-09 2007-11-07 Isolert, humant monoklonal antistoff, immunokonjugat, sammensetning og bispesifikt molekyl

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2018008C NO2018008I1 (no) 2005-05-09 2018-02-14 Nivolumab
NO20200470A NO20200470A1 (no) 2005-05-09 2020-04-17 Humane monoklonale antistoffer mot programmert død 1 (pd-1) og fremgangsmåter for å behandle cancer ved anvendelse av anti-pd-1 antistoffer alene eller i kombinasjon med andre immunterapeutika
NO2023031C NO2023031I1 (no) 2005-05-09 2023-08-23 Nivolumab

Country Status (27)

Country Link
US (10) US8008449B2 (no)
EP (6) EP1896582A4 (no)
JP (9) JP4361545B2 (no)
KR (3) KR101498834B1 (no)
CN (5) CN109485727A (no)
AU (1) AU2006244885B2 (no)
BR (1) BRPI0610235B8 (no)
CA (3) CA2970873C (no)
CY (2) CY2015057I1 (no)
DK (2) DK2161336T4 (no)
ES (2) ES2720160T3 (no)
FR (1) FR15C0087I2 (no)
HK (1) HK1140793A1 (no)
HU (2) HUE044719T2 (no)
IL (2) IL187108A (no)
LT (2) LT2439273T (no)
LU (1) LU92904I2 (no)
MX (1) MX2007013978A (no)
NL (1) NL300782I2 (no)
NO (5) NO341219B1 (no)
NZ (1) NZ563193A (no)
PL (2) PL2439273T3 (no)
PT (2) PT2161336E (no)
RU (4) RU2494107C2 (no)
SI (2) SI2161336T1 (no)
TW (1) TWI379898B (no)
WO (1) WO2006121168A1 (no)

Families Citing this family (1831)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7605238B2 (en) 1999-08-24 2009-10-20 Medarex, Inc. Human CTLA-4 antibodies and their uses
US7030219B2 (en) 2000-04-28 2006-04-18 Johns Hopkins University B7-DC, Dendritic cell co-stimulatory molecules
WO2003086459A1 (en) * 2002-04-12 2003-10-23 Medarex, Inc. Methods of treatement using ctla-4 antibodies
FI2206517T3 (fi) 2002-07-03 2023-10-19 Ono Pharmaceutical Co Immuunopotentioivia koostumuksia käsittäen anti-PD-L1 -vasta-aineita
JP5401001B2 (ja) 2002-09-11 2014-01-29 ジェネンテック， インコーポレイテッド 免疫関連疾患の治療のための新規組成物と方法
DE10347710B4 (de) 2003-10-14 2006-03-30 Johannes-Gutenberg-Universität Mainz Rekombinante Impfstoffe und deren Verwendung
LT2439273T (lt) 2005-05-09 2019-05-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Žmogaus monokloniniai antikūnai prieš programuotos mirties 1(pd-1) baltymą, ir vėžio gydymo būdai, naudojant vien tik anti-pd-1 antikūnus arba derinyje su kitais imunoterapiniais vaistais
AU2006244068B9 (en) 2005-05-10 2012-10-25 Incyte Holdings Corporation Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same
RU2596491C2 (ru) 2005-06-08 2016-09-10 Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют Способы и композиции для лечения персистирующих инфекций
CN105330741B (zh) 2005-07-01 2023-01-31 E.R.施贵宝&圣斯有限责任公司 抗程序性死亡配体1(pd-l1)的人单克隆抗体
DE102005046490A1 (de) 2005-09-28 2007-03-29 Johannes-Gutenberg-Universität Mainz Modifikationen von RNA, die zu einer erhöhten Transkriptstabilität und Translationseffizienz führen
US7700567B2 (en) 2005-09-29 2010-04-20 Supergen, Inc. Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein
AU2006321593B2 (en) 2005-12-07 2012-10-04 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. CTLA-4 antibody dosage escalation regimens
US8216996B2 (en) 2006-03-03 2012-07-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Multimer of extracellular domain of cell surface functional molecule
EP2061504A4 (en) * 2006-09-20 2010-01-27 Univ Johns Hopkins COMBINATION THERAPY FOR CANCER AND INFECTION DISEASES WITH ANTI-B7-H1 ANTIBODIES
CN101663323A (zh) * 2006-12-27 2010-03-03 埃默里大学 用于治疗传染病和肿瘤的组合物和方法
AU2013200388B2 (en) * 2006-12-27 2014-10-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for the treatment of infections and tumors
US20100055111A1 (en) * 2007-02-14 2010-03-04 Med. College Of Georgia Research Institute, Inc. Indoleamine 2,3-dioxygenase, pd-1/pd-l pathways, and ctla4 pathways in the activation of regulatory t cells
CN107011445B (zh) 2007-06-01 2021-06-29 马里兰大学巴尔的摩分校 免疫球蛋白恒定区Fc受体结合剂
DK2170959T3 (da) * 2007-06-18 2014-01-13 Merck Sharp & Dohme Antistoffer mod human programmeret dødsreceptor pd-1
AU2014201367B2 (en) * 2007-06-18 2016-01-28 Merck Sharp & Dohme B.V. Antibodies to human programmed death receptor pd-1
US20090028857A1 (en) * 2007-07-23 2009-01-29 Cell Genesys, Inc. Pd-1 antibodies in combination with a cytokine-secreting cell and methods of use thereof
US9243052B2 (en) 2007-08-17 2016-01-26 Daniel Olive Method for treating and diagnosing hematologic malignancies
EP2225397A4 (en) 2007-11-28 2011-08-17 Univ Montreal PD-1 MODULATION AND USES THEREOF
ES2848323T3 (es) 2008-01-31 2021-08-06 Inst Nat Sante Rech Med Anticuerpos contra CD39 humano y uso de los mismos para inhibir la actividad de las células T reguladoras
EP2262837A4 (en) * 2008-03-12 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme PD-1 BINDING PROTEINS
SG10201402815VA (en) 2008-04-09 2014-09-26 Genentech Inc Novel compositions and methods for the treatment of immune related diseases
US9017660B2 (en) 2009-11-11 2015-04-28 Advaxis, Inc. Compositions and methods for prevention of escape mutation in the treatment of Her2/neu over-expressing tumors
WO2009143167A2 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Advaxis Dual delivery system for heterologous antigens
US9650639B2 (en) 2008-05-19 2017-05-16 Advaxis, Inc. Dual delivery system for heterologous antigens
JP5945096B2 (ja) * 2008-07-04 2016-07-05 小野薬品工業株式会社 抗ヒトｐｄ−１抗体の癌に対する治療効果を最適化するための判定マーカーの使用
KR101783004B1 (ko) * 2008-07-08 2017-09-28 인사이트 홀딩스 코포레이션 인돌아민 ２,３-디옥시게나아제의 억제제로서의 １,２,５-옥사디아졸
WO2010014784A2 (en) 2008-08-01 2010-02-04 Bristol-Myers Squibb Company Combination of anti-ctla4 antibody with diverse therapeutic regimens for the synergistic treatment of proliferative diseases
AR072999A1 (es) 2008-08-11 2010-10-06 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos
US20110159023A1 (en) * 2008-08-25 2011-06-30 Solomon Langermann Pd-1 antagonists and methods for treating infectious disease
NZ591130A (en) 2008-08-25 2012-09-28 Amplimmune Inc Compositions comprising a PD-1 antagonists and cyclophosphamide and methods of use thereof
WO2010029434A1 (en) 2008-09-12 2010-03-18 Isis Innovation Limited Pd-1 specific antibodies and uses thereof
AU2009290544B2 (en) 2008-09-12 2015-07-16 Oxford University Innovation Limited PD-1 specific antibodies and uses thereof
ES2592216T3 (es) 2008-09-26 2016-11-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Anticuerpos anti-PD-1, PD-L1 y PD-L2 humanos y sus usos
JP2012508563A (ja) * 2008-11-12 2012-04-12 シェーリング コーポレイション 抗ＩＧＦ１Ｒ発現の増強のためのβＧｌ−ＩＧＧイントロン
EP2356446A4 (en) * 2008-11-14 2014-03-19 Brigham & Womens Hospital DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC METHODS RELATING TO CANCER STEM CELLS
US11542328B2 (en) 2008-11-14 2023-01-03 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Therapeutic and diagnostic methods relating to cancer stem cells
DK2370593T3 (en) 2008-11-28 2016-07-04 Univ Emory A method for determining the effect of PD-1 Antagonists
SI2376535T1 (sl) 2008-12-09 2017-07-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Protitelesa anti-pd-l1 in njihova uporaba za izboljšanje funkcije celic t
JP5844159B2 (ja) * 2009-02-09 2016-01-13 ユニヴェルシテ デクス−マルセイユＵｎｉｖｅｒｓｉｔｅ Ｄ’Ａｉｘ−Ｍａｒｓｅｉｌｌｅ Ｐｄ−１抗体およびｐｄ−ｌ１抗体ならびにその使用
US8394922B2 (en) 2009-08-03 2013-03-12 Medarex, Inc. Antiproliferative compounds, conjugates thereof, methods therefor, and uses thereof
ES2681214T3 (es) 2009-09-30 2018-09-12 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Inmunoterapia de combinación para el tratamiento del cáncer
PL3072526T3 (pl) 2009-10-16 2019-04-30 Oncomed Pharm Inc Kombinacja terapeutyczna i zastosowanie przeciwciał antagonistycznych względem DLL4 i środków antyhipertensyjnych
US10016617B2 (en) 2009-11-11 2018-07-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Combination immuno therapy and radiotherapy for the treatment of Her-2-positive cancers
TW201134488A (en) * 2010-03-11 2011-10-16 Ucb Pharma Sa PD-1 antibodies
JP5920929B2 (ja) 2010-03-11 2016-05-18 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム Ｐｄ−１抗体
US20110288545A1 (en) * 2010-04-22 2011-11-24 Old Dominion University Research Foundation Method and Device for Ablation of Cancer and Resistance to New Cancer Growth
ES2564841T3 (es) 2010-05-14 2016-03-29 The General Hospital Corporation Composiciones y métodos para identificar neoantígenos específicos de un tumor
WO2011146382A1 (en) * 2010-05-17 2011-11-24 Bristol-Myers Squibb Company Improved immunotherapeutic dosing regimens and combinations thereof
US10010439B2 (en) 2010-06-13 2018-07-03 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US8628554B2 (en) 2010-06-13 2014-01-14 Virender K. Sharma Intragastric device for treating obesity
US10420665B2 (en) 2010-06-13 2019-09-24 W. L. Gore & Associates, Inc. Intragastric device for treating obesity
US9526648B2 (en) 2010-06-13 2016-12-27 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
JP2013532153A (ja) * 2010-06-18 2013-08-15 ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッド 慢性免疫病に対する免疫治療のためのｔｉｍ−３およびｐｄ−１に対する二重特異性抗体
CN103154036B (zh) 2010-07-28 2016-05-11 格利克尼克股份有限公司 天然人蛋白片段的融合蛋白以产生有序多聚化免疫球蛋白fc组合物
EP3578205A1 (en) 2010-08-06 2019-12-11 ModernaTX, Inc. A pharmaceutical formulation comprising engineered nucleic acids and medical use thereof
WO2012138377A2 (en) 2010-10-01 2012-10-11 Trustees Of The University Of Pennsylvania The use of listeria vaccine vectors to reverse vaccine unresponsiveness in parasitically infected individuals
US20120237975A1 (en) 2010-10-01 2012-09-20 Jason Schrum Engineered nucleic acids and methods of use thereof
US20140031250A1 (en) 2010-10-07 2014-01-30 David Tsai Ting Biomarkers of Cancer
CN103687611A (zh) 2011-03-11 2014-03-26 阿德瓦希斯公司 基于李斯特菌属的佐剂
EP2691101A2 (en) 2011-03-31 2014-02-05 Moderna Therapeutics, Inc. Delivery and formulation of engineered nucleic acids
CN103429264A (zh) 2011-03-31 2013-12-04 默沙东公司 针对人程序性死亡受体pd-1的抗体的稳定制剂和有关的治疗
LT2699264T (lt) 2011-04-20 2018-07-10 Medimmune, Llc Antikūnai ir kitos molekulės, kurios jungiasi prie b7-h1 ir pd-1
HRP20211595T1 (hr) 2011-05-24 2022-01-21 BioNTech SE Individualizirana cjepiva protiv raka
US8852599B2 (en) 2011-05-26 2014-10-07 Bristol-Myers Squibb Company Immunoconjugates, compositions for making them, and methods of making and use
ES2705950T3 (es) 2011-06-03 2019-03-27 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarcadores para predecir y valorar la capacidad de respuesta de sujetos con cáncer de tiroides y de riñón a compuestos de lenvatinib
ES2671748T3 (es) 2011-07-21 2018-06-08 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores heterocíclicos de proteína quinasas
TW201840336A (zh) 2011-08-01 2018-11-16 美商建南德克公司 利用pd-1軸結合拮抗劑及mek抑制劑治療癌症之方法
ES2893855T3 (es) 2011-08-11 2022-02-10 Ono Pharmaceutical Co Agente terapéutico para enfermedades autoinmunes que comprende agonista de PD-1
AU2012302051B2 (en) 2011-08-30 2017-04-27 Astex Pharmaceuticals, Inc. Decitabine derivative formulations
US9464124B2 (en) 2011-09-12 2016-10-11 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
LT3485903T (lt) 2011-09-23 2023-02-27 Mereo Biopharma 5, Inc. Vegf/ dll4 surišantys agentai ir jų panaudojimas
CA2850624A1 (en) 2011-10-03 2013-04-11 Moderna Therapeutics, Inc. Modified nucleosides, nucleotides, and nucleic acids, and uses thereof
GB201117313D0 (en) 2011-10-07 2011-11-16 Gt Biolog Ltd Bacterium for use in medicine
WO2013053775A1 (en) 2011-10-11 2013-04-18 Universität Zürich Prorektorat Mnw Combination medicament comprising il-12 and an agent for blockade of t-cell inhibitory molecules for tumour therapy
US11951157B2 (en) 2011-10-11 2024-04-09 Universitat Zurich Methods of treating malignant tumour with IL-12 and anti-PD-1 antibody
BR112014012727B1 (pt) 2011-11-29 2022-10-25 Ono Pharmaceutical Co., Ltd Cloridrato de 6-amino-9-[(3r)-1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7-(4-fenoxifenil)-7,9-di-hidro-8h-puri- 8-ona e composição farmacêutica
KR20140102759A (ko) 2011-12-16 2014-08-22 모더나 세라퓨틱스, 인코포레이티드 변형된 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 핵산 조성물
EP2797942B1 (en) 2011-12-28 2018-10-31 Galectin Therapeutics Inc. Composition of novel carbohydrate drug for treatment of human diseases
CA2899433A1 (en) * 2012-01-27 2013-08-01 Gliknik Inc. Fusion proteins comprising igg2 hinge domains
CA2863658C (en) * 2012-02-03 2023-03-14 Emory University Immunostimulatory compositions, particles, and uses related thereto
MX350539B (es) 2012-02-13 2017-09-08 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de enediino, conjugados de los mismos y sus usos y metodos.
JP6152120B2 (ja) 2012-02-15 2017-06-21 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｆｃ受容体に基づくアフィニティークロマトグラフィー
SG10201700392UA (en) 2012-03-12 2017-03-30 Advaxis Inc Suppressor cell function inhibition following listeria vaccine treatment
WO2013143555A1 (en) 2012-03-26 2013-10-03 Biontech Ag Rna formulation for immunotherapy
US9283287B2 (en) 2012-04-02 2016-03-15 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins
CA2868398A1 (en) 2012-04-02 2013-10-10 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of cosmetic proteins and peptides
US9878056B2 (en) 2012-04-02 2018-01-30 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cosmetic proteins and peptides
US9572897B2 (en) 2012-04-02 2017-02-21 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
JP6378170B2 (ja) 2012-04-12 2018-08-22 イェール ユニバーシティーＹａｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ 異なる医薬品の制御送達のためのビヒクル
WO2013169693A1 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating cancer using an il-21 polypeptide and an anti-pd-1 antibody
US9856320B2 (en) 2012-05-15 2018-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Cancer immunotherapy by disrupting PD-1/PD-L1 signaling
EP3556776A1 (en) 2012-05-31 2019-10-23 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and vegf antagonists
PT3176170T (pt) 2012-06-13 2019-02-05 Incyte Holdings Corp Compostos tricíclicos substituídos como inibidores de fgfr
AR091649A1 (es) 2012-07-02 2015-02-18 Bristol Myers Squibb Co Optimizacion de anticuerpos que se fijan al gen de activacion de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
EP2872646B1 (en) * 2012-07-12 2017-08-30 Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) Methods for predicting the survival time and treatment responsiveness of a patient suffering from a solid cancer with a signature of at least 7 genes
CN112587658A (zh) 2012-07-18 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
CN111499755A (zh) * 2012-08-03 2020-08-07 丹娜法伯癌症研究院 抗-pd-l1和pd-l2双结合抗体单一试剂及其使用方法
US9682143B2 (en) 2012-08-14 2017-06-20 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for inducing immune response to disease
US10131712B2 (en) * 2012-08-14 2018-11-20 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy with T-cell redirecting bispecific antibodies and checkpoint inhibitors
US20150231241A1 (en) 2012-08-14 2015-08-20 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for inducing immune response to disease
US9315567B2 (en) * 2012-08-14 2016-04-19 Ibc Pharmaceuticals, Inc. T-cell redirecting bispecific antibodies for treatment of disease
CA2882296A1 (en) 2012-08-20 2014-02-27 Gliknik Inc. Molecules with antigen binding and polyvalent fc gamma receptor binding activity
EP3981791A1 (en) 2012-08-30 2022-04-13 Amgen Inc. A method for treating melanoma using a herpes simplex virus and an immune checkpoint inhibitor
US9872909B2 (en) * 2012-09-17 2018-01-23 Galeotin Therapeutics, Inc. Method for enhancing specific immunotherapies in cancer treatment
WO2014047085A2 (en) * 2012-09-20 2014-03-27 Rongfu Wang Prostate-specific tumor antigen and uses thereof
EA038920B1 (ru) * 2012-10-02 2021-11-10 Бристол-Майерс Сквибб Компани Комбинация антител к kir и антител к pd-1 для лечения злокачественной опухоли
US10047164B2 (en) * 2012-10-19 2018-08-14 Opsona Therapeutics Limited Methods and compositions for the treatment of pancreatic cancer
CA2889181C (en) 2012-10-22 2021-12-07 Fountain Biopharma Inc. Antibodies to interleukin-6 and uses thereof
JP6144355B2 (ja) 2012-11-26 2017-06-07 モデルナティエックス インコーポレイテッドＭｏｄｅｒｎａＴＸ，Ｉｎｃ． 化学修飾ｍＲＮＡ
CA2892391C (en) 2012-11-28 2023-10-17 Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh Individualized vaccines for cancer
RS58528B1 (sr) 2012-12-03 2019-04-30 Bristol Myers Squibb Co Poboljšanje anti-kancerske aktivnosti imunomodulatornih fc fuzionih proteina
CA3150658A1 (en) 2013-01-18 2014-07-24 Foundation Medicine, Inc. Methods of treating cholangiocarcinoma
CN103965363B (zh) * 2013-02-06 2021-01-15 上海白泽生物科技有限公司 与pd-1和vegf高效结合的融合蛋白、其编码序列及用途
WO2014122271A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the survival time of patients suffering from diffuse large b-cell lymphomas
RS56169B1 (sr) 2013-02-14 2017-11-30 Bristol Myers Squibb Co Jedinjenja tubulisina, metode pripreme i primena
US9573988B2 (en) 2013-02-20 2017-02-21 Novartis Ag Effective targeting of primary human leukemia using anti-CD123 chimeric antigen receptor engineered T cells
PT2958943T (pt) 2013-02-20 2019-12-17 Novartis Ag Tratamento do cancro usando recetor de antigénios quiméricos anti-egfrviii humanizados
EP2958588B1 (en) 2013-02-22 2017-08-23 CureVac AG Combination of vaccination and inhibition of the pd-1 pathway
CN109045289A (zh) 2013-02-22 2018-12-21 库瑞瓦格股份公司 疫苗接种和抑制pd-1途径的组合
KR102363191B1 (ko) 2013-02-26 2022-02-17 메모리얼 슬로안 케터링 캔서 센터 면역치료용 조성물 및 방법
SG10201707135RA (en) 2013-03-01 2017-10-30 Astex Pharmaceuticals Inc Drug combinations
BR112015020787B1 (pt) 2013-03-06 2022-12-06 Astrazeneca Ab Compostos 4-(substituído-anilino)-6-o-(substituídopiperizina-carbonil)quinazolínicos, seus sais, composição farmacêutica, uso e combinação
PL2970473T3 (pl) 2013-03-14 2018-01-31 Bristol Myers Squibb Co Kombinacja agonisty dr5 i antagonisty anty-pd-1 oraz metody stosowania
US8980864B2 (en) 2013-03-15 2015-03-17 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions and methods of altering cholesterol levels
EP2972373B1 (en) * 2013-03-15 2019-10-09 F.Hoffmann-La Roche Ag Biomarkers and methods of treating pd-1 and pd-l1 related conditions
US9308236B2 (en) 2013-03-15 2016-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the PD-1/PD-L1 and CD80(B7-1)/PD-L1 protein/protein interactions
TWI654206B (zh) 2013-03-16 2019-03-21 諾華公司 使用人類化抗－ｃｄ１９嵌合抗原受體治療癌症
US20160084839A1 (en) 2013-04-02 2016-03-24 Marisa Dolled-Filhart Immunohistochemical assay for detecting expression of programmed death ligand 1 (pd-l1) in tumor tissue
WO2014163684A1 (en) * 2013-04-03 2014-10-09 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for inducing immune response to disease
BR112015025347A2 (pt) 2013-04-09 2017-07-18 Boston Biomedical Inc 2-acetil-nafto [2-3-b] furan-4,9-diona para uso no tratamento do câncer
CA2909160C (en) 2013-04-09 2021-05-25 Lixte Biotechnology, Inc. Formulations of oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes
GB201306536D0 (en) 2013-04-10 2013-05-22 Gt Biolog Ltd Polypeptide and immune modulation
PE20152033A1 (es) 2013-04-19 2016-01-21 Incyte Holdings Corp Heterociclos bicicliclos como inhibidores de fgfr
RS61400B1 (sr) * 2013-05-02 2021-02-26 Anaptysbio Inc Antitela usmerena protiv programirane smrti-1 (pd-1)
WO2014180490A1 (en) 2013-05-10 2014-11-13 Biontech Ag Predicting immunogenicity of t cell epitopes
CN103242448B (zh) * 2013-05-27 2015-01-14 郑州大学 一种全人源化抗pd-1单克隆抗体及其制备方法和应用
WO2014194293A1 (en) 2013-05-30 2014-12-04 Amplimmune, Inc. Improved methods for the selection of patients for pd-1 or b7-h4 targeted therapies, and combination therapies thereof
CN105683217B (zh) * 2013-05-31 2019-12-10 索伦托治疗有限公司 与pd-1结合的抗原结合蛋白
JP6720075B2 (ja) * 2013-05-31 2020-07-08 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 癌のための併用療法
WO2014209804A1 (en) * 2013-06-24 2014-12-31 Biomed Valley Discoveries, Inc. Bispecific antibodies
CN104250302B (zh) * 2013-06-26 2017-11-14 上海君实生物医药科技股份有限公司 抗pd‑1抗体及其应用
KR20160030936A (ko) * 2013-07-16 2016-03-21 제넨테크, 인크. Pd-1 축 결합 길항제 및 tigit 억제제를 사용한 암을 치료하는 방법
WO2017123981A1 (en) * 2016-01-15 2017-07-20 Rfemb Holdings, Llc Immunologic treatment of cancer
JP2016531907A (ja) 2013-08-02 2016-10-13 アデュロ・バイオテック・ホールディングス・ヨーロッパ・ベスローテン・フエンノートシャップＡｄｕｒｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ， Ｅｕｒｏｐｅ Ｂ．Ｖ． 免疫刺激のためのｃｄ２７アゴニストと免疫チェックポイント阻害との組み合わせ
WO2015018529A1 (en) 2013-08-08 2015-02-12 Cytune Pharma Combined pharmaceutical composition
JP6649254B2 (ja) 2013-08-08 2020-02-19 サイチューン ファーマ ＩＬ−１５及びＩＬ−１５Ｒαスシドメインに基づくモジュロカイン
JP6474404B2 (ja) 2013-08-14 2019-02-27 ウィリアム マーシュ ライス ユニバーシティＷｉｌｌｉａｍ Ｍａｒｓｈ Ｒｉｃｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ウンシアラマイシン誘導体、合成方法、および抗腫瘍薬としてのそれらの使用
AR097306A1 (es) 2013-08-20 2016-03-02 Merck Sharp & Dohme Modulación de la inmunidad tumoral
JP6586087B2 (ja) 2013-08-20 2019-10-02 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｐｄ−１アンタゴニストとジナシクリブとの組合せでの癌治療
CN105813640A (zh) 2013-09-06 2016-07-27 奥瑞基尼探索技术有限公司 作为免疫调节剂的环肽类化合物
PL3041828T3 (pl) 2013-09-06 2018-10-31 Aurigene Discovery Technologies Limited Pochodne 1,3,4-oksadiazolu i 1,3,4-tiadiazolu jako immunomodulatory
PL3041827T3 (pl) 2013-09-06 2018-09-28 Aurigene Discovery Tech Limited Pochodne 1,2,4-oksadiazolu jako immunomodulatory
WO2015036394A1 (en) * 2013-09-10 2015-03-19 Medimmune Limited Antibodies against pd-1 and uses thereof
JP6623353B2 (ja) 2013-09-13 2019-12-25 ベイジーン スウィッツァーランド ゲーエムベーハー 抗ｐｄ−１抗体並びにその治療及び診断のための使用
EP3178849B1 (en) 2013-09-20 2019-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Combination of anti-lag-3 antibodies and anti-pd-1 antibodies to treat tumors
CA2925421C (en) 2013-09-24 2023-08-29 Medicenna Therapeutics, Inc. Interleukin-2 fusion proteins and uses thereof
EP3049442A4 (en) * 2013-09-26 2017-06-28 Costim Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hematologic cancers
EP3052106A4 (en) 2013-09-30 2017-07-19 ModernaTX, Inc. Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides
JP2016538829A (ja) 2013-10-03 2016-12-15 モデルナ セラピューティクス インコーポレイテッドＭｏｄｅｒｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 低密度リポタンパク質受容体をコードするポリヌクレオチド
CN104560884A (zh) * 2013-10-25 2015-04-29 苏州思坦维生物技术有限责任公司 拮抗抑制程序性死亡受体pd-1与其配体结合的单克隆抗体及分泌它的杂交瘤细胞系与用途
CN104558177B (zh) * 2013-10-25 2020-02-18 苏州思坦维生物技术股份有限公司 拮抗抑制程序性死亡受体pd-1与其配体结合的单克隆抗体及其编码序列与用途
CA2987519A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Yale University Delivery vehicles
WO2015066413A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Novartis Ag Oxazolidinone hydroxamic acid compounds for the treatment of bacterial infections
JP6660297B2 (ja) * 2013-11-11 2020-03-11 アルモ・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッド 疾患及び障害を処置するためのインターロイキン−１０の使用方法
AU2014348657A1 (en) 2013-11-13 2016-05-19 Novartis Ag mTOR inhibitors for enhancing the immune response
EP3653714A1 (en) 2013-11-22 2020-05-20 DNAtrix, Inc. Adenovirus expressing immune cell stimulatory receptor agonist(s)
US10801070B2 (en) 2013-11-25 2020-10-13 The Broad Institute, Inc. Compositions and methods for diagnosing, evaluating and treating cancer
KR102362803B1 (ko) * 2013-11-25 2022-02-14 페임웨이브 리미티드 암 치료를 위한 항-ceacam1 및 항-pd 항체를 포함하는 조성물
WO2015085147A1 (en) 2013-12-05 2015-06-11 The Broad Institute Inc. Polymorphic gene typing and somatic change detection using sequencing data
JP6723153B2 (ja) 2013-12-05 2020-07-15 アールエフイーエムビー ホールディングス リミテッド ライアビリティ カンパニー 生体内の望ましくない軟部組織を切除するシステム
US10241115B2 (en) 2013-12-10 2019-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Immunohistochemical proximity assay for PD-1 positive cells and PD-ligand positive cells in tumor tissue
RS59480B1 (sr) * 2013-12-12 2019-12-31 Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd Pd-1 antitelo, njegov fragment koji se vezuje na antigen, i njegova medicinska primena
EP3083692B1 (en) 2013-12-17 2020-02-19 F.Hoffmann-La Roche Ag Methods of treating her2-positive cancers using pd-1 axis binding antagonists and anti-her2 antibodies
CA2934028A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
WO2015095410A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and an anti-cd20 antibody
US9067998B1 (en) * 2014-07-15 2015-06-30 Kymab Limited Targeting PD-1 variants for treatment of cancer
EP3084003A4 (en) 2013-12-17 2017-07-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Ifn-gamma gene signature biomarkers of tumor response to pd-1 antagonists
CA3225453A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Novartis Ag Human mesothelin chimeric antigen receptors and uses thereof
WO2015095811A2 (en) * 2013-12-20 2015-06-25 The Board Institute Inc. Combination therapy with neoantigen vaccine
CN113402609B (zh) 2013-12-20 2023-12-05 英特维特国际股份有限公司 具有经修饰的ch2-ch3序列的犬抗体
US10835595B2 (en) * 2014-01-06 2020-11-17 The Trustees Of The University Of Pennsylvania PD1 and PDL1 antibodies and vaccine combinations and use of same for immunotherapy
US10548985B2 (en) 2014-01-10 2020-02-04 Birdie Biopharmaceuticals, Inc. Compounds and compositions for treating EGFR expressing tumors
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
WO2015112534A2 (en) * 2014-01-21 2015-07-30 Medimmune, Llc Compositions and methods for modulating and redirecting immune responses
TWI681969B (zh) 2014-01-23 2020-01-11 美商再生元醫藥公司 針對ｐｄ-１的人類抗體
TWI680138B (zh) 2014-01-23 2019-12-21 美商再生元醫藥公司 抗ｐｄ-ｌ１之人類抗體
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
EP3102604B1 (en) 2014-02-04 2020-01-15 Pfizer Inc Combination of a pd-1 antagonist and a 4-1bb agonist for treating cancer
EP3971209A1 (en) 2014-02-04 2022-03-23 Pfizer Inc. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr inhibitor for treating cancer
KR20220153677A (ko) 2014-02-04 2022-11-18 인사이트 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 ido1 억제제의 조합
IL247320B (en) 2014-02-21 2022-09-01 Nektar Therapeutics Use of selective il-2r beta agonists in combination with antibodies against ctla-4 or pd-1 for cancer treatment
EP3338800A1 (en) * 2014-02-21 2018-06-27 IDAC Theranostics, Inc. Therapeutic agent for solid cancer
US9732154B2 (en) 2014-02-28 2017-08-15 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia
GB201403775D0 (en) 2014-03-04 2014-04-16 Kymab Ltd Antibodies, uses & methods
US20170088626A1 (en) 2014-03-05 2017-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of renal cancer using a combination of an anti-pd-1 antibody and another anti-cancer agent
JP6903432B2 (ja) 2014-03-12 2021-07-14 イエダ リサーチ アンド ディベロップメント カンパニー リミテッド Ｃｎｓの疾患および傷害を処置するために全身性調節性ｔ細胞のレベルまたは活性を低下させること
US10519237B2 (en) 2014-03-12 2019-12-31 Yeda Research And Development Co. Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS
US9394365B1 (en) 2014-03-12 2016-07-19 Yeda Research And Development Co., Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of alzheimer's disease
CA2935878C (en) 2014-03-12 2023-05-02 Curevac Ag Combination of vaccination and ox40 agonists
US10618963B2 (en) 2014-03-12 2020-04-14 Yeda Research And Development Co. Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS
CN106103484B (zh) 2014-03-14 2021-08-20 诺华股份有限公司 针对lag-3的抗体分子及其用途
EP3593812A3 (en) 2014-03-15 2020-05-27 Novartis AG Treatment of cancer using chimeric antigen receptor
ES2719136T3 (es) 2014-03-24 2019-07-08 Novartis Ag Compuestos orgánicos de monobactam para el tratamiento de infecciones bacterianas
CA2944456C (en) * 2014-03-31 2023-10-31 The Johns Hopkins University Use of bacteria, bacterial products, and other immunoregulatory entities in combination with anti-ctla-4 and/or anti-pd-1 antibodies to treat solid tumor malignancies
EP3632934A1 (en) 2014-03-31 2020-04-08 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-ox40 antibodies and methods of use
WO2015153514A1 (en) 2014-03-31 2015-10-08 Genentech, Inc. Combination therapy comprising anti-angiogenesis agents and ox40 binding agonists
CN104974253A (zh) * 2014-04-01 2015-10-14 上海中信国健药业股份有限公司 抗ctla-4/pd-1双特异性抗体、其制备方法及应用
US9987258B2 (en) 2014-04-06 2018-06-05 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Histone deacetylase as a modulator of PDL1 expression and activity
IL293603B2 (en) 2014-04-07 2024-03-01 Novartis Ag Cancer treatment using chimeric antigen receptor (CAR) against CD19
WO2015157636A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Enhanced expansion of tumor-infiltrating lymphocytes for adoptive cell therapy
US10150802B2 (en) 2014-04-24 2018-12-11 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Superagonists, partial agonists and antagonists of interleukin-2
CN105031630A (zh) * 2014-04-28 2015-11-11 四川大学 同时分泌pd-1中和抗体和gm-csf因子的肿瘤细胞疫苗及其制备方法
RS61273B1 (sr) 2014-04-30 2021-01-29 Fujifilm Corp Lipozomska kompozicija i postupak za njeno dobijanje
CA2946606C (en) * 2014-05-13 2023-06-06 Bavarian Nordic A/S Combination therapy for treating cancer with a poxvirus expressing a tumor antigen and an antagonist of tim-3
US20170266270A1 (en) * 2014-05-13 2017-09-21 Bavarian Nordic A/S Combination Therapy for Treating Cancer with a Poxvirus Expressing a Tumor Antigen and an Antagonist and/or Agonist of an Immune Checkpoint Inhibitor
BR112016026559A8 (pt) 2014-05-15 2021-07-13 Bristol Myers Squibb Co uso de um anticorpo anti-pd-1 e outro agente anticâncer em combinação com quimioterapia dupla com base em platina (pt-dc) e kit
CN106572993B (zh) 2014-05-23 2019-07-16 卫材R&D管理有限公司 Ep4拮抗剂在制备治疗癌症的药物中的应用
MA47849A (fr) 2014-05-28 2020-01-29 Agenus Inc Anticorps anti-gitr et leurs procédés d'utilisation
JP2017516779A (ja) 2014-05-28 2017-06-22 アイデニクス・ファーマシューティカルズ・エルエルシー 癌治療のためのヌクレオシド誘導体
EA037006B1 (ru) 2014-06-06 2021-01-26 Бристол-Майерс Сквибб Компани Антитела к индуцируемому глюкокортикоидами рецептору фактора некроза опухолей (gitr) и их применения
BR112016029650A2 (pt) 2014-06-19 2017-10-24 Regeneron Pharma roedor, polipeptídeo pd-1, célula isolada ou tecido de roedor, célula-tronco embrionária de roedor, métodos de produzir um roedor, de reduzir o crescimento de tumor em um roedor, de matar células tumorais em um roedor e de avaliar as propriedades farmacocinéticas de uma droga que direciona pd-1 humano, e, modelo de tumor de roedor?
