CN108570012A - 1,3-苯并噁嗪-2,4(3h)-二酮衍生物及其合成方法和用途 - Google Patents

1,3-苯并噁嗪-2,4(3h)-二酮衍生物及其合成方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN108570012A
CN108570012A CN201810502037.2A CN201810502037A CN108570012A CN 108570012 A CN108570012 A CN 108570012A CN 201810502037 A CN201810502037 A CN 201810502037A CN 108570012 A CN108570012 A CN 108570012A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
benzoxazines
alkyl
preparation
diketone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201810502037.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108570012B (zh
Inventor
蒋玉仁
朱瑶
李雨婷
杨冰清
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Central South University
Original Assignee
Central South University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Central South University filed Critical Central South University
Priority to CN201810502037.2A priority Critical patent/CN108570012B/zh
Publication of CN108570012A publication Critical patent/CN108570012A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108570012B publication Critical patent/CN108570012B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/24—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D265/26—Two oxygen atoms, e.g. isatoic anhydride
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

本发明涉及具有乙酰胆碱酯酶与磷酸二酯酶V双酶抑制作用苯并噁嗪二酮衍生物及其合成方法和用途，具体涉及结构通式(I)的1,3苯并噁嗪‑2,4(3H)‑二酮衍生物，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和R9如说明书所给现的限定。本发明公开了这些化合物结构和合成方法及体外乙酰胆碱酯酶与磷酸二酯酶V的抑制活性，可进一步开发成为治疗阿尔茨海默症的新药。

Description

1,3-苯并噁嗪-2,4(3H)-二酮衍生物及其合成方法和用途
技术领域
本发明属药物化学领域，具体涉及1,3-苯并噁嗪-2,4(3H)-二酮衍生物及其合成方法和在医学上的应用。
背景技术
阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease,AD)是一种病程冗长、进行性退化性致死性中枢神经系统紊乱症。其病理特征主要为出现大面积大脑皮质萎缩，神经元之间形成由不溶性的Aβ构成的老年斑(senile plaques，SP)，脑神经细胞内tau蛋白异常聚集等。主要表现为渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等神经精神症状，严重影响社交、职业与生活功能。AD的发病率很高，已经成为当前老年医学面临的最为严峻的医学问题之一，因此AD的预防和药物的研发对人类的健康与发展则显得尤为重要。
乙酰胆碱酯酶抑制剂通过抑制乙酰胆碱酯酶的活性，延缓和阻止乙酰胆碱的水解，进而提高中枢神经系统的胆碱能水平，因而乙酰胆碱酯酶抑制剂用于AD的治疗。目前在临床上有五个可用的乙酰胆碱酯酶抑制剂类抗AD药物，分别是他可林、多奈哌齐、加兰他敏、石杉碱甲(Huperizine A)和利斯的明。随着分子生物学的不断发展以及AD相关研究的不断深入，认识到AD的发生和发展具有多机制、多因素作用的特点，单一靶点的乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物只能减轻AD症状，且持续单一用药会带来疗效下降及副作用增加的诸多问题，因而发展了“多靶点导向药物”(Multitarget-directed ligands，MTDLs)策略来研究抗神经退行性疾病药物。
