CN102030704A - 4-(4-氨基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明涉及4-(4-氨基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶衍生物以及制备方法和用途,属于化学医药领域。
背景技术
恶性肿瘤已成为人类死亡的第二大死因,严重地威胁着人类的健康。而在我国,据最新统计,肿瘤已成为我国人民死亡的第一大原因,据最新流行病学调查资料显示:我国现有癌症病人300多万人,每年死于恶性肿瘤的患者约为130万人,每年有160万到200万新发的恶性肿瘤病例,并以3%的速度递增,给我国人民的生活和健康造成巨大威胁,给社会和家庭带来巨大的压力,一定程度上制约了我国经济的可持续发展。传统的肿瘤治疗方法主要为以外科手术为主的多学科综合治疗。由于现有的治疗手段或药物的选择性不高,在杀灭肿瘤细胞的同时损害体内某些类型的正常细胞,使治疗过程中出现明显的毒副作用。近年来随着分子生物学的进展和对癌症发病机制的深入研究,出现了以特定分子为靶点的抗肿瘤药物,如gefitinib(Iressa)、erlotinib(Tarceva)、Gleevec(imatinib)、Nexavar(sorafenib)、Sutent(sunitinib malate)等。越来越多的资料显示,Raf激酶及其介导的Raf/MEK/ERK通路在肿瘤进展及转移过程中具有显著作用,且与诸多生长因子包括EGFR、VEGF及血小板衍生生长因子(PDGF)等密切相关。许多肿瘤细胞存在Raf/MEK/ERK通路的上调,而Raf为该通路中的一个关键激酶,可通过依赖或不依赖Ras的方式发挥其信号转导调节作用。一旦该通路发生过度激活,细胞增殖的加速与细胞生存期的延长可导致肿瘤的形成及发展。迄今已发现Raf激酶在多种肿瘤中存在异常激活,包括恶性黑色素瘤,乳头状甲状腺癌,肾癌、肝细胞癌以及非小细胞肺癌等。因此,对Raf激酶进行抑制可能成为靶向治疗的有效途径之一。此外,Raf激酶与肿瘤细胞对化疗产生耐药机制间可能存在的关联,也为Raf激酶抑制剂与传统化疗的联合应用提供了理论依据。
基于Raf激酶抑制剂在抗肿瘤中的重要价值,本发明的发明人近年来开展了针对Raf激酶的靶向小分子药物设计和合成研究工作,设计并合成了一些实体化合物,经过体外细胞筛选,发现其中的一些化合物对肿瘤细胞增殖具有一定的抑制活性,通过进一步的结构优化和合成,得到了一些新型的化合物,它们在多种肿瘤细胞株上显示出良好的抑制活性,并在体内实验中也显示了较好的结果。
发明内容
本发明的目的在于提供一种能有效抑制Raf激酶的活性,并且能广泛抑制多种类型的人肿瘤细胞系生长的抗癌药物化合物及其合成方法。
本发明的技术方案是提供4-(4-氨基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶衍生物,所述衍生物的结构如式I所示:
其中,R为苯基、甲氧基苯基、三氟甲基苯基、卤代苯基、硝基取代苯基、C1~C4烷基、C1~C4卤代烷基、烯基、烷氧基。
优选的,R为苯基、甲氧基苯基、三氟甲基苯基、卤代苯基、硝基取代苯基、C1~C4烷基、C1~C4卤代烷基、烯基、烷氧基。
更优的,R为甲氧基苯基、三氟甲基苯基、卤代苯基、C1~C4卤代烷基。
最优的,所述4-(4-氨基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶衍生物为:
4-(4-(3-甲氧基)苯甲酰胺基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶,
4-(4-(3,5-二甲氧基)苯甲酰胺基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶,
4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰胺基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶,
4-(4-(4-三氟甲基)苯甲酰胺基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶,
4-(4-(2,4-二氯)苯甲酰胺基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶,
或4-(4-氯乙酰胺基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶。
本发明所要解决的第二个技术问题是提供上述式I所示化合物的合成方法,由4-(4-氨基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶与相应化合物通过酰化反应制备得到,具体可以采用以下几种方法:
