JP2003128673A - 医薬として活性のある化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 cGMP PDE5阻害薬として有用な化合物を提供
する。 【解決手段】 サイクリックグアノシン3’，5’−モノ
ホスフェートホスホジエステラーゼ（例えばcGMP PDE
5）の阻害が望まれる医学的状態の治療及び予防的処置
に有用な式IA及び式IBの化合物： 【化１】 ［式中、R¹、R²、R³、Het¹及びXは、明細書の記述中に
与えられた意味を有する］を提供する。本発明の化合物
は、cGMP PDE5の阻害が望まれる医学的状態（男性勃起
障害（MED）、インポテンス、女性性機能障害（FSD）、
陰核障害、女性低活動性的欲求障害、女性性的覚醒障
害、女性性痛障害、又は女性性快感障害（FSOD）等）を
治療又は予防するために有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、製薬学的に有用な
化合物、特に、5型サイクリックグアノシン3’，5’−
モノホスフェートホスホジエステラーゼ（cGMP PDE5）
のようなサイクリックグアノシン3’，5’−モノホスフ
ェートホスホジエステラーゼ（cGMP PDEs）の阻害に有
用な化合物に関する。従って、当該化合物は、男性勃起
障害（MED）を含む多様な治療分野に有用性を有する。

【０００２】

【従来の技術】cGMP PDEsの阻害に使用するためのある
種のプリノン誘導体類が、欧州特許出願EP722943、EP72
2944、EP293063及びEP352960、国際特許出願WO96／1665
7及びWO94／00453、ドイツ特許出願DE19702785、並びに
特開昭63−196585に開示されている。さらに、EP675124
は、抗炎症薬として使用されるプリン誘導体類を開示し
ている。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明の第一の態様に従
って式IA及びIBの化合物：

【０００４】

【化４】 ［式中、Xは、CH又はNを表し；R¹は、H、−CN、−C
（O）N（R⁴）R⁵、−C（O）R⁴、−C（O）OR⁴、−N（R⁴）
R⁶、−OR⁷、アリール、Het²、又は低級アルキル（該ア
ルキル基は、場合により一つ以上の−O−、−S−、又は
−N（R⁴）−に割り込まれている、及び／又は、ハロ、
−CN、−NO₂、低級アルキル、−C（O）N（R⁴）R⁵、−C
（O）R⁴、−C（O）OR⁴、−N（R⁴）R⁶、−OR⁷、−S（O）
_nR⁴、−S（O）_nN（R⁴）R⁵、アリール、及びHet ²から選
ばれる一つ以上の置換基によって置換されている、及び
／又は終結している）を表し；R⁶は、R⁵、−S（O）
₂R⁸、−S（O）₂N（R⁴）R⁵、−C（O）R⁴、−C（O）OR⁸、
又は−C（O）N（R⁴）R⁵を表し；R⁷は、R⁴又は−C（O）R
⁴を表し；R³、R⁴、R⁵、及びR⁸は、本発明に使用される
場合、各場合において独立して低級アルキルを表し、前
記アルキル基は、場合により、低級アルキル、アリー
ル、Het³、ハロ、−CN、−NO₂、−OR^9a、−C（O）R^9b、
−C（O）OR^9c、−C（O）N（R^9d）R^9e、−S（O）₂R^10a、
−S（O）₂N（R^9f）R^9g、−OC（O）R^9h、及び−N（R¹¹）
R⁹ⁱから選ばれる一つ以上の置換基によって置換されて
いる、及び／又は終結しており；R³、R⁴、及びR⁵は、本
発明に使用される場合、各場合において独立してHを表
してもよく；R⁴、R⁵、及びR⁸は、本発明に使用される場
合、各場合において独立してアリールを表してもよく；
R²は、H、アリール、Het⁴、又は低級アルキルを表し、
この後者の基は場合により、低級アルキル（この後者の
基は場合により−OH及びハロから選ばれる一つ以上の置
換基によって置換されている、及び／又は終結してい
る）、アリール、Het⁵、ハロ、−CN、−NO₂、−OR^9a、
−C（O）R^9b、−C（O）OR^9c、−C（O）N（R^9d）R^9e、−
S（O）₂R^10a、−S（O）₂N（R^9f）R^9g、−OC（O）R^9h、
又は−N（R¹¹）R⁹ⁱから選ばれる一つ以上の置換基によ
って置換されている、及び／又は終結しており；R
¹¹は、本発明に使用される場合、各場合において、H、
アリール、低級アルキル（該アルキル基は場合によりア
リール及びハロから選ばれる一つ以上の置換基によって
置換されている）、−C（O）R^9j、−C（O）N（R^9k）
R^9m、又は−S（O） ₂R^10bを表し；R^9a〜R^9mは、本発明に
使用される場合、各場合において独立して、H、アリー
ル、又は低級アルキル（該アルキル基は場合によりアリ
ール及びハロから選ばれる一つ以上の置換基によって置
換されている）を表し；R^10a及びR^10bは、本発明に使用
される場合、各場合において、アリール又は低級アルキ
ル（該アルキル基は場合によりアリール及びハロから選
ばれる一つ以上の置換基によって置換されている）を表
し；Het¹は、場合により置換された4−〜12−員のヘテ
ロ環基を表し、該基は、少なくとも1個の窒素原子（該
原子を通じてHet¹基は残りの分子に結合している）と、
場合により、窒素、酸素及び／又は硫黄から選ばれる一
つ以上の更なるヘテロ原子を含有しており；Het²〜Het⁵
は、独立して、場合により置換された4−〜12−員のヘ
テロ環基を表し、該基は、窒素、酸素及び／又は硫黄か
ら選ばれる一つ以上のヘテロ原子を含有しており；各ア
リール基は、場合により、ハロ、低級アルキル（この後
者の基は場合により、−CN、−NO₂、−OR^9a、−C（O）R
^9b、−C（O）OR^9c、−C（O）N（R^9d）R^9e、−S（O）₂N
（R^9f）R^9g、−S（O）_nR^10a、−OC（O）R^9h、及び−N
（R¹¹）R⁹ⁱから選ばれる一つ以上の置換基によって置換
されている）、−CN、−NO₂、−OR^9a、−C（O）R^9b、−
C（O）OR^9c、−C（O）N（R^9d）R^9e、−S（O）_nR^10a、−
S（O）₂N（R^9f）R^9g、−OC（O）R^9h、及び−N（R¹¹）R
⁹ⁱから選ばれる一つ以上の置換基によって置換されてお
り；Het¹、Het²、Het³、Het⁴、及びHet⁵は、それぞれ場
合により、低級アルキル（該アルキル基自体場合によ
り、低級アルキル、アリール、Het²、ハロ、−CN、−NO
₂、−OR^9a、−C（O）R^9b、−C（O）OR^9c、−C（O）N（R
^9d）R^9e、−S（O）_nR^10a、−S（O）₂N（R^9f）R^9g、−OC
（O）R^9h、及び−N（R¹¹）R⁹ⁱから選ばれる一つ以上の
置換基によって置換されていてよい、及び／又は終結し
てよい。）、アリール、Het²、ハロ、−CN、−NO₂、−O
R^9a、−C（O）R^9b、−C（O）OR^9c、−C（O）N（R^9d）R
^9e、−S（O）_nR^10a、−S（O）₂N（R^9f）R^9g、−OC（O）
R^9h、及び−N（R¹¹）R⁹ⁱから選ばれる一つ以上の置換基
によって置換されており；そして、nは、本発明に使用
される場合、各場合において0、1、又は2を表す］、又
はその製薬学的若しくは獣医学的に許容しうる誘導体を
提供する。

【０００５】ただし、化合物が式IBの化合物：｛式中、
XはCHを表し；R¹はHを表し；R³はC_1-8アルキルを表し；
そしてHet¹は5−又は6−員の飽和ヘテロサイクリック環
を表し、該環は場合によりC_1-6アルキル（この後者の基
は場合により−OHによって置換されている）によって
（遊離の環N原子を通じて）置換されている｝の場合、R
²は、以下を表さない：すなわち （a）C_3-11アルキル、該C_3-11アルキル基は、以下のう
ちの一つによって置換されている： （i）C−1位（プリノンのN原子に対して）において、−
C（O）R^9b（式中、R^9bはH又はC_1-4アルキルを表す）又
はC_1-11アルキルによって； （ii）C−2位（プリノンのN原子に対して）において、
−OR^9a（式中、R^9aは、H、C_1-6アルキル又はベンジルを
表す）、−OC（O）R^9h（式中、R^9hは、H、C_1-6アルキル
又はフェニルを表す）、及び−N（R¹¹）R⁹ⁱ｛式中、R⁹ⁱ
は、H又はC_1-6アルキルを表し、R¹¹は、H、C_1-6アルキ
ル、−C（O）R^9j（式中、R^9jは、H、C_{1- 6}アルキル又は
フェニルを表す）、又は−S（O）₂R^10b（式中、R
^10bは、C_1-4アルキル又はフェニルを表す）を表す｝か
ら選ばれる一つの基によって、及び（場合により）同じ
C−2位においてさらにC_1-4アルキル基によって；及び、
該C_3-11アルキル基は、場合により以下によって置換さ
れている： （I）C−2〜C−11位（プリノンのN原子に対して）にお
いて、フェニル（場合により、ハロ、−CN、−NO₂、C
_1-6アルキル、又は−S（O）₂N（R^9f）R^9gによって置換
され、この後者の基のR^9f及びR^9gは独立してH、フェニ
ル又は低級アルキルを表す）によって；及び／又は（I
I）C−1位（プリノンのN原子に対して）において、C_1-3
アルキルによって；（b）C−2〜C−9位（プリノンのN原
子に対して）において、−N（R¹¹）R⁹ⁱ｛式 中、R¹¹及びR⁹ⁱは、それぞれ独立して、H又は場合によ
りフェニルによって置換されているC_1-5アルキルを表
し、この後者の基は−S（O）₂N（R^9f）R^9g（式中、R^9f
及びR^9gは独立してH、フェニル又は低級アルキルを表
す）｝によって、及び場合によりC−1位（プリノンのN
原子に対して）において、（i）C_1-5アルキル（該アル
キル基は場合により−OHによって置換されている）；及
び／又は（ii）C_1-3アルキル；によって置換されている
C_3-9アルキル；又は （c）C_1-4アルキル又はC_10-16n−アルキル；上記条件
中、別途記載のない限り、アルキル、フェニル及びベン
ジル基は非置換である。

【０００６】上記化合物は、以後まとめて“本発明の化
合物”と称する。本明細書で使用している用語“アリー
ル”は、6−〜10−員の炭素環式芳香基、例えばフェニ
ル及びナフチルを含む。別途記載のない限り、本明細書
中で識別される各アリール基は、場合により、ハロ、低
級アルキル（この後者の基は、場合により、−CN、−NO
₂、−OR^9a、−C（O）R^9b、−C（O）OR^9c、−C（O）N（R
^9d）R^9e、−S（O）₂N（R^9f）R^9g、−S（O）_nR^10a、−OC
（O）R^9h、及び−N（R¹¹）R⁹ⁱから選ばれる一つ以上の
置換基によって置換されている）、−CN、−NO₂、−OR
^9a、−C（O）R^9b、−C（O）OR^9c、−C（O）N（R^9d）
R^9e、−S（O）_nR^10a、−S（O）₂N（R^9f）R^9g、−OC
（O）R^9h、及び−N（R¹¹）R⁹ⁱ（n、R^9a〜R⁹ⁱ及びR^10aは
前述の定義された通りである。）から選ばれる一つ以上
の置換基によって置換されている。アリールが、一つ以
上の更なるアリール置換基を含む基によって置換されて
いる場合、そのような更なるアリール置換基は、アリー
ル置換基を含む基によって置換され得ない。

【０００７】Het（Het¹、Het²、Het³、Het⁴、Het⁵）基
は、性質が、完全飽和、部分不飽和、完全芳香族、部分
芳香族、及び／又は二環式であり得る。別途記載のない
限り、本明細書中で識別される各Het（Het¹、Het²、Het
³、Het⁴、Het⁵）基は、場合により、低級アルキル（該
アルキル基は、それ自体場合により、R¹²に関する以下
の定義のように置換、及び／又は終結してよい。）、ア
リール、Het²、ハロ、−CN、−NO₂、−OR^9a、−C（O）R
^9b、−C（O）OR^9c、−C（O）N（R^9d）R^9e、−S（O）_nR
^10a、−S（O）₂N（R^9f）R^9g、−OC（O）R^9h、又は−N
（R¹¹）R⁹ⁱ（n、R^{9 a}〜R⁹ⁱ、R^10a、アリール及びHet²は
前述の定義の通り）から選ばれる一つ以上の置換基によ
って置換されている。言及され得たHet（Het¹、Het²、H
et³、Het⁴、Het⁵）基は、場合により置換されたアゼチ
ジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、インドリル、オ
キサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テト
ラゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、ピ
リダジニル、モルホリニル、ピリミジニル、ピラジニ
ル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、ピペリジ
ニル、ピラゾリル、イミダゾピリジニル及びピペラジニ
ル、例えば4−R¹²−ピペラジニル｛式中、R¹²はH又は低
級アルキルを表し、この後者の基は、場合により、低級
アルキル、アリール、Het²、ハロ、−CN、−NO₂、−OR
^9a、−C（O）R^9b、−C（O）OR^9c、−C（O）N（R^9d）
R^9e、−S（O）_nR^10a、−S（O）₂N（R^9f）R^9g、−OC
（O）R^9h、又は−N（R¹¹）R⁹ⁱ（n、R^9a〜R⁹ⁱ、R^10a、ア
リール及びHet²は前述の定義の通り）から選ばれる一つ
以上の置換基で置換されている｝のような基を含む。He
t（Het¹、Het²、Het³、Het⁴、Het⁵）基が、更なるHet²
基によって直接、又は更なるHet²基を含む置換基のいず
れかによって置換されている場合、そのような更なるHe
t²基は、Het²基によって直接、又は更なるHet²基を含む
置換基のいずれかによって置換され得ない。

【０００８】任意のHet²、Het³、Het⁴、及びHet⁵基の結
合位置は、（適切な場合）ヘテロ原子を含む環系の任意
の原子を通じてであり得る。Het（Het¹、Het²、Het³、H
et⁴、Het⁵）基は、N−又はS−酸化形でも存在しうる。

【０００９】本明細書中で使用している用語“低級アル
キル”は、C_1-12アルキル、例えばC _1-9アルキル（例え
ばC_1-6アルキル）を含む。別途記載のない限り、アルキ
ル基は、十分な数の炭素原子がある場合、線状又は分
枝、飽和又は不飽和、環式、非環式又は部分環式／非環
式、酸素に割り込まれている、及び／又は1個以上のハ
ロ原子に置換されている、であり得る。

【００１０】本明細書中で定義の通り、用語“ハロ”
は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。疑義
を回避するために、本明細書中に引用される各R⁴、R⁵、
R⁸、R^9a〜R^9m、R^{1 0a}、R^10b、R¹¹及びHet²基は、それぞ
れ他のR⁴、R⁵、R⁸、R^9a〜R^9m、R^10a、R^10b、R¹¹及びHet
²基から独立している。例えば、R²及びR⁴がいずれも−O
R^9aで置換されたアルキルを表す場合、2個の各−OR^9a置
換基は互いに独立であり、必ずしも同一ではない（ただ
しこの可能性は排除されない）。

【００１１】塩基性の中心を含む本発明の化合物の製薬
学的又は獣医学的に許容しうる塩は、例えば、塩酸、臭
化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸及びリン酸のような無機
酸、カルボン酸又は有機スルホン酸と形成される非毒性
の酸付加塩である。実例は、HCl、HBr、HI、硫酸塩又は
硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩又はリン酸水素塩、酢酸
塩、安息香酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、フマル酸塩、マ
レイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン
酸塩、カムシレート、メタンスルホン酸塩、エタンスル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホ
ン酸塩及びパモ酸塩などである。本発明の化合物は、塩
基との製薬学的又は獣医学的に許容しうる金属塩、特に
非毒性のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩も提供
できる。実例は、ナトリウム、カリウム、アルミニウ
ム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛及びジエタノール
アミン塩などである。適切な製薬学的塩に関する検討
は、Bergeらによる、J．Pharm，Sci．，66，1−19，197
7参照。製薬学的に許容しうる誘導体はC_1-4アルキルア
ンモニウム塩も含む。

【００１２】本発明の化合物の製薬学的に許容しうる溶
媒和物はその水和物を含む。また、本発明の化合物及び
各種塩の範囲内にはその多形も含まれる。式（I）の化
合物は1個以上の不斉炭素原子を含み、従って2種類以上
の立体異性体の形態で存在する。式（I）の化合物がア
ルケニル又はアルケニレン基を含む場合、シス（E）及
びトランス（Z）異性も起こり得る。本発明は、式（I）
の化合物の個々の立体異性体及び適切であればその個々
の互変異性体も、それらの混合物と共に含む。ジアステ
レオ異性体又はシス及びトランス異性体の分離は従来技
術によって達成できる。例えば、式（I）の化合物又は
その適切な塩若しくは誘導体の立体異性体混合物の分別
結晶、クロマトグラフィー又はH．P．L．C．である。式
（I）の化合物の個々のエナンチオマーも、対応する光
学的に純粋な中間体から、又は適切なキラルサポートを
用いて対応するラセミ化合物のH．P．L．C．などによる
分割によって、又は適切であれば対応するラセミ化合物
と適切な光学活性の酸又は塩基との反応によって生成す
るジアステレオ異性体塩の分別結晶によって製造するこ
とができる。

