CN104557666B - 一种合成3‑酞酰亚胺‑2‑氧代丁醛‑1,2‑双缩氨基硫脲的方法 - Google Patents

一种合成3‑酞酰亚胺‑2‑氧代丁醛‑1,2‑双缩氨基硫脲的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104557666B
CN104557666B CN201510021372.7A CN201510021372A CN104557666B CN 104557666 B CN104557666 B CN 104557666B CN 201510021372 A CN201510021372 A CN 201510021372A CN 104557666 B CN104557666 B CN 104557666B
Authority
CN
China
Prior art keywords
phthalimide
reaction
butanol
methyl
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201510021372.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104557666A (zh
Inventor
毕海东
支彩霞
张艺兴
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yantai Bestenpharm Technology Co Ltd
Original Assignee
Yantai Bestenpharm Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yantai Bestenpharm Technology Co Ltd filed Critical Yantai Bestenpharm Technology Co Ltd
Priority to CN201510021372.7A priority Critical patent/CN104557666B/zh
Publication of CN104557666A publication Critical patent/CN104557666A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104557666B publication Critical patent/CN104557666B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及3‑酞酰亚胺‑2‑氧代丁醛‑1,2‑双缩氨基硫脲的化学合成的新方法，包括以乙醛和硝基乙烷为起始原料合成3‑硝基‑2‑丁醇，然后还原为3‑氨基‑2‑丁醇，再与邻苯二甲酸酐生成N‑(1‑甲基‑2‑羟基丙基)邻苯二甲酰亚胺，然后分别经两步氧化成3‑酞酰亚胺‑2‑氧‑正丁醛，最后与氨基硫脲缩合得到目标产物。3‑酞酰亚胺‑2‑氧代丁醛‑1,2‑双缩氨基硫脲对单纯胞疹Ⅰ型(HSV‑Ⅰ)和Ⅱ型(HSV‑Ⅱ)病毒在组织培养细胞内的复制有明显抑制作用；目前3‑酞酰亚胺‑2‑氧代丁醛‑1,2‑双缩氨基硫脲临床上主要用来治疗疱疹病毒引起的皮肤疾病和人乳头瘤病毒(HSV)引起的性传播疾病，均有较好的疗效。

Description

一种合成3-酞酰亚胺-2-氧代丁醛-1,2-双缩氨基硫脲的方法
技术领域
本发明涉及一种药物合成方法，尤其涉及3-酞酰亚胺-2-氧代丁醛-1,2-双缩氨基硫脲(Ftibamzone)的合成方法，属于化工合成领域。
背景技术
3-酞酰亚胺-2-氧代丁醛-1,2-双缩氨基硫脲又名增光素，是中国医学科学院药物研究所在1961年寻找抗病毒药物工作中，设计合成的一种新化合物，是我国首创的抗病毒药物，其作用机制主要是抑制病毒DNA和早期蛋白质的合成，而对正常细胞DNA的合成影响甚微。并于1984年作为我国创制的第一个抗病毒化疗药物通过了临床鉴定。
目前有很多文献(化学学报，第38卷第1期等)也报道了它的合成方法，但是该合成方法需要经过两步溴化，不仅副产物较多、收率低，而且溴代丁酮对人身体危害较大，不适合工业化生产。合成路线如下：
该合成方法中，第一步和第三步两步均为溴代反应，反应选择性不高，会造成副产物过多，导致收率低；溴代丁酮对人身体危害较大。第二步的反应，文献报道用二甲苯(H.Gnichtel,Chem.Ber.98,567(1965))或二甲基甲酰胺(F.F.scher,G.Preisser,D.Strauss,Justus Liebigs Ann.Chem.643,113(1961))作溶剂使1与酞酰亚胺钾盐进行缩合反应。前者操作简单，收率达80％，但1的用量需超过理论量的40％，若以等克分子反应收率则下降30-40％。用二甲基甲酰胺作溶剂，1与等克分子钾盐反应收率可达78％，但操作繁琐。