近年研究发现，磷酸二酯酶V与AD患者脑内Aβ沉积、Tau蛋白高度磷酸化及学习记忆功能障碍等密切相关，其抑制剂能明显提高AD患者学习记忆能力，其机制与改善脑血管功能失调、促进神经递质释放、促进神经再生等有关，可作为抗AD治疗的靶点。因此，能同时作用于乙酰胆碱酯酶和磷酸二酯酶V的抑制剂具有更好的前景，它既能改善AD症状(抑制AChE)又能干预其病理过程(抑制Aβ的沉积)，为AD的治愈提供了新方向。
苯并噁嗪酮衍生物是一类重要的含氮杂环类化合物，该骨架广泛存在于天然产物，生物活性分子和药物分子中。研究表明，该类化合物具有良好而广泛的药理活性，可用于抗炎、抗肿瘤、抗血栓、减肥、代谢紊乱、神经退行性疾病等的治疗，例如中国专利CN107176932A公开了具有抗肿瘤的苯并噁嗪类化合物，对人乳腺癌细胞株抑制率最高达到88.％，中国专利CN87100658A公开了具有抗高血压、血管舒张等作用的苯并噁嗪类化合物。
本发明提供了一系列1,3-苯并噁嗪-2,4(3H)-二酮衍生物，结构新颖，具有良好的乙酰胆碱酯酶和磷酸二酯酶V抑制剂活性，可进一步开发为治疗阿尔茨海默症的药物。
发明内容
本发明的目的是提供一系列具有良好的乙酰胆碱酯酶及磷酸二酯酶V抑制活性的双靶点新型1,3-苯并噁嗪-2,4(3H)-二酮衍生物，可进一步开发为治疗阿尔茨海默症的药物，具体涉及一类1,3-苯并噁嗪-2,4(3H)-二酮衍生物。
本发明具有良好的乙酰胆碱酯酶及磷酸二酯酶V抑制活性的双靶点新型1,3- 苯并噁嗪-2,4(3H)-二酮衍生物具有通式(Ⅰ)的结构，可进一步开发为治疗阿尔茨海默症的药物。
其中，R1，R2，R3，R4为各自独立的选自H、F、Cl、Br、CN、NO2、CF3、 OCF3、OH、OR、OCOR、COOR、NH2、NHR、NRR、NHCOR、R，其中R为C1-6的烷基。
R5，R6，R7，R8，R9为各自独立的选自H、F、Cl、Br、CN、NO2、CF3、OCF3、 SCF3、OH、OR’、OCOR’、COOR’、NHR’、NR’R’、NHCOR’、R’，其中R’为C1-6的烷基、 C0-6烷基取代的C3-7脂环基、C0-6烷基取代的四氢吡咯基或四氢噁唑基或四氢噻唑基、C0-6烷基取代的哌啶基或哌嗪基或吗啉基、C0-6取代的呋喃基或吡咯基或噻吩基或咪唑基或噁唑基或噻唑基或三氮唑基、C0-6取代的苯基或吡啶基或嘧啶基。
式(I)中的各类基团可以用生物电子等排体或者同系列基团进行替换。
本发明的另一目的是为提供上述1,3-苯并噁嗪-2,4(3H)-二酮衍生物制备方法。
本发明合成了具有通式(I)的化合物。
本发明的新型1,3-苯并噁嗪-2,4(3H)-二酮衍生物的制备方法，其特征是采用水杨酰胺的衍生物为原料，与氯甲酸乙酯反应，环合形成苯并噁嗪母环。对甲基苯甲酸经NBS溴代后与二氯亚砜反应生成酰氯，然后与苯胺类化合物反应成酰胺，再与苯并噁嗪母环反应得到相应的产物。
式(I)化合物的制备反应步骤为：
本发明所涉及的新型化合物通过体外乙酰胆碱酯酶及磷酸二酯酶V抑制剂活性实验的药效学研究，结果显示所述化合物具有良好的乙酰胆碱酯酶及磷酸二酯酶V抑制活性，可进一步研制开发成为治疗阿尔茨海默症的新型药物。
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
4-甲基-(4-((2,4-二酮-2H-[1,3]苯并噁嗪基)甲基)苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(I1)的制备
(1)1,3-苯并噁嗪-2,4(3H)-二酮的制备
在250mL三口烧瓶中，加入水杨酰胺7g(0.051mol)，16mL乙腈和19mL 吡啶。在0-5℃下搅拌滴加5.32mL氯甲酸乙酯(0.056mol)溶解于10mL乙腈的溶液。缓慢升温至10℃搅拌30min，然后升温至回流继续搅拌反应，TLC跟踪至终点。稍冷后将反应液倒入冷水中，析出白色固体。抽滤，滤饼用乙醇重结晶，得白色片状晶体6.95g，熔点： 223-224℃，产率为83％。
(2)对溴甲基苯甲酸的制备
在100mL圆底烧瓶中加入40mL四氯化碳，3.00g对甲基苯甲酸，4.00g NBS 和0.1gAIBN，于90℃搅拌回流反应，TLC跟踪至终点，冷却至室温后抽滤，滤饼用温水洗涤除去反应产生的丁二酰亚胺后烘干，得产品4.02g，熔点：231-232℃，产率84％。
(3)对溴甲基苯甲酰氯的制备
在装有回流冷凝管和尾气吸收装置的100mL三口烧瓶中，加入4g对溴甲基苯甲酸和10mL二氯亚砜，加热至60℃搅拌反应，TLC跟踪至终点，减压蒸去溶剂二氯亚砜，得到4.5g产物，直接用于下一步反应。