a、由4-(4-氨基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶与取代酰氯以吡啶作为溶剂和缚酸剂,通过酰化反应制备得到;
b、由4-(4-氨基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶与取代酰氯以四氢呋喃作为溶剂和碳酸钾作为缚酸剂,通过酰化反应制备得到。
其中4-(4-氨基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶由4-(4-氯)苯胺基-2-(甲基氨甲酰基)吡啶与对氨基苯硫酚按照现有技术公开的方法制备得到。
本发明所要解决的第三个技术问题是提供上述4-(4-氨基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。
本发明还提供了一种药物组合物,是由上述式I所示的4-(4-氨基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶衍生物添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的。该药物组合物可用于制备抗肿瘤药物。
本发明的有益效果为:本发明的4-(4-氨基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶衍生物是在大量筛选的基础上得到的,具有抗肿瘤活性,为抗肿瘤药物的开发和应用提供了新的选择。
附图说明
图1化合物4-(4-氯乙酰胺基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶对不同肿瘤细胞的抑制作用。
其中符号1表示化合物对人结肠癌细胞株(SW480)的抑制作用,2表示化合物对人肝癌细胞株(HepG2)的抑制作用,3表示化合物对人结肠癌细胞株(HCT116)的抑制作用。
具体实施方式
本发明提供的4-(4-氨基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶衍生物如式I所示:
其中,R为苯基、甲氧基苯基、三氟甲基苯基、卤代苯基、硝基取代苯基、C1~C4烷基、C1~C4卤代烷基、烯基、烷氧基。
上述式I所示化合物的合成方法,由4-(4-氨基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶与相应化合物通过酰化反应制备得到,具体可以采用以下几种方法:
一、将4-(4-氨基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶溶于吡啶中,室温下缓慢加入取代酰氯,升温到80℃。氮气保护下约1小时,反应完毕。向反应体系中加水,搅拌10分钟,加入饱和NaHCO3溶液到无气泡产生,用乙酸乙酯萃取,有机层用饱和食盐水洗,无水MgSO4干燥,浓缩得粗品,乙酸乙酯重结晶得纯品。
二、将4-(4-氨基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶与碳酸钾的混合物溶于四氢呋喃(THF)中,室温搅拌下,缓慢加入取代酰氯,然后搅拌1小时,过滤得产品。
4-(4-氨基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶合成方法为:将对氨基苯硫酚溶于无水DMF,再加入叔丁醇钾,室温搅拌3.5小时。加入N-甲基-(4-氯-2-吡啶基)甲酰胺和碳酸钾,氮气保护下加热反应15小时。反应混合物冷却至室温,倒入乙酸乙酯和水,收集有机层干燥浓缩得到粗产品,重结晶得到橙黄色晶体。
以下结合实施例对本发明作进一步的阐述。实施例仅用于说明本发明,而不是以任何方式来限制本发明。
实施例1 4-(4-氨基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶的制备
合成路线如下所示:
1、4-氯-2-吡啶甲酰氯盐酸盐的制备
由2-甲酸吡啶按照现有公开的方法制备得到,例如:在干燥的反应瓶中,将2-甲酸吡啶(30.00g,0.244mmol)和NaBr(4.00g,0.040mmol)混合后,加入到氯苯(40ml)中,待混悬液加热到50℃时缓慢加入二氯亚砜(61ml,0.840mmol),使放出的气体(SO2,HCl)有效地得以控制。混合物加热到85℃,搅拌19小时。反应完毕后,冷却至20℃,旋蒸除去过量的二氯亚砜和氯苯混合物。再加入甲苯(65.70g,75.5ml),再次旋蒸除去仍然残留的二氯亚砜和大量的氯苯,所得粗品溶于甲苯(84.80g,97.5ml),以待下步反应使用。也可以购买获得。
2、N-甲基-(4-氯-2-吡啶基)甲酰胺的制备