【００１３】すべての立体異性体は本発明の範囲内に含
まれる。略号は本明細書の最後に掲載してある。本発明
の更なる態様に従って、前述の定義（ただし条件を除
く）のような式IA及びIBを提供する。ただし、式IBの化
合物の場合（又は、本発明のさらに別の態様においては
式IA及び／又はIBの化合物の場合）、以下の条件の少な
くとも一つが適用される。 （1）R¹は、−CN、−C（O）N（R⁴）R⁵、−C（O）R⁴、−
C（O）OR⁴、−N（R⁴）R⁶、−OR⁷、アリール、Het²、又
は低級アルキル（該アルキル基は、場合により一つ以上
の−O−、−S−、又は−N（R⁴）−に割り込まれてい
る、及び／又は、ハロ、−CN、−NO₂、低級アルキル、
−C（O）N（R⁴）R⁵、−C（O）R⁴、−C（O）OR ⁴、−N（R
⁴）R⁶、−OR⁷、−S（O）_nR⁴又は−S（O）_nN（R⁴）R⁵、
アリール、及びHet²から選ばれる一つ以上の置換基によ
って置換されている、及び／又は終結している）を表
す； （2）R²は、H、アリール、Het⁴、C_1-2アルキル（この後
者の基は、アリール、−OR^9a、−C（O）R^9b、−OC（O）
R^9h、及び−N（R¹¹）R⁹ⁱから選ばれる一つ以上の置換基
によって置換されている）、又は低級アルキルを表し、
この後者の基は、（i）ハロ、−CN、−NO₂、Het⁵、−OR
^9a、−C（O）R^9b｛式中、R^9a及びR^9bは、アリール又は
低級アルキル（該アルキル基は一つ以上のハロ原子によ
って置換されている）を表す｝、−C（O）OR^9c、−C
（O）N（R^9d）R^9e、−S（O）₂R^10a、−S（O）₂N（R^9f）
R^9g、及び−N（R¹¹）R⁹ⁱ（式中、R¹¹はアリール又は−C
（O）N（R^9k）R^9mを表す）から選ばれる一つ以上の置換
基；及び／又は（ii）−OR^9a｛式中、R^9aはアリール又
は低級アルキル（該アルキル基は場合によりアリール及
びハロから選ばれる一つ以上の置換基によって置換され
ている）を表す｝、−C（O）R^9b、−OC（O）R^9h、及び
−N（R¹¹）R⁹ⁱから選ばれる二つ以上の置換基；によっ
て置換されている、及び／又は終結している； （3）R³は、H又は低級アルキルを表し、該アルキル基
は、アリール、Het³、ハロ、−CN、−NO₂、−OR^9a、−C
（O）R^9b、−C（O）OR^9c、−C（O）N（R^9d）R^9e、−S
（O）₂R^10a、−S（O）₂N（R^9f）R^9g、−OC（O）R^9h、及
び−N（R¹¹）R⁹ⁱから選ばれる一つ以上の置換基によっ
て置換されている、及び／又は終結している； （4）Het¹は、（i）前述の定義のような4−又は7−〜12
−員の、場合により置換されたヘテロ環基；（ii）前述
の定義のような5−又は6−員の完全飽和へテロ環基（該
基は、場合により−OHによって置換されたC_1-6アルキル
によって置換されていない）；又は（iii）前述の定義
のような5−又は6員の、場合により置換された部分不飽
和又は芳香族ヘテロ環基；を表す；及び／又は （5）XはNを表す。上記条件中、別途特定しない限り、
置換基、n、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R^9a〜R^9m、R^{10 a}、R¹¹、He
t²、Het⁴、及びHet⁵は、前に示した本発明の第一の態様
において与えた意味を有する。

【００１４】本発明の好適な化合物は以下のものを含
む。すなわち：R¹が、H、−CN、−C（O）N（R⁴）R⁵、−
C（O）R⁴、−C（O）OR⁴、−N（R⁴）R⁶、−OR⁷、アリー
ル、Het²、又はC_1-6アルキル（該アルキル基は、場合に
より、ハロ、−CN、−NO₂、低級アルキル、−C（O）N
（R⁴）R⁵、−C（O）R⁴、−C（O）OR ⁴、−N（R⁴）R⁶、−
OR⁷、−S（O）_nR⁴、−S（O）_nN（R⁴）R⁵、アリール、及
びHet²から選ばれる一つ以上の置換基によって置換され
ている、又は終結している）を表す；R⁶が、R⁵、−S
（O）₂R⁸、又は−C（O）R⁴を表す；R⁷がR⁴を表す；nが0
又は2を表す；R³、R⁴、R⁵、及びR⁸が、独立して低級ア
ルキルを表し、該アルキル基は、場合により、アリー
ル、Het³、ハロ、−CN、−NO₂、−OR^9a又は−N（R¹¹）R
⁹ⁱから選ばれる一つ以上の置換基によって置換されてい
る、及び／又は終結している；R³、R⁴、及びR⁵は独立し
てHを表すこともできる；R⁴、R⁵、及びR⁸は独立してア
リールを表すこともできる；R²が、H、アリール、He
t⁴、又は低級アルキルを表し、この後者の基は場合によ
り、ハロ、−CN、−NO₂、アリール、Het⁵、−OR^9a、−C
（O）R^9b、−C（O）OR^9c、−C（O）N（R^9d）R^9e、−S
（O）_nR^10a、−S（O）₂N（R^9f）R^9g、又は−N（R¹¹）R
⁹ⁱから選ばれる一つ以上の置換基によって置換されてい
る、及び／又は終結している；R¹¹が、各場合におい
て、H、C_1-6アルキル、又は−C（O）R^9jを表す；R^9a〜R
^9jが各場合において独立してH又はC_1-6アルキルを表
す；R^10aがC_1-6アルキルを表す；Het¹が、場合により置
換された（前述の定義の通り）4−〜7−員のヘテロ環基
を表し、該基は、少なくとも1個の窒素原子（該原子を
通じてHet¹基は残りの分子に結合している）と、場合に
より、窒素及び酸素から選ばれる一つ以上の更なるヘテ
ロ原子を含有している；Het²〜Het⁵は、独立して、場合
により置換された（前述の定義の通り）4−〜10−員の
ヘテロ環基を表し、該基は、窒素、酸素及び／又は硫黄
から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有している。

【００１５】本発明のさらに好適な化合物は以下のもの
を含む。すなわち：R¹が、H、−C（O）N（R⁴）R⁵、−C
（O）OR⁴、−N（R⁴）R⁶、−OR⁷、場合により置換された
フェニル、Het²、又はC_1-3アルキル（該アルキル基は、
場合により、ハロ、C_1-3アルキル、−C（O）N（R⁴）
R⁵、−C（O）OR⁴、−N（R⁴）R⁶、−OR⁷、場合により置
換されたフェニル、及びHet²から選ばれる一つ以上の置
換基によって置換されている又は終結している）を表
す；R⁶が、H、C_1-4アルキル、−S（O）₂−（C_1-4アルキ
ル）、又は−C（O）−（C_1-4アルキル）を表す；R⁷が、
H、又はC_1-4アルキルを表す；R³、R⁴、R⁵が、独立してH
又はC_1-6アルキルを表し、該アルキル基は、場合によ
り、フェニル、Het³、ハロ、−OR^9a、又は−N（R¹¹）R
⁹ⁱから選ばれる一つ以上の置換基によって置換されてい
る、及び／又は終結している；R⁴及びR⁵は独立して場合
により置換されたフェニルを表すこともできる；R²が、
H、場合により置換されたフェニル、Het⁴、又はC_1-6ア
ルキルを表し、この後者の基は場合により、ハロ、−C
N、−NO₂、フェニル、Het⁵、−OR^9a、−C（O）R^9b、−C
（O）OR^9c、−C（O）N（R^9d）R^9e、−S（O）₂−（C_1-4
アルキル）、−S（O）₂N（R^9f）R^9g、又は−N（R¹¹）R
⁹ⁱから選ばれる一つ以上の置換基によって置換されてい
る、及び／又は終結している；R¹¹が、各場合におい
て、H又はC_1-4アルキルを表す；R^9a〜R^9jが、各場合に
おいて独立してH又はC_1-4アルキルを表す；Het¹が、完
全飽和の、場合により置換された（前述の定義の通
り）、4−〜6−員のヘテロ環基を表し、該基は、少なく
とも1個の窒素原子（該原子を通じてHet¹基は残りの分
子に結合している）と、場合により、1個以上の更なる
窒素原子を含有している；Het²〜Het⁵は、独立して、4
−〜10−員のヘテロ環基を表し、該基は、窒素、酸素及
び／又は硫黄から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有し
ており、該基は、場合により、フェニル、Het²、ハロ、
−CN、−NO₂、低級アルキル（該アルキル基は場合によ
り、ハロ、フェニル、−OR^9a、及び−N（R¹¹）R⁹ⁱから
選ばれる一つ以上の置換基によって置換されている）、
−OR^9a、−C（O）R^9b、−C（O）OR^9c、−C（O）N
（R^9d）R^9e、−S（O）₂N（R^9f）R^9g、及び−N（R¹¹）R
⁹ⁱから選ばれる一つ以上の置換基によって置換されてい
る。

【００１６】本発明のまた更に好適な化合物は以下のも
のを含む。すなわち：R¹が、H、フェニル、Het²、又はC
_1-2アルキル｛該アルキル基は、場合により、ハロ、C
_1-2アルキル、フェニル（該フェニル基は、場合によ
り、ハロ、−CN、−NO₂、−OR^9a、−C（O）R^9b、−C
（O）OR^9c、−C（O）N（R^9d）R^9e、及び−N（R^{1 1}）R⁹ⁱ
から選ばれる一つ以上の置換基によって置換されてい
る）、及びHet²から選ばれる一つ以上の置換基によって
置換されている又は終結している｝を表す；R³がC_1-4ア
ルキルを表し、該アルキル基は、場合により、フェニ
ル、Het³、ハロ、−OR^9a、又は−N（R¹¹）R⁹ⁱから選ば
れる一つ以上の置換基によって置換されている、及び／
又は終結している；R²が、H、フェニル（該フェニル基
は、場合により、ハロ、−CN、−NO₂、−OR^9a、−C
（O）R^9b、−C（O）OR^9c、−C（O）N（R^9d）R^9e、及び
−N（R¹¹）R⁹ⁱから選ばれる一つ以上の置換基によって
置換されている）、又はC_1-4アルキル（該アルキル基は
場合により、ハロ、−CN、−NO₂、フェニル、Het⁵、−O
R^9a、又は−N（R¹¹）R⁹ⁱから選ばれる一つ以上の置換基
によって置換されている、及び／又は終結している）を
表す；Het¹が、完全飽和の6−員のヘテロ環基を表し、
該基は、少なくとも1個の窒素原子（該原子を通じてHet
¹基は残りの分子に結合している）と、場合により1個以
上の更なる窒素原子を含有しており、該基は、場合によ
り、アリール、Het²、ハロ、C_1-4アルキル、−C（O）R
^9b、及び−C（O）OR^9cから選ばれる一つ以上の置換基に
よって置換されている；Het²は、6−員の場合により芳
香族ヘテロ環基を表し、該基は、少なくとも1個の窒素
原子と、場合により、窒素、酸素及び／又は硫黄から選
ばれる1個又は2個の更なるヘテロ原子を含有しており、
該基は、場合により、ハロ、−CN、C_1-4アルキル、−C
（O）R^9b、−C（O）OR^9c、及び−N（H）R¹¹から選ばれ
る一つ以上の置換基によって置換されている；R^9a〜
R^9e、R⁹ⁱ及びR¹¹は、各場合においてH又はC_1-2アルキル
を表す。

【００１７】本発明の特に好適な化合物は以下のものを
含む。すなわち：R¹が、H、−CH₃、−ベンジル、又は−
ピリジルを表す；R²が、H、フェニル（該フェニル基
は、場合により−NO₂及び−NH₂から選ばれる一つ以上の
置換基によって置換されている）、又はC_1-3アルキルを
表す；R³が、C_2-4アルキルを表す；Het¹が、ピペラジン
−1−イル（場合により4−位をC_1-2アルキルによって置
換されている）又はピリジルを表す。

【００１８】本発明の好適な化合物は以後に記載の実施
例の化合物を含む。そこで、本発明の更なる態様に従っ
て式Iの化合物を提供するが、それは前述の任意の定義
及び／又は条件にかかわりなく以下の通りである。すな
わち：2−［5−（4−エチルピペラジン−1−イルスルホ
ニル）−2−n−プロポキシフェニル］−9H−プリン−6
−オン；8−ベンジル−2−［2−エトキシ−5−（4−エ
チルピペラジン−1−イルスルホニル）フェニル］−9−
n−プロピルプリン−6−オン；2−［5−（4−エチルピ
ペラジン−1−イルスルホニル）−2−n−プロポキシフ
ェニル］−9−（4−ニトロフェニル）−プリン−6−オ
ン；9−（4−アミノフェニル）−2−［5−（4−エチル
ピペラジン−1−イルスルホニル）−2−n−プロポキシ
フェニル］プリン−6−オン；2−［5−（4−メチルピペ
ラジン−1−イルスルホニル）−2−n−プロポキシフェ
ニル］−8−（ピリジン−3−イル）−9H−プリン−6−
オン；2−［2−エトキシ−5−（4−エチルピペラジン−
1−イルスルホニル）ピリジン−3−イル］−8−メチル
−9−n−プロピルプリン−6−オン；8−ベンジル−2−
［2−n−ブトキシ−5−（4−エチルピペラジン−1−イ
ルスルホニル）ピリジン−3−イル］−9−n−プロピル
プリン−6−オン；2−（2−n−プロポキシ−5−［4−
｛ピリジン−2−イル｝ピペラジン−1−イルスルホニ
ル］フェニル）−9H−プリン−6−オン；2−（2−n−プ
ロポキシ−5−［4−｛ピリジン−2−イル｝ピペラジン
−1−イルスルホニル］フェニル）−9−n−プロピルプ
リン−6−オン；2−［5−（4−エチルピペラジン−1−
イルスルホニル）−2−n−プロポキシフェニル］−7−n
−プロピルプリン−6−オン；2−［5−（4−エチルピペ
ラジン−1−イルスルホニル）−2−n−プロポキシフェ
ニル］−7−（4−ニトロフェニル）−プリン−6−オ
ン；又は7−（4−アミノフェニル）−2−［5−（4−エ
チルピペラジン−1−イルスルホニル）−2−n−プロポ
キシフェニル］プリン−6−オン；これらの化合物も
“本発明の化合物”と称し得る。

【００１９】本発明の特に好適な化合物は以下のものを
含む。すなわち：R¹が、H、−CH₃、−ベンジル、又は−
ピリジルを表す；R²が、H、フェニル｛該フェニル基
は、（例えば、窒素原子に結合している位置に対して4
位の位置で）−NO₂及び−NH₂から選ばれる一つ以上の置
換基によって置換されている｝、又はプロピルを表す；
R³が、C_2-4アルキルを表す；Het¹が、ピペラジン−1−
イル（場合により4−位をC_1-2アルキルによって置換さ
れている）を表す。

【００２０】本発明の化合物は互変異性を示しうる。式
IA及びIBの化合物のすべての互変異性体及びそれらの混
合物は本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物は1
個以上の不斉炭素原子を含むこともでき、従って光学異
性及び／又はジアステレオ異性を示しうる。ジアステレ
オ異性体は、従来技術、例えば分別結晶又はクロマトグ
ラフィーを用いて分離できる。種々の立体異性体は、従
来技術、例えば分別結晶又はHPLCを用いて化合物のラセ
ミ又は他の混合物を分離することにより単離できる。所
望の光学異性体は、適切な光学活性の出発物質をラセミ
化やエピマー化を起こさない条件下で反応させることに
より製造できる。あるいは、所望の光学異性体は、適切
なキラルサポートを用いるラセミ化合物のHPLCによる分
割、又は適切であればラセミ化合物を適切な光学活性の
酸又は塩基と反応させて生成するジアステレオ異性体塩
の分別結晶による分割によって製造することができる。
すべての立体異性体は本発明の範囲内に含まれる。

【００２１】本発明の範囲内には、生物学的研究に適切
な式IA及びIBの化合物の放射性標識誘導体も含まれる。

【００２２】

【発明の実施の形態】＜製造＞本発明の更なる態様に従
って、以下に図示するように本発明の化合物の製造法を
提供する。

【００２３】以下の製造法は一般的合成手順を図示した
ものであるが、本発明の化合物を得るためにこの手順が
採用できる。 1．式IA及びIBの化合物は、それぞれ対応する式IIA及び
IIBの化合物の環化によって製造できる。

【００２４】

【化５】 式中、R¹、R²、R³、Het¹及びXは前述の定義の通りであ
る。

【００２５】この環化はピリミジノン環の形成のための
公知法を用い、塩基性、中性又は酸性条件下で達成でき
る。好ましくは、環化は、アルコール又はアミンのアル
カリ金属塩、例えばカリウムtert−ブトキシド又はカリ
ウムビス（トリメチルシリル）アミドを用いて塩基性条
件下で、適切な溶媒（例えばアルコール）の存在下、例
えば高温（例えば還流温度）（又は、密封容器を使用す
る場合、還流温度より高温）で実施される。当業者であ
れば、溶媒にアルコールを選択する場合、ピリジン−3
−イル又はフェニル置換基の2−位におけるアルコキシ
ド交換を減らしたければ、式R³OHの適切なアルコール、
又は立体障害のアルコール、例えば3−メチルペンタン3
−オールが使用され得ることは理解されよう。

【００２６】式IIA及びIIBの化合物は、それぞれ対応す
る式IIIA及びIIIBの化合物：

【００２７】

【化６】 ［式中、R¹及びR²は前述の定義の通り］を、式IVの化合
物：

【００２８】

【化７】 又はその適切なカルボン酸誘導体（例えば酸ハロゲン化
物又は無水物）［式中、R³、Het¹及びXは前述の定義の
通り］と反応させることによって製造できる。

【００２９】このカップリング反応は、当業者に周知の
従来のアミド結合形成技術によって達成できる。例え
ば、式IVの化合物の酸ハロゲン化物（例えば塩化物）誘
導体を、式IIIA又はIIIBの化合物と、−10℃〜室温で、
適切な塩基（例えばトリエチルアミン、ピリジン、又は
特に水素化ナトリウム）の存在下、及び場合により適切
な触媒（例えば4−（ジメチルアミノ）−ピリジン）及
び／又は適切な溶媒（例えばジクロロメタン、THF、又
はN，N−ジメチルホルムアミド）の存在下で反応させる
ことができる。