用DMSO进行氧化这步会有杂质二甲基硫醚生成，该物质有恶臭，不利于环保。
因此由上述现有技术可知，有必要寻找一条简单有效的合成工艺来大规模地生产3-酞酰亚胺-2-氧代丁醛-1,2-双缩氨基硫脲。
发明内容
由现有技术可知，3-酞酰亚胺-2-氧代丁醛-1,2-双缩氨基硫脲的现有合成方法不宜于以经济化的规模批量生产。本发明针对以上方法存在的问题，提供一种原料易得、合成工艺简单、环境污染小、适用于工业化生产的3-酞酰亚胺-2-氧代丁醛-1,2-双缩氨基硫脲的新制备工艺。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种合成3-酞酰亚胺-2-氧代丁醛-1,2-双缩氨基硫脲的方法，包括以下步骤：
1)以乙醛和硝基乙烷为原料经加成反应生成3-硝基-2-丁醇(Ⅰ)；
2)前一步骤产物经还原反应生成3-氨基-2-丁醇(Ⅱ)；
3)前一步骤生成的3-氨基-2-丁醇与邻苯二甲酸酐生成N-(1-甲基-2-羟基丙基)邻苯二甲酰亚胺(Ⅲ)；
4)前一步骤产物经氧化反应生成N-(1-甲基-2-羰基丙基)邻苯二甲酰亚胺(Ⅳ)；
5)前一步骤产物进一步经氧化反应生成3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛(Ⅴ)；
6)前一步骤生成的3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛与氨基硫脲缩合得到3-酞酰亚胺-2-氧代丁醛-1,2-双缩氨基硫脲(Ⅵ)；
合成路线如下：
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
进一步，步骤1)为：将乙醛、硝基乙烷及蒸馏水加入到反应容器中搅拌进行反应，反应过程中通过加入碱性物质控制混合液pH值为8.0～10.0，反应温度25～30℃，搅拌反应时间2～4h；反应结束后静置，再将反应后的溶液用正丁醇萃取，将萃取后的有机相合并后水洗、干燥、蒸馏除去萃取溶剂，得到黄色油状液体即为3-硝基-2-丁醇(Ⅰ)。
优选的，步骤1)中乙醛与硝基乙烷的摩尔比1:1～3。
更优选的，步骤1)中乙醛与硝基乙烷的摩尔比为1:1。
优选的，步骤1)所述碱性物质为无水碳酸钠固体。
优选的，步骤1)中静置时间为4～5小时。
以乙醛和硝基乙烷为原料经加成反应生成3-硝基-2-丁醇可参考现有技术，按化学工程师2013年第03期，4-7页报道的方法制备3-氨基-2-丁醇。即以乙醛和硝基乙烷为原料反应生成3-硝基-2-丁醇(Ⅰ)，再将其还原为3-氨基-2-丁醇(Ⅱ)
进一步，步骤2)为：在反应容器中加入还原铁粉、浓盐酸和蒸馏水，搅拌加热体系至沸腾，缓慢交叉滴加3-硝基-2-丁醇及浓盐酸，滴加完毕继续加热搅拌3～5h；反应结束后趁热抽滤收集滤液，向滤液中加入碱性物质使滤液pH值为9.0～10.0，有油层析出；对反应产物进行分液，采用乙酸乙酯对水层进行萃取，合并萃取液，将萃取液中的乙酸乙酯蒸出后，减压蒸馏获得3-氨基-2-丁醇的无色粘稠液体。
优选的，步骤2)中，还原铁粉与3-硝基-2-丁醇的摩尔比为3～6:1；反应容器中加入的浓盐酸与还原铁粉的摩尔比为0.03～0.06：1；交叉滴加过程中3-硝基-2-丁醇及浓盐酸的摩尔比为1：1～3。
更优选的，步骤2)中，还原铁粉与3-硝基-2-丁醇的摩尔比为5:1；反应容器中加入的浓盐酸与还原铁粉的摩尔比为0.03：1；交叉滴加过程中3-硝基-2-丁醇及浓盐酸的摩尔比为1：1。
更进一步，步骤2)所述碱性物质为氢氧化钠固体。
步骤2)还可以通过如下方法制备。
进一步，步骤2)为：在高压釜中加入3-硝基-2-丁醇、RaneyNi催化剂、以及甲醇，用氢气置换高压釜内空气，使反应釜内氢气气压达1.0～2.0MPa，升温至45～55℃搅拌反应5～6h，结束反应开釜，取出反应物后，用甲醇进行洗涤，洗涤后常压蒸出甲醇后再减压蒸馏获得3-氨基-2-丁醇的无色粘稠液体。
优选的，RaneyNi催化剂的用量为3-硝基-2-丁醇质量的2～5％。
优选的，结束反应开釜，将反应物倒入容器中，用甲醇多次洗涤反应釜，洗液并入容器中，抽滤甲醇洗涤残渣，常压蒸出甲醇后再减压蒸馏得产品。