由4-氯-2-(氯甲酰基)吡啶盐酸盐按照现有公开的方法制备得到,例如:25%甲胺溶液(95.50g,0.77mol)冷至-5℃,20℃以下滴加上述4-氯-2-(氯甲酰基)吡啶盐酸盐的甲苯溶液。滴毕同温反应90分钟。静置分层,甲苯层用水(45ml×2)洗涤,减压蒸除溶剂,剩余棕色油状物中加入THF(170ml),冷至5℃,20℃以下滴加36%盐酸(29.40g,0.30mol)。加毕同温搅拌1小时,过滤,滤饼用THF(20ml×2)洗涤,溶于水(120ml)中,加20%氢氧化钠溶液调至pH=7,搅拌30分钟,过滤,滤饼用水(20ml×2)洗涤,20℃减压干燥,得白色固体(38.60g,产率93.1%,以2-甲酸吡啶计),mp 35~38℃。也可以购买获得。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.00(s,3H),7.40(dd,J=1.9,5.2Hz,1H),7.95(s,1H),8.18(d,J=1.9Hz,1H),8.41(d,J=5.2Hz,1H)
MS-ESI(m/z):170(M+H+)
3、4-(4-氨基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶的制备
室温下将对氨基苯硫酚(3.76g,30.00mmol)溶于58ml无水DMF,加入叔丁醇钾(4.04g,36.00mmol),室温下搅拌3.5小时。加入N-甲基-(4-氯-2-吡啶基)甲酰胺(5.89g,34.50mmol),碳酸钾(25.44g,180.00mmol),氮气保护下,混合物加热至85℃反应15小时。反应液冷却至室温,倒入乙酸乙酯200ml和饱和食盐水200ml进行萃取,水相化合物再用150ml乙酸乙酯萃取一次,合并有机层,用400ml饱和食盐水洗涤三次,再用无水硫酸钠干燥有机相,浓缩得橙黄色固体6.76g,产率87.0%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.81(q,J=10.0Hz,3H),5.74(s,2H),6.68(d,J=8.4Hz,2H),7.18(dd,J=3.6,23.6Hz,3H),7.49(s,1H),8.34(d,J=5.2Hz,1H),8.71(d,J=4.4Hz,1H)13C NMR(400MHz,DMSO-d6):δ164.43,154.72,151.47,150.44,148.39,137.46(2C),121.94,117.37,115.57(2C),110.60,26.42
MS-ESI(m/z):282.2(M+Na+)
实施例2 化合物Ia:4-(4-(3-甲氧基)苯甲酰胺基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶的制备
将4-(4-氨基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(0.52g,2.00mmol)和碳酸钾(0.69g,5.00mmol)溶于四氢呋喃(7.00ml)中,室温搅拌下,缓慢加入间甲氧基苯甲酰氯(0.36g,2.10mmol),加完后,搅拌1小时,向反应液中倒入50ml乙酸乙酯和50ml饱和食盐水进行萃取,水相化合物再用30ml乙酸乙酯萃取三次,合并有机层,用50ml饱和食盐水洗涤三次,浓缩得粗品,用乙酸乙酯和石油醚的混合溶液重结晶,即得产品(0.28g,产率35.47%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.77(d,J=4.8Hz,3H),3.84(d,J=8.0Hz,3H),7.18(dd,J=2.4,8.0Hz,1H),7.25(dd,J=1.6,5.2Hz,1H),7.45-7.63(m,6H),7.99(d,J=8.4Hz,2H),8.40(d,J=5.6Hz,1H),8.69(d,J=4.4Hz,1H),10.48(s,1H)
13C NMR(400MHz,DMSO-d6):δ165.69,163.78,159.16,152.11,150.14,148.18,141.13,136.09(2C),136.05,129.57,122.09,121.57(2C),121.38,119.94,117.45,117.39,113.04,55.31,25.93
MS-ESI(m/z):394.45(M+H+)
实施例3 化合物Ib:4-(4-(3,5-二甲氧基)苯甲酰胺基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶的制备