【００３０】式IIIA又はIIIBの化合物と式IVの化合物と
のカップリングには、他の各種のアミノ酸カップリング
法が使用できる。例えば、式IVの酸又はその適切な塩
（例えばナトリウム塩）は、必要に応じて1−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール水和物及び／又は4−（ジメチル
アミノ）ピリジンのような触媒の存在下、適切な活性化
剤（例えば、1，3−ジシクロヘキシルカルボジイミド又
は1−（3−ジメチル−アミノプロピル）−3−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩のようなカルボジイミド；ブロモト
リピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
又はベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリスピロリ
ジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートのような
ハロトリスアミノホスホニウム塩；若しくは2−クロロ
−1−メチルピリジニウムクロリドのような適切なピリ
ジニウム塩）で活性化されうる。カップリング反応は、
ジクロロメタン、N，N−ジメチルホルムアミド又はテト
ラヒドロフランのような適切な溶媒中で、適切な塩基
（例えば、水素化ナトリウム、及び場合により4−メチ
ルモルホリン又はN−エチルジイソプロピルアミン）の
存在下、−10℃〜＋60℃で実施できる。好ましくは、約
1〜2モル当量の活性化剤と1〜3モル当量の任意の塩基の
存在が使用されうる。

【００３１】あるいは、IVのカルボン酸官能基を、室温
〜還流温度で、過剰の1，1’−カルボニルジイミダゾー
ルのような試薬を用い、酢酸エチル、ジクロロメタン又
はブタン−2−オンのような適切な溶媒中で活性化し、
次いで室温〜還流温度で中間体イミダゾールを式IIIA又
はIIIBの化合物と反応させることもできる。

【００３２】式IVの化合物は、当業者に公知の標準技術
によって、対応するハロフェニル又は3−ハロピリジル
前駆体から、中間体アルコキシカルボニル化合物の加水
分解（例えば塩基性条件下）を経由して製造できる。こ
の後者の化合物は、適切な触媒系（例えば、テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0））の存在
下、ハロフェニル又は3−ハロピリジル化合物を一酸化
炭素及び低級アルキル（例えばC_1-4）アルコールと反応
させることによって得られる。

【００３３】2．式IA及びIBの化合物は、あるいは、そ
れぞれ対応する式VA及びVBの化合物：

【００３４】

【化８】 ［式中、L¹は脱離基（例えばハロ）、及びR¹、R²、R³及
びXは前述の定義の通り］を、式VIの化合物： Het¹−H VI ［式中、Het¹は前述の定義の通り、ただし、ヘテロ環の
必須窒素原子がH−原子と結合している］と反応させる
ことによって製造することができる。

【００３５】この反応は、通常、−10℃〜室温で、適切
な溶媒（例えば、C_1-3アルコール、酢酸エチル又はジク
ロロメタン）、過剰の式VIの化合物、及び場合により別
の適切な塩基（例えば、トリエチルアミン又はN−エチ
ルジイソプロピルアミン）の存在下で実施される。

【００３６】XがNを表す式VA及びVBの化合物は、それぞ
れ対応する式VIIA及びVIIBの化合物：

【００３７】

【化９】 ［式中、R¹、R²及びR³は前述の定義の通り］から、例え
ば、アミノ基をSO₂L¹基（式中、L¹は前述の定義の通
り）に転化するための当業者に公知の方法を用いて製造
できる。例えば、L¹がクロロである式VA及びVBの化合物
は、対応する式VIIA又はVIIBの化合物を、約−25〜約0
℃で、濃塩酸と氷酢酸の混合物中で約1．5〜2倍過剰の
亜硝酸ナトリウムと反応させ、次いで、−30℃〜室温
で、過剰の液体二酸化硫黄と約3倍過剰の酢酸水溶液中
塩化第二銅溶液で処理することによって製造できる。

【００３８】式VIIA及びVIIBの化合物は、それぞれ対応
する式VIIIA及びVIIIBの化合物の環化によって製造でき
る。

【００３９】

【化１０】 式中、R¹、R²及びR³は前述の定義の通りである。この環
化は、式IA及びIBの化合物の製造で前述したのと同様の
技術を用いて実施できるが、好ましくは塩基媒介であ
る。

【００４０】式VIIIA及びVIIIBの化合物は、それぞれ対
応する式IXA及びIXBの化合物：

【００４１】

【化１１】 ［式中、R¹、R²及びR³は前述の定義の通り］を、例えば
接触水素化のような従来技術によって還元することによ
り製造できる。通常、水素化は、40〜50℃で、ラネー
（登録商標）ニッケル触媒を用い、適切な溶媒（例えば
エタノール）中で水素圧150kPa〜500kPa、特に345kPaで
実施されうる。

【００４２】式IXA及びIXBの化合物は、対応する式IIIA
及びIIIBの化合物（前述の定義の通り）を、式Xの化合
物：

【００４３】

【化１２】 又はその適切なカルボン酸誘導体（例えば酸ハロゲン化
物）［式中、R³は前述の定義の通り］と、例えば式IIA
及びIIBの化合物の合成で前述したのと類似のアミド結
合形成技術を用いて反応させることにより製造できる。

【００４４】式VIIA及びVIIBの化合物は、あるいは、そ
れぞれ対応する式XIA及びXIBの化合物：

【００４５】

【化１３】 ［式中、R¹、R²及びR³は前述の定義の通り］を還元する
ことにより製造できる。この還元は様々な反応条件下で
実施できる。例えば接触水素化（例えば、エタノールな
どのアルコール中10％Pd／Cを用い、415kPaのH₂圧、及
び室温で）、又は遷移金属触媒還元（例えば、およそ室
温で、酢酸中鉄粉（例えば7当量）、又は酢酸中TiCl
₃（例えば9当量）の存在下）による。

【００４６】式XIA及びXIBの化合物は、それぞれ対応す
る式IXA及びIXBの化合物を、例えば、式IA及びIBの化合
物の合成で前述した条件下で環化することにより製造で
きる。

【００４７】R¹が、低級アルキル（該アルキル基は残り
の分子に結合している炭素原子のところで分枝及び不飽
和である）、−N（R⁴）R⁵、−CN、アリール又はHet
²（このHet²基は芳香族であるか、又は残りの分子と結
合している炭素のところで不飽和である）を表す式XIA
及びXIBの化合物は、あるいは、それぞれ対応する式XIV
A又はXIVBの化合物：

【００４８】

【化１４】 ［式中、R²、R³及びL¹は前述の定義の通り］を、式XVの
化合物： R^1aM XV ［式中、R^1aは、低級アルキル（該アルキル基は残りの
分子に結合している炭素原子のところで分枝及び不飽和
である）、−N（R⁴）R⁵、−CN、アリール又はHet ²（こ
のHet²基は芳香族であるか、又はMと結合している炭素
のところで不飽和である）を表し、Mは、H又は場合によ
り置換された金属若しくはホウ素基を表す。この基はク
ロスカップリング反応に適切であり、例えばトリアルキ
ルスタンナン（例えばトリ−n−ブチルスタンナン）、
ジアルキルボラン（例えばジエチルボラン）、ジアルコ
キシボラン、ジヒドロキシボラン、リチウム、ハロマグ
ネシウム、ハロ亜鉛、銅、又はハロ水銀などである。R⁴
及びR⁵は前述の定義の通り］と、例えば適切な触媒系
（例えばパラジウム又はニッケル触媒）の存在下で反応
させることにより製造できる。

【００４９】クロスカップリング反応は、好ましくは塩
基（例えば、炭酸カリウム、フッ化セシウム又はトリエ
チルアミン）の存在下（好ましくは過剰）で実施され
る。当業者であれば、使用する触媒の種類は、M基の性
質、及び使用する基質などの要因によって異なることは
理解されるであろう。

【００５０】適切なカップリング条件は、いわゆる“ス
ズキ”条件［例えば、1．2当量のホウ酸、2当量のK₂C
O₃、及び0．1当量のPd（PPh₃）₄、約4：1のジオキサ
ン：水混合物中での還流、又は、2．5〜3当量のCsF、
0．05〜0．1当量のPd₂（dba）₃、及び0．01〜0．04当量
のP（o−tol）₃、DME中での還流］；又はいわゆる“ス
チル(Stille)”条件［1．5当量のスタンナン、10当量の
LiCl、0．15当量のCuI、及び0．1当量のPd（PPh₃）₄、
ジオキサン中での還流、又は、5当量のスタンナン、3．
6当量のEt₃N、Pd₂（dba）及びP（o−tol）₃、MeCN中で
の還流］などである。

【００５１】更なる典型的手順においては、Mがハロ亜
鉛である式XVの化合物が使用できる。そのような化合物
は、化合物R^1a−ハロ（式中、ハロ及びR^2aは前述の定義
の通り）を、−78℃〜室温で、適切な溶媒（例えばTH
F）中でアルキルリチウム（例えばn−ブチルリチウム）
と反応させ、次いで得られた溶液を、塩化亜鉛(II)（エ
ーテル中溶液）で処理することにより製造できる。次
に、得られた混合物を、適切な溶媒（例えばTHF）中、
パラジウム触媒（例えばテトラキス（トリフェニル）ホ
スフィンパラジウム（0））の存在下で、式XIVA又はXIV
Bの化合物で処理する。反応は室温〜還流温度で実施さ
れうる。

【００５２】L¹がハロを表す式XIVA及びXIVBの化合物
は、当業者に公知の条件下で、R¹がHを表すそれぞれ対
応する式XIA及びXIBの化合物のハロゲン化によって製造
できる。そのような条件は、例えば、L¹がブロモを表す
場合、適切な溶媒（例えば水又はジクロロメタン）の存
在下、10〜50℃での臭素との反応などである。

【００５３】XがNである式VA及びVBの化合物は、あるい
は、それぞれ対応する式XVIA及びXVIBの化合物：

【００５４】

【化１５】 ［式中、R¹、R²及びR³は前述の定義の通り］から、例え
ば、チオールを−SO₂L¹基に転化する公知の反応によっ
て製造できる。例えば、L¹がハロを表す式VA及びVBの化
合物について、反応は、−10℃〜還流温度で、適切な酸
化剤（例えば硝酸カリウム）、適切なハロゲン化剤（例
えば塩化チオニル）及び適切な溶媒（例えばアセトニト
リル）の存在下で実施できる。

【００５５】式XVIA及びXVIBの化合物は、それぞれ対応
する式XVIIA及びXVIIBの化合物：

【００５６】

【化１６】 ［式中、R¹、R²、R³及びL¹は前述の定義の通り、L¹は好
ましくはヨード］を、適切な硫黄送達剤と反応させるこ
とによって製造できる。例えば、反応は、室温〜還流温
度で、チオ尿素、適切なカップリング触媒（例えば、ジ
クロロビス（トリエチルホスフィン）ニッケル（II）を
シアノホウ化水素ナトリウムのような還元剤と組み合わ
せる）、及び適切な溶媒（例えばN，N−ジメチルホルム
アミド）の存在下で実施でき、次いで酸化カルシウムの
ような塩基の存在下で加水分解をする。

【００５７】式XVIIA及びXVIIBの化合物は、それぞれ対
応する式XVIIIA及びXVIIIBの化合物：

【００５８】

【化１７】 ［式中、R¹、R²、R³及びL¹は前述の定義の通り］の環化
によって製造できる。この環化は、式IA及びIBの化合物
の製造で前述したのと同様の技術を用いて実施できる
が、好ましくは塩基媒介である。

【００５９】式XVIIIA及びXVIIIBの化合物は、それぞれ
対応する式IIIA及びIIIBの化合物（前述の定義の通り）
を、式XIXの化合物：

【００６０】

【化１８】 又はその適切なカルボン酸誘導体（例えば酸ハロゲン化
物）［式中、R³は前述の定義の通り］と、例えば式IIA
及びIIBの化合物の合成で前述したのと類似のアミド結
合形成技術を用いて反応させることにより製造できる。

【００６１】XがCHである式VA及びVBの化合物は、それ
ぞれ対応する式XXA及びXXBの化合物：

【００６２】

【化１９】 ［式中、R¹、R²、R³及びL¹は前述の定義の通り］から、
例えば、−SO₂L¹基を芳香環系に導入するための従来法
を用いて製造できる。例えば、式XXA又はXXBの化合物を
場合により適切な溶媒（例えばジクロロメタン）の存在
下で、式L¹SO₃Hの化合物及び（場合により）式SO（L¹）
₂の化合物と反応させる。L¹がクロロの場合、反応は、0
℃〜室温で、過剰のクロロスルホン酸（場合により過剰
の塩化チオニルと組み合わせる）の存在下、及び場合に
より適切な有機溶媒（例えばジクロロメタン）中で実施
できる。

【００６３】式XXA及びXXBの化合物は公知技術を用いて
得られる。例えば、R²がアリール、Het⁴、又は場合によ
り置換された低級アルキルを表す式XXA及びXXBの化合物
は、R²がHを表すそれぞれ対応する式XXA及びXXBの化合
物を、式XXIの化合物： R^2a−L² XXI ［式中、R^2aはアリール、Het⁴、又は低級アルキル（こ
の後者の基は場合により、式IA及びIBの化合物のR²に関
する前述の定義のように置換される）を表し、L²は脱離
基、例えばハロ、アルカンスルホネート、パーフルオロ
アルカンスルホネート又はアレーンスルホネートを表
す］と、例えば当業者に公知の方法を用いて反応させる
ことにより製造できる。好ましくは、脱離基はハロ（好
ましくは、クロロ、ブロモ又はヨード）であり、反応
は、−70〜140℃で、適切な塩基（例えば、炭酸セシウ
ム、水酸化カリウム、又は水素化ナトリウム）、適切な
溶媒（例えば、N，N−ジメチルホルムアミド、DMSO又は
THF）の存在下、及び場合によりヨウ化ナトリウム又は
ヨウ化カリウムの存在下で実施される。好ましくは、ア
ルキル化は室温〜80℃で実施される。

【００６４】当業者であれば、式XXIの化合物でR^2aがHe
t⁴又はアリールを表す場合、式XXA及びXXBの化合物（R²
はHを表す）との反応を起こすためには、R^2a基が一つ以
上の電子求引基の存在によって活性化されなければなら
ないであろうことは理解されるであろう。この目的のた
めの適切な電子求引基は、ニトロ、ホルミル、アシル及
びアルコキシカルボニルなどである。これらの基は、当
業者に公知の方法及び条件を用いて、関係するアリール
又はHet⁴基から導入及び／又は除去されうる。

【００６５】R²が場合により置換された低級アルキルを
表す式XXA及びXXBの化合物は、R²がHを表すそれぞれ式X
XA及びXXBの化合物を、式XXIIの化合物： R^2b−OH XXII ［式中、R^2bは低級アルキル（該アルキル基は場合によ
り、式IA及びIBの化合物のR²に関する前述の定義のよう
に置換される）を表す］と、例えば当業者に公知のミツ
ノブ式条件下で反応させることによって得ることができ
る。

【００６６】式XXA及びXXBの化合物は、あるいは、それ
ぞれ対応する式XXIIIA及びXXIIIBの化合物：

【００６７】

【化２０】 ［式中、R¹、R²及びR³は前述の定義の通り］を、例えば
式IA及びIBの化合物の合成で前述したのと類似の条件下
で環化することにより製造できる。

【００６８】式XXIIIA及びXXIIIBの化合物は、それぞれ
対応する式IIIA及びIIIBの化合物（前述の定義の通り）
を、式XXIVの化合物：

【００６９】

【化２１】 又はその適切なカルボン酸誘導体（例えば酸ハロゲン化
物）［式中、R³は前述の定義の通り］と、例えば式IIA
及びIIBの化合物の合成で前述したのと類似のアミド結
合形成技術を用いて反応させることにより製造できる。

【００７０】式XXIIIA及びXXIIIBの化合物は、あるい
は、それぞれ対応する式XXIVA又はXXIVBの化合物：

【００７１】

【化２２】 ［式中、R¹³は低級（例えばC_1-3）アルキル基を表し、R
¹及びR²は前述の定義の通り］を、式XXIVの化合物（前
述の定義の通り）と反応させ、次いで得られたアミドの
−C（O）OR¹³基を当業者に公知の従来技術を用いて−C
（O）NH₂基に転化することによって製造できる。特定の
実施の形態において、−C（O）OR¹³基の第一級アミド官
能基への転化と、得られた式XXIIIA又はXXIIIBの化合物
の環化は（それぞれ式XXA又はXXBの化合物を得るた
め）、ワンポット法で達成できる。好ましくはこのワン
ポット法は、飽和メタノール性アンモニア溶液を用い、
塩基（例えばカリウムt−ブトキシド）の存在下で、圧
力下、高温、特に100℃で達成される。

【００７２】R²がHである式XXA及びXXBの化合物は、対
応する式XXVの化合物：

【００７３】

【化２３】 ［式中、R³は前述の定義の通り］を、式XXVIの化合物： R¹−CHO XXVI ［式中、R¹は前述の定義の通り］と、例えば室温〜還流
温度で、場合により適切な弱酸化剤（例えばメタ亜硫酸
水素ナトリウム）の存在下、及び場合により適切な有機
溶媒（例えばN，N−ジメチルアセトアミド）中で反応さ
せることにより製造できる。

【００７４】R²がHである式XXA及びXXBの化合物は、あ
るいは、対応する式XXVの化合物（前述の定義の通り）
を、式XXVIIの化合物： R¹−C（O）OH XXVII 又はその適切なカルボン酸誘導体（例えば酸ハロゲン化
物又はオルトエステル）と、例えば室温〜還流温度で、
場合により適切な溶媒（例えばN，N−ジメチルホルムア
ミド）及び／又は適切な塩基の存在下で反応させること
により製造できる。

【００７５】3．R²がアリール、Het⁴、又は場合により
置換された低級アルキルを表す式IA及びIBの化合物は、
R²がHを表す対応する式IA及びIBの化合物を、式XXIの化
合物（前述の定義の通り）と、例えば式XXA及びXXBの化
合物の製造で前述したように反応させることによって製
造できる。

【００７６】4．R²が場合により置換された低級アルキ
ルを表す式IA及びIBの化合物は、R²がHを表す対応する
式IA及びIBの化合物を、式XXIIの化合物（前述の定義の
通り）と、例えば式XXA及びXXBの化合物の製造で前述し
たように反応させることによって製造できる。

【００７７】式IIIA、IIIB、VI、X、XV、XIX、XXI、XXI
I、XXIV、XXIVA、XXIVB、XXV、XXVI、XXVIIの化合物及
びそれらの誘導体は、市販されていない場合や以後に記
述されていない場合でも、前述の製造法と類似の方法又
は従来の合成手順によって標準技術に従って、入手の容
易な出発物質から、適切な試薬及び反応条件を用いて得
ることができる。例えば、式XXVの化合物は、EP352960
に記載の方法によって、又はその類似法によって製造で
きる。