进一步，步骤3)为：在反应容器中加入3-氨基-2-丁醇，加热至150～155℃，保温维持温度稳定，在1～2h内均匀加入邻苯二甲酸酐，加入邻苯二甲酸酐后，此温度下保温反应4～4.5h，获得混合料液；将混合料液在搅拌条件下完全转移到水中获得混合产物，混合产物中有白色浑浊出现，将混合产物冷却降温到0℃，过滤抽干，获得白色半固体即为N-(1-甲基-2-羟基丙基)邻苯二甲酰亚胺产物。
更进一步，步骤3)中3-氨基-2-丁醇与邻苯二甲酸酐的质量比为1：1.6～2。
更进一步，步骤3)中采用冰水将混合产冷却降温到0℃。
进一步，步骤4)为：在氮气保护下，将催化剂[RuCl2(p-cymene)]2溶于丙酮，然后加入2,6-二叔丁基-1,4-苯醌和二氧化锰，随后加入N-(1-甲基-2-羟基丙基)邻苯二甲酰亚胺，将前述反应混合物在60～65℃下反应12～18h，然后将反应液冷却至室温，过滤，浓缩得粗品，用乙醇重结晶得到N-(1-甲基-2-羰基丙基)邻苯二甲酰亚胺(Ⅳ)产品。
优选的，步骤4)中[RuCl2(p-cymene)]2、2,6-二叔丁基-1,4-苯醌、二氧化锰与N-(1-甲基-2-羟基丙基)邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为(0.012-0.015)：(0.2-0.25)：(1.1-1.2)：1。
更优选的，步骤4)中[RuCl2(p-cymene)]2、2,6-二叔丁基-1,4-苯醌、二氧化锰与N-(1-甲基-2-羟基丙基)邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为0.012：0.2：1.1：1。
进一步，步骤5)为：将N-(1-甲基-2-羰基丙基)邻苯二甲酰亚胺和二氧化硒溶于1,4-二氧六环，反应混合液加热回流16～18h，趁热过滤除去滤液，滤饼用乙醇重结晶获得3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛固体。
更进一步，步骤5)中N-(1-甲基-2-羰基丙基)邻苯二甲酰亚胺与二氧化硒摩尔比为1：1。
更进一步，步骤5)加热回流温度为101℃。
由二氧化硒氧化法制得的3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛夹有少量二氧化硒难于除尽，故还需要脱硒提纯，可将少量焦亚硫酸钠与3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛的稀醇溶液加热四十分钟，使过量的二氧化硒还原为硒，再用活性炭脱色提纯，如此反复操作多次。
进一步，步骤6)为：向反应容器中加入3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛、95％乙醇、水和氨基硫脲的50～60℃水溶液，获得反应混合液；反应混合液加热回流1～1.5h，趁热过滤，得到的固体用温度50～60℃的95％乙醇洗涤，获得3-酞酰亚胺-2-氧代丁醛-1,2-双缩氨基硫脲黄色粉末。
优选的，步骤6)中3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛与氨基硫脲的摩尔比为1:2.2～2.4。
更优选的，步骤6)中3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛与氨基硫脲的摩尔比为1：2.4。
优选的，步骤6)中氨基硫脲的水溶液质量分数为9.7～10％。
本发明第二方面公开了前述合成方法在制备3-酞酰亚胺-2-氧代丁醛-1,2-双缩氨基硫脲中的应用。
该发明新合成方法的优点如下：1)反应条件温和；2)反应易于操作；3)更有利于环境保护实现绿色化学；4)用二氧化硒进行氧化N-(1-甲基-2-羰基丙基)邻苯二甲酰亚胺的方法具有副产物少，产品纯度高，收率高等优点，而且利于下一步收率的提高及最终产品的精制。
附图说明
图1为本发明的工艺路线图。
具体实施方式
以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
实施例1
1)3-硝基-2-丁醇的合成
将1mol乙醛(计算量，40％的乙醛水溶液)、1mol的硝基乙烷及91.67mL蒸馏水加入到250mL三口瓶中，水浴控温25-30℃。边搅拌边不时加入少量的无水碳酸钠固体，保持溶液使红色石蕊试纸成蓝色(pH值为8)。
搅拌3h，再静置5h。将反应后的溶液用适量的正丁醇萃取，将萃取后的有机相合并，用适量的水洗，然后用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，得到黄色油状液体，称重，收率为64％。