将4-(4-氨基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(0.52g,2.00mmol)和碳酸钾(0.69g,5.00mmol)溶于四氢呋喃(7.00ml)中,室温搅拌下,缓慢加入3,5-二甲氧基苯甲酰氯(0.42g,2.10mmol),加完后,搅拌1小时,向反应液中倒入50ml乙酸乙酯和50ml饱和食盐水进行萃取,水相化合物再用30ml乙酸乙酯萃取三次,合并有机层,用50ml饱和食盐水洗涤三次,浓缩得粗品,用乙酸乙酯和石油醚的混合溶液重结晶,即得产品(0.37g,产率43.61%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.77(d,J=4.4Hz,3H),3.84(s,6H),6.75(s,1H),7.12(d,J=2.0Hz,2H),7.26(dd,J=2.0,5.2Hz,1H),7.54(s,1H),7.63(d,J=8.4Hz,2H),8.00(d,J=8.4Hz,2H),8.41(d,J=5.2Hz,1H),8.76(d,J=4.8Hz,1H),10.49(s,1H)
13C NMR(400MHz,DMSO-d6):δ165.50,163.71,160.36(2C),152.27,150.02,148.09,141.08,136.69,136.03(2C),122.10,121.64(2C),121.39,117.42,105.72(2C),103.47,55.48(2C),25.93MS-ESI(m/z):424.20(M+H+)
实施例4 化合物Ic:4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰胺基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶的制备
将4-(4-氨基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(0.52g,2.00mmol)和碳酸钾(0.69g,5.00mmol)溶于四氢呋喃(7.00ml)中,室温搅拌下,缓慢加入间三氟甲基苯甲酰氯(0.44g,2.10mmol),加完后,搅拌1小时,向反应液中倒入50ml乙酸乙酯和50ml饱和食盐水进行萃取,水相化合物再用30ml乙酸乙酯萃取三次,合并有机层,用50ml饱和食盐水洗涤三次,浓缩得粗品,用乙酸乙酯和石油醚的混合溶液重结晶,即得产品(0.61g,产率71.09%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.77(d,J=4.8Hz,3H),7.26(dd,J=2.0,5.2Hz,1H),7.56(s,1H),7.65(d,J=8.8Hz,2H),7.81(t,J=7.8Hz,1H),8.00(d,J=8.8Hz,3H),8.28(s,1H),8.31(d,J=4.4Hz,1H),8.41(d,J=5.2Hz,1H),8.70(d,J=4.4Hz,1H),10.73(s,1H)
13C NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ164.43,163.72,152.10,150.06,148.12,140.82,136.04(2C),135.53,131.89,129.68,128.26,124.80,124.36,124.34,122.12,121.82,121.70(2C),117.46,25.91MS-ESI(m/z):432.35(M+H+)
实施例5 化合物Id:4-(4-(4-三氟甲基)苯甲酰胺基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶的制备
将4-(4-氨基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(0.52g,2.00mmol)和碳酸钾(0.69g,5.00mmol)溶于四氢呋喃(7.00ml)中,室温搅拌下,缓慢加入对三氟甲基苯甲酰氯(0.44g,2.10mmol),加完后,搅拌1小时,向反应液中倒入50ml乙酸乙酯和50ml饱和食盐水进行萃取,水相化合物再用30ml乙酸乙酯萃取三次,合并有机层,用50ml饱和食盐水洗涤三次,浓缩得粗品,用乙酸乙酯和石油醚的混合溶液重结晶,即得产品(0.49g,产率56.73%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.77(d,J=4.4Hz,3H),7.27(dd,J=1.6,5.2Hz,1H),7.55(s,1H),7.65(d,J=8.8Hz,2H),7.95(d,J=8.0Hz,2H),8.01(d,J=8.8Hz,2H),8.18(d,J=8.0Hz,2H),8.42(d,J=5.2Hz,1H),8.76(d,J=4.8Hz,1H),10.78(s,1H)
13C NMR(400MHz,DMSO-d6):δ164.79,163.77,152.00,150.16,148.19,140.83,138.47,136.07(2C),128.68(2C),125.37,125.35(2C),122.94,122.12,121.84,121.62(2C),117.43,25.91MS-ESI(m/z):432.32(M+H+)