【００７８】前述の化合物中のアリール及びHet（He
t¹、Het²、Het³、Het⁴、Het⁵）基上の置換基は、当業者
に周知の技術を用いて導入、除去及び相互転換すること
ができる。例えば、R²がアミノフェニル基を表す前述の
式IA及びIBの化合物は、R²がニトロフェニル基を表す対
応する式IA又はIBの化合物を還元することによって製造
できる。反応は、当業者に周知の方法を用いて、例えば
前述の反応条件下で実施できる。

【００７９】当業者であれば、ある特定の式IA及びIBの
化合物内における標準の置換基又は官能基の様々な相互
転換及び変換によって、式IA及びIBの他の化合物が提供
されることは理解されるであろう。例えば、5−フェニ
ル及びピリジン−3−イル置換基の2−位におけるアルコ
キシド交換である。さらに、例えばHet¹が4−R¹²−ピペ
ラジニル基（R¹²はHを表さない）を表すある特定の式IA
及びIBの化合物は、R^{1 2}がHを表す対応するピペラジン類
似体から標準手順（例えばアルキル化）を用いて直接製
造できる。

【００８０】本発明の化合物は、反応混合物から従来技
術を用いて単離できる。当業者であれば、前述の製造法
を実施する過程において、中間体化合物の官能基を保護
基によって保護する必要があるかもしれないことは理解
されるであろう。

【００８１】保護することが望ましい官能基は、ヒドロ
キシ、アミノ及びカルボン酸などである。ヒドロキシを
保護するための適切な保護基は、トリアルキルシリル及
びジアリールアルキルシリル基（例えば、tert−ブチル
ジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル又はト
リメチルシリル）、テトラヒドロピラニル及びアルキル
カルボニル基（例えばメチル及びエチルカルボニル）な
どである。アミノ用の適切な保護基は、tert−ブチルオ
キシカルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニル
又はベンジルオキシカルボニルなどである。カルボン酸
用の適切な保護基は、C_1-6アルキル又はベンジルエステ
ルなどである。

【００８２】官能基の保護及び脱保護は、前述の任意の
反応ステップの前又は後に行うことができる。保護基は
当業者に周知の技術に従って除去できる。

【００８３】保護基の使用については、JWF McOmie編
“有機化学における保護基(Protective Groups in Orga
nic Chemistry)”、Plenum Press（1973）、及び“有
機合成における保護基(Protective Groups in Organic
Synthesis)”、第2版、TW Greene ＆ PGM Wuts、Wi
ley−Interscience（1991）によく網羅されている。

【００８４】当業者であれば、式Iの化合物を別の及び
ある状況で得るために、前述したよりさらに好都合な様
式や個々の製造ステップを異なる順序で実施してもよ
い、及び／又は個々の反応を全反応経路の中の異なる段
階で実施してもよい（すなわち、特定の反応と結びつけ
て先に記述したものとは異なる中間体に置換基を付加す
る、及び／又は化学変換を実施する）ことも理解される
であろう。これは、とりわけ、特定の基質中に存在する
他の官能基の性質、鍵となる中間体の入手可能性、及び
採用される保護基策（ある場合）といった要因に左右さ
れる。明らかに、関与する化学反応の種類も、前記合成
ステップで使用される試薬の選択、使用される保護基の
必要性及び種類、並びに合成を達成するための順序に影
響を及ぼす。

【００８５】塩基性中心を含有する式IA及びIBの化合物
の製薬学的に許容しうる酸付加塩は従来の様式で製造で
きる。例えば遊離塩基の溶液を適切な酸（原液又は適切
な溶媒中）で処理し、次いで得られた塩を反応溶媒のろ
過又は真空下での蒸発によって単離することができる。
製薬学的に許容しうる塩基付加塩は、式IA又はIBの化合
物の溶液を適切な塩基で処理することによって類似の様
式で得ることができる。どちらの種類の塩ともイオン交
換樹脂技術を用いて形成又は相互転換できる。

【００８６】本発明は、式（I）の化合物又はその製薬
学的に許容しうる塩のすべての適切な同位体変形も含
む。式（I）の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩
の同位体変形は、少なくとも1個の原子が、原子番号は
同じであるが原子質量が通常天然に見られるものとは異
なる原子によって置換されているものと定義される。式
（I）の化合物及びその製薬学的に許容しうる塩に組み
込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸
素、リン、硫黄、フッ素及び塩素の同位体で、それぞれ
例えば²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³¹P、³²P、
³⁵S、¹⁸F及び³⁶Clを含む。式（I）の化合物及びその製
薬学的に許容しうる塩のある種の同位体変形、例えば³H
又は¹⁴Cのような放射性同位体を組み込んだものは、薬
物及び／又は基質組織分布の研究に有用である。トリチ
ウム化、すなわち³H、及び炭素−14、すなわち¹⁴C同位
体は、製造及び検出の容易性のために特に好適である。
さらに、ジュウテリウム、すなわち²Hのような同位体に
よる置換は、代謝安定性の増大に由来する治療上のある
利点、例えばインビボにおける半減期の増加又は用量要
件の低減をもたらすことができ、従ってある状況におい
て好適となりうる。本発明の式（I）の化合物及びその
製薬学的に許容しうる塩の同位体変形は、一般的に、適
切な試薬の適切な同位体変形を用いて、図示した方法又
は以後の実施例及び製造に記載した製造法のような従来
の手順によって製造できる。

【００８７】当業者であれば、最終の脱保護段階の前に
製造されうる式IA又はIBの化合物のある種の保護誘導体
は、そのままでは薬理活性を持たないかもしれないが、
ある場合においては経口又は非経口投与された後体内で
代謝されて薬理学的に活性な本発明の化合物を形成しう
ることもあることは理解されるであろう。従って、その
ような誘導体は“プロドラッグ”と記述できる。さら
に、式IA及びIBのある種の化合物は、それぞれ式IA及び
IBの他の化合物のプロドラッグとして働くことができ
る。

【００８８】式IA及びIBの化合物のすべての保護誘導体
及びプロドラッグは本発明の範囲内に含まれる。本発明
は、さらに、cGMP PDE₅阻害薬、特に一般式（I）の化
合物と、以下との組合せを含む。

【００８９】（a）一つ以上の天然又は合成プロスタグ
ランジン類又はそれらのエステル。 本発明での使用に適切なプロスタグランジン類は、アル
プロスタジル(alprostadil)、プロスタグランジンE₁、
プロスタグランジンE₀、13，14−ジヒドロプロスタグラ
ンジンE₁、プロスタグランジンE₂、エプロスチノール(e
prostinol)、天然合成及び半合成プロスタグランジン類
及びそれらの誘導体類（例えば2000年3月14日発行米国
特許第6，037，346号に記載のものを含む。前記特許は
参照により本発明に取り込まれる）、PGE₀、PGE₁、PG
A₁、PGB₁、PGF₁α、19−ヒドロキシPGA₁、19−ヒドロキ
シ−PGB₁、PGE₂、PGB₂、19−ヒドロキシ−PGA₂、19−ヒ
ドロキシ−PGB₂、PGE₃α、カルボプロストトロメタミン
ジノプロスト(carboprost tromethamine dinoprost)、
トロメタミン(tromethamine)、ジノプロストン(dinopro
stone)、リポプロスト(lipo prost)、ゲメプロスト(gem
eprost)、メテノプロスト(metenoprost)、スルプロスツ
ン(sulprostune)、チアプロスト(tiaprost)及びモキシ
シレート(moxisylate)のような化合物を含む；及び／又
は（b）一つ以上のα−アドレナリン受容体アンタゴニ
スト化合物（α−アドレナリン受容体又はα−受容体又
はα−遮断薬としても知られる）。本発明での使用に適
した化合物は以下のものを含む。1998年6月14日公開のP
CT出願WO99／30697に記載のα−アドレナリン受容体
（該出願のα−アドレナリン受容体に関する開示は参照
により本発明に取り込まれる）、選択的α₁−アドレナ
リン受容体又はα₂−アドレナリン受容体及び非選択的
アドレナリン受容体、適切なα₁−アドレナリン受容体
は、フェントラミン(phentolamine)、フェントラミンメ
シレート(phentolamine mesylate)、トラゾドン(trazod
one)、アルフゾシン(alfuzosin)、インドラミン(indora
min)、ナフトピジル(naftopidil)、タムスロシン(tamsu
losin)、ダピプラゾール(dapiprazole)、フェノキシベ
ンザミン、イダゾキサン(idazoxan)、エファラキサン(e
faraxan)、ヨヒンビン(yohimbine)、インドジャボクア
ルカロイド類、Recordati 15／2739、SNAP 1069、SNA
P 5089、RS17053、SL89．0591、ドキサゾシン(doxazos
in)、テラゾシン(terazosin)、アバノキル(abanoqui
l)、及びプラゾシン(prazosin)を含む；米国特許第6，0
37，346号［2000年3月14日］のα₂−遮断薬ジベナルニ
ン(dibenarnine)、トラゾリン(tolazoline)、トリマゾ
シン(trimazosin)及びジベナルニン(dibenarnine)；米
国特許第4，188，390号；4，026，894号；3，511，836
号；4，315，007号；3，527，761号；3，997，666号；
2，503，059号；4，703，063号；3，381，009号；4，25
2，721号及び2，599，000号に記載のα−アドレナリン
受容体（それぞれ参照により本発明に取り込まれる）；
α₂−アドレナリン受容体は、クロニジン、パパベリ
ン、パパベリン塩酸塩、場合によりピルキサミン(pirxa
mine)のようなCariotonic剤の存在下、を含む；及び／
又は（c）一つ以上のNO−供与体（NO−アゴニスト）化
合物。本発明での使用に適したNO−供与体は有機ニトレ
ートを含む。例えばモノ−、ジ−、又はトリニトレート
類又は有機硝酸エステル類で、グリセリルトリニトレー
ト（ニトログリセリンとしても知られる）、イソソルビ
ド5−モノニトレート、イソソルビドジニトレート、ペ
ンタエリスリトールテトラニトレート、エリスリチルテ
トラニトレート、ナトリウムニトロプルシド（SNP）、3
−モルホリノシドノニミンモルシドミン(3-morpholinos
ydnonimine molsidomine)、S−ニトロソ−N−アセチル
ペニシラミン（SNAP）、S−ニトロソ−N−グルタチオン
（SNO−GLU）、N−ヒドロキシ−L−アルギニン、アミル
ニトレート、リンシドミン(linsidomine)、リンシドミ
ンクロロヒドレート、（SIN−1）S−ニトロソ−N−シス
テイン、ジアゼニウムジオレート類（NONOates）、1，5
−ペンタンジニトレート、L−アルギネン、朝鮮ニンジ
ン(ginseng)、zizphi fructus、モルシドミン(molsido
mine)、Re−2047、ニトロシル化マキシシライト誘導体
類(nitrosylated maxisylyte derivatives)（例えば公
開PCT出願WO 0012075に記載のNMI−678−11及びNMI−9
37）；及び／又は（d）一つ以上のカリウムチャンネル
開放薬。本発明での使用に適したカリウムチャンネル開
放薬は、ニコランジル(nicorandil)、クロモカリム(cro
mokalim)、レブクロマカリム(levcromakalim)、レマカ
リム(lemakalim)、ピナシジル(pinacidil)、クリアゾキ
シド(cliazoxide)、ミノキシジル(minoxidil)、チャリ
ブドトキシン(charybdotoxin)、グリブリド(glyburid
e)、4−アミニピリジン(4-amini pyridine)、BaCl₂を含
む；及び／又は（e）一つ以上のドパミン作用薬。本発
明での使用に適したドパミン作用性化合物は、プラミペ
キソール(pramipexol)；アポモルフィン(apomorphine)
のようなD₂−アゴニストを含む；及び／又は（f）一つ
以上の血管拡張薬。本発明での使用に適した血管拡張薬
は、ニモデピン(nimodepine)、ピナシジル(pinacidi
l)、シクランデレート(cyclandelate)、イソクスプリン
(isoxsuprine)、クロロプルマジン(chloroprumazine)、
ハロペリドール(halo peridol)、Rec 15／2739、トラ
ゾドン、ペントキシフィリン(pentoxifylline)を含む；
及び／又は（g）一つ以上のトロンボキサンA2アゴニス
ト；及び／又は（h）一つ以上のCNS活性薬；及び／又は
（i）一つ以上の麦角アルカロイド類；適切な麦角アル
カロイド類は2000年3月14日発行の米国特許第6，037，3
46号に記載されており、アセテルガミン(acetergamin
e)、ブラゼルゴリン(brazergoline)、ブロメルグリド(b
romerguride)、シアネルゴリン(cianergoline)、デロル
ゴトリル(delorgotrile)、ジスレルギン(disulergin
e)、マレイン酸エルゴノビン(ergonovine maleate)、酒
石酸エルゴタミン(ergotamine tartrate)、エチスレル
ギン(etisulergine)、レルゴトリル(lergotrile)、リセ
ルギド(lysergide)、メスレルギン(mesulergine)、メテ
ルゴリン(metergoline)、メテルゴタミン(metergotamin
e)、ニセルゴリン(nicergoline)、ペルゴリド(pergolid
e)、プロピセルギド(propisergide)、プロテルグリド(p
roterguride)、テルグリド(terguride)を含む；及び／
又は（k）心房性ナトリウム尿排泄増加因子（心房性ナ
トリウム利尿ペプチドとしても知られる）の作用を変調
する一つ以上の化合物。例えば阻害薬又はニュートラル
エンドペプチダーゼ；及び／又は（l）アンギオテンシ
ン変換酵素を阻害する一つ以上の化合物、例えばエナプ
リル(enapril)、及びアンギオテンシン変換酵素とニュ
ートラルエンドペプチダーゼの複合阻害薬、例えばオマ
パトリラット(omapatrilat)；及び／又は（m）一つ以上
のアンギオテンシン受容体アンタゴニスト、例えばロサ
ルタン(losartan)；及び／又は（n）一つ以上のNO−シ
ンターゼ用基質、例えばL−アルギニン；及び／又は
（o）一つ以上のカルシウムチャンネル遮断薬、例えば
アムロジピン(amlodipine)；及び／又は（p）一つ以上
のエンドセリン受容体アンタゴニスト及びエンドセリン
変換酵素阻害薬；及び／又は（q）一つ以上のコレステ
ロール低下薬、例えばスタチン類及びフィブレート類；
及び／又は（r）一つ以上の抗血小板及び抗血栓症薬、
例えばtPA、uPA、ワルファリン(warfarin)、ヒルジン(h
irudin)及び他のトロンビン阻害薬、ヘパリン、トロン
ボプラスチン活性化因子阻害薬；及び／又は（s）一つ
以上のインシュリン感受薬、例えばレズリン(rezulin)
及び血糖降下薬、例えばグリピジド(glipizide)；及び
／又は（t）L−DOPA又はカルビドーパ(carbidopa)；及
び／又は（u）一つ以上のアセチルコリンエステラーゼ
阻害薬、例えばドネジピル(donezipil)；及び／又は
（v）一つ以上のステロイド又は非ステロイド抗炎症
薬。

【００９０】＜医学的使用＞本発明の化合物は、動物、
特にヒトを含む哺乳動物において薬理活性を有するので
有用である。従ってこれらの化合物は薬剤としての適応
並びに動物用薬剤としての用途がある。

【００９１】本発明の更なる態様に従って、薬剤として
の使用及び動物用薬剤としての使用のための本発明の化
合物を提供する。特に、本発明の化合物はcGMP PDE5の
ようなcGMP PDEsの効力ある選択的阻害薬であること
が、例えば以下に記載の検定で示されるとおり、わかっ
ている。従って、本発明の化合物は、cGMP PDE5のよう
なcGMP PDEsが関係し、cGMP PDE5のようなcGMP PDEs
の阻害が望まれるヒト及び動物における医学的状態の処
置に有用である。

【００９２】“処置”という用語には、治療的処置と待
期的又は予防的処置の両方が含まれる。従って、本発明
の更なる態様に従って、cGMP PDE（例えばcGMP PDE
5）が関係する医学的状態を処置するための薬剤の製造
における本発明の化合物の使用を提供する。さらに、cG
MP PDE（例えばcGMP PDE5）の阻害が望ましい医学的
状態を処置するための薬剤の製造における本発明の化合
物の使用を提供する。

【００９３】従って、本発明の化合物は、哺乳動物の性
的障害の治療的、待期的又は予防的処置に有用であるこ
とが期待される。特に、当該化合物は哺乳動物の性的障
害、例えば、男性勃起障害（MED）、インポテンス、女
性性的障害（FSD）、陰核障害、女性低活動性的欲求障
害、女性性的覚醒障害、女性性痛障害、又は女性性的快
感障害（FSOD）、並びに脊髄損傷による性的障害の処置
に有益であるが、効力ある選択的cGMP PDE5阻害薬が適
応される他の医学的状態の処置にも明らかに有用であ
る。そのような状態は、早産、月経困難症、良性前立腺
肥大症（BPH）、膀胱口閉塞、尿失禁、安定、不安定及
び異型（Prinzmetal）狭心症、高血圧症、肺高血圧症、
慢性閉塞性肺疾患、冠動脈疾患、うっ血性心不全、アテ
ローム性動脈硬化症、血管開存性の低下状態、例えば経
皮経管的冠動脈形成術後（post−PTCA）、末梢血管疾
患、卒中、硝酸塩誘発耐性、気管支炎、アレルギー性喘
息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、及び腸管運
動性の障害を特徴とする疾患、例えば過敏腸管症候群
（IBS）などである。

【００９４】効力ある選択的cGMP PDE5阻害薬が適応さ
れ、本発明の化合物を用いた処置が有用であり得る更な
る医学的状態は、子癇前症、川崎症候群、硝酸塩耐性、
多発性硬化症、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性末梢神
経障害、アルツハイマー病、急性呼吸不全、乾癬、皮膚
壊死、がん、転移、脱毛、ナットクラッカー食道、肛門
裂傷、痔、及び低酸素性血管収縮などである。