IR(KBr)/cm-1:3419.65(O-H),2985.60,2944.28,2912.19(C-H)；1550.96,1365.35(-NO2)；1103.56(C-O)。
2)3-氨基-2-丁醇的合成
在1L四口烧瓶中加入112g还原铁粉、250mL蒸馏水和5mL浓盐酸，搅拌加热体系至沸腾，缓慢交叉滴加0.4mol3-硝基-2-丁醇(47.65g)及0.4mol浓盐酸，滴加完毕，继续加热搅拌4h。趁热抽滤，用少量水洗涤沉淀，向滤液中加入氢氧化钠固体至pH＝9-10，有油层析出。分液，用乙酸乙酯多次萃取水层，合并萃取液，蒸出乙酸乙酯。减压蒸馏得产品为无色粘稠液体，有氨臭味，产率为75.6％。
IR(KBr)/cm-1:3350.0,3290.36(O-H,N-H)；2975.23,2932.18,2875.68(C-H)；1592.46(N-H)；1070.28(C-O)。
3)N-(1-甲基-2-羟基丙基)邻苯二甲酰亚胺的合成
250mL的玻璃四口烧瓶中，加入93.4g3-氨基-2-丁醇，加热至150℃，保温维持温度稳定，分1.5h均匀加入148g邻苯二甲酸酐，加完在150℃维持4h。
在另一2L带搅拌的烧杯中加纯净水500mL，把上述保温好的料慢慢倒入烧杯中，边加边搅拌，加完加40mL热水洗涤烧瓶，洗涤水倒入烧杯中，有白色浑浊出现，用冰水冷却降温到0℃，过滤抽干，少量冷水洗涤，抽干得白色半固体，收率90％。
IR(KBr)cm-1:1467.7,1614.1,1707.0,1773.7,2935.2,2977.4,3446.7。
1H NMR,δ:1.20–1.27(m,3H,CH3CHOH),1.41–1.48(m,3H,CH3CHN),4.14(m,2H,CHOH&CHN),7.28–7.78(m,2H,ArH),7.82–7.87(m,2H,ArH).13CNMR,δ:12.6,15.9,53.5,69.2,123.4,133.2,134.5,170.5.ESI-MS(m/z):
219.Anal.calc.for C12H13NO3:C,65.74；H,5.98；N,6.39.Found:C,65.73；H,5.95；N,6.36。
4)N-(1-甲基-2-羰基丙基)邻苯二甲酰亚胺的合成
氮气保护下，将(RuCl2(p-cymene))2(0.73g，0.0012mol)溶于丙酮(250mL)，然后加入2,6-二叔丁基-1,4-苯醌(4.4g，0.02mol)和二氧化锰(9.6g，0.11mol)，随后后加入N-(1-甲基-2-羟基丙基)邻苯二甲酰亚胺(21.9g，0.1mol)。反应混合物在65℃下反应17h，然后将反应液冷却时室温，通过硅藻土过滤。滤液用2M NaOH(3*250mL)洗涤，无水硫酸镁干燥浓缩得粗品，用乙醇重结晶得到17.4g产品，熔点80-86℃，收率为80％。
5)3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛的合成
将N-(1-甲基-2-羰基丙基)邻苯二甲酰亚胺(21.72g，0.1mol)和二氧化硒(11.1g，0.1mol)溶于20mL1,4-二氧六环，反应混合液加热回流18h，然后趁热过滤，冷却至室温。固体加水搅拌后过滤，滤饼用乙醇重结晶得17.3g固体，收率75％。由二氧化硒氧化法制得的3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛夹有少量二氧化硒难于除尽，故必须脱硒提纯，可将少量焦亚硫酸钠与3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛的稀醇溶液加热四十分钟，使过量的二氧化硒还原为硒，再用活性炭脱色提纯，如此反复操作5次。
6)3-酞酰亚胺-2-氧代丁醛-1,2-双缩氨基硫脲的合成
向250mL单口瓶中加入11.5g(0.05mol)3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛、50mL95％乙醇、75mL水和10g(0.12mol)的氨基硫脲的热水溶液90mL(50℃)，反应混合液加热回流1h，趁热过滤，得到的固体用热的95％乙醇洗涤(50℃)，得黄色粉末11.4g，收率62％，熔点237-239℃。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:10.89(2H,s,br,NH,D2O可交换),8.56(4H,s,br,NH2,D2O可交换),7.84(1H,s,CH＝N),7.68(4H,m,Ar-H),5.30(1H,q,J＝7.2Hz,-CH-),1.57(3H,d,J＝7.2Hz,CH3-).