实施例6 化合物Ie:4-(4-(2,4-二氯)苯甲酰胺基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶的制备
将4-(4-氨基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(0.52g,2.00mmol)和碳酸钾(0.69g,5.00mmol)溶于四氢呋喃(7.00ml)中,室温搅拌下,缓慢加入对2,4-二氯苯甲酰氯(0.44g,2.10mmol),加完后,搅拌1小时,向反应液中倒入50ml乙酸乙酯和50ml饱和食盐水进行萃取,水相化合物再用30ml乙酸乙酯萃取三次,合并有机层,用50ml饱和食盐水洗涤三次,浓缩得粗品,用乙酸乙酯和石油醚的混合溶液重结晶,即得产品(0.52g,产率59.61%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.77(d,J=4.8Hz,3H),7.26(dd,J=2.0,5.2Hz,1H),7.55-7.64(m,5H),7.79(d,J=1.6Hz,1H),7.90(d,J=8.4Hz,2H),8.41(d,J=5.2Hz,1H),8.70(d,J=4.8Hz,1H),10.84(s,1H)
13C NMR(400MHz,DMSO-d6):δ164.35,163.78,151.97,150.15,148.21,140.60,136.27(2C),135.41,135.07,131.24,130.38,129.22,127.47,122.15,121.88,120.95(2C),117.41,25.94MS-ESI(m/z):432.23(M+H+)
实施例7 化合物If:4-(4-氯乙酰胺基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶的制备
将4-(4-氨基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(0.52g,2.00mmol)和碳酸钾(0.69g,5.00mmol)溶于四氢呋喃(7.00ml)中,室温搅拌下,缓慢加入氯乙酰氯(0.24g,2.10mmol),加完后,搅拌1小时,向反应液中倒入50ml乙酸乙酯和50ml饱和食盐水进行萃取,水相化合物再用30ml乙酸乙酯萃取三次,合并有机层,用50ml饱和食盐水洗涤三次,浓缩得粗品,用乙酸乙酯和石油醚的混合溶液重结晶,即得产品(0.30g,产率43.93%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.77(t,J=6.2Hz,3H),4.35(s,2H),7.22(dd,J=2.0,4.8Hz,1H),7.53(d,J=2.0Hz,1H),7.60(d,J=8.8Hz,2H),7.83(d,J=8.8Hz,2H),8.40(d,J=5.2Hz,1H),8.75(d,J=4.4Hz,1H),10.90(s,1H)
13C NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ165.67,164.22,152.63,150.51,148.67,141.10,136.69(2C),122.54,121.97,121.15(2C),117.97,44.01,26.45
MS-ESI(m/z):336.34(M+H+)
药效学实验部分
试验例细胞增殖抑制实验
1、实验材料
RPMI-1640、DMEM、胎牛血清、胰酶等购自Gibco BRL公司(Invitrogen Corporation,USA),溴化噻唑蓝四唑(MTT)、二甲亚砜(DMSO)为Sigma公司(USA)产品。 本发明涉及的新化合物由我实验室自行合成,体外实验时用DMSO配制成40μmol/mL储存液,置4℃冰箱避光保存备用,临用时用完全培养液稀释至所需浓度。
细胞系及培养:本实验所用的本实验所用的人肝癌细胞株(HepG2)、人结肠癌细胞株(SW480和HCT116)、人乳腺癌细胞株(MCF7)和人肺癌细胞株(A549)均购于美国ATCC公司。
人肝癌细胞株(HepG2),用含10%胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素的DMEM完全培养基、5%CO2、37℃培养。
人结肠癌细胞株(HCT116和SW480)、人乳腺癌细胞株(MCF7)、人肺癌细胞株(A549)用含10%胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素的RPMI-1640完全培养基、5%CO2、37℃培养。
2、实验方法(MTT法)