【００９５】特に好適な状態はMED及びFSDを含む。本発
明は、動物（例えばヒトを含む哺乳動物）におけるcGMP
PDE5阻害薬が適応される医学的状態を治療又は予防す
る方法を提供し、前記方法は、治療上有効（therapeuti
cally effective）量の本発明の化合物を、そのような
処置が必要な哺乳動物に投与することを含む。

【００９６】＜製剤＞本発明の化合物は、通常、活性成
分を、場合により非毒性の有機又は無機酸若しくは塩
基、付加塩の形態で、製薬学的に許容しうる剤型中に含
む製剤の形態で、経口又は任意の非経口経路によって投
与される。処置される障害及び患者、並びに投与経路に
よって、組成物は様々な用量で投与されうる。

【００９７】本発明の化合物は、cGMP−PDEs、例えばcG
MP−PDE5の阻害に有用な任意の他の薬物と組み合わせる
こともできる。式（IA）又は（IB）の化合物、その製薬
学的に許容しうる塩、及びいずれかの化合物の製薬学的
に許容しうる溶媒和物は単独投与できるが、ヒトの治療
においては、一般的に、意図する投与経路及び標準の製
薬実施基準に基づいて選ばれた適切な製薬学的賦形剤、
希釈剤又は担体と混合して投与される。

【００９８】例えば、式（IA）又は（IB）の化合物、又
はそれらの塩若しくは溶媒和物は、錠剤、カプセル（ソ
フトゲルカプセルを含む）、オビュール、エリキシル、
溶液又は懸濁液の形態で、経口、頬内、舌下投与でき
る。これらは、即時放出、遅延放出、調節放出、持続放
出、制御放出又は拍動送達のために香味剤又は着色剤を
含み得る。本発明の化合物は海綿体内注射によっても投
与されうる。また、本発明の化合物は速分散又は速溶解
の投与形態で投与することもできる。

【００９９】そのような錠剤は、微結晶性セルロース、
ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二
塩基性リン酸カルシウム及びグリシンのような賦形剤、
デンプン（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ又はタ
ピオカデンプン）、デンプングリコール酸ナトリウム、
クロスカルメロースナトリウム(croscarmellose sodiu
m)、及びある種の複合ケイ酸塩のような崩壊剤、ポリビ
ニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（HPMC）、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ス
クロース、ゼラチン及びアカシアのような顆粒化結合剤
を含み得る。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ステ
アリン酸、ベヘン酸グリセリン及びタルクのような潤滑
剤も含まれてよい。

【０１００】同様の種類の固体組成物はゼラチンカプセ
ルの充填剤としても使用できる。これに関する好適な賦
形剤は、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖又は
高分子量ポリエチレングリコールなどである。水性懸濁
液及び／又はエリキシル用に、式（IA）又は（IB）の化
合物は、様々な甘味剤、香味剤、着色剤又は染料、乳化
剤及び／又は懸濁剤、また水、エタノール、プロピレン
グリコール及びグリセリン、並びにそれらの組合せのよ
うな希釈剤と組み合わせることができる。

【０１０１】調節放出及び拍動放出の投与形態は、即時
放出の投与形態で詳述したような賦形剤のほかに、放出
速度調節剤として作用する追加の賦形剤を含むことがで
きる。これらの調節剤はデバイス上に被覆されている、
及び／又はデバイス内に含まれている。放出速度調節剤
は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセル
ロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチ
ルセルロース、酢酸セルロース、ポリエチレンオキシ
ド、キサンタンガム、Carbomer、アンモニオメタクリレ
ートコポリマー、硬化ひまし油、カルナウバロウ、パラ
フィンロウ、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリ
マー、及びそれらの化合物などであるが、これらだけに
限定されない。調節放出及び拍動放出の投与形態には、
一つ又は組合せた放出速度調節賦形剤が含まれ得る。放
出速度調節賦形剤は、投与形態の内部、すなわちマトリ
ックス内、及び／又は投与形態の上、すなわち表面又は
コーティング上のどちらにも存在しうる。

【０１０２】速分散又は速溶解の投与製剤（FDDFs）は
以下の成分を含み得る。すなわち、アスパルテーム、ア
セスルフェームカリウム(acesulfame potassium)、クエ
ン酸、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン
(crospovidone)、ジアスコルビン酸、アクリル酸エチ
ル、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニ
トール、メタクリル酸メチル、ミント香味剤、ポリエチ
レングリコール、フュームドシリカ、二酸化ケイ素、デ
ンプングリコール酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナ
トリウム、ソルビトール、キシリトールである。

【０１０３】本発明の化合物は非経口投与することもで
きる。例えば海綿体内、静脈内、動脈内、腹腔内、くも
膜下、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内又は皮
下投与、又は注入技術によって投与できる。このような
非経口投与には無菌水溶液の形態が最もよく使用され
る。該水溶液には、例えば溶液を血液と等張にするのに
足る塩又はブドウ糖などの他の物質が含まれ得る。該水
溶液は必要であれば適切に緩衝される（好ましくはpH3
〜9）。無菌条件下での適切な非経口製剤の調製は当業
者に周知の標準製薬技術によって容易に達成される。

【０１０４】ヒト患者に対する経口及び非経口投与につ
いて、式（IA）又は（IB）の化合物、又はそれらの塩若
しくは溶媒和物の1日量は通常10〜500mgであろう（1回
又は分割投与で）。

【０１０５】従って、例えば式（IA）又は（IB）の化合
物、又はそれらの塩若しくは溶媒和物の錠剤又はカプセ
ルは、一時に1個又は2個以上（必要に応じて）投与する
ために、活性化合物を5mg〜250mg含み得る。いずれにし
ても、医師が個々の患者に最も適切と思われる実際の用
量を決定するが、これは特定の患者の年齢、体重及び応
答によって変化する。上記の用量は平均的ケースの例で
ある。当然ながら、これより高い又は低い用量範囲が有
益な個々の場合もあり得るが、これらも本発明の範囲内
に含まれる。当業者であれば、ある状態（MED及びFSDを
含む）の処置において、本発明の化合物を“必要に応じ
て”（すなわち必要又は所望の場合）、1回量として摂
りうることは理解されよう。

【０１０６】＜錠剤の製剤例＞一般に、錠剤には通常約
0．01mg〜500mgの本発明による化合物（又はその塩）が
含まれ得るが、錠剤充填重量は50mg〜1000mgの範囲にな
ろう。10mgの錠剤の製剤例を示す。

【０１０７】

【表１】 本発明の化合物は鼻腔内又は吸入よっても投与できるの
で、乾燥粉末吸入器、又は適切な推進剤を用いた加圧コ
ンテナ、ポンプ、スプレー又はネブライザからのエアゾ
ールスプレーの形態で都合よく送達される。適切な推進
剤の例は、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフル
オロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフ
ルオロアルカン、例えば1，1，1，2−テトラフルオロエ
タン（HFA 134A［商標］）又は1，1，1，2，3，3，3−
ヘプタフルオロプロパン（HFA 227EA［商標］）、二酸
化炭素又は他の適切なガスである。加圧エアゾールの場
合、投与単位は、計量した量を送達するバルブを備える
ことによって決めることができる。加圧コンテナ、ポン
プ、スプレー、ネブライザは、活性化合物の溶液又は懸
濁液を、溶媒としてエタノールと推進剤の混合物を用い
るなどして含みうる。これに潤滑剤、例えばトリオレイ
ン酸ソルビタンが追加されてもよい。吸入器又は吹入器
に使用するカプセル及びカートリッジ（例えばゼラチン
製）は、式（IA）又は（IB）の化合物と、ラクトース又
はデンプンのような適切な散剤基剤の粉末ミックスを含
むように製剤できる。

【０１０８】エアゾール又は乾燥粉末製剤は、患者に送
達するために、好ましくは、計量された各用量又は“パ
フ”が1〜50mgの式（IA）又は（IB）の化合物を含むよ
うに手配される。エアゾールを用いた総日用量は1〜50m
gの範囲内で、これを1回又はより通常的には一日を通し
て分割して投与する。

【０１０９】本発明の化合物はアトマイザを介した送達
用に製剤することもできる。アトマイザデバイス用の製
剤は、可溶化剤、乳化剤又は懸濁剤として以下のような
成分を含み得る。すなわち、水、エタノール、グリセロ
ール、プロピレングリコール、低分子量ポリエチレング
リコール、塩化ナトリウム、フルオロカーボン類、ポリ
エチレングリコールエーテル類、トリオレイン酸ソルビ
タン、オレイン酸である。

【０１１０】あるいは、式（IA）又は（IB）の化合物、
又はそれらの塩若しくは溶媒和物は、坐剤又はペッサリ
ーの形態で投与したり、又はゲル、ヒドロゲル、ローシ
ョン、溶液、クリーム、軟膏、又は散布剤の形態で局所
的に塗布することもできる。式（IA）及び（IB）の化合
物、又はそれらの塩若しくは溶媒和物は皮膚的に投与す
ることもできる。式（IA）又は（IB）の化合物、又はそ
れらの塩若しくは溶媒和物は、例えば皮膚パッチの使用
によって経皮的に投与することもできる。これらは、
眼、肺、直腸経路で投与することもできる。

【０１１１】眼用には、化合物を、pH調整された等張無
菌食塩液中の微粉化懸濁液として、又は、好ましくはpH
調整された等張無菌食塩液中の溶液として、場合により
塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤と組み合わせて
製剤することができる。あるいは、ワセリンのような軟
膏中に調合してもよい。

【０１１２】皮膚への局所塗布用に、式（IA）又は（I
B）の化合物、又はそれらの塩若しくは溶媒和物は、例
えば以下の一つ以上の物質：すなわち鉱油、液体ワセリ
ン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシ
エチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及
び水、との混合物中に懸濁又は溶解させた活性化合物を
含む適切な軟膏として製剤することができる。あるい
は、例えば以下の一つ以上の物質：すなわち鉱油、モノ
ステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、液
体パラフィン、ポリソルベート60、セチルエステルワッ
クス、セテアリールアルコール、2−オクチルドデカノ
ール、ベンジルアルコール及び水、との混合物中に懸濁
又は溶解させた適切なローション又はクリームとして製
剤することもできる。

【０１１３】式（IA）又は（IB）の化合物はシクロデキ
ストリンと組み合わせて使用することもできる。シクロ
デキストリンは薬物分子と封入及び非封入複合体を形成
することで知られる。薬物−シクロデキストリン複合体
の形成は、薬物分子の溶解度、溶解速度、バイオアベイ
ラビリティ、及び／又は安定性の性質を変更しうる。薬
物−シクロデキストリン複合体は、一般的に大部分の投
与形態及び投与経路に有用である。薬物と直接複合体を
形成させる代わりに、シクロデキストリンを補助添加剤
として、例えば担体、希釈剤又は可溶化剤として使用す
ることもできる。アルファ、ベータ、ガンマ−シクロデ
キストリンは最も広く使用されており、適切な例がWO−
A−91／11172、WO−A−94／02518及びWO−A−98／55148
に記載されている。

【０１１４】一般的に、ヒトにおいては本発明の化合物
の経口投与が好適な経路である。それは、最も便利であ
ることと、例えばMEDにおける海綿体内（i．C．）投与
に付随するよく知られた不都合が回避できるためであ
る。MEDにおける好適な投与方式は、通常の男性で必要
なときに25〜250mgの化合物である。患者に嚥下障害
や、経口投与後の薬物吸収障害があるような場合、薬物
は非経口、舌下、又は頬内投与してもよい。

【０１１５】獣医学的使用に関しては、式（IA）又は
（IB）の化合物、又はその獣医学的に許容しうる塩若し
くはその獣医学的に許容しうる溶媒和物やプロドラッグ
を、通常の獣医学的実践に従って適切な許容しうる製剤
として投与する。また、獣医は特定の動物に最も適切と
思われる投与方式及び投与経路を決定する。

【０１１６】従って、本発明の更なる態様に従って、本
発明の化合物を製薬学的又は獣医学的に許容しうる佐
剤、希釈剤又は担体と混合してなる製剤を提供する。本
発明の化合物は、サイクリックグアノシン3’，5’−モ
ノホスフェートホスホジエステラーゼ（cGMP PDEs）を
阻害し、特にcGMP PDE5の効力ある選択的阻害薬である
という事実に加えて、本発明の化合物は、先行技術で公
知の化合物よりも有効で、毒性が低く、活性が広範囲に
わたり、効力が高く、副作用が少なく、容易に吸収され
るという利点や、他の有用な薬理的性質があるという利
点がある。

【０１１７】本発明の化合物の生物的活性は以下の検定
方法によって測定された。 ＜生物的検定＞ホスホジエステラーゼ（PDE）阻害活性： サイクリック
グアノシン3’，5’−モノホスフェート（cGMP）及びサ
イクリックアデノシン3’，5’−モノホスフェート（cA
MP）ホスホジエステラーゼに対するインビトロのPDE阻
害活性は、それらのIC₅₀値（酵素活性を50％阻害するの
に要する化合物の濃度）を測定することによって判定し
た。

【０１１８】必要なPDE酵素は、ヒト海綿体、ヒト及び
ウサギ血小板、ヒト心室、ヒト骨格筋、及びウシ網膜を
含む多様な供給源から、本質的にW．J．Thompson及び
M．M．Applemanの方法（Biochem．，1971，10，311）に
従って単離した。特に、cGMP−特異的PDE（PDE5）及びc
GMP−阻害cAMP PDE（PDE3）はヒト海綿体組織、ヒト血
小板又はウサギ血小板から；cGMP−刺激PDE（PDE2）は
ヒト海綿体から；カルシウム／カルモジュリン（Ca／CA
M）−依存性PDE（PDE1）はヒト心室から；cAMP−特異的
PDE（PDE4）はヒト骨格筋から；及び光受容体PDE（PDE
6）はウシ網膜から得た。ホスホジエステラーゼ7〜11
は、SF9細胞にトランスフェクトされた全長ヒト組換え
クローンから得た。

【０１１９】アッセイは、W．J．Thompsonらの“バッ
チ”法（Biochem．，1979，18，5228）の変形か、又はA
mersham plcが製品コードTRKQ7090／7100で説明してい
るプロトコルの変形を用いたAMP／GMP直接検出のための
シンチレーション近似アッセイ(scintillation proxim
ity assay)を用いて実施した。要するに、PDE阻害薬の
効果は、固定量の酵素を、様々な阻害薬濃度及び低基質
（非標識：［³H］−標識を3：1の比率にした濃度〜1／3
K_mのcGMP又はcAMP）の存在下でIC₅₀＝K_iとなるように検
定して調べた。最終のアッセイ体積はアッセイ緩衝液
［20mMのトリス−HCl pH7．4、5mMのMgCl₂、1mg／mlの
ウシ血清アルブミン］で100μlにした。反応は、酵素で
開始し、30℃で30〜60分インキュベートして＜30％の基
質代謝回転を得、50μlのケイ酸イットリウムSPAビーズ
（PDE9及び11のそれぞれの非標識サイクリックヌクレオ
チド3mMを含む）で停止した。プレートを再密封して20
分間振盪し、その後ビーズを暗所で30分間沈降させて、
TopCountプレートリーダー（Packard，Meriden，CT）で
カウントした。放射能単位を非阻害対照（100％）の％
活性に変換し、阻害薬濃度に対してプロットして阻害薬
のIC₅₀値を‘Fit Curve’Microsoft Excelエクステン
ションを用いて得た。これらの検定結果から本発明の化
合物はcGMP−特異的PDE5の効力ある選択的阻害薬である
ことが分かる。

【０１２０】機能活性：これは、S．A．Ballardら（Bri
t．J．Pharmacol．，1996，118（補遺）抄録153P）の記
述にあるように、予め収縮させたウサギ海綿体組織片
の、ニトロプルシドナトリウムが誘発する弛緩を増大さ
せる本発明の化合物の能力を測定することによってイン
ビトロで評価した。

【０１２１】インビボ活性：Trigo−Rochaら（Neurouro
l．and Urodyn．，1994，13，71）の記述にある方法に
基づいて、麻酔したイヌに化合物を静脈注射後、ニトロ
プルシドナトリウムの海綿体内注射により誘発された陰
茎海綿体における圧力の上昇を増大させる能力を測定す
ることによりスクリーニングした。

【０１２２】安全性：本発明の化合物をマウス及びイヌ
などの動物に様々な静脈内及び経口投与量で試験し、何
らの不都合な影響を認めなかった。

【０１２３】

【製造及び実施例】本発明を以下の製造及び実施例によ
って説明する。¹H核磁気共鳴（NMR）スペクトルは、Var
ian Unity 300又はVarian Inova 400スペクトロメ
ータを用いて記録し、いずれの場合も提案した構造と一
致した。特徴的化学シフト（δ）はテトラメチルシラン
からのppmのずれで表す。質量スペクトル（m／z）は低
分解能質量分析計を用いて記録した。室温は20〜25℃を
含む。

【０１２４】＜中間体の合成＞製造1： 5−アミノ−2−メチル−1−n−プロピルイミダゾール−
4−カルボキサミド： アセトニトリル（85mL）中の2−ア
ミノ−2−シアノアセトアミド（WO94／00453に記載のよ
うに製造；3．6g、36．4mmol）とエチルアセトイミデー
トヒドロクロリド（4．50g、36．4mmol）の混合物を50
℃で1時間攪拌し、次いで0℃に冷却してさらに1時間攪
拌した。反応混合物をろ過し、n−プロピルアミン（3．
02mL、36．4mmol）を加えた。溶液を室温で1時間攪拌
し、さらに16時間放置した。得られた沈殿物をろ過し、
アセトニトリル、次いでジクロロメタンで洗浄して真空
下で乾燥させ、標記化合物を固体として得た（3．0g、4
5％）。

【０１２５】

【数１】 製造2： 5−アミノ−2−ベンジル−1−n−プロピルイミダゾール
−4−カルボキサミド： アセトニトリル（6mL）中の2−
アミノ−2−シアノアセトアミド（WO94／00453に記載の
ように製造；250mg、2．5mmol）溶液を、エチル2−フェ
ニルエタンイミドエートヒドロクロリド（J．Med．Che
m．38（18），3676（1995）に記載のように製造；500m
g、2．5mmol）に加え、この懸濁液を室温で1時間攪拌
し、次いで氷浴中で冷却した。得られた沈殿物をろ過除
去し、n−プロピルアミン（160μL、2．5mmol）をろ液
に加え、溶液を室温で72時間攪拌した。反応混合物を減
圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラ
フィーによってジクロロメタン：メタノール（95：5）
を溶出液として用いて精製し、標記化合物を褐色固体と
して得た（136mg、21％）。