IR(KBr)cm-1:3420,3340,3240,3160,1720,1600.
元素分析C14H15N7O2S2,计算值％:C 44.67,H 3.75,N 26.05；实测值％:C 44.70,H3.98,N 26.16。
实施例2
1)3-硝基-2-丁醇的合成
将1mol乙醛(计算量，40％的乙醛水溶液)、3mol的硝基乙烷及91.67mL蒸馏水加入到250mL三口瓶中，水浴控温25-30℃。边搅拌边不时加入少量的无水碳酸钠固体，保持溶液使红色石蕊试纸成蓝色(pH值为10)。
搅拌4h，再静置4h。将反应后的溶液用适量的正丁醇萃取，将萃取后的有机相合并，用适量的水洗，然后用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，得到黄色油状液体，称重，收率为65.6％。
IR(KBr)/cm-1:3419.65(O-H),2985.60,2944.28,2912.19(C-H)；1550.96,1365.35(-NO2)；1103.56(C-O)。
2)3-氨基-2-丁醇的合成
在250mL高压釜中加入23.8g3-硝基-2-丁醇、120mL甲醇、0.5gRaneyNi催化剂，放入转子后封釜，然后用氢气置换高压釜三次，然后用氢达1.0MPa，升温至50℃开始搅拌反应。在该条件下反应6h，结束反应开釜，将反应物倒入250mL烧杯中，15mL甲醇分两次洗涤反应釜，洗液并入烧杯中，抽滤15mL甲醇洗涤残渣。常压蒸出甲醇后再减压蒸馏得产品为无色粘稠液体15.3g，有氨臭味，收率86％。
IR(KBr)/cm-1:3350.0,3290.36(O-H,N-H)；2975.23,2932.18,2875.68(C-H)；1592.46(N-H)；1070.28(C-O)。
3)N-(1-甲基-2-羟基丙基)邻苯二甲酰亚胺的合成
250mL的玻璃四口烧瓶中，加入93.4g3-氨基-2-丁醇，加热至155℃，保温维持温度稳定，在2h内均匀加入186.8g邻苯二甲酸酐，加完在155℃维持4.5h。在另一2L带搅拌的烧杯中加纯净水520mL，把上述保温好的料慢慢倒入烧杯中，边加边搅拌，加完加45mL热水洗涤烧瓶，洗涤水倒入烧杯中，有白色浑浊出现，用冰水冷却降温到0℃，过滤抽干，少量冷水洗涤，抽干得白色半固体，收率92％。
IR(KBr)cm-1:1467.7,1614.1,1707.0,1773.7,2935.2,2977.4,3446.7。
1H NMR,δ:1.20–1.27(m,3H,CH3CHOH),1.41–1.48(m,3H,CH3CHN),4.14(m,2H,CHOH&CHN),7.28–7.78(m,2H,ArH),7.82–7.87(m,2H,ArH).13CNMR,δ:12.6,15.9,53.5,69.2,123.4,133.2,134.5,170.5.ESI-MS(m/z):
219.Anal.calc.for C12H13NO3:C,65.74；H,5.98；N,6.39.Found:C,65.73；H,5.95；N,6.36。
4)N-(1-甲基-2-羰基丙基)邻苯二甲酰亚胺的合成
氮气保护下，将(RuCl2(p-cymene))2(0.9125g，0.0015mol)溶于丙酮(300mL)，然后加入2,6-二叔丁基-1,4-苯醌(5.5g，0.025mol)和二氧化锰(10.5g，0.12mol)，随后加入N-(1-甲基-2-羟基丙基)邻苯二甲酰亚胺(21.9g，0.1mol)。反应混合物在60℃下反应12h，然后将反应液冷却时室温，通过硅藻土过滤。滤液用2M NaOH(3×250mL)洗涤，无水硫酸镁干燥浓缩得粗品，用乙醇重结晶得到17.8g产品，熔点80-86℃，收率为82％。
5)3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛的合成
将N-(1-甲基-2-羰基丙基)邻苯二甲酰亚胺(21.72g，0.1mol)和二氧化硒(11.1g，0.1mol)溶于20mL1,4-二氧六环，反应混合液加热回流16h，然后趁热过滤，冷却至室温。固体加水搅拌后过滤，滤饼用乙醇重结晶得16.8g固体，收率73％。由二氧化硒氧化法制得的3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛夹有少量二氧化硒难于除尽，故必须脱硒提纯，可将少量焦亚硫酸钠与3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛的稀醇溶液加热四十分钟，使过量的二氧化硒还原为硒，再用活性炭脱色提纯，如此反复操作5次。
6)3-酞酰亚胺-2-氧代丁醛-1,2-双缩氨基硫脲的合成
向250mL单口瓶中加入11.5g(0.05mol)3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛、50mL95％乙醇、75mL水和9.2g(0.11mol)的氨基硫脲的热水溶液85mL(60℃)，反应混合液加热回流1.5h，趁热过滤，得到的固体用热的95％乙醇洗涤(60℃)，得黄色粉末10.8g，收率59％，熔点237-239℃。