(4)对氨基苯甲酸甲酯的制备
在装有温度计、回流冷凝管和尾气吸收装置的100mL三口烧瓶中，加入2.76 g(0.02mol)对氨基苯甲酸和30mL甲醇，在冰水浴下滴加5mL二氯亚砜，升温至回流反应， TLC跟踪至终点，旋蒸回收部分甲醇，然后加入冷水至固体完全溶解，用氨水调节pH至弱碱性，析出大量白色固体，过滤，滤饼用冷水洗涤，真空干燥，得到2.53g白色固体，熔点： 111-112℃，产率：84％。
(5)4-((4溴甲基)苯甲酰胺基)苯甲酸甲酯
在100mL三口烧瓶中，加入0.151g(0.001mol)对氨基苯甲酸甲酯和0.101g(0.01mol)三乙胺溶于10mL四氢呋喃溶液，冰浴搅拌下滴加0.235g(0.001mol)对溴甲基苯甲酰氯溶于10mL四氢呋喃的溶液，滴毕继续在冰水浴中搅拌反应，TLC跟踪至终点，然后倒入100mL冷水中，有大量固体析出，过滤，水洗，干燥得到0.305g白色粉末状固体，产率89％。
(6)4-甲基-(4-((2,4-二酮-2H-[1,3]苯并噁嗪基)甲基)苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(I1) 的制备
取0.163g(0.001mol)1,3-苯并噁嗪-2,4(3H)-二酮与0.347g(0.001mol)4-((4-溴甲基)苯甲酰胺基)苯甲酸甲酯溶于20mL DMF中，加入碳酸钾0.137g，室温下搅拌反应，TLC跟踪至反应终点，倒入冰水中，有大量白色固体析出，抽滤，水洗，干燥，乙酸乙酯重结晶，得到白色粉末状固体0.362g，熔点：279-280℃，产率84％。1H NMR(400MHz,DMSO) δ10.54(s,1H),8.02(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.99-7.90(m,6H),7.88-7.82(m,1H),7.55(d,J＝ 8.3Hz,2H),7.52-7.43(m,2H),5.16(s,2H),3.84(s,3H)。
实施例2
N-(2-氯苯基)-4-((2,4-二酮-2H-[1,3]苯并噁嗪基)甲基)苯甲酰胺(I2)的制备
取0.163g(0.001mol)1,3-苯并噁嗪-2,4(3H)-二酮和0.322g(0.001mol)4-溴甲基-N-(2-氯苯基)苯甲酰胺溶于20mL DMF中，加入碳酸钾0.137g，室温下搅拌反应，TLC跟踪至反应终点，倒入冰水中，有大量白色固体析出，抽滤，水洗，干燥，乙酸乙酯重结晶，得到白色粉末状固体0.345g，熔点：221-222℃，产率85％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.04 (s,1H),8.02(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.95(d,J＝8.3Hz,2H),7.89-7.81(m,1H),7.57(ddd,J＝18.2,11.1,4.7Hz,4H),7.52-7.44(m,2H),7.39(td,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.30(td,J＝7.7,1.6Hz, 1H),5.16(s,2H)。
实施例3
4-((2,4-二酮-2H-[1,3]苯并噁嗪基)甲基)-N-(对甲苯基)苯甲酰胺(I3)的制备
取0.163g(0.001mol)1,3-苯并噁嗪-2,4(3H)-二酮和0.303g(0.001mol)4-溴甲基-N-(4-甲基苯基)苯甲酰胺溶于20mLDMF中，加入碳酸钾0.137g，室温下搅拌反应，TLC 跟踪至反应终点，倒入冰水中，有大量白色固体析出，抽滤，水洗，干燥，乙酸乙酯重结晶，得到白色粉末状固体0.331g，熔点：264-265℃，产率86％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.14 (s,1H),8.02(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.95-7.79(m,3H),7.64(d,J＝8.4Hz,2H),7.60-7.40(m,4H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H),5.15(s,2H),2.28(s,3H)；13C NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):165.54,161.06,152.92,148.42,140.07,137.08,136.89,134.61,133.04,129.45,128.20,127.89, 127.83,125.90,120.81,116.91,114.67,45.43,20.97.