【０１２６】

【数２】 製造3： 2−ベンジル−5−（2−エトキシベンズアミド）−1−n
−プロピルイミダゾール−4−カルボキサミド： （i）塩化オキサリル（0．28mL、3．21mmol）を、氷冷
したジクロロメタン（5mL）中2−エトキシ安息香酸溶液
に加え、次いでN，N−ジメチルホルムアミド（1滴）を
加えて反応を室温で2時間攪拌した。溶液を減圧下で濃
縮し、ジクロロメタンと共沸させて残渣をテトラヒドロ
フラン（5mL）中に溶解した。 （ii）水素化ナトリウム（48mg、鉱油中60％分散物、
1．2mmol）を5−アミノ−2−ベンジル−1−n−プロピル
イミダゾール−4−カルボキサミド（製造2；200mg、0．
77mmol）のテトラヒドロフラン（5mL）中溶液に加え、
混合物を室温で3時間攪拌した。次に、製造された酸塩
化物溶液（上記（i）より）を加え、反応を室温で2日間
攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメ
タンと水の間に分配して層を分離させた。有機相を乾燥
させ（MgSO₄）、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリ
カゲル上カラムクロマトグラフィーによってジクロロメ
タン：メタノール（100：0〜95：5）の傾斜溶離を用い
て2回精製し、標記化合物を得た（114mg、36％）。

【０１２７】

【数３】 製造4： 2−n−ブトキシピリジン−3−カルボン酸： ナトリウム
（3．0g、130mmol）をn−ブタノール（100mL）に加え、
溶液が得られるまで混合物を80℃に温め、次いで2−ク
ロロニコチン酸（10．0g、63．4mmol）を加えて反応を
還流下で4時間加熱した。冷却した混合物（冷却すると
固化）を粉砕して酢酸エチルと塩酸水溶液（pH4を達成
するのに足る）の間に分配し、層を分離させた。有機相
を塩水で洗浄し、減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチ
ル中に再溶解し、乾燥させ（MgSO₄）、再蒸発させて標
記化合物を固体として得た（11．9g、96％）。

【０１２８】

【数４】 製造5： 2−n−ブトキシ−5−ヨードピリジン−3−カルボン酸：
N−ヨードスクシンイミド（6．0g、26．7mmol）を、2−
n−ブトキシピリジン−3−カルボン酸（製造4；3．46
g、17．7mmol）のトリフルオロ酢酸（28mL）及び無水ト
リフルオロ酢酸（7mL）中溶液に加え、反応を還流下で
遮光して3時間加熱した。冷却した反応混合物を減圧下
で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。この溶液を、
水（2×）、チオ硫酸ナトリウム水溶液、クエン酸ナト
リウム水溶液、2N塩酸、及び塩水の順で洗浄し、次いで
乾燥させ（MgSO₄）、減圧下で蒸発させた。固体をペン
タンで粉砕し、ろ過して追加のペンタンで洗浄して乾燥
させ、標記化合物を白色固体として得た（3．86g、68
％）。

【０１２９】

【数５】 製造6： ピリジン−2−アミノ−5−スルホン酸： 2−アミノピリ
ジン（80g、0．85mol）を30分かけて少しずつ発煙硫酸
（320g）に加え、得られた溶液を140℃で4時間加熱し
た。冷却後、反応を氷（200g）に注ぎ、混合物を氷／塩
浴中でさらに2時間攪拌した。得られた懸濁液をろ過
し、固体を氷水（200mL）と冷IMS（200mL）で洗浄し、
吸引下で乾燥させて標記化合物を固体として得た（11
1．3g、75％）。

【０１３０】

【数６】 製造7： ピリジン−2−アミノ−3−ブロモ−5−スルホン酸： 臭
素（99g、0．62mol）を、水（600mL）中のピリジン−2
−アミノ−5−スルホン酸（製造6；108g、0．62mol）熱
溶液に、安定した還流を維持するため一滴ずつ添加し
た。添加完了後、反応を冷却して得られた混合物をろ過
した。この固体を水で洗浄し、吸引下で乾燥させて標記
化合物を得た（53．4g、34％）。

【０１３１】

【数７】 製造8： ピリジン−3−ブロモ−2−クロロ−5−スルホニルクロ
リド： 亜硝酸ナトリウム（7．6g、110．0mmol）の水（3
0mL）中溶液を、氷冷したピリジン−2−アミノ−3−ブ
ロモ−5−スルホン酸（製造7；25．3g、100．0mmol）の
塩酸水溶液（115mL、20％）中溶液に、温度を6℃未満に
維持するため一滴ずつ添加した。反応を0℃で30分間、
さらに室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸
発させ、残渣を真空下70℃で72時間乾燥させた。この固
体と五塩化リン（30．0g、144．0mmol）とオキシ塩化リ
ン（1mL、10．8mmol）との混合物を125℃で3時間加熱
し、その後冷却した。反応混合物を氷（100g）上に注
ぎ、得られた固体をろ過して水洗した。生成物をジクロ
ロメタン中に溶解し、乾燥させ（MgSO ₄）、減圧下で蒸
発させて標記化合物を黄色固体として得た（26．58g、9
1％）。

【０１３２】

【数８】 製造9： 3−ブロモ−2−クロロ−5−（4−エチルピペラジン−1
−イルスルホニル）ピリジン： 1−エチルピペラジン（1
1．3mL、89．0mmol）とトリエチルアミン（12．5mL、8
9．0mmol）のジクロロメタン（150mL）中溶液を、氷冷
したピリジン−3−ブロモ−2−クロロ−5−スルホニル
クロリド（製造8；23．0g、79．0mmol）のジクロロメタ
ン（150mL）中溶液に滴下添加し、反応を0℃で1時間攪
拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残った茶色の油
状物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって
ジクロロメタン：メタノール（99：1〜97：3）の傾斜溶
離を用いて精製し、標記化合物を橙色固体として得た
（14．5g、50％）。

【０１３３】

【数９】 製造10： 3−ブロモ−2−エトキシ−5−（4−エチルピペラジン−
1−イルスルホニル）ピリジン： 3−ブロモ−2−クロロ
−5−（4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル）ピ
リジン（製造9；6．60g、17．9mmol）とナトリウムエト
キシド（6．09g、89．55mmol）のエタノール（100mL）
中混合物を還流下で18時間加熱し、次いで冷却した。反
応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（100mL）と酢酸
エチル（100mL）の間で分配し、層を分離させた。水性
相を酢酸エチルで抽出し（2×100mL）、合わせた有機溶
液を乾燥させ（MgSO₄）、減圧下で蒸発させて標記化合
物を茶色固体として得た（6．41g、95％）。

【０１３４】

【数１０】 製造11： ピリジン2−エトキシ−5−（4−エチルピペラジン−1−
イルスルホニル）−3−カルボン酸エチルエステル： 3−
ブロモ−2−エトキシ−5−（4−エチルピペラジン−1−
イルスルホニル）ピリジン（製造10；6．40g、16．92mm
ol）、トリエチルアミン（12mL、86．1mmol）、及びパ
ラジウム（0）テトラキス（トリフェニルホスフィン）
（1．95g、1．69mmol）のエタノール（60mL）中混合物
を、一酸化炭素雰囲気下、100℃及び1379kPa（200psi）
で18時間加熱し、次いで冷却した。反応混合物を減圧下
で蒸発させ、残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフ
ィーによってジクロロメタン：メタノール（100：0〜9
7：3）の傾斜溶離を用いて精製し、標記化合物を橙色油
状物として得た（6．2g、98％）。

【０１３５】

【数１１】 製造12： ピリジン2−エトキシ−5−（4−エチルピペラジン−1−
イルスルホニル）−3−カルボン酸： ピリジン2−エトキ
シ−5−（4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル）
−3−カルボン酸エチルエステル（製造11；4．96g、1
3．35mmol）と水酸化ナトリウム水溶液（25mL、2N、5
0．0mmol）のエタノール（25mL）中混合物を室温で2時
間攪拌した。反応混合物を減圧下で元の体積の半分に濃
縮し、エーテルで洗浄してから4N塩酸を用いてpH5に酸
性化した。水溶液をジクロロメタンで抽出し（3×30m
L）、その有機抽出物を合わせて乾燥させ（MgSO₄）、次
いで減圧下で蒸発させて標記化合物を褐色固体として得
た（4．02g、88％）。

【０１３６】

【数１２】 製造13： 2−ベンジル−5−（2−n−ブトキシ−5−ヨードピリジ
ン−3−イルカルボキサミド）−1−n−プロピル−イミ
ダゾール−4−カルボキサミド： 標記化合物を、製造3に
記載の手順に従って、5−アミノ−2−ベンジル−1−n−
プロピルイミダゾール−4−カルボキサミド（製造2）及
び2−n−ブトキシ−5−ヨードピリジン−3−カルボン酸
（製造5）から40％の収率で得た。

【０１３７】

【数１３】 製造14： 5−［2−エトキシ−5−（4−エチルピペラジン−1−イ
ルスルホニル）ピリジン−3−イルカルボキサミド）−2
−メチル−1−n−プロピルイミダゾール−4−カルボキ
サミド： （i）ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリ
ス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェ
ート（304mg、0．58mmol）を、ピリジン2−エトキシ−5
−（4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル）−3−
カルボン酸（製造12；200mg、0．58mmol）のN，N−ジメ
チルホルムアミド（3mL）中溶液に加え、混合物を室温
で1時間攪拌した。

【０１３８】（ii）5−アミノ−2−メチル−1−n−プロ
ピルイミダゾール−4−カルボキサミド（製造1；117m
g、0．64mmol）を熱N，N−ジメチルホルムアミド（8m
L）に溶解し、溶液を冷却して水素化ナトリウム（22m
g、鉱油中60％分散物、0．55mmol）を加え、混合物を1
時間攪拌した。次に、先に製造した活性化酸の溶液（上
記（i）より）を加え、次いで水素化ナトリウム（22m
g、鉱油中60％分散物、0．55mmol）を加えて反応を室温
で3日間攪拌し、さらに4日間60℃に温めた。冷却した混
合物を2％の炭酸水素ナトリウム水溶液（30mL）に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した（2×25mL）。合わせた有機
抽出物を乾燥させ（MgSO₄）、減圧下で蒸発させた。残
渣のガムをシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによ
ってジクロロメタン：メタノール（92：8）で溶出して
精製し、標記化合物を得た（39mg、13％）。

【０１３９】

【数１４】 製造15： 9−（4−ニトロフェニル）−2−（2−n−プロポキシフ
ェニル）プリン−6−オン及び 製造16： 7−（4−ニトロフェニル）−2−（2−n−プロポキシフ
ェニル）プリン−6−オン： 2−（2−n−プロポキシフェ
ニル）−9H−プリン−6−オン（EP352960に記載のよう
に製造；570mg、2．11mmol）、炭酸セシウム（1．37g、
4．22mmol）及び1−ニトロ−4−フルオロベンゼン（270
μL、1．76mmol）のジメチルスルホキシド（15mL）中混
合物を還流下で3時間加熱した。冷却した反応を水と酢
酸エチルの間で分配し、得られた沈殿物をろ過除去し
た。ろ液層を分離し、有機相を乾燥させ（MgSO₄）、減
圧下で蒸発させた。得られた残渣とろ過した固体を合わ
せてカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタ
ン：メタノール（100：0〜90：10）の傾斜で溶出して精
製し、製造15の標記化合物を低極性の化合物として得た
（244mg、35％）。

【０１４０】

【数１５】 次いで、製造16の標記化合物を高極性の化合物として得
た（321mg、46％）。

【０１４１】

【数１６】 製造17：8−ベンジル−2−（2−エトキシフェニル）−9
−n−プロピルプリン−6−オン：カリウムビス（トリメ
チルシリル）アミド（81mg、0．40mmol）を、2−ベンジ
ル−5−（2−エトキシベンズアミド）−1−n−プロピル
イミダゾール−4−カルボキサミド（製造3；110mg、0．
27mmol）のエタノール（10mL）中溶液に加え、反応を密
封容器中で100℃に18時間加熱した。冷却した混合物を
減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上カラムクロマト
グラフィーによってジクロロメタン：メタノール（10
0：0〜90：10）の傾斜溶離を用いて精製し、標記化合物
を得た（98mg、94％）。

【０１４２】

【数１７】 製造18：8−ベンジル−2−（2−n−ブトキシ−5−ヨー
ドピリジン−3−イル）−9−n−プロピルプリン−6−オ
ン：標記化合物を、製造17に記載の手順に従って、2−
ベンジル−5−（2−n−ブトキシ−5−ヨードピリジン−
3−イルカルボキサミド）−1−n−プロピル−イミダゾ
ール−4−カルボキサミド（製造13）から87％の収率で
得た。

【０１４３】

【数１８】 製造19：2−（2−n−プロポキシフェニル）−8−（ピリ
ジン−3−イル）−9H−プリン−6−オン：5，6−ジアミ
ノ−2−（2−プロポキシフェニル）−4（3H）−ピリミ
ジノン（J．Med．Chem．18，1117（1975）に記載のよう
に製造；520mg、2．0mmol）、3−ピリジンカルボキシア
ルデヒド（214mg、2．0mmol）及びメタ亜硫酸水素ナト
リウム（494mg、2．6mmol）のN，N−ジメチルアセトア
ミド（10mL）中混合物を還流下で20時間加熱した。冷却
した混合物を水（50mL）で希釈し、酢酸エチルで抽出し
た（3×40mL）。合わせた有機抽出物をろ過し、ろ液を
塩水（3×30mL）で洗浄して乾燥させ（MgSO₄）、減圧下
で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上カラムクロマト
グラフィーによってヘキサン：ジクロロメタン：メタノ
ール（50：50：0〜0：95：5）の傾斜溶離を用いて精製
し、標記化合物を固体として得た（172mg）。サンプル
をエタノール：酢酸エチルから再結晶させた。

【０１４４】

【数１９】 製造20：2−（5−クロロスルホニル−2−n−プロポキシ
フェニル）−9H−プリン−6−オン：2−（2−n−プロポ
キシフェニル）−9H−プリン−6−オン（EP352960に記
載のように製造；1．08g、4．0mmol）を、氷冷した塩化
チオニル（2mL、27．4mmol）とクロロスルホン酸（6m
L、90．2mmol）の溶液に加え、反応混合物を徐々に室温
に温まらせて、さらに18時間攪拌した。氷（15g）を注
意深く加え、次に混合物を水で希釈し、得られた沈殿物
をろ過して水、次いでエーテルで洗浄し、乾燥させて標
記化合物を白色固体として得た（1．27g、86％）。

【０１４５】

【数２０】 ＜式IA及びIBの化合物の合成＞実施例1：2−［5−（4−
エチルピペラジン−1−イルスルホニル）−2−n−プロ
ポキシフェニル］−9H−プリン−6−オン：N−エチルピ
ペラジン（856μL、6．74mmol）を、2−（5−クロロス
ルホニル−2−n−プロポキシフェニル）−9H−プリン−
6−オン（製造20；1．24g、3．37mmol）のエタノール
（10mL）中溶液に加え、反応を室温で18時間攪拌した。
混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンと水の
間で分配して層を分離させた。水性相をジクロロメタン
で抽出し、合わせた有機溶液を乾燥させ（MgSO₄）、減
圧下で蒸発させた。粗生成物をエーテルで粉砕し、懸濁
液をろ過し、固体を真空下で乾燥させて標記化合物を得
た（1．35g、45％）。

【０１４６】

【数２１】 実施例2：8−ベンジル−2−［2−エトキシ−5−（4−エ
チルピペラジン−1−イルスルホニル）フェニル］−9−
n−プロピルプリン−6−オン： （i）8−ベンジル−2−［5−クロロスルホニル−2−エ
トキシフェニル］−9−n−プロピルプリン−6−オン：
クロロスルホン酸（55μL、0．82mmol）を、冷却した8
−ベンジル−2−（2−エトキシフェニル）−9−n−プロ
ピルプリン−6−オン（製造17；160mg、0．41mmol）の
ジクロロメタン（5mL）中溶液に滴下添加し、室温で18
時間攪拌した。混合物を氷上に注ぎ、相を分離させ、水
性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機溶液を
減圧下で蒸発させ、副題の化合物を得た（74mg）。

【０１４７】（ii）8−ベンジル−2−［2−エトキシ−5
−（4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル）フェニ
ル］−9−n−プロピルプリン−6−オン：N−エチルピペ
ラジン（73μL、0．58mmol）を、8−ベンジル−2−［5
−クロロスルホニル−2−エトキシフェニル］−9−n−
プロピルプリン−6−オン（上記（i）より；70mg、0．1
4mmol）のエタノール（5mL）中溶液に加え、反応を室温
で18時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣
をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム溶液との間で分
配し、相を分離させた。有機層を乾燥させ（MgSO₄）、
減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上カラムク
ロマトグラフィーによってジクロロメタン：メタノール
（100：0〜95：5）の傾斜溶離を用いて精製し、標記化
合物を得た（40mg、17％）。

【０１４８】

【数２２】 実施例3： 2−［5−（4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル）
−2−n−プロポキシフェニル］−9−（4−ニトロフェニ
ル）プリン−6−オン： （i）2−［5−クロロスルホニル−2−n−プロポキシフ
ェニル］−9−（4−ニトロフェニル）プリン−6−オ
ン：9−（4−ニトロフェニル）−2−（2−n−プロポキ
シフェニル）プリン−6−オン（製造15；320mg、0．81m
mol）をクロロスルホン酸（10mL）に溶解し、溶液を室
温で18時間攪拌した。混合物を注意深く氷／水上に注
ぎ、得られた沈殿物をろ過し、乾燥させて副題の化合物
を得た（300mg）。