用完全培养液调整细胞浓度为2×104/mL,接种于96孔板,每孔200μL,培养过夜,次日分别用不同剂量的Ia~If(终浓度分别为40、20、10、5、2.5、1.25μmol/L)处理细胞,同时设等体积的溶剂对照组,DMSO浓度为0.1%(0.1%的DMSO对细胞增殖无影响)。每个组设5个复孔,37℃,5%CO2培养。分别于培养48及72小时后,取1个培养板,每孔加入5mg/mL MTT试剂20μL,继续培养2h,弃上清,再加DMSO 150μL,振荡混匀15min,用酶标仪(λ=570nm)测定吸光度(A)值(A值与活细胞数成正比),取其平均值。相对细胞增殖抑制率(%)=(溶剂对照组A570-实验组A570)/溶剂对照组A570×100%。以下各化合物对细胞增值抑制作用,均采用细胞增殖抑制率(%)表示。
3、实验结果
化合物Ia~If在不同肿瘤细胞株上的对细胞增殖抑制作用见表1。
表1
结果显示,化合物If作用SW480、HepG2及HCT116细胞后,随药物浓度增大,细胞增殖抑制越明显(图1),具有剂量依赖性(P<0.05)。各剂量组与溶剂对照组相比,相对细胞增殖抑制率差异均有统计学意义(P<0.05)。化合物If处理SW480,HepG2及HCT116细胞48h的半数抑制浓度(IC50)分别约为6.55μM、3.02μM及5.58μM。
Claims (9)
2.根据权利要求1所述的4-(4-氨基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶衍生物,其特征在于:R为苯基、甲氧基苯基、三氟甲基苯基、卤代苯基、硝基取代苯基、C1~C4烷基、C1~C4卤代烷基、烯基、烷氧基。
3.根据权利要求2所述的4-(4-氨基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶衍生物,其特征在于:R为甲氧基苯基、三氟甲基苯基、卤代苯基、C1~C4卤代烷基。
4.根据权利要求3所述的4-(4-氨基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶衍生物,其特征在于:所述衍生物为:
4-(4-(3-甲氧基)苯甲酰胺基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶,
4-(4-(3,5-二甲氧基)苯甲酰胺基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶,
4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰胺基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶,
4-(4-(4-三氟甲基)苯甲酰胺基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶,
4-(4-(2,4-二氯)苯甲酰胺基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶,
或4-(4-氯乙酰胺基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶。
5.制备式I所示的4-(4-氨基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶衍生物的方法,其特征在于:它是由4-(4-氨基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶与相应化合物通过氮酰化反应制备得到。
6.根据权利要求5所述的制备式I所示的4-(4-氨基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶衍生物的方法,其特征在于:它是它是由4-(4-氨基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶与取代酰氯以吡啶作为溶剂和缚酸剂,通过氮酰化反应制备得到;
或由4-(4-氨基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶与取代酰氯以四氢呋喃作为溶剂、碳酸钾作为缚酸剂,通过氮酰化反应制备得到。
7.式I所示的4-(4-氨基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)比啶衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。
8.式I所示的4-(4-氨基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶衍生物添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的药物组合物。
9.权利要求8所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
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