实施例4
4-((2,4-二酮-2H-[1,3]苯并噁嗪基)甲基)-N-(4-吗啡啉苯基)苯甲酰胺(I4)的制备
(1)4-(4-硝基苯基)吗啉的制备
取3.16g(0.02mol)对硝基氯苯于100mL圆底烧瓶中，加入25mL二甲基亚砜溶解，加入2.62g(0.03mol)吗啡啉，于油浴下控温100℃反应，TLC跟踪反应至终点，稍冷后，剧烈搅拌下缓慢加入30mL蒸馏水，析出大量黄色固体，抽滤，用冷水洗涤滤饼，干燥，得到4.04g黄色固体，熔点：149-150℃，产率97％。
(2)4-(4-吗啉基)苯胺的制备
于100mL圆底烧瓶中加入4g铁粉，30mL水和0.5mL冰醋酸，加热至回流 10min，然后加入3.12g(0.015mol)4-(4-硝基苯基)吗啉溶于20mL甲醇的溶液，搅拌反应， TLC跟踪反应至终点，加入少量无水亚硫酸钠，冷却之后用10％的碳酸钠溶液调节pH至8-9，用硅藻土过滤，滤饼用热的乙醇洗涤，滤液旋蒸部分溶剂之后，用乙酸乙酯萃取，依次用饱和碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到1.96g黄色固体，熔点：132-133℃，产率73％。
(3)4-((2,4-二酮-2H-[1,3]苯并噁嗪基)甲基)-N-(4-吗啡啉苯基)苯甲酰胺(I4)的制备
取0.163g(0.001mol)1,3-苯并噁嗪-2,4(3H)-二酮和0.374g(0.001mol)4-溴甲基-N-(4-吗啉基苯基)苯甲酰胺溶于20mLDMF中，加入碳酸钾0.137g，室温下搅拌反应， TLC跟踪至反应终点，倒入冰水中，有大量白色固体析出，抽滤，水洗，干燥，乙酸乙酯重结晶，得到白色粉末状固体0.357g，产率78％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.04(s,1H),8.02 (dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.93-7.83(m,3H),7.61(d,J＝9.0Hz,2H),7.57-7.41(m,4H),6.93(d,J ＝9.1Hz,2H),5.15(s,2H),3.78-3.70(m,4H),3.12-3.03(m,4H)。
实施例5
4-((2,4-二酮–2H-[1,3]苯并噁嗪基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺(I5)的制备
取0.163g(0.001mol)1,3-苯并噁嗪-2,4(3H)-二酮与0.319g(0.001mol)4-溴甲基-N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺溶于20mLDMF中，加入碳酸钾0.137g，室温下搅拌反应， TLC跟踪至反应终点，倒入冰水中，有大量白色固体析出，抽滤，水洗，干燥，乙酸乙酯重结晶，得到白色粉末状固体0.365g，产率91％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.10(s,1H), 8.02(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.93-7.81(m,3H),7.66(d,J＝9.0Hz,2H),7.56-7.42(m,4H),6.92 (d,J＝9.0Hz,2H),5.15(s,2H),3.74(s,3H)。
实施例6
4-((6-溴-2,4-二酮-2H-[1,3]苯并噁嗪基)甲基)-N-(对甲苯基)苯甲酰胺(I6)的制备
(1)5-溴-2-羟基苯甲酰胺的制备
在100mL圆底烧瓶中，将1.5g(0.011mol)水杨酰胺搅拌溶解于21.9mL冰醋酸中，室温下缓慢滴加0.556mL(0.011mol)液溴的冰醋酸溶液，搅拌反应，TLC跟踪反应至终点，将产物倒入冷水中，析出大量白色固体。抽滤，真空干燥箱50℃烘干，得白色粉末状固体1.85g，熔点：211-212℃，产率为78％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.05(s,1H), 8.46(s,1H),8.07(t,J＝5.8Hz,2H),7.56(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H)。
(2)6-溴-2H-[1,3]苯并噁嗪-2,4(3H)二酮