【０１４９】（ii）2−［5−（4−エチルピペラジン−1
−イルスルホニル）−2−n−プロポキシフェニル］−9
−（4−ニトロフェニル）プリン−6−オン：2−［5−ク
ロロスルホニル−2−n−プロポキシフェニル］−9−（4
−ニトロフェニル）プリン−6−オン（上記（i）より；
300mg、0．61mmol）、N−エチルジイソプロピル−アミ
ン（320μL、1．85mmol）、及びN−エチルピペラジン
（390μL、3．1mmol）のジクロロメタン（10mL）中混合
物を室温で18時間攪拌した。溶液を水洗し、乾燥させ
（MgSO₄）、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル
上カラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン：
メタノール（100：0〜90：10）の傾斜溶離を用いて精製
し、標記化合物を得た（260mg、57％）。

【０１５０】

【数２３】 実施例4： 9−（4−アミノフェニル）−2−［5−（4−エチルピペ
ラジン−1−イルスルホニル）−2−n−プロポキシフェ
ニル］プリン−6−オン： 2−［5−（4−エチルピペラジ
ン−1−イルスルホニル）−2−n−プロポキシフェニ
ル］−9−（4−ニトロフェニル）プリン−6−オン（実
施例3；100mg、0．176mmol）とラネー（登録商標）ニッ
ケル（50mg）のn−プロパノール（5mL）中混合物を、34
5kPa（50psi）、室温で11時間水素化した。冷却した混
合物をCelite（登録商標）を通してろ過し、ろ液を減圧
下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上カラムクロマ
トグラフィーによってジクロロメタン：メタノール（10
0：0〜95：5）の傾斜溶離を用いて精製し、標記化合物
を得た（20mg、21％）。

【０１５１】

【数２４】 実施例5： 2−［5−（4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル）
−2−n−プロポキシフェニル］−8−（ピリジン−3−イ
ル）−9H−プリン−6−オン： （i）2−［5−クロロスルホニル−2−n−プロポキシフ
ェニル］−8−（ピリジン−3−イル）−9H−プリン−6
−オン：2−（2−n−プロポキシフェニル）−8−（ピリ
ジン−3−イル）−9H−プリン−6−オン（製造19；300m
g、0．59mmol）を塩化チオニル（189μL、2．6mmol）と
クロロスルホン酸（575μL、8．6mmol）中に溶解し、反
応を室温で18時間攪拌した。水を注意深く加え、混合物
を減圧下で蒸発させて粗塩化スルホニルを得た。

【０１５２】（ii）2−［5−（4−メチルピペラジン−1
−イルスルホニル）−2−n−プロポキシフェニル］−8
−（ピリジン−3−イル）−9H−プリン−6−オン：残渣
をエタノール（2mL）中に懸濁させ、N−メチルピペラジ
ン（653μL、5．9mmol）を加え、溶液を室温で18時間攪
拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル
に吸着させてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーに
よって酢酸エチル：エタノール：0．880アンモニア（7
0：30：0．3）で溶出して精製した。生成物をポリスチ
レン樹脂（MClゲル、Mitsubishi Kasei Corporation
社製；CHP 20P；75−100Tm）上で逆相カラムクロマト
グラフィーによって水：アセトニトリル（100：0〜60：
40）の傾斜溶離を用いて再精製し、標記化合物を白色固
体として得た（60mg、20％）。

【０１５３】

【数２５】 実施例6： 2−［2−エトキシ−5−（4−エチルピペラジン−1−イ
ルスルホニル）ピリジン−3−イル］−8−メチル−9−n
−プロピルプリン−6−オン： 5−［2−エトキシ−5−
（4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル）ピリジン
−3−イルカルボキサミド）−2−メチル−1−n−プロピ
ルイミダゾール−4−カルボキサミド（製造14；39mg、
0．077mmol）とカリウムビス（トリメチルシリル）アミ
ド（30．7mg、0．15mmol）のエタノール（6mL）中混合
物を密封容器中で130℃に15時間加熱した。冷却した混
合物を減圧下で体積1mLに濃縮し、次いで炭酸水素ナト
リウム水溶液（15mL）で希釈した。これを酢酸エチルで
抽出し（3×15mL）、合わせた有機抽出物を乾燥させ（M
gSO₄）、減圧下で蒸発させた。残渣のガムをシリカゲル
上カラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン：
メタノール（95：5）を溶出液として用いて精製し、標
記化合物を得た（25mg、65％）。

【０１５４】

【数２６】 実施例7： 8−ベンジル−2−［2−n−ブトキシ−5−（4−エチルピ
ペラジン−1−イルスルホニル）ピリジン−3−イル］−
9−n−プロピルプリン−6−オン： （i）8−ベンジル−2−［2−n−ブトキシ−5−スルファ
ニルピリジン−3−イル］−9−n−プロピルプリン−6−
オン：乾燥したてのチオ尿素（78mg、1．03mmol）と8−
ベンジル−2−（2−n−ブトキシ−5−ヨードピリジン−
3−イル）−9−n−プロピルプリン−6−オン（製造18；
370mg、0．68mmol）の乾燥N，N−ジメチルホルムアミド
（2．75mL）中混合物を60℃に温めてから、ビス（トリ
エチルホスフィン）ニッケル（II）クロリド（25mg、
0．068mmol）とシアノホウ化水素ナトリウム（6．3mg、
0．1mmol）を加え、反応を30分間攪拌した。追加のニッ
ケル触媒（175mg、0．47mmol）とシアノホウ化水素ナト
リウム（44．1mg、0．7mmol）を加えて反応を1時間続け
た後、熱から取り出した。酸化カルシウム（55mg、0．9
8mmol）を加え、反応を室温で1時間攪拌し、1N塩酸を用
いて反応停止した。反応混合物を酢酸エチルと水の間で
分配し、相を分離させた。有機層を塩水と1N塩酸で洗浄
し、乾燥させ（MgSO₄）、減圧下で蒸発させた。

【０１５５】（ii）8−ベンジル−2−［2−n−ブトキシ
−5−クロロスルホニルピリジン−3−イル］−9−n−プ
ロピルプリン−6−オン：硝酸カリウム（172mg、1．7mm
ol）を8−ベンジル−2−［2−n−ブトキシ−5−スルフ
ァニルピリジン−3−イル］−9−n−プロピルプリン−6
−オン（上記（i）より）のアセトニトリル（5mL）中溶
液に加え、溶液を氷浴で冷却した。塩化チオニル（140
μL、1．92mmol）を滴下添加し、反応を室温で3時間攪
拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を炭酸水素ナト
リウム溶液とジクロロメタンの間で分配した。層を分離
させ、水性層をジクロロメタンで抽出した。次に、合わ
せた有機溶液を塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、減
圧下で蒸発させた。

【０１５６】（iii）8−ベンジル−2−［2−n−ブトキ
シ−5−（4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル）
ピリジン−3−イル］−9−n−プロピルプリン−6−オ
ン：8−ベンジル−2−［2−n−ブトキシ−5−クロロス
ルホニルピリジン−3−イル］−9−n−プロピルプリン
−6−オン（上記（ii）で得られた固体）をジクロロメ
タン（5mL）に溶解し、N−エチルジイソプロピルアミン
（600μL、3．47mmol）及びN−エチルピペラジン（430
μL、3．38mmol）を加えて反応を室温で18時間攪拌し
た。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上カラ
ムクロマトグラフィーによってジクロロメタン：メタノ
ール（100：0〜95：5）の傾斜溶離を用いて精製し、標
記化合物を得た（40mg、10％）。

【０１５７】

【数２７】 実施例8： 2−（2−n−プロポキシ−5−［4−｛ピリジン−2−イ
ル｝ピペラジン−1−イルスルホニル］フェニル）−9H
−プリン−6−オン： （i）2−（5−クロロスルホニル−2−n−プロポキシフ
ェニル）−9H−プリン−6−オン：2−（2−n−プロポキ
シフェニル）−9H−プリン−6−オン（EP352960に記載
のように製造；1．0g、3．69mmol）を氷冷したクロロス
ルホン酸（5mL）に溶解し、溶液を室温で2時間攪拌し
た。反応を注意深く氷上に注ぎ、得られた沈殿物をろ過
して取り出し、酢酸エチルとエーテルで洗浄して真空下
で乾燥させ、固体を得た（1．0g）。

【０１５８】（ii）2−（2−n−プロポキシ−5−［4−
｛ピリジン−2−イル｝ピペラジン−1−イルスルホニ
ル］フェニル）−9H−プリン−6−オン：2−（5−クロ
ロスルホニル−2−n−プロポキシフェニル）−9H−プリ
ン−6−オン（上記（i）より；250mg）を、氷冷した1−
（2−ピリジル）ピペラジン（294mg、1．8mmol）の酢酸
エチル（30mL）中溶液に加え、反応を室温に温まらせて
さらに6時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、
残渣をメタノール／水混合物（50：50）で粉砕した。得
られた固体をろ過し、水とエーテルで洗浄した後、メタ
ノールから再結晶させて標記化合物を無色結晶として得
た（207mg）。

【０１５９】

【数２８】 実施例9： 2−（2−n−プロポキシ−5−［4−｛ピリジン−2−イ
ル｝ピペラジン−1−イルスルホニル］フェニル）−9−
n−プロピルプリン−6−オン： 水素化ナトリウム（41m
g、鉱油中60％分散物、1．03mmol）を、2−（2−n−プ
ロポキシ−5−［4−｛ピリジン−2−イル｝ピペラジン
−1−イルスルホニル］フェニル）−9H−プリン−6−オ
ン（実施例8；230mg、0．45mmol）のテトラヒドロフラ
ン（8mL）中懸濁液に加え、混合物を室温で窒素雰囲気
下3時間攪拌した。1−ヨードプロパン（54μL、0．54mm
ol）を加え、反応を室温で18時間、次いで60℃でさらに
12時間攪拌した。冷却した混合物を水中に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で蒸発さ
せ、粗生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー
によってジクロロメタン：メタノール（97：3）で溶出
して精製し、標記化合物を得た（70mg、64％）。

【０１６０】

【数２９】 実施例10： 2−［5−（4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル）
−2−n−プロポキシフェニル］−7−n−プロピルプリン
−6−オン： 水酸化カリウム（27．6mg、0．49mmol）
を、2−［5−（4−エチルピペラジン−1−イルスルホニ
ル）−2−n−プロポキシフェニル］−9H−プリン−6−
オン（実施例1；200mg、0．45mmol）のN，N−ジメチル
ホルムアミド（5mL）中溶液に加え、混合物を室温で4時
間攪拌し、次いで氷浴に入れて冷却した。1−ヨードプ
ロパン（76．1mg、0．45mmol）を加え、反応を5℃で3時
間、次いで室温でさらに18時間攪拌した。反応混合物を
減圧下で濃縮し、残渣を水中に懸濁させてジクロロメタ
ンで抽出した（×2）。合わせた有機抽出物を乾燥させ
（MgSO₄）、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲ
ル上カラムクロマトグラフィーによってジクロロメタ
ン：メタノール（98：2〜96：4）の傾斜溶離を用いて精
製し、ジクロロメタンと共沸させて標記化合物を白色固
体として得た（70mg、32％）。

【０１６１】

【数３０】 実施例11： 2−［5−（4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル）
−2−n−プロポキシフェニル］−7−（4−ニトロフェニ
ル）プリン−6−オン： 標記化合物を、実施例3に記載の
手順に従って、7−（4−ニトロフェニル）−2−（2−n
−プロポキシフェニル）プリン−6−オン（製造16）及
びN−エチルピペラジンから60％の収率で得た。

【０１６２】

【数３１】 実施例12： 7−（4−アミノフェニル）−2−［5−（4−エチルピペ
ラジン−1−イルスルホニル）−2−n−プロポキシフェ
ニル］プリン−6−オン： 鉄粉（137mg、2．45mmol）
を、2−［5−（4−エチルピペラジン−1−イルスルホニ
ル）−2−n−プロポキシフェニル］−7−（4−ニトロフ
ェニル）プリン−6−オン（実施例11；110mg、0．19mmo
l）の酢酸（2．2mL）と水（100μL）中溶液に添加し、
反応を室温で激しく3時間攪拌した。混合物をCelite
（登録商標）を通してろ過し、酢酸エチルでよく洗浄
し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと炭酸
水素ナトリウム溶液の間で分配し、層を分離させた。有
機相を乾燥させ（MgSO₄）、減圧下で蒸発させて標記化
合物を得た（80mg、79％）。

【０１６３】

【数３２】 生物的活性：本発明の化合物は、約100nM未満のIC₅₀値
を有するcGMP PDE5阻害薬として、インビトロ活性を有
することがわかった。下表に本発明の様々な化合物のcG
MPPDE5阻害薬としてのインビトロ活性を示す。

【０１６４】

【表２】 ＜略号＞以下の略号が本明細書中で使用されうる： Ac＝アセチル aq．＝水性 br＝ブロード（NMRに関連して） d＝二重線（NMRに関連して） DCM＝ジクロロメタン dd＝二重線の二重線（NMRに関連して） DMF＝N，N−ジメチルホルムアミド DMSO＝ジメチルスルホキシド Et＝エチル EtOAc＝酢酸エチル h＝時間 HPLC＝高速液体クロマトグラフィー IMS＝工業用メタノール変性エタノール IPA＝イソプロピルアルコール（プロパン−2−オール） LRMS＝低分解能質量分析 m＝多重線（NMRに関連して） Me＝メチル MeCN＝アセトニトリル MeOH＝メタノール min．＝分 m．p．＝融点 MS＝質量分析 OAc＝アセテート q＝四重線（NMRに関連して） rt＝室温 s＝一重線（NMRに関連して） t＝三重線（NMRに関連して） THF＝テトラヒドロフラン

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 15/08 Ａ６１Ｐ 15/08 15/10 15/10 43/00 １１１ 43/00 １１１ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (72)発明者 デーヴィッド・ジェームズ・ロウソン イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・セントラル・リサー チ Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB07 MA01 MA04 NA14 ZA81 ZC10 ZC11 ZC20 ZC61 4H039 CA99 CD20