1HNMR(DMSO-d6)δppm:10.89(2H,s,br,NH,D2O可交换),8.56(4H,s,br,NH2,D2O可交换),7.84(1H,s,CH＝N),7.68(4H,m,Ar-H),5.30(1H,q,J＝7.2Hz,-CH-),1.57(3H,d,J＝7.2Hz,CH3-).
IR(KBr)cm-1:3420,3340,3240,3160,1720,1600.
元素分析C14H15N7O2S2,计算值％:C 44.67,H 3.75,N 26.05；实测值％:C 44.70,H3.98,N 26.16。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种合成3-酞酰亚胺-2-氧代丁醛-1,2-双缩氨基硫脲的方法，包括以下步骤：
1)以乙醛和硝基乙烷为原料经加成反应生成3-硝基-2-丁醇；
2)前一步骤产物经还原反应生成3-氨基-2-丁醇，具体步骤为：在高压釜中加入3-硝基-2-丁醇、RaneyNi催化剂以及甲醇，用氢气置换高压釜内空气，使反应釜内氢气气压达1.0～2.0MPa，升温至45～55℃搅拌反应5～6h，结束反应开釜，取出反应物后，用甲醇进行洗涤，洗涤后常压蒸出甲醇，再减压蒸馏获得3-氨基-2-丁醇的无色粘稠液体；
3)前一步骤生成的3-氨基-2-丁醇与邻苯二甲酸酐生成N-(1-甲基-2-羟基丙基)邻苯二甲酰亚胺；
4)前一步骤产物经氧化反应生成N-(1-甲基-2-羰基丙基)邻苯二甲酰亚胺；
5)前一步骤产物进一步经氧化反应生成3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛；
6)前一步骤生成的3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛与氨基硫脲缩合得到3-酞酰亚胺-2-氧代丁醛-1,2-双缩氨基硫脲；
合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1)为将乙醛、硝基乙烷及蒸馏水加入到反应容器中搅拌进行反应，反应过程中通过加入碱性物质控制混合液pH值为8.0～10.0，反应温度25～30℃，搅拌反应时间2～4h；反应结束后静置，再将反应后的溶液用正丁醇萃取，将萃取后的有机相合并后水洗、干燥、蒸馏除去萃取溶剂，得到黄色油状液体即为3-硝基-2-丁醇。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤3)为：在反应容器中加入3-氨基-2-丁醇，加热至150～155℃，保温维持温度稳定，在1～2h内均匀加入邻苯二甲酸酐，加入邻苯二甲酸酐后，此温度下保温反应4～4.5h，获得混合料液；将混合料液在搅拌条件下完全转移到水中获得混合产物，混合产物中有白色浑浊出现，将混合产物冷却降温到0℃，过滤抽干，获得白色半固体即为N-(1-甲基-2-羟基丙基)邻苯二甲酰亚胺产物。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤4)为：在氮气保护下，将催化剂[RuCl2(p-cymene)]2溶于丙酮，然后加入2,6-二叔丁基-1,4-苯醌和二氧化锰，随后加入N-(1-甲基-2-羟基丙基)邻苯二甲酰亚胺，将前述反应混合物在60～65℃下反应12～18h，然后将反应液冷却至室温，过滤，浓缩得粗品，用乙醇重结晶得到N-(1-甲基-2-羰基丙基)邻苯二甲酰亚胺产品。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤5)为：将N-(1-甲基-2-羰基丙基)邻苯二甲酰亚胺和二氧化硒溶于1,4-二氧六环，反应混合液加热回流16～18h，趁热过滤除去滤液，滤饼用乙醇重结晶获得3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛固体。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤6)为：向反应容器中加入3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛、95％乙醇、水和氨基硫脲的50～60℃水溶液，获得反应混合液；反应混合液加热回流1～1.5h，趁热过滤，得到的固体用温度50～60℃的95％乙醇洗涤，获得3-酞酰亚胺-2-氧代丁醛-1,2-双缩氨基硫脲黄色粉末。
CN201510021372.7A 2015-01-16 2015-01-16 一种合成3‑酞酰亚胺‑2‑氧代丁醛‑1,2‑双缩氨基硫脲的方法 Expired - Fee Related CN104557666B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510021372.7A CN104557666B (zh) 2015-01-16 2015-01-16 一种合成3‑酞酰亚胺‑2‑氧代丁醛‑1,2‑双缩氨基硫脲的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510021372.7A CN104557666B (zh) 2015-01-16 2015-01-16 一种合成3‑酞酰亚胺‑2‑氧代丁醛‑1,2‑双缩氨基硫脲的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104557666A CN104557666A (zh) 2015-04-29
CN104557666B true CN104557666B (zh) 2017-01-18

Family

ID=53074844

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510021372.7A Expired - Fee Related CN104557666B (zh) 2015-01-16 2015-01-16 一种合成3‑酞酰亚胺‑2‑氧代丁醛‑1,2‑双缩氨基硫脲的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104557666B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112341373B (zh) * 2020-11-30 2022-04-08 山东嘉成医药科技有限公司 一种酞丁安的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009003307A1 (fr) * 2007-06-29 2009-01-08 Beijing Union Pharmaceutical Factory Dérivés de phtiobuzonum et préparation, composition pharmaceutique et utilisation de ceux-ci
US9073926B2 (en) * 2009-12-07 2015-07-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclic compounds containing a pyrrolopyridine or benzimidazole core

Also Published As

Publication number Publication date
CN104557666A (zh) 2015-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20190218177A1 (en) Process for the preparation of Isosulfan Blue
CN101538228B (zh) 抗流感和禽流感病毒药物化合物帕拉米韦的合成方法
CN102627573B (zh) 5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法
CN103664912B (zh) 一种普卡必利的合成工艺
CN108017583A (zh) 一种可博美的制备方法
CN106256824A (zh) 一种高纯度德拉沙星葡甲胺盐的制备方法
CN103664923B (zh) 硝呋太尔的制备方法
CN103360350A (zh) 一种适于工业化生产、高纯度的注射用炎琥宁的制备方法
CN104031105B (zh) 一种胞磷胆碱钠的制备方法
CN105130926A (zh) 一种亚甲基蓝的制备方法
CN102317256B (zh) 制备消旋卡多曲的方法
CN104557666B (zh) 一种合成3‑酞酰亚胺‑2‑氧代丁醛‑1,2‑双缩氨基硫脲的方法
CN106467513A (zh) 一种制备Niraparib的合成方法
JPS6222740A (ja) ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドの単離法
CN107936045B (zh) 一种高纯度氟比洛芬已知杂质的制备方法
CN112624951B (zh) 一种氨磺必利的制备方法
CN111116493B (zh) 一种制备Apabetalone的方法、中间体及其中间体的制备方法
CN106496089B (zh) 一种制备奥拉西坦的方法
CN108129414B (zh) 一种枸橼酸莫沙必利中间体的制备方法
CN106542958A (zh) 一种邻碘苯胺的制备方法
CN105646472A (zh) 一种盐酸阿罗洛尔的制备方法
CN107325078B (zh) 一种西洛他唑的制备方法
CN109280050B (zh) 一种医药化合物阿伐那非的制备方法
CN102964310A (zh) 2-位取代咪唑的制备方法
CN102659657A (zh) 一种蛋白酶抑制剂pf429242的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20170118

Termination date: 20210116