在装有滴液漏斗和温度计的100mL三口烧瓶中，加入5-溴-2-羟基苯甲酰胺0.8628g(0.004mol)溶解于2.5mL乙腈和6.5mL吡啶溶液，在0-5℃搅拌下滴加0.418mL 氯甲酸乙酯(0.004mol)溶解于2mL乙腈的溶液。缓慢升温至10℃，搅拌10min，然后升温至回流温度，TLC跟踪反应至终点，冷却至室温，将反应产物倒入冷水中，析出大量白色固体。抽滤，真空60℃烘干，乙醇重结晶，得白色片状晶体0.82g，熔点：234-235℃，产率为85％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.21(s,1H),8.00(d,J＝2.4Hz,1H),7.96(dd,J＝8.8, 2.5Hz,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H)。
(3)4-((6-溴-2,4-二酮-2H-[1,3]苯并噁嗪基)甲基)-N-(对甲苯基)苯甲酰胺(I6) 的制备
取0.240g(0.001mol)6-溴-2H-[1,3]苯并噁嗪-2,4(3H)-二酮和0.303g(0.001mol)4-溴甲基-N-(4-甲基苯基)苯甲酰胺溶于20mL DMF中，加入碳酸钾0.137g，室温下搅拌反应，TLC跟踪至反应终点，倒入冰水中，有大量白色固体析出，抽滤，水洗，干燥，乙酸乙酯重结晶，得到白色粉末状固体0.372g，产率80％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.14(s, 1H),8.09(d,J＝2.4Hz,1H),8.02(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.89(d,J＝8.3Hz,2H),7.64(d,J＝8.4Hz,2H),7.50(dd,J＝19.9,8.5Hz,3H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H),5.14(s,2H),2.28(s,3H)。
实施例7
4-((6-溴-2,4-二酮-2H-[1,3]苯并噁嗪基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺(I7)的制备
取0.240g(0.001mol)6-溴-2H-[1,3]苯并噁嗪-2,4(3H)-二酮和0.319g(0.001mol)4-溴甲基-N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺溶于20mL DMF中，加入碳酸钾0.137g，室温下搅拌反应，TLC跟踪至反应终点，倒入冰水中，有大量白色固体析出，抽滤，水洗，干燥，乙酸乙酯重结晶，得到白色粉末状固体0.367g，产率76％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.10 (s,1H),8.10(d,J＝2.5Hz,1H),8.02(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,2H),7.66(d,J ＝9.0Hz,2H),7.50(dd,J＝17.5,8.6Hz,3H),6.92(d,J＝9.1Hz,2H),5.14(s,2H),3.74(s,3H)。
实施例8
4-((6-溴-2,4-二酮-2H-[1,3]苯并噁嗪基)甲基)-N-(4-吗啉苯基)苯甲酰胺(I8)的制备
取0.240g(0.001mol)6-溴-2H-[1,3]苯并噁嗪-2,4(3H)-二酮和0.374g(0.001mol)4-溴甲基-N-(4-吗啉基苯基)苯甲酰胺溶于20mL DMF中，加入碳酸钾0.137g，室温下搅拌反应，TLC跟踪反应至终点，将反应产物倒入冰水中，析出大量白色固体，抽滤，水洗，干燥，得到白色粉末状固体0.406g，产率76％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.04(s,1H),8.10 (d,J＝2.4Hz,1H),8.02(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,2H),7.61(d,J＝9.0Hz,2H), 7.50(dd,J＝15.3,8.5Hz,3H),6.93(d,J＝9.1Hz,2H),5.14(s,2H),3.77-3.71(m,4H),3.10-3.04 (m,4H)。
实施例9
4-((7-甲基-2,4-二酮-2H-[1,3]苯并噁嗪基)甲基)-N-(4-四氢吡咯基苯基)苯甲酰胺(I9)的制备
取0.177g(0.001mol)6-甲基-2H-[1,3]苯并噁嗪-2,4(3H)-二酮和0.359g(0.001mol)4-溴甲基-N-(4-四氢吡咯基苯基)苯甲酰胺溶于20mL DMF中，加入碳酸钾0.137g，室温下搅拌反应，TLC跟踪反应至终点，将反应产物倒入冰水中，析出大量白色固体，抽滤，水洗，干燥，得到白色粉末状固体0.191g，产率42％。