Claims (25)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式IA、又は式IBの化合物： 【化１】 ［式中、 Xは、CHを表し；R¹は、H、−CN、−C（O）N（R⁴）R⁵、
   −C（O）R⁴、−C（O）OR⁴、−N（R⁴）R⁶、−OR⁷、アリ
   ール、Het²、又は低級アルキルを表し；該アルキル基
   は、一つ以上の−O−、−S−、若しくは−N（R⁴）−に
   割り込まれていてもよく、並びに／又は、ハロ、−CN、
   −NO₂、低級アルキル、−C（O）N（R⁴）R⁵、−C（O）
   R⁴、−C（O）OR⁴、−N（R⁴）R⁶、−OR⁷、−S（O）_nR⁴、
   −S（O）_nN（R⁴）R⁵、アリール、及びHet²から選ばれる
   一つ以上の置換基によって置換及び／又は終結されてい
   てもよく；R⁶は、R⁵、−S（O）₂R⁸、−S（O）₂N（R⁴）R
   ⁵、−C（O）R⁴、−C（O）OR⁸、又は−C（O）N（R⁴）R⁵
   を表し；R⁷は、R⁴又は−C（O）R⁴を表し；R³、R⁴、R⁵、
   及びR⁸は、各々独立して、低級アルキルを表し；該アル
   キル基は、低級アルキル、アリール、Het³、ハロ、−C
   N、−NO₂、−OR^9a、−C（O）R^9b、−C（O）OR^9c、−C
   （O）N（R^9d）R^9e、−S（O）₂R^10a、−S（O）₂N（R^9f）
   R^9g、−OC（O）R^9h、及び−N（R¹¹）R⁹ⁱから選ばれる一
   つ以上の置換基によって置換及び／又は終結されていて
   もよく；R³、R⁴、及びR⁵は、各々独立して、Hを表して
   もよく；R⁴、R⁵、及びR⁸は、各々独立して、アリールを
   表してもよく；R²は、H、アリール、Het⁴、又は低級ア
   ルキルを表し；該アルキル基は、低級アルキル（該アル
   キル基は、−OH及びハロから選ばれる一つ以上の置換基
   によって置換及び／又は終結されていてもよい。）、ア
   リール、Het⁵、ハロ、−CN、−NO₂、−OR^9a、−C（O）R
   ^9b、−C（O）OR^9c、−C（O）N（R^9d）R^9e、−S（O）₂R^{1
   0a}、−S（O）₂N（R^9f）R^9g、−OC（O）R^9h、及び−N（R
   ¹¹）R⁹ⁱから選ばれる一つ以上の置換基によって置換及
   び／又は終結されており；R¹¹は、各々、H、アリール、
   低級アルキル（該アルキル基は、アリール及びハロから
   選ばれる一つ以上の置換基によって置換されていてもよ
   い。）、−C（O）R^9j、−C（O）N（R^9k）R^9m、又は−S
   （O）₂R^10bを表し；R^9a〜R^9mは、各々独立して、H、ア
   リール、又は低級アルキル（該アルキル基は、アリール
   及びハロから選ばれる一つ以上の置換基によって置換さ
   れていてもよい。）を表し；R^10a及びR^10bは、各々、ア
   リール又は低級アルキル（該アルキル基は、アリール及
   びハロから選ばれる一つ以上の置換基によって置換され
   ていてもよい。）を表し；Het¹は、置換されていてもよ
   い4−〜12−員のヘテロ環基を表し；該ヘテロ環基は、
   少なくとも1個の窒素原子（該原子を通じてHet¹基は化
   合物分子の他の部分に連結する。）を含有し、そして窒
   素、酸素及び／又は硫黄から選ばれる一つ以上の更なる
   ヘテロ原子を含有してもよく；Het²〜Het⁵は、独立し
   て、置換されていてもよい4−〜12−員のヘテロ環基を
   表し；該ヘテロ環基は、窒素、酸素及び／又は硫黄から
   選ばれる一つ以上のヘテロ原子を含有し；各アリール基
   は、ハロ、低級アルキル（該アルキル基は、−CN、−NO
   ₂、−OR^{9 a}、−C（O）R^9b、−C（O）OR^9c、−C（O）N（R
   ^9d）R^9e、−S（O）₂N（R^9f）R^9g、−S（O）_nR^10a、−OC
   （O）R^9h、及び−N（R¹¹）R⁹ⁱから選ばれる一つ以上の
   置換基によって置換されていてもよい。）、−CN、−NO
   ₂、−OR^9a、−C（O）R^9b、−C（O）OR^9c、−C（O）N（R
   ^9d）R^9e、−S（O）₂N（R^9f）R^9g、−S（O）_nR^10a、−OC
   （O）R^9h、及び−N（R¹¹）R⁹ⁱから選ばれる一つ以上の
   置換基によって置換されていてもよく；Het¹、Het²、He
   t³、Het⁴、及びHet⁵は、各々、低級アルキル（該アルキ
   ル基は、低級アルキル、アリール、Het²、ハロ、−CN、
   −NO₂、−OR^9a、−C（O）R^9b、−C（O）OR^9c、−C（O）
   N（R^9d）R^9e、−S（O）_nR^10a、−S（O）₂N（R^9f）R^9g、
   −OC（O）R^9h、又は−N（R¹¹）R⁹ⁱから選ばれる一つ以
   上の置換基によって置換及び／又は終結されていてもよ
   い。）、アリール、Het²、ハロ、−CN、−NO₂、−O
   R^9a、−C（O）R^9b、−C（O）OR^9c、−C（O）N（R^9d）R
   ^9e、−S（O）_nR^10a、−S（O）₂N（R^9f）R^9g、−OC（O）
   R^9h、及び−N（R¹¹）R⁹ⁱから選ばれる一つ以上の置換基
   によって置換されていてもよく；そして、 nは、各々、0、1、又は2を表す。］、又はその医薬とし
   て若しくは獣医学的に許容しうる誘導体［ただし、化合
   物が式IBの化合物であって、式中、 XがCHを表し；R¹がHを表し；R³がC_1-8アルキルを表し；
   そしてHet¹が5−又は6−員の置換されていてもよい飽和
   ヘテロ環基を表し；該ヘテロ環基がC_1-6アルキル（該ア
   ルキル基は、−OHによって置換されていてもよい。）に
   よって（フリーの環N原子を通じて）置換されていても
   よい場合；R²が以下を表さないことを条件とする： （a）C_3-11アルキルであって、該C_3-11アルキル基が、
   以下のうちの一つによって置換されているもの： （i）プリノンのN原子に対してC−1位置の、−C（O）R
   ^9b｛式中、R^9bは、H又はC_1-4アルキルを表す。｝又はC
   _1-11アルキル； （ii）プリノンのN原子に対してC−2位置の、−OR
   ^9a｛式中、R^9aは、H、C_{1- 6}アルキル又はベンジルを表
   す。｝、−OC（O）R^9h｛式中、R^9hは、H、C_1-6アルキル
   又はフェニルを表す。｝、及び−N（R¹¹）R⁹ⁱ｛式中、R
   ⁹ⁱは、H又はC_1-6アルキルを表し、R¹¹は、H、C_1-6アル
   キル、−C（O）R^9j（該R^9jは、H、C_1-6アルキル又はフ
   ェニルを表す。）、又は−S（O）₂R^10b（該R^10bは、C
   _1-4アルキル又はフェニルを表す。）を表す。｝から選
   ばれる一つの基であって、同じC−2位がさらにC_1-4アル
   キル基によって置換されていてもよいもの；そして、 該C_3-11アルキル基は以下によって置換されていてもよ
   い： （I）プリノンのN原子に対してC−2〜C−11位置の、フ
   ェニル｛ハロ、−CN、−NO₂、C_1-6アルキル、又は−S
   （O）₂N（R^9f）R^9gによって置換されていてもよく；該
   −S（O）₂N（R^9f）R^9g基のR^9f及びR^9gは、独立してH、
   フェニル又は低級アルキルを表す。｝；及び／又は （II）プリノンのN原子に対してC−1位置の、C_1-3アル
   キル； （b）C_3-9アルキルであって、プリノンのN原子に対して
   C−2〜C−9位置において、−N（R¹¹）R⁹ⁱ｛該R¹¹及びR
   ⁹ⁱは、各々独立して、H又はフェニルによって置換され
   ていてもよいC_1-5アルキルを表し；該C_1-5アルキル基は
   −S（O）₂N（R^9f）R ^9g（該R^9f及びR^9gは、独立して、
   H、フェニル又は低級アルキルを表す。）である。｝に
   よって置換され、そしてプリノンのN原子に対してC−1
   位置において、以下によって置換されていてもよいも
   の： （i）C_1-5アルキル（該アルキル基は−OHによって置換
   されていてもよい。）；及び／又は （ii）C_1-3アルキル；又は （c）C_1-4アルキル又はC_10-16n−アルキル（上記ただし
   書き中、別途記載のない限り、アルキル、フェニル及び
   ベンジル基は非置換である。）。］。
2. 【請求項２】 請求項1（ただし書き部分を除く。）に
   記載の化合物［ただし、式IBの化合物である場合、以下
   の少なくとも一つが適用される： （1）R¹は、−CN、−C（O）N（R⁴）R⁵、−C（O）R⁴、−
   C（O）OR⁴、−N（R⁴）R⁶、−OR⁷、アリール、Het²、又
   は低級アルキル（該アルキル基は、一つ以上の−O−、
   −S−、又は−N（R⁴）−に割り込まれていてもよく、並
   びに／又は、ハロ、−CN、−NO₂、低級アルキル、−C
   （O）N（R⁴）R⁵、−C（O）R⁴、−C（O）OR ⁴、−N（R⁴）
   R⁶、−OR⁷、−S（O）_nR⁴又は−S（O）_nN（R⁴）R⁵、アリ
   ール、及びHet²から選ばれる一つ以上の置換基によって
   置換及び／又は終結されている。）を表す； （2）R²は、H、アリール、Het⁴、C_1-2アルキル（該アル
   キル基は、アリール、−OR^9a、−C（O）R^9b、−OC（O）
   R^9h、及び−N（R¹¹）R⁹ⁱから選ばれる一つ以上の置換基
   によって置換されている。）、又は低級アルキルを表
   し；該アルキル基は、以下によって置換及び／又は終結
   されている： （i）ハロ、−CN、−NO₂、Het⁵、−OR^9a、−C（O）R^9b
   ｛式中、R^9a及びR^9bは、アリール又は低級アルキル（該
   アルキル基は一つ以上のハロ原子によって置換されてい
   る。）を表す。｝、−C（O）OR^9c、−C（O）N（R^9d）R
   ^9e、−S（O）₂R^10a、−S（O）₂N（R^9f）R^9g、及び−N
   （R¹¹）R⁹ⁱ（式中、R¹¹はアリール又は−C（O）N
   （R^9k）R^9mを表す。）から選ばれる一つ以上の置換基；
   及び／又は （ii）−OR^9a｛式中、R^9aは、アリール又は低級アルキ
   ル（該アルキル基は、アリール及びハロから選ばれる一
   つ以上の置換基によって置換されていてもよい。）を表
   す。｝、−C（O）R^9b、−OC（O）R^9h、及び−N（R¹¹）R
   ⁹ⁱから選ばれる二つ以上の置換基； （3）R³は、H又は低級アルキルを表し；該アルキル基
   は、アリール、Het³、ハロ、−CN、−NO₂、−OR^9a、−C
   （O）R^9b、−C（O）OR^9c、−C（O）N（R^9d）R^9e、−S
   （O）₂R^10a、−S（O）₂N（R^9f）R^9g、−OC（O）R^9h、及
   び−N（R¹¹）R⁹ⁱから選ばれる一つ以上の置換基によっ
   て置換及び／又は終結されている； （4）Het¹は、以下を表す： （i）請求項1に定義されたような4−又は7−〜12−員
   の、置換されていてもよいヘテロ環基； （ii）請求項1に定義されたような5−又は6−員の完全
   飽和へテロ環基（該ヘテロ環基は、−OHによって置換さ
   れていてもよいC_1-6アルキルによって置換されていな
   い。）；又は （iii）請求項1に定義されたような5−又は6員の、置換
   されていてもよい部分不飽和又は芳香族ヘテロ環基；及
   び／又は （5）XはNを表す（上記ただし書き中、別途特定しない
   限り、置換基、n、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R^9a〜R^9m、R^10a、R
   ¹¹、Het²、Het⁴、及びHet⁵は、請求項1に定義された通
   りである。）。］。
3. 【請求項３】 請求項1（ただし書き部分を除く。）に
   記載の化合物［ただし、以下の少なくとも一つが適用さ
   れる： （1）R¹は、−CN、−C（O）N（R⁴）R⁵、−C（O）R⁴、−
   C（O）OR⁴、−N（R⁴）R⁶、−OR⁷、アリール、Het²、又
   は低級アルキル（該アルキル基は、一つ以上の−O−、
   −S−、又は−N（R⁴）−に割り込まれていてもよく、並
   びに／又は、ハロ、−CN、−NO₂、低級アルキル、−C
   （O）N（R⁴）R⁵、−C（O）R⁴、−C（O）OR ⁴、−N（R⁴）
   R⁶、−OR⁷、−S（O）_nR⁴又は−S（O）_nN（R⁴）R⁵、アリ
   ール、及びHet²から選ばれる一つ以上の置換基によって
   置換及び／又は終結されている。）を表す； （2）R²は、H、アリール、Het⁴、C_1-2アルキル（該アル
   キル基は、アリール、−OR^9a、−C（O）R^9b、−OC（O）
   R^9h、及び−N（R¹¹）R⁹ⁱから選ばれる一つ以上の置換基
   によって置換されている。）、又は低級アルキルを表
   し；該アルキル基は、以下によって置換及び／又は終結
   されている： （i）ハロ、−CN、−NO₂、Het⁵、−OR^9a、−C（O）R^9b
   ｛式中、R^9a及びR^9bは、アリール又は低級アルキル（該
   アルキル基は一つ以上のハロ原子によって置換されてい
   る。）を表す。｝、−C（O）OR^9c、−C（O）N（R^9d）R
   ^9e、−S（O）₂R^{1 0a}、−S（O）₂N（R^9f）R^9g、及び−N
   （R¹¹）R⁹ⁱ（式中、R¹¹はアリール又は−C（O）N
   （R^9k）R^9mを表す。）から選ばれる一つ以上の置換基；
   及び／又は （ii）−OR^9a｛式中、R^9aはアリール又は低級アルキル
   （該アルキル基は、アリール及びハロから選ばれる一つ
   以上の置換基によって置換されていてもよい。）を表
   す。｝、−C（O）R^9b、−OC（O）R^9h、及び−N（R¹¹）R
   ⁹ⁱから選ばれる二つ以上の置換基； （3）R³は、H又は低級アルキルを表し；該アルキル基
   は、アリール、Het³、ハロ、−CN、−NO₂、−OR^9a、−C
   （O）R^9b、−C（O）OR^9c、−C（O）N（R^9d）R^9e、−S
   （O）₂R^10a、−S（O）₂N（R^9f）R^9g、−OC（O）R^9h、及
   び−N（R¹¹）R⁹ⁱから選ばれる一つ以上の置換基によっ
   て置換及び／又は終結されている；及び／又は （4）Het¹は、以下を表す： （i）請求項1に定義されたような4−又は7−〜12−員
   の、置換されていてもよいヘテロ環基； （ii）請求項1に定義されたような5−又は6−員の完全
   飽和へテロ環基（該ヘテロ基は、−OHによって置換され
   ていてもよいC_1-6アルキルによって置換されていな
   い。）；又は （iii）請求項1に定義されたような5−又は6員の、置換
   されていてもよい部分不飽和又は芳香族ヘテロ環基（上
   記ただし書き中、別途特定しない限り、置換基、n、
   R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R^9a〜R^9m、R^10a、R¹¹、Het²、Het⁴、
   及びHet⁵は、請求項1に定義された通りであ
   る。）。］。
4. 【請求項４】 R¹が、H、−CN、−C（O）N（R⁴）R⁵、−
   C（O）R⁴、−C（O）OR⁴、−N（R⁴）R⁶、−OR⁷、アリー
   ル、Het²、又はC_1-6アルキル（該アルキル基は、ハロ、
   −CN、−NO₂、低級アルキル、−C（O）N（R⁴）R⁵、−C
   （O）R⁴、−C（O）OR⁴、−N（R⁴）R⁶、−OR⁷、−S（O）
   _nR⁴、−S（O）_nN（R⁴）R⁵、アリール、及びHet²から選
   ばれる一つ以上の置換基によって置換又は終結されてい
   てもよい。）を表す、請求項1〜3のいずれか1項に記載
   の化合物。
5. 【請求項５】 R⁶が、R⁵、−S（O）₂R⁸、又は−C（O）R
   ⁴を表す、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
6. 【請求項６】 R⁷がR⁴を表す、請求項1〜5のいずれか1
   項に記載の化合物。
7. 【請求項７】 R³、R⁴、R⁵、及びR⁸が、独立して、低級
   アルキルを表し；該アルキル基は、アリール、Het³、ハ
   ロ、−CN、−NO₂、−OR^9a、−N（R¹¹）R⁹ⁱから選ばれる
   一つ以上の置換基によって置換及び／又は終結されてい
   てもよく；R³、R⁴、及びR⁵が、独立して、Hを表し；及
   び／又はR⁴、R⁵、及びR⁸が、独立して、アリールを表
   す、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
8. 【請求項８】 R²が、H、アリール、Het⁴、又は低級ア
   ルキルを表し；該アルキル基は、ハロ、−CN、−NO₂、
   アリール、Het⁵、−OR^9a、−C（O）R^9b、−C（O）O
   R^9c、−C（O）N（R^9d）R^9e、−S（O）_nR^10a、−S（O）₂
   N（R^9f）R^9g、及び−N（R¹¹）R⁹ⁱから選ばれる一つ以上
   の置換基によって置換及び／又は終結されていてもよ
   い、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
9. 【請求項９】 nが0又は2を表す、請求項1〜8のいずれ
   か1項に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 R¹¹が、H、C_1-6アルキル、又は−C
    （O）R^9jを表す、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化
    合物。
11. 【請求項１１】 R^9a〜R^9jが、独立して、H又はC_1-6ア
    ルキルを表す、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合
    物。
12. 【請求項１２】 R^10aが、C_1-6アルキルを表す、請求項
    1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 Het¹が、4−〜7−員のヘテロ環基を表
    し；該ヘテロ環基は、少なくとも1個の窒素原子（該原
    子を通じてHet¹基は化合物分子の他の部分に連結してい
    る。）を含有し、そして窒素及び酸素から選ばれる一つ
    以上の更なるヘテロ原子を含有してもよく、そして該ヘ
    テロ環基は請求項1に定義されるように置換されていて
    もよい、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
14. 【請求項１４】 Het²〜Het⁵は、独立して、4−〜10−
    員のヘテロ環基を表し；該ヘテロ環基は、窒素、酸素及
    び／又は硫黄から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有
    し、そして該ヘテロ環基は請求項1に定義されるように
    置換されていてもよい、請求項1〜13のいずれか1項に記
    載の化合物。
15. 【請求項１５】 医薬として使用される、請求項1〜14
    のいずれか1項に記載の化合物。
16. 【請求項１６】 動物用薬として使用される、請求項1
    〜14のいずれか1項に記載の化合物。
17. 【請求項１７】 請求項1〜14のいずれか1項に記載の化
    合物を、医薬として又は獣医学的に許容できる佐剤、希
    釈剤又は担体と共に含む、製剤。
18. 【請求項１８】 医薬製剤である、請求項17に記載の製
    剤。
19. 【請求項１９】 獣医学的製剤である、請求項17に記載
    の製剤。
20. 【請求項２０】 cGMP PDE5の阻害が望まれる医学的状
    態を治療又は予防するための、請求項1〜14のいずれか1
    項に記載の化合物の治療上有効量を含む、医薬組成物。
21. 【請求項２１】 医学的状態が、男性勃起障害（ME
    D）、インポテンス、女性性機能障害（FSD）、陰核障
    害、女性低活動性的欲求障害、女性性的覚醒障害、女性
    性痛障害、又は女性性快感障害（FSOD）である、請求項
    20に記載の医薬組成物。
22. 【請求項２２】 以下を含む、請求項１に記載の式IA、
    又は式IBの化合物の製造方法： （a）それぞれに対応する式IIA、又は式IIBの化合物の
    環化 【化２】 ［式中、R¹、R²、R³、Het¹、及びXは請求項1に定義され
    た通りである。］； （b）それぞれに対応する式VA、又は式VBの化合物の 【化３】 ［式中、L¹は脱離基、R¹、R²、R³、及びXは請求項1に定
    義された通りである。］、式VIの化合物との反応 Het¹−H VI ［式中、Het¹は請求項1に定義された通りであるが、た
    だし、ヘテロ環の必須窒素原子はH−原子に結合す
    る。］； （c）式IA及びIBの化合物において、R²がアリール、Het
    ⁴、又は置換されていてもよい低級アルキルを表す場
    合、 R²がHを表す対応する式IA、又はIBの化合物の、式XXIの
    化合物との反応 R^2a−L² XXI ［式中、R^2aは、アリール、Het⁴、又は低級アルキル
    （該アルキル基は、式IA、及びIBの化合物におけるR²に
    関して請求項1に定義されたように置換されていてもよ
    い。）を表し；L²は脱離基を表す。］； （d）式IA、及びIBの化合物において、R²が置換されて
    いてもよい低級アルキルを表す場合、 R²がHを表す対応する式IA、又はIBの化合物の、式XXII
    の化合物との反応 R^2b−OH XXII ［式中、R^2bは低級アルキル（該アルキル基は、式IA、
    及びIBの化合物におけるR ²に関して、請求項1に定義さ
    れるように置換されていてもよい。）を表す。］； （e）式IA、又はIBの化合物の、フェニル／ピリジル若
    しくはプリノン単位中又は上のアリール又はHet（He
    t¹、Het²、Het³、Het⁴、Het⁵）基上の置換基の、転化、
    除去又は導入； （f）アルコキシド交換による、1個のR³基の別の基への
    転化； （g）式IA及びIBの化合物において、Het¹が4−R¹²−ピ
    ペラジニル基を表し；R¹²が低級アルキルを表す場合、 R¹²がHを表す対応する式IA、又はIBの化合物のアルキル
    化；又は （h）式IA又は式IBの化合物の保護誘導体の脱保護。
23. 【請求項２３】 請求項22に定義された式IIA又は式IIB
    の化合物。
24. 【請求項２４】 請求項22に定義された式VA又は式VBの
    化合物。
25. 【請求項２５】 状態が男性勃起障害（MED）である、
    請求項20に記載の医薬組成物。