TWI693232B (zh) 2014-06-26 2020-05-11 美商宏觀基因股份有限公司 與pd-1和lag-3具有免疫反應性的共價結合的雙抗體和其使用方法
JP6789124B2 (ja) * 2014-07-03 2020-11-25 イエール ユニバーシティ 腫瘍形成を抑制するディコップ２（Ｄｉｃｋｋｏｐｆ２）（Ｄｋｋ２）阻害
JP6526189B2 (ja) 2014-07-03 2019-06-05 ベイジーン リミテッド 抗ｐｄ−ｌ１抗体並びにその治療及び診断のための使用
DK3166976T3 (da) 2014-07-09 2022-04-11 Birdie Biopharmaceuticals Inc Anti-pd-l1-kombinationer til behandling af tumorer
EP3851111A1 (en) * 2014-07-10 2021-07-21 Biothera, Inc. Beta-glucan in combination with anti-cancer agents affecting the tumor microenvironment
EP3166974A1 (en) 2014-07-11 2017-05-17 Genentech, Inc. Anti-pd-l1 antibodies and diagnostic uses thereof
AU2015289672A1 (en) 2014-07-15 2017-03-02 Genentech, Inc. Compositions for treating cancer using PD-1 axis binding antagonists and MEK inhibitors
AU2015289922A1 (en) 2014-07-15 2017-02-16 The Johns Hopkins University Suppression of myeloid derived suppressor cells and immune checkpoint blockade
JP6895374B2 (ja) 2014-07-16 2021-06-30 トランジェーヌＴｒａｎｓｇｅｎｅ 免疫チェックポイントモジュレーターの発現用腫瘍溶解性ウイルス
WO2016009017A1 (en) 2014-07-16 2016-01-21 Institut Gustave-Roussy Combination of oncolytic virus with immune checkpoint modulators
AU2015289533B2 (en) 2014-07-18 2021-04-01 Advaxis, Inc. Combination of a PD-1 antagonist and a Listeria-based vaccine for treating prostate cancer
US11542488B2 (en) 2014-07-21 2023-01-03 Novartis Ag Sortase synthesized chimeric antigen receptors
CN112481283A (zh) 2014-07-21 2021-03-12 诺华股份有限公司 使用cd33嵌合抗原受体治疗癌症
JP2017528433A (ja) 2014-07-21 2017-09-28 ノバルティス アーゲー 低い免疫増強用量のｍＴＯＲ阻害剤とＣＡＲの組み合わせ
BR112017001385B1 (pt) 2014-07-22 2023-12-05 Cb Therapeutics, Inc. Anticorpo isolado ou fragmento do mesmo que liga a pd-1, uso deste, composição, polinucleotídeo isolado e vetor de expressão
CN105330740B (zh) * 2014-07-30 2018-08-17 珠海市丽珠单抗生物技术有限公司 抗pd-1抗体及其应用
US20170209492A1 (en) 2014-07-31 2017-07-27 Novartis Ag Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing t-cells
CN105296433B (zh) 2014-08-01 2018-02-09 中山康方生物医药有限公司 一种ctla4抗体、其药物组合物及其用途
KR102476226B1 (ko) 2014-08-05 2022-12-12 아폴로믹스 인코포레이티드 항-pd-l1 항체
PT3177644T (pt) * 2014-08-05 2021-01-13 MabQuest SA Reagentes imunológicos que se ligam a pd-1
US9982052B2 (en) 2014-08-05 2018-05-29 MabQuest, SA Immunological reagents
EP3177593A1 (en) 2014-08-06 2017-06-14 Novartis AG Quinolone derivatives as antibacterials
ES2921875T3 (es) 2014-08-11 2022-09-01 Acerta Pharma Bv Combinaciones terapéuticas de un inhibidor BTK, un inhibidor PD-1 y/o un inhibidor PD-L1
US20170216403A1 (en) 2014-08-12 2017-08-03 Massachusetts Institute Of Technology Synergistic tumor treatment with il-2, a therapeutic antibody, and an immune checkpoint blocker
MX2017001864A (es) 2014-08-12 2017-08-02 Alligator Bioscience Ab Tratamientos conjuntos con anticuerpos anti cd40.
DK3180018T3 (da) 2014-08-12 2019-10-28 Massachusetts Inst Technology Synergistisk tumorbehandling med IL-2 og integrinbindende Fc-fusionsprotein
WO2016025880A1 (en) 2014-08-14 2016-02-18 Novartis Ag Treatment of cancer using gfr alpha-4 chimeric antigen receptor
MY189028A (en) 2014-08-19 2022-01-20 Novartis Ag Anti-cd123 chimeric antigen receptor (car) for use in cancer treatment
MX2017002134A (es) 2014-08-19 2017-09-13 Nat Univ Corporation Okayama Univ Agente para el tratamiento y/o prevencion de enfermedades asociadas con anormalidades inmunes.
US10695426B2 (en) 2014-08-25 2020-06-30 Pfizer Inc. Combination of a PD-1 antagonist and an ALK inhibitor for treating cancer
EP3186281B1 (en) 2014-08-28 2019-04-10 Halozyme, Inc. Combination therapy with a hyaluronan-degrading enzyme and an immune checkpoint inhibitor
JO3783B1 (ar) 2014-08-28 2021-01-31 Eisai R&D Man Co Ltd مشتق كوينولين عالي النقاء وطريقة لإنتاجه
WO2016030455A1 (en) * 2014-08-28 2016-03-03 Medimmune Limited Anti-b7-h1 and anti-ctla-4 antibodies for treating non-small lung cancer
CN112587672A (zh) 2014-09-01 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
US9535074B2 (en) 2014-09-08 2017-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Immunoassay for soluble PD-L1
WO2016040313A2 (en) * 2014-09-08 2016-03-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of treating cancer
US9993551B2 (en) 2014-09-13 2018-06-12 Novartis Ag Combination therapies of EGFR inhibitors
KR20230088521A (ko) * 2014-09-16 2023-06-19 이나뜨 파르마 에스.에이. 림프구에서의 억제 경로의 중화
DK3194443T3 (da) 2014-09-17 2021-09-27 Novartis Ag Målretning af cytotoksiske celler med kimære receptorer i forbindelse med adoptiv immunterapi
PL3262071T3 (pl) 2014-09-23 2020-08-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Sposób stosowania immunokoniugatów anty-CD79b
WO2016045732A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh Stable formulations of lipids and liposomes
WO2016050721A1 (en) 2014-09-30 2016-04-07 Intervet International B.V. Pd-l1 antibodies binding canine pd-l1
KR20170066546A (ko) 2014-10-03 2017-06-14 노파르티스 아게 조합 요법
SG11201702895SA (en) 2014-10-08 2017-05-30 Novartis Ag Biomarkers predictive of therapeutic responsiveness to chimeric antigen receptor therapy and uses thereof
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
US9732119B2 (en) 2014-10-10 2017-08-15 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2016057898A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 Idera Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancer using tlr9 agonist with checkpoint inhibitors
US10766966B2 (en) 2014-10-10 2020-09-08 Innate Pharma CD73 blockade
CU20170052A7 (es) 2014-10-14 2017-11-07 Dana Farber Cancer Inst Inc Moléculas de anticuerpo que se unen a pd-l1
NZ730563A (en) 2014-10-14 2019-05-31 Halozyme Inc Compositions of adenosine deaminase-2 (ada2), variants thereof and methods of using same
MX2017004969A (es) * 2014-10-16 2017-07-19 Epizyme Inc Metodo para tratar el cancer.
WO2016059602A2 (en) * 2014-10-16 2016-04-21 Glaxo Group Limited Methods of treating cancer and related compositions
CN113855806A (zh) 2014-10-21 2021-12-31 赛生药品股份国际有限公司 用免疫刺激剂治疗癌症
GB201419084D0 (en) 2014-10-27 2014-12-10 Agency Science Tech & Res Anti-PD-1 antibodies
KR102636539B1 (ko) 2014-10-29 2024-02-13 파이브 프라임 테라퓨틱스, 인크. 암에 대한 조합 요법
AU2015338974B2 (en) * 2014-10-31 2021-08-26 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treatment of disease
CA2966523A1 (en) 2014-11-03 2016-05-12 Genentech, Inc. Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof
CN114381521A (zh) 2014-11-03 2022-04-22 豪夫迈·罗氏有限公司 用于ox40激动剂治疗的功效预测和评估的方法和生物标志物
JP7305300B2 (ja) 2014-11-05 2023-07-10 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 併用免疫療法
JP6887378B2 (ja) * 2014-11-06 2021-06-16 バイオセラ，インク． 腫瘍内微小環境に影響を与えるベータ−グルカン方法と組成物
CA2960797A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Fc-region variants with modified fcrn-binding and methods of use
US10077287B2 (en) 2014-11-10 2018-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Tubulysin analogs and methods of making and use
WO2016077397A2 (en) * 2014-11-11 2016-05-19 Sutro Biopharma, Inc. Anti-pd-1 antibodies, compositions comprising anti-pd-1 antibodies and methods of using anti-pd-1 antibodies
KR20210069124A (ko) 2014-11-13 2021-06-10 더 존스 홉킨스 유니버시티 관문 차단 및 미소부수체 불안정성
JP6831783B2 (ja) 2014-11-14 2021-02-17 ノバルティス アーゲー 抗体薬物コンジュゲート
US9856292B2 (en) 2014-11-14 2018-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2016081384A1 (en) 2014-11-17 2016-05-26 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
BR112017010324A2 (pt) * 2014-11-20 2018-05-15 F. Hoffmann-La Roche Ag método para tratar ou retardar a progressão de um câncer em um indivíduo, moléculas, métodos para aumentar a função imune em um indivíduo e para selecionar um paciente para tratamento, kits, composição farmacêutica e usos de uma combinação de uma molécula
PT3220927T (pt) 2014-11-20 2022-02-07 Promega Corp Sistemas e métodos para avaliar moduladores de pontos de verificação imunitária
RS60631B1 (sr) 2014-11-21 2020-09-30 Bristol Myers Squibb Co Antitela protiv cd73 i njihova upotreba
EP3221346B1 (en) 2014-11-21 2020-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies comprising modified heavy constant regions
EP3224277B1 (en) 2014-11-25 2020-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Novel pd-l1 binding polypeptides for imaging
EP3223866B1 (en) 2014-11-25 2023-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compositions for 18f-radiolabeling of the fibronectin type (iii) domain
EP3224258B1 (en) 2014-11-27 2019-08-14 Genentech, Inc. 4,5,6,7-tetrahydro-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-amine compounds as cbp and/or ep300 inhibitors
WO2016090034A2 (en) 2014-12-03 2016-06-09 Novartis Ag Methods for b cell preconditioning in car therapy
CN107249632A (zh) 2014-12-04 2017-10-13 百时美施贵宝公司 用于治疗癌症(骨髓瘤)的抗cs1与抗pd‑1抗体的组合
EP3226690B1 (en) 2014-12-05 2020-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel tricyclic compounds as inhibitors of mutant idh enzymes
US10442819B2 (en) 2014-12-05 2019-10-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic compounds as inhibitors of mutant IDH enzymes
WO2016089830A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel tricyclic compounds as inhibitors of mutant idh enzymes
EP3227337A1 (en) 2014-12-05 2017-10-11 F. Hoffmann-La Roche AG Methods and compositions for treating cancer using pd-1 axis antagonists and hpk1 antagonists
WO2016089610A1 (en) 2014-12-06 2016-06-09 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Bispecific antibody for cancer immunotherapy
CA2968352A1 (en) * 2014-12-08 2016-06-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods for upregulating immune responses using combinations of anti-rgmb and anti-pd-1 agents
TWI595006B (zh) 2014-12-09 2017-08-11 禮納特神經系統科學公司 抗ｐｄ－１抗體類和使用彼等之方法
JP2018505658A (ja) 2014-12-09 2018-03-01 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｐｄ−１アンタゴニストに対する応答の遺伝子シグネチャーバイオマーカーを得るための系および方法
US9549916B2 (en) 2014-12-16 2017-01-24 Novartis Ag Isoxazole hydroxamic acid compounds as LpxC inhibitors
US9861680B2 (en) 2014-12-18 2018-01-09 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2016100364A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 Amgen Inc. Stable frozen herpes simplex virus formulation
US9944678B2 (en) 2014-12-19 2018-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2016100977A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 The Broad Institute Inc. Methods for profiling the t-cel- receptor repertoire
EP3233918A1 (en) 2014-12-19 2017-10-25 Novartis AG Combination therapies
WO2016100975A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Massachsetts Institute Ot Technology Molecular biomarkers for cancer immunotherapy
US11639385B2 (en) 2014-12-22 2023-05-02 Pd-1 Acquisition Group, Llc Anti-PD-1 antibodies
US10239942B2 (en) 2014-12-22 2019-03-26 Pd-1 Acquisition Group, Llc Anti-PD-1 antibodies
WO2016106160A1 (en) * 2014-12-22 2016-06-30 Enumeral Biomedical Holdings, Inc. Methods for screening therapeutic compounds
JP6427278B2 (ja) 2014-12-23 2018-11-21 フォーディー ファーマ リサーチ リミテッド４Ｄ Ｐｈａｒｍａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌｉｍｉｔｅｄ ｐｉｒｉｎポリペプチド及び免疫モジュレーション
TWI708786B (zh) 2014-12-23 2020-11-01 美商必治妥美雅史谷比公司 針對ｔｉｇｉｔ之抗體
CN104479020B (zh) * 2014-12-26 2019-08-02 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 一种抗pd-1人源抗体
GB201500319D0 (en) 2015-01-09 2015-02-25 Agency Science Tech & Res Anti-PD-L1 antibodies
WO2016115201A1 (en) 2015-01-14 2016-07-21 Bristol-Myers Squibb Company Heteroarylene-bridged benzodiazepine dimers, conjugates thereof, and methods of making and using
EP3247408A4 (en) * 2015-01-20 2018-08-22 Immunexcite, Inc. Compositions and methods for cancer immunotherapy
MA41414A (fr) 2015-01-28 2017-12-05 Centre Nat Rech Scient Protéines de liaison agonistes d' icos
WO2016123608A2 (en) 2015-01-30 2016-08-04 Rfemb Holdings, Llc Radio-frequency electrical membrane breakdown for the treatment of high risk and recurrent prostate cancer, unresectable pancreatic cancer, tumors of the breast, melanoma or other skin malignancies, sarcoma, soft tissue tumors, ductal carcinoma, neoplasia, and intra and extra luminal abnormal tissue
WO2016126608A1 (en) 2015-02-02 2016-08-11 Novartis Ag Car-expressing cells against multiple tumor antigens and uses thereof
US20160222060A1 (en) 2015-02-04 2016-08-04 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2016127052A1 (en) 2015-02-05 2016-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Cxcl11 and smica as predictive biomarkers for efficacy of anti-ctla4 immunotherapy
JP2018506280A (ja) * 2015-02-06 2018-03-08 カドモン コーポレイション，リミティド ライアビリティ カンパニー 免疫調節薬
WO2016128912A1 (en) 2015-02-12 2016-08-18 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor, a jak-2 inhibitor, a pd-1 inhibitor, and/or a pd-l1 inhibitor
NZ734256A (en) * 2015-02-12 2019-02-22 Beyondspring Pharmaceuticals Inc Use of plinabulin in combination with immune checkpoint inhibitors
WO2016128060A1 (en) 2015-02-12 2016-08-18 Biontech Ag Predicting t cell epitopes useful for vaccination
EP3256156A1 (en) * 2015-02-13 2017-12-20 Transgene SA Immunotherapeutic vaccine and antibody combination therapy
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
EP3617205B1 (en) 2015-02-20 2021-08-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
DK3263106T3 (da) 2015-02-25 2024-01-08 Eisai R&D Man Co Ltd Fremgangsmåde til undertrykkelse af bitterhed af quinolinderivat
WO2016137985A1 (en) 2015-02-26 2016-09-01 Merck Patent Gmbh Pd-1 / pd-l1 inhibitors for the treatment of cancer
AR103726A1 (es) * 2015-02-27 2017-05-31 Merck Sharp & Dohme Cristales de anticuerpos monoclonales anti-pd-1 humanos
US10945990B2 (en) 2015-03-04 2021-03-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of a PD-1 antagonist and eribulin for treating cancer
CA2978226A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharpe & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
SG11201707127VA (en) 2015-03-06 2017-09-28 Beyondspring Pharmaceuticals Inc Method of treating cancer associated with a ras mutation
JP6904570B2 (ja) 2015-03-06 2021-07-21 ビヨンドスプリング ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 脳腫瘍の治療方法
AU2016230793B2 (en) 2015-03-10 2021-03-25 Aurigene Discovery Technologies Limited 1,2,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
MY190404A (en) 2015-03-10 2022-04-21 Aduro Biotech Inc Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene"-dependent signalling
EP3067062A1 (en) * 2015-03-13 2016-09-14 Ipsen Pharma S.A.S. Combination of tasquinimod or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pd1 and/or pdl1 inhibitor, for use as a medicament
SG11201707383PA (en) 2015-03-13 2017-10-30 Cytomx Therapeutics Inc Anti-pdl1 antibodies, activatable anti-pdl1 antibodies, and methods of use thereof
US9809625B2 (en) 2015-03-18 2017-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
LT3274370T (lt) 2015-03-23 2020-02-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antikūnai prieš ceacam6 ir jų panaudojimas
DK3286311T3 (da) * 2015-03-26 2021-05-17 Oncosec Medical Inc Fremgangsmåde til behandling af maligniteter
CN114380909A (zh) 2015-03-30 2022-04-22 斯特库比股份有限公司 特异性针对糖基化的pd-l1的抗体及其使用方法
US11933786B2 (en) 2015-03-30 2024-03-19 Stcube, Inc. Antibodies specific to glycosylated PD-L1 and methods of use thereof
MA41866A (fr) 2015-03-31 2018-02-06 Massachusetts Gen Hospital Molécules à auto-assemblage pour l'administration ciblée de médicaments
MA41867A (fr) 2015-04-01 2018-02-06 Anaptysbio Inc Anticorps dirigés contre l'immunoglobuline de cellule t et protéine 3 de mucine (tim-3)
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
WO2016161410A2 (en) 2015-04-03 2016-10-06 Xoma Technology Ltd. Treatment of cancer using inhibitors of tgf-beta and pd-1
US11071775B2 (en) 2015-04-03 2021-07-27 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Combination immunotherapy for treating cancer
EP3280795B1 (en) 2015-04-07 2021-03-24 Novartis AG Combination of chimeric antigen receptor therapy and amino pyrimidine derivatives
CN107709364A (zh) 2015-04-07 2018-02-16 豪夫迈·罗氏有限公司 具有激动剂活性的抗原结合复合体及使用方法
AU2016244570B2 (en) 2015-04-07 2020-08-27 Nec Corporation Medicine
SI3280729T1 (sl) 2015-04-08 2022-09-30 Novartis Ag Terapije CD20, terapije CD22 in kombinacija terapij s celico, ki izraža himerni antigenski receptor CD19 (CAR)
BR112017020952A2 (pt) 2015-04-13 2018-07-10 Five Prime Therapeutics Inc método de tratamento de câncer, composição e uso da composição
JP7114457B2 (ja) 2015-04-17 2022-08-08 ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア キメラ抗原受容体発現細胞の有効性および増殖を改善するための方法
TN2017000440A1 (en) 2015-04-17 2019-04-12 Bristol Myers Squibb Co Compositions comprising a combination of an anti-pd-1 antibody and another antibody
ES2844799T3 (es) 2015-04-17 2021-07-22 Merck Sharp & Dohme Biomarcadores sanguíneos de sensibilidad tumoral a antagonistas de PD-1
US20180298068A1 (en) 2015-04-23 2018-10-18 Novartis Ag Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker
WO2016176504A1 (en) 2015-04-28 2016-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of pd-l1-positive melanoma using an anti-pd-1 antibody
WO2016176503A1 (en) 2015-04-28 2016-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of pd-l1-negative melanoma using an anti-pd-1 antibody and an anti-ctla-4 antibody
WO2016175275A1 (ja) 2015-04-30 2016-11-03 国立大学法人京都大学 Ｐｄ－ｌ１（ｃｄ２７４）の異常を指標としたｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤の治療効果予測方法
EP3563684A1 (en) 2015-05-06 2019-11-06 Snipr Technologies Limited Altering microbial populations & modifying microbiota
ES2835866T3 (es) 2015-05-12 2021-06-23 Hoffmann La Roche Procedimientos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer
CN104987421A (zh) * 2015-05-13 2015-10-21 北京比洋生物技术有限公司 抗ctla-4和pd-1的双重可变结构域免疫球蛋白
MX2017014700A (es) 2015-05-20 2018-08-15 Broad Inst Inc Neoantigenos compartidos.
EP3718569B1 (en) * 2015-05-22 2023-05-03 Translational Drug Development, LLC Benzamide and active compound compositions and methods of use
CN104931690A (zh) * 2015-05-22 2015-09-23 华中科技大学同济医学院附属协和医院 一种pd-1抗体检测试剂盒及其应用
WO2016189055A1 (en) 2015-05-27 2016-12-01 Idenix Pharmaceuticals Llc Nucleotides for the treatment of cancer
US20160347836A1 (en) * 2015-05-28 2016-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of hodgkin's lymphoma using an anti-pd-1 antibody
US20180155429A1 (en) 2015-05-28 2018-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of pd-l1 positive lung cancer using an anti-pd-1 antibody
EP3302501B1 (en) 2015-05-29 2021-09-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and cpg-c type oligonucleotide for treating cancer
SG10201913500TA (en) 2015-05-29 2020-03-30 Agenus Inc Anti-ctla-4 antibodies and methods of use thereof
KR20180012753A (ko) 2015-05-29 2018-02-06 제넨테크, 인크. 암에 대한 치료 및 진단 방법
CA2987410A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against ox40 and uses thereof
US11078278B2 (en) 2015-05-29 2021-08-03 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of renal cell carcinoma
CN107613980A (zh) 2015-05-31 2018-01-19 源生公司 用于免疫疗法的组合组合物
CA2987129A1 (en) * 2015-06-01 2016-12-08 The University Of Chicago Treatment of cancer by manipulation of commensal microflora
TW201717935A (zh) 2015-06-03 2017-06-01 波士頓生醫公司 用於治療癌症的組成物和方法
WO2016197067A1 (en) 2015-06-05 2016-12-08 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Gm-csf/cd40l vaccine and checkpoint inhibitor combination therapy
EP3303399A1 (en) 2015-06-08 2018-04-11 H. Hoffnabb-La Roche Ag Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies
TWI773646B (zh) 2015-06-08 2022-08-11 美商宏觀基因股份有限公司 結合lag-3的分子和其使用方法
CN105061597B (zh) * 2015-06-09 2016-04-27 北京东方百泰生物科技有限公司 一种抗pd-1的单克隆抗体及其获得方法
JP7284557B2 (ja) 2015-06-12 2023-05-31 マッカイ メディカル ファンデーション ザ プレスビュテロス チャーチ イン タイワン マッカイ メモリアル ホスピタル 医薬組成物
TW201709929A (zh) 2015-06-12 2017-03-16 宏觀基因股份有限公司 治療癌症的聯合療法
EP3307778A1 (en) 2015-06-12 2018-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of cancer by combined blockade of the pd-1 and cxcr4 signaling pathways
HUE045413T2 (hu) 2015-06-15 2019-12-30 4D Pharma Res Ltd Baktériumtörzseket tartalmazó készítmények
SG10201912319SA (en) 2015-06-15 2020-02-27 4D Pharma Res Ltd Compositions comprising bacterial strains
DK3240554T3 (da) 2015-06-15 2019-10-28 4D Pharma Res Ltd Blautia stercosis og wexlerae til anvendelse til behandling af inflammatoriske og autoimmune sygdomme
MA41010B1 (fr) 2015-06-15 2020-01-31 4D Pharma Res Ltd Compositions comprenant des souches bactériennes
MX2017016324A (es) 2015-06-16 2018-03-02 Merck Patent Gmbh Tratamientos de combinacion de antagonista de ligando 1 de muerte programada (pd-l1).
CN107801379B (zh) 2015-06-16 2021-05-25 卫材R&D管理有限公司 抗癌剂
MX2017016353A (es) 2015-06-17 2018-05-02 Genentech Inc Metodos para tratar canceres de mama metastasicos o localmente avanzados con antagonistas de union al eje de pd-1 y taxanos.
WO2016203432A1 (en) 2015-06-17 2016-12-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
TWI773647B (zh) * 2015-06-23 2022-08-11 史隆凱特林紀念癌症中心 新穎pd-1免疫調控劑
UA124799C2 (uk) 2015-06-24 2021-11-24 Янссен Байотек, Інк. Спосіб пригнічення імунної відповіді з використанням антитіла, що специфічно зв’язує cd38
AU2016285920A1 (en) 2015-06-29 2018-02-01 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies to CD40 with enhanced agonist activity
EA035888B1 (ru) 2015-06-29 2020-08-27 Бристол-Майерс Сквибб Компани Режимы дозирования иммунотерапевтических средств и их комбинаций
EP3316874A4 (en) * 2015-06-30 2019-03-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania TOPICAL AND INJECTABLE REYQUIMOD COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF NEOPLASTIC SKIN DISEASES
EP3316685A4 (en) 2015-07-02 2019-03-13 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Lyophilized Pharmaceutical Compositions
EP3316888A1 (en) 2015-07-02 2018-05-09 Celgene Corporation Combination therapy for treatment of hematological cancers and solid tumors
GB201511790D0 (en) 2015-07-06 2015-08-19 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
KR20180040138A (ko) * 2015-07-13 2018-04-19 싸이톰스 테라퓨틱스, 인크. 항pd-1 항체, 활성화 가능한 항pd-1 항체, 및 이들의 사용 방법
CN109516981B (zh) 2015-07-13 2019-10-22 大连万春布林医药有限公司 普那布林组合物
US10544224B2 (en) 2015-07-14 2020-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Method of treating cancer using immune checkpoint inhibitor
EP3322448A4 (en) 2015-07-16 2019-03-06 Bioxcel Therapeutics, Inc. NOVEL METHOD FOR THE TREATMENT OF CANCER WITH IMMUNOMODULATION
EP3322431A2 (en) 2015-07-16 2018-05-23 Biokine Therapeutics Ltd. Compositions and methods for treating cancer
AR105433A1 (es) 2015-07-21 2017-10-04 Novartis Ag Métodos para mejorar la eficacia y expansión de las células inmunes
BR112018000650A2 (pt) * 2015-07-22 2018-09-18 Inatherys anticorpos anti-tfr e sua utilização no tratamento de trastornos proliferativos e inflamatórios
CN106699888B (zh) * 2015-07-28 2020-11-06 上海昀怡健康科技发展有限公司 一种pd-1抗体及其制备方法和应用
JP6840127B2 (ja) 2015-07-29 2021-03-10 ノバルティス アーゲー がんの治療における抗ｐｄ−１抗体および抗ｍ−ｃｓｆ抗体の併用
EP3316902A1 (en) 2015-07-29 2018-05-09 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
SI3317301T1 (sl) 2015-07-29 2021-10-29 Novartis Ag Kombinirane terapije, ki obsegajo molekule protitelesa na LAG-3
CN108235685A (zh) 2015-07-29 2018-06-29 诺华股份有限公司 Pd-1拮抗剂与egfr抑制剂的组合
KR20180034588A (ko) 2015-07-30 2018-04-04 마크로제닉스, 인크. Pd-1-결합 분자 및 그것의 사용 방법
WO2017021911A1 (en) 2015-08-04 2017-02-09 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatments and uses and methods thereof
JP2018522044A (ja) 2015-08-04 2018-08-09 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 併用治療ならびにその使用およびその方法
WO2017021913A1 (en) 2015-08-04 2017-02-09 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatments and uses and methods thereof
US20190010231A1 (en) 2015-08-07 2019-01-10 Pieris Pharmaceuticals Gmbh Novel fusion polypeptide specific for lag-3 and pd-1
EP3331919A1 (en) 2015-08-07 2018-06-13 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Combination therapy comprising anti ctla-4 antibodies
WO2017024465A1 (en) * 2015-08-10 2017-02-16 Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. Pd-1 antibodies
CA2993276A1 (en) 2015-08-11 2017-02-16 Yong Zheng Novel anti-pd-1 antibodies
WO2017024515A1 (en) * 2015-08-11 2017-02-16 Wuxi Biologics (Cayman) Inc. Novel anti-pd-1 antibodies
BR112018002757A8 (pt) 2015-08-13 2023-04-11 Merck Sharp & Dohme Composto, composição farmacêutica, e, métodos para induzir uma resposta imune, para induzir uma produção de interferon tipo i e para tratamento de um distúrbio
US11453697B1 (en) 2015-08-13 2022-09-27 Merck Sharp & Dohme Llc Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
ES2955775T3 (es) 2015-08-27 2023-12-07 Inst Nat Sante Rech Med Métodos para predecir el tiempo de supervivencia de pacientes que padecen cáncer de pulmón
EA201890630A1 (ru) 2015-09-01 2018-10-31 Эйдженус Инк. Антитела против pd-1 и способы их применения
US11638744B2 (en) 2015-09-03 2023-05-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Immunity enhancing agent for cancer by Allergin-1 antagonist
MX2018002723A (es) 2015-09-03 2018-08-15 Aileron Therapeutics Inc Macrociclicos peptidomimeticos y usos de los mismos.
JP6905163B2 (ja) 2015-09-03 2021-07-21 ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア サイトカイン放出症候群を予測するバイオマーカー
MA44909A (fr) 2015-09-15 2018-07-25 Acerta Pharma Bv Association thérapeutique d'un inhibiteur du cd19 et d'un inhibiteur de la btk
WO2017049143A1 (en) * 2015-09-18 2017-03-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of reducing liver pd-1-expressing cd8+t cells using pd-1 fc fusion proteins that bind fc receptors
EP3353204B1 (en) 2015-09-23 2023-10-18 Mereo BioPharma 5, Inc. Bi-specific anti-vegf/dll4 antibody for use in treating platinum-resistant ovarian cancer
CR20220186A (es) 2015-09-25 2022-07-07 Genentech Inc ANTICUERPOS ANTI-TIGIT Y MÉTODOS DE USO (divisional 2018-0225)
US10954300B2 (en) * 2015-09-28 2021-03-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Use of pentoxifylline with immune checkpoint-blockade therapies for the treatment of melanoma
AU2016329960A1 (en) * 2015-09-28 2018-04-26 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Stable anti-PD-1 antibody pharmaceutical preparation and application thereof in medicine
EP3356416B1 (en) * 2015-09-29 2021-03-24 Shanghai Zhangjiang Biotechnology Co., Ltd Pd-1 antibodies and uses thereof
WO2017055322A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of neutrophils in a tissue sample
WO2017055320A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of cytotoxic lymphocytes in a tissue sample
WO2017055324A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of cells of monocytic origin in a tissue sample
WO2017055325A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of nk cells in a tissue sample
WO2017055319A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of b cells in a tissue sample
EA201890790A1 (ru) * 2015-09-29 2018-10-31 Селджин Корпорейшн Связывающие pd-1 белки и способы их применения
WO2017055321A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of fibroblasts in a tissue sample
WO2017055326A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample
WO2017055327A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of endothelial cells in a tissue sample
ES2839212T3 (es) 2015-09-29 2021-07-05 Inst Nat Sante Rech Med Métodos para determinar el estado metabólico de linfomas B
CN109069622A (zh) 2015-09-30 2018-12-21 詹森生物科技公司 特异性结合人cd40的拮抗性抗体和使用方法
US20180282415A1 (en) 2015-09-30 2018-10-04 Merck Patent Gmbh Combination of a PD-1 Axis Binding Antagonist and an ALK Inhibitor for Treating ALK-Negative Cancer
WO2017059224A2 (en) 2015-10-01 2017-04-06 Gilead Sciences, Inc. Combination of a btk inhibitor and a checkpoint inhibitor for treating cancers
AR106188A1 (es) 2015-10-01 2017-12-20 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-cd19 humano humanizados y métodos de utilización
AU2016329251B2 (en) * 2015-10-02 2023-02-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-PD1 antibodies and methods of use
KR102146319B1 (ko) 2015-10-02 2020-08-25 에프. 호프만-라 로슈 아게 Pd1 및 tim3에 특이적인 이중특이성 항체
HUE059788T2 (hu) * 2015-10-02 2022-12-28 Symphogen As PD-1 elleni antitestek és készítmények
WO2017059902A1 (en) 2015-10-07 2017-04-13 Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh 3' utr sequences for stabilization of rna
WO2017062619A2 (en) 2015-10-08 2017-04-13 Macrogenics, Inc. Combination therapy for the treatment of cancer
WO2017060397A1 (en) 2015-10-09 2017-04-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the survival time of subjects suffering from melanoma metastases
US20180280435A1 (en) * 2015-10-09 2018-10-04 Virginia Commonwealth University T cell delivery of mda-7/il-24 to improve therapeutic eradication of cancer and generate protective antitumor immunity
EP3362475B1 (en) 2015-10-12 2023-08-30 Innate Pharma Cd73 blocking agents
WO2017066414A1 (en) * 2015-10-14 2017-04-20 Endocyte, Inc. Drug delivery conjugates for use in combination therapy
US11207393B2 (en) 2015-10-16 2021-12-28 President And Fellows Of Harvard College Regulatory T cell PD-1 modulation for regulating T cell effector immune responses
JP6954648B2 (ja) 2015-10-19 2021-10-27 シージー オンコロジー， インコーポレイテッド 併用療法による固形腫瘍又はリンパ系腫瘍の治療方法
US10149887B2 (en) * 2015-10-23 2018-12-11 Canbas Co., Ltd. Peptides and peptidomimetics in combination with t cell activating and/or checkpoint inhibiting agents for cancer treatment
CN105238762A (zh) * 2015-10-26 2016-01-13 无锡傲锐东源生物科技有限公司 抗pd-1蛋白单克隆抗体杂交瘤细胞及其产生的抗pd-1单克隆抗体和应用
MA44334A (fr) 2015-10-29 2018-09-05 Novartis Ag Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll
CN106632674B (zh) * 2015-10-30 2018-11-16 泽达生物医药有限公司 一种抗pd-1单克隆抗体、其药物组合物及其用途
TW201722985A (zh) 2015-11-02 2017-07-01 戊瑞治療有限公司 Cd80胞外域多肽及其用於癌症治療
US11594135B2 (en) 2015-11-02 2023-02-28 Memgen, Inc. Methods of CD40 activation and immune checkpoint blockade
TWI800341B (zh) 2015-11-03 2023-04-21 美商健生生物科技公司 抗cd38抗體之皮下調配物及其用途
BR112018008904A2 (pt) * 2015-11-03 2018-11-27 Janssen Biotech Inc anticorpos que se ligam especificamente a tim-3 e seus usos
WO2017076360A1 (en) * 2015-11-04 2017-05-11 Taipei Veterans General Hospital Title of the invention combination therapy for malignant diseases
US11020430B2 (en) * 2015-11-04 2021-06-01 Emory University Immune cells with DNMT3A gene modifications and methods related thereto
EP3371311B1 (en) 2015-11-06 2021-07-21 Orionis Biosciences BV Bi-functional chimeric proteins and uses thereof
US20190038713A1 (en) 2015-11-07 2019-02-07 Multivir Inc. Compositions comprising tumor suppressor gene therapy and immune checkpoint blockade for the treatment of cancer
HUE059589T2 (hu) * 2015-11-12 2022-12-28 Hookipa Biotech Gmbh Arenavírus részecskék, mint rák elleni vakcinák
CN106699889A (zh) * 2015-11-18 2017-05-24 礼进生物医药科技（上海）有限公司 抗pd-1抗体及其治疗用途
US11072657B2 (en) 2015-11-18 2021-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of lung cancer using a combination of an anti-PD-1 antibody and an anti-CTLA-4 antibody
AU2016356780A1 (en) 2015-11-19 2018-06-28 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (GITR) and uses thereof
PL3377107T3 (pl) 2015-11-19 2020-12-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Sposoby leczenia nowotworu przy użyciu inhibitorów b-raf i inhibitorów immunologicznego punktu kontrolnego
NZ742787A (en) 2015-11-20 2020-02-28 4D Pharma Res Ltd Compositions comprising bacterial strains
RU2021107536A (ru) 2015-11-23 2021-07-02 Файв Прайм Терапьютикс, Инк. Ингибиторы fgfr2 отдельно или в комбинации с иммуностимулирующими агентами в лечении рака
BR112018011228A2 (pt) 2015-12-01 2019-01-15 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd tratamentos de combinação e seus usos e métodos
CN108883173B (zh) 2015-12-02 2022-09-06 阿吉纳斯公司 抗体和其使用方法
KR20180085793A (ko) * 2015-12-02 2018-07-27 주식회사 에스티큐브 글리코실화된 pd-1에 대해 특이적인 항체 및 이의 사용 방법
MX363780B (es) 2015-12-03 2019-04-03 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Dinucleótidos de purina cíclica como moduladores del estimulador de los genes de interferón.
WO2017098421A1 (en) 2015-12-08 2017-06-15 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Benzothiadiazine compounds
JP7325186B2 (ja) 2015-12-09 2023-08-14 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 抗薬物抗体の形成を減少させるためのｉｉ型抗ｃｄ２０抗体
US10590169B2 (en) * 2015-12-09 2020-03-17 Virogin Biotech Canada Ltd Compositions and methods for inhibiting CD279 interactions
EP3178848A1 (en) 2015-12-09 2017-06-14 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies
CR20180318A (es) 2015-12-14 2018-09-19 Macrogenics Inc Moléculas biespecíficas que tienen inmunorreactividad con pd-1 y ctla-4, y métodos de uso de las mismas
WO2017106372A1 (en) * 2015-12-15 2017-06-22 Oncoimmune, Inc. Chimeric and humanized anti-human ctla4 monoclonal antibodies and uses thereof
EP3389783A4 (en) 2015-12-15 2019-05-15 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL COMPOUNDS THAN INDOLAMINE-2,3-DIOXYGENASE INHIBITORS
GB201522309D0 (en) 2015-12-17 2016-02-03 Photocure Asa Use
CA3007671A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Novartis Ag Antibody molecules to pd-1 and uses thereof
US10392442B2 (en) 2015-12-17 2019-08-27 Bristol-Myers Squibb Company Use of anti-PD-1 antibody in combination with anti-CD27 antibody in cancer treatment
US11091556B2 (en) 2015-12-18 2021-08-17 Intervet Inc. Caninized human antibodies to human IL-4R alpha
US11433136B2 (en) 2015-12-18 2022-09-06 The General Hospital Corporation Polyacetal polymers, conjugates, particles and uses thereof
CA3008102A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 Novartis Ag Antibodies targeting cd32b and methods of use thereof
EP3394096A1 (en) 2015-12-21 2018-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Variant antibodies for site-specific conjugation
ES2954153T3 (es) * 2015-12-22 2023-11-20 Regeneron Pharma Combinación de anticuerpos anti-PD-1 y anticuerpos biespecíficos anti-CD20/anti-CD3 para tratar el cáncer
JP7082055B2 (ja) 2015-12-22 2022-06-07 ノバルティス アーゲー 抗癌治療における組み合わせ使用のためのメソテリンキメラ抗原受容体（ｃａｒ）およびｐｄ－ｌ１阻害剤に対する抗体
PL3394033T3 (pl) 2015-12-22 2021-05-31 Incyte Corporation Związki heterocykliczne jako immunomodulatory
DK3394093T3 (da) 2015-12-23 2022-04-19 Modernatx Inc Fremgangsmåder til anvendelse af ox40-ligand-kodende polynukleotider
CN105669864B (zh) * 2015-12-23 2018-10-16 杭州尚健生物技术有限公司 抗人程序性死亡受体1抗体及其制备方法和用途
EP3405478A4 (en) * 2015-12-23 2019-10-30 Moonshot Pharma LLC METHOD FOR INDUCING AN IMMUNE RESPONSE BY INHIBITING NONSENSE-MEDIATED CRASH
US20200264165A1 (en) 2016-01-04 2020-08-20 Inserm (Institut National De La Sante Et De Larecherche Medicale) Use of pd-1 and tim-3 as a measure for cd8+ cells in predicting and treating renal cell carcinoma
CN115554406A (zh) 2016-01-07 2023-01-03 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合
CN115350279A (zh) 2016-01-07 2022-11-18 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-her2组合
CN106943597A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合
AR107320A1 (es) 2016-01-08 2018-04-18 Celgene Corp Formas sólidas de 2-(4-clorofenil)-n-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida y sus composiciones farmacéuticas y usos
WO2017120422A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 Celgene Corporation Antiproliferative compounds, and their pharmaceutical compositions and uses
MX2018008347A (es) 2016-01-08 2018-12-06 Hoffmann La Roche Metodos de tratamiento de canceres positivos para ace utilizando antagonistas de union a eje pd-1 y anticuerpos biespecificos anti-ace/anti-cd3.
SG10202007913WA (en) 2016-01-08 2020-10-29 Celgene Corp Formulations of 2-(4-chlorophenyl)-n-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)methyl)-2,2-difluoroacetamide
KR20180100224A (ko) 2016-01-11 2018-09-07 노바르티스 아게 인간 인터루킨-2에 대한 면역-자극 인간화 단일클론 항체, 및 이의 융합 단백질
DK3402503T3 (da) 2016-01-13 2020-12-21 Acerta Pharma Bv Terapeutiske kombinationer af et antifolat og en btk-hæmmer
WO2017124050A1 (en) 2016-01-14 2017-07-20 Bps Bioscience, Inc. Anti-pd-1 antibodies and uses thereof
HUE054356T2 (hu) 2016-01-21 2021-09-28 Innate Pharma Gátlási reakcióutak semlegesítése limfocitákban
CN108884169B (zh) 2016-01-22 2022-03-22 默沙东公司 抗凝血因子xi抗体
AU2017208819B2 (en) * 2016-01-22 2023-10-19 MabQuest SA PD1 specific antibodies
US11214617B2 (en) 2016-01-22 2022-01-04 MabQuest SA Immunological reagents
WO2017129763A1 (en) 2016-01-28 2017-08-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of signet ring cell gastric cancer
EP4035681A1 (en) 2016-01-28 2022-08-03 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods and pharmaceutical composition for the treatment of cancer
EP3407912B1 (en) 2016-01-28 2022-05-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for enhancing the potency of the immune checkpoint inhibitors
JP7166923B2 (ja) 2016-02-05 2022-11-08 オリオニス バイオサイエンシズ ビーブイ 標的療法剤およびその使用
RU2753543C1 (ru) 2016-02-08 2021-08-17 Бейондспринг Фармасьютикалс, Инк. Композиции, содержащие тукаресол или его аналоги
RU2018131123A (ru) 2016-02-17 2020-03-17 Новартис Аг Антитела к tgf-бета2
CN109312347A (zh) 2016-02-19 2019-02-05 希望之城 双特异性适配子
US20200270265A1 (en) 2016-02-19 2020-08-27 Novartis Ag Tetracyclic pyridone compounds as antivirals
EP3419999B1 (en) 2016-02-26 2021-08-04 (INSERM) Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Antibodies having specificity for btla and uses thereof
CN109476731A (zh) 2016-02-29 2019-03-15 基础医药有限公司 治疗癌症的方法
CN109196121B (zh) 2016-02-29 2022-01-04 基因泰克公司 用于癌症的治疗和诊断方法
EP3423482A1 (en) 2016-03-04 2019-01-09 Novartis AG Cells expressing multiple chimeric antigen receptor (car) molecules and uses therefore
SG10201601719RA (en) 2016-03-04 2017-10-30 Agency Science Tech & Res Anti-LAG-3 Antibodies
EA201891983A8 (ru) 2016-03-04 2020-05-28 Бристол-Майерс Сквибб Компани Комбинированная терапия антителами к cd73
ES2731579T3 (es) 2016-03-04 2019-11-18 4D Pharma Plc Composiciones que comprenden cepas de blautia bacteriana para tratar hipersensibilidad visceral
US10143746B2 (en) 2016-03-04 2018-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
GB201612191D0 (en) 2016-07-13 2016-08-24 4D Pharma Plc Compositions comprising bacterial strains
WO2017155981A1 (en) 2016-03-07 2017-09-14 Massachusetts Institute Of Technology Protein-chaperoned t-cell vaccines
EP3426688A1 (en) 2016-03-08 2019-01-16 Innate Pharma Siglec neutralizing antibodies
WO2017153952A1 (en) 2016-03-10 2017-09-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 5-sulfamoyl-2-hydroxybenzamide derivatives
WO2017156349A1 (en) 2016-03-10 2017-09-14 Cold Genesys, Inc. Methods of treating solid or lymphatic tumors by combination therapy
EP3426299A4 (en) * 2016-03-11 2019-10-16 University of Louisville Research Foundation, Inc. METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF TUMORS
WO2017160599A1 (en) 2016-03-14 2017-09-21 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Use of cd300b antagonists to treat sepsis and septic shock
US10947317B2 (en) 2016-03-15 2021-03-16 Mersana Therapeutics, Inc. NaPi2b-targeted antibody-drug conjugates and methods of use thereof
TW202248213A (zh) 2016-03-15 2022-12-16 日商中外製藥股份有限公司 使用pd-1軸結合拮抗劑和抗gpc3抗體治療癌症的方法
JP2019512271A (ja) 2016-03-21 2019-05-16 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド Ｔ細胞疲弊状態特異的遺伝子発現調節因子およびその使用
PT3433257T (pt) 2016-03-24 2023-11-29 Novartis Ag Análogos nucleosídeos de alquinil como inibidores do rinovírus humano
WO2017165681A1 (en) * 2016-03-24 2017-09-28 Gensun Biopharma Inc. Trispecific inhibitors for cancer treatment
US11760803B2 (en) 2016-03-24 2023-09-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of treating gastrointestinal immune-related adverse events in immune oncology treatments
TW201735949A (zh) 2016-03-24 2017-10-16 千禧製藥公司 治療抗ctla4及抗pd-1組合治療中的胃腸道免疫相關不良事件之方法
EP3943508B1 (en) 2016-03-29 2024-01-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Dual function antibodies specific to glycosylated pd-l1 and methods of use thereof
CA3018382A1 (en) 2016-03-29 2017-10-05 University Of Southern California Chimeric antigen receptors targeting cancer
WO2017167921A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Centre Léon-Bérard Lymphocytes expressing cd73 in cancerous patient dictates therapy
EP3436480A4 (en) 2016-03-30 2019-11-27 Musc Foundation for Research Development METHOD FOR THE TREATMENT AND DIAGNOSIS OF CANCER BY TARGETING GLYCOPROTEIN A REPETITION PREDOMINANT (GARP) AND FOR EFFECTIVE IMMUNOTHERAPY ALONE OR IN COMBINATION
JP6869324B2 (ja) * 2016-03-31 2021-05-12 チャンスー ヤホン メディテック カンパニー リミテッド ニトロキソリンおよびその類似体と、化学療法剤および免疫療法剤との、がんの治療における、組合せの使用
EP3225253A1 (en) 2016-04-01 2017-10-04 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des Öffentlichen Rechts Cancer therapy with an oncolytic virus combined with a checkpoint inhibitor
CN107286242B (zh) 2016-04-01 2019-03-22 中山康方生物医药有限公司 抗pd-1的单克隆抗体
US11209441B2 (en) 2016-04-05 2021-12-28 Bristol-Myers Squibb Company Cytokine profiling analysis
US10358463B2 (en) 2016-04-05 2019-07-23 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
US10981901B1 (en) 2016-04-07 2021-04-20 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides useful as protein modulators
EP3440072B1 (en) 2016-04-07 2020-01-29 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd Heterocyclic amides useful as protein modulators
US20170306050A1 (en) 2016-04-08 2017-10-26 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for treating cancer, inflammatory diseases and autoimmune diseases
CN117327650A (zh) 2016-04-13 2024-01-02 维维雅生物技术公司 离体bite激活的t细胞
JP2019515670A (ja) 2016-04-15 2019-06-13 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんをモニタリングし治療するための方法
ES2850428T3 (es) * 2016-04-15 2021-08-30 Hoffmann La Roche Procedimientos de monitorización y tratamiento del cáncer
MA44723A (fr) 2016-04-18 2019-02-27 Celldex Therapeutics Inc Anticorps agonistes se liant au cd40 humain et leurs utilisations
US10779980B2 (en) 2016-04-27 2020-09-22 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
IL262643B2 (en) 2016-04-29 2023-09-01 Univ Texas Targeted measurement of hormone receptor-associated transcriptional activity
US20190298824A1 (en) 2016-05-04 2019-10-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Serv Albumin-binding immunomodulatory compositions and methods of use thereof
US10604531B2 (en) 2016-05-05 2020-03-31 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
CN109789225A (zh) * 2016-05-05 2019-05-21 宾夕法尼亚大学理事会 靶向检查点分子的dna单克隆抗体
AR108377A1 (es) 2016-05-06 2018-08-15 Medimmune Llc Proteínas de unión biespecíficas y sus usos
SG10201603721TA (en) 2016-05-10 2017-12-28 Agency Science Tech & Res Anti-CTLA-4 Antibodies
KR20190005924A (ko) 2016-05-10 2019-01-16 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 향상된 안정성을 갖는 튜부리신 유사체의 항체-약물 접합체
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
US11236141B2 (en) 2016-05-13 2022-02-01 Orionis Biosciences BV Targeted mutant interferon-beta and uses thereof
EP3243832A1 (en) * 2016-05-13 2017-11-15 F. Hoffmann-La Roche AG Antigen binding molecules comprising a tnf family ligand trimer and pd1 binding moiety
TWI822521B (zh) 2016-05-13 2023-11-11 美商再生元醫藥公司 藉由投予pd-1抑制劑治療皮膚癌之方法
CN109563141A (zh) 2016-05-13 2019-04-02 奥里尼斯生物科学公司 对非细胞结构的治疗性靶向
KR102469450B1 (ko) 2016-05-18 2022-11-22 모더나티엑스, 인크. 인터류킨-12 (il12)를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 그의 용도
MA45037A (fr) 2016-05-18 2019-03-27 Modernatx Inc Polythérapie à base d'arnm pour le traitement du cancer
EP4137509A1 (en) 2016-05-18 2023-02-22 ModernaTX, Inc. Combinations of mrnas encoding immune modulating polypeptides and uses thereof
EP3458053B1 (en) 2016-05-20 2021-12-08 Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd. Use of riluzole, riluzole prodrugs or riluzole analogs with immunotherapies to treat cancers
US11623958B2 (en) 2016-05-20 2023-04-11 Harpoon Therapeutics, Inc. Single chain variable fragment CD3 binding proteins
ES2904880T3 (es) 2016-05-20 2022-04-06 Lilly Co Eli Terapia combinada con inhibidores de Notch y de PD-1 o PD-L1
CN105968200B (zh) 2016-05-20 2019-03-15 瑞阳(苏州)生物科技有限公司 抗人pd-l1人源化单克隆抗体及其应用
US20190292259A1 (en) 2016-05-24 2019-09-26 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of non small cell lung cancer (nsclc) that coexists with chronic obstructive pulmonary disease (copd)
CN109476663B (zh) 2016-05-24 2021-11-09 基因泰克公司 用于治疗癌症的吡唑并吡啶衍生物
CN106008714B (zh) * 2016-05-24 2019-03-15 瑞阳(苏州)生物科技有限公司 抗人pd-1人源化单克隆抗体及其应用
CN109476641B (zh) 2016-05-24 2022-07-05 基因泰克公司 Cbp/ep300的杂环抑制剂及其在治疗癌症中的用途
IL263224B2 (en) 2016-05-25 2024-03-01 Inst Nat Sante Rech Med Use of a HISTONE DEACETYLASE inhibitor and a population of activation-free pluripotent cells for cancer treatment
MX2018014387A (es) 2016-05-27 2019-03-14 Agenus Inc Anticuerpos anti proteina inmunoglobulina de linfocitos t y dominio de mucina 3 (tim-3) y métodos para usarlos.
US10994033B2 (en) 2016-06-01 2021-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Imaging methods using 18F-radiolabeled biologics
CN109562195A (zh) 2016-06-01 2019-04-02 百时美施贵宝公司 用pd-l1结合多肽进行pet成像
PT3463457T (pt) 2016-06-02 2023-09-07 Bristol Myers Squibb Co Bloqueio de pd-1 com nivolumab em linfoma de hodgkin refratário
ES2965957T3 (es) 2016-06-02 2024-04-17 Ultimovacs Asa Una vacuna junto con un inhibidor del punto de control inmunitario para usar en el tratamiento del cáncer
EP3464368B1 (en) 2016-06-02 2023-06-28 Bristol-Myers Squibb Company Use of an anti-pd-1 antibody in combination with an anti-cd30 antibody in lymphoma treatment
EP3463454A1 (en) 2016-06-03 2019-04-10 Bristol-Myers Squibb Company Anti-pd-1 antibody for use in a method of treatment of recurrent small cell lung cancer
US11332529B2 (en) 2016-06-03 2022-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating colorectal cancer
EP3464369A1 (en) 2016-06-03 2019-04-10 Bristol-Myers Squibb Company Anti-pd-1 antibody for use in a method of treating a tumor
GB201609811D0 (en) 2016-06-05 2016-07-20 Snipr Technologies Ltd Methods, cells, systems, arrays, RNA and kits
SG11201810872UA (en) 2016-06-06 2019-01-30 Beyondspring Pharmaceuticals Inc Composition and method for reducing neutropenia
WO2017214182A1 (en) * 2016-06-07 2017-12-14 The United States Of America. As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Fully human antibody targeting pdi for cancer immunotherapy
WO2017214321A1 (en) 2016-06-07 2017-12-14 Gliknik Inc. Cysteine-optimized stradomers
KR20190015748A (ko) 2016-06-08 2019-02-14 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 Atf4 경로 억제제로서의 화학적 화합물
AU2017279027A1 (en) 2016-06-08 2018-12-20 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical Compounds
WO2017218435A1 (en) * 2016-06-13 2017-12-21 Askgene Pharma Inc. PD-L1 Specific Monoclonal Antibodies for Disease Treatment and Diagnosis
AU2017286432B2 (en) 2016-06-14 2020-09-24 Adimab, Llc Anti-coagulation factor XI antibodies
US10071973B2 (en) 2016-06-14 2018-09-11 Novartis Ag Crystalline isoxazole hydroxamic acid compounds
RU2019100102A (ru) * 2016-06-16 2020-07-16 Дзе Борд Оф Трастиз Оф Дзе Лелэнд Стэнфорд Джуниор Юниверсити Гуманизированные и химерные моноклональные антитела против cd81
WO2017216686A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 Novartis Ag 8,9-fused 2-oxo-6,7-dihydropyrido-isoquinoline compounds as antivirals
WO2017216685A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 Novartis Ag Pentacyclic pyridone compounds as antivirals
MX2018016273A (es) 2016-06-20 2019-07-04 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores.
TWI784957B (zh) 2016-06-20 2022-12-01 英商克馬伯有限公司 免疫細胞介素
CN109640999A (zh) 2016-06-24 2019-04-16 无限药品股份有限公司 组合疗法
EP3507367A4 (en) 2016-07-05 2020-03-25 Aduro BioTech, Inc. CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF
CN109475536B (zh) 2016-07-05 2022-05-27 百济神州有限公司 用于治疗癌症的PD-l拮抗剂和RAF抑制剂的组合
US11306143B2 (en) 2016-07-06 2022-04-19 Bristol-Myers Squibb Company Combination of TIM-4 antagonist and PD-1 antagonist and methods of use
US11141434B2 (en) 2016-07-07 2021-10-12 Iovance Biotherapeutics, Inc. Programmed death 1 ligand 1 (PD-L1) binding proteins and methods of use thereof
WO2018011166A2 (en) 2016-07-12 2018-01-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample
TW201821093A (zh) 2016-07-13 2018-06-16 英商４Ｄ製藥有限公司 包含細菌菌株之組合物
RU2656181C1 (ru) * 2016-07-13 2018-05-31 Закрытое Акционерное Общество "Биокад" Анти-pd-1-антитела, способ их получения и способ применения
JP7027401B2 (ja) 2016-07-14 2022-03-01 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｔｉｍ３に対する抗体およびその使用
CA3030841A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Fred Hutchinson Cancer Research Center Multiple bi-specific binding domain constructs with different epitope binding to treat cancer
KR102565885B1 (ko) 2016-07-20 2023-08-09 유니버시티 오브 유타 리서치 파운데이션 Cd229 car t 세포 및 이의 사용 방법
EP3487503A1 (en) 2016-07-20 2019-05-29 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Isoquinoline derivatives as perk inhibitors
JP2019528251A (ja) 2016-07-20 2019-10-10 エスティーキューブ，インコーポレイテッド グリコシル化ｐｄ−ｌ１に結合する抗体の組合せを使用するがんの処置および治療の方法
NL2017267B1 (en) 2016-07-29 2018-02-01 Aduro Biotech Holdings Europe B V Anti-pd-1 antibodies
JP2019525934A (ja) 2016-07-29 2019-09-12 イーライ リリー アンド カンパニー 癌の治療に使用するためのメレスチニブおよび抗ｐｄ−ｌ１または抗ｐｄ−１阻害剤を用いた組み合わせ治療
WO2018025221A1 (en) 2016-08-04 2018-02-08 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Anti-icos and anti-pd-1 antibody combination therapy
EP3494139B1 (en) 2016-08-05 2022-01-12 F. Hoffmann-La Roche AG Multivalent and multiepitopic anitibodies having agonistic activity and methods of use
RU2725950C1 (ru) * 2016-08-05 2020-07-07 И-Байолоджикс Инк. Антитела против белка-1 запрограммированной клеточной смерти (pd-1) и их применение
WO2018026248A1 (ko) * 2016-08-05 2018-02-08 주식회사 와이바이오로직스 프로그램화된 세포 사멸 단백질(pd-1)에 대한 신규 항체 및 이의 용도
JP7250674B2 (ja) 2016-08-08 2023-04-03 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんの治療及び診断方法
US11858996B2 (en) * 2016-08-09 2024-01-02 Kymab Limited Anti-ICOS antibodies
WO2018027524A1 (en) 2016-08-09 2018-02-15 Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. Pd-1 antibody formulation
WO2018029336A1 (en) 2016-08-12 2018-02-15 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for determining whether a subject was administered with an activator of the ppar beta/delta pathway.
WO2018031865A1 (en) 2016-08-12 2018-02-15 Genentech, Inc. Combination therapy with a mek inhibitor, a pd-1 axis inhibitor, and a vegf inhibitor
CN109790534A (zh) * 2016-08-15 2019-05-21 国立大学法人北海道大学 抗pd-1抗体
AU2017313085A1 (en) 2016-08-19 2019-03-14 Beigene Switzerland Gmbh Use of a combination comprising a Btk inhibitor for treating cancers
KR102493853B1 (ko) 2016-08-19 2023-01-30 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 세코-시클로프로파피롤로인돌 화합물, 그의 항체-약물 접합체, 및 제조 및 사용 방법
WO2018035710A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Akeso Biopharma, Inc. Anti-ctla4 antibodies
CN106977602B (zh) 2016-08-23 2018-09-25 中山康方生物医药有限公司 一种抗pd1单克隆抗体、其药物组合物及其用途
EP4342978A2 (en) 2016-09-01 2024-03-27 Chimera Bioengineering Inc. Gold optimized car t-cells
TW201811788A (zh) 2016-09-09 2018-04-01 瑞士商諾華公司 作為抗病毒劑之多環吡啶酮化合物
WO2018048975A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Use of an anti-pd-1 antibody in combination with an anti-mesothelin antibody in cancer treatment
CA3035976A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Tg Therapeutics, Inc. Combination of an anti-cd20 antibody, pi3 kinase-delta inhibitor, and anti-pd-1 or anti-pd-l1 antibody for treating hematological cancers
WO2018046736A1 (en) 2016-09-12 2018-03-15 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the survival time of patients suffering from cancer
WO2018046738A1 (en) 2016-09-12 2018-03-15 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the survival time of patients suffering from cancer
WO2018053010A1 (en) * 2016-09-13 2018-03-22 North Carolina State University Platelet compositions and methods for the delivery of therapeutic agents
HUE051700T2 (hu) 2016-09-14 2021-03-29 Abbvie Biotherapeutics Inc Anti-PD-1 antitestek
EP3512885B1 (en) 2016-09-16 2024-02-21 Shanghai Henlius Biotech, Inc. Anti-pd-1 antibodies
US11090391B2 (en) 2016-09-16 2021-08-17 The Johns Hopkins University Protein nanocages with enhanced mucus penetration for targeted tissue and intracellular delivery
WO2018053405A1 (en) 2016-09-19 2018-03-22 Celgene Corporation Methods of treating immune disorders using pd-1 binding proteins
US10766958B2 (en) 2016-09-19 2020-09-08 Celgene Corporation Methods of treating vitiligo using PD-1 binding antibodies
WO2018053463A1 (en) 2016-09-19 2018-03-22 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Artificial antigen presenting cells for genetic engineering of immune cells
CA3037407C (en) * 2016-09-21 2022-10-18 Cstone Pharmaceuticals The novel monoclonal antibodies to programmed death 1 (pd-1)
RU2759334C2 (ru) 2016-09-21 2021-11-12 Нексткьюр, Инк. Антитела против siglec-15 и способы их применения
CN107840887B (zh) * 2016-09-21 2022-03-25 基石药业（苏州）有限公司 一种新的pd-1单克隆抗体
US11077178B2 (en) 2016-09-21 2021-08-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Chimeric antigen receptor (CAR) that targets chemokine receptor CCR4 and its use
WO2018055080A1 (en) 2016-09-22 2018-03-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for reprograming immune environment in a subject in need thereof
WO2018057955A1 (en) 2016-09-23 2018-03-29 Elstar Therapeutics, Inc. Multispecific antibody molecules comprising lambda and kappa light chains
EP3516396A1 (en) 2016-09-26 2019-07-31 H. Hoffnabb-La Roche Ag Predicting response to pd-1 axis inhibitors
MX2019003569A (es) 2016-09-27 2020-07-22 Oncologie Inc Metodos para tratar el cancer con bavituximab en funcion de niveles de b2 glucoproteina 1 y ensayos de estos.
MX2019003447A (es) 2016-09-27 2019-08-29 Univ Texas Metodos para mejorar la terapia de bloqueo del punto de control inmune mediante la modulacion del microbioma.
JOP20190061A1 (ar) 2016-09-28 2019-03-26 Novartis Ag مثبطات بيتا-لاكتاماز
MX2019003603A (es) 2016-09-29 2019-08-01 Genentech Inc Terapia de combinacion con un inhibidor de mek, un inhibidor del eje pd-1 y un taxano.
TN2020000159A1 (en) 2016-10-04 2022-04-04 Merck Sharp & Dohme BENZO[b]THIOPHENE COMPOUNDS AS STING AGONISTS
AU2017339856A1 (en) 2016-10-06 2019-05-23 Merck Patent Gmbh Dosing regimen of avelumab for the treatment of cancer
AU2017339517B2 (en) 2016-10-06 2024-03-14 Foundation Medicine, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
AR110676A1 (es) 2016-10-07 2019-04-24 Novartis Ag Tratamiento del cáncer utilizando receptores de antígenos quiméricos
TWI764943B (zh) * 2016-10-10 2022-05-21 大陸商蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司 一種抗pd-1抗體和vegfr抑制劑聯合在製備治療癌症的藥物中的用途
TW202246349A (zh) 2016-10-11 2022-12-01 美商艾吉納斯公司 抗ｌａｇ－３抗體及其使用方法
US11291718B2 (en) 2016-10-11 2022-04-05 Cytlimic Inc. Method for treating cancer by administering a toll-like receptor agonist and LAG-3 IgG fusion protein
MA46542A (fr) 2016-10-12 2021-03-31 Univ Texas Procédés et compositions pour une immunothérapie par tusc2
WO2018071576A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Treatment of tumors by inhibition of cd300f
US20190263927A1 (en) 2016-10-14 2019-08-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and eribulin for treating urothelial cancer
WO2018073753A1 (en) 2016-10-18 2018-04-26 Novartis Ag Fused tetracyclic pyridone compounds as antivirals
WO2018075447A1 (en) 2016-10-19 2018-04-26 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Combination of braf inhibitor, talimogene laherparepvec, and immune checkpoint inhibitor for use in the treatment cancer (melanoma)
WO2018075842A1 (en) 2016-10-20 2018-04-26 Bristol-Myers Squibb Company Condensed benzodiazepine derivatives and conjugates made therefrom
ES2917000T3 (es) 2016-10-24 2022-07-06 Orionis Biosciences BV Interferón-gamma mutante diana y usos del mismo
MA46669A (fr) 2016-10-26 2019-09-04 Iovance Biotherapeutics Inc Re-stimulation de lymphocytes infiltrant les tumeurs cryoconservés
US20190315865A1 (en) * 2016-10-28 2019-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating urothelial carcinoma using an anti-pd-1 antibody
EP3532091A2 (en) 2016-10-29 2019-09-04 H. Hoffnabb-La Roche Ag Anti-mic antibidies and methods of use
RU2770590C2 (ru) * 2016-10-30 2022-04-18 Шанхай Хенлиус Байотек, Инк. Антитела против pd-l1 и их варианты
TWI788307B (zh) 2016-10-31 2023-01-01 美商艾歐凡斯生物治療公司 用於擴增腫瘤浸潤性淋巴細胞之工程化人造抗原呈現細胞
CA3041684C (en) 2016-11-01 2023-09-26 Anaptysbio, Inc. Antibodies directed against programmed death- 1 (pd-1)
MA50677A (fr) 2016-11-01 2021-07-14 Anaptysbio Inc Anticorps dirigés contre la protéine d'immunoglobuline de lymphocytes t et mucine 3 (tim-3)
TW201829462A (zh) 2016-11-02 2018-08-16 英商葛蘭素史克智慧財產（第二）有限公司 結合蛋白
AU2017355401A1 (en) * 2016-11-02 2019-05-02 Jounce Therapeutics, Inc. Antibodies to PD-1 and uses thereof
BR112019008426A2 (pt) 2016-11-02 2019-09-03 Engmab Sarl anticorpo biespecífico contra bcma e cd3 e um fármaco imunológico para uso combinado no tratamento de mieloma múltiplo
US11779604B2 (en) 2016-11-03 2023-10-10 Kymab Limited Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses and methods
PE20191131A1 (es) 2016-11-03 2019-09-02 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos anti antigeno 4 del linfocito t citotoxico (ctla-4) activables y sus usos
US10342785B2 (en) 2016-11-04 2019-07-09 Askat Inc. Use of EP4 receptor antagonists for the treatment of NASH-associated liver cancer
CN110267971B (zh) 2016-11-07 2023-12-19 百时美施贵宝公司 免疫调节剂
WO2018089293A2 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Qilu Puget Sound Biotherapeutics Corporation Anti-pd1 and anti-ctla4 antibodies
US11883430B2 (en) 2016-11-09 2024-01-30 Musc Foundation For Research Development CD38-NAD+ regulated metabolic axis in anti-tumor immunotherapy
WO2018089688A1 (en) 2016-11-09 2018-05-17 Jinjun Shi Restoration of tumor suppression using mrna-based delivery system
US20190345500A1 (en) 2016-11-14 2019-11-14 |Nserm (Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for modulating stem cells proliferation or differentiation
AU2017361081A1 (en) 2016-11-15 2019-05-23 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-CD20/anti-CD3 bispecific antibodies
CN110199016A (zh) 2016-11-17 2019-09-03 艾欧凡斯生物治疗公司 残余肿瘤浸润淋巴细胞及其制备和使用方法
EP3541423A4 (en) * 2016-11-18 2020-10-07 The Regents of The University of California MODIFIED ANTIBODIES AND THEIR USES
US11359018B2 (en) 2016-11-18 2022-06-14 Symphogen A/S Anti-PD-1 antibodies and compositions
US11279694B2 (en) 2016-11-18 2022-03-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
US20190365788A1 (en) 2016-11-21 2019-12-05 Idenix Pharmaceuticals Llc Cyclic phosphate substituted nucleoside derivatives for the treatment of liver diseases
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
US11135307B2 (en) 2016-11-23 2021-10-05 Mersana Therapeutics, Inc. Peptide-containing linkers for antibody-drug conjugates
CA3045306A1 (en) 2016-11-29 2018-06-07 Boston Biomedical, Inc. Naphthofuran derivatives, preparation, and methods of use thereof
EP3548071A4 (en) 2016-11-30 2020-07-15 OncoMed Pharmaceuticals, Inc. METHOD FOR TREATING CANCER WITH TIGIT-BINDING ACTIVE SUBSTANCES
TW201825119A (zh) 2016-11-30 2018-07-16 日商協和醱酵麒麟有限公司 使用抗ccr4抗體及抗pd-1抗體治療癌症之方法
CN110248676A (zh) 2016-12-01 2019-09-17 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 组合疗法
EP3548068A1 (en) 2016-12-01 2019-10-09 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Combination therapy
MX2019006448A (es) * 2016-12-01 2020-02-05 Regeneron Pharma Anticuerpos anti-pd-l1 radiomarcados para imagenes de inmuno-pet.
CA3045508A1 (en) 2016-12-03 2018-06-07 Juno Therapeutics, Inc. Methods for modulation of car-t cells
WO2018106738A1 (en) 2016-12-05 2018-06-14 Massachusetts Institute Of Technology Brush-arm star polymers, conjugates and particles, and uses thereof
MX2019006340A (es) 2016-12-07 2019-11-07 Agenus Inc Anticuerpos anti antígeno 4 del linfocito t citotóxico (ctla-4) y métodos de uso de los mismos.
CA3046082A1 (en) * 2016-12-07 2018-06-14 Agenus Inc. Antibodies and methods of use thereof
KR20190095929A (ko) 2016-12-09 2019-08-16 글리크닉 인코포레이티드 다합체화 스트라도머인 gl-2045의 제조 최적화
WO2018111902A1 (en) 2016-12-12 2018-06-21 Multivir Inc. Methods and compositions comprising viral gene therapy and an immune checkpoint inhibitor for treatment and prevention of cancer and infectious diseases
WO2018110515A1 (ja) 2016-12-12 2018-06-21 第一三共株式会社 抗体－薬物コンジュゲートと免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせ
EP3551663A1 (en) 2016-12-12 2019-10-16 H. Hoffnabb-La Roche Ag Methods of treating cancer using anti-pd-l1 antibodies and antiandrogens
US20200095301A1 (en) 2016-12-14 2020-03-26 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Il-13 superkine: immune cell targeting constructs and methods of use thereof
WO2018112364A1 (en) 2016-12-16 2018-06-21 Evelo Biosciences, Inc. Combination therapies for treating melanoma
WO2018112360A1 (en) 2016-12-16 2018-06-21 Evelo Biosciences, Inc. Combination therapies for treating cancer
US11267883B2 (en) * 2016-12-21 2022-03-08 Cephalon, Inc. Antibodies that specifically bind to human IL-15 and uses thereof
CN110582493B (zh) 2016-12-22 2024-03-08 因赛特公司 作为免疫调节剂的苯并噁唑衍生物
RS62456B1 (sr) 2016-12-22 2021-11-30 Amgen Inc Derivati benzizotiazola, izotiazolo[3,4-b]piridina, hinazolina, ftalazina, pirido[2,3-d]piridazina i pirido[2,3-d]pirimidina kao kras g12c inhibitori za tretman raka pluća, pankreasa ili debelog creva
CN106519034B (zh) 2016-12-22 2020-09-18 鲁南制药集团股份有限公司 抗pd-1抗体及其用途
JP7122758B2 (ja) * 2016-12-23 2022-08-22 アールイーエムディー バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド プログラム死－１（ｐｄ－１）に結合する抗体を使用する免疫療法
EP3559209A4 (en) 2016-12-23 2021-03-10 Keio University COMPOSITION AND METHOD OF INDUCTION OF CD8 + CELLS
CN110869052A (zh) 2016-12-23 2020-03-06 维图生物制剂公司 癌症的治疗
WO2018122249A1 (en) 2016-12-28 2018-07-05 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the survival time of patients suffering from a microsatellite stable colorectal cancer
WO2018122245A1 (en) 2016-12-28 2018-07-05 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of predicting the survival time of patients suffering from cms3 colorectal cancer
EA039433B1 (ru) 2017-01-05 2022-01-27 Нетрис Фарма Комбинированное лечение лекарственными средствами, интерферирующими с нетрином-1, и лекарственными средствами, ингибиторами контрольных точек иммуного ответа
US11357841B2 (en) 2017-01-06 2022-06-14 Iovance Biotherapeutics, Inc. Expansion of tumor infiltrating lymphocytes with potassium channel agonists and therapeutic uses thereof
US11633393B2 (en) 2017-01-06 2023-04-25 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Tubulin binding compounds and therapeutic use thereof
US11584733B2 (en) 2017-01-09 2023-02-21 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
US11613785B2 (en) 2017-01-09 2023-03-28 Onkosxcel Therapeutics, Llc Predictive and diagnostic methods for prostate cancer
EP3565549B1 (en) 2017-01-09 2022-03-09 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
EP4219563A3 (en) 2017-01-09 2023-10-04 Tesaro, Inc. Methods of treating cancer with anti-pd-1 antibodies
MA47206A (fr) 2017-01-09 2019-11-13 Tesaro Inc Méthodes de traitement du cancer au moyen d'anticorps anti-tim-3
KR20190103226A (ko) 2017-01-13 2019-09-04 아게누스 인코포레이티드 Ny-eso-1에 결합하는 t 세포 수용체 및 이의 사용 방법
WO2018134279A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Pieris Pharmaceuticals Gmbh Novel fusion polypeptides specific for lag-3 and pd-1
EP3570870A1 (en) 2017-01-20 2019-11-27 Novartis AG Combination therapy for the treatment of cancer
CN108341871A (zh) * 2017-01-24 2018-07-31 三生国健药业（上海）股份有限公司 抗pd-1单克隆抗体及其制备方法和应用
US11549149B2 (en) 2017-01-24 2023-01-10 The Broad Institute, Inc. Compositions and methods for detecting a mutant variant of a polynucleotide
CN110461847B (zh) 2017-01-25 2022-06-07 百济神州有限公司 (S)-7-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的结晶形式、其制备及用途
WO2018140671A1 (en) 2017-01-27 2018-08-02 Celgene Corporation 3-(1-oxo-4-((4-((3-oxomorpholino) methyl)benzyl)oxy)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and isotopologues thereof
KR20190109479A (ko) 2017-02-01 2019-09-25 비욘드스프링 파마수티컬스, 인코포레이티드. 호중구감소증의 감소 방법
JOP20190187A1 (ar) 2017-02-03 2019-08-01 Novartis Ag مترافقات عقار جسم مضاد لـ ccr7
US20200023071A1 (en) 2017-02-06 2020-01-23 Innate Pharma Immunomodulatory antibody drug conjugates binding to a human mica polypeptide
WO2018141964A1 (en) 2017-02-06 2018-08-09 Orionis Biosciences Nv Targeted chimeric proteins and uses thereof
WO2018144999A1 (en) 2017-02-06 2018-08-09 Orionis Biosciences, Inc. Targeted engineered interferon and uses thereof
WO2018146128A1 (en) 2017-02-07 2018-08-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Detection of kit polymorphism for predicting the response to checkpoint blockade cancer immunotherapy
WO2018146148A1 (en) 2017-02-07 2018-08-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A method for predicting the response to checkpoint blockade cancer immunotherapy
JP7161481B2 (ja) 2017-02-10 2022-10-26 ノバルティス アーゲー １－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－１ｈ－ピラゾール－４－オール及びがんの治療におけるその使用
WO2018150326A1 (en) 2017-02-15 2018-08-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatment for cancer
US20200291089A1 (en) 2017-02-16 2020-09-17 Elstar Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules comprising a trimeric ligand and uses thereof
CN110536905B (zh) 2017-02-21 2023-10-27 瑞泽恩制药公司 用于治疗肺癌的抗pd-1抗体
WO2018156434A1 (en) 2017-02-22 2018-08-30 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute Inc. Tim3-binding chimeric antigen receptors
JP7162398B2 (ja) 2017-02-24 2022-10-28 ボード オブ リージェンツ ザ ユニヴァーシティ オブ テキサス システム 早期膵がん検出アッセイ
US11459394B2 (en) 2017-02-24 2022-10-04 Macrogenics, Inc. Bispecific binding molecules that are capable of binding CD137 and tumor antigens, and uses thereof
WO2018156888A1 (en) 2017-02-24 2018-08-30 Biothera Pharmaceuticals, Inc. Beta glucan immunopharmacodynamics
EP3585437B1 (en) 2017-02-24 2022-12-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations of copanlisib with anti-pd-1 antibody
JP2020509009A (ja) 2017-02-27 2020-03-26 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ キナーゼ阻害剤としての複素環式アミド
MX2019010086A (es) 2017-02-27 2020-02-12 Novartis Ag Esquema de dosificacion para una combinacion de ceritinib y una molecula de anticuerpo anti-pd-1.
WO2018160536A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Use of anti-ctla-4 antibodies with enhanced adcc to enhance immune response to a vaccine
TW201834697A (zh) 2017-02-28 2018-10-01 美商梅爾莎納醫療公司 Her2標靶抗體－藥物結合物之組合療法
UY37621A (es) 2017-02-28 2018-09-28 Sanofi Sa Arn terapéutico que codifica citoquinas
EP3366703B1 (en) 2017-02-28 2019-04-03 Ralf Kleef Immune checkpoint therapy with hyperthermia
TW201837467A (zh) 2017-03-01 2018-10-16 美商建南德克公司 用於癌症之診斷及治療方法
WO2018162944A1 (en) * 2017-03-04 2018-09-13 Shenzhen Runshin Bioscience Recombinant antibodies to programmed death 1 (pd-1) and uses therefor
EP3592868B1 (en) 2017-03-06 2022-11-23 Novartis AG Methods of treatment of cancer with reduced ubb expression
US20200150125A1 (en) 2017-03-12 2020-05-14 Yeda Research And Development Co., Ltd. Methods of diagnosing and prognosing cancer
WO2018167780A1 (en) 2017-03-12 2018-09-20 Yeda Research And Development Co. Ltd. Methods of prognosing and treating cancer
WO2018170133A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Amgen Inc. Use of oncolytic viruses, alone or in combination with a checkpoint inhibitor, for the treatment of cancer
CN111010875B (zh) 2017-03-15 2024-04-05 库尔生物制药有限公司 用于调节免疫应答的方法
WO2018170288A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Pandion Therapeutics, Inc. Targeted immunotolerance
CN110382544B (zh) 2017-03-16 2023-12-22 先天制药公司 用于治疗癌症的组合物和方法
EP3600427A1 (en) 2017-03-24 2020-02-05 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods and compositions for treating melanoma
CN108623686A (zh) 2017-03-25 2018-10-09 信达生物制药(苏州)有限公司 抗ox40抗体及其用途
KR102653567B1 (ko) 2017-03-28 2024-04-02 오하이오 스테이트 이노베이션 파운데이션 인간 pd1 펩티드 백신 및 이의 용도
SG11201907948TA (en) * 2017-03-29 2019-09-27 Celgene Corp Formulations comprising pd-1 binding proteins and methods of making thereof
JOP20190224A1 (ar) 2017-03-29 2019-09-26 Iovance Biotherapeutics Inc عمليات من أجل إنتاج الخلايا اللمفاوية المرتشحة للأورام واستخداماتها في العلاج المناعي
US11254913B1 (en) 2017-03-29 2022-02-22 Iovance Biotherapeutics, Inc. Processes for production of tumor infiltrating lymphocytes and uses of same in immunotherapy
JP2020512357A (ja) 2017-03-31 2020-04-23 ファイブ プライム セラピューティクス， インコーポレイテッド 抗ｇｉｔｒ抗体を使用した癌の併用療法
CN110475567A (zh) 2017-03-31 2019-11-19 勃林格殷格翰国际有限公司 抗癌组合疗法
MA50056A (fr) 2017-03-31 2020-02-05 Bristol Myers Squibb Co Procédés de traitement de tumeur
CN116763733A (zh) 2017-03-31 2023-09-19 富士胶片株式会社 脂质体组合物及医药组合物
CN110914300A (zh) 2017-04-03 2020-03-24 安康乐济股份有限公司 使用ps靶向抗体与免疫肿瘤学药剂治疗癌症的方法
WO2018185618A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Novartis Ag Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment
LT3606946T (lt) 2017-04-03 2022-10-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-pd-1 antikūno imunokonjugatai su mutantiniu il-2 arba su il-15
JP2020513009A (ja) 2017-04-05 2020-04-30 シムフォゲン・アクティーゼルスカブＳｙｍｐｈｏｇｅｎ Ａ／Ｓ Ｐｄ−１、ｔｉｍ−３、およびｌａｇ−３を標的とする併用治療
KR102346336B1 (ko) 2017-04-05 2022-01-04 에프. 호프만-라 로슈 아게 Pd1 및 lag3에 특이적으로 결합하는 이중특이적 항체
MX2019011945A (es) 2017-04-05 2019-11-28 Boehringer Ingelheim Int Terapia de combinacion contra cancer.
US11603407B2 (en) 2017-04-06 2023-03-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Stable antibody formulation
TWI788340B (zh) 2017-04-07 2023-01-01 美商必治妥美雅史谷比公司 抗icos促效劑抗體及其用途
BR112019017241A2 (pt) 2017-04-13 2020-04-14 Agenus Inc anticorpos anti-cd137 e métodos de uso dos mesmos
AU2018250875A1 (en) 2017-04-13 2019-10-03 F. Hoffmann-La Roche Ag An interleukin-2 immunoconjugate, a CD40 agonist, and optionally a PD-1 axis binding antagonist for use in methods of treating cancer
MX2019012192A (es) 2017-04-14 2020-01-21 Genentech Inc Métodos de diagnóstico y terapéuticos para el cáncer.
CA3060554A1 (en) 2017-04-18 2018-10-25 Tempest Therapeutics, Inc. Bicyclic compounds and their use in the treatment of cancer
CN108728444A (zh) 2017-04-18 2018-11-02 长春华普生物技术股份有限公司 免疫调节性多核苷酸及其应用
JP2020517256A (ja) 2017-04-19 2020-06-18 エルスター セラピューティクス， インコーポレイテッド 多重特異性分子およびその使用
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
CN106939049B (zh) 2017-04-20 2019-10-01 苏州思坦维生物技术股份有限公司 拮抗抑制人pd-1抗原与其配体结合的单克隆抗体及其制备方法与应用
EP4286009A3 (en) 2017-04-21 2024-04-03 Sillajen, Inc. Oncolytic vaccinia virus and checkpoint inhibitor combination therapy
KR20190141223A (ko) 2017-04-26 2019-12-23 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 디술피드 결합 환원을 최소화하는 항체 생산 방법
AR111419A1 (es) 2017-04-27 2019-07-10 Novartis Ag Compuestos fusionados de indazol piridona como antivirales
CN108794467A (zh) 2017-04-27 2018-11-13 博笛生物科技有限公司 2-氨基-喹啉衍生物
WO2018201014A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Five Prime Therapeutics, Inc. Methods of treatment with cd80 extracellular domain polypeptides
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
WO2018201051A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Novartis Ag Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
EP4328241A2 (en) 2017-04-28 2024-02-28 Marengo Therapeutics, Inc. Multispecific molecules comprising a non-immunoglobulin heterodimerization domain and uses thereof
AR111651A1 (es) 2017-04-28 2019-08-07 Novartis Ag Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación
WO2018201056A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Novartis Ag Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
CN110809582B (zh) * 2017-05-01 2023-12-22 儿童医疗中心有限公司 涉及抗pd1抗体试剂的方法以及组合物
EP3618863B1 (en) 2017-05-01 2023-07-26 Agenus Inc. Anti-tigit antibodies and methods of use thereof
CA3060581A1 (en) 2017-05-02 2018-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Formulations of anti-lag3 antibodies and co-formulations of anti-lag3 antibodies and anti-pd-1 antibodies
JOP20190260A1 (ar) 2017-05-02 2019-10-31 Merck Sharp & Dohme صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها
AU2018263837A1 (en) * 2017-05-02 2019-12-05 Merck Sharp & Dohme Llc Stable formulations of anti-CTLA4 antibodies alone and in combination with programmed death receptor 1 (PD-1) antibodies and methods of use thereof
AR111658A1 (es) 2017-05-05 2019-08-07 Novartis Ag 2-quinolinonas tricíclicas como agentes antibacteriales
WO2018209270A1 (en) 2017-05-11 2018-11-15 Northwestern University Adoptive cell therapy using spherical nucleic acids (snas)
KR102376863B1 (ko) 2017-05-12 2022-03-21 하푼 테라퓨틱스, 인크. 메소텔린 결합 단백질
EP3621624B1 (en) 2017-05-12 2023-08-30 Merck Sharp & Dohme LLC Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
CN110869392A (zh) 2017-05-16 2020-03-06 百时美施贵宝公司 用抗gitr激动性抗体治疗癌症
JP2020520923A (ja) 2017-05-17 2020-07-16 ボストン バイオメディカル， インコーポレイテッド がんを処置するための方法
WO2018213731A1 (en) 2017-05-18 2018-11-22 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding tethered interleukin-12 (il12) polypeptides and uses thereof
CN108948194B (zh) * 2017-05-19 2023-02-17 上海药明生物技术有限公司 一种新的ctla-4单克隆抗体
AR111760A1 (es) 2017-05-19 2019-08-14 Novartis Ag Compuestos y composiciones para el tratamiento de tumores sólidos mediante administración intratumoral
RS61872B1 (sr) 2017-05-22 2021-06-30 4D Pharma Res Ltd Kompozicije koje sadrže bakterijske sojeve
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
CN108948206B (zh) * 2017-05-23 2022-08-23 赵磊 一种抗egfr/pd-1双靶向抗体、其制备方法及用途
BR112019024127A2 (pt) 2017-05-24 2020-06-23 Pandion Therapeutics, Inc. Imunotolerância alvejada
WO2018215937A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Interleukin-7 antibody cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
JP6978514B2 (ja) 2017-05-24 2021-12-08 フォーディー ファーマ リサーチ リミテッド4D Pharma Research Limited 細菌株を含む組成物
US20200270334A1 (en) 2017-05-24 2020-08-27 Novartis Ag Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
US20200362058A1 (en) 2017-05-24 2020-11-19 Novartis Ag Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use
KR20220167342A (ko) 2017-05-25 2022-12-20 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 변형된 중쇄 불변 영역을 포함하는 항체
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
JP2020521780A (ja) 2017-05-29 2020-07-27 ガママブス ファルマ 癌関連免疫抑制阻害剤
JP2020522691A (ja) 2017-05-30 2020-07-30 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌａｇ−３陽性腫瘍の処置
KR20200010500A (ko) 2017-05-30 2020-01-30 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-lag-3 항체, pd-1 경로 억제제, 및 면역요법제의 조합을 포함하는 조성물
CA3065304A1 (en) 2017-05-30 2018-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Compositions comprising an anti-lag-3 antibody or an anti-lag-3 antibody and an anti-pd-1 or anti-pd-l1 antibody
EP3630834A1 (en) 2017-05-31 2020-04-08 STCube & Co., Inc. Methods of treating cancer using antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1
JOP20190279A1 (ar) 2017-05-31 2019-11-28 Novartis Ag الصور البلورية من 5-برومو -2، 6-داي (1h-بيرازول -1-يل) بيريميدين -4- أمين وأملاح جديدة
WO2018222901A1 (en) 2017-05-31 2018-12-06 Elstar Therapeutics, Inc. Multispecific molecules that bind to myeloproliferative leukemia (mpl) protein and uses thereof
BR112019025188A2 (pt) 2017-06-01 2020-06-23 Cytomx Therapeutics, Inc. Anticorpos anti-pdl1 ativáveis e métodos de uso dos mesmos
CA3065929A1 (en) 2017-06-01 2018-12-06 Michael Wayne SAVILLE Bispecific antibodies that bind cd123 and cd3
WO2018223004A1 (en) 2017-06-01 2018-12-06 Xencor, Inc. Bispecific antibodies that bind cd20 and cd3
KR20200014363A (ko) 2017-06-01 2020-02-10 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-pd-1 항체를 사용하여 종양을 치료하는 방법
EP3630126A4 (en) 2017-06-02 2021-03-17 The Penn State Research Foundation CERAMIDE NANOLIPOSOMES, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE FOR IMMUNOTHERAPY
CA3061053A1 (en) 2017-06-02 2018-12-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anti-cancer combination therapy
WO2018223101A1 (en) 2017-06-02 2018-12-06 Juno Therapeutics, Inc. Articles of manufacture and methods for treatment using adoptive cell therapy
TW201919662A (zh) 2017-06-05 2019-06-01 美商艾歐凡斯生物治療公司 對雙重難治性黑色素瘤使用腫瘤浸潤性淋巴細胞之方法
CN110997724A (zh) 2017-06-06 2020-04-10 斯特库伯株式会社 使用结合btn1a1或btn1a1-配体的抗体和分子治疗癌症的方法
WO2018225093A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds as atf4 pathway inhibitors
JP2020522555A (ja) 2017-06-09 2020-07-30 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 組み合わせ療法
BR112019024291A2 (pt) 2017-06-09 2020-07-28 Providence Health & Services-Oregon utilização de cd39 e de cd103 para a identificação de células t tumorais humanas reativas para o tratamento do câncer
HRP20220747T1 (hr) 2017-06-14 2022-10-14 4D Pharma Research Limited Pripravci koji sadrže bakterijske sojeve
PT3638271T (pt) 2017-06-14 2021-01-05 4D Pharma Res Ltd Composições contendo estirpes bacterianas
WO2018229715A1 (en) 2017-06-16 2018-12-20 Novartis Ag Compositions comprising anti-cd32b antibodies and methods of use thereof
EP3641814A4 (en) 2017-06-19 2021-06-23 Medicenna Therapeutics Inc. USES AND METHODS FOR IL-2 SUPERAGONISTS, AGONISTS, AND FUSIONS THEREOF
EP3641739A1 (en) 2017-06-20 2020-04-29 Institut Curie Inhibitor of suv39h1 histone methyltransferase for use in cancer combination therapy
WO2018237173A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag ANTIBODY MOLECULES DIRECTED AGAINST CD73 AND CORRESPONDING USES
JP2020525434A (ja) 2017-06-22 2020-08-27 ムーンショット ファーマ エルエルシー アンレキサノクス及び免疫調節剤を含む組成物で癌を治療する方法
BR112019027402A2 (pt) 2017-06-22 2020-07-07 Celgene Corporation tratamento de carcinoma hepatocelular caracterizado por infecção pelo vírus da hepatite b
JP7433910B2 (ja) 2017-06-22 2024-02-20 ノバルティス アーゲー Ｃｄ７３に対する抗体分子及びその使用
KR20200020858A (ko) 2017-06-23 2020-02-26 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Pd-1의 길항제로서 작용하는 면역조정제
BR112019027025A2 (pt) 2017-06-23 2020-06-30 Birdie Biopharmaceuticals, Inc. composições farmacêuticas
CN110831972B (zh) * 2017-06-25 2023-05-12 西雅图免疫公司 抗pd-l1抗体及其制备和使用方法
JP2020529862A (ja) * 2017-06-25 2020-10-15 システィミューン， インク．Ｓｙｓｔｉｍｍｕｎｅ， Ｉｎｃ． 抗ｐｄ−１抗体とその作製及び使用方法
CA3066518A1 (en) 2017-06-26 2019-01-03 Beigene, Ltd. Immunotherapy for hepatocellular carcinoma
WO2019006007A1 (en) 2017-06-27 2019-01-03 Novartis Ag POSOLOGICAL REGIMES FOR ANTI-TIM3 ANTIBODIES AND USES THEREOF
WO2019003164A1 (en) 2017-06-27 2019-01-03 Neuracle Science Co., Ltd. USE OF ANTI-FAM19A5 ANTIBODIES FOR THE TREATMENT OF CANCERS
JP2020526194A (ja) 2017-06-29 2020-08-31 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド 免疫療法薬と関連する毒性を評価するためのマウスモデル
EP3644999B1 (en) 2017-06-30 2022-12-14 Celgene Corporation Compositions and methods of use of 2-(4-chlorophenyl)-n-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl) methyl) -2,2-difluoroacetamide
TWI828626B (zh) * 2017-06-30 2024-01-11 日商小野藥品工業股份有限公司 併用包含溶血性鏈球菌之菌體的製劑的療法
CN111164069A (zh) 2017-07-03 2020-05-15 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 作为atf4抑制剂用于治疗癌症和其它疾病的n-(3-(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)-2-环丁烷-1-甲酰胺衍生物以及相关化合物
WO2019008507A1 (en) 2017-07-03 2019-01-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 2- (4-CHLOROPHENOXY) -N - ((1- (2- (4-CHLOROPHENOXY) ETHYNAZETIDIN-3-YL) METHYL) ACETAMIDE DERIVATIVES AND RELATED COMPOUNDS AS INHIBITORS OF ATF4 FOR THE TREATMENT OF CANCER AND D OTHER DISEASES
EA202090003A1 (ru) * 2017-07-06 2020-06-18 Мерус Н.В. Связывающие молекулы, модулирующие биологическую активность, которую проявляет клетка
EP3649155A1 (en) 2017-07-06 2020-05-13 Merus N.V. Bispecific anti pd1-anti tim3 antibodies
TW201920275A (zh) 2017-07-06 2019-06-01 荷蘭商米樂斯股份有限公司 藉由細胞表現之調控生物活性的抗體
AU2018298676A1 (en) 2017-07-10 2019-12-19 Innate Pharma Siglec-9-neutralizing antibodies
IL271889B2 (en) 2017-07-10 2023-03-01 Celgene Corp Antisplit compounds and methods of their use
WO2019016174A1 (en) 2017-07-18 2019-01-24 Institut Gustave Roussy METHOD FOR ASSESSING RESPONSE TO TARGETING DRUG PD-1 / PDL-1 MEDICINES
JP2020527572A (ja) 2017-07-20 2020-09-10 ノバルティス アーゲー 抗ｌａｇ−３抗体の投薬量レジメンおよびその使用
JP2020527351A (ja) 2017-07-21 2020-09-10 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの治療法及び診断法
WO2019020593A1 (en) 2017-07-25 2019-01-31 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) METHODS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR MODULATION OF MONOCYTOPOISIS
WO2019021208A1 (en) 2017-07-27 2019-01-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited USEFUL INDAZOLE DERIVATIVES AS PERK INHIBITORS
WO2019023624A1 (en) 2017-07-28 2019-01-31 Bristol-Myers Squibb Company PREDICTIVE PERIPHERAL BLOOD BIOMARKER FOR INHIBITORS OF CONTROL POINTS
CR20200099A (es) 2017-08-03 2020-07-24 Amgen Inc Muteínas de interleucina 21 y métodos de tratamiento
WO2019025863A2 (en) 2017-08-03 2019-02-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. MEDICAMENT COMPOUND AND METHODS OF PURIFICATION
JP2020530838A (ja) 2017-08-04 2020-10-29 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． がん治療のためのベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニスト
AU2018311965A1 (en) 2017-08-04 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Llc Combinations of PD-1 antagonists and benzo[b]thiophene sting antagonists for cancer treatment
US10508115B2 (en) 2017-08-16 2019-12-17 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having heteroatom-linked aromatic moieties, conjugates thereof, and methods and uses therefor
US10457681B2 (en) 2017-08-16 2019-10-29 Bristol_Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a tricyclic moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
US10494370B2 (en) 2017-08-16 2019-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a pyridine or pyrazine moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
US10472361B2 (en) 2017-08-16 2019-11-12 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a benzotriazole moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
US10487084B2 (en) 2017-08-16 2019-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a heterobiaryl moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
SG11202001441WA (en) 2017-08-18 2020-03-30 Tragara Pharmaceuticals Inc Polymorphic form of tg02
CN111511762A (zh) 2017-08-21 2020-08-07 天演药业公司 抗cd137分子及其用途
CN107383174B (zh) * 2017-08-21 2019-01-18 生工生物工程（上海）股份有限公司 一种能与pd-1特异性结合的肿瘤抑制肽及其用途
IL310079A (en) 2017-08-28 2024-03-01 Bristol Myers Squibb Co TIM-3 antagonists for the treatment and diagnosis of cancer
JP7387585B2 (ja) 2017-09-04 2023-11-28 アジェナス インコーポレイテッド 混合系統白血病（ｍｌｌ）特異的ホスホペプチドに結合するｔ細胞受容体およびその使用方法
UY37866A (es) 2017-09-07 2019-03-29 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Nuevos compuestos derivados de benzoimidazol sustituidos que reducen la proteína myc (c-myc) en las células e inhiben la histona acetiltransferasa de p300/cbp.
EP3679070A1 (en) * 2017-09-07 2020-07-15 Augusta University Research Institute, Inc. Antibodies to programmed cell death protein 1
SG11202001499WA (en) 2017-09-08 2020-03-30 Amgen Inc Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
WO2019055579A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR
WO2019053617A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited CHEMICAL COMPOUNDS
SG11202001606XA (en) 2017-09-13 2020-03-30 Five Prime Therapeutics Inc Combination anti-csf1r and anti-pd-1 antibody combination therapy for pancreatic cancer
EP3684410A1 (en) 2017-09-19 2020-07-29 Institut Curie Agonist of aryl hydrocarbon receptor for use in cancer combination therapy
EP3684413A1 (en) 2017-09-20 2020-07-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Dosage regimen for combination therapy using pd-1 axis binding antagonists and gpc3 targeting agent
US20200239559A1 (en) 2017-09-29 2020-07-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anti igf, anti pd-1, anti-cancer combination therapy
WO2019061324A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Curis Inc. CRYSTALLINE FORMS OF IMMUNOMODULATORS
US11492375B2 (en) 2017-10-03 2022-11-08 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic peptide immunomodulators
TW201927771A (zh) 2017-10-05 2019-07-16 英商葛蘭素史密斯克藍智慧財產發展有限公司 可作為蛋白質調節劑之雜環醯胺及其使用方法
JP7291130B2 (ja) 2017-10-05 2023-06-14 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド インターフェロン遺伝子の刺激物質（ｓｔｉｎｇ）の調節物質
SG11202002192QA (en) 2017-10-06 2020-04-29 Innate Pharma Restoration of t cell activity via the cd39/cd73 axis
WO2019072566A1 (en) 2017-10-10 2019-04-18 Biotest Ag COMBINATION OF ANTI-IL10 AND ANTI-PD1 ANTIBODIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
SG11202003081WA (en) 2017-10-11 2020-05-28 Aurigene Discovery Tech Ltd Crystalline forms of 3-substituted 1,2,4-oxadiazole
CN111247169A (zh) 2017-10-15 2020-06-05 百时美施贵宝公司 治疗肿瘤的方法
WO2019077062A1 (en) 2017-10-18 2019-04-25 Vivia Biotech, S.L. C-CELLS ACTIVATED BY BIT
US11685782B2 (en) 2017-10-23 2023-06-27 Children's Medical Center Corporation Methods of treating cancer using LSD1 inhibitors in combination with immunotherapy
WO2019081983A1 (en) 2017-10-25 2019-05-02 Novartis Ag CD32B TARGETING ANTIBODIES AND METHODS OF USE
WO2019089753A2 (en) 2017-10-31 2019-05-09 Compass Therapeutics Llc Cd137 antibodies and pd-1 antagonists and uses thereof
KR20200079293A (ko) 2017-10-31 2020-07-02 얀센 바이오테크 인코포레이티드 고위험 다발성 골수종을 치료하는 방법
CA3080904A1 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen
WO2019089921A1 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Immunostimulatory agonistic antibodies for use in treating cancer
US10617667B2 (en) 2017-11-01 2020-04-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Method for treating brain tumors
KR20200116077A (ko) 2017-11-01 2020-10-08 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 B 세포 성숙 항원에 특이적인 키메라 항원 수용체 및 암호화 폴리뉴클레오타이드
WO2019089858A2 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Juno Therapeutics, Inc. Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy
US20210179607A1 (en) 2017-11-01 2021-06-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted tetrahydroquinolin compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
WO2019087087A1 (en) 2017-11-03 2019-05-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Dual inhibitors of tim-3 and pd-1 pathways
CN111386128A (zh) 2017-11-06 2020-07-07 奥瑞基尼探索技术有限公司 用于免疫调节的联合疗法
JP2021502066A (ja) 2017-11-06 2021-01-28 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの診断及び療法
EP3706778A1 (en) 2017-11-06 2020-09-16 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating a tumor
EP3706803A4 (en) 2017-11-08 2021-08-04 Yafei Shanghai Biolog Medicine Science & Technology Co., Ltd. CONJUGATES OF BIOMOLECULES AND THEIR USES
WO2019094268A1 (en) 2017-11-10 2019-05-16 Armo Biosciences, Inc. Compositions and methods of use of interleukin-10 in combination with immune checkpoint pathway inhibitors
US11529344B2 (en) 2017-11-14 2022-12-20 Pfizer Inc. EZH2 inhibitor combination therapies
WO2019099314A1 (en) 2017-11-14 2019-05-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
WO2019099294A1 (en) 2017-11-14 2019-05-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
CN109467603B (zh) * 2017-11-14 2020-02-21 拜西欧斯（北京）生物技术有限公司 抗pd-1抗体及其制备方法和应用
JP2021503478A (ja) 2017-11-16 2021-02-12 ノバルティス アーゲー 組み合わせ治療
JP2021503458A (ja) 2017-11-17 2021-02-12 ノバルティス アーゲー 新規のジヒドロイソキサゾール化合物及びｂ型肝炎治療のためのそれらの使用
KR102478433B1 (ko) 2017-11-17 2022-12-15 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 이뮤노글로불린-유사 전사체 3 (ilt3)에 대해 특이적인 항체 및 그의 용도
EP3710576A1 (en) 2017-11-17 2020-09-23 Iovance Biotherapeutics, Inc. Til expansion from fine needle aspirates and small biopsies
WO2019101956A1 (en) 2017-11-24 2019-05-31 Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale (Inserm) Methods and compositions for treating cancers
US11638760B2 (en) 2017-11-27 2023-05-02 Mersana Therapeutics, Inc. Pyrrolobenzodiazepine antibody conjugates
WO2019108795A1 (en) * 2017-11-29 2019-06-06 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of indolent or aggressive b-cell lymphomas using a combination comprising btk inhibitors
KR20200096253A (ko) 2017-11-30 2020-08-11 노파르티스 아게 Bcma-표적화 키메라 항원 수용체, 및 이의 용도
WO2019104716A1 (en) * 2017-12-01 2019-06-06 Adagene Inc. Methods for using cd137 ligand as biomarker for treatment with anti-cd137 antibody
US10946068B2 (en) 2017-12-06 2021-03-16 Pandion Operations, Inc. IL-2 muteins and uses thereof
US10174091B1 (en) 2017-12-06 2019-01-08 Pandion Therapeutics, Inc. IL-2 muteins
WO2019113464A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Elstar Therapeutics, Inc. Multispecific molecules and uses thereof
US11946094B2 (en) 2017-12-10 2024-04-02 Augusta University Research Institute, Inc. Combination therapies and methods of use thereof
EP3724225A1 (en) 2017-12-15 2020-10-21 Juno Therapeutics, Inc. Anti-cct5 binding molecules and methods of use thereof
TW201930340A (zh) 2017-12-18 2019-08-01 美商尼恩醫療公司 新抗原及其用途
CR20200313A (es) 2017-12-19 2020-12-01 Univ Rockefeller VARIANTES DE DOMINIO DE Fc DE IgG HUMANA CON FUNCIÓN EFECTIVA MEJORADA
US11685761B2 (en) 2017-12-20 2023-06-27 Merck Sharp & Dohme Llc Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
WO2019123285A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Novartis Ag Fused tricyclic pyrazolo-dihydropyrazinyl-pyridone compounds as antivirals
CN111757757A (zh) 2017-12-21 2020-10-09 梅尔莎纳医疗公司 吡咯并苯并二氮呯抗体共轭物
CN115925943A (zh) * 2017-12-27 2023-04-07 信达生物制药(苏州)有限公司 抗pd-l1抗体及其用途
EP3732198A1 (en) 2017-12-27 2020-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Anti-cd40 antibodies and uses thereof
CN109970856B (zh) 2017-12-27 2022-08-23 信达生物制药(苏州)有限公司 抗lag-3抗体及其用途
WO2019129137A1 (zh) 2017-12-27 2019-07-04 信达生物制药(苏州)有限公司 抗lag-3抗体及其用途
WO2019133847A1 (en) 2017-12-29 2019-07-04 Oncorus, Inc. Oncolytic viral delivery of therapeutic polypeptides
EP3735590A1 (en) 2018-01-04 2020-11-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma resistant
US11324774B2 (en) 2018-01-05 2022-05-10 Augusta University Research Institute, Inc. Compositions of oral alkaline salts and metabolic acid inducers and uses thereof
WO2019136459A1 (en) 2018-01-08 2019-07-11 Iovance Biotherapeutics, Inc. Processes for generating til products enriched for tumor antigen-specific t-cells
BR112020013848A2 (pt) 2018-01-08 2020-12-01 Iovance Biotherapeutics, Inc. métodos para expandir linfócitos infiltrantes de tumor e para tratar um indivíduo com câncer, população de linfócitos infiltrantes de tumor, e, método para avaliar fatores de transcrição
CN112218651A (zh) 2018-01-08 2021-01-12 诺华公司 用于与嵌合抗原受体疗法组合的免疫增强rna
US11713446B2 (en) 2018-01-08 2023-08-01 Iovance Biotherapeutics, Inc. Processes for generating TIL products enriched for tumor antigen-specific T-cells
EP3737376B1 (en) 2018-01-09 2024-04-17 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human diseases
BR112020013954A2 (pt) 2018-01-09 2020-12-01 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute Inc. composições e métodos para alvejamento de cânceres que expressam clec12a
CR20200330A (es) 2018-01-12 2020-12-23 Amgen Inc Anticuerpos anti-pd-1 y métodos de tratamiento
CA3084370A1 (en) * 2018-01-12 2019-07-18 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy with anti-il-8 antibodies and anti-pd-1 antibodies for treating cancer
JP7358361B2 (ja) 2018-01-12 2023-10-10 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｔｉｍ３に対する抗体およびその使用
EP3740506A1 (en) 2018-01-16 2020-11-25 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating cancer with antibodies against tim3
CA3096287A1 (en) 2018-01-22 2019-07-25 Pascal Biosciences Inc. Cannabinoids and derivatives for promoting immunogenicity of tumor and infected cells
EA202091751A1 (ru) 2018-01-22 2020-11-06 Бристол-Маерс Сквибб Компани Композиции и способы лечения рака
WO2019147670A1 (en) 2018-01-23 2019-08-01 Nextcure, Inc. B7-h4 antibodies and methods of use thereof
CA3089226A1 (en) 2018-01-24 2019-08-01 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for reducing thrombocytopenia via the administration of plinabulin
MA51679A (fr) 2018-01-26 2020-12-02 Exelixis Inc Composés destinés au traitement de troubles dépendant de la kinase
SG11202006945PA (en) 2018-01-26 2020-08-28 Exelixis Inc Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders
CA3088200A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Exelixis, Inc. Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders
CN108314734B (zh) * 2018-01-31 2021-11-05 中国药科大学 抗pd-1单克隆抗体及其应用
WO2019149716A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific antibodies comprising an antigen-binding site binding to lag3
JP7383620B2 (ja) 2018-01-31 2023-11-20 セルジーン コーポレイション 養子細胞療法およびチェックポイント阻害剤を使用する併用療法
US20210038659A1 (en) 2018-01-31 2021-02-11 Novartis Ag Combination therapy using a chimeric antigen receptor
WO2019148445A1 (en) 2018-02-02 2019-08-08 Adagene Inc. Precision/context-dependent activatable antibodies, and methods of making and using the same
MX2020008208A (es) 2018-02-05 2020-11-09 Orionis Biosciences Inc Agentes de unión a fibroblastos y uso de estos.
CA3090652A1 (en) 2018-02-06 2019-08-15 The General Hospital Corporation Repeat rna as biomarkers of tumor immune response
US20200405806A1 (en) 2018-02-08 2020-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Combination of a tetanus toxoid, anti-ox40 antibody and/or anti-pd-1 antibody to treat tumors
TWI804572B (zh) * 2018-02-09 2023-06-11 日商小野藥品工業股份有限公司 雙特異性抗體
US11723934B2 (en) 2018-02-09 2023-08-15 Keio University Compositions and methods for the induction of CD8+ T-cells
NL2020422B1 (en) 2018-02-12 2019-08-19 Stichting Het Nederlands Kanker Inst Antoni Van Leeuwenhoek Ziekenhuis Methods for Predicting Treatment Outcome and/or for Selecting a Subject Suitable for Immune Checkpoint Therapy.
UA126458C2 (uk) 2018-02-13 2022-10-05 Гіліад Сайєнсіз, Інк. Інгібітори pd-1/pd-l1
WO2019160956A1 (en) 2018-02-13 2019-08-22 Novartis Ag Chimeric antigen receptor therapy in combination with il-15r and il15
MX2020008446A (es) * 2018-02-13 2020-09-28 Merck Sharp & Dohme Metodos para el tratamiento contra el cancer mediante anticuerpos anti-pd-1 y anticuerpos anti-ctla4.
CN111757894A (zh) 2018-02-14 2020-10-09 Abba 疗法股份公司 抗人类pd-l2抗体
WO2019162325A1 (en) 2018-02-21 2019-08-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of sk1 as biomarker for predicting response to immunecheckpoint inhibitors
PE20211001A1 (es) 2018-02-27 2021-06-01 Incyte Corp Imidazopirimidinas y triazolopirimidinas como inhibidores de a2a / a2b
US20200407365A1 (en) 2018-02-28 2020-12-31 Novartis Ag Indole-2-carbonyl compounds and their use for the treatment of hepatitis b
US20210002373A1 (en) 2018-03-01 2021-01-07 Nextcure, Inc. KLRG1 Binding Compositions and Methods of Use Thereof
AR114127A1 (es) 2018-03-02 2020-07-22 Lilly Co Eli Anticuerpos agonistas contra pd-1 y usos de estos
CA3090620A1 (en) 2018-03-06 2019-09-12 Institut Curie Inhibitor of setdb1 histone methyltransferase for use in cancer combination therapy
AU2019232625A1 (en) 2018-03-07 2020-09-17 Pfizer Inc. Anti-PD-1 antibody compositions
GB201803746D0 (en) 2018-03-08 2018-04-25 Ultrahuman Eight Ltd PD1 binding agents
GB201803745D0 (en) 2018-03-08 2018-04-25 Ultrahuman Eight Ltd PD1 binding agents
JP2021517589A (ja) 2018-03-12 2021-07-26 アンセルム（アンスティチュート・ナシオナル・ドゥ・ラ・サンテ・エ・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・メディカル） 癌の治療のための化学免疫療法を増強するためのカロリー制限模倣物の使用
CN108434452A (zh) * 2018-03-13 2018-08-24 安徽瀚海博兴生物技术有限公司 一种将pd-1抗体和jmjd6联合用于制备抗癌药物的应用
WO2019177011A1 (ja) * 2018-03-13 2019-09-19 国立大学法人大阪大学 腫瘍免疫賦活剤
CN110272490B (zh) * 2018-03-14 2021-05-14 上海开拓者生物医药有限公司 靶向ctla-4抗体、其制备方法和用途
US20210009711A1 (en) 2018-03-14 2021-01-14 Elstar Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules and uses thereof
EP3765517A1 (en) 2018-03-14 2021-01-20 Elstar Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules that bind to calreticulin and uses thereof
KR102411489B1 (ko) 2018-03-14 2022-06-23 서피스 온콜로지, 인크. Cd39에 결합하는 항체 및 이의 용도
EP3768698A4 (en) 2018-03-19 2022-03-30 MultiVir Inc. METHODS AND COMPOSITIONS COMPRISING TUMOR SUPPRESSIVE GENE THERAPY AND CD122/CD132 AGONISTS FOR THE TREATMENT OF CANCER
JP2021518380A (ja) * 2018-03-19 2021-08-02 アベオメ コーポレーション プログラム細胞死リガンド１（ｐｄ−ｌ１）に対する高親和性中和モノクローナル抗体、及びその使用
US20210061912A1 (en) * 2018-03-20 2021-03-04 WuXi Biologics Ireland Limited Novel anti-pd-1 antibodies
TW201945393A (zh) 2018-03-21 2019-12-01 美商戊瑞治療有限公司 在酸性pH結合至VISTA之抗體
US11332524B2 (en) 2018-03-22 2022-05-17 Surface Oncology, Inc. Anti-IL-27 antibodies and uses thereof
TW202003565A (zh) 2018-03-23 2020-01-16 美商必治妥美雅史谷比公司 抗mica及/或micb抗體及其用途
US10760075B2 (en) 2018-04-30 2020-09-01 Snipr Biome Aps Treating and preventing microbial infections
CN112292145A (zh) 2018-03-25 2021-01-29 斯尼普生物群系有限公司 治疗和预防微生物感染
WO2019185792A1 (en) 2018-03-29 2019-10-03 Philogen S.P.A Cancer treatment using immunoconjugates and immune check-point inhibitors
MX2020010264A (es) 2018-03-29 2020-11-06 Iovance Biotherapeutics Inc Procesos para la produccion de linfocitos infiltrantes en tumor y usos de los mismos en inmunoterapia.
US11220546B2 (en) * 2018-03-29 2022-01-11 I-Mab Biopharma Us Limited Anti-PD-L1 antibodies and uses thereof
CN108588030B (zh) * 2018-03-30 2020-07-14 四川迈克生物新材料技术有限公司 抗人IgM单克隆抗体、其杂交瘤细胞株及应用
CN111971306A (zh) 2018-03-30 2020-11-20 百时美施贵宝公司 治疗肿瘤的方法
WO2019195063A1 (en) 2018-04-03 2019-10-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Aza-benzothiophene compounds as sting agonists
CN111971277B (zh) 2018-04-03 2023-06-06 默沙东有限责任公司 作为sting激动剂的苯并噻吩及相关化合物
CN112292399A (zh) 2018-04-04 2021-01-29 百时美施贵宝公司 抗cd27抗体及其用途
WO2019193540A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heteroaryl derivatives of formula (i) as atf4 inhibitors
WO2019193541A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Bicyclic aromatic ring derivatives of formula (i) as atf4 inhibitors
CA3096674A1 (en) 2018-04-12 2019-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Anticancer combination therapy with cd73 antagonist antibody and pd-1/pd-l1 axis antagonist antibody
US20210147547A1 (en) 2018-04-13 2021-05-20 Novartis Ag Dosage Regimens For Anti-Pd-L1 Antibodies And Uses Thereof
AU2019255515B2 (en) * 2018-04-15 2023-04-06 Immvira Co., Limited Antibodies binding PD-1 and uses thereof
US20210095032A1 (en) * 2018-04-15 2021-04-01 Salubris (Chengdu) Biotech Co., Ltd. Antibodies binding pd-1 and uses thereof
EP3782618A4 (en) 2018-04-16 2022-01-26 OnQuality Pharmaceuticals China Ltd. METHOD OF PREVENTING OR TREATING SIDE EFFECTS OF CANCER THERAPY
US10968201B2 (en) 2018-04-17 2021-04-06 Tempest Therapeutics, Inc. Bicyclic carboxamides and methods of use thereof
IL278090B1 (en) 2018-04-18 2024-03-01 Xencor Inc Proteins from heterodimeric il-15/il-15rα ohi-fc and their uses
CA3097593A1 (en) 2018-04-18 2019-10-24 Xencor, Inc. Pd-1 targeted heterodimeric fusion proteins containing il-15/il-15ra fc-fusion proteins and pd-1 antigen binding domains and uses thereof
US10907161B2 (en) 2018-04-19 2021-02-02 Checkmate Pharmaceuticals, Inc. Synthetic RIG-I-like receptor agonists
JP7242702B2 (ja) 2018-04-19 2023-03-20 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
US11542505B1 (en) 2018-04-20 2023-01-03 Merck Sharp & Dohme Llc Substituted RIG-I agonists: compositions and methods thereof
US11485741B2 (en) 2018-04-24 2022-11-01 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic toll-like receptor 7 (TLR7) agonists
WO2019207030A1 (en) 2018-04-26 2019-10-31 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting a response with an immune checkpoint inhibitor in a patient suffering from a lung cancer
MA52363A (fr) 2018-04-26 2021-03-03 Agenus Inc Compositions peptidiques de liaison à une protéine de choc thermique (hsp) et leurs méthodes d'utilisation
US20210047405A1 (en) 2018-04-27 2021-02-18 Novartis Ag Car t cell therapies with enhanced efficacy
KR20210005138A (ko) 2018-04-27 2021-01-13 이오반스 바이오테라퓨틱스, 인크. 종양 침윤 림프구의 확장 및 유전자 편집을 위한 폐쇄 방법 및 면역요법에서의 그의 용도
WO2019207942A1 (ja) * 2018-04-27 2019-10-31 OTA Takayo 免疫チェックポイント阻害剤によるがん治療の効果を評価するためのバイオマーカー
WO2019213282A1 (en) 2018-05-01 2019-11-07 Novartis Ag Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome
US11045484B2 (en) 2018-05-04 2021-06-29 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
BR112020022145A2 (pt) 2018-05-04 2021-01-26 Merck Patent Gmbh inibição combinada de pd-1/pd-l1, tgfbeta e dna-pk para o tratamento de câncer
CA3099116A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Incyte Corporation Salts of an fgfr inhibitor
EP3788038B1 (en) 2018-05-04 2023-10-11 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
CN112867716A (zh) 2018-05-04 2021-05-28 因赛特公司 Fgfr抑制剂的固体形式和其制备方法
AU2019264232A1 (en) 2018-05-04 2020-11-12 Tollys TLR3 ligands that activate both epithelial and myeloid cells
CN112368020A (zh) * 2018-05-07 2021-02-12 展马博联合股份有限公司 抗pd-1抗体和抗组织因子抗体-药物偶联物组合治疗癌症的方法
WO2019217691A1 (en) 2018-05-10 2019-11-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
WO2019217753A1 (en) 2018-05-10 2019-11-14 Iovance Biotherapeutics, Inc. Processes for production of tumor infiltrating lymphocytes and uses of same in immunotherapy
HUE057852T2 (hu) 2018-05-14 2022-06-28 Gilead Sciences Inc MCL-1 inhibítorok
WO2019222359A1 (en) 2018-05-15 2019-11-21 Duke University Systems and methods for genetic manipulation of akkermansia species
JP2021523170A (ja) 2018-05-15 2021-09-02 メディミューン リミテッド 癌の処置
GB201807924D0 (en) 2018-05-16 2018-06-27 Ctxt Pty Ltd Compounds
EP3794039A4 (en) * 2018-05-17 2022-05-04 Nanjing Leads Biolabs Co., Ltd. PD-1 BINDING ANTIBODIES AND USES THEREOF
JP7391046B2 (ja) 2018-05-18 2023-12-04 インサイト・コーポレイション Ａ２ａ／ａ２ｂ阻害剤としての縮合ピリミジン誘導体
EP3569618A1 (en) 2018-05-19 2019-11-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Antagonizing cd73 antibody
EP4218762A3 (en) 2018-05-23 2023-08-16 Celgene Corporation Antiproliferative compounds and bispecific antibody against bcma and cd3 for combined use
BR112020023756A2 (pt) 2018-05-23 2021-02-09 Celgene Corporation tratamento de mieloma múltiplo e uso de biomarcadores para 4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-4-il)oxi)metil)benzil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzonitrila
EA202092747A1 (ru) 2018-05-29 2021-03-16 Бристол-Маерс Сквибб Компани Модифицированные саморазрушающиеся фрагменты для применения в пролекарствах и конъюгатах и способы применения и изготовления
TW202015726A (zh) 2018-05-30 2020-05-01 瑞士商諾華公司 Ｅｎｔｐｄ２抗體、組合療法、及使用該等抗體和組合療法之方法
WO2019232319A1 (en) 2018-05-31 2019-12-05 Peloton Therapeutics, Inc. Compositions and methods for inhibiting cd73
US20210214459A1 (en) 2018-05-31 2021-07-15 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
US11352320B2 (en) 2018-05-31 2022-06-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted [1.1.1] bicyclo compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
EP3801766A1 (en) 2018-05-31 2021-04-14 Novartis AG Hepatitis b antibodies
US11096939B2 (en) 2018-06-01 2021-08-24 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
KR20210016426A (ko) 2018-06-01 2021-02-15 노파르티스 아게 Cd123 및 cd3에 결합하는 이중특이적 항체의 투약
EP3802579A1 (en) 2018-06-01 2021-04-14 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Il-13/il-4 superkines: immune cell targeting constructs and methods of use thereof
EP3801523A2 (en) * 2018-06-01 2021-04-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Methods of using splicing modulators
WO2019227490A1 (en) * 2018-06-01 2019-12-05 Tayu Huaxia Biotech Medical Group Co., Ltd. Compositions and methods for imaging
AU2019277029C1 (en) 2018-06-01 2024-01-04 Novartis Ag Binding molecules against BCMA and uses thereof
US20210221908A1 (en) 2018-06-03 2021-07-22 Lamkap Bio Beta Ltd. Bispecific antibodies against ceacam5 and cd47
EP3802537A1 (en) 2018-06-11 2021-04-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
MX2020012261A (es) 2018-06-12 2021-03-31 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c que comprenden un anillo de piperazina y uso de estos en el tratamiento del cancer.
WO2019241426A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 Novartis Ag Bcma chimeric antigen receptors and uses thereof
EP3806848A2 (en) 2018-06-15 2021-04-21 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Increasing immune activity through modulation of postcellular signaling factors
EA202092518A1 (ru) 2018-06-18 2021-08-23 Иннейт Фарма Композиции и способы лечения рака
CN112533629A (zh) 2018-06-19 2021-03-19 阿尔莫生物科技股份有限公司 结合使用il-10药剂与嵌合抗原受体细胞疗法的组合物和方法
AU2019288048B2 (en) 2018-06-20 2022-08-11 Fujifilm Corporation Combined medicine comprising gemcitabine-encapsulated liposome composition and immune checkpoint blockade
WO2019244979A1 (ja) 2018-06-20 2019-12-26 富士フイルム株式会社 薬物を内包するリポソーム組成物および免疫チェックポイント阻害剤を含む組合せ医薬
TW202005985A (zh) 2018-06-21 2020-02-01 美商再生元醫藥公司 用雙特異性抗ＣＤ３ｘＭＵＣ１６抗體及抗ＰＤ－１抗體治療癌症的方法
WO2019246557A1 (en) 2018-06-23 2019-12-26 Genentech, Inc. Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, a platinum agent, and a topoisomerase ii inhibitor
WO2020005068A2 (en) 2018-06-29 2020-01-02 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Gene signatures and method for predicting response to pd-1 antagonists and ctla-4 antagonists, and combination thereof
AU2019297451A1 (en) 2018-07-03 2021-01-28 Marengo Therapeutics, Inc. Anti-TCR antibody molecules and uses thereof
PE20211604A1 (es) 2018-07-09 2021-08-23 Five Prime Therapeutics Inc Anticuerpos de union a ilt4
CA3105750A1 (en) * 2018-07-09 2020-01-16 Precigen, Inc. Fusion constructs and methods of using thereof
US20210253528A1 (en) 2018-07-09 2021-08-19 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
RS64759B1 (sr) 2018-07-10 2023-11-30 Novartis Ag 3-(5-hidroksi-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion derivati i njihova primena u lečenju bolesti zavisnih od cink prsta 2 (ikzf2) iz porodice ikaros
TW202028235A (zh) 2018-07-11 2020-08-01 美商戊瑞治療有限公司 於酸性ｐｈ結合至含免疫球蛋白ｖ域之t細胞活化抑制子（ｖｉｓｔａ）之抗體
AU2019301699B2 (en) 2018-07-11 2023-11-02 Actym Therapeutics, Inc. Engineered immunostimulatory bacterial strains and uses thereof
KR20210031479A (ko) 2018-07-12 2021-03-19 에프-스타 베타 리미티드 Cd137 및 ox40에 결합하는 항체 분자
GB201811410D0 (en) 2018-07-12 2018-08-29 F Star Beta Ltd OX40 Binding molecules
US20210277135A1 (en) 2018-07-13 2021-09-09 Bristol-Myers Squibb Company Ox-40 agonist, pd-1 pathway inhibitor and ctla-4 inhibitor combination for use in a method of treating a cancer or a solid tumor
TWI732245B (zh) 2018-07-13 2021-07-01 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
CA3104147A1 (en) 2018-07-18 2020-01-23 Genentech, Inc. Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, an antimetabolite, and a platinum agent
CN110734493B (zh) * 2018-07-20 2021-12-17 厦门大学 抗pd-1抗体及其用途
MA53381A (fr) 2018-07-24 2021-06-02 Amgen Inc Association d'inhibiteurs de la voie lilrb1/2 et d'inhibiteurs de la voie pd-1
BR112021000511A2 (pt) 2018-07-26 2021-04-06 Bristol-Myers Squibb Company Terapia de combinação de lag-3 para o tratamento de câncer
WO2020021061A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Pieris Pharmaceuticals Gmbh Humanized anti-pd-1 antibodies and uses thereof
US11554120B2 (en) 2018-08-03 2023-01-17 Bristol-Myers Squibb Company 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (TLR7) agonists and methods and uses therefor
CN112703011A (zh) 2018-08-06 2021-04-23 国家医疗保健研究所 用于治疗癌症的方法和组合物
WO2020030571A1 (en) 2018-08-06 2020-02-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combinations of a pd-1 antibody and a tlr4 modulator and uses thereof
WO2020031107A1 (en) 2018-08-08 2020-02-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds
JP2021534101A (ja) 2018-08-09 2021-12-09 ヴェルソー セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｃｃｒ２及びｃｓｆ１ｒを標的とするためのオリゴヌクレオチド組成物ならびにその使用
CN110423757B (zh) * 2018-08-11 2021-03-30 广东天科雅生物医药科技有限公司 一种工程化核酸、t细胞及其应用和产生方法
CA3109999A1 (en) * 2018-08-21 2020-02-27 Abl Bio Inc. Anti-pd-l1/anti-lag3 bispecific antibodies and uses thereof
AU2019328632A1 (en) 2018-08-27 2021-03-25 Pieris Pharmaceuticals Gmbh Combination therapies comprising CD137/HER2 bispecific agents and PD-1 axis inhibitors and uses thereof
WO2020047004A2 (en) * 2018-08-28 2020-03-05 10X Genomics, Inc. Methods of generating an array
WO2020044206A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as kinase inhibitors for use in the treatment cancer
TW202031273A (zh) 2018-08-31 2020-09-01 美商艾歐凡斯生物治療公司 抗ｐｄ－１抗體難治療性之非小細胞肺癌（ｎｓｃｌｃ）病患的治療
US20210340279A1 (en) 2018-08-31 2021-11-04 Yale University Compositions and methods of using cell-penetrating antibodies in combination with immune checkpoint modulators
WO2020044252A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Novartis Ag Dosage regimes for anti-m-csf antibodies and uses thereof
JP2021535169A (ja) 2018-09-03 2021-12-16 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｔｅａｄモジュレーターとして有用なカルボキサミドおよびスルホンアミド誘導体
WO2020048942A1 (en) 2018-09-04 2020-03-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for enhancing cytotoxic t lymphocyte-dependent immune responses
WO2020049534A1 (en) 2018-09-07 2020-03-12 Novartis Ag Sting agonist and combination therapy thereof for the treatment of cancer
CN112823167A (zh) 2018-09-07 2021-05-18 辉瑞大药厂 抗-αvβ8抗体和组合物及其用途
WO2020053742A2 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Novartis Ag Anti-hla-hbv peptide antibodies
AU2019339777B2 (en) 2018-09-12 2022-09-01 Novartis Ag Antiviral pyridopyrazinedione compounds
AU2019342099A1 (en) 2018-09-19 2021-04-08 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
WO2020058372A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical composition for the treatment of cancers resistant to immune checkpoint therapy
WO2020061376A2 (en) 2018-09-19 2020-03-26 Alpine Immune Sciences, Inc. Methods and uses of variant cd80 fusion proteins and related constructs
SG11202101787XA (en) 2018-09-20 2021-04-29 Iovance Biotherapeutics Inc Expansion of tils from cryopreserved tumor samples
EP4249917A3 (en) 2018-09-21 2023-11-08 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic methods for triple-negative breast cancer
JP7425049B2 (ja) 2018-09-25 2024-01-30 ハープーン セラピューティクス，インク． Ｄｌｌ３結合タンパク質および使用方法
AU2019346645A1 (en) 2018-09-27 2021-04-29 Marengo Therapeutics, Inc. CSF1R/CCR2 multispecific antibodies
US20220047633A1 (en) 2018-09-28 2022-02-17 Novartis Ag Cd22 chimeric antigen receptor (car) therapies
US20210347851A1 (en) 2018-09-28 2021-11-11 Novartis Ag Cd19 chimeric antigen receptor (car) and cd22 car combination therapies
JP2022502037A (ja) 2018-09-28 2022-01-11 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー コラーゲンに局在化される免疫調節分子およびその方法
CA3113379A1 (en) 2018-09-29 2020-04-02 Novartis Ag Process of manufacture of a compound for inhibiting the activity of shp2
WO2020070053A1 (en) 2018-10-01 2020-04-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of inhibitors of stress granule formation for targeting the regulation of immune responses
JP2022503959A (ja) 2018-10-03 2022-01-12 ゼンコア インコーポレイテッド Ｉｌ－１２ヘテロ二量体ｆｃ－融合タンパク質
WO2020076799A1 (en) 2018-10-09 2020-04-16 Bristol-Myers Squibb Company Anti-mertk antibodies for treating cancer
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
TW202028212A (zh) 2018-10-11 2020-08-01 日商小野藥品工業股份有限公司 Ｓｔｉｎｇ促效化合物
BR112021006783A2 (pt) 2018-10-12 2021-07-13 Xencor, Inc. proteína de fusão fc heterodimérica de il-15/r¿ direcionada, composição de ácido nucleico, composição de vetor de expressão, célula hospedeira, e, métodos de produção da proteína de fusão fc heterodimérica de il-15/r¿ direcionada e de tratamento de um câncer.
WO2020080715A1 (ko) 2018-10-15 2020-04-23 연세대학교 산학협력단 생산성이 향상된 항체 및 이의 제조방법
EP3867409A1 (en) 2018-10-16 2021-08-25 Novartis AG Tumor mutation burden alone or in combination with immune markers as biomarkers for predicting response to targeted therapy
AU2019360044A1 (en) 2018-10-17 2021-05-27 Biolinerx Ltd. Treatment of metastatic pancreatic adenocarcinoma
EP3867269A1 (en) 2018-10-18 2021-08-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Combination of a big-h3 antagonist and an immune checkpoint inhibitor for the treatment of solid tumor
MX2021004348A (es) 2018-10-18 2021-05-28 Genentech Inc Procedimientos de diagnóstico y terapéuticos para el cáncer de riñón sarcomatoide.
AU2019361124A1 (en) 2018-10-19 2021-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for melanoma
JP2022505524A (ja) 2018-10-22 2022-01-14 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド 投薬
JP2022505647A (ja) 2018-10-23 2022-01-14 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 腫瘍の処置方法
WO2020086556A1 (en) 2018-10-24 2020-04-30 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
CN113365664A (zh) 2018-10-29 2021-09-07 梅尔莎纳医疗公司 具有含肽接头的半胱氨酸工程化的抗体-药物缀合物
US11564995B2 (en) 2018-10-29 2023-01-31 Wisconsin Alumni Research Foundation Peptide-nanoparticle conjugates
KR20210084552A (ko) 2018-10-29 2021-07-07 위스콘신 얼럼나이 리서어치 화운데이션 향상된 암 면역요법을 위한 면역관문 억제제와 복합체화된 덴드리틱 폴리머
EP3873532A1 (en) 2018-10-31 2021-09-08 Novartis AG Dc-sign antibody drug conjugates
WO2020092848A2 (en) 2018-11-01 2020-05-07 Juno Therapeutics, Inc. Methods for treatment using chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen
US20210395240A1 (en) 2018-11-01 2021-12-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted pyrazole compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
WO2020092854A2 (en) 2018-11-01 2020-05-07 Juno Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors specific for g protein-coupled receptor class c group 5 member d (gprc5d)
KR20210099573A (ko) 2018-11-05 2021-08-12 이오반스 바이오테라퓨틱스, 인크. 개선된 종양 반응성 t-세포의 선택
KR20210091212A (ko) 2018-11-05 2021-07-21 이오반스 바이오테라퓨틱스, 인크. 항-pd-1 항체에 불응성인 nsclc 환자의 치료
US20210403469A1 (en) 2018-11-06 2021-12-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted tricyclic compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
US20220001026A1 (en) 2018-11-08 2022-01-06 Modernatx, Inc. Use of mrna encoding ox40l to treat cancer in human patients
CA3119563A1 (en) 2018-11-14 2020-05-22 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical combination of anti-ceacam6 and either anti-pd-1 or anti-pd-l1 antibodies for the treatment of cancer
US20210388091A1 (en) 2018-11-14 2021-12-16 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Intralesional administration of pd-1 inhibitors for treating skin cancer
TW202028222A (zh) 2018-11-14 2020-08-01 美商Ionis製藥公司 Foxp3表現之調節劑
CA3119341A1 (en) 2018-11-16 2020-05-22 Neoimmunetech, Inc. Method of treating a tumor with a combination of il-7 protein and an immune checkpoint inhibitor
JP2022513062A (ja) 2018-11-16 2022-02-07 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド Ｂ細胞悪性腫瘍を処置するために、操作されたｔ細胞を投薬する方法
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
KR20210093946A (ko) 2018-11-16 2021-07-28 아르퀼 인코포레이티드 암의 치료를 위한 제약 조합물
PE20211284A1 (es) 2018-11-16 2021-07-19 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos anti-nkg2a y usos de los mismos
WO2020106621A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Board Of Regents, The University Of Texas System A modular, polycistronic vector for car and tcr transduction
CA3117222A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
WO2020104479A1 (en) 2018-11-20 2020-05-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating cancers and resistant cancers with anti transferrin receptor 1 antibodies
WO2020104496A1 (en) 2018-11-20 2020-05-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Bispecific antibody targeting transferrin receptor 1 and soluble antigen
US20220040184A1 (en) 2018-11-20 2022-02-10 Merck Sharp Dohme Corp. Substituted amino triazolopyrimidine and amino triazolopyrazine adenosine receptor antagonists, pharmaceutical compositions and their use
EP3883610A4 (en) 2018-11-20 2022-11-02 Cornell University MACROCYCLIC COMPLEXES OF RADIONUCLIDES AND THEIR USE IN CANCER RADIATION THERAPY
MA55142A (fr) 2018-11-20 2022-02-23 Merck Sharp & Dohme Amino-triazolopyrimidine et amino-triazolopyrazine substitués antagoniste du récepteur de l'adénosine, compositions pharmaceutiques et leur utilisation
EP3886842A1 (en) 2018-11-26 2021-10-06 Debiopharm International SA Combination treatment of hiv infections
TWI818120B (zh) 2018-11-27 2023-10-11 日商小野藥品工業股份有限公司 藉由免疫檢查點阻礙藥與ｆｏｌｆｉｒｉｎｏｘ療法之併用的癌症治療
JP2022513653A (ja) 2018-11-28 2022-02-09 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 修飾された重鎖定常領域を含む抗体
EA202191463A1 (ru) 2018-11-28 2021-10-13 Борд Оф Риджентс, Дзе Юниверсити Оф Техас Систем Мультиплексное редактирование генома иммунных клеток для повышения функциональности и устойчивости к подавляющей среде
US20230008022A1 (en) 2018-11-28 2023-01-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted piperazine amide compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
WO2020109355A1 (en) 2018-11-28 2020-06-04 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and kit for assaying lytic potential of immune effector cells
EP3886874A1 (en) 2018-11-29 2021-10-06 Board of Regents, The University of Texas System Methods for ex vivo expansion of natural killer cells and use thereof
MX2021006329A (es) 2018-11-30 2021-08-11 Merck Sharp & Dohme Llc Derivados de amino triazolo quinazolina 9-sustituidos como antagonistas del receptor de adenosina, composiciones farmaceuticas y su uso.
JP2022513685A (ja) 2018-11-30 2022-02-09 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド 養子細胞療法を用いた処置のための方法
MX2021006156A (es) 2018-11-30 2021-09-08 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compuestos utiles en la terapia para el vih.
WO2020109570A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Gbg Forschungs Gmbh Method for predicting the response to cancer immunotherapy in cancer patients
SI3886914T1 (sl) 2018-11-30 2023-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Protitelo, ki vsebuje C-terminalni podaljšek lahke verige, ki vsebuje glutamin, njegove konjugate ter metode in uporabe
MX2021006544A (es) 2018-12-04 2021-07-07 Sumitomo Pharma Oncology Inc Inhibidores de cinasa dependiente de ciclina 9 (cdk9) y polimorfos de los mismos para uso como agentes para el tratamiento de cancer.
KR20210100656A (ko) 2018-12-05 2021-08-17 제넨테크, 인크. 암 면역요법을 위한 진단 방법 및 조성물
EP3891270A1 (en) 2018-12-07 2021-10-13 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Use of cd26 and cd39 as new phenotypic markers for assessing maturation of foxp3+ t cells and uses thereof for diagnostic purposes
WO2020115261A1 (en) 2018-12-07 2020-06-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
MX2021006831A (es) 2018-12-11 2021-07-02 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Inhibidores de alk5.
WO2020120592A1 (en) 2018-12-12 2020-06-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for predicting and treating melanoma
US20220031860A1 (en) 2018-12-12 2022-02-03 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies modified for transglutaminase conjugation, conjugates thereof, and methods and uses
WO2020127059A1 (en) 2018-12-17 2020-06-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of sulconazole as a furin inhibitor
WO2020131885A1 (en) * 2018-12-17 2020-06-25 Eamonn Hobbs In situ therapeutic cancer vaccine creation system and method
GB201820547D0 (en) 2018-12-17 2019-01-30 Oxford Univ Innovation Modified antibodies
EP3898699A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating cancers by immuno-modulation using antibodies against cathespin-d
AU2019402189B2 (en) 2018-12-20 2023-04-13 Novartis Ag Dosing regimen and pharmaceutical combination comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives
MA54547A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a
ES2953821T3 (es) 2018-12-20 2023-11-16 Amgen Inc Inhibidores de KIF18A
WO2020132646A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Xencor, Inc. Targeted heterodimeric fc fusion proteins containing il-15/il-15ra and nkg2d antigen binding domains
MA54546A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a
PE20211475A1 (es) 2018-12-20 2021-08-05 Amgen Inc Inhibidores de kif18a
US20220056135A1 (en) 2018-12-21 2022-02-24 Ose Immunotherapeutics Bifunctional anti-pd-1/sirpa molecule
CN113614109A (zh) 2018-12-21 2021-11-05 Ose免疫疗法公司 双功能抗pd-1/il-7分子
CN111349162A (zh) * 2018-12-21 2020-06-30 神州细胞工程有限公司 人源化抗pd-1抗体及其用途
CN113474048A (zh) 2018-12-21 2021-10-01 Aim免疫科技有限公司 用于癌症治疗的组合物和方法
BR112021011900A2 (pt) 2018-12-21 2021-09-08 Novartis Ag Anticorpos para pmel17 e conjugados dos mesmos
US20220054524A1 (en) 2018-12-21 2022-02-24 Onxeo New conjugated nucleic acid molecules and their uses
WO2020127885A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Compositions for treating cancers and resistant cancers
WO2020136147A1 (en) 2018-12-26 2020-07-02 Innate Pharma Compounds and methods for treatment of head and neck cancer
WO2020140012A1 (en) 2018-12-27 2020-07-02 Amgen Inc. Lyophilized virus formulations
CN113544146A (zh) * 2018-12-27 2021-10-22 吉加根公司 抗pd-1结合蛋白及其使用方法
KR20220008253A (ko) 2019-01-03 2022-01-20 엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔 (인쎄름) 암을 앓는 대상에서 cd8+ t 세포 의존성 면역 반응을 향상시키기 위한 방법 및 약학적 조성물
AU2020205643A1 (en) 2019-01-09 2021-08-19 Celgene Corporation Antiproliferative compounds and second active agents for use in treating multiple myeloma
SG11202107438WA (en) 2019-01-09 2021-08-30 Celgene Corp Pharmaceutical compositions comprising (s)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)oxy)methyl) benzyl)piperazin-1-yl)-3-fluorobenzonitrile and methods of using the same
CA3125756A1 (en) 2019-01-09 2020-07-16 Celgene Corporation Solid forms comprising (s)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)oxy)methyl) benzyl)piperazin-1-yl)-3-fluorobenzonitrile and salts thereof, and compositions comprising and methods of using the same
CN111423510B (zh) 2019-01-10 2024-02-06 迈威(上海)生物科技股份有限公司 重组抗人pd-1抗体及其应用
AU2020208193A1 (en) 2019-01-14 2021-07-29 BioNTech SE Methods of treating cancer with a PD-1 axis binding antagonist and an RNA vaccine
CA3126741A1 (en) 2019-01-15 2020-07-23 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Mutated interleukin-34 (il-34) polypeptides and uses thereof in therapy
KR20210143718A (ko) 2019-01-17 2021-11-29 조지아 테크 리서치 코포레이션 산화된 콜레스테롤을 함유하는 약물 전달 시스템
BR112021013965A2 (pt) 2019-01-21 2021-09-21 Sanofi Rna terapêutico e anticorpos anti-pd1 para cânceres de tumor sólido em estágio avançado
WO2020154032A1 (en) 2019-01-23 2020-07-30 Massachusetts Institute Of Technology Combination immunotherapy dosing regimen for immune checkpoint blockade
TW202043466A (zh) 2019-01-25 2020-12-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 編碼ccl21之重組棒狀病毒
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶
PE20212198A1 (es) 2019-01-29 2021-11-16 Juno Therapeutics Inc Anticuerpos y receptores quimericos de antigenos especificos para receptor 1 huerfano tipo receptor tirosina-cinasa (ror1)
EP3918323A4 (en) 2019-01-30 2022-12-28 TrueBinding, Inc. ANTI-GAL3 ANTIBODIES AND THEIR USES
US20220107323A1 (en) 2019-01-30 2022-04-07 Inserm(Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale) Methods and compositions for identifying whether a subject suffering from a cancer will achieve a response with an immune-checkpoint inhibitor
JP2022523100A (ja) 2019-02-01 2022-04-21 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド ベランタマブマフォドチンおよび抗ｏｘ４０抗体を含むがんの併用治療ならびにその使用および方法
BR112021015168A2 (pt) 2019-02-03 2021-09-28 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Anticorpo anti-pd-1, fragmento de ligação ao antígeno do mesmo e uso farmacêutico do mesmo
US20220117911A1 (en) 2019-02-04 2022-04-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for modulating blood-brain barrier
CN113396230A (zh) 2019-02-08 2021-09-14 豪夫迈·罗氏有限公司 癌症的诊断和治疗方法
EP3924351A4 (en) 2019-02-12 2022-12-21 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. FORMULATIONS COMPRISING HETEROCYCLIC PROTEIN KINASE INHIBITORS
MX2021009562A (es) 2019-02-12 2021-09-08 Novartis Ag Combinacion farmaceutica que comprende tno155 y un inhibidor de pd-1.
EP3924520A1 (en) 2019-02-13 2021-12-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for selecting a cancer treatment in a subject suffering from cancer
WO2020165374A1 (en) 2019-02-14 2020-08-20 Ose Immunotherapeutics Bifunctional molecule comprising il-15ra
WO2020168197A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors
AU2020222346B2 (en) 2019-02-15 2021-12-09 Novartis Ag Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
US20220107320A1 (en) 2019-02-15 2022-04-07 Incelldx, Inc. Assaying Bladder-Associated Samples, Identifying and Treating Bladder-Associated Neoplasia, and Kits for Use Therein
EA202192019A1 (ru) 2019-02-15 2021-11-02 Новартис Аг Производные 3-(1-оксо-5-(пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона и пути их применения
KR20210139269A (ko) 2019-02-15 2021-11-22 인사이트 코포레이션 사이클린-의존성 키나아제 2 바이오마커 및 이들의 용도
WO2020169472A2 (en) 2019-02-18 2020-08-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of inducing phenotypic changes in macrophages
WO2020172202A1 (en) 2019-02-19 2020-08-27 Myst Therapeutics, Inc. Methods for producing autologous t cells useful to treat cancers and compositions thereof
WO2020176699A1 (en) 2019-02-28 2020-09-03 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Administration of pd-1 inhibitors for treating skin cancer
JP2022522777A (ja) 2019-03-01 2022-04-20 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 二環式ヘテロアリール化合物及びその使用
US20230096028A1 (en) 2019-03-01 2023-03-30 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
MX2021010458A (es) 2019-03-05 2021-09-21 Amgen Inc Uso de virus oncoliticos para el tratamiento del cancer.
WO2020180959A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
AU2020231343A1 (en) 2019-03-06 2021-10-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. IL-4/IL-13 pathway inhibitors for enhanced efficacy in treating cancer
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
MA55296A (fr) 2019-03-14 2022-03-23 Hoffmann La Roche Traitement du cancer avec des anticorps bispécifiques de her2xcd3 en combinaison avec un mab anti-her2
WO2020183011A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Institut Curie Htr1d inhibitors and uses thereof in the treatment of cancer
CA3133155A1 (en) 2019-03-19 2020-09-24 Fundacio Privada Institut D'investigacio Oncologica De Vall Hebron Combination therapy for the treatment for cancer
WO2020191326A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (aml) with venetoclax failure
AU2020245437A1 (en) 2019-03-22 2021-09-30 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising PKM2 modulators and methods of treatment using the same
SG11202110449YA (en) 2019-03-26 2021-10-28 Univ Michigan Regents Small molecule degraders of stat3
US20220041733A1 (en) 2019-03-28 2022-02-10 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumor
KR20210146349A (ko) 2019-03-28 2021-12-03 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 종양을 치료하는 방법
KR20220002336A (ko) 2019-03-29 2022-01-06 미스트 쎄라퓨틱스, 엘엘씨 T 세포 치료제를 제조하기 위한 생체외 방법 및 관련 조성물 및 방법
TW202102543A (zh) 2019-03-29 2021-01-16 美商安進公司 溶瘤病毒在癌症新輔助療法中之用途
US11919904B2 (en) 2019-03-29 2024-03-05 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as CDK2 inhibitors
EP3947403A1 (en) 2019-03-29 2022-02-09 The Regents Of The University Of Michigan Stat3 protein degraders
SG11202109510YA (en) 2019-03-29 2021-10-28 Genentech Inc Modulators of cell surface protein interactions and methods and compositions related to same
WO2020201095A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Institut Curie Interleukin-2 variants with modified biological activity
US20220177978A1 (en) 2019-04-02 2022-06-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of predicting and preventing cancer in patients having premalignant lesions
AU2020253955A1 (en) 2019-04-03 2021-09-09 Targimmune Therapeutics Ag Immunotherapy for the treatment of cancer
WO2020205688A1 (en) 2019-04-04 2020-10-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of histone deacetylase-3 useful for the treatment of cancer, inflammation, neurodegeneration diseases and diabetes
US20220160692A1 (en) 2019-04-09 2022-05-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of sk2 inhibitors in combination with immune checkpoint blockade therapy for the treatment of cancer
JP2022528472A (ja) 2019-04-11 2022-06-10 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 抗ｉｌｄｒ２抗体とｐｄ－１アンタゴニストの組み合わせ
CN110095612B (zh) * 2019-04-12 2022-05-10 河北仁博科技有限公司 一种基于spr快速筛选单克隆抗体的方法
WO2020208612A1 (en) 2019-04-12 2020-10-15 Vascular Biogenics Ltd. Methods of anti-tumor therapy
EP3956446A1 (en) 2019-04-17 2022-02-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treatment of nlrp3 inflammasome mediated il-1beta dependent disorders
WO2020215037A1 (en) 2019-04-18 2020-10-22 The Regents Of The University Of Michigan Combination with checkpoint inhibitors to treat cancer
EP3725370A1 (en) 2019-04-19 2020-10-21 ImmunoBrain Checkpoint, Inc. Modified anti-pd-l1 antibodies and methods and uses for treating a neurodegenerative disease
CN114364703A (zh) 2019-04-19 2022-04-15 豪夫迈·罗氏有限公司 抗mertk抗体及它们的使用方法
WO2020216697A1 (en) 2019-04-23 2020-10-29 Innate Pharma Cd73 blocking antibodies
EP3963109A1 (en) 2019-04-30 2022-03-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
CN110402892A (zh) * 2019-04-30 2019-11-05 梁廷波 选择性敲除胰腺上皮细胞程序性死亡配体1分子的自发胰腺癌小鼠模型的建立方法
WO2020223233A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
WO2020223469A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer
WO2020223639A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Sensei Biotherapeutics, Inc. Combination therapies for cancer
MA55805A (fr) 2019-05-03 2022-03-09 Flagship Pioneering Innovations V Inc Métodes de modulation de l'activité immunitaire
EP3965816A1 (en) 2019-05-06 2022-03-16 MedImmune Limited Combination of monalizumab, durvalumab, chemotherapy and bevacizumab or cetuximab for the treatment of colorectal cancer
CA3139410A1 (en) 2019-05-07 2020-11-12 Immunicom, Inc. Increasing responses to checkpoint inhibitors by extracorporeal apheresis
AU2020268199A1 (en) 2019-05-09 2021-11-18 FUJIFILM Cellular Dynamics, Inc. Methods for the production of hepatocytes
JP2022532490A (ja) 2019-05-13 2022-07-15 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 癌の治療における有効性の増強のためのｐｄ－１阻害剤とｌａｇ－３阻害剤の組み合わせ
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
EP3969452A1 (en) 2019-05-16 2022-03-23 Stingthera, Inc. Benzo[b][1,8]naphthyridine acetic acid derivatives and methods of use
WO2020232375A1 (en) 2019-05-16 2020-11-19 Silicon Swat, Inc. Oxoacridinyl acetic acid derivatives and methods of use
EP3968971A1 (en) 2019-05-17 2022-03-23 Cancer Prevention Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating familial adenomatous polyposis
IL266728B (en) 2019-05-19 2020-11-30 Yeda Res & Dev Identification of recurrent mutant neopeptides
KR20220035333A (ko) 2019-05-20 2022-03-22 팬디온 오퍼레이션스, 인코포레이티드 Madcam 표적 면역관용
EP3972973A1 (en) 2019-05-21 2022-03-30 Amgen Inc. Solid state forms
EP3976090A1 (en) 2019-05-24 2022-04-06 Pfizer Inc. Combination therapies using cdk inhibitors
US20220363760A1 (en) 2019-05-30 2022-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Multi-tumor gene signature for suitability to immuno-oncology therapy
WO2020243568A1 (en) 2019-05-30 2020-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying a subject suitable for an immuno-oncology (i-o) therapy
KR20220016157A (ko) 2019-05-30 2022-02-08 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 세포 국재화 시그너쳐 및 조합 요법
CA3144535A1 (en) 2019-06-03 2020-12-10 The University Of Chicago Methods and compositions for treating cancer with collagen binding drug carriers
EP3976061A4 (en) 2019-06-03 2023-07-12 The University of Chicago METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF CANCER WITH CANCER-TARGETING ADJUVANTS
US11246906B2 (en) 2019-06-11 2022-02-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Compositions and methods for subcutaneous administration of cancer immunotherapy
CA3141414A1 (en) 2019-06-12 2020-12-17 Vanderbilt University Dibenzylamines as amino acid transport inhibitors
CN114222729A (zh) 2019-06-12 2022-03-22 范德比尔特大学 氨基酸转运抑制剂及其用途
KR20220020879A (ko) 2019-06-12 2022-02-21 에스크진 파마, 아이엔씨. 새로운 il-15 프로드럭 및 이를 사용하는 방법
CN113924117A (zh) 2019-06-14 2022-01-11 蒂尔坦生物制药有限公司 溶瘤腺病毒和检查点抑制剂联合疗法
CN114630675A (zh) 2019-06-18 2022-06-14 爱尔兰詹森科学公司 乙型肝炎病毒(hbv)疫苗和抗pd-1或抗pd-l1抗体的组合
WO2020255009A2 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and anti-pd-1 antibody
EP3990491A1 (en) 2019-06-26 2022-05-04 Massachusetts Institute of Technology Immunomodulatory fusion protein-metal hydroxide complexes and methods thereof
CN114222760A (zh) 2019-06-26 2022-03-22 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 Il1rap结合蛋白
WO2020260547A1 (en) 2019-06-27 2020-12-30 Rigontec Gmbh Design method for optimized rig-i ligands
SG11202111943UA (en) 2019-07-02 2021-11-29 Hutchinson Fred Cancer Res Recombinant ad35 vectors and related gene therapy improvements
WO2021003417A1 (en) 2019-07-03 2021-01-07 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Tyrosine kinase non-receptor 1 (tnk1) inhibitors and uses thereof
KR20220030956A (ko) 2019-07-05 2022-03-11 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 Pd-1/cd3 이중 특이성 단백질에 의한 혈액암 치료
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MX2022000550A (es) 2019-07-16 2022-02-10 Univ Michigan Regents Imidazopirimidinas como inhibidores de eed y uso de estas.
GB201910304D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201910305D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
US11083705B2 (en) 2019-07-26 2021-08-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating tumor
WO2021019526A1 (en) 2019-07-29 2021-02-04 Yeda Research And Development Co. Ltd. Methods of treating and diagnosing lung cancer
EP4007592A1 (en) 2019-08-02 2022-06-08 LanthioPep B.V. Angiotensin type 2 (at2) receptor agonists for use in the treatment of cancer
CN114401953A (zh) 2019-08-02 2022-04-26 美国安进公司 Kif18a抑制剂
AU2020324963A1 (en) 2019-08-02 2022-02-24 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
US20220372018A1 (en) 2019-08-02 2022-11-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
US11155567B2 (en) 2019-08-02 2021-10-26 Mersana Therapeutics, Inc. Sting agonist compounds and methods of use
WO2021026098A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
AU2020327251A1 (en) 2019-08-05 2022-03-03 National Cancer Center Japan Biomarker for accessing efficacy of immune checkpoint inhibitor
WO2021024020A1 (en) 2019-08-06 2021-02-11 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 and immune checkpoint inhibitors for treatment of cancer
WO2021025140A1 (ja) 2019-08-08 2021-02-11 小野薬品工業株式会社 二重特異性タンパク質
EP4013788A1 (en) 2019-08-12 2022-06-22 Purinomia Biotech, Inc. Methods and compositions for promoting and potentiating t-cell mediated immune responses through adcc targeting of cd39 expressing cells
CN116348458A (zh) 2019-08-14 2023-06-27 因赛特公司 作为cdk2抑制剂的咪唑基嘧啶基胺化合物
GB201912107D0 (en) 2019-08-22 2019-10-09 Amazentis Sa Combination
WO2021041664A1 (en) 2019-08-27 2021-03-04 The Regents Of The University Of Michigan Cereblon e3 ligase inhibitors
US11680098B2 (en) 2019-08-30 2023-06-20 Agenus Inc. Antibodies that specifically bind human CD96
WO2021043961A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and chemotherapy
WO2021048292A1 (en) 2019-09-11 2021-03-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
WO2021055329A1 (en) 2019-09-16 2021-03-25 Surface Oncology, Inc. Anti-cd39 antibody compositions and methods
WO2021055306A1 (en) 2019-09-16 2021-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Dual capture method for analysis of antibody-drug conjugates
EP4031540A1 (en) 2019-09-17 2022-07-27 Bial-R&D Investments, S.A. Substituted, saturated and unsaturated n-heterocyclic carboxamides and related compounds for their use in the treatment of medical disorders
CN114761386A (zh) 2019-09-17 2022-07-15 比亚尔R&D投资股份公司 作为酸性神经酰胺酶抑制剂的经取代n-杂环甲酰胺及其作为药物的用途
WO2021055612A1 (en) 2019-09-17 2021-03-25 BIAL-BioTech Investments, Inc. Substituted imidazole carboxamides and their use in the treatment of medical disorders
TW202124446A (zh) 2019-09-18 2021-07-01 瑞士商諾華公司 與ｅｎｔｐｄ２抗體之組合療法
MX2022003192A (es) 2019-09-18 2022-04-11 Novartis Ag Proteinas de fusion nkg2d y sus usos.
JP2022548881A (ja) 2019-09-18 2022-11-22 ノバルティス アーゲー Ｅｎｔｐｄ２抗体、組合せ療法並びに抗体及び組合せ療法を使用する方法
CN114786776A (zh) 2019-09-18 2022-07-22 拉姆卡普生物阿尔法股份公司 针对ceacam5和cd3的双特异性抗体
CN115023267A (zh) 2019-09-19 2022-09-06 密歇根大学董事会 螺环雄激素受体蛋白质降解剂
CN110467675B (zh) * 2019-09-19 2020-08-14 合源生物科技(天津)有限公司 一种ctla-4单克隆抗体6f1及其用于抗肿瘤的用途
CA3149719A1 (en) 2019-09-19 2021-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies binding to vista at acidic ph
WO2021055994A1 (en) 2019-09-22 2021-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Quantitative spatial profiling for lag-3 antagonist therapy
KR20220091480A (ko) * 2019-09-24 2022-06-30 미라티 테라퓨틱스, 인크. 병용 요법
AU2020353672A1 (en) 2019-09-25 2022-03-31 Surface Oncology, LLC Anti-IL-27 antibodies and uses thereof
JP2022549337A (ja) 2019-09-25 2022-11-24 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー がん療法のための複合バイオマーカー
MX2022003357A (es) 2019-09-25 2022-05-03 Seagen Inc Combinación de anticuerpo anti-cd30 conjugado con un farmaco, anti-pd-1 y quimioterapia para el tratamiento de cánceres hematopoyéticos.
TW202126649A (zh) 2019-09-26 2021-07-16 瑞士商諾華公司 抗病毒吡唑并吡啶酮化合物
TW202128755A (zh) 2019-09-27 2021-08-01 英商葛蘭素史密斯克藍智慧財產發展有限公司 抗原結合蛋白
EP4034551A1 (en) 2019-09-28 2022-08-03 AskGene Pharma, Inc. Cytokine prodrugs and dual-prodrugs
AU2020358726A1 (en) 2019-10-01 2022-04-07 Silverback Therapeutics, Inc. Combination therapy with immune stimulatory conjugates
EP3800201A1 (en) 2019-10-01 2021-04-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Cd28h stimulation enhances nk cell killing activities
US11851466B2 (en) 2019-10-03 2023-12-26 Xencor, Inc. Targeted IL-12 heterodimeric Fc-fusion proteins
EP4037714A1 (en) 2019-10-03 2022-08-10 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for modulating macrophages polarization
EP4037710A1 (en) 2019-10-04 2022-08-10 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods and pharmaceutical composition for the treatment of ovarian cancer, breast cancer or pancreatic cancer
US11851426B2 (en) 2019-10-11 2023-12-26 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
TW202128757A (zh) 2019-10-11 2021-08-01 美商建南德克公司 具有改善之特性的 PD-1 標靶 IL-15/IL-15Rα FC 融合蛋白
JOP20220083A1 (ar) 2019-10-14 2023-01-30 Incyte Corp حلقات غير متجانسة ثنائية الحلقة كمثبطات لـ fgfr
EP4045047A1 (en) 2019-10-15 2022-08-24 Amgen Inc. Combination therapy of kras inhibitor and shp2 inhibitor for treatment of cancers
WO2021074683A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Avacta Life Sciences Limited Bispecific anti-pd-l1 and anti-fcrn polypeptides
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021074391A1 (en) 2019-10-17 2021-04-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for diagnosing nasal intestinal type adenocarcinomas
MX2022004769A (es) 2019-10-21 2022-05-16 Novartis Ag Inhibidores de tim-3 y sus usos.
CN114786679A (zh) 2019-10-21 2022-07-22 诺华股份有限公司 具有维奈托克和tim-3抑制剂的组合疗法
US20220401539A1 (en) 2019-10-22 2022-12-22 Institut Curie Immunotherapy Targeting Tumor Neoantigenic Peptides
US20220378817A1 (en) 2019-10-23 2022-12-01 Checkmate Pharmaceuticals, Inc. Synthetic rig-i-like receptor agonists
WO2021081212A1 (en) 2019-10-24 2021-04-29 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
US11459389B2 (en) 2019-10-24 2022-10-04 Massachusetts Institute Of Technology Monoclonal antibodies that bind human CD161
EP4049675A4 (en) 2019-10-25 2023-11-22 Daiichi Sankyo Company, Limited COMBINATION OF ANTI-GARP ANTIBODY AND IMMUNOREGULATOR
EP4048295A1 (en) 2019-10-25 2022-08-31 Iovance Biotherapeutics, Inc. Gene editing of tumor infiltrating lymphocytes and uses of same in immunotherapy
NL2024108B1 (en) 2019-10-26 2021-07-19 Vitroscan B V Methods and apparatus for measuring immune-cell mediated anti-tumoroid responses
WO2021083060A1 (zh) 2019-10-28 2021-05-06 中国科学院上海药物研究所 五元杂环氧代羧酸类化合物及其医药用途
US20240122938A1 (en) 2019-10-29 2024-04-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating uveal melanoma
KR20220092540A (ko) 2019-10-29 2022-07-01 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제, vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제 및 cbp/베타-카테닌 억제제의 조합물
US20220380765A1 (en) 2019-11-02 2022-12-01 Board Of Regents, The University Of Texas System Targeting nonsense-mediated decay to activate p53 pathway for the treatment of cancer
EP4054719A1 (en) 2019-11-04 2022-09-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CA3159559A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CN114599372A (zh) 2019-11-04 2022-06-07 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于治疗癌症的组合疗法
TW202132314A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
EP4055392A1 (en) 2019-11-05 2022-09-14 Bristol-Myers Squibb Company M-protein assays and uses thereof
WO2021092221A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy
WO2021092220A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy
US20220389103A1 (en) 2019-11-06 2022-12-08 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for treatment of hematologic cancers
CA3151629A1 (en) 2019-11-07 2021-05-14 Laura E. BENJAMIN Classification of tumor microenvironments
JP2022553851A (ja) 2019-11-08 2022-12-26 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 黒色腫の処置のためのｌａｇ－３アンタゴニスト
PE20230249A1 (es) 2019-11-08 2023-02-07 Revolution Medicines Inc Compuestos de heteroarilo biciclicos y usos de estos
TW202120504A (zh) 2019-11-11 2021-06-01 美商英塞特公司 Pd-1/pd-l1 抑制劑之鹽及結晶型
CA3155989A1 (en) 2019-11-13 2021-05-20 Jason Robert ZBIEG Therapeutic compounds and methods of use
US20220395553A1 (en) 2019-11-14 2022-12-15 Cohbar, Inc. Cxcr4 antagonist peptides
WO2021097212A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
AR120456A1 (es) 2019-11-14 2022-02-16 Amgen Inc Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras
EP3824954A1 (en) 2019-11-22 2021-05-26 Centre National de la Recherche Scientifique Device, apparatus and method for minibeam radiation therapy
US11590116B2 (en) 2019-11-22 2023-02-28 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Substituted pyridines and methods of use
US20230000864A1 (en) 2019-11-22 2023-01-05 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Solid dose pharmaceutical composition
JP2023503161A (ja) 2019-11-26 2023-01-26 ノバルティス アーゲー Ｃｄ１９及びｃｄ２２キメラ抗原受容体及びその使用
WO2021108025A1 (en) 2019-11-26 2021-06-03 Massachusetts Institute Of Technology Cell-based cancer vaccines and cancer therapies
JP2023505100A (ja) 2019-11-27 2023-02-08 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有ｒａｓ阻害剤及びその使用
JPWO2021106978A1 (no) 2019-11-27 2021-06-03
IL293350A (en) 2019-11-27 2022-07-01 Myst Therapeutics Llc A method for producing tumor-reactive t cells using modulatory substances
CN110927389B (zh) * 2019-11-29 2021-07-16 中国科学院苏州生物医学工程技术研究所 一种癌症生物标志物、用途
EP3831849A1 (en) 2019-12-02 2021-06-09 LamKap Bio beta AG Bispecific antibodies against ceacam5 and cd47
CA3163875A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
EP3920976B1 (en) 2019-12-04 2023-07-19 Orna Therapeutics, Inc. Circular rna compositions and methods
CA3162010A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
WO2021113644A1 (en) 2019-12-05 2021-06-10 Multivir Inc. Combinations comprising a cd8+ t cell enhancer, an immune checkpoint inhibitor and radiotherapy for targeted and abscopal effects for the treatment of cancer
EP4069683A1 (en) 2019-12-06 2022-10-12 Mersana Therapeutics, Inc. Dimeric compounds as sting agonists
US11897950B2 (en) 2019-12-06 2024-02-13 Augusta University Research Institute, Inc. Osteopontin monoclonal antibodies
MX2022006891A (es) 2019-12-09 2022-09-09 Seagen Inc Terapia combinada con liv1-adc y antagonista de pd-1.
JP2023506734A (ja) 2019-12-11 2023-02-20 アイオバンス バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド 腫瘍浸潤リンパ球（ｔｉｌ）の産生のためのプロセス及びそれを使用する方法
GB201918230D0 (en) 2019-12-11 2020-01-22 Prec Therapeutics Ltd Antibodies and their uses
US20230028414A1 (en) 2019-12-16 2023-01-26 Amgen Inc. Dosing regimen of kras g12c inhibitor
KR20220128622A (ko) 2019-12-16 2022-09-21 바이엘 악티엔게젤샤프트 Ahr-억제제 및 pd1-억제제 항체의 조합물 및 암 치료에서의 그의 용도
JP2023509359A (ja) 2019-12-17 2023-03-08 フラグシップ パイオニアリング イノベーションズ ブイ，インコーポレーテッド 鉄依存性細胞分解の誘導物質との併用抗癌療法
TW202136287A (zh) 2019-12-17 2021-10-01 法商Ｏｓｅ免疫治療公司 包含il-7變體之雙官能分子
US20230089255A1 (en) 2019-12-19 2023-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Combinations of dgk inhibitors and checkpoint antagonists
US20230346901A1 (en) 2019-12-19 2023-11-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and vaccine compositions to treat cancers
EP4079763A4 (en) * 2019-12-20 2023-10-11 Guangdong Feipeng Pharmaceutical Co., Ltd MONOCLONAL ANTIBODY AGAINST HUMAN PROGRAMMED DEATH-1 (PD-1)
WO2021123996A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Novartis Ag Uses of anti-tgf-beta antibodies and checkpoint inhibitors for the treatment of proliferative diseases
CN113045655A (zh) 2019-12-27 2021-06-29 高诚生物医药(香港)有限公司 抗ox40抗体及其用途
WO2021138407A2 (en) 2020-01-03 2021-07-08 Marengo Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules that bind to cd33 and uses thereof
EP4085060A1 (en) 2020-01-03 2022-11-09 Incyte Corporation Combination therapy comprising a2a/a2b and pd-1/pd-l1 inhibitors
BR112022012918A2 (pt) 2020-01-07 2022-09-06 Univ Texas Variantes de enzima de exaustão de metiltioadenosina/adenosina humana melhorada para terapia do câncer
BR112022010086A2 (pt) 2020-01-07 2022-09-06 Revolution Medicines Inc Dosagem do inibidor de shp2 e métodos de tratamento de câncer
WO2021142237A1 (en) 2020-01-10 2021-07-15 Clovis Oncology, Inc. Methods for administering lucitanib and combinations thereof
CN114980902A (zh) 2020-01-17 2022-08-30 诺华股份有限公司 用于治疗骨髓增生异常综合征或慢性粒单核细胞白血病的包含tim-3抑制剂和低甲基化药物的组合
US20230076415A1 (en) 2020-01-17 2023-03-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
CA3165460A1 (en) 2020-01-28 2021-08-05 Genentech, Inc. Il15/il15r alpha heterodimeric fc-fusion proteins for the treatment of cancer
WO2021152005A1 (en) 2020-01-28 2021-08-05 Universite De Strasbourg Antisense oligonucleotide targeting linc00518 for treating melanoma
WO2021152495A1 (en) 2020-01-28 2021-08-05 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatments and uses and methods thereof
EP4097126A1 (en) 2020-01-30 2022-12-07 Gnubiotics Sciences SA Compositions comprising pig stomach mucins and uses thereof
WO2021152548A1 (en) 2020-01-30 2021-08-05 Benitah Salvador Aznar Combination therapy for treatment of cancer and cancer metastasis
TW202142257A (zh) 2020-01-31 2021-11-16 美商建南德克公司 用ｐｄ－１軸結合拮抗劑及ｒｎａ疫苗誘導新抗原決定基特異性ｔ細胞之方法
US20230072528A1 (en) 2020-02-05 2023-03-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for discontinuing a treatment with a tyrosine kinase inhibitor (tki)
CN115362167A (zh) 2020-02-06 2022-11-18 百时美施贵宝公司 Il-10及其用途
CN113244385A (zh) * 2020-02-07 2021-08-13 上海君实生物医药科技股份有限公司 抗pd-1抗体在治疗恶性肿瘤中的用途
WO2021167908A1 (en) 2020-02-17 2021-08-26 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods for expansion of tumor infiltrating lymphocytes and use thereof
JP2023516195A (ja) 2020-02-26 2023-04-18 バイオグラフ ５５，インク． Ｃ１９ ｃ３８二特異性抗体
WO2021174208A1 (en) 2020-02-27 2021-09-02 Myst Therapeutics, Llc Methods for ex vivo enrichment and expansion of tumor reactive t cells and related compositions thereof
KR20220148846A (ko) 2020-02-28 2022-11-07 노파르티스 아게 다브라페닙, erk 억제제, 및 raf 억제제를 포함하는 삼중 약학적 조합물
US20230113705A1 (en) 2020-02-28 2023-04-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for diagnosing, prognosing and managing treatment of breast cancer
WO2021171264A1 (en) 2020-02-28 2021-09-02 Novartis Ag Dosing of a bispecific antibody that binds cd123 and cd3
AU2021357520A1 (en) 2020-03-05 2022-09-29 Neotx Therapeutics Ltd. Methods and compositions for treating cancer with immune cells
IL295979A (en) 2020-03-06 2022-10-01 Ona Therapeutics S L Anti-cd36 antibodies and their use for cancer treatment
IL296065A (en) 2020-03-06 2022-10-01 Incyte Corp Combined treatment including axl/mer and pd-1/pd-l1 inhibitors
AU2021230575A1 (en) 2020-03-06 2022-10-20 Celgene Quanticel Research, Inc. Combination of an LSD-1 inhibitor and nivolumab for use in treating SCLC or sqNSCLC
WO2021177980A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Genentech, Inc. Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist
WO2021177822A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Modulating anti-tumor immunity
EP3878446A1 (en) 2020-03-09 2021-09-15 Universite De Geneve Hsd11b1 inhibitors for use in immunotherapy and uses thereof
US20230140384A1 (en) 2020-03-09 2023-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies to cd40 with enhanced agonist activity
US20230093147A1 (en) 2020-03-09 2023-03-23 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions relating to improved combination therapies
CN116034114A (zh) 2020-03-20 2023-04-28 奥纳治疗公司 环状rna组合物和方法
AU2021244200A1 (en) 2020-03-23 2022-11-24 Bristol-Myers Squibb Company Anti-CCR8 antibodies for treating cancer
US20230159573A1 (en) 2020-03-26 2023-05-25 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule stat protein degraders
AU2021242305A1 (en) * 2020-03-26 2022-10-20 Cureimmune Therapeutics Inc. Anti-PD-1 antibodies and methods of use
CN115443269A (zh) 2020-03-31 2022-12-06 施万生物制药研发Ip有限责任公司 经取代的嘧啶和使用方法
CN115698717A (zh) 2020-04-03 2023-02-03 基因泰克公司 癌症的治疗和诊断方法
EP4133107A1 (en) 2020-04-06 2023-02-15 Yeda Research and Development Co. Ltd Methods of diagnosing cancer and predicting responsiveness to therapy
WO2021206158A1 (ja) 2020-04-10 2021-10-14 小野薬品工業株式会社 がん治療方法
US20230151024A1 (en) 2020-04-10 2023-05-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Sting agonistic compound
KR20230009386A (ko) 2020-04-10 2023-01-17 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 Ｂ-세포 성숙 항원을 표적화하는 키메라 항원 수용체로 조작된 세포 요법 관련 방법 및 용도
CA3171597A1 (en) 2020-04-14 2021-10-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatment for cancer
WO2021209357A1 (en) 2020-04-14 2021-10-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatment for cancer involving anti-icos and anti-pd1 antibodies, optionally further involving anti-tim3 antibodies
EP4135844A1 (en) 2020-04-16 2023-02-22 Incyte Corporation Fused tricyclic kras inhibitors
WO2021216572A1 (en) 2020-04-20 2021-10-28 Massachusetts Institute Of Technology Lipid compositions for delivery of sting agonist compounds and uses thereof
CA3168737A1 (en) 2020-04-21 2021-10-28 Jiaxi WU Il-2 variants with reduced binding to il-2 receptor alpha and uses thereof
EP4138819A1 (en) 2020-04-21 2023-03-01 Novartis AG Dosing regimen for treating a disease modulated by csf-1r
KR20230004682A (ko) 2020-04-22 2023-01-06 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 인터류킨-2 수용체 베타 감마c 이량체에 대해 편향되고 비펩티드성 수용성 중합체에 접합된 인간 인터류킨-2 접합체
CN115997008A (zh) 2020-04-22 2023-04-21 艾欧凡斯生物治疗公司 协调用于患者特异性免疫疗法的细胞的制造的系统和方法
TW202206100A (zh) 2020-04-27 2022-02-16 美商西健公司 癌症之治療
EP4143345A1 (en) 2020-04-28 2023-03-08 Genentech, Inc. Methods and compositions for non-small cell lung cancer immunotherapy
US20230181756A1 (en) 2020-04-30 2023-06-15 Novartis Ag Ccr7 antibody drug conjugates for treating cancer
TW202208616A (zh) 2020-05-04 2022-03-01 美商艾歐凡斯生物治療公司 改良之腫瘤反應性ｔ細胞的選擇
WO2021224186A1 (en) 2020-05-04 2021-11-11 Institut Curie New pyridine derivatives as radiosensitizers
KR20230006568A (ko) * 2020-05-04 2023-01-10 비욘드스프링 파마수티컬스, 인코포레이티드. 낮은 면역원성을 갖는 암에서 암세포 사멸을 강화하기 위한 삼중 병용 요법
EP4146345A2 (en) 2020-05-05 2023-03-15 Teon Therapeutics, Inc. Cannabinoid receptor type 2 (cb2) modulators and uses thereof
CN115485561A (zh) 2020-05-05 2022-12-16 豪夫迈·罗氏有限公司 预测对pd-1轴抑制剂的反应
US11826386B2 (en) 2020-05-05 2023-11-28 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating cancer
TW202202493A (zh) 2020-05-06 2022-01-16 美商默沙東藥廠 Il4i1抑制劑及使用方法
CN115943312A (zh) 2020-05-07 2023-04-07 法国居里学院 免疫抑制性成纤维细胞群体的生物标志物antxr1及其在预测对免疫疗法的反应中的用途
US11739102B2 (en) 2020-05-13 2023-08-29 Incyte Corporation Fused pyrimidine compounds as KRAS inhibitors
AU2021270750A1 (en) 2020-05-13 2022-12-08 Massachusetts Institute Of Technology Compositions of polymeric microdevices and their use in cancer immunotherapy
WO2021231732A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies to garp
BR112022021447A2 (pt) 2020-05-19 2022-12-13 Boehringer Ingelheim Int Moléculas de ligação para o tratamento de câncer
CA3182333A1 (en) 2020-05-20 2021-11-25 Institut Curie Single domain antibodies and their use in cancer therapies
AU2021275239A1 (en) 2020-05-21 2022-12-15 Board Of Regents, The University Of Texas System T cell receptors with VGLL1 specificity and uses thereof
JP2023528017A (ja) 2020-05-26 2023-07-03 アンセルム（アンスティチュート・ナシオナル・ドゥ・ラ・サンテ・エ・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・メディカル） 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ｓａｒｓ－ｃｏｖ－２）ポリペプチドおよびワクチン目的でのその使用
CN115666724A (zh) 2020-05-26 2023-01-31 瑞泽恩制药公司 通过施用pd-1抑制剂抗体西米普利单抗来治疗宫颈癌的方法
WO2021243207A1 (en) 2020-05-28 2021-12-02 Modernatx, Inc. Use of mrnas encoding ox40l, il-23 and il-36gamma for treating cancer
EP4157923A2 (en) 2020-05-29 2023-04-05 President And Fellows Of Harvard College Living cells engineered with polyphenol-functionalized biologically active nanocomplexes
CN115916231A (zh) 2020-06-03 2023-04-04 勃林格殷格翰国际有限公司 编码CD80胞外域Fc融合蛋白的重组弹状病毒
WO2021247836A1 (en) 2020-06-03 2021-12-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods for targeting shp-2 to overcome resistance
US11767353B2 (en) 2020-06-05 2023-09-26 Theraly Fibrosis, Inc. Trail compositions with reduced immunogenicity
WO2021253041A1 (en) 2020-06-10 2021-12-16 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Naphthyridine derivatives useful as alk5 inhibitors
EP4165169A1 (en) 2020-06-11 2023-04-19 Novartis AG Zbtb32 inhibitors and uses thereof
EP4165415A1 (en) 2020-06-12 2023-04-19 Genentech, Inc. Methods and compositions for cancer immunotherapy
KR20230025691A (ko) 2020-06-16 2023-02-22 제넨테크, 인크. 삼중 음성 유방암을 치료하기 위한 방법과 조성물
CN115916194A (zh) 2020-06-18 2023-04-04 锐新医药公司 用于延迟、预防和治疗针对ras抑制剂的获得性抗性的方法
TW202214857A (zh) 2020-06-19 2022-04-16 法商昂席歐公司 新型結合核酸分子及其用途
AU2021291011A1 (en) 2020-06-19 2023-01-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to CD3 and CD19
WO2021260528A1 (en) 2020-06-23 2021-12-30 Novartis Ag Dosing regimen comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives
WO2021260443A1 (en) 2020-06-24 2021-12-30 Bayer Aktiengesellschaft Combinations of 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolines
WO2021262969A1 (en) 2020-06-24 2021-12-30 The General Hospital Corporation Materials and methods of treating cancer
US20230293530A1 (en) 2020-06-24 2023-09-21 Yeda Research And Development Co. Ltd. Agents for sensitizing solid tumors to treatment
KR20230027082A (ko) 2020-06-25 2023-02-27 셀진 코포레이션 조합 요법을 사용한 암의 치료 방법
IL299149A (en) 2020-06-26 2023-02-01 Amgen Inc IL-10 mutants and their related proteins
CN116209677A (zh) * 2020-06-26 2023-06-02 索伦托药业有限公司 抗pd1抗体及其用途
JP2023532339A (ja) 2020-06-29 2023-07-27 フラグシップ パイオニアリング イノベーションズ ブイ，インコーポレーテッド サノトランスミッションを促進するためにエンジニアリングされたウイルス及び癌の処置におけるそれらの使用
EP4172621A1 (en) 2020-06-30 2023-05-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the risk of recurrence and/or death of patients suffering from a solid cancer after preoperative adjuvant therapies
CN115843335A (zh) 2020-06-30 2023-03-24 国家医疗保健研究所 用于预测患有实体癌的患者在术前辅助治疗和根治性手术后复发和/或死亡风险的方法
KR20230033647A (ko) 2020-06-30 2023-03-08 멘두스 비.브이. 난소암 백신에서 백혈병 유래 세포의 용도
KR20230035598A (ko) 2020-07-07 2023-03-14 셀진 코포레이션 (s)-4-(4-(4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)메틸)벤질)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조니트릴을 포함하는 약제학적 조성물 및 이를 사용하는 방법
CA3182579A1 (en) 2020-07-07 2022-01-13 Ugur Sahin Therapeutic rna for hpv-positive cancer
WO2022009157A1 (en) 2020-07-10 2022-01-13 Novartis Ag Lhc165 and spartalizumab combinations for treating solid tumors
US20230233690A1 (en) 2020-07-10 2023-07-27 The Regents Of The University Of Michigan Androgen receptor protein degraders
WO2022011204A1 (en) 2020-07-10 2022-01-13 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule androgen receptor protein degraders
WO2022015716A2 (en) * 2020-07-13 2022-01-20 The Children's Medical Center Corporation Novel anti-pd1 antibodies for inhibiting t-cell activity
TW202216778A (zh) 2020-07-15 2022-05-01 美商安進公司 Ｔｉｇｉｔ及ｃｄ１１２ｒ阻斷
US11787775B2 (en) 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
BR112023001487A2 (pt) * 2020-07-27 2023-02-14 Macrogenics Inc Método para tratar um câncer, método para estimular células imunes, kit farmacêutico e uso do kit farmacêutico
US20230266332A1 (en) 2020-07-28 2023-08-24 Inserm (Institut National De La Santè Et De La Recherch Médicale) Methods and compositions for preventing and treating a cancer
TW202221031A (zh) 2020-07-30 2022-06-01 英商阿法克塔生命科學有限公司 血清半衰期延長之pd-l1抑制多肽
CN116134027A (zh) 2020-08-03 2023-05-16 诺华股份有限公司 杂芳基取代的3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途
WO2022031884A2 (en) 2020-08-05 2022-02-10 Synthekine, Inc. Il2rg binding molecules and methods of use
EP4192490A1 (en) 2020-08-05 2023-06-14 Synthekine, Inc. IL27Ra BINDING MOLECULES AND METHODS OF USE
KR20230065259A (ko) 2020-08-05 2023-05-11 신테카인, 인크. Il10 수용체 결합 분자 및 사용 방법
EP4196612A1 (en) 2020-08-12 2023-06-21 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
CN116194480A (zh) 2020-08-13 2023-05-30 百时美施贵宝公司 将il-2重定向到目的靶细胞的方法
CN116761818A (zh) 2020-08-26 2023-09-15 马伦戈治疗公司 检测trbc1或trbc2的方法
KR20230056761A (ko) 2020-08-26 2023-04-27 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 Pd-1 저해제의 투여에 의한 암 치료 방법
CN111944052B (zh) * 2020-08-26 2022-02-11 中国药科大学 抗TNF-α/PD-1双特异性抗体及其应用
BR112023003427A2 (pt) 2020-08-28 2023-03-21 Bristol Myers Squibb Co Terapia com antagonista de lag-3 para carcinoma hepatocelular
WO2022047093A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 Incyte Corporation Vinyl imidazole compounds as inhibitors of kras
AU2021334361A1 (en) 2020-08-31 2023-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Cell localization signature and immunotherapy
CN111808196B (zh) * 2020-08-31 2020-12-29 北京百奥赛图基因生物技术有限公司 抗pd-1抗体及其用途
WO2022049526A1 (en) 2020-09-02 2022-03-10 Pharmabcine Inc. Combination therapy of a pd-1 antagonist and an antagonist for vegfr-2 for treating patients with cancer
AU2021344830A1 (en) 2020-09-03 2023-04-06 Revolution Medicines, Inc. Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations
IL300975A (en) 2020-09-03 2023-04-01 Regeneron Pharma Methods for treating cancer pain by administering a PD-1 inhibitor
EP4210734A1 (en) 2020-09-14 2023-07-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Heterologous prime boost vaccine
KR20230067635A (ko) 2020-09-15 2023-05-16 레볼루션 메디슨즈, 인크. 암의 치료에서 ras 억제제로서 인돌 유도체
EP4222171A1 (en) 2020-10-02 2023-08-09 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Combination of antibodies for treating cancer with reduced cytokine release syndrome
WO2022072783A1 (en) 2020-10-02 2022-04-07 Incyte Corporation Bicyclic dione compounds as inhibitors of kras
CN116406369A (zh) 2020-10-05 2023-07-07 百时美施贵宝公司 用于浓缩蛋白质的方法
WO2022076606A1 (en) 2020-10-06 2022-04-14 Iovance Biotherapeutics, Inc. Treatment of nsclc patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies
US20230364127A1 (en) 2020-10-06 2023-11-16 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicle-aso constructs targeting stat6
EP4225330A1 (en) 2020-10-06 2023-08-16 Iovance Biotherapeutics, Inc. Treatment of nsclc patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies
CA3192963A1 (en) 2020-10-08 2022-04-14 Esteban Pombo-Villar Immunotherapy for the treatment of cancer
WO2022074107A1 (en) 2020-10-09 2022-04-14 Worldwide Innovative Network Novel prediction method and gene signatures for the treatment of cancer
WO2022079270A1 (en) 2020-10-16 2022-04-21 Université D'aix-Marseille Anti-gpc4 single domain antibodies
WO2022084325A1 (en) 2020-10-20 2022-04-28 Institut Curie Metallic trans-(n-heterocyclic carbene)-amine-platinum complexes and uses thereof for treating cancer
JP2023545566A (ja) 2020-10-20 2023-10-30 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｐｄ－１軸結合アンタゴニストとｌｒｒｋ２阻害剤との併用療法
TW202233671A (zh) 2020-10-20 2022-09-01 美商建南德克公司 Ｐｅｇ結合抗ｍｅｒｔｋ抗體及其使用方法
WO2022084531A1 (en) 2020-10-23 2022-04-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating glioma
EP4232019A1 (en) 2020-10-23 2023-08-30 Bristol-Myers Squibb Company Lag-3 antagonist therapy for lung cancer
WO2022092085A1 (ja) 2020-10-28 2022-05-05 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療用医薬組成物
WO2022093981A1 (en) 2020-10-28 2022-05-05 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ptpn22 inhibitors and pd-l1 binding antagonists
MX2023004847A (es) 2020-10-28 2023-07-11 Ikena Oncology Inc Combinación de un inhibidor del receptor de hidrocarburos de arilo (ahr) con un inhibidor de pdx o doxorrubicina.
JP2023548064A (ja) 2020-11-04 2023-11-15 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｃｄ２０／抗ｃｄ３二重特異性抗体及び抗ｃｄ７９ｂ抗体薬物コンジュゲートによる処置のための投与
US20220162329A1 (en) 2020-11-04 2022-05-26 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies
EP4240766A2 (en) 2020-11-04 2023-09-13 Genentech, Inc. Subcutaneous dosing of anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies
EP4240424A1 (en) 2020-11-04 2023-09-13 Heidelberg Pharma Research GmbH Composition comprising a combination of immune checkpoint inhibitor and antibody-amatoxin conjugate for use in cancer therapy
TW202233615A (zh) 2020-11-06 2022-09-01 美商英塞特公司 Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之結晶形式
AU2021373044A1 (en) 2020-11-06 2023-06-08 Incyte Corporation Process for making a pd-1/pd-l1 inhibitor and salts and crystalline forms thereof
WO2022097060A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Novartis Ag Cd19 binding molecules and uses thereof
WO2022099018A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process of preparing a pd-1/pd-l1 inhibitor
TW202233248A (zh) 2020-11-08 2022-09-01 美商西健公司 組合療法
EP4244253A1 (en) 2020-11-12 2023-09-20 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Antibodies conjugated or fused to the receptor-binding domain of the sars-cov-2 spike protein and uses thereof for vaccine purposes
IL302728A (en) 2020-11-13 2023-07-01 Catamaran Bio Inc Genetically modified natural killer cells and methods of using them
JPWO2022102731A1 (no) 2020-11-13 2022-05-19
WO2022101463A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of the last c-terminal residues m31/41 of zikv m ectodomain for triggering apoptotic cell death
WO2022101484A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for predicting and treating uveal melanoma
WO2022101481A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for predicting and treating uveal melanoma
CA3200671A1 (en) 2020-11-17 2022-05-27 Seagen Inc. Methods of treating cancer with a combination of tucatinib and an anti-pd-1/anti-pd-l1 antibody
EP4247352A1 (en) 2020-11-18 2023-09-27 Institut Curie Dimers of biguanidines and their therapeutic uses
WO2022112198A1 (en) 2020-11-24 2022-06-02 Worldwide Innovative Network Method to select the optimal immune checkpoint therapies
EP4251645A1 (en) 2020-11-25 2023-10-04 Catamaran Bio, Inc. Cellular therapeutics engineered with signal modulators and methods of use thereof
TW202227089A (zh) 2020-11-30 2022-07-16 大陸商杭州阿諾生物醫藥科技有限公司 用於治療ｐｉｋ３ｃａ突變癌症的組合療法
MX2023006488A (es) 2020-12-02 2023-06-20 Genentech Inc Procedimientos y composiciones para el tratamiento neoadyuvante y adyuvante del carcinoma urotelial.
WO2022120179A1 (en) 2020-12-03 2022-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Multi-tumor gene signatures and uses thereof
CA3201219A1 (en) 2020-12-04 2022-06-09 Mir Ali Ionizable cationic lipids and lipid nanoparticles, and methods of synthesis and use thereof
US20240050432A1 (en) 2020-12-08 2024-02-15 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Eganelisib for use in the treatment of pd-l1 negative cancer
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
WO2022130206A1 (en) 2020-12-16 2022-06-23 Pfizer Inc. TGFβr1 INHIBITOR COMBINATION THERAPIES
WO2022129512A1 (en) 2020-12-17 2022-06-23 Ose Immunotherapeutics Bifunctional anti-pd1/il-7 molecules
EP4055055B1 (en) 2020-12-18 2023-11-22 LamKap Bio beta AG Bispecific antibodies against ceacam5 and cd47
WO2022135666A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Treatment schedule for cytokine proteins
TW202245808A (zh) 2020-12-21 2022-12-01 德商拜恩迪克公司 用於治療癌症之治療性ｒｎａ
WO2022135667A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Therapeutic rna for treating cancer
CN117396472A (zh) 2020-12-22 2024-01-12 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 Sos1抑制剂及其用途
JP2024501029A (ja) 2020-12-28 2024-01-10 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｐｄ１／ｐｄ－ｌ１抗体の皮下投与
AU2021411486A1 (en) 2020-12-28 2023-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Antibody compositions and methods of use thereof
CA3207066A1 (en) 2020-12-29 2022-07-07 Incyte Corporation Combination therapy comprising a2a/a2b inhibitors, pd-1/pd-l1 inhibitors, and anti-cd73 antibodies
JP2024501845A (ja) 2020-12-31 2024-01-16 アイオバンス バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド 腫瘍浸潤リンパ球の自動化された産生のためのデバイス及びプロセス
WO2022148781A1 (en) 2021-01-05 2022-07-14 Institut Curie Combination of mcoln activators and immune checkpoint inhibitors
MX2023007846A (es) 2021-01-06 2023-07-07 F Hoffmann La Roche Ag Tratamiento conjunto que usa un anticuerpo biespecifico contra pd1-lag3 y un anticuerpo biespecifico de linfocitos t cd20.
KR20230129467A (ko) 2021-01-08 2023-09-08 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-푸코실-gm1 항체를 사용하는 조합 요법
EP4274616A2 (en) 2021-01-11 2023-11-15 Synthekine, Inc. Compositions and methods related to receptor pairing
IL304031A (en) 2021-01-14 2023-08-01 Inst Curie Variants of single-domain HER2 antibodies and their chimeric antigenic receptors
WO2022155541A1 (en) 2021-01-14 2022-07-21 AskGene Pharma, Inc. Interferon prodrugs and methods of making and using the same
JP2024503480A (ja) 2021-01-19 2024-01-25 ウィリアム マーシュ ライス ユニバーシティ ポリペプチドの骨特異的送達法
CA3203705A1 (en) 2021-01-22 2022-07-28 Erik Hans MANTING Methods of tumor vaccination
JP2024505049A (ja) 2021-01-29 2024-02-02 ノバルティス アーゲー 抗ｃｄ７３及び抗ｅｎｔｐｄ２抗体のための投与方式並びにその使用
WO2022165403A1 (en) 2021-02-01 2022-08-04 Yale University Chemotherapeutic bioadhesive particles with immunostimulatory molecules for cancer treatment
CN115105600A (zh) 2021-02-10 2022-09-27 同润生物医药(上海)有限公司 一种PI3Kδ/γ的药物组合及其治疗肿瘤的方法
WO2022174102A1 (en) 2021-02-12 2022-08-18 Synthorx, Inc. Lung cancer combination therapy with il-2 conjugates and an anti-pd-1 antibody or antigen-binding fragment thereof
US20220267446A1 (en) * 2021-02-18 2022-08-25 Qilu Puget Sound Biotherapeutics Corporation Combinations of anti-pd1 and anti-ctla4 antibodies
KR20220118963A (ko) 2021-02-19 2022-08-26 (주)샤페론 Pd-l1 및 cd47에 대한 이중특이적 단일 도메인 항체 및 이의 용도
WO2022177393A1 (ko) 2021-02-19 2022-08-25 (주)샤페론 Pd-l1에 대한 단일 도메인 항체 및 이의 용도
CA3212345A1 (en) 2021-03-02 2022-09-09 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Substituted pyridines as dnmt1 inhibitors
WO2022187423A1 (en) 2021-03-03 2022-09-09 The Regents Of The University Of Michigan Cereblon ligands
WO2022187419A1 (en) 2021-03-03 2022-09-09 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule degraders of androgen receptor
EP4301138A2 (en) 2021-03-05 2024-01-10 Iovance Biotherapeutics, Inc. Tumor storage and cell culture compositions
CN117677634A (zh) 2021-03-05 2024-03-08 利达提斯有限公司 三聚体多肽及其在治疗癌症中的用途
WO2022189618A1 (en) 2021-03-12 2022-09-15 Institut Curie Nitrogen-containing heterocycles as radiosensitizers
US20220305100A1 (en) 2021-03-12 2022-09-29 Dcprime B.V. Methods of vaccination and use of cd47 blockade
WO2022194908A1 (en) 2021-03-17 2022-09-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
CN117321418A (zh) 2021-03-18 2023-12-29 诺华股份有限公司 癌症生物标志物及其使用方法
JP2024512478A (ja) 2021-03-19 2024-03-19 ハイデルベルク ファルマ リサーチ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｂリンパ球特異的アマトキシン抗体コンジュゲート
WO2022198101A1 (en) 2021-03-19 2022-09-22 Trained Therapeutix Discovery, Inc. Compounds for regulating trained immunity, and their methods of use
WO2022204672A1 (en) 2021-03-23 2022-09-29 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer in immunosuppressed or immunocompromised patients by administering a pd-1 inhibitor
TW202304506A (zh) 2021-03-25 2023-02-01 日商安斯泰來製藥公司 涉及抗claudin 18.2抗體的組合治療以治療癌症
EP4314348A1 (en) 2021-03-25 2024-02-07 Oncxerna Therapeutics, Inc. Targeted therapies in cancer
WO2022212400A1 (en) 2021-03-29 2022-10-06 Juno Therapeutics, Inc. Methods for dosing and treatment with a combination of a checkpoint inhibitor therapy and a car t cell therapy
JP2024512669A (ja) 2021-03-31 2024-03-19 フラグシップ パイオニアリング イノベーションズ ブイ，インコーポレーテッド タノトランスミッションポリペプチド及び癌の処置におけるそれらの使用
TW202304995A (zh) * 2021-03-31 2023-02-01 荷蘭商美勒斯公司 新穎ｐｄ－１結合域
WO2022208353A1 (en) 2021-03-31 2022-10-06 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Antigen binding proteins and combinations thereof
EP4314068A1 (en) 2021-04-02 2024-02-07 The Regents Of The University Of California Antibodies against cleaved cdcp1 and uses thereof
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
US20220339152A1 (en) 2021-04-08 2022-10-27 Nurix Therapeutics, Inc. Combination therapies with cbl-b inhibitor compounds
BR112023020832A2 (pt) 2021-04-08 2023-12-19 Marengo Therapeutics Inc Moléculas multifuncionais ligadas a tcr e seus usos
WO2022217026A1 (en) 2021-04-09 2022-10-13 Seagen Inc. Methods of treating cancer with anti-tigit antibodies
WO2022214652A1 (en) 2021-04-09 2022-10-13 Ose Immunotherapeutics Scaffold for bifunctioanl molecules comprising pd-1 or cd28 and sirp binding domains
EP4319728A1 (en) 2021-04-09 2024-02-14 Genentech, Inc. Combination therapy with a raf inhibitor and a pd-1 axis inhibitor
BR112023020303A2 (pt) 2021-04-09 2023-11-14 Celldex Therapeutics Inc Anticorpos contra ilt4, anticorpo anti-ilt4/pd-l1 bispecífico e seus usos
IL307419A (en) 2021-04-09 2023-12-01 Ose Immunotherapeutics A new scaffold for bifunctional molecules with improved properties
JP2024513575A (ja) 2021-04-12 2024-03-26 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤及びネクチン－４標的化剤を含む併用療法
TW202309022A (zh) 2021-04-13 2023-03-01 美商努法倫特公司 用於治療具egfr突變之癌症之胺基取代雜環
WO2022219080A1 (en) 2021-04-14 2022-10-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) New method to improve nk cells cytotoxicity
WO2022221720A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Novartis Ag Antibody drug conjugates and methods for making thereof
KR20230171980A (ko) 2021-04-20 2023-12-21 씨젠 인크. 항체 의존성 세포 독성의 조절
WO2022223791A1 (en) 2021-04-23 2022-10-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating cell senescence accumulation related disease
CA3216276A1 (en) 2021-04-29 2022-11-03 Yardena Samuels T cell receptors directed against ras-derived recurrent neoantigens and methods of identifying same
JP2024516230A (ja) 2021-04-30 2024-04-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんのための治療及び診断方法並びに組成物
EP4330282A1 (en) 2021-04-30 2024-03-06 F. Hoffmann-La Roche AG Dosing for combination treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody and anti-cd79b antibody drug conjugate
WO2022227015A1 (en) 2021-04-30 2022-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Il4i1 inhibitors and methods of use
WO2022235870A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors for the treatment of cancer
CN117500811A (zh) 2021-05-05 2024-02-02 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
CR20230570A (es) 2021-05-05 2024-01-22 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
JP2024516970A (ja) 2021-05-07 2024-04-18 サーフィス オンコロジー， エルエルシー 抗ｉｌ－２７抗体及びその使用
EP4337763A1 (en) 2021-05-10 2024-03-20 Institut Curie Methods for the treatment of cancer, inflammatory diseases and autoimmune diseases
EP4340850A1 (en) 2021-05-17 2024-03-27 Iovance Biotherapeutics, Inc. Pd-1 gene-edited tumor infiltrating lymphocytes and uses of same in immunotherapy
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
EP4342492A1 (en) 2021-05-21 2024-03-27 Tianjin Lipogen Technology Co., Ltd Pharmaceutical combination and use thereof
CN113030475B (zh) * 2021-05-25 2021-08-10 泛肽生物科技(浙江)有限公司 一种基于细胞线粒体质量评估的t细胞pd-1检测方法
AU2022280921A1 (en) 2021-05-26 2023-12-07 Centro De Inmunologia Molecular Use of therapeutic compositions for the treatment of patients with tumours of epithelial origin
WO2022251359A1 (en) 2021-05-26 2022-12-01 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Bicyclic inhibitors of alk5 and methods of use
AU2022280511A1 (en) 2021-05-28 2023-12-14 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Combined use of ubenimex and immune checkpoint inhibitor
TW202307210A (zh) 2021-06-01 2023-02-16 瑞士商諾華公司 Ｃｄ１９和ｃｄ２２嵌合抗原受體及其用途
WO2022256538A1 (en) 2021-06-03 2022-12-08 Synthorx, Inc. Head and neck cancer combination therapy comprising an il-2 conjugate and cetuximab
GB202107994D0 (en) 2021-06-04 2021-07-21 Kymab Ltd Treatment of cancer
BR112023022097A2 (pt) 2021-06-07 2023-12-19 Agonox Inc Cxcr5, pd-1 e icos expressando células t cd4 reativas de tumor e seu uso
AR126101A1 (es) 2021-06-09 2023-09-13 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr
US11939331B2 (en) 2021-06-09 2024-03-26 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors
KR20240019111A (ko) 2021-06-10 2024-02-14 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 Cd47 저해 물질, 면역 체크포인트 저해 물질 및 표준 요법의 병용에 의한 암 치료법
TW202317623A (zh) 2021-06-14 2023-05-01 美商再生元醫藥公司 基於il2之治療劑及其使用方法
EP4355780A1 (en) 2021-06-18 2024-04-24 Alligator Bioscience AB Novel combination therapies and uses thereof
WO2023278641A1 (en) 2021-06-29 2023-01-05 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Immune cells engineered to promote thanotransmission and uses thereof
BR112023026966A2 (pt) 2021-07-02 2024-03-12 Hoffmann La Roche Métodos para tratar um indivíduo com melanoma, para alcançar uma resposta clínica, para tratar um indivíduo com linfoma não hodgkin, para tratar uma população de indivíduos com linfoma não hodgkin e para tratar um indivíduo com câncer colorretal metastático
WO2023280790A1 (en) 2021-07-05 2023-01-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Gene signatures for predicting survival time in patients suffering from renal cell carcinoma
US20230056631A1 (en) 2021-07-07 2023-02-23 Incyte Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of kras
AU2022312698A1 (en) 2021-07-13 2024-01-25 BioNTech SE Multispecific binding agents against cd40 and cd137 in combination therapy for cancer
US20230114765A1 (en) 2021-07-14 2023-04-13 Incyte Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of kras
AU2022314735A1 (en) 2021-07-19 2024-02-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Combination of checkpoint inhibitors and an oncolytic virus for treating cancer
WO2023010094A2 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating cancer
AU2022317820A1 (en) 2021-07-28 2023-12-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods and compositions for treating cancer
WO2023010080A1 (en) 2021-07-30 2023-02-02 Seagen Inc. Treatment for cancer
WO2023007472A1 (en) 2021-07-30 2023-02-02 ONA Therapeutics S.L. Anti-cd36 antibodies and their use to treat cancer
WO2023012147A1 (en) 2021-08-03 2023-02-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific antibodies and methods of use
WO2023015198A1 (en) 2021-08-04 2023-02-09 Genentech, Inc. Il15/il15r alpha heterodimeric fc-fusion proteins for the expansion of nk cells in the treatment of solid tumours
CA3228262A1 (en) 2021-08-04 2023-02-09 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Lat activating chimeric antigen receptor t cells and methods of use thereof
WO2023011879A1 (en) 2021-08-05 2023-02-09 Institut Curie Scanning dynamic device for minibeams production
AU2022332285A1 (en) 2021-08-23 2024-02-15 Immunitas Therapeutics, Inc. Anti-cd161 antibodies and uses thereof
CA3229855A1 (en) 2021-08-31 2023-03-09 Incyte Corporation Naphthyridine compounds as inhibitors of kras
TW202325306A (zh) 2021-09-02 2023-07-01 美商天恩治療有限公司 改良免疫細胞之生長及功能的方法
AU2022340907A1 (en) 2021-09-02 2024-03-07 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Anti-cecam6 antibodies with reduced side-effects
AU2022341239A1 (en) 2021-09-08 2024-03-21 Redona Therapeutics, Inc. Papd5 and/or papd7 inhibiting 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivatives
WO2023039583A1 (en) * 2021-09-10 2023-03-16 Trustees Of Tufts College Anti-pd-1 immunoglobulin polypeptides and uses thereof
WO2023036984A1 (en) 2021-09-13 2023-03-16 Plantibodies Genetically modified organism for recombinant protein production
WO2023041744A1 (en) 2021-09-17 2023-03-23 Institut Curie Bet inhibitors for treating pab1 deficient cancer
US20230151005A1 (en) 2021-09-21 2023-05-18 Incyte Corporation Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of kras
TW202321308A (zh) 2021-09-30 2023-06-01 美商建南德克公司 使用抗ｔｉｇｉｔ抗體、抗ｃｄ３８抗體及ｐｄ—１軸結合拮抗劑治療血液癌症的方法
WO2023051926A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 BioNTech SE Treatment involving non-immunogenic rna for antigen vaccination and pd-1 axis binding antagonists
WO2023056421A1 (en) 2021-10-01 2023-04-06 Incyte Corporation Pyrazoloquinoline kras inhibitors
WO2023060136A1 (en) 2021-10-05 2023-04-13 Cytovia Therapeutics, Llc Natural killer cells and methods of use thereof
TW202327595A (zh) 2021-10-05 2023-07-16 美商輝瑞大藥廠 用於治療癌症之氮雜內醯胺化合物的組合
WO2023057534A1 (en) 2021-10-06 2023-04-13 Genmab A/S Multispecific binding agents against pd-l1 and cd137 in combination
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
TW202333802A (zh) 2021-10-11 2023-09-01 德商拜恩迪克公司 用於肺癌之治療性rna(二)
CA3235146A1 (en) 2021-10-14 2023-04-20 Incyte Corporation Quinoline compounds as inhibitors of kras
AU2022372894A1 (en) 2021-10-20 2024-04-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compositions targeting bcma and methods of use thereof
WO2023076880A1 (en) 2021-10-25 2023-05-04 Board Of Regents, The University Of Texas System Foxo1-targeted therapy for the treatment of cancer
CA3234821A1 (en) 2021-10-28 2023-05-04 Suman Kumar VODNALA Methods for culturing immune cells
WO2023077090A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Lag-3 antagonist therapy for hematological cancer
WO2023078900A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating triple negative breast cancer (tnbc)
WO2023081730A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Teon Therapeutics, Inc. 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide derivatives as cannabinoid cb2 receptor modulators for the treatment of cancer
WO2023079428A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Pfizer Inc. Combination therapies using tlr7/8 agonist
WO2023080900A1 (en) 2021-11-05 2023-05-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for classifying and treating kidney cancer
WO2023083439A1 (en) 2021-11-09 2023-05-19 BioNTech SE Tlr7 agonist and combinations for cancer treatment
WO2023086835A1 (en) 2021-11-09 2023-05-19 Sensei Biotherapeutics, Inc. Anti-vista antibodies and uses thereof
TW202319073A (zh) 2021-11-12 2023-05-16 瑞士商諾華公司 用於治療肺癌的組合療法
WO2023088968A1 (en) 2021-11-17 2023-05-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Universal sarbecovirus vaccines
WO2023089032A1 (en) 2021-11-19 2023-05-25 Institut Curie Methods for the treatment of hrd cancer and brca-associated cancer
US20230226040A1 (en) 2021-11-22 2023-07-20 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a kras inhibitor
WO2023097211A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 The University Of Southern California Methods for enhancing immune checkpoint inhibitor therapy
WO2023097195A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 Genentech, Inc. Therapeutic indazole compounds and methods of use in the treatment of cancer
US20230203062A1 (en) 2021-11-24 2023-06-29 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
WO2023102184A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Incyte Corporation Bicyclic amine compounds as cdk12 inhibitors
WO2023099763A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Institut Curie Sirt6 inhibitors for use in treating resistant hrd cancer
WO2023104910A1 (en) 2021-12-08 2023-06-15 Tessa Therapeutics Ltd. Treatment of lymphoma
US20230183251A1 (en) 2021-12-10 2023-06-15 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk12 inhibitors
WO2023111203A1 (en) 2021-12-16 2023-06-22 Onxeo New conjugated nucleic acid molecules and their uses
TW202340214A (zh) 2021-12-17 2023-10-16 美商健臻公司 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物
WO2023122573A1 (en) 2021-12-20 2023-06-29 Synthorx, Inc. Head and neck cancer combination therapy comprising an il-2 conjugate and pembrolizumab
WO2023118165A1 (en) 2021-12-21 2023-06-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
US20230192722A1 (en) 2021-12-22 2023-06-22 Incyte Corporation Salts and solid forms of an fgfr inhibitor and processes of preparing thereof
WO2023129438A1 (en) 2021-12-28 2023-07-06 Wisconsin Alumni Research Foundation Hydrogel compositions for use for depletion of tumor associated macrophages
WO2023130081A1 (en) 2021-12-30 2023-07-06 Neoimmunetech, Inc. Method of treating a tumor with a combination of il-7 protein and vegf antagonist
WO2023133280A1 (en) 2022-01-07 2023-07-13 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating recurrent ovarian cancer with bispecific anti-muc16 x anti-cd3 antibodies alone or in combination with anti-pd-1 antibodies
WO2023147371A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for hepatocellular carcinoma
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023154905A1 (en) 2022-02-14 2023-08-17 Gilead Sciences, Inc. Antiviral pyrazolopyridinone compounds
WO2023154799A1 (en) 2022-02-14 2023-08-17 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Combination immunotherapy for treating cancer
WO2023159102A1 (en) 2022-02-17 2023-08-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Combinations of checkpoint inhibitors and oncolytic virus for treating cancer
US20230277669A1 (en) 2022-02-24 2023-09-07 Amazentis Sa Uses of urolithins
WO2023164638A1 (en) 2022-02-25 2023-08-31 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for colorectal carcinoma
WO2023168404A1 (en) 2022-03-04 2023-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating a tumor
US20230279004A1 (en) 2022-03-07 2023-09-07 Incyte Corporation Solid forms, salts, and processes of preparation of a cdk2 inhibitor
WO2023169986A1 (en) 2022-03-07 2023-09-14 Mabxience Research, S.L. Stable formulations for antibodies
WO2023170606A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Alentis Therapeutics Ag Use of anti-claudin-1 antibodies to increase t cell availability
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023177772A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating recurrent epithelioid sarcoma with bispecific anti-muc16 x anti-cd3 antibodies alone or in combination with anti-pd-1 antibodies
WO2023178329A1 (en) 2022-03-18 2023-09-21 Bristol-Myers Squibb Company Methods of isolating polypeptides
WO2023180552A1 (en) 2022-03-24 2023-09-28 Institut Curie Immunotherapy targeting tumor transposable element derived neoantigenic peptides in glioblastoma
CN114835810B (zh) * 2022-03-31 2024-01-05 浙江特瑞思药业股份有限公司 一种抗pd-1纳米抗体及其应用
WO2023187024A1 (en) 2022-03-31 2023-10-05 Institut Curie Modified rela protein for inducing interferon expression and engineered immune cells with improved interferon expression
WO2023191816A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023192478A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy with anti-il-8 antibodies and anti-pd-1 antibodies for treating cancer
WO2023196877A1 (en) 2022-04-06 2023-10-12 Iovance Biotherapeutics, Inc. Treatment of nsclc patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies
WO2023196988A1 (en) 2022-04-07 2023-10-12 Modernatx, Inc. Methods of use of mrnas encoding il-12
WO2023194607A1 (en) 2022-04-07 2023-10-12 Institut Curie Myeloid cells modified by chimeric antigen receptor with cd40 and uses thereof for anti-cancer therapy
WO2023194608A1 (en) 2022-04-07 2023-10-12 Institut Curie Myeloid cells modified by chimeric antigen receptor and uses thereof for anti-cancer therapy
WO2023196987A1 (en) 2022-04-07 2023-10-12 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumor
WO2023196964A1 (en) 2022-04-08 2023-10-12 Bristol-Myers Squibb Company Machine learning identification, classification, and quantification of tertiary lymphoid structures
US11958906B2 (en) 2022-04-13 2024-04-16 Genentech, Inc. Pharmaceutical compositions of mosunetuzumab and methods of use
US20230406930A1 (en) 2022-04-13 2023-12-21 Genentech, Inc. Pharmaceutical compositions of therapeutic proteins and methods of use
WO2023211972A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Medical University Of South Carolina Chimeric antigen receptor modified regulatory t cells for treating cancer
WO2023213763A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Transgene Poxvirus encoding a binding agent comprising an anti- pd-l1 sdab
WO2023213764A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Transgene Fusion polypeptide comprising an anti-pd-l1 sdab and a member of the tnfsf
WO2023214325A1 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine derivatives and uses thereof as tet2 inhibitors
WO2023219613A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023218046A1 (en) 2022-05-12 2023-11-16 Genmab A/S Binding agents capable of binding to cd27 in combination therapy
WO2023224912A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating metastatic castration-resistant prostate cancer with bispecific anti-psma x anti-cd3 antibodies alone or in combination with anti-pd-1 antibodies
KR20230163305A (ko) 2022-05-19 2023-11-30 (주)샤페론 Pd-l1 및 cd47에 대한 이중특이적 인간화 단일 도메인 항체 및 이의 용도
WO2023228095A1 (en) 2022-05-24 2023-11-30 Daiichi Sankyo Company, Limited Dosage regimen of an anti-cdh6 antibody-drug conjugate
WO2023230554A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Pfizer Inc. Combination of a braf inhibitor, an egfr inhibitor, and a pd-1 antagonist for the treatment of braf v600e-mutant, msi-h/dmmr colorectal cancer
WO2023230541A1 (en) 2022-05-27 2023-11-30 Viiv Healthcare Company Piperazine derivatives useful in hiv therapy
WO2023227949A1 (en) 2022-05-27 2023-11-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dosing of cd38-binding fusion protein
WO2023235847A1 (en) 2022-06-02 2023-12-07 Bristol-Myers Squibb Company Antibody compositions and methods of use thereof
WO2023240058A2 (en) 2022-06-07 2023-12-14 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for cancer
US20240002331A1 (en) 2022-06-08 2024-01-04 Tidal Therapeutics, Inc. Ionizable cationic lipids and lipid nanoparticles, and methods of synthesis and use thereof
TW202402279A (zh) 2022-06-08 2024-01-16 美商英塞特公司 作為ｄｇｋ抑制劑之三環三唑并化合物
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2023245097A2 (en) 2022-06-16 2023-12-21 Cephalon Llc Anti-pd-1 antibody-attenuated il-2 immunoconjugates and uses thereof
WO2023242351A1 (en) 2022-06-16 2023-12-21 Lamkap Bio Beta Ag Combination therapy of bispecific antibodies against ceacam5 and cd47 and bispecific antibodies against ceacam5 and cd3
WO2023250430A1 (en) 2022-06-22 2023-12-28 Incyte Corporation Bicyclic amine cdk12 inhibitors
WO2023250400A1 (en) 2022-06-22 2023-12-28 Juno Therapeutics, Inc. Treatment methods for second line therapy of cd19-targeted car t cells
WO2024003353A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 Transgene Fusion protein comprising a surfactant-protein-d and a member of the tnfsf
WO2024003360A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 Institut Curie Biomarkers and uses thereof for the treatment of neuroblastoma
WO2024011114A1 (en) 2022-07-06 2024-01-11 Iovance Biotherapeutics, Inc. Devices and processes for automated production of tumor infiltrating lymphocytes
WO2024015731A1 (en) 2022-07-11 2024-01-18 Incyte Corporation Fused tricyclic compounds as inhibitors of kras g12v mutants
WO2024015864A1 (en) 2022-07-12 2024-01-18 Hotspot Therapeutics, Inc. Cbl-b inhibitors and anti-pd1/anti-pd-l1 for use in the treatment of cancer
WO2024015372A1 (en) 2022-07-14 2024-01-18 Teon Therapeutics, Inc. Adenosine receptor antagonists and uses thereof
WO2024013723A1 (en) 2022-07-15 2024-01-18 Pheon Therapeutics Ltd Antibody drug conjugates that bind cdcp1 and uses thereof
WO2024020432A1 (en) 2022-07-19 2024-01-25 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
EP4310197A1 (en) 2022-07-21 2024-01-24 Fundación para la Investigación Biomédica del Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda Method for identifying lung cancer patients for a combination treatment of immuno- and chemotherapy
WO2024023740A1 (en) 2022-07-27 2024-02-01 Astrazeneca Ab Combinations of recombinant virus expressing interleukin-12 with pd-1/pd-l1 inhibitors
WO2024023750A1 (en) 2022-07-28 2024-02-01 Astrazeneca Uk Limited Combination of antibody-drug conjugate and bispecific checkpoint inhibitor
WO2024028386A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Ose Immunotherapeutics Multifunctional molecule directed against cd28
US20240043560A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of Treating Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer with Bispecific Anti-PSMA x Anti-CD28 Antibodies in Combination with Anti-PD-1 Antibodies
WO2024028794A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Temple Therapeutics BV Methods for treating endometrial and ovarian hyperproliferative disorders
WO2024031091A2 (en) 2022-08-05 2024-02-08 Juno Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors specific for gprc5d and bcma
WO2024033400A1 (en) 2022-08-10 2024-02-15 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Sk2 inhibitor for the treatment of pancreatic cancer
WO2024033399A1 (en) 2022-08-10 2024-02-15 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Sigmar1 ligand for the treatment of pancreatic cancer
WO2024040175A1 (en) 2022-08-18 2024-02-22 Pulmatrix Operating Company, Inc. Methods for treating cancer using inhaled angiogenesis inhibitor
WO2024040264A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Massachusetts Institute Of Technology Compositions and methods for targeting dendritic cell lectins
WO2024049949A1 (en) 2022-09-01 2024-03-07 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
WO2024052356A1 (en) 2022-09-06 2024-03-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Inhibitors of the ceramide metabolic pathway for overcoming immunotherapy resistance in cancer
WO2024056716A1 (en) 2022-09-14 2024-03-21 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of dilated cardiomyopathy
WO2024068617A1 (en) 2022-09-26 2024-04-04 Institut Curie Myeloid cells expressing il-2 and uses thereof for quick anticancer therapy
WO2024069009A1 (en) 2022-09-30 2024-04-04 Alentis Therapeutics Ag Treatment of drug-resistant hepatocellular carcinoma
WO2024076926A1 (en) 2022-10-03 2024-04-11 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer with bispecific egfr x cd28 antibodies alone or in combination with anti-pd-1 antibodies
WO2024077095A1 (en) 2022-10-05 2024-04-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for classifying and treating bladder cancer
WO2024077166A1 (en) 2022-10-05 2024-04-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for classifying and treating lung cancer
WO2024077191A1 (en) 2022-10-05 2024-04-11 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Nucleic acid molecules encoding trif and additionalpolypeptides and their use in treating cancer
WO2024081736A2 (en) 2022-10-11 2024-04-18 Yale University Compositions and methods of using cell-penetrating antibodies
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives
CN116218786B (zh) * 2023-03-09 2024-01-23 山东大学齐鲁医院 一种多重基因编辑的通用型巨噬细胞及在制备抗肿瘤药物中的应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004056875A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-08 Wyeth Antibodies against pd-1 and uses therefor

Family Cites Families (157)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4399216A (en) 1980-02-25 1983-08-16 The Trustees Of Columbia University Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4634665A (en) 1980-02-25 1987-01-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US5179017A (en) 1980-02-25 1993-01-12 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4475196A (en) 1981-03-06 1984-10-02 Zor Clair G Instrument for locating faults in aircraft passenger reading light and attendant call control system
US4447233A (en) 1981-04-10 1984-05-08 Parker-Hannifin Corporation Medication infusion pump
US4439196A (en) 1982-03-18 1984-03-27 Merck & Co., Inc. Osmotic drug delivery system
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US4447224A (en) 1982-09-20 1984-05-08 Infusaid Corporation Variable flow implantable infusion apparatus
US4487603A (en) 1982-11-26 1984-12-11 Cordis Corporation Implantable microinfusion pump system
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4486194A (en) 1983-06-08 1984-12-04 James Ferrara Therapeutic device for administering medicaments through the skin
EP0154316B1 (en) 1984-03-06 1989-09-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Chemically modified lymphokine and production thereof
US4596556A (en) 1985-03-25 1986-06-24 Bioject, Inc. Hypodermic injection apparatus
US5374548A (en) 1986-05-02 1994-12-20 Genentech, Inc. Methods and compositions for the attachment of proteins to liposomes using a glycophospholipid anchor
MX9203291A (es) 1985-06-26 1992-08-01 Liposome Co Inc Metodo para acoplamiento de liposomas.
GB8601597D0 (en) 1986-01-23 1986-02-26 Wilson R H Nucleotide sequences
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US4954617A (en) 1986-07-07 1990-09-04 Trustees Of Dartmouth College Monoclonal antibodies to FC receptors for immunoglobulin G on human mononuclear phagocytes
US4881175A (en) 1986-09-02 1989-11-14 Genex Corporation Computer based system and method for determining and displaying possible chemical structures for converting double- or multiple-chain polypeptides to single-chain polypeptides
US5260203A (en) 1986-09-02 1993-11-09 Enzon, Inc. Single polypeptide chain binding molecules
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
EP0307434B2 (en) 1987-03-18 1998-07-29 Scotgen Biopharmaceuticals, Inc. Altered antibodies
US5013653A (en) 1987-03-20 1991-05-07 Creative Biomolecules, Inc. Product and process for introduction of a hinge region into a fusion protein to facilitate cleavage
US5091513A (en) 1987-05-21 1992-02-25 Creative Biomolecules, Inc. Biosynthetic antibody binding sites
ATE120761T1 (de) 1987-05-21 1995-04-15 Creative Biomolecules Inc Multifunktionelle proteine mit vorbestimmter zielsetzung.
US5258498A (en) 1987-05-21 1993-11-02 Creative Biomolecules, Inc. Polypeptide linkers for production of biosynthetic proteins
US5132405A (en) 1987-05-21 1992-07-21 Creative Biomolecules, Inc. Biosynthetic antibody binding sites
US4941880A (en) 1987-06-19 1990-07-17 Bioject, Inc. Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly
US4790824A (en) 1987-06-19 1988-12-13 Bioject, Inc. Non-invasive hypodermic injection device
GB8717430D0 (en) 1987-07-23 1987-08-26 Celltech Ltd Recombinant dna product
US5677425A (en) 1987-09-04 1997-10-14 Celltech Therapeutics Limited Recombinant antibody
GB8809129D0 (en) 1988-04-18 1988-05-18 Celltech Ltd Recombinant dna methods vectors and host cells
US5476996A (en) 1988-06-14 1995-12-19 Lidak Pharmaceuticals Human immune system in non-human animal
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
DE68925966T2 (de) 1988-12-22 1996-08-29 Kirin Amgen Inc Chemisch modifizierte granulocytenkolonie erregender faktor
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US5108921A (en) 1989-04-03 1992-04-28 Purdue Research Foundation Method for enhanced transmembrane transport of exogenous molecules
US5064413A (en) 1989-11-09 1991-11-12 Bioject, Inc. Needleless hypodermic injection device
US5312335A (en) 1989-11-09 1994-05-17 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5859205A (en) * 1989-12-21 1999-01-12 Celltech Limited Humanised antibodies
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6673986B1 (en) 1990-01-12 2004-01-06 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
DE69120146T2 (de) 1990-01-12 1996-12-12 Cell Genesys Inc Erzeugung xenogener antikörper
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
US6172197B1 (en) 1991-07-10 2001-01-09 Medical Research Council Methods for producing members of specific binding pairs
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
US5874299A (en) 1990-08-29 1999-02-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5877397A (en) 1990-08-29 1999-03-02 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US6300129B1 (en) 1990-08-29 2001-10-09 Genpharm International Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5789650A (en) 1990-08-29 1998-08-04 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5814318A (en) 1990-08-29 1998-09-29 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
WO1993012227A1 (en) 1991-12-17 1993-06-24 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
ES2246502T3 (es) 1990-08-29 2006-02-16 Genpharm International, Inc. Animales no humanos transgenicos capaces de producir anticuerpos heterologos.
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US6255458B1 (en) 1990-08-29 2001-07-03 Genpharm International High affinity human antibodies and human antibodies against digoxin
DK1024191T3 (da) 1991-12-02 2008-12-08 Medical Res Council Fremstilling af autoantistoffer fremvist på fag-overflader ud fra antistofsegmentbiblioteker
US5714350A (en) 1992-03-09 1998-02-03 Protein Design Labs, Inc. Increasing antibody affinity by altering glycosylation in the immunoglobulin variable region
WO1993022332A2 (en) 1992-04-24 1993-11-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Recombinant production of immunoglobulin-like domains in prokaryotic cells
US5260074A (en) 1992-06-22 1993-11-09 Digestive Care Inc. Compositions of digestive enzymes and salts of bile acids and process for preparation thereof
US5383851A (en) 1992-07-24 1995-01-24 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
GB9223377D0 (en) 1992-11-04 1992-12-23 Medarex Inc Humanized antibodies to fc receptors for immunoglobulin on human mononuclear phagocytes
CA2161351C (en) 1993-04-26 2010-12-21 Nils Lonberg Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
JPH08511420A (ja) 1993-06-16 1996-12-03 セルテック・セラピューテイクス・リミテッド 抗 体
US5625825A (en) 1993-10-21 1997-04-29 Lsi Logic Corporation Random number generating apparatus for an interface unit of a carrier sense with multiple access and collision detect (CSMA/CD) ethernet data network
IL108501A (en) 1994-01-31 1998-10-30 Mor Research Applic Ltd Antibodies and pharmaceutical compositions containing them
CA2143491C (en) 1994-03-01 2011-02-22 Yasumasa Ishida A novel peptide related to human programmed cell death and dna encoding it
US5869046A (en) 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US6121022A (en) 1995-04-14 2000-09-19 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US6410690B1 (en) 1995-06-07 2002-06-25 Medarex, Inc. Therapeutic compounds comprised of anti-Fc receptor antibodies
US5811097A (en) * 1995-07-25 1998-09-22 The Regents Of The University Of California Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
US6051227A (en) 1995-07-25 2000-04-18 The Regents Of The University Of California, Office Of Technology Transfer Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
US5855887A (en) 1995-07-25 1999-01-05 The Regents Of The University Of California Blockade of lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
AU718138B2 (en) 1995-08-29 2000-04-06 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Chimeric animal and method for constructing the same
US6632976B1 (en) 1995-08-29 2003-10-14 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Chimeric mice that are produced by microcell mediated chromosome transfer and that retain a human antibody gene
US5922845A (en) 1996-07-11 1999-07-13 Medarex, Inc. Therapeutic multispecific compounds comprised of anti-Fcα receptor antibodies
EP1007090B1 (en) * 1996-11-08 2009-12-30 Biogen Idec Inc. Identification of unique binding interactions between certain antibodies and the human b7.1 (cd80) and b7.2 (cd28) co-stimulatory antigens
US6277375B1 (en) 1997-03-03 2001-08-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Immunoglobulin-like domains with increased half-lives
JP2001523958A (ja) 1997-03-21 2001-11-27 ブライハム アンド ウィミンズ ホスピタル，インコーポレイテッド 免疫療法のｃｔｌａ−４結合ペプチド
JPH10291996A (ja) 1997-04-22 1998-11-04 Mitsubishi Chem Corp ロジウム錯体溶液の調製方法
EP1724282B1 (en) 1997-05-21 2013-05-15 Merck Patent GmbH Method for the production of non-immunogenic proteins
WO2004087163A2 (ja) * 1998-12-02 2004-10-14 Masato Kusunoki 薬物動態修飾化学療法
US6194551B1 (en) 1998-04-02 2001-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants
AU3657899A (en) 1998-04-20 1999-11-08 James E. Bailey Glycosylation engineering of antibodies for improving antibody-dependent cellular cytotoxicity
JP5341287B2 (ja) 1998-12-03 2013-11-13 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア Ｃｔｌａ−４遮断薬を用いる自己抗原に対するｔ細胞の刺激
KR100856446B1 (ko) 1998-12-23 2008-09-04 화이자 인크. Ｃｔｌａ－４에 대한 인간 단일클론 항체
US7041474B2 (en) 1998-12-30 2006-05-09 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid encoding human tango 509
HUP0104865A3 (en) 1999-01-15 2004-07-28 Genentech Inc Polypeptide variants with altered effector function
EP2275540B1 (en) 1999-04-09 2016-03-23 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Method for controlling the activity of immunologically functional molecule
US6316462B1 (en) * 1999-04-09 2001-11-13 Schering Corporation Methods of inducing cancer cell death and tumor regression
FR2794025A1 (fr) 1999-05-25 2000-12-01 Transgene Sa Composition destinee a la mise en oeuvre d'un traitement antitumoral ou antiviral chez un mammifere
AU5286999A (en) 1999-07-23 2001-02-13 Glaxo Group Limited Combination of an anti-ep-cam antibody with a chemotherapeutic agent
MXPA02000962A (es) 1999-07-29 2002-07-02 Medarex Inc Anticuerpos monoclonales humanos para her2/neu.
US6808710B1 (en) 1999-08-23 2004-10-26 Genetics Institute, Inc. Downmodulating an immune response with multivalent antibodies to PD-1
CA2383424C (en) 1999-08-23 2011-02-15 Gordon Freeman Novel b7-4 molecules and uses therefor
EP2829609A1 (en) * 1999-08-24 2015-01-28 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Human CTLA-4 antibodies and their uses
PT1234031T (pt) 1999-11-30 2017-06-26 Mayo Foundation B7-h1, uma nova molécula imunoregulatória
US6803192B1 (en) 1999-11-30 2004-10-12 Mayo Foundation For Medical Education And Research B7-H1, a novel immunoregulatory molecule
AU2001233027A1 (en) 2000-01-27 2001-08-07 Genetics Institute, Llc Antibodies against ctla4 (cd152), conjugates comprising same, and uses thereof
JP2003527441A (ja) 2000-03-22 2003-09-16 グラクソ グループ リミテッド 細胞周期を阻止する薬剤及び抗体を含む医薬
US7030219B2 (en) 2000-04-28 2006-04-18 Johns Hopkins University B7-DC, Dendritic cell co-stimulatory molecules
WO2002000730A2 (en) 2000-06-28 2002-01-03 Genetics Institute, Llc. Pd-l2 molecules: novel pd-1 ligands and uses therefor
AU2002224595A1 (en) * 2000-07-31 2002-02-13 The Nisshin Oil Mills, Ltd. Antitumor agents
EP1368061B1 (en) 2000-10-20 2008-12-24 Tsuneya Ohno Fusion cells and cytokine compositions for treatment of disease
US7132109B1 (en) 2000-10-20 2006-11-07 University Of Connecticut Health Center Using heat shock proteins to increase immune response
JP3523245B1 (ja) 2000-11-30 2004-04-26 メダレックス，インコーポレーテッド ヒト抗体作製用トランスジェニック染色体導入齧歯動物
JP2002194491A (ja) 2000-12-27 2002-07-10 Daido Steel Co Ltd ばね用鋼材
AR036993A1 (es) * 2001-04-02 2004-10-20 Wyeth Corp Uso de agentes que modulan la interaccion entre pd-1 y sus ligandos en la submodulacion de respuestas inmunologicas
WO2002079499A1 (en) 2001-04-02 2002-10-10 Wyeth Pd-1, a receptor for b7-4, and uses therefor
AU2002258941A1 (en) 2001-04-20 2002-11-05 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods of enhancing cell responsiveness
US6727072B2 (en) 2001-05-01 2004-04-27 Dako Corporation EGF-r detection kit
WO2002092780A2 (en) 2001-05-17 2002-11-21 Diversa Corporation Novel antigen binding molecules for therapeutic, diagnostic, prophylactic, enzymatic, industrial, and agricultural applications, and methods for generating and screening thereof
IL149701A0 (en) * 2001-05-23 2002-11-10 Pfizer Prod Inc Use of anti-ctla-4 antibodies
US6592849B2 (en) 2001-06-21 2003-07-15 Colgate Palmolive Company Chewing gum to control malodorous breath
JP2003029846A (ja) 2001-07-11 2003-01-31 Sanyo Electric Co Ltd 流量調整器および流量調整器を備えた飲料供給装置
WO2003006636A1 (de) 2001-07-12 2003-01-23 Genethor Gmbh Reduktion der stimulationsfähigkeit von antigen präsentierenden zellen
ATE524495T1 (de) * 2001-07-31 2011-09-15 Ono Pharmaceutical Co Pd-1-spezifische substanz
IL145926A0 (en) 2001-10-15 2002-07-25 Mor Research Applic Ltd Peptide epitopes of mimotopes useful in immunomodulation
ES2326964T3 (es) 2001-10-25 2009-10-22 Genentech, Inc. Composiciones de glicoproteina.
WO2003042402A2 (en) * 2001-11-13 2003-05-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Agents that modulate immune cell activation and methods of use thereof
AU2003224604B2 (en) * 2002-01-28 2007-06-14 Medarex, Inc. Human monoclonal antibodies to prostate specific membrane antigen (PSMA)
WO2003074679A2 (en) 2002-03-01 2003-09-12 Xencor Antibody optimization
US20040110704A1 (en) 2002-04-09 2004-06-10 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cells of which genome is modified
IL149820A0 (en) 2002-05-23 2002-11-10 Curetech Ltd Humanized immunomodulatory monoclonal antibodies for the treatment of neoplastic disease or immunodeficiency
AU2003245615A1 (en) * 2002-06-20 2004-01-06 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for modulating lymphocyte activity
FI2206517T3 (fi) 2002-07-03 2023-10-19 Ono Pharmaceutical Co Immuunopotentioivia koostumuksia käsittäen anti-PD-L1 -vasta-aineita
TWI323265B (en) 2002-08-06 2010-04-11 Glaxo Group Ltd Antibodies
ES2729974T3 (es) 2003-01-23 2019-11-07 Ono Pharmaceutical Co Anticuerpo específico de PD-1 y CD3 humanas
US7465446B2 (en) * 2003-05-30 2008-12-16 Medarex, Inc. Surrogate therapeutic endpoint for anti-CTLA4-based immunotherapy of disease
EP1661574B1 (en) * 2003-09-01 2017-04-19 Earthus, Inc. Beta-hydroxy short to medium chain fatty acid polymer
JP4905957B2 (ja) * 2003-10-16 2012-03-28 インスティトゥート オブ ヴァイロロジー Ｍｎ／ｃａ ｉｘおよび癌予後診断
WO2006021955A2 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Mor Research Applications Ltd. Use of bat monoclonal antibody for immunotherapy
MX2007004176A (es) 2004-10-06 2007-06-15 Mayo Foundation B7-h1 y metodos de diagnosis, prognosis, y tratamiento de cancer.
US7423128B2 (en) 2004-11-03 2008-09-09 Amgen Fremont Inc. Anti-properdin antibodies, and methods for making and using same
JP4005080B2 (ja) * 2004-11-25 2007-11-07 オリンパス株式会社 内視鏡装置
LT2439273T (lt) 2005-05-09 2019-05-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Žmogaus monokloniniai antikūnai prieš programuotos mirties 1(pd-1) baltymą, ir vėžio gydymo būdai, naudojant vien tik anti-pd-1 antikūnus arba derinyje su kitais imunoterapiniais vaistais
WO2006124269A2 (en) * 2005-05-16 2006-11-23 Amgen Fremont Inc. Human monoclonal antibodies that bind to very late antigen-1 for the treatment of inflammation and other disorders
CN105330741B (zh) 2005-07-01 2023-01-31 E.R.施贵宝&圣斯有限责任公司 抗程序性死亡配体1(pd-l1)的人单克隆抗体
NZ591130A (en) * 2008-08-25 2012-09-28 Amplimmune Inc Compositions comprising a PD-1 antagonists and cyclophosphamide and methods of use thereof
US9856320B2 (en) 2012-05-15 2018-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Cancer immunotherapy by disrupting PD-1/PD-L1 signaling
AR091649A1 (es) * 2012-07-02 2015-02-18 Bristol Myers Squibb Co Optimizacion de anticuerpos que se fijan al gen de activacion de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
MX2017002134A (es) * 2014-08-19 2017-09-13 Nat Univ Corporation Okayama Univ Agente para el tratamiento y/o prevencion de enfermedades asociadas con anormalidades inmunes.
US11638744B2 (en) * 2015-09-03 2023-05-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Immunity enhancing agent for cancer by Allergin-1 antagonist
WO2017059224A2 (en) * 2015-10-01 2017-04-06 Gilead Sciences, Inc. Combination of a btk inhibitor and a checkpoint inhibitor for treating cancers
US10617667B2 (en) * 2017-11-01 2020-04-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Method for treating brain tumors
EP3740506A1 (en) * 2018-01-16 2020-11-25 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating cancer with antibodies against tim3
JP6719117B2 (ja) * 2018-03-27 2020-07-08 国立大学法人京都大学 免疫チェックポイント阻害剤の奏効性の判定を補助する方法、試薬キット、装置及びコンピュータプログラム
CN112292399A (zh) * 2018-04-04 2021-01-29 百时美施贵宝公司 抗cd27抗体及其用途
KR20210018253A (ko) * 2018-05-31 2021-02-17 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 면역 체크포인트 저해약의 유효성 판정 바이오마커
PE20211284A1 (es) * 2018-11-16 2021-07-19 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos anti-nkg2a y usos de los mismos
TWI818120B (zh) * 2018-11-27 2023-10-11 日商小野藥品工業股份有限公司 藉由免疫檢查點阻礙藥與ｆｏｌｆｉｒｉｎｏｘ療法之併用的癌症治療
US20220117933A1 (en) * 2019-07-26 2022-04-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical Composition for Treating Tumor

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004056875A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-08 Wyeth Antibodies against pd-1 and uses therefor

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BROWN J. et al., Blockade of programmed death-1 ligands on dendritic cells enhances T cell activation and cytokine Production, Journal of Immunolgy, 2003, Vol. 170 (3), side 1257-1266, Dated: 01.01.0001 *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2007145419A (ru) 2009-06-20
US8008449B2 (en) 2011-08-30
IL187108A0 (en) 2008-02-09
EP2439273B1 (en) 2019-02-27
FR15C0087I2 (fr) 2017-01-06
CA2970873A1 (en) 2006-11-16
CN101213297B (zh) 2013-02-13
EP2418278A2 (en) 2012-02-15
US20140212422A1 (en) 2014-07-31
CN103059138B (zh) 2015-10-28
NZ563193A (en) 2010-05-28
NO341219B1 (no) 2017-09-18
EP2161336A1 (en) 2010-03-10
EP2439273A2 (en) 2012-04-11
JP2019103504A (ja) 2019-06-27
EP2161336B2 (en) 2017-03-29
EP1896582A4 (en) 2009-04-08
RU2016133899A (ru) 2018-02-22
KR20080011428A (ko) 2008-02-04
JP7443302B2 (ja) 2024-03-05
KR101498834B1 (ko) 2015-03-05
US9358289B2 (en) 2016-06-07
JP2024023539A (ja) 2024-02-21
EP2439272A2 (en) 2012-04-11
NO2018008I2 (no) 2018-02-14
HUS1500067I1 (hu) 2016-02-29
NO2018008I1 (no) 2018-02-14
RU2406760C3 (ru) 2017-11-28
CY2015057I2 (el) 2016-06-22
MX2007013978A (es) 2008-02-22
CA2607147C (en) 2018-07-17
JP2012158605A (ja) 2012-08-23
CN105315373A (zh) 2016-02-10
JP6975733B2 (ja) 2021-12-01
US20230272079A1 (en) 2023-08-31
WO2006121168A1 (en) 2006-11-16
PL2161336T5 (pl) 2017-10-31
CN101213297A (zh) 2008-07-02
RU2732924C2 (ru) 2020-09-24
US10441655B2 (en) 2019-10-15
US9084776B2 (en) 2015-07-21
SI2439273T1 (sl) 2019-05-31
LT2439273T (lt) 2019-05-10
CN103059138A (zh) 2013-04-24
KR20130114226A (ko) 2013-10-16
CN109485727A (zh) 2019-03-19
IL187108A (en) 2011-06-30
NL300782I2 (no) 2016-05-18
CN117534755A (zh) 2024-02-09
DK2161336T3 (da) 2013-10-28
TWI379898B (en) 2012-12-21
AU2006244885B2 (en) 2011-03-31
RU2010135087A (ru) 2012-02-27
US20090217401A1 (en) 2009-08-27
DK2161336T4 (en) 2017-04-24
PT2439273T (pt) 2019-05-13
EP2439272A3 (en) 2013-07-31
US8779105B2 (en) 2014-07-15
US9492540B2 (en) 2016-11-15
CA2607147A1 (en) 2006-11-16
JP2017052784A (ja) 2017-03-16
JP2014077015A (ja) 2014-05-01
DK2439273T3 (da) 2019-06-03
JP5028700B2 (ja) 2012-09-19
RU2013133714A (ru) 2015-01-27
US20150165025A1 (en) 2015-06-18
EP2161336B1 (en) 2013-07-31
AU2006244885A1 (en) 2006-11-16
US9387247B2 (en) 2016-07-12
RU2599417C3 (ru) 2017-11-28
CY2015057I1 (el) 2016-06-22
EP1896582A1 (en) 2008-03-12
NO20170138A1 (no) 2008-02-11
PL2439273T3 (pl) 2019-08-30
ES2427646T5 (es) 2017-08-22
JP2016033135A (ja) 2016-03-10
RU2406760C2 (ru) 2010-12-20
US20140348743A1 (en) 2014-11-27
CY1121648T1 (el) 2020-07-31
US20130133091A1 (en) 2013-05-23
LTC2161336I2 (lt) 2017-07-10
EP3530736A3 (en) 2019-11-06
HK1140793A1 (en) 2010-10-22
US20140328833A1 (en) 2014-11-06
IL208642A (en) 2012-08-30
JP6185971B2 (ja) 2017-08-23
PL2161336T3 (pl) 2014-01-31
KR20130032908A (ko) 2013-04-02
JP2021191793A (ja) 2021-12-16
NO20200470A1 (no) 2008-02-11
JP4361545B2 (ja) 2009-11-11
NO20075697L (no) 2008-02-11
LU92904I2 (fr) 2016-02-10
NO2023031I1 (no) 2023-08-23
EP3530736A2 (en) 2019-08-28
CA2970873C (en) 2022-05-17
ES2720160T3 (es) 2019-07-18
JP2009155338A (ja) 2009-07-16
BRPI0610235A2 (pt) 2010-06-08
CN105315373B (zh) 2018-11-09
FR15C0087I1 (no) 2016-01-22
BRPI0610235B8 (pt) 2021-05-25
JP2006340714A (ja) 2006-12-21
RU2494107C2 (ru) 2013-09-27
CA3151350A1 (en) 2006-11-16
EP2439273A3 (en) 2012-10-03
PT2161336E (pt) 2013-10-03
US20200138945A1 (en) 2020-05-07
ES2427646T3 (es) 2013-10-31
HUE044719T2 (hu) 2019-11-28
US20170088615A1 (en) 2017-03-30
SI2161336T1 (sl) 2013-11-29
TW200716743A (en) 2007-05-01
BRPI0610235B1 (pt) 2020-05-05
EP2418278A3 (en) 2012-07-04
KR101339628B1 (ko) 2013-12-09
US20140294852A1 (en) 2014-10-02
IL208642A0 (en) 2010-12-30
RU2599417C2 (ru) 2016-10-10
KR101318469B1 (ko) 2013-10-23
JP5872377B2 (ja) 2016-03-01
RU2016133899A3 (no) 2020-01-17
US9492539B2 (en) 2016-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7443302B2 (ja) Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ Ｄｅａｔｈ １（ＰＤ－１）に対するヒトモノクローナル抗体および抗ＰＤ－１抗体単独または他の免疫療法と併用した癌治療方法
US10844121B2 (en) Antibodies binding LAG-3 and uses thereof