实施例10
4-((6,7-二甲氧基-2,4-二酮-2H-[1,3]苯并噁嗪基)甲基)-N-(4-二甲氨基苯基)苯甲酰胺(I10)的制备
取0.223g(0.001mol)6,7-二甲氧基-2H-[1,3]苯并噁嗪-2,4(3H)-二酮和0.333g(0.001mol)4-溴甲基-N-(4-二甲氨基苯基)苯甲酰胺溶于20mL DMF中，加入碳酸钾0.137g，室温下搅拌反应，TLC跟踪反应至终点，将反应产物倒入冰水中，析出大量白色固体，抽滤，水洗，干燥，得到白色粉末状固体0.232g，产率49％。
实施例11
4-((6-二甲氨基-2,4-二酮-2H-[1,3]苯并噁嗪基)甲基)-N-(4-吡咯基苯基)苯甲酰胺(I11)的制备
取0.206g(0.001mol)6-二甲氨基-2H-[1,3]苯并噁嗪-2,4(3H)-二酮和0.355g(0.001mol)4-溴甲基-N-(4-吡咯基基苯基)苯甲酰胺溶于20mL DMF中，加入碳酸钾0.137g，室温下搅拌反应，TLC跟踪反应至终点，将反应产物倒入冰水中，析出大量白色固体，抽滤，水洗，干燥，得到白色粉末状固体0.172g，产率36％。
化合物酶抑制活性测试结果
对化合物进行了乙酰胆碱酯酶和磷酸二酯酶V抑制活性的测试，乙酰胆碱酯酶的抑制活性以盐酸多奈哌齐为阳性对照，磷酸二酯酶V的抑制活性以西地那非为阳性对照。
乙酰胆碱酯酶抑制活性的测试方法采用改良的Ellman法(Ellman G L,CourtneyK D,Featherstone R M.Biochemical pharmacology,1961,7:88.)。测试原理如下：AChE能够将底物硫代乙酰胆碱迅速地分解为硫代胆碱及乙酸，硫代胆碱再与显色剂5,5'–二硫代双(2–硝基苯甲酸)(DTNB)定量结合产生黄色物质，该有色物质在405nm下有较强吸收。因黄色物质浓度的指数与对应的吸光度值有线性关系，进而由一定时间段内硫代胆碱产生的多少推算出相应AChE活力的高低，最后由AChE活力的高低定量反映出抑制剂抑制活性的大小。
化合物对磷酸二酯酶V的抑制活性测试方法采用磷酸二酯酶V检测试剂盒进行检测。测试原理为：采用双抗体夹心法测定标本中人磷酸二酯酶V水平。用纯化的人磷酸二酯酶V抗体包被微孔板，制成固相抗体，往包被单抗的微孔中依次加入磷酸二酯酶V，再与辣根过氧化物酶(HRP)标记的磷酸二酯酶V抗体结合，形成抗体抗原酶标抗体复合物，经过彻底洗涤后加底物3,3',5,5'–四甲基联苯胺(TMB)显色。TMB在HRP酶的催化下转化成蓝色。颜色的深浅和样品中的磷酸二酯酶V呈正相关。用酶标仪在450nm波长下测定吸光度，设置纯酶对照组，通过计算获得抑制剂的半数抑制率。
本发明中化合物对乙酰胆碱酯酶的半数抑制率大多介于0.01μM～1μM之间，对磷酸二酯酶V的半数抑制率大多为100μM级。部分化合物对乙酰胆碱酯酶和磷酸二酯酶V 的抑制活性结果如下表所示。

Claims (6)

1.一种1,3-苯并噁嗪-2,4(3H)-二酮化合物，其特征是具有通式(I)的结构：
其中，R1，R2，R3，R4为各自独立的选自H、F、Cl、Br、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、OR、OCOR、COOR、NH2、NHR、NRR、NHCOR、R，其中R为C1-6的烷基；
R5，R6，R7，R8，R9为各自独立的选自H、F、Cl、Br、CN、NO2、CF3、OCF3、SCF3、OH、OR’、OCOR’、COOR’、NHR’、NR’R’、NHCOR’、R’，其中R’为C1-6的烷基、C0-6烷基取代的C3-7脂环基、C0-6烷基取代的四氢吡咯基或四氢噁唑基或四氢噻唑基、C0-6烷基取代的哌啶基或哌嗪基或吗啉基、C0-6取代的呋喃基或吡咯基或噻吩基或咪唑基或噁唑基或噻唑基或三氮唑基、C0-6取代的苯基或吡啶基或嘧啶基。
2.一种权利要求1所述的1,3-苯并噁嗪-2,4(3H)-二酮化合物，其特征是具有下述结构的化合物I1～I11中的任一化合物：
3.一种权利要求1或2所述的化合物在制备用作乙酰胆碱酯酶抑制剂的用途。
4.一种权利要求1或2所述的化合物在制备用作磷酸二酯酶V抑制剂的用途。
5.一种权利要求1或2所述的化合物在制备用作治疗阿尔茨海默症药物的用途。
6.一种权利要求1或2所述的化合物的制备方法，其特征在于采用的合成反应步骤如下：
CN201810502037.2A 2018-05-23 2018-05-23 1,3-苯并噁嗪-2,4(3h)-二酮衍生物及其合成方法和用途 Active CN108570012B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810502037.2A CN108570012B (zh) 2018-05-23 2018-05-23 1,3-苯并噁嗪-2,4(3h)-二酮衍生物及其合成方法和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810502037.2A CN108570012B (zh) 2018-05-23 2018-05-23 1,3-苯并噁嗪-2,4(3h)-二酮衍生物及其合成方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108570012A true CN108570012A (zh) 2018-09-25
CN108570012B CN108570012B (zh) 2021-11-12

Family

ID=63572751

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810502037.2A Active CN108570012B (zh) 2018-05-23 2018-05-23 1,3-苯并噁嗪-2,4(3h)-二酮衍生物及其合成方法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108570012B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111269193A (zh) * 2020-04-02 2020-06-12 湖南海利常德农药化工有限公司 一种苯并[e][1,3]噁嗪-2,4-二酮的制备方法
CN114634461A (zh) * 2022-03-15 2022-06-17 安徽兴东化工有限公司 一种卡沙兰合成工艺及其反应釜
CN114805112A (zh) * 2022-05-31 2022-07-29 常州大学 一种pde2抑制剂酰胺类衍生物及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101851173A (zh) * 2001-09-14 2010-10-06 梅特希尔基因公司 组蛋白脱乙酰化酶抑制剂
CN104974060A (zh) * 2015-04-24 2015-10-14 上海楷树化学科技有限公司 一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法
CN106146410A (zh) * 2015-04-03 2016-11-23 中南大学 6-氨基-4(3h)-喹唑啉酮衍生物及其合成方法和用途
CN106146413A (zh) * 2015-04-03 2016-11-23 中南大学 2,4-(1h,3h)-喹唑啉二酮衍生物及其合成方法和用途

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101851173A (zh) * 2001-09-14 2010-10-06 梅特希尔基因公司 组蛋白脱乙酰化酶抑制剂
CN106146410A (zh) * 2015-04-03 2016-11-23 中南大学 6-氨基-4(3h)-喹唑啉酮衍生物及其合成方法和用途
CN106146413A (zh) * 2015-04-03 2016-11-23 中南大学 2,4-(1h,3h)-喹唑啉二酮衍生物及其合成方法和用途
CN104974060A (zh) * 2015-04-24 2015-10-14 上海楷树化学科技有限公司 一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ARKADII VAISBURG ET AL.: "N-(2-Amino-phenyl)-4-(heteroarylmethyl)-benzamides as new histone deacetylase inhibitors", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111269193A (zh) * 2020-04-02 2020-06-12 湖南海利常德农药化工有限公司 一种苯并[e][1,3]噁嗪-2,4-二酮的制备方法
CN111269193B (zh) * 2020-04-02 2022-05-24 湖南海利常德农药化工有限公司 一种苯并[e][1,3]噁嗪-2,4-二酮的制备方法
CN114634461A (zh) * 2022-03-15 2022-06-17 安徽兴东化工有限公司 一种卡沙兰合成工艺及其反应釜
CN114634461B (zh) * 2022-03-15 2024-03-19 安徽兴东化工有限公司 一种卡沙兰合成工艺及其反应釜
CN114805112A (zh) * 2022-05-31 2022-07-29 常州大学 一种pde2抑制剂酰胺类衍生物及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN108570012B (zh) 2021-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2651573C (en) Pyridopyrimidinone derivatives
TWI675026B (zh) 稠環衍生物、其製備方法、中間體、藥物組合物及應用
AU2006290802B2 (en) 4-amino-thieno[3,2-c]pyridine-7-carboxylic acid derivatives
WO2009002534A1 (en) Imidazopyridinyl thiazolyl histone deacetylase inhibitors
CN108570012A (zh) 1,3-苯并噁嗪-2,4(3h)-二酮衍生物及其合成方法和用途
CA2731323A1 (en) Cycloalkylidene and heterocycloalkylidene histone deacetylase inhibitor compounds
WO2008116742A1 (en) Aza-pyridopyrimidinone derivatives
CN107176932B (zh) 苯并恶嗪酮衍生物及其制备方法和用途
WO2009126624A1 (en) Triazolo compounds useful as dgat1 inhibitors
JP2020097526A (ja) 複素環化合物
KR100696139B1 (ko) 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 알킬카바모일나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 유도체 및그의 제조방법
KR20050099525A (ko) 피롤로트리아진 키나제 억제제의 제조 방법
WO2009126861A2 (en) Triazolopyridine compounds useful as dgat1 inhibitors
JPH0347188A (ja) チアゾロ［５，４―ｂ］アゼピン誘導体
CA2246595C (en) Novel atropisomers of 2,3-disubstituted-(5,6)-heteroarylfused-pyrimidin-4-ones
JPH03206042A (ja) 降圧剤
CN108623537B (zh) 含胺基侧链的芳香胺类乙酰胆碱酯酶抑制剂合成与用途
CN108658887B (zh) 苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮衍生物及其合成方法和用途
Clémence et al. New route to N‐aryl and N‐heteroaryl derivatives of 4‐hydroxy‐3‐quinolinecarboxamides
CN109689650A (zh) 取代的n-[2-(4-苯氧基哌啶-1-基)-2-(1,3-噻唑-5-基)乙基]苯甲酰胺和n-[2-(4-苄氧基哌啶-1-基)-2-(1,3-噻唑-5-基)乙基]苯甲酰胺衍生物p2x7受体拮抗剂
CN106946759A (zh) 2‑吲哚酮衍生物及其开环衍生物及合成方法与用途
CN112079836B (zh) 三唑并嘧啶类化合物及其盐、组合物和应用
CN115322208B (zh) 2-氨基噻唑类衍生物及其制备方法和医药用途
RU2809821C2 (ru) Соединения на основе триазолопиримидина и их соли, композиции на их основе и пути их применения
CN109897008B (zh) 2-苯甲酰基-6-氨基-4(3h)-喹唑啉酮衍生物及其合成方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant