KR20180054827A - 인돌아민 2,3-디옥시게나제의 조절제 - Google Patents

인돌아민 2,3-디옥시게나제의 조절제 Download PDF

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페크 요크 총
마르타 데 라 로사
해밀턴 딕슨
위슬러우 미에크지슬라우 카즈미어스키
비센트 사마노
빈센트 윙-파이 타이
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Abstract

화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 약학적 조성물, 이의 제조 방법, 및 AIDS 및 전반적 면역억제의 진행의 예방을 포함하는 HIV의 예방 및/또는 치료에서의 이의 사용 방법이 제공된다.

Description

인돌아민 2,3-디옥시게나제의 조절제
관련 출원에 대한 교차 -참조
본 출원은 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 2015년 9월 24일에 출원된 가특허 출원 USSN 61/222,862호에 대한 우선권을 주장한다.
발명의 분야
치료적 유효량의 특정 인돌아민 2,3-디옥시게나제 화합물을 투여함으로써 AIDS 및 전반적 면역억제의 진행의 예방을 포함하는 HIV의 예방 및/또는 치료를 위한 화합물, 방법 및 약학적 조성물이 개시된다. 상기 화합물을 제조하기 위한 방법 및 화합물 및 이의 약학적 조성물을 이용하는 방법이 또한 개시된다.
인간 면역결핍 바이러스 타입 1(HIV-1)은 후천성 면역 결핍 질병(AIDS)의 발병을 유도한다. HIV 병증의 수는 계속 증가하고 있으며, 현재 전 세계적으로 2500만 명이 넘는 사람들이 상기 바이러스로 고통받고 있다. 현재, 항레트로바이러스 약물을 이용한 바이러스 복제의 장기간 억제가 HIV-1 감염을 치료하기 위한 유일한 옵션이다. 실제로, 미국 식품의약국은 환자의 생존과 삶의 질을 크게 향상시키는 것으로 밝혀진 6개의 상이한 억제제 부류가 넘는 25종의 약물을 승인하였다. 그러나, 원하지 않는 약물-약물 상호작용; 약물-식품 상호작용; 요법에 대한 비-준수; 효소 표적의 돌연변이로 인한 약물 내성; 및 HIV 감염에 의해 야기된 면역학적 손상과 관련된 염증을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다수의 문제로 인해 추가 요법이 여전히 필요하다.
현재, 거의 모든 HIV 양성인 환자들은 고강도 항레트로바이러스 요법("HAART")으로 언급되는 항레트로바이러스 약물 조합물의 치료 요법으로 치료된다. 그러나, HAART 요법은 약물-내성 HIV-1 변형의 신속한 출현을 피하기 위해 환자에게 매일 다양한 약물의 조합물이 종종 투여되어야 하기 때문에 종종 복잡하다. 환자 생존에 대한 HAART의 긍정적인 영향에도 불구하고, 약물 내성이 여전히 발생할 수 있으며, 생존 및 삶의 질이 감염되지 않은 사람과 비교하여 정상화되지 않는다.1 실제로, HAART-억제된 HIV 감염 대상체에서 심혈관 질환, 허약 및 신경인지 장애와 같은 여러 비-AIDS 이환률 및 사망률의 발생률이 증가된다.2 이러한 비-AIDS 이환률/사망률의 증가된 발생률은 HIV 감염에 의해 야기된 면역학적 손상과 관련된 상승된 전신 염증의 상황에서 발생하고, 이에 의해 잠재적으로 야기된다.3,4,5
따라서, 약물을 이용한 HIV-1-감염된 환자 집단의 지속된 성공적인 치료는 면역계의 회복 및 전신 염증의 감소를 목표로 한 항레트로바이러스제 및/또는 개입을 포함하는 새로운 표적 및 작용 메커니즘을 갖는 새롭고 개선된 약물의 지속된 개발을 필요로 할 것이다.
IDO는 3개의 제안된 반응 메커니즘을 통해 분자 산소 또는 반응성 산소종을 이용하여 l-Trp의 N-포르밀키뉴레닌으로의 산화적 피롤 고리 분해 반응을 촉매하는 단량체 45 kDa 간외 헴-함유 디옥시게나제이다.6 IDO는 트립토판 이화작용의 키뉴레닌 경로에서 속도 제한 단계인 효소이다. IDO는 N-포르밀-리뉴레닌(NFK)을 생성하는 트립토판(Trp)의 인돌 고리의 디옥시데이션(dioxidation)을 촉매하며, 상기 N-포르밀-리뉴레닌(NFK)은 이후 다른 효소에 의해 키뉴레닌(Kyn) 및 3-하이드록시-안트라닐레이트(HAA)와 같은 여러 하류 대사물로 대사된다. Trp의 고갈 및 Kyn 및 HAA의 축적은 감소된 T 세포 활성화 및 증식, 조절성 CD4+ T 세포의 부화, 및 IL-17-생성 CD4+ T 세포의 고갈에 의해 통상적으로 예시되는 면역조절 활성을 갖는다. 따라서, IDO 활성은 전반적 면역억제 효과를 갖는다.
IDO는 염증에 대한 반응으로 발현되며, 장기간 염증 동안의 부수적인 조직 손상을 예방하는 중요한 균형점으로 간주된다. IDO 발현 및 활성은 HIV 및 HCV와 같은 만성 바이러스 감염, 만성 박테리아 감염, 뿐만 아니라 패혈증과 같은 급성 질환 동안 상승된다. 헬퍼 T 세포의 Th17의 Treg 분화로의 IDO-매개 전환은 관찰된 상승된 전신 염증 및 비-AIDS 이환률/사망률의 증가된 발생률과 관련될 수 있는 HIV 감염 동안의 장 면역 기능이상에서 일정한 역할을 할 수 있다. 또한, IDO 활성은 또한 병원체 및 암의 지속성에서 일정한 역할을 할 수 있으며, IDO의 억제는 청소 메커니즘을 개선시킬 수 있어, 잠재적으로 이들 만성 질병을 치료할 수 있다. IDO는 또한 세로토닌 합성 또는 키뉴레닌과 같은 흥분성 신경독소의 생성을 조절함으로써 우울증과 같은 신경계 또는 신경정신병성 질병 또는 장애에서 일정한 역할을 할 수 있다. 이와 같이, IDO의 약리학적 억제는 신경학적, 종양학적, 및 감염성 질병으로부터의 광범위한 응용분야에서 적용된다.
따라서, 비-AIDS 이환률/사망률의 발생률을 감소시키기 위한 만성 HIV 감염에서의 질병 개질 요법; 및/또는 HIV, HBV, HCV 및 다른 만성 바이러스 감염, 만성 박테리아 감염, 만성 진균 감염, 및 종양에 대한 면역 반응을 향상시키기 위한 면역요법으로서; 및/또는 우울증 또는 다른 신경학적/신경정신병성 장애의 치료를 위해 상기 언급된 특성을 효과적으로 균형을 잡는 IDO 억제제를 발견하는 것이 당 기술 분야의 진보일 것이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00001
상기 식에서,
X는
Figure pct00002
또는
Figure pct00003
이고;
W는 CR4 또는 N이고;
Y는 CR5 또는 N이고;
V는 CR6 또는 N이고;
R1은 -CO2H, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -NHSO2R13, -CONHSO2R14, -CONHCOOR15, -SO2NHCOR16, -CONHCOR17,
Figure pct00004
및
Figure pct00005
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3는 독립적으로 -H, 하이드록실, 할로, -CN, -CF3, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -N((C1-C6)알킬)2, (C3-C8)사이클로알킬, (C2-C10)알케닐, 및 (C2-C10)알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4, R5, 및 R6는 독립적으로 -H, -CN, -OH, 할로, (C1-C6)알킬, 아릴, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C2-C6)-알켄-디에닐, 디하이드로인데닐, 및 (C1-C6)알카노일로 구성된 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 독립적으로 -H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬, (C2-C6)알키닐, 헤테로아릴, 바이사이클릭 헤테로아릴, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알케닐, (C1-C10)-알콕시-(C1-C10)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, 아릴, 5 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로아릴-(C1-C6)-알킬, 아릴-(C1-C6)-알킬, 아릴설포닐, (C3-C8)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 5 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 및 7 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리로 구성된 군으로부터 선택되고,
단, R7 또는 R8 중 단지 하나만 H이거나,
R7 및 R8은 이들이 부착된 질소와 함께 취해져 4 내지 10원의 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 및 5 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로아릴 고리로 구성된 기를 형성하고,
각각의 R7 및 R8 기는 가능한 경우 -OH, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알케닐, 할로, 아릴, -CN, (C3-C8)사이클로알킬, 5 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로아릴, 5 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로사이클릭, (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, -H, (C1-C6)-알킬-치환된 5 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로아릴, -OR20, 및 -CF3로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
R9은 -H, 아릴, 바이사이클릭 카르보사이클릴, 아릴-(C1-C10)-알킬, (C1-C10)알킬, 5 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로아릴, 5 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로사이클릭, (C1-C6)-알콕시, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, 및 (C5-C8)사이클로알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고,
R9은 가능한 경우 -H, (C1-C6)알킬, 아릴, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, 5 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로사이클릭, (C2-C6)알키닐옥시(C1-C6)알킬0-1, 할로, 할로-치환된 아릴, 옥소, 트리할로-(C1-C6)알킬, 및 -OR19로부터 선택되는 1-3개의 기로 임의로 치환되고;
R10 및 R11은 독립적으로 -H, (C1-C10)알킬, -CF3, 및 -OH로 구성된 군으로부터 선택되거나,
R10 및 R11은 이들이 부착된 탄소와 함께 취해져 구조
Figure pct00006
및
Figure pct00007
로 구성된 기를 형성하고;
R12는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로아릴 고리, 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 모노사이클릭 및 바이사이클릭 아릴 고리, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-Q로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R12는 하나 이상의 R18 기로 임의로 치환될 수 있고;
Q는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 아릴 고리, 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로아릴 고리, -O(C1-C6)알킬, -CN, 및 (C3-C8)사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R13은 (C1-C10)알킬, 페닐, -CF3, -CF2CF3, 및 -CH2CF3로 구성된 군으로부터 선택되고;
R14은 -CF3, (C1-C10)알킬, 및 (C3-C8)사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R15은 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C2-C6)알케닐, 및 (C2-C6)알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
R16은 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C2-C6)알케닐, 및 (C2-C6)알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
R17은 (C1-C10)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C2-C10)알케닐, 및 (C2-C10)알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
R18은 독립적으로 -H, 아릴 고리, 헤테로아릴 고리, 헤테로사이클, 헤테로사이클-R20, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 할로, -CN, -OH, 트리할로알킬, -O(C1-C6)알킬, 및 -CO2(C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R19은 -H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 및 (C2-C6)알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
R20는 -H, (C1-C6)알킬, 할로, 및 트리할로알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 출원 전체에 걸쳐, 화합물, 조성물, 및 방법과 관련된 다양한 구현예가 언급된다. 기재된 다양한 구현예는 다양한 예시적인 예를 제공하기 위한 것이고, 선택적 종의 설명으로 해석되어선 안 된다. 오히려, 본원에 제공된 다양한 구현예의 설명은 범위가 중복될 수 있음이 인지되어야 한다. 본원에서 논의된 구현예는 단지 예시적인 것이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어는 단지 특정 구현예를 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아님이 이해되어야 한다. 본 명세서 및 하기의 청구항에서, 하기의 의미를 갖는 것으로 정의되는 다수의 용어가 언급될 것이다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 "알킬"은 1 내지 14개의 탄소 원자, 및, 일부 구현예에서, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화된 1가 지방족 하이드로카르빌 기를 나타낸다. "(Cx-Cy)알킬"은 x 내지 y개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타낸다. 용어 "알킬"은, 예를 들어, 선형 및 분지형 하이드로카르빌 기, 예를 들어, 메틸(CH3-), 에틸(CH3CH2-), n-프로필(CH3CH2CH2-), 이소프로필((CH3)2CH-), n-부틸(CH3CH2CH2CH2-), 이소부틸((CH3)2CHCH2-), 세크-부틸((CH3)(CH3CH2)CH-), t-부틸((CH3)3C-), n-펜틸(CH3CH2CH2CH2CH2-), 및 네오펜틸((CH3)3CCH2-)을 포함한다.
"알킬렌(Alkylene)" 또는 "알킬렌(alkylene)"은 1 내지 10개의 탄소 원자, 및, 일부 구현예에서, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화된 2가 지방족 하이드로카르빌 기를 나타낸다. "(Cu-Cv)알킬렌"은 u 내지 v개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 기를 나타낸다. 알킬렌기는 분지쇄 및 직쇄 하이드로카르빌 기를 포함한다. 예를 들어, "(C1-C6)알킬렌"은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메티프로필렌, 디메틸에틸렌, 펜틸렌 등을 포함하는 것을 의미한다. 이와 같이, 용어 "프로필렌"은 구조
Figure pct00008
에 의해 예시될 수 있다. 마찬가지로, 용어 "디메틸부틸렌"은 구조
Figure pct00009
또는
Figure pct00010
중 임의의 구조에 의해 예시될 수 있다. 또한, 용어 "(C1-C6)알킬렌"은 구조
Figure pct00011
에 의해 예시될 수 있는 사이클로프로필메틸렌과 같은 상기 분지쇄 하이드로카르빌 기를 포함하는 것을 의미한다.
"알케닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자, 및, 일부 구현예에서, 2 내지 6개의 탄소 원자 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖고, 적어도 1 부위의 비닐 불포화(>C=C<)를 갖는 선형 또는 분지형 하이드로카르빌 기를 나타낸다. 예를 들어, (Cx-Cy)알케닐은 x 내지 y개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기를 나타내고, 예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 이소프로필렌, 1,3-부타디에닐 등을 포함하는 것을 의미한다.
"알키닐"은 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 용어 "알키닐"은 또한 하나의 삼중 결합 및 하나의 이중 결합을 갖는 하이드로카르빌기를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, (C2-C6)알키닐은 에티닐, 프로피닐 등을 포함하는 것을 의미한다.
"알콕시"는 -O-알킬기를 나타내며, 여기서 알킬은 본원에 정의된다. 알콕시는, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, 세크-부톡시, 및 n-펜톡시를 포함한다.
"아실"은 H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)-, 사이클로알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)-, 및 헤테로사이클릭-C(O)- 기를 나타낸다. 아실은 "아세틸" 기 CH3C(O)-를 포함한다.
"아실아미노"는 -NR20C(O)알킬, -NR20C(O)사이클로알킬, -NR20C(O)알케닐, -NR20C(O)알키닐, -NR20C(O)아릴, -NR20C(O)헤테로아릴, 및 -NR20C(O)헤테로사이클릭 기를 나타내며, 여기서 R20은 수소 또는 알킬이다.
"아실옥시"는 알킬-C(O)O-, 알케닐-C(O)O-, 알키닐-C(O)O-, 아릴-C(O)O-, 사이클로알킬-C(O)O-, 헤테로아릴-C(O)O-, 및 헤테로사이클릭-C(O)O- 기를 나타낸다.
"아미노"는 -NR21R22 기를 나타내며, 여기서 R21 및 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, -SO2-알킬, -SO2-알케닐, -SO2-사이클로알킬, -SO2-아릴, -SO2-헤테로아릴, 및 -SO2-헤테로사이클릭으로부터 선택되고, R21 및 R22는 이에 결합된 질소 원자와 함께 임의로 연결되어 헤테로사이클릭 기를 형성한다. R21이 수소이고, R22가 알킬인 경우, 아미노기는 때때로 알킬아미노로 본원에서 언급된다. R21 및 R22가 알킬인 경우, 아미노기는 때때로 디알킬아미노로 본원에서 언급된다. 일치환된 아미노를 언급하는 경우, 이는 R21 또는 R22가 수소이나, 둘 다는 아니라는 것을 의미한다. 이차환된 아미노를 언급하는 경우, 이는 R21 또는 R22가 수소가 아님을 의미한다.
"하이드록시아미노"는 -NHOH 기를 나타낸다.
"알콕시아미노"는 -NHO-알킬 기를 나타내며, 여기서 알킬은 본원에 정의된다.
"아미노카르보닐"은 -C(O)NR26R27 기를 나타내며, 여기서 R26 및 R27은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 및 아실아미노로부터 선택되고, R26 및 R27은 이에 결합된 질소와 함께 임의로 연결되어 헤테로사이클릭 기를 형성한다.
"아릴"은 고리 헤테로원자를 갖지 않고, 단일 고리(예를 들어, 페닐) 또는 다중 축합(융합) 고리(예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)를 갖는 6 내지 14개의 탄소 원자의 방향족 기를 나타낸다. 고리 헤테로원자를 갖지 않는 방향족 및 비-방향족 고리를 갖는 융합, 브릿징, 및 스피로 고리 시스템을 포함하는 다중 고리 시스템에 대해, 용어 "아릴" 또는 "Ar"은 부착 지점이 방향족 탄소 원자인 경우에 적용된다(예를 들어, 5,6,7,8 테트라하이드로나프탈렌-2-일은 부착 지점이 방향족 페닐 고리의 2-위치에 있기 때문에 아릴기이다).
"AUC"는 약물 투여 후 시간에 대한 약물의 혈장 농도(농도의 대수가 아님)의 플롯 하 영역을 나타낸다.
"EC50"은 최대 절반 반응을 제공하는 약물의 농도를 나타낸다.
"IC50"은 약물의 최대 절반 억제 농도를 나타낸다. 때때로, 이는 pIC50 척도(-log IC50)로 또한 전환되며, 여기서 높은 값은 지수적으로 더 큰 효능을 나타낸다.
"클레이드(clade)"는 실험 데이터를 기반으로 한 가설 구조를 나타낸다. 클레이드는 다수의 종(또는 표본)으로부터 다수(때때로, 수백)의 특성을 이용하고, 이들을 통계적으로 분석하여 그룹에 대해 가장 가능성 있는 계통수(phylogenetic tree)를 찾음으로써 발견된다.
"시아노" 또는 "니트릴"은 -CN 기를 나타낸다.
"사이클로알킬"은 고리 헤테로원자를 갖지 않고, 단일 고리 또는 융합, 브릿징 및 스피로 고리 시스템을 포함하는 다중 고리를 갖는 3 내지 14개의 탄소 원자의 포화 또는 부분적 포화 사이클릭 기를 나타낸다. 고리 헤테로원자를 갖지 않는 방향족 및 비-방향족 고리를 갖는 다중 고리 시스템에 대해, 용어 "사이클로알킬"은 부착 지점이 비-방향족 탄소 원자인 경우에 적용된다(예를 들어, 5,6,7,8,-테트라하이드로나프탈렌-5-일). 용어 "사이클로알킬"은 사이클로알케닐 기, 예를 들어, 사이클로헥세닐을 포함한다. 사이클로알킬 기의 예는, 예를 들어, 아다만틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로옥틸, 사이클로펜테닐, 및 사이클로헥세닐을 포함한다. 다중 바이사이클로알킬 고리 시스템을 포함하는 사이클로알킬 기의 예는 바이사이클로헥실, 바이사이클로펜틸, 바이사이클로옥틸 등이다. 2개의 상기 바이사이클로알킬 다중 고리 구조가 하기에 예시되고, 명명된다:
Figure pct00012
바이사이클로헥실, 및
Figure pct00013
바이사이클로헥실.
"(Cu-Cv)사이클로알킬"은 u 내지 v개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 기를 나타낸다.
"스피로 사이클로알킬"은 하기 구조에 의해 예시되는 바와 같이 사이클릭 고리 구조 내 또는 2 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 기 내의 공통 탄소 원자에서의 2개의 수소 원자의 치환에 의해 형성된 3 내지 10원의 사이클릭 치환기를 나타내며, 물결선으로 표시된 결합에 부착된 본원에 제시된 기는 스피로 사이클로알킬 기로 치환된다:
Figure pct00014
.
"융합된 사이클로알킬"은 하기 구조에 의해 예시되는 바와 같이 사이클로알킬 고리 구조 내의 상이한 탄소 원자에서의 2개의 수소 원자의 치환에 의해 형성된 3 내지 10원의 사이클릭 치환기를 나타내며, 본원에 제시된 사이클로알킬 기는 융합된 사이클로알킬 기로 치환되는 탄소 원자에 결합된 물결선으로 표시된 결합을 함유한다:
Figure pct00015
.
"카르복시" 또는 "카르복실"은 상호교환적으로
Figure pct00016
,
Figure pct00017
, -C(O)O, -COOH, 또는, -CO2H, -CO2 기를 나타낸다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도를 나타낸다.
"할로알킬"은 1 내지 3개의 할로 기에 의한 알킬기의 치환(예를 들어, 바이플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸)을 나타낸다.
"할로알콕시"는 1 내지 5개(예를 들어, 알콕시 기가 적어도 2개의 탄소 원자를 갖는 경우) 또는, 일부 구현예에서, 1 내지 3개의 할로 기(예를 들어, 트리플루오로메톡시)에 의한 알콕시 기의 치환을 나타낸다.
"인간 혈청 단백질 이동 검정(Human Serum Protein Shift Assay)"은 억제 퍼센트 - pIC50을 결정하기 위해 루시페라제 리포터를 이용하는 HIV 검정을 나타낸다. HIV 검정은 2-세포 동시 배양 시스템을 이용한다. 이러한 검정에서, 감염된 세포주 J4HxB2 및 지표 세포주 HOS(델타 LTR + 루시페라제)가 화합물의 존재 및 부재하에서 동시 배양된다. 검정은 J4HxB2 세포주에 의한 HOS 세포의 감염을 예방하는 억제제를 찾도록 고안된다. 검정은 HIV 감염 주기의 임의의 단계의 억제제를 검출할 수 있다.
"하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH 기를 나타낸다.
"헤테로아릴"은 1 내지 14개의 탄소 원자 및, 예를 들어, 산소, 붕소, 인, 규소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 6개의 헤테로원자의 방향족 기를 나타내며, 단일 고리(예를 들어, 이미다졸릴) 및 다중 고리 시스템(예를 들어, 벤즈이미다졸-2-일 및 벤즈이미다졸-6-일)을 포함한다. 방향족 및 비-방향족 고리를 갖는 융합, 브릿징 및 스피로 고리 시스템을 포함하는 다중 고리 시스템에 대해, 용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 고리 헤테로원자가 존재하고, 부착 지점이 방향족 고리의 원자인 경우(예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일 및 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)에 적용된다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 헤테로아릴 기의 질소 및/또는 황 고리 원자(들)은 임의로 산화되어 N-옥사이드(N→O), 설피닐, 또는 설포닐 모이어티를 제공한다. 더욱 특히, 용어 헤테로아릴은, 비제한적인 예로, 피리딜, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이속사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸리닐, 프탈라질, 나프틸피리딜, 벤조푸라닐, 테트라하이드로벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 디하이드로인돌릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀리질, 퀴나졸릴, 퀴녹살릴, 테트라하이드로퀴놀리닐, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리노닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티에닐, 벤조피리다지닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 및 프탈리미딜을 포함한다.
"헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릴"은 1 내지 14개의 탄소 원자 및, 예를 들어, 붕소, 규소, 질소, 황, 인 또는 산소로부터 선택되는 1 내지 6개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 포화 사이클릭 기를 나타내며, 단일 고리 및 융합, 브릿징 및 스피로 고리 시스템을 포함하는 다중 고리 시스템을 포함한다. 방향족 및/또는 비-방향족 고리를 갖는 다중 고리 시스템에 대해, 용어 "헤테로사이클릭", "헤테로사이클", "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릴"은 적어도 하나의 고리 헤테로원자가 존재하고, 부착 지점이 비-방향족 고리의 원자인 경우(예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-6-일 및 데카하이드로퀴놀린-6-일)에 적용된다. 일 구현예에서, 예를 들어, 헤테로사이클릭 기의 질소, 인 및/또는 황 원자(들)은 임의로 산화되어 N-옥사이드, 포스피난 옥사이드, 설피닐, 설포닐 모이어티를 제공한다. 더욱 특히, 헤테로사이클릴은, 비제한적인 예로, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 3-피롤리디닐, 2-피롤리돈-1-일, 모르폴리닐, 및 피롤리디닐을 포함한다. 탄소 원자의 수를 나타내는 접두사(예를 들어, C3-C10)는 헤테로사이클릴 기의 부분에서 헤테로원자의 수를 제외한 탄소 원자의 전체 수를 나타낸다.
헤테로사이클 및 헤테로아릴 기의 예는, 비제한적인 예로, 아제티딘, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피리돈, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 디하이드로인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 프탈리미드, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜, 티아졸, 티아졸리딘, 티오펜, 벤조[b]티오펜, 모르폴린, 티오모르폴린(티아모르폴린으로도 언급됨), 피페리딘, 피롤리딘, 및 테트라하이드로푸라닐을 포함한다.
"융합된 헤테로사이클릭" 또는 "융합된 헤테로사이클"은 하기 구조에 의해 예시되는 바와 같이 사이클로알킬 고리 구조 내의 상이한 탄소 원자에서 2개의 수소 원자의 치환에 의해 형성된 3 내지 10원의 사이클릭 치환기를 나타내며, 본원에 제시된 사이클로알킬 기는 융합된 헤테로사이클릭 기로 치환되는 탄소 원자에 결합된 물결선으로 표시된 결합을 함유한다:
Figure pct00018
.
본원에서 사용되는 "화합물", "화합물들", "화학 존재물" 및 "화학 존재물들"은 본원에 개시된 일반 화학식, 이들 일반 화학식의 임의의 아속, 화합물 또는 화합물들의 라세미체, 입체 이성질체 및 토토머를 포함하는 일반 화학식 및 아속 일반 화학식 내의 화합물의 임의의 형태에 포함되는 화합물을 나타낸다.
용어 "헤테로원자"는, 예를 들어, 붕소, 규소, 질소, 산소, 인 또는 황과 같은 상기 원자를 의미하며, 질소의 임의의 산화된 형태, 예를 들어, N(O){N+-O-}, 인, 및 황, 예를 들어, S(O) 및 S(O)2, 및 임의의 염기성 질소의 4차화 형태를 포함한다.
"옥사졸리디논"은 하기 구조 중 임의의 구조에 의해 예시되는 바와 같이 헤테로원자로서 하나의 질소 및 하나의 산소를 함유하고, 2개의 탄소를 또한 함유하며, 2개의 탄소 중 하나에서 카르보닐 기에 의해 치환되는 5원의 헤테로사이클릭 고리를 나타내며, 본원에 제시된 옥사졸리디논 기는 모(parent) 분자에 결합되고, 이는 모 분자에 대한 결합에서 물결선으로 표시된다:
Figure pct00019
.
"옥소"는 (=O) 기를 나타낸다.
"다형태"는 하나 초과의 형태 또는 이형태(morph)가 발생하는 동일 집단의 종에 2개 이상의 명백히 상이한 표현형이 존재하는 경우를 나타낸다. 이와 같은 것으로 분류되기 위해, 이형태는 동일한 장소(habitat)를 동시에 차지해야 하며, 무작위교배 집단(panmictic population)(무작위 짝지음을 갖는 것)에 속해야 한다.
"단백질 결합"은 혈장, 조직 막, 적혈구 세포 및 혈액의 기타 성분 내의 단백질에 대한 약물의 결합을 나타낸다.
"단백질 이동"은 인간 혈청의 부재 및 존재하에서 결정된 EC50 값을 비교함으로써 결합 이동을 결정하는 것을 나타낸다.
"QVT"는 HIV-1 Gag의 Sp1 단편에서 위치 369, 370 및 371 각각의 아미노산을 나타낸다.
"라세미체"는 거울상 이성질체의 혼합물을 나타낸다. 본 발명의 구현예에서, 언급된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 언급된 키랄 탄소 모두가 하나의 입체형태로 존재하는 하나의 거울상 이성질체로 거울상 이성질체적으로 농축된다. 일반적으로, 거울상 이성질체적으로 농축된 화합물 또는 염에 대한 언급은 특정 거울상 이성질체가 화합물 또는 염의 모든 거울상 이성질체의 전체 중량의 50 중량%를 초과하여 구성됨을 나타내는 것을 의미한다.
화합물의 "용매화물" 또는 "용매화물들"은 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매에 결합된 상기 정의된 바와 같은 화합물을 나타낸다. 화합물의 용매화물은 모든 형태의 화합물의 용매화물을 포함한다. 특정 구현예에서, 용매는 휘발성이고/이거나, 비독성이고/이거나, 미량으로 인간으로의 투여에 허용 가능하다. 적합한 용매화물은 물을 포함한다.
"입체 이성질체" 또는 "입체 이성질체들"은 하나 이상의 입체중심의 키랄성이 상이한 화합물을 나타낸다. 입체 이성질체는 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체를 포함한다.
"토토머"는 양성자의 위치가 상이한 화합물의 대안적 형태, 예를 들어, 에놀-케토 및 이민-에나민 토토머, 또는 고리 -NH- 모이어티 및 고리 =N- 모이어티 둘 모두에 부착된 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴 기, 예를 들어, 피라졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 트리아졸 및 테트라졸의 토토머 형태를 나타낸다.
용어 '회전 장애 이성질체(atropisomer)'는 비대칭 축으로부터 발생하는 입체 이성질체를 나타낸다. 이는 회전 장벽이 안정한 비-상호전환 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체 종의 완전한 분리를 포함하고 이러한 완전한 분리까지의 이성질체 종의 구별을 가능하게 하기에 충분히 높은 단일 결합에 대한 제한된 회전으로부터 발생할 수 있다. 당업자는 코어에 대한 비대칭적 Rx의 설치시 회전 장애 이성질체의 형성이 가능함을 인지할 것이다. 또한, 일단 제2 키랄 중심이 회전 장애 이성질체를 함유하는 제공된 분자 내에 설치되면, 함께 취해진 2개의 키랄 요소는 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체 입체화학 종을 발생시킬 수 있다. Cx 축에 대한 치환에 따라, 회전 장애 이성질체 사이의 상호전환이 가능하거나 불가능할 수 있고, 이는 온도에 좌우될 수 있다. 일부 예에서, 회전 장애 이성질체는 실온에서 신속하게 상호전환될 수 있고, 주위 조건하에서 분해되지 않을 수 있다. 다른 상황은 분해 및 분리를 허용할 수 있으나, 상호전환이 수 초 내지 수 시간 또는 심지어 수 일 또는 수 개월의 기간에 걸쳐 발생할 수 있어 광학 순도가 시간 경과에 따라 측정 가능하게 저하된다. 또 다른 종은 주위 및/또는 상승된 온도하에서 상호전환이 완전히 제한될 수 있어 분해 및 분리가 가능하고 안정한 종을 생성시킬 수 있다. 공지된 경우, 분해된 회전 장애 이성질체는 헬리컬 명명법(helical nomenclature)을 이용하여 명명되었다. 이러한 지정에 대해, 축 앞뒤로 가장 높은 우선순위의 2개의 리간드만 고려된다. 전방 리간드 1로부터 후방 리간드 1로의 회전 우선순위가 시계방향인 경우, 입체형태는 P이고, 시계 반대방향인 경우, 이는 M이다.
"약학적으로 허용되는 염"은 당 분야에 널리 공지된 다양한 유기 및 무기 반대이온으로부터 유래된 약학적으로 허용되는 염을 나타내며, 단지 예로서, 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 및 테트라알킬암모늄, 및, 분자가 염기성 작용기를 함유하는 경우, 유기산 또는 무기산의 염, 예를 들어, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 및 옥살레이트를 포함한다. 적합한 염은 문헌[P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use; 2002]에 기재된 것을 포함한다.
"환자" 또는 "대상체"는 포유동물을 나타내며, 인간 및 비인간 포유동물을 포함한다.
환자의 질병을 "치료하는" 또는 질병의 "치료"는 1) 질병에 걸리기 쉽거나 질병의 증상을 아직 나타내지 않은 환자에서 질병이 발생하는 것을 예방하거나; 2) 질병을 억제하거나 질병의 발달을 억제하거나; 3) 질병을 개선시키거나 질병의 회귀를 야기시키는 것을 나타낸다.
점선이 실선으로 표시된 단일 결합 근처에서 발생하는 경우, 점선은 상기 위치에서의 선택적 이중 결합을 나타낸다. 마찬가지로, 점선 원이 실선 또는 실선 원으로 표시된 고리 구조 내에 어디에서 나타나는 간에, 점선 원은 당업자에게 공지되는 바와 같이 고리가 고리 주위의 임의의 선택적 치환을 갖는지의 여부를 고려하여 적절한 원자가에 따라 배열된 1 내지 3개의 선택적 이중 결합을 나타낸다. 예를 들어, 하기 구조 내의 점선은 그 위치에서 이중 결합 또는 그 위치에서 단일 결합을 나타낼 수 있다:
Figure pct00020
.
유사하게, 하기 고리 A는 임의의 이중 결합이 없는 사이클로헥실 고리일 수 있거나, 이는 또한 페닐 고리에 대한 적절한 원자가를 여전히 나타내는 임의의 위치에 배열된 3개의 이중 결합을 갖는 페닐 고리일 수 있다. 마찬가지로, 하기 고리 B에서, X1-X5 중 임의의 것은 C, CH, 또는 CH2, N, 또는 NH로부터 선택될 수 있고, 점선 원은 고리 B가 사이클로헥실 또는 페닐 고리 또는 이중 결합이 없는 N-함유 헤테로사이클 또는 적절한 원자가를 여전히 나타내는 임의의 위치에 배열된 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 N-함유 헤테로아릴 고리일 수 있음을 의미한다:
Figure pct00021
.
아릴 또는 헤테로아릴 고리와 같은 방향족 고리를 갖는 특정 화합물 또는 일반 화학식이 그려지는 경우, 이는 임의의 이중 결합의 특정 방향족 위치가 이들이 화합물마다 또는 화학식마다 상이한 위치로 그려진다 하더라도 동일한 위치의 블렌드인 것이 당업자에 의해 이해될 것이다. 예를 들어, 하기 2개의 피리딘 고리(A 및 B)에서, 이중 결합은 상이한 위치에 그려지나, 이들은 동일 구조 및 화합물인 것으로 공지된다:
Figure pct00022
.
본 발명은 화합물뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 따라서, "화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염"의 문맥에서 용어 "또는"은, 1) 화합물 단독 또는 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염(선택적), 또는 2) 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염(조합)을 나타내는 것으로 이해된다.
달리 명시하지 않는 한, 본원에서 명백히 정의되지 않은 치환기의 명명법은 작용기의 말단 부분을 명명하고 이어서 부착 지점을 향한 인접 작용기를 명명함으로써 달성된다. 예를 들어, 치환기 "아릴알킬옥시카르보닐"은 (아릴)-(알킬)-O-C(O)- 기를 나타낸다. "-C(Rx)2"와 같은 용어에서, 2개의 Rx 기는 동일할 수 있거나, Rx가 하나 초과의 가능한 정체를 갖는 것으로 정의된 경우에 이들이 상이할 수 있음이 이해되어야 한다. 또한, 특정 치환기는 -RxRy로 그려지며, 여기서 "-"는 모 분자에 인접한 결합을 나타내고, Ry는 작용기의 말단 부분이다. 유사하게, 상기 정의는 허용될 수 없는 치환 패턴(예를 들어, 5개의 플루오로 기로 치환된 메틸)을 포함하는 것을 의도하지는 않는다. 상기 허용될 수 없는 치환 패턴은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
본 출원 전체에 걸쳐, 화합물, 조성물, 및 방법과 관련된 다양한 구현예가 언급된다. 기재된 다양한 구현예는 다양한 예시적인 예를 제공하기 위한 것이고, 선택적 종의 설명으로 해석되어선 안 된다. 오히려, 본원에 제공된 다양한 구현예의 설명은 범위가 중복될 수 있음이 인지되어야 한다. 본원에서 논의된 구현예는 단지 예시적인 것이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어는 단지 특정 구현예를 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아님이 이해되어야 한다. 본 명세서 및 하기의 청구항에서, 하기의 의미를 갖는 것으로 정의되는 다수의 용어가 언급될 것이다.
본 발명의 화합물은 안정적인 것으로 추가로 의도된다. 본원에서 사용되는 "안정적"은 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 분리에 견디기에 충분히 강하고, 바람직하게는 효과적인 치료제로 제형화할 수 있는 화합물을 나타낸다.
명확함을 위해 별도의 구현예와 관련하여 설명되는 본 발명의 특정 특징은 또한 단일 구현예에서 조합하여 제공될 수 있음이 추가로 인지된다. 역으로, 간략함을 위해 단일 구현예와 관련하여 설명되는 본 발명의 다양한 특징은 또한 별도로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 본원에서 사용되는 "약학적으로 허용되는 염"은 모 화합물이 존재하는 산 또는 염기 모이어티를 이의 염 형태로 전환시킴으로써 변형되는 개시된 화합물의 유도체를 나타낸다. 약학적으로 허용되는 염의 예는 염기성 잔기의 무기산 또는 유기산 염, 예를 들어, 아민; 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염, 예를 들어, 카르복실산 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 비독성의 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비-독성 염을 포함한다. 본 발명의 약학적으로 허용되는 염은 통상적인 화학 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 상기 염은 물 또는 유기 용매, 또는 둘의 혼합물 중에서 이들 화합물의 자유 산 또는 염기 형태와 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산을 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 일반적으로, 비수성 매질, 예를 들어, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 ACN이 바람직하다.
문구 "약학적으로 허용되는"은 본원에서 확실한 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 합리적인 이익/위험 비에 상응하여 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 나타내는데 사용된다.
본 발명은 또한 정의상 동일한 원자 조성의 분자이나, 공간에서 원자 또는 원자의 배향의 상이한 결합 배열을 갖는 이성질체, 또는 혼합 이성질체를 포함하며, 즉, 이성질체는 동일한 분자식을 갖는 2개 이상의 상이한 물질이다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 기재되며, 이는 이성질체의 혼합물 또는 분리된 이성질체 형태로 분리될 수 있다. 물결선 "
Figure pct00023
" 또는 교차선 "
Figure pct00024
"으로 표현되는 구조도에서의 결합은 구조가 시스 또는 트랜스 이성질체, 또는 임의의 비율의 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물을 나타내는 것을 나타내기 위한 것이다. 임상 약리학 및 약물치료학 분야에서의 이성질화는 약동학 및 약역학에 있어서 상이할 수 있으며, 이는 새로운 약물뿐만 아니라 기존 약물의 더 안전하고 더 효과적인 약물 대안을 도입하는 것을 제공할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00025
상기 식에서,
X는
Figure pct00026
또는
Figure pct00027
이고;
W는 CR4 또는 N이고;
Y는 CR5 또는 N이고;
V는 CR6 또는 N이고;
R1은 -CO2H, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -NHSO2R13, -CONHSO2R14, -CONHCOOR15,-SO2NHCOR16, -CONHCOR17,
Figure pct00028
및
Figure pct00029
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3는 독립적으로 -H, 하이드록실, 할로, -CN, -CF3, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -N((C1-C6)알킬)2, (C3-C8)사이클로알킬, (C2-C10)알케닐, 및 (C2-C10)알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4, R5, 및 R6는 독립적으로 -H, -CN, -OH, 할로, (C1-C6)알킬, 아릴, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C2-C6)-알켄-디에닐, 디하이드로인데닐, 및 (C1-C6)알카노일로 구성된 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 독립적으로 -H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬, (C2-C6)알키닐, 헤테로아릴, 바이사이클릭 헤테로아릴, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알케닐, (C1-C10)-알콕시-(C1-C10)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, 아릴, 5 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로아릴-(C1-C6)-알킬, 아릴-(C1-C6)-알킬, 아릴설포닐, (C3-C8)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 5 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 및 7 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리로 구성된 군으로부터 선택되고,
단, R7 또는 R8 중 단지 하나만 H이거나,
R7 및 R8은 이들이 부착된 질소와 함께 취해져 4 내지 10원의 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 및 5 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로아릴 고리로 구성된 기를 형성하고,
각각의 R7 및 R8 기는 가능한 경우 -OH, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알케닐, 할로, 아릴, -CN, (C3-C8)사이클로알킬, 5 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로아릴, 5 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로사이클릭, (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, -H, (C1-C6)-알킬-치환된 5 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로아릴, -OR20, 및 -CF3로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
R9은 -H, 아릴, 바이사이클릭 카르보사이클릴, 아릴-(C1-C10)-알킬, (C1-C10)알킬, 5 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로아릴, 5 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로사이클릭, (C1-C6)-알콕시, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, 및 (C5-C8)사이클로알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고,
R9은 가능한 경우 -H, (C1-C6)알킬, 아릴, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, 5 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로사이클릭, (C2-C6)알키닐옥시(C1-C6)알킬0-1, 할로, 할로-치환된 아릴, 옥소, 트리할로-(C1-C6)알킬, 및 -OR19로부터 선택되는 1-3개의 기로 임의로 치환되고;
R10 및 R11은 독립적으로 -H, (C1-C10)알킬, -CF3, 및 -OH로 구성된 군으로부터 선택되거나,
R10 및 R11은 이들이 부착된 탄소와 함께 취해져 구조
Figure pct00030
및
Figure pct00031
로 구성된 기를 형성하고;
R12는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로아릴 고리, 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 모노사이클릭 및 바이사이클릭 아릴 고리, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-Q로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R12는 하나 이상의 R18 기로 임의로 치환될 수 있고;
Q는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 아릴 고리, 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로아릴 고리, -O(C1-C6)알킬, -CN, 및 (C3-C8)사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R13은 (C1-C10)알킬, 페닐, -CF3, -CF2CF3, 및 -CH2CF3로 구성된 군으로부터 선택되고;
R14은 -CF3, (C1-C10)알킬, 및 (C3-C8)사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R15은 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C2-C6)알케닐, 및 (C2-C6)알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
R16은 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C2-C6)알케닐, 및 (C2-C6)알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
R17은 (C1-C10)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C2-C10)알케닐, 및 (C2-C10)알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
R18은 독립적으로 -H, 아릴 고리, 헤테로아릴 고리, 헤테로사이클, 헤테로사이클-R20, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 할로, -CN, -OH, 트리할로알킬, -O(C1-C6)알킬, 및 -CO2(C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R19은 -H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 및 (C2-C6)알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
R20는 -H, (C1-C6)알킬, 할로, 및 트리할로알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00032
상기 식에서,
X는
Figure pct00033
이고;
W는 CR4이고;
Y는 CR5이고;
V는 CR6 또는 N이고;
R1은 -CO2H, 테트라졸-5-일, -NHSO2R13, -CONHSO2R14,
Figure pct00034
및
Figure pct00035
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는 -H, 하이드록실, 할로, (C1-C6)알킬, 및 (C1-C6)알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3는 -H, 할로, (C1-C6)알킬, 및 (C1-C6)알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 -H, -CN, -OH, 및 -할로로 구성된 군으로부터 선택되고;
R6는 -H, 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C2-C6)-알켄-디에닐, (C3-C8)사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, 아릴 (C1-C6)-알킬, 및 아릴-(C2-C6)-알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
R9은 아릴, (C1-C10)알킬, 5 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로사이클릭, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, (C3-C8)사이클로알킬아릴, (C1-C6)알킬아릴, 아릴 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬(아릴)-(C1-C6)-알킬, 및 (C2-C6)알키닐옥시((C1-C6)알킬)아릴로 구성된 군으로부터 선택되고,
R9은 가능한 경우 -H, (C1-C6)알킬, 아릴, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, 5 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로사이클릭, (C2-C6)알키닐옥시(C1-C6)알킬0-1, 할로, 할로-치환된 아릴, 옥소, 트리할로-(C1-C6)알킬, 및 -OR19로부터 선택되는 1-3개의 기로 임의로 치환되고;
R10 및 R11은 독립적으로 -H, (C1-C10)알킬, -CF3, 및 -OH로 구성된 군으로부터 선택되거나,
R10 및 R11은 이들이 부착된 탄소와 함께 취해져 구조
Figure pct00036
및
Figure pct00037
로부터 선택되는 기를 형성하고;
R12는 5 또는 6원의 헤테로아릴 고리, [5,6]-바이사이클릭 헤테로아릴 고리, 4 내지 6원의 헤테로사이클릭 고리, 6원의 아릴 고리, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6)알킬, 및 (C1-C6)알킬-Q로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R12는 하나 이상의 R18로 임의로 치환될 수 있고;
Q는 5 또는 6원의 아릴 고리, 4 내지 6원의 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6원의 헤테로아릴 고리, -O(C1-C6)알킬, -CN, 및 (C3-C8)사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R13은 (C1-C10) 알킬, 페닐, -CF3, -CF2CF3, 및 -CH2CF3로 구성된 군으로부터 선택되고;
R14은 -CF3, (C1-C10)알킬, 및 (C3-C8)사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R18은 독립적으로 -H, 아릴 고리, 헤테로아릴 고리, 헤테로사이클, 헤테로사이클-R20, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 할로, -CN, -OH, -CF3, -O(C1-C6)알킬, 및 -CO2(C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R19은 -H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 및 (C2-C6)알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
R20는 -H, (C1-C6)알킬, 할로, 및 트리할로알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00038
상기 식에서,
X는
Figure pct00039
이고;
W는 CR4이고;
Y는 CR5이고;
V는 CR6이고;
R1은 -CO2H, 테트라졸-5-일, -NHSO2R13, -CONHSO2R14, 및
Figure pct00040
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는 -H, -OH, -Cl, -F, -OCH3, -OCF3, -CH3, 및 -C2C5로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3는 -H, -OCH3, -F, -CH3, 및 -C2C5로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4는 -H이고;
R5는 -H 및 할로로 구성된 군으로부터 선택되고;
R6는 -H, 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C2-C6)-알켄-디에닐, (C3-C8)사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, 아릴 (C1-C6)-알킬, 및 아릴-(C2-C6)-알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
R9은 아릴, (C1-C10)알킬, 5 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로사이클릭, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, (C3-C8)사이클로알킬아릴, (C1-C6)알킬아릴, 아릴 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬(아릴)-(C1-C6)-알킬, (C2-C6)알키닐옥시((C1-C6)알킬)아릴로 구성된 군으로부터 선택되고,
R9은 가능한 경우 -H, (C1-C6)알킬, 아릴, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, 5 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로사이클릭, (C2-C6)알키닐옥시(C1-C6)알킬0-1, 할로, 할로-치환된 아릴, 옥소, 트리할로-(C1-C6)알킬, 및 -OR19로부터 선택되는 1-3개의 기로 임의로 치환되고;
R10 및 R11은 독립적으로 -H, -CH3, -CF3, 및 -OH로 구성된 군으로부터 선택되거나,
R10 및 R11은 이들이 부착된 탄소와 함께 취해져 구조
Figure pct00041
,
Figure pct00042
로부터 선택되는 기를 형성하고;
R12는 벤즈이미다졸 고리, 벤즈옥사졸 고리, 벤조티아졸 고리, 트리아졸로피리딘 고리, 티아졸 고리, 옥사졸 고리, 티아디아졸 고리, 피리미딘 고리, 피리딘 고리, 이속사졸 고리, 트리아졸 고리, 옥사디아졸 고리, 테트라하이드로피란, 티아졸린 고리, 옥사졸린 고리, 사이클로헥산 고리, 페닐, 피라진, 및 (C1-C6)알킬-Q로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R12는 하나 이상의 R18으로 임의로 치환될 수 있고;
Q는 페닐 고리, 티아졸 고리, 티오펜 고리, 및 푸란 고리로 구성된 군으로부터 선택되고;
R13은 (C1-C10)알킬 및 -CF3로 구성된 군으로부터 선택되고;
R14은 (C1-C10)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 및 -CF3로 구성된 군으로부터 선택되고;
R18은 독립적으로 페닐, -iPr, -Cl, -Br, -CF3, -H, -OCH3, -CH3, -CN, -CO2Et, 및 -cPr로 구성된 군으로부터 선택되고;
R19은 -H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 및 (C2-C6)알키닐로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00043
상기 식에서,
X는
Figure pct00044
이고;
W는 CR4이고;
Y는 CR5이고;
V는 CR6이고;
R1은 -CO2H, 테트라졸-5-일, -NHSO2R13, 및 -CONHSO2R14로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는 -H, -OH, -Cl, -F, 및 -OCH3로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3는 -H이고;
R4는 -H이고;
R5는 -H이고;
R6는 하기 구조로 구성된 군으로부터 선택되고,
Figure pct00045
;
R9은 하기 구조로 구성된 군으로부터 선택되고,
Figure pct00046
;
R10 및 R11은 독립적으로 -H, -CH3, 및 -CHF3로 구성된 군으로부터 선택되고;
R12는 하기 구조로 구성된 군으로부터 선택되고,
Figure pct00047
;
R13은 -Me이고;
R14은 -Me, -CF3, 및 -cC3H5로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00048
상기 식에서,
X는
Figure pct00049
이고;
W는 CR4이고;
Y는 CR5이고;
V는 CR6 또는 N이고;
R1은 -CO2H, 테트라졸-5-일, -NHSO2R13, -CONHSO2R14,
Figure pct00050
및
Figure pct00051
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는 -H, 하이드록실, 할로, (C1-C6)알킬, 및 (C1-C6)알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3는 -H, 할로, (C1-C6)알킬, 및 (C1-C6)알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4, R5, 및 R6는 독립적으로 -H, 할로, -CN, -OH, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 (C2-C6)알케닐로 구성된 기로로부터 선택되고;
R7 및 R8은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬, (C2-C6)알키닐, 7 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴, 5 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알케닐, (C1-C6)-알콕시-(C1-C6)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, 아릴, 5 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴-(C1-C6)-알킬, 아릴-(C1-C6)-알킬, 페닐설포닐, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬 아릴 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)알콕시 아릴 (C1-C6)-알킬, 및 (C1-C6)알킬페닐-(C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,
여기서, R7 및 R8 상의 임의의 치환기는 가능한 경우 -OH, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알콕시, 할로, 아릴, (C3-C8)사이클로알킬, 5 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로아릴, 5 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로사이클릭, 시아노, (C2-C6)알케닐, 및 -O(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기이거나,
R7 및 R8은 이들이 부착된 질소와 함께 취해져 7 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 5 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로사이클릭, 및 5 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로아릴로 구성된 기를 형성하고,
각각의 R7 및 R8 기는 가능한 경우 -OH, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알케닐, 할로, 아릴, -CN, (C3-C8)사이클로알킬, 5 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로아릴, 5 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로사이클릭, (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, -H, (C1-C6)-알킬-치환된 5 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로아릴, -OR20, 및 -CF3로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
R10 및 R11은 독립적으로 -H, (C1-C10)알킬, -CF3, 및 -OH로 구성된 군으로부터 선택되거나,
R10 및 R11은 이들이 부착된 탄소와 함께 취해져 구조
Figure pct00052
,
Figure pct00053
로부터의 기를 형성하고;
R12는 5 또는 6원의 헤테로아릴 고리, [5,6]-바이사이클릭 헤테로아릴 고리, 4 내지 6원의 헤테로사이클릭 고리, 6원의 아릴 고리, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6)알킬, 및 (C1-C6)알킬-Q로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R12는 하나 이상의 R18로 임의로 치환될 수 있고;
Q는 5 또는 6원의 아릴 고리, 4 내지 6원의 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6원의 헤테로아릴 고리, -O(C1-C6)알킬, -CN, 및 (C3-C8)사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R13은 (C1-C10)알킬, 페닐, -CF3, -CF2CF3, 및 -CH2CF3로 구성된 군으로부터 선택되고;
R14은 -CF3, (C1-C10)알킬, 및 (C3-C8)사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R18은 독립적으로 -H, 아릴 고리, 헤테로아릴 고리, 헤테로사이클, 헤테로사이클-R20, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 할로, -CN, -OH, -CF3,-O(C1-C6)알킬, 및 -CO2(C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R20는 -H, (C1-C6)알킬, 할로, 및 트리할로알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00054
상기 식에서,
X는
Figure pct00055
이고;
W는 CR4이고;
Y는 CR5이고;
V는 CR6이고;
R1은 -CO2H, 테트라졸-5-일, -NHSO2R13, -CONHSO2R14, 및
Figure pct00056
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는 -H, -OH, -Cl, -F, -OCH3, -OCF3, -CH3, 및 -C2C5로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3는 -H, -OCH3, -F, -CH3, 및 -C2C5로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4는 -H, 할로, 및 (C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R5는 -H, 할로, 및 (C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R6는 -H 및 할로로 구성된 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 독립적으로 하기 구조로 구성된 군으로부터 선택되거나,
Figure pct00057
;
R7 및 R8은 이들이 부착된 질소와 함께 취해져 하기 구조로부터 선택되는 기를 형성하고,
Figure pct00058
;
R10 및 R11은 독립적으로 -H, -CH3, -CF3, 및 -OH로 구성된 군으로부터 선택되거나,
R10 및 R11은 이들이 부착된 탄소와 함께 취해져 구조
Figure pct00059
,
Figure pct00060
로부터 선택되는 기를 형성하고;
R12는 벤즈이미다졸 고리, 벤즈옥사졸 고리, 벤조티아졸 고리, 트리아졸로피리딘 고리, 티아졸 고리, 옥사졸 고리, 티아디아졸 고리, 피리미딘 고리, 피리딘 고리, 이속사졸 고리, 트리아졸 고리, 옥사디아졸 고리, 테트라하이드로피란, 티아졸린 고리, 옥사졸린 고리, 사이클로헥산 고리, 페닐, 피라진, 및 (C1-C6)알킬-Q로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R12는 하나 이상의 R18로 임의로 치환될 수 있고;
Q는 페닐 고리, 티아졸 고리, 티오펜 고리, 및 푸란 고리로 구성된 군으로부터 선택되고;
R13은 (C1-C10)알킬 및 -CF3로 구성된 군으로부터 선택되고;
R14은 (C1-C10)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 및 -CF3로 구성된 군으로부터 선택되고;
R18은 독립적으로 페닐, -iPr, -Cl, -Br, -CF3, -H, -OCH3, -CH3, -CN, -CO2Et, 및 -cPr로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00061
상기 식에서,
X는
Figure pct00062
이고;
W는 CR4이고;
Y는 CR5이고;
V는 CR6이고;
R1은 -CO2H, 테트라졸-5-일, -NHSO2R13, 및 -CONHSO2R14로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는 -H, -OH, -Cl, -F, 및 -OCH3로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3는 -H이고;
R4는 -H 및 -F로 구성된 군으로부터 선택되고;
R5는 -H 및 -F로 구성된 군으로부터 선택되고;
R6는 -H, -F, 및 -Cl로 구성된 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 독립적으로 구조
Figure pct00063
및
Figure pct00064
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R10 및 R11은 독립적으로 -H, -CH3, 및 -CHF3로 구성된 군으로부터 선택되고;
R12는 하기 구조로 구성된 군으로부터 선택되고,
Figure pct00065
;
R13은 -CH3이고;
R14은 -CH3, -CF3, 및 -cC3H5로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, R1이 -CO2H 또는 테트라졸-5-일로부터 선택되는 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, R1이 -CO2H인 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, R1이 테트라졸-5-일인 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, R2가 -H, 하이드록실, 할로, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알콕시로부터 선택되는 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, R2가 -H, -OH, -Cl, -F, -OCH3, -OCF3, -CH3, 또는 -C2C5로부터 선택되는 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, R2가 -H, -OH, -Cl, -F, 또는 -OCH3로부터 선택되는 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, R2가 -H인 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, R3가 -H, 할로, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알콕시로부터 선택되는 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, R3가 -H, -OCH3, -F, -CH3, 또는 -C2C5로부터 선택되는 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, R3가 -H인 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, R10 및 R11이 독립적으로 -H, -CF3, 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택되는 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, R10 및 R11이 독립적으로 -H, -CF3, 또는 -CH3로부터 선택되는 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, R10이 -H인 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, R11이 -CH3인 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, R11이 -CF3인 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면,
Figure pct00066
이
Figure pct00067
인 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면,
Figure pct00068
이
Figure pct00069
인 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면,
Figure pct00070
이
Figure pct00071
인 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, W가 CR4인 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, R4가 -H 또는 할로로부터 선택되는 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, R4가 -H 또는 -F로부터 선택되는 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, R4가 -H인 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, R4가 -F인 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, W가 C-F인 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, W가 C-H인 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, Y가 CR5인 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, R5가 -H 또는 할로로부터 선택되는 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, R5가 -H 또는 -F로부터 선택되는 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, R5가 -H인 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, R5가 -F인 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, Y가 C-H인 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, Y가 C-F인 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, V가 CR6인 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, R6가 -H, (C1-C6)알킬, 또는 (C2-C6)알케닐로부터 선택되는 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, R6가 -H, -nC4H9, -CH2CHCHCH3 또는 -CHCHCH2CH2CH3로부터 선택되는 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, R6가 -H인 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, R6가 -nC4H9인 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, R6가 -CH2CHCHCH3인 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, R6가 -CHCHCH2CH2CH3인 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, V가 C-H인 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, V가 C-nC4H9인 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, V가 C-CH2CHCHCH3인 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, V가 C-CHCHCH2CH2CH3인 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, X가
Figure pct00072
또는
Figure pct00073
로부터 선택되는 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, X가
Figure pct00074
인 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, R7 및 R8이 독립적으로 (C1-C6)알킬, 또는 (C3-C8)사이클로알킬로부터 선택되는 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, R7 및 R8이 독립적으로
Figure pct00075
또는
Figure pct00076
로부터 선택되는 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, R7이
Figure pct00077
인 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, R7이
Figure pct00078
인 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, R8이
Figure pct00079
인 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, R8이
Figure pct00080
인 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, R7 및 R8이 둘 모두가
Figure pct00081
인 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, X가
Figure pct00082
인 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, X가
Figure pct00083
인 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, X가
Figure pct00084
인 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, R9이 (C1-C10)알킬인 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, R9이 -CH2CH2CH3인 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, R9이 -CH(CH2CH2CH3)2인 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, X가 -OCH2CH2CH3인 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, X가 -OCH(CH2CH2CH3)2인 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, R12가
Figure pct00085
,
Figure pct00086
, 또는
Figure pct00087
로부터 선택되는 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, R12가
Figure pct00088
인 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, R12가
Figure pct00089
인 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, R12가
Figure pct00090
인 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명은 인돌아민 2,3-디옥시게나제와 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 접촉시킴으로써 인돌아민 2,3-디옥시게나제의 활성을 조정하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여함으로써 환자에서의 AIDS 및 전반적 면역억제의 진행의 예방을 포함하는 HIV의 예방 및/또는 치료를 위한 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 추가로 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자에서 암, 바이러스 감염, 박테리아 감염, 패혈증, 황반 변성, 상처, 우울증, 신경변성 장애, 외상, 연령-관련 백내장, 장기 이식 거부, 자가면역 질병 등을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 요법에서 사용하기 위한 약제의 생성을 위한 본원의 화합물의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명의 상기 화합물은 특히 기하학적 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 본 발명의 범위 내에 속하는 바와 같은 모든 상기 화합물, 예를 들어, 시스- 및 트랜스-이성질체, (-)- 및 (+)-거울상 이성질체, (R)- 및 (S)-거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 이들의 라세미 혼합물, 및 이들의 다른 혼합물, 예를 들어, 거울상 이성질체적 또는 부분입체 이성질체적으로 농축된 혼합물을 고려한다. 추가의 비대칭적 탄소 원자가 알킬기와 같은 치환기에 존재할 수 있다. 모든 상기 이성질체, 뿐만 아니라 이들의 혼합물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
광학 활성 (R)- 및 (S)-이성질체 및 d 및 l 이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 이용하여 제조될 수 있거나, 통상적인 기술을 이용하여 분해될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 특정한 거울상 이성질체가 요망되는 경우, 이는 비대칭 합성에 의하거나 키랄 보조제를 이용한 유도체화에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 생성된 부분입체 이성질체 혼합물은 분리되고, 보조기는 절단되어, 순수한 요망되는 거울상 이성질체를 제공한다. 대안적으로, 분자가 염기성 작용기, 예를 들어, 아미노기, 또는 산성 작용기, 예를 들어, 카르복실기를 함유하는 경우, 부분입체이성질체 염은 적절한 광학적으로 활성인 산 또는 염기를 이용한 후, 이에 따라 형성된 부분입체 이성질체의 당 분야에 공지된 분별 결정화 또는 크로마토그래피 수단에 의한 분해, 및 이후의 순수한 거울상 이성질체의 회수에 의해 형성될 수 있다. 또한, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체의 분리는 종종 화학적 유도체화(예를 들어, 아민으로부터의 카르바메이트의 형성)와 선택적으로 조합된 키랄 정지상을 이용하는 크로마토그래피를 이용하여 달성된다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물이 제공되며, 여기서 화합물 또는 화합물의 염이 인간에서 면역억제의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에서 사용된다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 약학적으로 허용되는 희석제 및 치료적 유효량의 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화합물을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 함유하는 약학적 제형은 비경구 투여에 적합화된 제형이다. 또 다른 구현예에서, 제형은 장기-작용 비경구 제형이다. 추가 구현예에서, 제형은 나노-입자 제형이다.
본 발명은 면역억제를 위한 신규 치료제로서의 유용성을 갖는 화합물, 조성물, 및 약학적 조성물에 관한 것이다. 임의의 특정 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 본 발명의 화합물은 분자 산소 또는 반응 산소종을 이용하여 l-Trp의 N-포르밀키뉴레닌으로의 산화적 피롤 고리 분해 반응을 촉매하는 효소를 억제할 수 있는 것으로 생각된다.
따라서, 본 발명의 또 다른 구현예에서, AIDS 및 전반적인 면역억제의 진행의 예방을 포함하는 HIV의 예방 및/또는 치료를 위한 방법이 제공된다.
표 1
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
표 1의 화합물은 합성 방법, 일반 반응식, 및 하기 기재되는 실시예에 따라 합성되었다. 직접적으로 기재되지 않은 임의의 화학물질은 이용 가능한 시작 물질을 이용하여 당업자에 의해 용이하게 제조된다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물(들) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 표 1에 기재된 화합물로부터 선택된다. 표 1에 염이 표시되어 있는 경우, 본 발명은 또한 유리 염기를 포함한다.
합성 방법
제공된 화학적 존재물에 대한 합성 방법은 하기의 일반적인 방법 및 절차를 이용하여 용이하게 이용 가능한 시작 물질을 이용한다. 통상적인 또는 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰 비, 용매, 압력 등)이 제공되는 경우, 달리 언급되지 않는 한 다른 공정 조건이 또한 이용될 수 있음이 인지될 것이다. 최적 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 가변적일 수 있으나, 상기 조건은 일상적인 최적화 절차에 의해 당업자에 의해 결정될 수 있다.
또한, 본 발명의 방법은 특정 작용기가 원하지 않는 반응을 겪는 것을 방지하는 보호기를 이용할 수 있다. 다양한 작용기에 대한 적합한 보호기뿐만 아니라 특정 작용기를 보호하고 탈보호하기 위한 적합한 조건은 당 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 다수의 보호기가 문헌[T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999], 및 이에 인용된 참고문헌에 기재되어 있다.
또한, 제공된 화학적 존재물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있고, 상기 화합물은 순수한 입체 이성질체, 즉, 개별적 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 입체 이성질체-농축된 혼합물로 제조되거나 분리될 수 있다. 모든 상기 입체 이성질체(및 농축된 혼합물)은 달리 명시되지 않는 한 본 명세서의 범위 내에 포함된다. 순수한 입체 이성질체(또는 농축된 혼합물)는, 예를 들어, 당 분야에 널리 공지된 광학적 활성 시작 물질 또는 입체선택적 시약을 이용하여 제조될 수 있다. 대안적으로, 상기 화합물의 라세미 혼합물은, 예를 들어, 키랄 컬럼 크로마토그래피, 키랄 분해 시약 등을 이용하여 분리될 수 있다.
하기 반응을 위한 시작 물질은 일반적으로 공지된 화합물이거나, 공지된 절차 또는 이의 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 많은 시작 물질은 상업적 공급업체, 예를 들어, Aldrich Chemical Co.(Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem(Torrance, California, USA), Ernka-Chemce 또는 Sigma(St. Louis, Missouri, USA)로부터 이용 가능하다. 다른 것들은 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition), 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)]과 같은 표준 참고 문헌에 기재된 절차 또는 이의 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다.
반대로 명시되지 않는 한, 본원에 기재된 반응은 대기압에서, 일반적으로 -78℃ 내지 200℃의 온도 범위 내에서 발생한다. 또한, 실시예에서 사용되거나 달리 특정된 경우를 제외하고는, 반응 시간 및 조건은, 예를 들어, 약 1 내지 약 24시간의 기간에 걸쳐 약 -78℃ 내지 약 110℃의 온도 범위 내에서 대략 대기압에서 발생하는 것과 같이 대략적인 것으로 의도되며; 밤새 반응하도록 둔 반응은 약 16시간의 기간을 평균으로 한다.
용어 "용매", "유기 용매" 및 "비활성 용매"는 각각, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸라닐("THF"), 디메틸포름아미드("DMF"), 클로로포름, 메틸렌 클로라이드(또는 디클로로메탄), 디에틸 에테르, 메탄올, N-메틸피롤리돈("NMP"), 피리딘 등을 포함하는 이와 함께 기재되는 반응의 조건하에서 비활성인 용매를 의미한다.
본원에 기재된 화학적 존재물 및 중간체의 분리 및 정제는, 원하는 경우, 임의의 적합한 분리 및 정제 절차, 예를 들어, 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 또는 후층 크로마토그래피, 또는 이들 절차의 조합에 의해 실시될 수 있다. 적합한 분리 및 단리 절차의 특정 예시는 하기 본원의 실시예를 참조로 할 수 있다. 그러나, 다른 동등한 분리 또는 단리 절차가 또한 이용될 수 있다.
원하는 경우, 예를 들어, (R)- 및 (S)-이성질체는, 예를 들어, 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체 이성질체 염 또는 복합체의 형성에 의하거나; 예를 들어, 결정화, 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있는 부분입체 이성질체 유도체의 형성을 통하거나; 하나의 거울상 이성질체와 거울상 이성질체-특이적 시약의 선택적 반응, 예를 들어, 효소적 산화 또는 환원 후, 변형된 거울상 이성질체 및 변형되지 않은 거울상 이성질체의 분리에 의하거나; 키랄 환경, 예를 들어, 키랄 지지체, 예를 들어, 결합된 키랄 리간드를 갖는 실리카 상 또는 키랄 용매의 존재하에서의 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 당업자에게 공지된 방법에 의해 분해될 수 있다. 대안적으로, 특정 거울상 이성질체는 광학 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 이용한 비대칭 합성에 의하거나, 비대칭 변형에 의해 하나의 거울상 이성질체를 다른 거울상 이성질체로 전환시킴으로써 합성될 수 있다.
실시예
하기 실시예는 상기 기재된 발명을 제조하고 사용하는 방식을 보다 충분히 설명하는 역할을 한다. 이들 실시예는 결코 본 발명의 진정한 범위를 제한하고자 하는 것이 아니라 오히려 예시적인 목적으로 위해 제공되는 것으로 이해된다. 하기 실시예 및 합성 반응식에서, 하기 약어는 하기 의미를 갖는다. 약어가 정의되지 않는 경우, 이는 이의 일반적으로 허용되는 의미를 갖는다.
ACN = 아세토니트릴
AIBN = 아조비스이소부티로니트릴
aq. = 수성
μL 또는 uL = 마이크로리터
μM 또는 uM = 마이크로몰
NMR = 핵 자기 공명
boc = 터트-부톡시카르보닐
br = 브로드(broad)
Cbz = 벤질옥시카르보닐
CDI = 1,1'-카르보닐디이미다졸
d = 더블렛(doublet)
δ = 화학적 이동
℃ = 섭씨 온도
DCM = 디클로로메탄
dd = 더블렛의 더블렛
DHP = 디하이드로피란
DIAD = 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DIEA 또는 DIPEA = N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP = 4-(디메틸아미노)피리딘
DMEM = 둘베코 변형 이글 배지
EtOAc = 에틸 아세테이트
h 또는 hr = 시
HATU = 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트
HCV = C형 간염 바이러스
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
Hz = 헤르츠
IU = 국제 단위
IC50 = 50% 억제에서의 억제 농도
J = 결합 상수(달리 명시되지 않는 한 Hz로 제공됨)
LCMS = 액체 크로마토그래피-질량분광법
m = 멀티플렛(multiplet)
M = 몰
M+H+ = 모 질량 스펙트럼 피크 플러스 H+
MeOH = 메탄올
mg = 밀리그램
min = 분
mL = 밀리리터
mM = 밀리몰
mmol = 밀리몰
MS = 질량 스펙트럼
MTBE = 메틸 터트-부틸 에테르
N = 노르말
NFK = N-포르밀키뉴레닌
NBS = N-브로모숙신이미드
nm = 나노몰
PE = 석유 에테르
ppm = 백만분율
q.s. = 충분한 양
s = 싱글렛(singlet)
RT = 실온
Rf = 지연 계수
sat. = 포화
t = 트리플렛(triplet)
TEA = 트리에틸아민
TFA = 트리플루오로아세트산
TFAA = 트리플루오로아세트산 무수물
THF = 테트라하이드로푸란
장비 설명
1H NMR 스펙트럼은 Bruker Ascend 400 분광계 또는 Varian 400 분광계에서 기록되었다. 화학적 이동은 백만분율(ppm, δ 단위)로 표현된다. 결합 상수는 헤르츠(Hz) 단위이다. 분할 패턴은 명백한 다중도를 기재하며, s (싱글렛), d (더블렛), t (트리플렛), q (쿼텟), quint (퀸텟), m (멀티플렛), br (브로드)로 지정된다.
분석 저해상도 질량 스펙트럼(MS)은 구배 용리 방법을 이용하여 Waters BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛를 이용하는 SQ Detector를 갖는 Waters ACQUITY UPLC에서 기록되었다.
용매 A: 물 중 0.1% 포름산(FA);
용매 B: 아세토니트릴 중 0.1% FA;
0.5분 동안 30% B 및 이후 2.5분에 걸쳐 30-100% B.
반응식 및 실험 절차
하기 반응식 및 절차는 본 발명의 화합물이 제조될 수 있는 방법을 예시한다. 언급된 특정 용매 및 반응 조건은 또한 예시적인 것이며, 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 기재되지 않은 화합물은 상업적으로 이용 가능하거나, 이용 가능한 시작 물질을 이용하여 당업자에 의해 용이하게 제조된다. 본원에 개시된 실시예는 단지 예시적 목적을 위한 것으로, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 모든 실시예는 본원에 개시된 검정을 이용하여 700 nM 내지 1 nM의 IDO EC50 값을 나타내었다.
메틸 3-(3-아미노-4-(디이소부틸아미노)페닐)부타노에이트의 합성.
Figure pct00106
단계 A
4-브로모-N,N-디이소부틸-2-니트로아닐린
실온에서 1-메틸-2-피롤리디논(100 mL) 중 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠(20 g, 0.09 mol)의 용액에 DIEA(11.0 g, 0.09 mol) 및 디이소부틸아민(11.0 g, 0.9 mol)을 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 120℃에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 이를 EtOAc(200 mL)와 물(60 mL) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 적색 고체를 생성시키고, 이를 석유 에테르에서 재결정화시켜, 적색 고체로서 중간체 4-브로모-N,N-디이소부틸-2-니트로아닐린(32 g, 73%)을 생성시켰다.
단계 B
메틸 (E)-3-(4-( 디이소부틸아미노 )-3- 니트로페닐 ) 부트 -2- 에노에이트
실온에서 DMF(200 mL) 중 4-브로모-N,N-디이소부틸-2-니트로아닐린(21 g, 63.6 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드(4.1 g, 12.7 mmol), 메틸 (E)-부트-2-에노에이트(12.7 g, 127.2 mol), TEA(18.3 g, 0.18 mol)의 용액에 디클로로비스(트리스(2-톨릴)포스핀)팔라듐(2.5 g, 3.2 mmol)을 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2(3 x)로 퍼징시키고, 밤새 110℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 잔여물을 EtOAc(200 mL)와 물(60 mL) 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 조합된 유기층을 염수(60 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(5-20% EtOAc/PE)로 정제하여, 적색 오일로서 메틸 (E)-3-(4-(디이소부틸아미노)-3-니트로페닐)부트-2-에노에이트(16.5 g, 71%)을 생성시켰다. LCMS (M+H)+: m/z = 349.3.
단계 C
메틸 3-(3-아미노-4-( 디이소부틸아미노 )페닐) 부타노에이트
실온에서 MeOH(20 mL) 중 메틸 (E)-3-(4-(디이소부틸아미노)-3-니트로페닐)부트-2-에노에이트(3.0 g, 8.6 mmol)의 용액에 10% 탄소 상 팔라듐(0.6 g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2(3 x)로 퍼징시킨 후, 2시간 동안 H2 대기하에서 50℃에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 팔라듐 촉매를 여과시켰다. 여과액을 농축시켜, 갈색 오일로서 메틸 3-(3-아미노-4-(디이소부틸아미노)페닐)부타노에이트(2.75 g, 100%)를 생성시켰다. LCMS (M+H)+: m/z = 321.4.
실시예 1
3-(3-(벤조[d]옥사졸-2-일아미노)-4-(디이소부틸아미노)페닐)부탄산
Figure pct00107
단계 A
메틸 3-(3-( 벤조[d]옥사졸 -2- 일아미노 )-4-( 디이소부틸아미노 )페닐) 부타노에이트
톨루엔(1 mL) 중 메틸 3-(3-아미노-4-(디이소부틸아미노)페닐)부타노에이트(90 mg, 0.28 mmol) 및 2-클로로벤즈옥사졸의 혼합물을 16시간 동안 120℃에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 이를 EtOAc(10 mL)과 물(5 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리시키고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 분취용 TLC(10% EtOAc/PE)로 정제하여, 중간체 메틸 3-(3-(벤조[d]옥사졸-2-일아미노)-4-(디이소부틸아미노)페닐)부타노에이트(50 mg, 41% 수율)를 생성시켰다. LCMS (M+H)+: m/z = 438.4.
단계 B
3-(3-( 벤조[d]옥사졸 -2- 일아미노 )-4-( 디이소부틸아미노 )페닐)부탄산
MeOH(1mL) 중 메틸 3-(3-(벤조[d]옥사졸-2-일아미노)-4-(디이소부틸아미노)페닐)부타노에이트(50 mg, 0.11 mmol) 및 NaOH(1 N,1.1 mL, 1.1 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 1 N HCl로 약 pH 7로 산성화시켰다. 생성된 반응 혼합물을 분취용 HPLC 컬럼에 로딩하고, 역상 크로마토그래피(물 중 40-100% ACN, 0.1% 포름산)로 정제하여, 백색 분말로서 3-(3-(벤조[d]옥사졸-2-일아미노)-4-(디이소부틸아미노)페닐)부탄산(36 mg, 81%)을 생성시켰다. LCMS (M+H)+: m/z = 424.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.08 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.21 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 11.4, 4.8 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 3.24-3.13 (m, 1H), 2.62 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 2.58-2.52 (m, 2H), 1.73-1.59 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 12H).
실시예 2
3-(3-((1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일)아미노)-4-( 디이소부틸아미노 )페닐)부탄산
Figure pct00108
표제 화합물 3-(3-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아미노)-4-(디이소부틸아미노)페닐)부탄산을 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하고, 분리하였다(20.2mg, 2 단계에 걸쳐 32%). LCMS (M+H)+: m/z = 423.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (s, 1H), 11.76 (s, 1H), 8.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.34 (d, J = 46.5 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 6.84 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 14.6, 7.1 Hz, 1H), 2.61 (t, J = 9.1 Hz, 4H), 2.58-2.52 (m, 2H), 1.62 (td, J = 13.4, 6.8 Hz, 2H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 12H).
실시예 3
3-(4-( 디이소부틸아미노 )-3-((4- 페닐옥사졸 -2-일)아미노)페닐)부탄산
Figure pct00109
단계 A
메틸 3-(4-( 디이소부틸아미노 )-3-((4- 페닐옥사졸 -2-일)아미노)페닐) 부타노에이트
i-PrOH(2 mL) 중 메틸 3-(3-아미노-4-(디이소부틸아미노)페닐)부타노에이트(200 mg, 0.625 mmol), 2-클로로-4-페닐옥사졸(112 mg, 0.625 mmol) 및 TsOH(21.5 mg, 0.125 mmol)의 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 이를 EtOAc(10 mL)와 물(5 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리시키고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 분취용 TLC(석유 에테르 중 10% EtOAc)로 정제하여, 메틸 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((4-페닐옥사졸-2-일)아미노)페닐)부타노에이트(67 mg, 23% 수율)를 생성시켰다. LCMS (M+H)+: m/z = 464.5.
단계 B
3-(4-( 디이소부틸아미노 )-3-((4- 페닐옥사졸 -2-일)아미노)페닐)부탄산
MeOH(5 mL) 중 메틸 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((4-페닐옥사졸-2-일)아미노)페닐)부타노에이트(67 mg, 0.145 mmol) 및 NaOH(1 N ,1.5 mL, 1.5 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 1 N HCl로 약 pH 7로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 분취용 HPLC 컬럼에 로딩하고, 역상 크로마토그래피(물 중 40-100% 아세토니트릴, 0.1% 포름산)로 정제하여, 백색 고체로서 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((4-페닐옥사졸-2-일)아미노)페닐)부탄산(20.2 mg, 47%)을 생성시켰다. LCMS (M+H)+: m/z = 450.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85-7.74 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 3.34 (dq, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 15.5, 6.1 Hz, 1H), 2.68-2.55 (m, 5H), 1.73 (dt, J = 13.5, 6.7 Hz, 2H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 12H).
실시예 4
3-(4-( 디이소부틸아미노 )-3-((4- 이소프로필옥사졸 -2-일)아미노)페닐)부탄산
Figure pct00110
단계 A
메틸 3-(4-( 디이소부틸아미노 )-3- 우레이도페닐 ) 부타노에이트
AcOH/물(8 mL/3 mL) 중 메틸 3-(3-아미노-4-(디이소부틸아미노)페닐)부타노에이트(1.5 g, 4.7 mmol)의 용액에 포타슘 시아네이트(1.9 g, 23 mmol)를 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(40 mL)로 켄칭시키고, EtOAc(100 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(20% EtOAc/PE)로 정제하여, 황색 고체로서 메틸 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-우레이도페닐)부타노에이트(1.2 g, 71%)를 생성시켰다. LCMS (M+H)+: m/z = 364.0.
단계 B
메틸 3-(4-( 디이소부틸아미노 )-3-((4- 이소프로필옥사졸 -2-일)아미노)페닐) 부타노에이트
DMF 중 메틸 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-우레이도페닐)부타노에이트(300 mg, 0.89 mmol), 1-브로모-3-메틸부탄-2-온(409 mg, 2.48 mmol) 및 TsOH(32 mg, 0.17 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 추가 3시간 동안 80℃까지 가열하였다. 이후, 혼합물을 EtOAc(30 mL)와 물(10 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리시키고, 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 분취용 TLC(10% EtOAc/PE)로 정제하여, 메틸 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((4-이소프로필옥사졸-2-일)아미노)페닐)부타노에이트(20 mg, 5%)를 생성시켰다. LCMS (M+H)+: m/z = 430.5.
단계 C
3-(4-( 디이소부틸아미노 )-3-((4- 이소프로필옥사졸 -2-일)아미노)페닐)부탄산
메틸 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((4-이소프로필옥사졸-2-일)아미노)페닐)부타노에이트(20 mg, 0.047 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 MeOH(5 mL) 중 NaOH(1 N, 0.5 mL, 0.5 mmol)와 함께 교반한 후, 1 N HCl로 약 pH 7로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 역상 크로마토그래피(물 중 40-100% 아세토니트릴, 0.1% 포름산)로 정제하여, 백색 고체로서 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((4-이소프로필옥사졸-2-일)아미노)페닐)부탄산(9.0 mg, 47%)을 생성시켰다. LCMS (M+H)+: m/z = 416.4. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 3.32-3.26 (m, 1H), 2.82 (tt, J = 8.0, 3.4 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 15.4, 5.9 Hz, 1H), 2.63-2.54 (m, 5H), 1.76-1.65 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 12H).
실시예 5
3-(4-( 디이소부틸아미노 )-3-((4-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸 -2-일)아미노)페닐)부탄산
Figure pct00111
표제 화합물 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((4-(트리플루오로메틸)옥사졸-2-일)아미노)페닐)부탄산을 실시예 4와 유사한 방식으로 제조하고, 백색 분말로서 분리하였다(9.9 mg, 2 단계에 걸쳐 2.6%). LCMS (M+H)+: m/z = 442.5. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (q, J = 1.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 15.2, 6.7 Hz, 1H), 2.76-2.53 (m, 6H), 1.69 (td, J = 13.5, 6.8 Hz, 2H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 12H).
에틸 3-(3-아미노-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)부타노에이트의 합성.
Figure pct00112
단계 A
4- 브로모 -N- 사이클로헥실 -N-이소부틸-2- 니트로아닐린
실온에서 1-메틸-2-피롤리디논(300 mL) 중 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠(60 g, 0.27 mol), N-이소부틸사이클로헥산아민(52 g, 0.33 mol)의 용액에 DIEA(70 g, 0.55mol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 120℃에서 교반한 후, 냉각시키고, 물(350 mL)로 켄칭시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 EtOAc(3 x 300 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(800 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 적색 고체를 생성시키고, 이를 석유 에테르(200 mL)로 분쇄시켰다. 침전물을 여과에 의해 수거하여, 적색 고체로서 4-브로모-N-사이클로헥실-N-이소부틸-2-니트로아닐린(74 g, 77%)을 생성시켰다. LCMS (M+H)+: m/z = 355.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.91-2.82 (m, 3H), 1.84-1.73 (m, 4H), 1.60 (dd, J = 13.5, 6.6 Hz, 2H), 1.43-1.33 (m, 2H), 1.18 (td, J = 12.9, 6.5 Hz, 2H), 1.10-1.00 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
단계 B
에틸 (E)-3-(4-( 사이클로헥실(이소부틸)아미노 )-3- 니트로페닐 ) 부트 -2- 에노에이트
DMF(350 mL) 중 4-브로모-N-사이클로헥실-N-이소부틸-2-니트로아닐린(32 g, 0.09 mol), 테트라부틸암모늄 브로마이드(5.8 g, 0.018 mol), 에틸 (E)-부트-2-에노에이트(30.8 g, 0.27 mol), TEA(18.3 g, 0.18 mol)의 용액에 디클로로비스(트리스(2-톨릴)포스핀)팔라듐(3.54 g, 4.5 mmol)을 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2(3 x)로 퍼징시키고, 밤새 110℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과시키고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 EtOAc(300 mL)와 물(150 mL) 사이에 분배하였다. 조합된 유기층을 염수(150 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(5-15% EtOAc/PE)로 정제하여, 적색 오일로서 (E)-에틸 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-니트로페닐)부트-2-에노에이트(18.0 g, 98%)를 생성시켰다. LCMS (M+H)+: m/z = 389.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.00-2.87 (m, 3H), 2.55 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.87-1.57 (m, 6H), 1.41 (qd, J = 12.2, 3.0 Hz, 2H), 1.35-1.28 (m, 3H), 1.21 (ddd, J = 13.0, 8.1, 3.4 Hz, 2H), 1.06 (ddd, J = 12.7, 8.1, 3.3 Hz, 1H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
단계 C
에틸 3-(3-아미노-4-( 사이클로헥실(이소부틸)아미노 )페닐) 부타노에이트
실온에서 EtOAc(250 mL) 중 (E)-에틸 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-니트로페닐)부트-2-에노에이트(10 g, 0.026 mol)의 용액에 10% Pd/C(2.0 g)를 첨가하였다. 반응물을 N2(3 x)로 퍼징시키고, 밤새 50℃에서 H2 대기에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 촉매를 여과시켰다. 여과액을 농축시켜, 황색 오일로서 에틸 3-(3-아미노-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)부타노에이트(9.6 g, 91%)를 생성시켰다. LCMS (M+H)+: m/z = 361.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 4.23-3.82 (m, 4H), 3.19-3.07 (m, 1H), 2.95-2.40 (m, 5H), 1.82 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.49-1.23 (m, 7H), 1.20-1.13 (m, 4H), 1.10-1.02 (m, 1H), 0.81 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
실시예 6
3-(3-((1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일)아미노)-4-( 사이클로헥실(이소부틸)아미노 )페닐)부탄산
Figure pct00113
단계 A
메틸 3-(3-((1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일)아미노)-4-( 사이클로헥실(이소부틸)아미노 )페닐)부타노에이트
톨루엔(2 mL) 중 메틸 3-(3-아미노-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)부타노에이트(100 mg, 0.29 mmol) 및 터트-부틸 2-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트(109 mg, 0.43 mmol)의 혼합물을 밤새 110℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(5 mL)로 켄칭시키고, EtOAc(10 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(7 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 분취용 TLC(20% EtOAc/PE)로 정제하여, 메틸 3-(3-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아미노)-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)부타노에이트(60 mg, 45% 수율)를 생성시켰다. LCMS (M+H)+: m/z = 463.6.
단계 B
3-(3-((1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일)아미노)-4-( 사이클로헥실(이소부틸)아미노 )페닐)부탄산
MeOH(5 mL) 중 메틸 3-(3-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아미노)-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)부타노에이트(60 mg, 0.13 mmol)의 용액에 NaOH(1 N, 1.3 mL, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 교반한 후, 1 N HCl로 약 pH 7로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 역상 크로마토그래피(물 중 40-100% ACN, 0.1% 포름산)로 정제하여, 백색 고체로서 3-(3-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아미노)-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)부탄산(32 mg, 55%)을 생성시켰다. LCMS (M+H)+: m/z = 449.7. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (s, 1H), 8.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 5.7, 3.1 Hz, 2H), 6.89-6.77 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.82 (s, 2H), 2.56 (dd, J = 15.3, 6.3 Hz, 2H), 2.48-2.42 (m, 1H), 1.95 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.38-1.21 (m, 6H), 1.19-0.98 (m, 3H), 0.84 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
실시예 7
3-(3-((3- 클로로 -1,2,4- 티아디아졸 -5-일)아미노)-4-( 사이클로헥실(이소부틸)아미노 )페닐)부탄산
Figure pct00114
표제 화합물 3-(3-((3-클로로-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)부탄산을 실시예 6과 유사한 방식으로 제조하고, 백색 분말로서 분리하였다(110 mg, 2 단계에 걸쳐 57%). LCMS (M+H)+: m/z = 451.6. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.36 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 2H), 6.89 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 3.29-3.21 (m, 1H), 2.73 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.59 (ddd, J = 23.8, 15.7, 7.4 Hz, 2H), 2.46 (ddd, J = 11.4, 7.4, 3.4 Hz, 1H), 1.80 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.51 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.37-1.25 (m, 4H), 1.20-0.91 (m, 5H), 0.76 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
실시예 8
3-(3-( 벤조[d]옥사졸 -2- 일아미노 )-4-( 사이클로헥실(이소부틸)아미노 )페닐)부탄산
Figure pct00115
표제 화합물 3-(3-(벤조[d]옥사졸-2-일아미노)-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)부탄산을 실시예 7과 유사한 방식으로 제조하고, 백색 분말로서 분리시켜 획득하였다(45 mg, 2 단계에 걸쳐 32% 수율). LCMS (M+H)+: m/z = 450.4. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.13 (ddd, J = 12.5, 6.5, 2.6 Hz, 2H), 6.87 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 3.42-3.32 (m, 1H), 2.99-2.53 (m, 5H), 1.92 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.51-1.26 (m, 6H), 1.17 (dd, J = 25.3, 12.5 Hz, 2H), 1.10-1.01 (m, 1H), 0.87 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 9
3-(3-( 벤조[d]티아졸 -2- 일아미노 )-4-( 사이클로헥실(이소부틸)아미노 )페닐)부탄산
Figure pct00116
단계 A
메틸 3-(3-( 벤조[d]티아졸 -2- 일아미노 )-4-( 사이클로헥실(이소부틸)아미노 )페닐)부타노에이트
i-PrOH(2 mL) 중 메틸 3-(3-아미노-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)부타노에이트(100 mg, 0.29 mmol), 2-클로로벤조[d]티아졸(76 mg, 0.45 mmol) 및 TsOH(16 mg, 0.09 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 120℃에서 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 물(5 mL)로 켄칭시키고, EtOAc(10 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(7 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 중간체 20을 생성시키고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (M+H)+: m/z = 480.4.
단계 B
3-(3-( 벤조[d]티아졸 -2- 일아미노 )-4-( 사이클로헥실(이소부틸)아미노 )페닐)부탄산
메틸 3-(3-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)부타노에이트를 NaOH(1 N)로 가수분해하여, 역상 크로마토그래피(40-100% ACN/물, 0.1% 포름산) 후에 백색 분말로서 3-(3-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)부탄산(18.4 mg, 2 단계에 걸쳐 11%)을 생성시켰다. LCMS (M+H)+: m/z = 466.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 -7.32 (m, 1H), 7.19-7.09 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 8.1 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.39-3.28 (m, 1H), 2.87-2.69 (m, 3H), 2.60 (ddd, J = 12.2 Hz, 11.3 Hz, 6.2 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 11.0Hz, 2H), 1.72 (d, J = 12.8Hz, 2H), 1.54 (d, J = 11.9Hz, 1H), 1.49-1.21 (m, 7H), 1.11 (dt, J = 19.6 Hz, 9.8 Hz, 2H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
실시예 10
3-(4-( 사이클로헥실(이소부틸)아미노 )-3-((4- 페닐옥사졸 -2-일)아미노)페닐)부탄산
Figure pct00117
단계 A
메틸 3-(4-( 사이클로헥실(이소부틸)아미노 )-3-((4- 페닐옥사졸 -2-일)아미노)페닐)부타노에이트
톨루엔(2 mL) 중 메틸 3-(3-아미노-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)부타노에이트(120 mg, 0.35 mmol), 2-클로로-4-페닐옥사졸(93 mg, 0.52 mmol) 및 TsOH(10 mg, 0.06 mmol)의 혼합물을 밤새 110℃에서 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 물(5 mL)로 켄칭시키고, EtOAc(10 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 역상 크로마토그래피(40-100% ACN/물, 0.1% 포름산)로 정제하여, 메틸 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-((4-페닐옥사졸-2-일)아미노)페닐)부타노에이트(60 mg, 40% 수율)를 생성시켰다. LCMS (M+H)+: m/z = 490.4.
단계 B
3-(4-( 사이클로헥실(이소부틸)아미노 )-3-((4- 페닐옥사졸 -2-일)아미노)페닐)부탄산
표제 화합물 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-((4-페닐옥사졸-2-일)아미노)페닐)부탄산을 실시예 6과 유사한 방식으로 제조하고, 백색 분말로서 분리하였다(39 mg, 67%). LCMS (M+H)+: m/z = 476.6. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75-7.68 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 10.5, 4.7 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 3.27 (dq, J = 13.2, 6.7 Hz, 1H), 2.91-2.47 (m, 5H), 1.82 (s, 2H), 1.67 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.51 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.44-1.31 (m, 4H), 1.09 (ddd, J = 52.5, 26.5, 12.1 Hz, 5H), 0.79 (d, J = 5.8 Hz, 6H).
에틸 3-(3-아미노-4-(디이소부틸아미노)페닐)부타노에이트의 합성.
Figure pct00118
중간체 에틸 3-(3-아미노-4-(디이소부틸아미노)페닐)부타노에이트를 메틸 3-(3-아미노-4-(디이소부틸아미노)페닐)부타노에이트와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 6.97 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.59 - 6.52 (m, 2H), 4.08 (q, J=7.1 Hz, 4H), 3.13 (d, J=8.5 Hz, 1H), 2.60 - 2.52 (m, 5H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 1.72 (td, J=6.8, 13.5 Hz, 2H), 1.25 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.17 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.6 Hz, 12H).
실시예 11 및 실시예 12
3-(3-((2- 클로로피리미딘 -4-일)아미노)-4-( 디이소부틸아미노 )페닐)부탄산 및 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((2-메톡시피리미딘-4-일)아미노)페닐)부탄산
Figure pct00119
단계 A
에틸 3-(3-((2- 클로로피리미딘 -4-일)아미노)-4-( 디이소부틸아미노 )페닐) 부타노에이트
에틸 3-(3-아미노-4-(디이소부틸아미노)페닐)부타노에이트(98 mg, 0.293 mmol), 2,4-디클로로피리미딘(43.6 mg, 0.293 mmol), 에탄올(2 mL) 및 DIEA(0.184 mL, 1.055 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 95℃에서 교반하였다. 추가 DIEA(0.3 mL)를 첨가하고, 반응물을 2.5시간 동안 110℃에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산 0-100%)로 정제하여, 에틸 3-(3-((2-클로로피리미딘-4-일)아미노)-4-(디이소부틸아미노)페닐)부타노에이트(53 mg, 0.116 mmol, 39.7% 수율)를 생성시켰다. LCMS (M+1)+: 447.39. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.90 (d, J=6.59 Hz, 12 H), 1.18 (t, J=7.14 Hz, 3 H), 1.35 (d, J=6.96 Hz, 3 H), 1.70 (dt, J=13.51, 6.71 Hz, 2 H), 2.45 - 2.72 (m, 6 H), 3.23 - 3.36 (m, 1 H), 4.10 (q, J=7.14 Hz, 2 H), 6.52 (d, J=5.86 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J=8.24, 1.83 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=5.86 Hz, 1 H), 8.22 (br. s., 1 H), 8.63 (br. s., 1 H).
단계 B
3-(3-((2- 클로로피리미딘 -4-일)아미노)-4-( 디이소부틸아미노 )페닐)부탄산 및 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((2-메톡시피리미딘-4-일)아미노)페닐)부탄산
MeOH(1.5 mL) 중 에틸 3-(3-((2-클로로피리미딘-4-일)아미노)-4-(디이소부틸아미노)페닐)부타노에이트(51 mg, 0.112 mmol)의 용액에 LiOH(0.559 mL, 0.559 mmol)(1M/물)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 1.5시간 동안 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 역상 크로마토그래피(MeCN/물 10-90%, 0.05% TFA)로 정제하여, 황색을 띤 고체 포움으로서 트리플루오로아세트산 염으로서 후기 용리 분획 3-(3-((2-클로로피리미딘-4-일)아미노)-4-(디이소부틸아미노)페닐)부탄산(39.4 mg, 0.071 mmol, 63.5% 수율)을 생성시켰다: LCMS (M+1)+: 419.39. 1NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80 (d, J=6.59 Hz, 12 H), 1.21 (d, J=6.96 Hz, 3 H), 1.65 (dt, J=13.37, 6.68 Hz, 2 H), 2.45-2.50 (m, 2H), 2.65 (d, J=6.96 Hz, 4 H), 3.03 - 3.22 (m, 1 H), 5.2-5.4 (브로드 s, 1H), 6.58 (d, J=4.94 Hz, 1 H), 7.06 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.57 (br. s., 1 H), 8.12 (d, J=5.86 Hz, 1 H), 8.95 (s, 1 H). 그리고, 점착성 포움으로서 트리플루오로아세트산 염으로서 초기 용리 분획 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((2-메톡시피리미딘-4-일)아미노)페닐)부탄산(20.8 mg, 0.039 mmol, 35.2% 수율)을 생성시켰다. LCMS (M+1)+: 415.42. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.82 - 0.95 (m, 12 H), 1.35 (d, J=6.96 Hz, 3 H), 1.73 (dt, J=13.19, 6.59 Hz, 2 H), 2.57 - 2.78 (m, 6 H), 3.24 - 3.38 (m, 1 H), 4.19 (br. s., 3 H), 6.36 - 6.66 (m, 1 H), 7.16 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.25 - 7.33 (m, 2 H), 8.27 (br. s., 2 H), 11.42 - 12.09 (m, 1 H).
실시예 13 및 실시예 14
3-(3-((2-클로로피리미딘-4- 일 )아미노)-4-(사이클로헥실( 이소부틸)아미노) 페닐)부탄산 및 3-(4-( 사이클로헥실(이소부틸)아미노 )-3-((2- 메톡시피리미딘 -4-일)아미노)페닐)부탄산
Figure pct00120
표제 화합물 3-(3-((2-클로로피리미딘-4-일)아미노)-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)부탄산 및 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-((2-메톡시피리미딘-4-일)아미노)페닐)부탄산을 메틸 3-(3-아미노-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)부타노에이트를 이용하여 실시예 11/12와 유사한 방식으로 제조하였다. 3-(3-((2-클로로피리미딘-4-일)아미노)-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)부탄산. LCMS (M+1)+: 445.47. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79 (d, J=6.59 Hz, 6 H), 0.98 (br. s., 3 H), 1.11 - 1.41 (m, 7 H), 1.47 (br. s., 1 H), 1.58 - 1.76 (m, 4 H), 2.47 (s, 1 H), 2.54 - 2.69 (m, 1 H), 2.76 (d, J=6.59 Hz, 2 H), 3.05 - 3.18 (m, 1 H), 6.75 (d, J=4.21 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.61 (br. s., 1 H), 8.12 (d, J=5.86 Hz, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 12.08 (br. s., 1 H). 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-((2-메톡시피리미딘-4-일)아미노)페닐)부탄산. LCMS (M+1)+: 441.54. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80 (d, J=6.41 Hz, 6 H), 0.93 - 1.10 (m, 3 H), 1.22 (d, J=6.96 Hz, 6 H),1.49 (br. s., 1 H), 1.58 - 1.84 (m, 4 H), 2.56 (d, J=12.27 Hz, 1 H), 2.79 (d, J=6.23 Hz, 2 H), 3.04 - 3.23 (m, 1 H), 3.5-3.7 (br s, 2H), 3.95 (s, 3 H), 6.69 (br. s., 1 H), 7.07 (d, J=7.87 Hz, 2 H), 7.18 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.79 (br. s., 1 H), 8.13 (d, J=6.59 Hz, 1 H).
실시예 15
3-(4-( 디이소부틸아미노 )-3-((2- 메틸티아졸 -5-일)아미노)페닐)부탄산
Figure pct00121
단계 A
에틸 3-(3-(2- 아세트아미도아세트아미도 )-4-( 디이소부틸아미노 )페닐) 부타노에이트
EtOAc(3 mL) 중 에틸 3-(3-아미노-4-(디이소부틸아미노)페닐)부타노에이트(147 mg, 0.439 mmol), 2-아세트아미도아세트산(57.2 mg, 0.483 mmol) 및 DIEA(0.230 mL, 1.318 mmol)의 용액에 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드(419 mg, 0.659 mmol)(50%/EtOAc)를 첨가하고, 혼합물을 48시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산 0-50%)로 정제하여, 에틸 3-(3-(2-아세트아미도아세트아미도)-4-(디이소부틸아미노)페닐)부타노에이트(197.7 mg, 0.433 mmol, 99% 수율)를 생성시켰다. LCMS (M+1)+: 434.46. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.91 (d, J=6.41 Hz, 12 H), 1.19 (t, J=7.14 Hz, 3 H), 1.28 - 1.34 (m, 3 H), 1.66 (dt, J=13.09, 6.64 Hz, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 2.48 - 2.67 (m, 6 H), 3.20 - 3.35 (m, 1 H), 4.02 - 4.17 (m, 4 H), 6.32 (br. s., 1 H), 6.94 (d, J=7.69 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 9.18 (br. s., 1 H).
단계 B
에틸 3-(4-( 디이소부틸아미노 )-3-((2- 메틸티아졸 -5-일)아미노)페닐) 부타노에이트
톨루엔(3 mL) 중 에틸 3-(3-(2-아세트아미도아세트아미도)-4-(디이소부틸아미노)페닐)부타노에이트(147 mg, 0.322 mmol) 및 로슨 시약(Lawesson's reagent)(107 mg, 0.265 mmol)의 혼합물을 45분 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산 0-10%)로 정제하여, 황색을 띤 진한 오일로서 에틸 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((2-메틸티아졸-5-일)아미노)페닐)부타노에이트(92.5 mg, 0.206 mmol, 63.9% 수율)를 생성시켰다. LCMS (M+1)+: 432.44. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.91 (d, J=6.59 Hz, 12 H), 1.18 (t, J=7.14 Hz, 3 H), 1.25 (d, J=6.96 Hz, 3 H), 1.72 (dt, J=13.28, 6.55 Hz, 2 H), 2.40 - 2.50 (m, 1 H), 2.52 - 2.62 (m, 5 H), 2.67 (s, 3 H), 3.10 - 3.24 (m, 1 H), 4.09 (q, J=7.14 Hz, 2 H), 6.68 (dd, J=8.06, 1.65 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=1.28 Hz, 1 H), 7.06 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 7.14 (br. s., 1 H), 7.30 (s, 1 H).
단계 C
3-(4-( 디이소부틸아미노 )-3-((2- 메틸티아졸 -5-일)아미노)페닐)부탄산
표제 화합물 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((2-메틸티아졸-5-일)아미노)페닐)부탄산을 실시예 11/12 단계 B와 유사한 방식으로 제조하였다. LCMS (M+1)+: 404.44. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.91 (d, J=6.59 Hz, 12 H), 1.29 (d, J=6.96 Hz, 3 H), 1.72 (dt, J=13.14, 6.52 Hz, 2 H), 2.46 - 2.64 (m, 6 H), 2.66 (s, 3 H), 3.19 (d, J=7.69 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=7.14 Hz, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 7.07 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 7.15 (br. s., 1 H), 7.32 (s, 1 H).
실시예 16
3-(4-( 디이소부틸아미노 )-3-((2- 페닐티아졸 -5-일)아미노)페닐)부탄산
Figure pct00122
표제 화합물 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((2-페닐티아졸-5-일)아미노)페닐)부탄산을 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. LCMS (M+1)+: 466.51. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.88 (d, J=6.64 Hz, 12 H), 1.19 (d, J=6.84 Hz, 3 H), 1.66 (dt, J=13.33, 6.71 Hz, 2 H), 2.42 - 2.47 (m, 2 H), 2.61 (d, J=7.23 Hz, 4 H), 3.02 - 3.15 (m, 1 H), 6.79 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 7.19 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.36 - 7.54 (m, 3 H), 7.58 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.85 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 12.08 (br. s., 1 H).
실시예 17
3-(4-( 디이소부틸아미노 )-3-((2-( 에톡시카르보닐 )티아졸-5-일)아미노)페닐)부탄산
Figure pct00123
단계 A
에틸 3-(3-(2- 아미노아세트아미도 )-4-( 디이소부틸아미노 )페닐) 부타노에이트
EtOAc(3 mL) 중 에틸 3-(3-아미노-4-(디이소부틸아미노)페닐)부타노에이트(142 mg, 0.425 mmol)의 용액에 2-((터트-부톡시카르보닐)아미노)아세트산(82 mg, 0.467 mmol) 및 DIEA(0.222 mL, 1.274 mmol)를 첨가한 후, 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드(405 mg, 0.637 mmol)(50%/EtOAc)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 물(2X)로 세척하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 에틸 3-(3-(2-((터트-부톡시카르보닐)아미노)아세트아미도)-4-(디이소부틸아미노)페닐)부타노에이트(220 mg, 0.447 mmol, 105% 수율)를 생성시켰다. 이러한 잔여물을 0℃에서 디클로로메탄(1.5 mL)에 용해시키고, TFA(1.5 mL)를 첨가하였다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반 후, 혼합물을 농축시키고, EtOAc와 포화 NaHCO3/물 사이에 분배하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 오렌지색 오일로서 에틸 3-(3-(2-아미노아세트아미도)-4-(디이소부틸아미노)페닐)부타노에이트(160 mg, 0.409 mmol, 96% 수율)를 생성시켰다. LCMS (M+1)+: 392.52. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.90 (d, J=6.44 Hz, 12 H), 1.18 (t, J=7.13 Hz, 3 H), 1.30 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 1.65 (dt, J=13.43, 6.66 Hz, 2 H), 1.92 (br. s., 3 H), 2.46 - 2.68 (m, 5 H), 3.17 - 3.33 (m, 1 H), 3.53 (s, 2 H), 4.09 (q, J=7.23 Hz, 2 H), 6.91 (dd, J=8.20, 1.95 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 8.40 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 10.01 (br. s., 1 H).
단계 B
에틸 3-(4-( 디이소부틸아미노 )-3-(2-(2,2,2- 트리플루오로아세트아미도 ) 아세트아미도 )페닐)부타노에이트
0℃에서 DCM(3 mL) 중 에틸 3-(3-(2-아미노아세트아미도)-4-(디이소부틸아미노)페닐)부타노에이트(157 mg, 0.401 mmol)의 용액에 TEA(0.140 mL, 1.002 mmol) 및 TFAA(0.062 mL, 0.441 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄과 저온의 반-포화 NaHCO3/물 사이에 분배하였다. 유기상을 농축시켜, 에틸 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-(2-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)아세트아미도)페닐)부타노에이트(209 mg, 0.386 mmol, 96% 수율)를 생성시켰다. LCMS (M+1)+: 488.3. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.83 - 0.97 (m, 12 H), 1.18 (t, J=7.14 Hz, 3 H), 1.31 (d, J=6.96 Hz, 3 H), 1.67 (dt, J=13.41, 6.75 Hz, 2 H), 2.49 - 2.70 (m, 6 H), 3.06 - 3.19 (m, 1 H), 4.09 (q, J=7.14 Hz, 2 H), 4.17 (d, J=4.21 Hz, 2 H), 6.98 (dd, J=8.15, 1.92 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 7.33 (br. s., 1 H), 8.28 (d, J=1.46 Hz, 1 H), 9.30 (br. s., 1 H).
단계 C
에틸 3-(4-( 디이소부틸아미노 )-3-((2-( 트리플루오로메틸 )티아졸-5-일)아미노)페닐)부타노에이트
톨루엔(4 mL) 중 에틸 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-(2-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)아세트아미도)페닐)부타노에이트(201 mg, 0.371 mmol)의 용액에 로슨 시약(105 mg, 0.260 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 질소 대기하에서 100℃에서 교반하였다. 추가 로슨 시약(70 mg)을 첨가하였다. 2.5시간 후, 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산 0-5%)로 정제하여, 황색 오일로서 에틸 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)아미노)페닐)부타노에이트(143 mg, 0.294 mmol, 79% 수율)를 생성시켰다. LCMS (M+1)+: 486.2. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.82 - 0.99 (m, 12 H), 1.18 (t, J=7.14 Hz, 3 H), 1.25 - 1.35 (m, 3 H), 1.71 (d, J=6.04 Hz, 2 H), 2.44 - 2.73 (m, 6 H), 3.16 - 3.34 (m, 1 H), 4.09 (q, J=7.14 Hz, 2 H), 6.81 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.06 (br. s., 1 H), 7.13 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.92 (br. s., 1 H).
단계 D
3-(4-( 디이소부틸아미노 )-3-((2-( 에톡시카르보닐 )티아졸-5-일)아미노)페닐)부탄산
EtOH(3 mL) 중 에틸 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)아미노)페닐)부타노에이트(138 mg, 0.284 mmol)의 용액에 LiOH(1.421 mL, 1.421 mmol)(1M/물)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 18시간 동안 60℃에서 교반하였다. 추가 LiOH(1.421 mL, 1.421 mmol) 및 THF(1 mL)를 첨가하고, 교반을 2시간 동안 70℃에서 지속시켰다. 혼합물을 EtOAc와 1N HCl/물 사이에 분배하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산 0-25-100%, 생성물은 25-30%에서 용리됨)로 정제하여, 황색 오일로서 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((2-(에톡시카르보닐)티아졸-5-일)아미노)페닐)부탄산(35 mg, 0.070 mmol, 24.55% 수율)을 생성시켰다. LCMS (M+1)+: 462.52. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.83 (d, J=6.41 Hz, 12 H), 1.21 (d, J=6.96 Hz, 3 H), 1.30 (t, J=7.05 Hz, 3 H), 1.65 (dt, J=13.19, 6.59 Hz, 2 H), 2.47-2.50 (m, 2H), 2.64 (d, J=6.96 Hz, 4 H), 3.12 (m, 1 H), 4.31 (q, J=7.02 Hz, 2 H), 6.90 - 6.98 (m, 1 H), 7.15 - 7.24 (m, 2 H), 7.56 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 12.06 (s, 1 H).
실시예 18
3-(4-( 디이소부틸아미노 )-3-(피리딘-4- 일아미노 )페닐)부탄산
Figure pct00124
단계 A
3-(3-아미노-4-( 디이소부틸아미노 )페닐)부탄산
물(12 ml) 및 MeOH(30 ml) 중 에틸 3-(3-아미노-4-(디이소부틸아미노)페닐)부타노에이트(1.00g, 2.99 mmol)의 용액에 LiOH(1.016 g, 42.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 pH 4로 산성화시키고, 메탄올의 대부분을 증발시키고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 유기층을 분리시켰다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 3-(3-아미노-4-(디이소부틸아미노)페닐)부탄산(823 mg, 2.69 mmol, 90% 수율)을 생성시키고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS ESI (M+H)+: m/z = 307.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.92 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 6.55 (s, 1 H) 6.44 (d, J=7.51 Hz, 1 H) 2.92 - 3.01 (m, 1 H) 2.31 - 2.51 (m, 6 H) 1.64 (dt, J=13.41, 6.75 Hz, 2 H) 1.15 (d, J=6.78 Hz, 3 H) 0.85 (d, J=6.59 Hz, 12 H).
단계 B
3-(4-( 디이소부틸아미노 )-3-(피리딘-4- 일아미노 )페닐)부탄산
MeCN(3 mL) 중 3-(3-아미노-4-(디이소부틸아미노)페닐)부탄산(230 mg, 0.751 mmol), 피리딘-4-일보론산(158 mg, 1.285 mmol), 2,2'-바이피리딜(23.42 mg, 0.150 mmol) 및 NiCl2.6H2O(35.7 mg, 0.150 mmol)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하고, 유기물을 분리시키고, 농축시키고, 잔여물을 역상 크로마토그래피(10-90 MeCN/H2O + 포름산)로 정제하여, 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-(피리딘-4-일아미노)페닐)부탄산(9 mg, 0.022 mmol, 2.97% 수율)을 생성시켰다. LCMS ESI (M+H)+: m/z = 384.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.17 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 7.58 (s, 1 H), 7.10 - 7.18 (m, 2 H), 6.92 - 6.98 (m, 1 H), 6.84 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 3.05 - 3.17 (m, 1 H), 2.62 (d, J=7.1 Hz, 4 H), 2.42 - 2.51 (m, 2 H), 1.65 (dt, J=13.4, 6.7 Hz, 2 H), 1.21 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 0.80 (d, J=6.4 Hz, 12 H)
실시예 19
3-(4-( 사이클로헥실(이소부틸)아미노 )-3-( 사이클로헥실아미노 )페닐)부탄산
Figure pct00125
단계 A
3-(3-아미노-4-( 사이클로헥실(이소부틸)아미노 )페닐)부탄산
EtOAc 중 (E)-에틸 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-니트로페닐)부트-2-에노에이트(2.3 g, 5.92 mmol) 및 Pd/C(0.63 g, 0.592 mmol)의 현탁액을 3시간 동안 50 psi에서 수소처리하였다. 촉매를 셀라이트의 플러그를 통해 여과시키고, 여과액을 농축시켜, 와인-적색 오일을 생성시켰다. 이러한 오일을 MeOH(40.0 mL)에 용해시키고, 4시간 동안 실온에서 LiOH(4.85 g, 118 mmol)(40mL 물에 용해 상태)를 처리하였다. 반응 혼합물을 1M HCl로 pH 4로 산성화시키고, 메탄올의 대부분을 증발시켰다. EtOAc를 첨가하고, 유기물을 분리시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜, 3-(3-아미노-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)부탄산을 생성시켰다. LCMS ESI (M+H)+: m/z = 333.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.23 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 6.72 - 6.90 (m, 2 H), 2.90 - 3.14 (m, 3 H), 2.46 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 1.91 (s, 2 H), 1.72 (d, J=12.1 Hz, 2 H), 1.33 - 1.61 (m, 4 H), 0.98 - 1.21 (m, 7 H), 0.70-0.84 (m, 6 H).
단계 B
3-(4-( 사이클로헥실(이소부틸)아미노 )-3-( 사이클로헥실아미노 )페닐)부탄산
30분 동안 실온에서 MeCN(1.0 mL) 중 3-(3-아미노-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)부탄산(52 mg, 0.156 mmol)의 용액에 사이클로헥사논(18.42 mg, 0.188 mmol), 아세트산(0.018 mL, 0.313 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(49.7 mg, 0.235 mmol)를 처리하였다. 반응 혼합물을 역상 크로마토그래피를 통해 직접 정제하여, 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(사이클로헥실아미노)페닐)부탄산(38 mg, 0.087 mmol, 55.7% 수율)을 생성시켰다. LCMS ESI (M+H)+: m/z = 415.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 6.91 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 6.37 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 4.79 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 2.90 - 3.06 (m, 2 H), 2.35 - 2.47 (m, 4 H), 1.85-1.99 (m, 2 H), 0.97 - 1.79 (m, 23 H), 0.70-0.85 (m, 6 H).
실시예 20
3-(4-( 사이클로헥실(이소부틸)아미노 )-3-((티오펜-2- 일메틸 )아미노)페닐)부탄산
Figure pct00126
표제 화합물 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-((티오펜-2-일메틸)아미노)페닐)부탄산을 실시예 19와 유사한 방식으로 제조하였다. 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-((티오펜-2-일메틸)아미노)페닐)부탄산을 분리하였다(49 mg, 0.109 mmol, 72.2% 수율). LCMS ESI (M+H)+: m/z = 429.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.38 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 7.06 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J=4.9, 3.5 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 6.45 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 5.27 (t, J=6.1 Hz, 1 H), 4.52 (dd, J=14.7, 5.5 Hz, 2 H), 2.91 - 3.07 (m, 2 H), 2.35 - 2.47 (m, 3 H), 1.61 - 1.80 (m, 4 H), 1.48 - 1.58 (m, 1 H), 1.34 - 1.47 (m, 1 H), 1.11 - 1.32 (m, 7 H), 0.95 - 1.08 (m, 2 H), 0.75 (d, J=6.4 Hz, 6 H).
실시예 21
3-(4-( 사이클로헥실(이소부틸)아미노 )-3-((티아졸-2- 일메틸 )아미노)페닐)부탄산
Figure pct00127
표제 화합물 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-((티아졸-2-일메틸)아미노)페닐)부탄산을 실시예 19와 유사한 방식으로 제조하였다. 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-((티아졸-2-일메틸)아미노)페닐)부탄산을 분리하였다(36 mg, 0.080 mmol, 52.9% 수율). LCMS ESI (M+H)+: m/z = 430.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.74 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.41 - 6.53 (m, 2 H), 5.76 (t, J=6.3 Hz, 1 H), 4.69 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 2.91 - 3.04 (m, 2 H), 2.29 - 2.47 (m, 3 H), 1.85 - 1.97 (m, 1 H), 1.62 - 1.80 (m, 3 H), 1.49 - 1.60 (m, 1 H), 1.37 - 1.47 (m, 1 H), 0.96 - 1.35 (m, 9 H), 0.72 - 0.85 (m, 6 H).
실시예 22
3-(4-( 사이클로헥실(이소부틸)아미노 )-3-((티아졸-5- 일메틸 )아미노)페닐)부탄산
Figure pct00128
표제 화합물 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-((티아졸-5-일메틸)아미노)페닐)부탄산을 실시예 19와 유사한 방식으로 제조하였다. 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-((티아졸-5-일메틸)아미노)페닐)부탄산을 분리하였다(36 mg, 0.080 mmol, 52.9% 수율). LCMS ESI (M+H)+: m/z = 430.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.74 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.41 - 6.53 (m, 2 H), 5.76 (t, J=6.3 Hz, 1 H), 4.69 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 2.91 - 3.04 (m, 2 H), 2.29 - 2.47 (m, 3 H), 1.85 - 1.97 (m, 1 H), 1.62 - 1.80 (m, 3 H), 1.49 - 1.60 (m, 1 H), 1.37 - 1.47 (m, 1 H), 0.96 - 1.35 (m, 9 H), 0.72 - 0.85 (m, 6 H).
실시예 23
3-(4-(사이클로헥실( 이소부틸)아미노) -3-((2-메틸벤질)아미노)페닐)부탄산
Figure pct00129
표제 화합물 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-((2-메틸벤질)아미노)페닐)부탄산을 실시예 19와 유사한 방식으로 제조하였다. 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-((2-메틸벤질)아미노)페닐)부탄산을 분리하였다(48 mg, 0.104 mmol, 69.4% 수율). LCMS ESI (M+H)+: m/z = 437.14. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.23 - 7.31 (m, 1 H), 7.09 - 7.23 (m, 3 H), 6.94 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.40 - 6.52 (m, 2 H), 5.03 (t, J=5.4 Hz, 1 H), 4.14 - 4.35 (m, 2 H), 2.92 - 3.06 (m, 2 H), 2.31 - 2.48 (m, 6 H), 1.47 - 1.80 (m, 5 H), 0.93 - 1.46 (m, 10 H), 0.74 (d, J=6.2 Hz, 6 H).
실시예 24
3-(4-( 디이소부틸아미노 )-3-((4- 메틸티아졸 -2-일)아미노)페닐)부탄산
Figure pct00130
단계 A
이소프로필 3-(4-( 디이소부틸아미노 )-3-((4- 메틸티아졸 -2-일)아미노)페닐) 부타노에이트
iPrOH(1.5 mL) 중 에틸 3-(3-아미노-4-(디이소부틸아미노)페닐)부타노에이트(0.100 g, 0.30 mmol), 2-클로로-4-메틸티아졸(0.120 g, 0.90 mmol), 및 p-톨루엔설폰산(0.057 g, 0.30 mmol)의 용액을 3일 동안 80℃ 및 1일 동안 90℃에서 가열하였다. 포화 소듐 바이카르보네이트 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜, 이소프로필 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((4-메틸티아졸-2-일)아미노)페닐)부타노에이트를 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 B
3-(4-( 디이소부틸아미노 )-3-((4- 메틸티아졸 -2-일)아미노)페닐)부탄산
표제 화합물 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((4-메틸티아졸-2-일)아미노)페닐)부탄산을 실시예 1, 단계 B와 유사한 방식으로 제조하였다. 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((4-메틸티아졸-2-일)아미노)페닐)부탄산을 백색 고체로서 분리하였다(0.003 g, 2%). LCMS (M + H)+: m/z = 404.4. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 7.75 (s, 1 H), 7.24 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=8.03 Hz, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 3.21 - 3.30 (m, 1 H), 2.51 - 2.72 (m, 6 H), 2.31 (s, 3 H), 1.70 (m, 2 H), 1.35 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 0.94 (d, J=6.53 Hz, 12 H).
실시예 25
3-(3-((3- 클로로 -1,2,4- 티아디아졸 -5-일)아미노)-4-( 디이소부틸아미노 )페닐)부탄산
Figure pct00131
표제 화합물 3-(3-((3-클로로-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-4-(디이소부틸아미노)페닐)부탄산을 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. 단계 A에서, 3,5-디클로로-1,2,4-티아디아졸, DMF, 및 90℃를 이용하였다. 단계 B에서, LiOH, THF, MeOH, 및 물을 이용하였다. 3-(3-((3-클로로-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-4-(디이소부틸아미노)페닐)부탄산을 고체로서 분리하였다(35 mg, 73%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80 (d, J=6.53 Hz, 12 H) 1.21 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 1.67 (dt, J=13.18, 6.46 Hz, 2 H) 2.72 (d, J=6.78 Hz, 5 H) 3.02 - 3.21 (m, 2 H) 7.07 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.50 (br. s., 1 H) 10.05 (s, 1 H) 11.98 (s, 1 H).
실시예 26
3-(3-((5- 사이클로프로필 -1,3,4- 티아디아졸 -2-일)아미노)-4-( 디이소부틸아미 노)페닐)부탄산 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00132
단계 A
에틸 3-(4-( 디이소부틸아미노 )-3- 이소티오시아네이토페닐 ) 부타노에이트
DCM(2 mL) 중 에틸 3-(3-아미노-4-(디이소부틸아미노)페닐)부타노에이트(100 mg, 0.299 mmol)에 O,O-디(피리딘-2-일)카르보노티오에이트(83 mg, 0.359 mmol)를 첨가하고, 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하여, 에틸 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-이소티오시아네이토페닐)부타노에이트를 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 B
에틸 3-(3-(2-( 사이클로프로판카르보닐 ) 하이드라진카르보티오아미도 )-4-( 디이소부틸아미노 )페닐)부타노에이트
에탄올(2.00 mL) 중 에틸 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-이소티오시아네이토페닐)부타노에이트에 사이클로프로판카르보하이드라지드(35.9 mg, 0.359 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 50℃에서 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 용매를 제거하여, 에틸 3-(3-(2-(사이클로프로판카르보닐)하이드라진카르보티오아미도)-4-(디이소부틸아미노)페닐)부타노에이트를 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 C
에틸 3-(3-((5- 사이클로프로필 -1,3,4- 티아디아졸 -2-일)아미노)-4-( 디이소부틸아미노 )페닐)부타노에이트
에틸 3-(3-(2-(사이클로프로판카르보닐)하이드라진카르보티오아미도)-4-(디이소부틸아미노)페닐)부타노에이트에 농축된 H2SO4(0.319 mL, 5.98 mmol)를 적가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음-물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0-10% EA)로 정제하여, 무색 오일로서 에틸 3-(3-((5-사이클로프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노)-4-(디이소부틸아미노)페닐)부타노에이트(57 mg, 0.117 mmol, 39.1% 수율, 3 단계)를 생성시켰다.
단계 D
3-(3-((5-사이클로프로필-1,3,4- 티아디아졸 -2- 일 )아미노)-4-(디이소부틸아미노)페닐)부탄산, 트리플루오로아세트산 염
에틸 3-(3-((5-사이클로프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노)-4-(디이소부틸아미노)페닐)부타노에이트(1 mL)에 1N LiOH(1 mL) 및 MeOH(1 mL)를 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 반응 혼합물을 1N HCl로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 건조시켜, 잔여물을 생성시키고, 이를 역상 크로마토그래피(ACN/물 10-90%, 0.05% TFA)로 정제하여, 백색 고체로서 트리플루오로아세트산 염으로서 3-(3-((5-사이클로프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노)-4-(디이소부틸아미노)페닐)부탄산(46 mg, 0.084 mmol, 28.3% 수율)을 획득하였다. LCMS (M+H)+: m/z = 431.5. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.50 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.08 (d, J=6.8 Hz, 4H), 2.61 (d, J=7.5 Hz, 2H), 2.22 (t, J=4.6 Hz, 1H), 1.70 (td, J=6.7, 13.4 Hz, 2H), 1.33 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.18 - 1.11 (m, 2H), 1.03 - 0.98 (m, 2H), 0.93 (d, J=6.6 Hz, 12H).
실시예 27
3-(4-( 디이소부틸아미노 )-3-((5-페닐-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)아미노)페닐)부탄산, 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00133
표제 화합물 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노)페닐)부탄산을 실시예 26과 유사한 방식으로 제조하였다. 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노)페닐)부탄산을 32% 수율(4 단계)로 분리하였다. LCMS (M+H)+: m/z = 467.4. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 7.86 - 7.77 (m, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.06 (q, J=7.2 Hz, 1H), 3.26 - 3.21 (m, 1H), 2.65 (d, J=6.8 Hz, 4H), 2.62 - 2.51 (m, J=7.6, 10.7 Hz, 1H), 1.97 (s, 2H), 1.66 (td, J=6.7, 13.4 Hz, 2H), 1.31 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.23 - 1.16 (m, 2H), 0.89 (d, J=6.6 Hz, 12H).
실시예 28
3-(4-( 디이소부틸아미노 )-3-((5- 메틸 -1,3,4- 티아디아졸 -2-일)아미노)페닐)부탄산
Figure pct00134
표제 화합물 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노)페닐)부탄산을 실시예 26과 유사한 방식으로 제조하였다. 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노)페닐)부탄산을 16% 수율(4 단계)로 분리하였다. LCMS (M+H)+: m/z = 405.5. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.55 (s, 1H), 7.40 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=1.9, 8.3 Hz, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 3.01 (d, J=7.0 Hz, 4H), 2.62 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.70 (td, J=6.8, 13.4 Hz, 2H), 1.33 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.6 Hz, 12H).
실시예 29
3-(4-( 사이클로헥실(이소부틸)아미노 )-3-((5-( 트리플루오로메틸 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)아미노)페닐)부탄산
Figure pct00135
표제 화합물 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-((5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노)페닐)부탄산을 실시예 26과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 0.77 - 1.03 (m, 6 H) 1.00 - 1.42 (m, 10 H) 1.61 (d, J=12.45 Hz, 1 H) 1.80 (d, J=10.80 Hz, 3 H) 2.00 (br. s., 2 H) 2.63 (d, J=7.33 Hz, 4 H) 7.20 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.36 - 7.54 (m, 1 H) 7.58 (br. s., 1 H).
실시예 30
3-(3-((3-사이클로프로필-1,2,4- 티아디아졸 -5- 일 )아미노)-4-(디이소부틸아미노)페닐)부탄산, 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00136
단계 A
에틸 3-(3-((3- 사이클로프로필 -1,2,4- 티아디아졸 -5-일)아미노)-4-( 디이소부틸아미노 )페닐)부타노에이트
에틸 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-이소티오시아네이토페닐)부타노에이트에 THF(2 mL), 사이클로프로판카르복시이미다미드 하이드로클로라이드(39.7 mg, 0.329 mmol), Cs2CO3(292 mg, 0.897 mmol)를 첨가하고, 교반 하에서, 구리(II) 트리플루오로메탄설포네이트(5.41 mg, 0.015 mmol)(녹색)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 50℃에서 공기에 개방시켜 교반하였다. 용매를 제거하여, 에틸 3-(3-((3-사이클로프로필-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-4-(디이소부틸아미노)페닐)부타노에이트를 생성시키고, 이를 정제 없이 사용하였다.
단계 B
3-(3-((3-사이클로프로필-1,2,4- 티아디아졸 -5- 일 )아미노)-4-(디이소부틸아미노)페닐)부탄산, 트리플루오로아세트산 염
THF(1 mL) 중 에틸 3-(3-((3-사이클로프로필-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-4-(디이소부틸아미노)페닐)부타노에이트에 1N LiOH(1N, 1 mL) 및 MeOH(1 mL)를 첨가하고, 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 혼합물을 1N HCl로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 역상 크로마토그래피(ACN/물 10-90%, 0.05% TFA)로 정제하여, 백색 고체로서 3-(3-((3-사이클로프로필-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-4-(디이소부틸아미노)페닐)부탄산, 트리플루오로아세트산 염(45 mg, 0.082 mmol, 27.4% 수율)을 획득하였다. LCMS (M+H)+: m/z = 431.4. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.47 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=1.3, 8.2 Hz, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 2.75 (d, J=6.8 Hz, 4H), 2.62 - 2.57 (m, 2H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 1.69 (td, J=6.7, 13.4 Hz, 2H), 1.33 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.10 - 0.98 (m, 4H), 0.91 (d, J=6.6 Hz, 12H).
실시예 31
3-(4-( 디이소부틸아미노 )-3-((3- 메틸 -1,2,4- 티아디아졸 -5-일)아미노)페닐)부탄산
Figure pct00137
표제 화합물 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)페닐)부탄산을 실시예 30과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 (d, J=6.53 Hz, 12 H) 1.23 (d, J=6.27 Hz, 3 H) 1.50 - 1.79 (m, 2 H) 2.38 (s, 3 H) 2.48 (br. s., 2 H) 2.66 (d, J=7.03 Hz, 4 H) 3.03 - 3.22 (m, 1 H) 7.00 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 9.47 (br. s., 1 H).
실시예 32
3-(3-((3- 브로모 -1,2,4- 티아디아졸 -5-일)아미노)-4-( 디이소부틸아미노 )페닐)부탄산
Figure pct00138
표제 화합물 3-(3-((3-브로모-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-4-(디이소부틸아미노)페닐)부탄산을 실시예 30과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 0.92 (d, J=6.53 Hz, 12 H) 1.34 (d, J=5.77 Hz, 3 H) 1.71 (dt, J=13.30, 6.65 Hz, 2 H) 2.58 (br. s., 2 H) 2.70 (d, J=7.03 Hz, 4 H) 3.24 - 3.31 (m, 1 H) 7.12 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.41 (s, 1 H).
실시예 33
3-(4-( 사이클로헥실(이소부틸)아미노 )-3-((3-( 트리플루오로메틸 )-1,2,4- 티아디아졸 -5-일)아미노)페닐)부탄산
Figure pct00139
표제 화합물인 화합물 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-((3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)페닐)부탄산을 실시예 30과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 0.85 (d, J=6.41 Hz, 6 H) 0.95 - 1.22 (m, 3 H) 1.21 - 1.51 (m, 7 H) 1.57 (d, J=10.44 Hz, 1 H) 1.74 (d, J=11.90 Hz, 2 H) 1.89 (d, J=11.35 Hz, 2 H) 2.50 - 2.72 (m, 3 H) 2.87 (d, J=6.59 Hz, 2 H) 7.08 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.63 (s, 1 H).
실시예 34
3-(4-( 디이소부틸아미노 )-3-((3-( 트리플루오로메틸 )-1,2,4- 티아디아졸 -5-일)아미노)페닐)부탄산
Figure pct00140
표제 화합물 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)페닐)부탄산을 실시예 30과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 0.90 (d, J=6.59 Hz, 12 H) 1.33 (d, J=6.04 Hz, 3 H) 1.71 (dt, J=13.37, 6.68 Hz, 2 H) 2.50 - 2.66 (m, 2 H) 2.70 (d, J=7.14 Hz, 4 H) 3.23 - 3.29 (m, 1 H) 7.11 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 7.51 (s, 1 H).
(E)-5-브로모-3-(부트-2-엔-1-일)-2-프로폭시아닐린의 합성.
Figure pct00141
단계 A
4- 브로모 -1-( 부트 -3-엔-2- 일옥시 )-2-니트로벤젠
0℃에서, THF(300 mL) 중 부트-3-엔-2-올(24.5 g, 0.34 mol)의 교반된 용액에 NaH(60%, 13.5 g, 0.34 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 0℃에서 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠(37 g, 0.17 mol)으로 처리하였다. 반응물을 1시간 동안 10℃에서 교반한 후, -5℃에서 1 N HCl로 약 pH 7로 산성화시키고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(5-15% EtOAc/PE)로 정제하여, 무색 오일로서 4-브로모-1-(부트-3-엔-2-일옥시)-2-니트로벤젠(30 g, 67%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.89 (ddd, J = 17.1, 10.6, 6.2 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 27.1, 14.0 Hz, 2H), 4.87 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
단계 B
(E)-4- 브로모 -2-( 부트 -2-엔-1-일)-6-니트로페놀
디글라임(160 mL) 중 4-브로모-1-(부트-3-엔-2-일옥시)-2-니트로벤젠(30 g, 0.11 mol)의 용액을 밤새 150℃에서 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, DCM(300 mL)과 물(100 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리시키고, 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(5-15% EtOAc/PE)로 정제하여, 황색 오일로서 (E)-4-브로모-2-(부트-2-엔-1-일)-6-니트로페놀(27 g, 90%)을 생성시켰다. LCMS (M+H)+: m/z = 272.1.
단계 C
(E)-5- 브로모 -1-( 부트 -2-엔-1-일)-3-니트로-2- 프로폭시벤젠
실온에서 DMF(270 mL) 중 (E)-4-브로모-2-(부트-2-엔-1-일)-6-니트로페놀(27 g, 0.099 mol)의 용액에 K2CO3(30.2 g, 0.21 mol) 및 1-요오도프로판(22.7 g, 0.2 mol)을 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5시간 동안 50℃에서 교반한 후, 이를 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 EtOAc(250 mL)와 물(80 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리시키고, 유기층을 염수(80 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(100% PE)로 정제하여, 황색 오일로서 (E)-5-브로모-1-(부트-2-엔-1-일)-3-니트로-2-프로폭시벤젠(21 g, 68%)을 생성시켰다. LCMS (M+H)+: m/z = 314.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.63 - 5.46 (m, 2H), 3.88 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.38 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.72 (dd, J = 5.9, 1.0 Hz, 3H), 1.07 - 1.00 (m, 3H).
단계 D
(E)-5- 브로모 -3-( 부트 -2-엔-1-일)-2- 프로폭시아닐린
0℃에서 EtOH(160 mL) 및 H2O(20 mL) 중 (E)-5-브로모-1-(부트-2-엔-1-일)-3-니트로-2-프로폭시벤젠(8.0 g, 0.025 mol)의 용액에 NH4Cl(20.0 g, 0.38 mol) 및 아연 분말(25.0 g 0.38 mol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 8시간 동안 25℃에서 교반한 후, 이를 여과시켜 과량의 아연 분말을 제거하였다. 여과액을 농축시키고, 잔여물을 EtOAc(200 mL)와 물(60 mL) 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(10-50% EtOAa/PE)로 정제하여, 적색 오일로서 (E)-5-브로모-3-(부트-2-엔-1-일)-2-프로폭시아닐린(6.15 g, 85%)을 생성시켰다. LCMS (M+H)+: m/z = 284.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.52 (dt, J = 5.1, 2.7 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.73 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.26 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 1.85-1.74 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 3H), 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 35
3-(3-( 벤조[d]옥사졸 -2- 일아미노 )-5-부틸-4- 프로폭시페닐 ) 부탄산
Figure pct00142
단계 A
메틸 (E)-3-(3-((E)- 부트 -2-엔-1-일)-5-니트로-4- 프로폭시페닐 ) 부트 -2- 에노에이트
DMF(6 mL) 중 (E)-5-브로모-1-(부트-2-엔-1-일)-3-니트로-2-프로폭시벤젠(500 mg, 1.59 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드(103 mg, 0.32 mmol), 메틸 (E)-부트-2-에노에이트(478 mg, 4.77 mmol), TEA(324 mg, 3.18 mmol)의 용액에 디클로로비스(트리스(2-톨릴)포스핀)팔라듐(62 mg, 0.08 mmol)을 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2(3x)로 퍼징시키고, 4시간 동안 110℃에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 잔여물을 EtOAc(10 mL)와 물(5 mL) 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 유기층을 염수(5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(100% PE)로 정제하여, 황색 오일로서 (E)-메틸 3-(3-((E)-부트-2-엔-1-일)-5-니트로-4-프로폭시페닐)부트-2-에노에이트(193 mg, 36%)를 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.59-5.52 (m, 2H), 3.91 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.41 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 2.55 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.83 (dd, J = 14.1, 6.8 Hz, 2H), 1.74-1.69 (m, 3H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
단계 B
메틸 3-(3-아미노-5-부틸-4-프로폭시페닐)부타노에이트
EtOAc(6 mL) 중 (E)-메틸 3-(3-((E)-부트-2-엔-1-일)-5-니트로-4-프로폭시페닐)부트-2-에노에이트(193 mg, 0.58 mmol)의 용액에 10% 탄소 상 팔라듐(40 mg)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2(3 x)로 퍼징시키고, 1시간 동안 50℃에서 H2 대기하에서 교반하였다. 팔라듐 촉매를 제거하기 위한 여과 후, 여과액을 농축시켜, 황색 오일로서 메틸 3-(3-아미노-5-부틸-4-프로폭시페닐)부타노에이트(164 mg, 93%)를 생성시켰다. LCMS (M+H)+: m/z = 308.1.
단계 C
3-(3-( 벤조[d]옥사졸 -2- 일아미노 )-5-부틸-4- 프로폭시페닐 )부탄산
표제 화합물인 화합물 3-(3-(벤조[d]옥사졸-2-일아미노)-5-부틸-4-프로폭시페닐)부탄산을 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. 3-(3-(벤조[d]옥사졸-2-일아미노)-5-부틸-4-프로폭시페닐)부탄산(46 mg, 2 단계에 걸쳐 40%). LCMS (M+H)+: m/z = 411.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.13 (td, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.38-3.27 (m, 1H), 2.73 (dd, J = 15.4, 6.1 Hz, 1H), 2.68-2.58 (m, 3H), 1.93-1.82 (m, 2H), 1.60 (tt, J = 7.9, 6.5 Hz, 2H), 1.45-1.33 (m, 5H), 1.11 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 36
3-(3-부틸-5-((3- 클로로 -1,2,4- 티아디아졸 -5- 일 )아미노)-4-프로폭시 페닐 )부탄산, 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00143
단계 A
(E)- 메틸 3-(3-아미노-5-((E)- 부트 -2-엔-1-일)-4- 프로폭시페닐 ) 부트 -2- 에노에이트
DMF(20 mL) 중 (E)-5-브로모-3-(부트-2-엔-1-일)-2-프로폭시아닐린(1000 mg, 3.52 mmol) 및 (E)-메틸 부트-2-에노에이트(1.238 mL, 17.59 mmol)에 TEA(1.471 mL, 10.56 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 탈기시켰다. 이후, 팔라듐(II) 아세테이트(39.5 mg, 0.176 mmol) 및 트리-o-톨릴포스핀(75.0 mg, 0.246 mmol)을 첨가하고, 1회 탈기시키고, 2시간 동안 110℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 pH 4.0으로 산성화시키고, EtOAc(2 x 20 ml)로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(5-20% EtOAc/헥산)로 정제하여, (E)-메틸 3-(3-아미노-5-((E)-부트-2-엔-1-일)-4-프로폭시페닐)부트-2-에노에이트(276 mg, 0.910 mmol, 25.9% 수율)를 생성시켰다. LCMS (M+H)+: m/z = 304.3. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 6.75 - 6.68 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 5.62 - 5.46 (m, 2H), 4.12 (d, J=7.1 Hz, 1H), 3.90 - 3.70 (m, 4H), 3.31 (d, J=5.2 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.04 (s, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.68 (d, J=5.4 Hz, 3H), 1.26 (t, J=7.1 Hz, 1H), 1.07 (t, J=7.4 Hz, 3H).
단계 B
메틸 3-(3-아미노-5-부틸-4- 프로폭시페닐 ) 부타노에이트
EtOAc(20 mL) 중 (E)-메틸 3-(3-아미노-5-((E)-부트-2-엔-1-일)-4-프로폭시페닐)부트-2-에노에이트(275 mg, 0.906 mmol)에 10% Pd-C(135 mg, 0.127 mmol)를 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 H2 대기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 건조시켜, 갈색 오일로서 메틸 3-(3-아미노-5-부틸-4-프로폭시페닐)부타노에이트(255 mg, 0.771 mmol, 85% 수율)를 생성시켰다. LCMS (M+H)+: m/z = 308.3. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 6.43 (d, J=8.1 Hz, 2H), 3.75 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.15 - 3.08 (m, 1H), 2.61 - 2.42 (m, 4H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.57 (quin, J=7.6 Hz, 2H), 1.43 - 1.31 (m, 2H), 1.28 - 1.20 (m, 3H), 1.06 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.93 (t, J=7.3 Hz, 3H).
단계 C
3-(3-부틸-5-((3- 클로로 -1,2,4- 티아디아졸 -5-일)아미노)-4- 프로폭시페닐 )부탄산, 트리플루오로아세트산 염
DMF(1 ml) 중 메틸 3-(3-아미노-5-부틸-4-프로폭시페닐)부타노에이트(50 mg, 0.163 mmol)에 3,5-디클로로-1,2,4-티아디아졸(0.018 ml, 0.195 mmol)을 첨가하고, 2시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 2 mL의 물로 희석시키고, EtOAc(2 x 2 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 건조시켜, 미정제 에스테르 중간체를 생성시켰다. 이러한 중간체에 THF(1.000 ml), LiOH(1.626 ml, 1.626 mmol) 및 MeOH(0.5 ml)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 컬럼 크로마토그래피(ACN/물 10-90%, 0.05% TFA)를 이용하여 정제하여, 백색 고체로서 3-(3-부틸-5-((3-클로로-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-4-프로폭시페닐)부탄산, 트리플루오로아세트산 염(28 mg, 0.049 mmol, 29.9% 수율)을 생성시켰다. LCMS (M+H)+: m/z = 412.3. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.51 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J=1.9 Hz, 1H), 3.74 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.24 - 3.17 (m, 1H), 2.69 - 2.62 (m, 2H), 2.56 (dd, J=4.0, 7.5 Hz, 2H), 1.85 - 1.74 (m, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 2H), 1.44 - 1.34 (m, 2H), 1.29 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.05 - 0.99 (m, 3H), 0.96 (t, J=7.3 Hz, 3H).
(S)-에틸 3-(3-아미노-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)부타노에이트의 합성.
Figure pct00144
단계 A
에틸 (S)-3-(4-( 사이클로헥실(이소부틸)아미노 )-3- 니트로페닐 ) 부타노에이트
0℃에서 톨루엔(5 mL) 중 (Ph3P)CuH(18 mg, 0.054 mmol) 및 (R,S)-PPF-P(tBu)2(CAS: 277306-29-3)(8 mg, 0.0154 mmol)의 용액에 PMHS(102 μL, 1.54 mmol)를 첨가한 후, 톨루엔(5 mL) 중 t-BuOH(81 μL, 0.85 mmol) 및 (E)-에틸 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-니트로페닐)부트-2-에노에이트(300 mg, 0.77 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 0℃에서 교반하였다. 이후, 반응물을 포화 NaHCO3(10 mL)로 켄칭시키고, EtOAc(20 mL) 및 H2O(10 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 EtOAc(15 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(2% EtOAc/PE)로 정제하여, 오렌지색 오일로서 (S)-에틸 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-니트로페닐)부타노에이트(260 mg, 86%)를 생성시켰다. LCMS (M+H)+: m/z = 391.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.24 (dt, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H), 2.90 - 2.78 (m, 3H), 2.61-2.48 (m, 2H), 1.78 (dd, J = 28.1, 12.1 Hz, 4H), 1.59 (s, 1H), 1.42-1.26 (m, 8H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.08-1.01 (m, 1H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
단계 B
에틸 (S)-3-(3-아미노-4-( 사이클로헥실(이소부틸)아미노 )페닐) 부타노에이트
EtOAc(10 mL) 중 (S)-에틸 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-니트로페닐)부타노에이트(260 mg, 0.67 mol)의 용액에 10% 탄소 상 팔라듐(52 mg)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2(3 x)로 퍼징시키고, 2시간 동안 H2 대기하에서 교반하였다. 촉매를 여과시켰다. 여과액을 농축시켜, 오렌지색 오일로서 (S)-에틸 3-(3-아미노-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)부타노에이트(240 mg, 정량적)를 생성시켰다. LCMS (M+H)+: m/z = 361.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 4.24-3.71 (m, 4H), 3.18 - 3.08 (m, 1H), 2.93-2.39 (m, 5H), 1.82 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.47-1.14 (m, 11H), 1.05 (ddd, J = 12.7, 8.0, 3.2 Hz, 1H), 0.81 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
(R)-에틸 3-(3-아미노-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)부타노에이트의 합성.
Figure pct00145
표제 중간체 (R)-에틸 3-(3-아미노-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)부타노에이트를 (S)-에틸 3-(3-아미노-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)부타노에이트와 유사한 방식으로 제조하였다. (Ph3P)CuH(54 mg, 0.16 mmol) 및 (R,S)-PPF-P(tBu)2(CAS: 155830-69-6)(24 mg, 0.045 mmol), PMHS(306 μL, 4.62 mmol), t-BuOH(243 μL, 2.55 mmol) 및 (E)-에틸 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-니트로페닐)부트-2-에노에이트(900 mg, 2.31 mmol)로부터 오렌지색 오일로서 (R)-에틸 3-(3-아미노-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)부타노에이트(800 mg, 2 단계에 걸쳐 96% 수율)를 획득하였다. LCMS (M+H)+: m/z = 361.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 4.24-3.71 (m, 4H), 3.18-3.08 (m, 1H), 2.93-2.39 (m, 5H), 1.82 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.47-1.14 (m, 11H), 1.05 (ddd, J = 12.7, 8.0, 3.2 Hz, 1H), 0.81 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
실시예 37
(S)-3-(4-( 사이클로헥실(이소부틸)아미노 )-3-((3-( 트리플루오로메틸 )-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)페닐)부탄산
Figure pct00146
표제 화합물 (S)-3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-((3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)페닐)부탄산을 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. 단계 A에서, (S)-에틸 3-(3-아미노-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)부타노에이트, DMF, 및 90℃를 이용하였다. 단계 B에서, LiOH, THF, MeOH, 및 물을 이용하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 0.85 (d, J=6.41 Hz, 6 H) 0.95 - 1.22 (m, 3 H) 1.21 - 1.51 (m, 7 H) 1.57 (d, J=10.44 Hz, 1 H) 1.74 (d, J=11.90 Hz, 2 H) 1.89 (d, J=11.35 Hz, 2 H) 2.50 - 2.72 (m, 3 H) 2.87 (d, J=6.59 Hz, 2 H) 7.08 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.63 (s, 1 H).
실시예 38
(R)-3-(4-( 사이클로헥실(이소부틸)아미노 )-3-((3-( 트리플루오로메틸 )-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)페닐)부탄산
Figure pct00147
표제 화합물 (R)-3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-((3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)페닐)부탄산을 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. 단계 A에서, (R)-에틸 3-(3-아미노-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)부타노에이트, DMF, 및 90℃를 이용하였다. 단계 B에서, LiOH, THF, MeOH, 및 물을 이용하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 0.85 (d, J=6.41 Hz, 6 H) 0.95 - 1.22 (m, 3 H) 1.21 - 1.51 (m, 7 H) 1.57 (d, J=10.44 Hz, 1 H) 1.74 (d, J=11.90 Hz, 2 H) 1.89 (d, J=11.35 Hz, 2 H) 2.50 - 2.72 (m, 3 H) 2.87 (d, J=6.59 Hz, 2 H) 7.08 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.63 (s, 1 H).
실시예 39
(S)-3-(3-((3- 클로로 -1,2,4- 티아디아졸 -5-일)아미노)-4-( 사이클로헥실(이소부틸)아미노 )페닐)부탄산
Figure pct00148
표제 화합물 (S)-3-(3-((3-클로로-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)부탄산을 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. 단계 A에서, (S)-에틸 3-(3-아미노-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)부타노에이트, DMF, 및 90℃를 이용하였다. 단계 B에서, LiOH, THF, MeOH, 및 물을 이용하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 0.84 (d, J=6.59 Hz, 6 H) 0.97 - 1.22 (m, 4 H) 1.22 - 1.44 (m, 5 H) 1.58 (d, J=11.17 Hz, 2 H) 1.75 (d, J=11.72 Hz, 2 H) 1.88 (d, J=11.17 Hz, 2 H) 2.60 (dquin, J=14.33, 7.45, 7.45, 7.45, 7.45 Hz, 3 H) 2.86 (d, J=6.41 Hz, 2 H) 7.08 (d, J=7.69 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 7.49 (s, 1 H).
실시예 40
(R)-3-(3-((3- 클로로 -1,2,4- 티아디아졸 -5-일)아미노)-4-( 사이클로헥실(이소부틸)아미노 )페닐)부탄산
Figure pct00149
표제 화합물 (R)-3-(3-((3-클로로-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)부탄산을 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. 단계 A에서, (R)-에틸 3-(3-아미노-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)부타노에이트, DMF, 및 90℃를 이용하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 0.84 (d, J=6.59 Hz, 6 H) 0.98 - 1.24 (m, 3 H) 1.24 - 1.51 (m, 7 H) 1.57 (d, J=10.99 Hz, 1 H) 1.75 (d, J=12.27 Hz, 2 H) 1.88 (d, J=11.54 Hz, 2 H) 2.49 - 2.70 (m, 3 H) 2.86 (d, J=6.78 Hz, 2 H) 7.07 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.49 (s, 1 H).
실시예 41
(S)-3-(3-((3- 클로로 -1,2,4- 티아디아졸 -5-일)아미노)-4-( 디이소부틸아미노 )페닐)부탄산
Figure pct00150
표제 화합물 (S)-3-(3-((3-클로로-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-4-(디이소부틸아미노)페닐)부탄산을 실시예 39와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 0.90 (d, J=6.41 Hz, 12 H) 1.33 (d, J=5.86 Hz, 3 H) 1.70 (dt, J=13.23, 6.66 Hz, 2 H) 2.59 (br. s., 2 H) 2.69 (d, J=6.96 Hz, 4 H) 3.22 - 3.29 (m, 1 H) 7.09 (d, J=7.87 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 7.41 (s, 1 H).
실시예 42
(R)-3-(3-((3- 클로로 -1,2,4- 티아디아졸 -5-일)아미노)-4-( 디이소부틸아미노 )페닐)부탄산
Figure pct00151
표제 화합물인 화합물 (R)-3-(3-((3-클로로-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-4-(디이소부틸아미노)페닐)부탄산을 실시예 40과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 0.90 (d, J=6.59 Hz, 12 H) 1.30 (d, J=6.96 Hz, 3 H) 1.69 (dt, J=13.37, 6.68 Hz, 2 H) 2.29 - 2.42 (m, 1 H) 2.42 - 2.54 (m, 1 H) 2.67 (d, J=6.96 Hz, 4 H) 3.20 - 3.29 (m, 1 H) 7.11 (dd, J=8.24, 1.65 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.35 (s, 1 H).
실시예 43
3-(4-( 디이소부틸아미노 )-3-((4,5-디메틸티아졸-2-일)아미노)페닐)부탄산
Figure pct00152
단계 A
이소프로필 3-(4-( 디이소부틸아미노 )-3-((4,5-디메틸티아졸-2-일)아미노)페닐)부타노에이트
iPrOH(1.5 mL) 중 에틸 3-(3-아미노-4-(디이소부틸아미노)페닐)부타노에이트(0.100 g, 0.30 mmol), 2-브로모-4,5-디메틸티아졸(0.172 g, 0.90 mmol), 및 p-톨루엔설폰산(0.057 g, 0.30 mmol)의 용액을 2일 동안 80℃에서 가열하였다. 포화 NaHCO3를 첨가하고, 반응 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시키고, 역상 크로마토그래피(5-95% CH3CN/H2O(0.1% 포름산))로 정제하여, 이소프로필 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((4,5-디메틸티아졸-2-일)아미노)페닐)부타노에이트(0.0185 g, 13%)를 획득하였다. LCMS (M + H)+: m/z = 460.5.
단계 B
3-(4-( 디이소부틸아미노 )-3-((4,5-디메틸티아졸-2-일)아미노)페닐)부탄산
이소프로필 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((4,5-디메틸티아졸-2-일)아미노)페닐)부타노에이트(0.0185 g, 0.04 mmol)를 이전에 기재된 바와 같이 염기 가수분해에 적용시키고, 역상 크로마토그래피(0-70% CH3CN/H2O(0.1% 포름산))로 정제하여, 백색 고체로서 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((4,5-디메틸티아졸-2-일)아미노)페닐)부탄산(0.0125 g, 74%)을 생성시켰다. LCMS (M + H)+: m/z = 418.4. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 7.66 (s, 1 H), 7.22 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 3.15 - 3.29 (m, 1 H), 2.49 - 2.70 (m, 6 H), 2.29 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.69 (s, 2 H), 1.34 (d, J=6.78 Hz, 3 H), 0.93 (d, J=6.53 Hz, 12 H).
실시예 44
3-(4-( 디이소부틸아미노 )-3-((4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)아미노)페닐)부탄산
Figure pct00153
단계 A
에틸 3-(4-( 디이소부틸아미노 )-3- 티오우레이도페닐 ) 부타노에이트
O,O-디(피리딘-2-일)카르보노티오에이트(0.298 g, 1.28 mmol)를 DCM(7 mL) 중 에틸 3-(3-아미노-4-(디이소부틸아미노)페닐)부타노에이트(0.358 g, 1.07 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. MeOH 중 7N NH3(3 mL)를 첨가하고, 용액을 밤새 교반하고, 증발 건조시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하여, 투명한 오일로서 에틸 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-티오우레이도페닐)부타노에이트(0.38 g, 90%)를 생성시켰다. LCMS (M + H)+: m/z = 394.4.
단계 B
3-(4-( 디이소부틸아미노 )-3-((4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)아미노)페닐)부탄산
에탄올(1.6 mL) 중 에틸 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-티오우레이도페닐)부타노에이트(0.064 g, 0.16 mmol) 및 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판-2-온(0.062 g, 0.33 mmol)의 용액을 1시간 45분 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 추가 정제 없이 사용하였다. 잔여물(0.16 mmol)을 이전에 기재된 바와 같이 염기 가수분해에 적용시키고, 역상 크로마토그래피(5-95% CH3CN/H2O(0.1% 포름산))로 정제하여, 백색 고체로서 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)페닐)부탄산(0.056 g, 76%)을 생성시켰다. LCMS (M + H)+: m/z = 458.4. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 7.87 (d, J=1.37 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.22 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J=8.20, 1.76 Hz, 1 H), 3.16 - 3.25 (m, 1 H), 2.47 - 2.65 (m, 6 H), 1.59 - 1.72 (m, 2 H), 1.29 (d, J=6.84 Hz, 3 H), 0.89 (d, J=6.64 Hz, 12 H).
실시예 45
3-(4-( 디이소부틸아미노 )-3-((5- 메틸 -4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)아미노)페닐)부탄산
Figure pct00154
표제 화합물 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((5-메틸-4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)페닐)부탄산을 실시예 44와 유사한 방식으로 제조하였다. 단계 B, 부분 1에서, 3-브로모-1,1,1-트리플루오로부탄-2-온을 이용하였다. 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((5-메틸-4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)페닐)부탄산(0.049 g, 81%)을 백색 고체로서 분리하였다. LCMS (M + H)+: m/z = 472.4. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 7.82 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J=8.10, 1.66 Hz, 1 H), 3.12 - 3.23 (m, 1 H), 2.46 - 2.65 (m, 6 H), 2.43 (d, J=1.95 Hz, 3 H), 1.59 - 1.72 (m, 2 H), 1.28 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 0.89 (d, J=6.64 Hz, 12 H).
실시예 46
3-(4-( 디이소부틸아미노 )-3-((4- 이소프로필티아졸 -2-일)아미노)페닐)부탄산
Figure pct00155
표제 화합물 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((4-이소프로필티아졸-2-일)아미노)페닐)부탄산을 실시예 55와 유사한 방식으로 제조하였다. 단계 B, 부분 1에서, 1-브로모-3-메틸부탄-2-온을 이용하였다. 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((4-이소프로필티아졸-2-일)아미노)페닐)부탄산(0.048 g, 82%)을 백색 고체로서 분리하였다. LCMS (M + H)+: m/z = 432.4. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 7.86 (s, 1 H), 7.17 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 3.14 - 3.25 (m, 1 H), 2.83 - 2.95 (m, 1 H), 2.46 - 2.64 (m, 6 H), 1.59 - 1.72 (m, 2 H), 1.21 - 1.33 (m, 9 H), 0.89 (d, J=6.44 Hz, 12 H).
실시예 47
3-(4-( 디이소부틸아미노 )-3-((5- 메틸 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)아미노)페닐)부탄산
Figure pct00156
단계 A
에틸 3-(3-(3- 아세틸티오우레이도 )-4-( 디이소부틸아미노 )페닐) 부타노에이트
아세트산 무수물(0.022 mL, 0.24 mmol)을 CHCl3(1.2 mL) 중 에틸 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-티오우레이도페닐)부타노에이트(0.0462 g, 0.117 mmol) 및 TEA(0.033 ml, 0.235 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, DMAP(촉매)를 첨가하고, 교반을 2시간 동안 지속시켰다. 용액을 증발 건조시키고, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하여, 밝은 황색 오일로서 에틸 3-(3-(3-아세틸티오우레이도)-4-(디이소부틸아미노)페닐)부타노에이트(0.026 g, 50%)를 생성시켰다. LCMS (M + H)+: m/z = 436.5. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 12.22 (s, 1 H), 9.02 (br. s., 1 H), 8.28 (s, 1 H), 6.94 - 7.14 (m, 2 H), 4.09 (q, J=7.14 Hz, 2 H), 3.20 - 3.35 (m, 1 H), 2.46 - 2.76 (m, 6 H), 2.20 (s, 3 H), 1.68 - 1.81 (m, 2 H), 1.27 - 1.36 (m, 3 H), 1.13 - 1.23 (m, 3 H), 0.77 - 0.93 (m, 12 H).
단계 B
3-(4-( 디이소부틸아미노 )-3-((5- 메틸 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)아미노)페닐)부탄산
CHCl3(1 mL) 중 에틸 3-(3-(3-아세틸티오우레이도)-4-(디이소부틸아미노)페닐)부타노에이트(0.0257 g, 0.06 mmol) 및 하이드라진 하이드레이트(0.059 g, 1.18 mmol)의 용액을 3시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 소듐 바이카르보네이트 용액으로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜, 잔여물을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 잔여물(0.06 mmol)을 이전에 기재된 바와 같이 염기 가수분해에 적용시키고, 역상 크로마토그래피(5-95% CH3CN/H2O(0.1% 포름산))로 정제하여, 백색 고체로서 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노)페닐)부탄산(0.002 g, 8%)을 생성시켰다. LCMS (M + H)+: m/z = 388.4. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 7.91 (br. s., 1 H), 7.15 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 3.15 - 3.26 (m, 1 H), 2.45 - 2.69 (m, 6 H), 2.38 (s, 3 H), 1.64 - 1.76 (m, 2 H), 1.31 (d, J=6.78 Hz, 3 H), 0.90 - 0.97 (m, 12 H).
실시예 48
3-(3-((5- 사이클로프로필 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)아미노)-4-( 디이소부틸아미노 )페닐)부탄산
Figure pct00157
표제 화합물 3-(3-((5-사이클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노)-4-(디이소부틸아미노)페닐)부탄산을 실시예 47과 유사한 방식으로 제조하였다. 단계 A에서, 사이클로프로판카르보닐 클로라이드, TEA, 및 촉매 DMAP를 이용하였다. 3-(3-((5-사이클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노)-4-(디이소부틸아미노)페닐)부탄산(0.015 g, 72%)을 백색 고체로서 분리하였다. LCMS (M + H)+: m/z = 414.5. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 7.91 (d, J=1.10 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J=8.24, 1.65 Hz, 1 H), 3.12 - 3.27 (m, 1 H), 2.45 - 2.69 (m, 6 H), 1.93 - 2.06 (m, 1 H), 1.59 - 1.75 (m, 2 H), 1.30 (d, J=6.96 Hz, 3 H), 0.97 - 1.09 (m, 4 H), 0.92 (d, J=6.59 Hz, 12 H).
실시예 49
(R)-3-(4-( 사이클로헥실(이소부틸)아미노 )-3-((4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)아미노)페닐)부탄산
Figure pct00158
단계 A
(R)-에틸 3-(4-( 사이클로헥실(이소부틸)아미노 )-3- 티오우레이도페닐 ) 부타노에이트
디(1H-이미다졸-1-일)메탄티온(0.289 g, 1.62 mmol)을 ACN(4 mL) 중 (R)-에틸 3-(3-아미노-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)부타노에이트(0.292 g, 0.81 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. MeOH 중 7N NH3(3 mL)를 첨가하고, 용액을 밤새 교반하고, 증발 건조시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하여, 백색 고체로서 (R)-에틸 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-티오우레이도페닐)부타노에이트(0.324 g, 95%)를 생성시켰다. LCMS (M + H)+: m/z = 420.5. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.07 (br. s., 1 H), 7.23 (br. s., 1 H), 7.09 - 7.15 (m, 1 H), 6.97 - 7.02 (m, 1 H), 6.29 (br. s., 1 H), 4.03 (q, J=7.14 Hz, 2 H), 3.16 - 3.31 (m, 1 H), 2.80 (s, 2 H), 2.43 - 2.64 (m, 3 H), 1.89 (br. s., 2 H), 1.72 - 1.82 (m, 2 H), 0.98 - 1.45 (m, 13 H), 0.83 (d, J=6.59 Hz, 6 H).
단계 B
(R)-3-(4-( 사이클로헥실(이소부틸)아미노 )-3-((4-( 트리플루오로메틸 )티아졸-2-일)아미노)페닐)부탄산
EtOH(1.3 mL) 중 (R)-에틸 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-티오우레이도페닐)부타노에이트(0.0544 g, 0.13 mmol) 및 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판-2-온(0.050 g, 0.26 mmol)의 용액을 1시간 45분 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 잔여물을 생성시켰다. 잔여물(0.13 mmol)을 이전에 기재된 바와 같이 염기 가수분해에 적용시키고, 역상 크로마토그래피(10-100% CH3CN/H2O + 0.1% 포름산)로 정제하여, 백색 고체로서 (R)-3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-((4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)페닐)부탄산(0.0069 g, 11%)을 생성시켰다. LCMS (M + H)+: m/z = 484.4. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 7.77 (d, J=1.65 Hz, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.23 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J=8.15, 1.74 Hz, 1 H), 3.19 - 3.29 (m, 1 H), 2.86 (d, J=6.78 Hz, 2 H), 2.50 - 2.68 (m, 3 H), 1.90 (d, J=11.35 Hz, 2 H), 1.75 (d, J=12.45 Hz, 2 H), 1.57 (d, J=10.99 Hz, 1 H), 1.24 - 1.46 (m, 6 H), 1.03 - 1.23 (m, 3 H), 0.86 (d, J=6.59 Hz, 6 H).
실시예 50
(R)-3-(4-(사이클로헥실( 이소부틸)아미노) -3-((5-사이클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노)페닐)부탄산
Figure pct00159
표제 화합물 (R)-3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-((5-사이클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노)페닐)부탄산을 실시예 47과 유사한 방식으로 제조하였다. 단계 A에서, (R)-에틸 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-티오우레이도페닐)부타노에이트, 사이클로프로판카르보닐 클로라이드, TEA, 및 촉매 DMAP를 이용하였다. (R)-3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-((5-사이클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노)페닐)부탄산(0.022 g, 75%)을 회백색 고체로서 분리하였다. LCMS (M + H)+: m/z = 440.5. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 7.93 (d, J=1.10 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 6.76 (dd, J=8.06, 1.65 Hz, 1 H), 3.14 - 3.27 (m, 1 H), 2.45 - 2.96 (m, 5 H), 1.90 - 2.04 (m, 3 H), 1.75 (d, J=12.27 Hz, 2 H), 1.58 (d, J=11.35 Hz, 1 H), 0.97 - 1.47 (m, 13 H), 0.85 (d, J=6.41 Hz, 6 H).
실시예 51
3-(4-( 디이소부틸아미노 )-3-((3-페닐-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)아미노)페닐)부탄산
Figure pct00160
표제 화합물 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아미노)페닐)부탄산을 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 0.98 (d, J=6.78 Hz, 12 H) 1.39 (d, J=6.27 Hz, 3 H) 1.74 (dt, J=13.43, 6.59 Hz, 2 H) 2.54 - 2.73 (m, 6 H) 3.37 (s, 1 H) 7.07 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.48 - 7.64 (m, 3 H) 8.03 - 8.16 (m, 2 H) 8.20 (s, 1 H).
실시예 52
3-(3-((3- 브로모 -1,2,4- 티아디아졸 -5-일)아미노)-4-( 사이클로헥실(이소부틸)아미노 )페닐)부탄산
Figure pct00161
표제 화합물 3-(3-((3-브로모-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)부탄산을 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 0.84 (d, J=6.41 Hz, 6 H) 1.03 - 1.21 (m, 3 H) 1.21 - 1.46 (m, 8 H) 1.57 (d, J=11.72 Hz, 1 H) 1.74 (d, J=12.27 Hz, 2 H) 1.88 (d, J=11.35 Hz, 2 H) 2.35 - 2.69 (m, 3 H) 2.85 (d, J=6.78 Hz, 2 H) 7.09 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.42 (s, 1 H).
실시예 53
(S)-3-(4-( 디이소부틸아미노 )-3-((3-( 트리플루오로메틸 )-1,2,4- 티아디아졸 -5-일)아미노)페닐)부탄산
Figure pct00162
표제 화합물 (S)-3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)페닐)부탄산을 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 0.90 (d, J=6.59 Hz, 12 H) 1.33 (d, J=6.59 Hz, 3 H) 1.70 (dt, J=13.32, 6.62 Hz, 2 H) 1.85 - 1.88 (m, 1 H) 2.54 (dd, J=12.27, 7.69 Hz, 2 H) 2.70 (d, J=6.96 Hz, 4 H) 7.11 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.48 (s, 1 H).
실시예 54
(R)-3-(4-( 디이소부틸아미노 )-3-((3-( 트리플루오로메틸 )-1,2,4- 티아디아졸 -5-일)아미노)페닐)부탄산
Figure pct00163
표제 화합물 (R)-3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)페닐)부탄산을 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79 (d, J=6.23 Hz, 12 H) 1.17 (d, J=6.59 Hz, 3 H) 1.56 - 1.75 (m, 2 H) 2.11 - 2.40 (m, 2 H) 2.74 (d, J=6.41 Hz, 4H) 3.08 (d, J=6.41 Hz, 1 H) 6.97 (br. s., 1 H) 7.08 (d, J=7.69 Hz, 1 H) 7.37 (br. s., 1 H).
실시예 55
3-(4-( 디이소부틸아미노 )-3-((5-(트리플루오로메틸)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)아미노)페닐)부탄산, 2,2,2-트리플루오로아세트산 염
Figure pct00164
표제 화합물 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노)페닐)부탄산 2,2,2-트리플루오로아세트산 염을 실시예 26과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 0.87 (d, J=6.64 Hz, 12 H) 1.30 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 1.68 (dt, J=13.43, 6.66 Hz, 2 H) 2.58 (dd, J=7.42, 3.12 Hz, 2 H) 2.82 (br. s., 4 H) 3.19 - 3.26 (m, 1 H) 7.10 (d, J=7.62 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.64 (br. s., 1 H).
실시예 56
(R)-3-(4-( 사이클로헥실(이소부틸)아미노 )-3-((5- 사이클로프로필 -1,3,4- 티아디아졸 -2-일)아미노)페닐)부탄산
Figure pct00165
표제 화합물 (R)-3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-((5-사이클로프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노)페닐)부탄산을 실시예 26과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.62 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.93 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.24 - 3.17 (m, 1H), 2.82 (d, J=6.6 Hz, 2H), 2.63 - 2.48 (m, 3H), 2.28 (tt, J=5.0, 8.3 Hz, 1H), 1.85 (d, J=10.9 Hz, 2H), 1.71 (d, J=13.5 Hz, 2H), 1.54 (d, J=10.7 Hz, 1H), 1.34 (dd, J=6.5, 13.4Hz, 1H), 1.28 (s, 4H), 1.27 - 1.20 (m, 1H), 1.18 - 1.12 (m, 3H), 1.12 - 1.03 (m, 2H), 1.03 - 0.98 (m, 2H), 0.82 (d, J=6.6 Hz, 6H).
실시예 57
(S)-3-(4-( 사이클로헥실(이소부틸)아미노 )-3-((5- 사이클로프로필 -1,3,4- 티아디아졸 -2-일)아미노)페닐)부탄산
Figure pct00166
표제 화합물 (S)-3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-((5-사이클로프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노)페닐)부탄산을 실시예 26과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.22 (s, 1H), 7.66 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.97 - 6.92 (m, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 1H), 2.85 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.66 - 2.51 (m, 3H), 2.35 - 2.26 (m, 1H), 1.89 (d, J=10.8 Hz, 2H), 1.74 (d, J=12.6 Hz, 2H), 1.57(d, J=11.7 Hz, 1H), 1.38 (s,1H), 1.34 - 1.23 (m, 5H), 1.22 - 1.00 (m, 7H), 0.84 (d, J=6.6 Hz, 6H).
실시예 58
3-(4-( 디이소부틸아미노 )-3-( 피라진 -2- 일아미노 )페닐)부탄산
Figure pct00167
단계 A
3-(4-( 디이소부틸아미노 )-3-( 피라진 -2- 일아미노 )페닐)부탄산
실온에서 THF(5.0 ml) 중 3-(3-아미노-4-(디이소부틸아미노)페닐)부탄산(80 mg, 0.261 mmol), 2-클로로피라진(44.8 mg, 0.392 mmol) 및 클로로-(2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-바이페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II) - 메틸-t-부틸 에테르 부가물(RuPhos 전촉매)(64.0 mg, 0.078 mmol)의 용액에 LiHMDS(1.044 ml, 1.044 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 크로마토그래피를 통해 직접 정제하여, 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-(피라진-2-일아미노)페닐)부탄산(23mg, 0.057 mmol, 21.77% 수율)을 생성시켰다. LCMS ESI (M+H)+: m/z = 385.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.44 (s, 1 H), 8.18 - 8.26 (m, 2 H), 8.14 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1 H), 3.05 - 3.18 (m, 1 H), 2.60 (d, J=7.2 Hz, 4 H), 2.41 - 2.51 (m, 2 H), 1.65 (dt, J=13.3, 6.7 Hz, 2 H), 1.22 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 0.87 (d, J=6.6 Hz, 12 H).
실시예 59
3-(4-( 사이클로헥실(이소부틸)아미노 )-3-((푸란-2- 일메틸 )아미노)페닐)부탄산
Figure pct00168
표제 화합물 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-((푸란-2-일메틸)아미노)페닐)부탄산을 실시예 19와 유사한 방식으로 제조하였다. 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-((푸란-2-일메틸)아미노)페닐)부탄산을 분리하였다(37 mg, 0.085 mmol, 56.7% 수율). LCMS ESI (M+H)+: m/z = 413.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.56 (s, 1 H), 6.92 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.59 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 6.45 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.37 (dd, J=2.9, 1.8 Hz, 1 H), 6.24 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 5.23 (t, J=6.3 Hz, 1 H), 4.33 (dd, J=11.7, 5.9 Hz, 2 H), 2.91 - 3.08 (m, 2 H), 2.34 - 2.46 (m, 3 H), 1.72 (d, J=11.0 Hz, 5 H), 1.45-1.57 (m, 1 H), 1.11 - 1.32 (m, 7 H), 0.95-1.05 (m, 2 H), 0.76 0.70-0.85 (m, 6 H).
실시예 60
3-(4-( 디이소부틸아미노 )-3-((4- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 )티아졸-5-일)아미노)페닐)부탄산
Figure pct00169
표제 화합물 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((4-메틸-2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)아미노)페닐)부탄산을 실시예 17과 유사한 방식으로 제조하였다. 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((4-메틸-2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)아미노)페닐)부탄산을 진한 황색을 띤 잔여물로서 분리하였다(32 mg, 0.067 mmol, 61.3% 수율). LCMS (M+H)+: m/z = 472. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.85 (d, J=6.41 Hz, 12 H), 1.16 (d, J=6.78 Hz, 3 H), 1.64 (dt, J=13.19, 6.59 Hz, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 2.40 - 2.47 (m, 2 H), 2.64 (d, J=6.96 Hz, 4 H), 2.99 - 3.14 (m, 1 H), 6.74 - 6.87 (m, 2 H), 7.20 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 12.03 (s, 1 H).
실시예 61
3-(3-((2- 사이클로프로필티아졸 -5-일)아미노)-4-( 디이소부틸아미노 )페닐)부탄산
Figure pct00170
표제 화합물 3-(3-((2-사이클로프로필티아졸-5-일)아미노)-4-(디이소부틸아미노)페닐)부탄산을 실시예 17과 유사한 방식으로 제조하였다. 3-(3-((2-사이클로프로필티아졸-5-일)아미노)-4-(디이소부틸아미노)페닐)부탄산을 진한 오일로서 분리하였다(33.2 mg, 0.077 mmol, 36.4% 수율). LCMS (M+H)+: m/z = 430. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.85 (d, J=6.44 Hz, 12 H), 0.90 - 0.96 (m, 2 H), 1.00 - 1.08 (m, 2 H), 1.15 (d, J=6.84 Hz, 3 H), 1.55 - 1.69 (m, 2 H), 2.23 - 2.34 (m, 1 H), 2.35 - 2.47 (m, 2 H), 2.56 (d, J=7.23 Hz, 4 H), 2.96 - 3.08 (m, 1 H), 6.71 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 7.11 - 7.18 (m, 2 H), 7.29 (s, 1 H), 12.06 (br. s., 1 H).
실시예 62
(S)-3-(3-((2- 클로로피리미딘 -4-일)아미노)-4-( 사이클로헥실(이소부틸)아미노 )페닐)부탄산
Figure pct00171
표제 화합물 (S)-3-(3-((2-클로로피리미딘-4-일)아미노)-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)부탄산을 (S)-에틸 3-(3-아미노-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)부타노에이트를 이용하여 실시예 11과 유사한 방식으로 제조하였다. (S)-3-(3-((2-클로로피리미딘-4-일)아미노)-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)부탄산을 황색을 띤 고체 포움으로서 분리하였다(44.7 mg, 0.100 mmol, 33.3% 수율). LCMS (M+H)+: m/z = 445. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79 (d, J=6.64 Hz, 6 H), 0.90 - 1.03 (m, 3 H), 1.15 - 1.41 (m, 7 H), 1.58 - 1.76 (m, 4 H), 2.4-2.6 (m, 3 H), 2.76 (d, J=6.44 Hz, 2 H), 3.05 - 3.19 (m, 1 H), 6.74 (br. s., 1 H), 7.02 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.60 (br. s., 1 H), 8.11 (d, J=5.86 Hz, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 12.09 (s, 1 H).
실시예 63
(R)-3-(3-((2-클로로피리미딘-4- 일 )아미노)-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)부탄산
Figure pct00172
표제 화합물 (R)-3-(3-((2-클로로피리미딘-4-일)아미노)-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)부탄산을 (R)-에틸 3-(3-아미노-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)부타노에이트를 이용하여 실시예 11과 유사한 방식으로 제조하였다. (R)-3-(3-((2-클로로피리미딘-4-일)아미노)-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)부탄산을 황색을 띤 고체로서 분리하였다(44.7 mg, 0.100 mmol, 33.3% 수율). LCMS (M+H)+: m/z = 445. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79 (d, J=6.64 Hz, 6 H), 0.90 - 1.03 (m, 3 H), 1.15 - 1.41 (m, 7 H), 1.58 - 1.76 (m, 4 H), 2.4-2.6 (m, 3 H), 2.76 (d, J=6.44 Hz, 2 H), 3.05 - 3.19 (m, 1 H), 6.74 (br. s., 1 H), 7.02 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.60 (br. s., 1 H), 8.11 (d, J=5.86 Hz, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 12.09 (s, 1 H).
실시예 64
3-((R)-3-(4-(사이클로헥실( 이소부틸)아미노) -3-(사이클로헥실 아미노 )페닐)부탄산
Figure pct00173
MeCN(1.0 mL) 중 (R)-3-(3-아미노-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)부탄산(52 mg, 0.156 mmol)의 용액을 사이클로헥사논(15.35 mg, 0.156 mmol), 아세트산(0.018 mL, 0.313 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(49.7 mg, 0.235 mmol)로 처리하고, 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 크로마토그래피를 통해 직접 정제하여, 3-((R)-3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(사이클로헥실아미노)페닐)부탄산(28 mg, 0.064 mmol, 41.0% 수율)을 생성시켰다. LCMS ESI (M+H)+: m/z = 415.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 6.91 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 6.37 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 4.79 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 2.90 - 3.08 (m, 2 H), 2.35 - 2.48 (m, 4 H), 1.91 (m, 2 H), 0.95 - 1.81 (m, 23 H), 0.78 (dd, J=14.6, 6.3 Hz, 6 H).
실시예 65
3-(4-(사이클로헥실( 이소부틸)아미노) -3-((3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)페닐)부탄산
Figure pct00174
DCM(4.0 mL) 중 3-(3-아미노-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)부탄산(170 mg, 0.511 mmol), (3-(트리플루오로메틸)페닐)보론산(291 mg, 1.534 mmol), 구리(II) 아세테이트(150 mg, 0.826 mmol), 4A MS(1600 mg, 0.511 mmol), 및 TEA(5.11 mL, 5.11 mmol)의 현탁액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과시키고, EtOAc로 희석시키고, 1N HCl로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 농축시키고, 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여, 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-((3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)페닐)부탄산(8.6 mg, 0.017 mmol, 3.35% 수율)을 생성시켰다. LCMS ESI (M+H)+: m/z = 477.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.37 - 7.44 (m, 1 H), 7.26 - 7.36 (m, 2 H), 7.19 (s, 1 H), 7.05 - 7.15 (m, 3 H), 6.85 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 3.08 (q, J=7.0 Hz, 1 H), 2.76 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 2.40 - 2.49 (m, 3 H), 1.72 (d, J=11.4 Hz, 2 H), 1.61 (d, J=12.3 Hz, 2 H), 1.15 - 1.47 (m, 7 H), 0.75 - 1.03 (m, 9 H).
실시예 66
3-(4-(사이클로헥실( 이소부틸)아미노) -3-((4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)페닐)부탄산
Figure pct00175
DCM(4.0 mL) 중 3-(3-아미노-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)부탄산(170 mg, 0.511 mmol), (4-(트리플루오로메틸)페닐)보론산(291 mg, 1.534 mmol), 구리 (II) 아세테이트(150 mg, 0.826 mmol), 4A MS(1600 mg, 0.511 mmol), 및 TEA(5.11 mL, 5.11 mmol)의 현탁액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과시키고, EtOAc로 희석시키고, 1N HCl로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 농축시키고, 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여, 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-((4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)페닐)부탄산(13 mg, 0.026 mmol, 5.07% 수율)을 생성시켰다. LCMS ESI (M+H)+: m/z = 477.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.05 (br. s., 1 H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.35 (s, 1 H), 7.01 - 7.21 (m, 4 H), 6.88 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 3.10 (q, J=7.1 Hz, 1 H), 2.77 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 4.48-2.55 (m , 3 H), 1.56 - 1.82 (m, 4 H), 1.17 - 1.51 (m, 7 H), 0.75 - 1.07 (m, 9 H).
실시예 67
3-(3-((4- 시아노페닐 )아미노)-4-( 사이클로헥실(이소부틸)아미노 )페닐)부탄산
Figure pct00176
DCM(4.0 mL) 중 3-(3-아미노-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)부탄산(170 mg, 0.511 mmol), (4-시아노페닐)보론산(225 mg, 1.534 mmol), 구리 (II) 아세테이트(150 mg, 0.826 mmol), 4A MS(1600 mg, 0.511 mmol), 및 TEA(5.11 mL, 5.11 mmol)의 현탁액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과시키고, EtOAc로 희석시키고, 1N HCl로 세척하였다. 유기물을 분리시키고, 농축시키고, 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여, 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)부탄산(7 mg, 0.015 mmol, 3.00% 수율)을 생성시켰다. LCMS ESI (M+H)+: m/z = 434.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.53 - 7.59 (m, 3 H), 7.14 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.04 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.94 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 3.05 - 3.16 (m, 1 H), 2.75 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 2.41 - 2.48 (m, 3 H), 1.56 - 1.70 (m, 4 H), 1.14 - 1.48 (m, 7 H), 0.76 - 0.99 (m, 9 H).
실시예 68
3-(4-( 사이클로헥실(이소부틸)아미노 )-3-( 페닐아미노 )페닐)부탄산
Figure pct00177
DCM(5.0 mL) 중 3-(3-아미노-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)부탄산(170 mg, 0.511 mmol), 페닐보론산(187 mg, 1.534 mmol), 구리 (II) 아세테이트(150 mg, 0.826 mmol), TEA(0.713 mL, 5.11 mmol) 및 4A MS(1600 mg)의 현탁액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과시키고, EtOAc로 희석시키고, 1N HCl로 세척하였다. 유기물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(5-40% EtOAc/Hex)를 통해 정제하여, 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(페닐아미노)페닐)부탄산(29 mg, 0.071 mmol, 13.88% 수율)을 생성시켰다. LCMS ESI (M+H)+: m/z = 409.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.05 (s, 1 H), 7.23 - 7.29 (m, 2 H), 7.07 - 7.14 (m, 4 H), 7.01 (s, 1 H), 6.86 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 6.72 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 3.02 - 3.12 (m, 1 H), 2.78 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 2.40 - 2.48 (m, 3 H), 1.76 (d, J=11.7 Hz, 2 H), 1.65 (m, 2 H), 1.47 (m, 1 H), 1.16 - 1.41 (m, 6 H), 0.91 - 1.06 (m, 3 H), 0.82 (d, J=6.6 Hz, 6 H).
실시예 69
3-(3-( 벤질아미노 )-4-( 사이클로헥실(이소부틸)아미노 )페닐)부탄산
Figure pct00178
단계 A
메틸 3-(3-( 벤질아미노 )-4-( 사이클로헥실(이소부틸)아미노 )페닐) 부타노에이트
THF 중 메틸 3-(3-아미노-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)부타노에이트(100 mg, 0.29 mmol) 및 벤즈알데하이드(61 mg, 0.58 mmol)의 용액에 2 점적의 AcOH를 첨가한 후, NaBH3CN(18 mg, 0.29 mmol)을 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, EtOAc(15 mL)와 물(7 mL) 사이에 분배하였다. 조합된 유기층을 염수(10 mL)로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취용 TLC(실리카 겔, 석유 에테르 중 5-15% EtOAc)로 정제하여, 메틸 3-(3-(벤질아미노)-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)부타노에이트(126 mg, 정량적)를 생성시켰다. LCMS (M+H)+: m/z =437.3.
단계 B
3-(3-( 벤질아미노 )-4-( 사이클로헥실(이소부틸)아미노 )페닐)부탄산
상기 획득된 MeOH(5 mL) 중 메틸 3-(3-(벤질아미노)-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)부타노에이트(63 mg, 0.144 mmol)의 용액에 NaOH(1 N, 2.0 mL, 20 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 50℃에서 교반한 후, 1 N HCl로 약 pH 7로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 역상 크로마토그래피(물 중 40-100% 아세토니트릴, 0.1% 포름산)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(28 mg, 46%)을 생성시켰다. LCMS (M-H)+: m/z = 421.6. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.40-7.29 (m, 4H), 7.25 (dd, J = 9.5, 4.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 5.27 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 16.1, 5.0 Hz, 2H), 2.98 (dd, J = 15.0, 6.4 Hz, 2H), 2.42 (dd, J = 15.2, 5.9 Hz, 2H), 2.33 (dd, J = 15.1, 8.8 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 10.4 Hz, 4H), 1.53 (s, 1H), 1.45-1.18 (m, 4H), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.02 (s, 2H), 0.77 (s, 6H).
실시예 70
3-(4-( 사이클로헥실(이소부틸)아미노 )-3-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)아미노)페닐)부탄산
Figure pct00179
표제 화합물 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)부탄산을 실시예 69와 유사한 방식으로 제조하였다. 단계 A에서, 테트라하이드로-4H-피란-4-온 및 NaBH(OAc)3를 이용하였다. 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)부탄산(40 mg, 57%)을 분리하였다. LCMS (M+H)+: m/z = 417.6. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.92-6.87 (m, 1H), 6.38 (dd, J = 5.0, 1.9 Hz, 2H), 4.94 (s, 1H), 3.92 (t, J = 13.9 Hz, 2H), 3.45 (tt, J = 9.7, 7.7 Hz, 3H), 3.11 (dq, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 15.4, 5.9 Hz, 1H), 2.43 (ddd, J = 18.7, 13.5, 8.8 Hz, 3H), 1.97 (s, 2H), 1.72 (dd, J = 51.1, 17.5 Hz, 4H), 1.56-1.29 (m, 5H), 1.26-1.12 (m, 5H), 1.08-0.93 (m, 2H), 0.74 (dd, J = 17.7, 6.4 Hz, 6H).
4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-니트로벤즈알데하이드의 합성.
Figure pct00180
NMP(30 mL) 중 4-플루오로-3-니트로벤즈알데하이드(13.0 g, 77.4 mmol), N-이소부틸사이클로헥산아민(24.0 g, 154.8 mmol) 및 DIEA(30 g, 232 mmol)의 혼합물을 N2 하에서 3시간 동안 120℃에서 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, EtOAc(50 mL)와 물(20 mL) 사이에 분배시켰다. 조합된 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(1-5% EtOAc/PE)로 정제하여 오렌지색 고체로서 4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-니트로벤즈알데하이드(17.2 g, 74%)를 생성시켰다. LCMS (M+H)+: m/z =305.0.
실시예 71
3-(3-((3- 클로로 -1,2,4- 티아디아졸 -5-일)아미노)-4-( 사이클로헥실(이소부틸)아미노 )페닐)-4,4,4-트리플루오로부탄산
Figure pct00181
단계 A
1-(4-( 사이클로헥실(이소부틸)아미노 )-3- 니트로페닐 )-2,2,2- 트리플루오로에타논
질소 대기하에서 0℃에서 THF(10 mL) 중 4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-니트로벤즈알데하이드(650 mg, 2.114 mmol)의 용액에 트리메틸(트리플루오로메틸)실란(1.586 mL, 3.17 mmol)(2M/THF)을 첨가한 후, TBAF(0.050 mL, 0.050 mmol)(1M/THF)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 50분 동안 교반한 후, 1N HCl/물(2.5 mL, 2.5 mmol)을 첨가하고, 20분 동안 주위 온도에서 교반을 지속시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기물 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 1-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-니트로페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄올(824 mg, 2.179 mmol, 103% 수율)을 생성시켰다. LCMS (M+H)+: m/z = 375. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.89 (d, J=6.59 Hz, 6 H), 0.99 - 1.14 (m, 1 H), 1.15 - 1.32 (m, 3 H), 1.36 - 1.53 (m, 2 H), 1.56 - 1.73 (m, 2 H), 1.74 - 1.91 (m, 3 H), 2.86 - 3.02 (m, 3 H), 4.13 (q, J=7.14 Hz, 1 H), 5.01 (q, J=6.53 Hz, 1 H), 7.23 (br. s., 1 H), 7.50 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=1.47 Hz, 1 H). DCM(25 mL) 중 1-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-니트로페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄올(795 mg, 2.123 mmol)의 용액에 데스-마틴(dess-martin) 페리오디난(1351 mg, 3.19 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 20% Na2S2O3/물 및 포화 NaHCO3/물을 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 유기물 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, MeCN(2X)과 공동 증발시키고, 진공하에서 건조시켜, 황색 오일로서 1-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-니트로페닐)-2,2,2-트리플루오로에타논(23.7 mg, 0.064 mmol, 92% 수율)을 생성시켰다. LCMS (M+H)+: m/z = 373. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.91 (d, J=6.64 Hz, 6 H), 1.01 - 1.17 (m, 1 H), 1.18 - 1.35 (m, 2 H), 1.41 - 1.57 (m, 2 H), 1.64 (d, J=12.89 Hz, 1 H), 1.76 - 1.94 (m, 5 H), 3.05 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 3.08 - 3.19 (m, 1 H), 7.10 (d, J=9.18 Hz, 1 H), 7.96 - 8.06 (m, 1 H), 8.40 (d, J=0.98 Hz, 1 H).
단계 B
에틸 3-(4-( 사이클로헥실(이소부틸)아미노 )-3- 니트로페닐 )-4,4,4- 트리플루오 로부트-2-에노에이트
질소 대기하에서 -8℃에서 THF(20 mL) 중 소듐 하이드라이드(113 mg, 2.82 mmol)(60%/무기질유)의 현탁액에 트리에틸 포스포노아세테이트(0.564 mL, 2.82 mmol)를 적가한 후, 1-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-니트로페닐)-2,2,2-트리플루오로에타논(750 mg, 2.014 mmol)/(THF, 10 mL)의 용액을 약 10분 내에 적가하였다. 5분 후, 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 20분 후, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물 및 포화 NH4Cl/물(5:1)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카(EtOAc/헥산 0-5%) 상에서 정제하여, 오렌지색 오일로서 (Z)-에틸 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-니트로페닐)-4,4,4-트리플루오로부트-2-에노에이트(465 mg, 1.051 mmol, 52.2% 수율) 및 (E)-에틸 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-니트로페닐)-4,4,4-트리플루오로부트-2-에노에이트(222 mg, 0.502 mmol, 24.91% 수율)를 생성시켰다. LCMS (M+H)+: m/z = 443.
단계 C
에틸 3-(3-아미노-4-( 사이클로헥실(이소부틸)아미노 )페닐)-4,4,4- 트리플루오로부타노에이트
질소하에서 MeOH(10 mL) 중 (E)-에틸 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-니트로페닐)-4,4,4-트리플루오로부트-2-에노에이트(218 mg, 0.493 mmol)의 용액에 Pd-C(130 mg, 0.122 mmol)(10% wt., 습윤, 데구사(Degussa) 타입 E101 NE/W)를 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 50 psi에서 수소 대기하에서 교반하였다. 혼합물을 여과시키고(섬유 유리 필터), 여과액을 농축시키고, MeCN과 공동증발시키고, 진공하에서 건조시켜, 어두운 오렌지색 오일로서 에틸 3-(3-아미노-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)-4,4,4-트리플루오로부타노에이트(193 mg, 0.456 mmol, 93% 수율)를 생성시켰다. LCMS (M+H)+: m/z = 415. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.72 - 0.92 (m, 6 H), 0.95 - 1.28 (m, 7 H), 1.40 (dd, J=13.19, 6.59 Hz, 2 H), 1.49 - 1.65 (m, 4 H), 1.68 - 1.91 (m, 4 H), 2.61 (br. s., 1 H), 2.74 - 2.89 (m, 1 H), 2.90 - 3.03 (m, 1 H), 3.70 - 3.88 (m, 1 H), 4.08 (q, J=6.96 Hz, 3 H), 6.62 (d, J=7.69 Hz, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 6.98 (d, J=8.06 Hz, 1 H).
단계 D
3-(3-((3- 클로로 -1,2,4- 티아디아졸 -5-일)아미노)-4-( 사이클로헥실(이소부틸)아미노 )페닐)-4,4,4-트리플루오로부탄산
DMF(2 mL) 중 에틸 3-(3-아미노-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)-4,4,4-트리플루오로부타노에이트(185 mg, 0.446 mmol)의 용액에 3,5-디클로로-1,2,4-티아디아졸(83 mg, 0.536 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4.5시간 동안 질소 대기하에서 90℃에서 교반하였다. 추가 3,5-디클로로-1,2,4-티아디아졸(83 mg, 0.536 mmol)을 첨가하고, 3시간 동안 90℃에서 교반을 지속시켰다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 에틸 3-(3-((3-클로로-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)-4,4,4-트리플루오로부타노에이트를 생성시켰다. 이러한 잔여물을 MeOH(1 mL)에 용해시키고, 1M LiOH/물(0.8 mL)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 55℃로 가열하였다. 혼합물을 1N HCl/물로 약 pH 3으로 산성화시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 NaaSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 역상 크로마토그래피(MeCN/물 10-100%, 0.05% TFA)로 정제하여, 담황색 고체 포움으로서 3-(3-((3-클로로-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)-4,4,4-트리플루오로부탄산(75 mg, 0.149 mmol, 33.3% 수율)을 생성시켰다. LCMS (M+H)+: m/z = 505. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79 (d, J=6.64 Hz, 6 H), 0.92 - 1.09 (m, 3 H), 1.20 - 1.43 (m, 3 H), 1.50 (br. s., 1 H), 1.66 (br. s., 2 H), 1.78 (d, J=10.74 Hz, 2 H), 2.60 - 2.72 (m, 1 H), 2.80 (d, J=6.64 Hz, 2 H), 2.83 - 3.01 (m, 2 H), 3.89 - 4.06 (m, 1 H), 7.13 - 7.27 (m, 2 H), 7.81 - 7.89 (m, 1 H), 10.12 (s, 1 H), 12.56 (br. s., 1 H).
실시예 72
3-(4-( 사이클로헥실(이소부틸)아미노 )-3-(((R)-4-페닐-4,5- 디하이드로옥사졸 -2-일)아미노)페닐)부탄산
Figure pct00182
단계 A
에틸 3-(4-( 사이클로헥실(이소부틸)아미노 )-3-(3-((R)-2- 하이드록시 -1- 페닐에틸 )티오우레이도)페닐)부타노에이트
0℃에서, DCM 중 에틸 3-(3-아미노-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)부타노에이트(200 mg, 0.55 mmol)의 교반된 용액에 디(1H-이미다졸-1-일)메탄티온(196 mg, 1.1 mmol)을 한번에 처리하였다. 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반한 후, (R)-2-아미노-2-페닐에탄-1-올(152 mg, 1.11 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하고, EtOAc(30 mL)와 물(15 mL) 사이에 분배시켰다. 조합된 유기층을 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(5-15% EtOAc/PE)로 정제하여, 오일로서 에틸 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(3-((R)-2-하이드록시-1-페닐에틸)티오우레이도)페닐)부타노에이트(180 mg, 55%)를 생성시켰다. LCMS (M+H)+: m/z = 540.6.
단계 B
에틸 3-(4-( 사이클로헥실(이소부틸)아미노 )-3-(((R)-4-페닐-4,5- 디하이드로옥사졸 -2-일)아미노)페닐)부타노에이트
에틸 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(3-((R)-2-하이드록시-1-페닐에틸)티오우레이도)페닐)부타노에이트(50 mg, 0.092 mmol) 및 MeI(13 mg, 0.92 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 THF에서 교반하였다. 이후, 반응물을 EtOAc(15 mL)와 물(5 mL) 사이에 분배시켰다. 조합된 유기층을 염수(5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 분취용 TLC(실리카 겔, 5-15% EtOAc/PE)로 정제하여, 오일로서 에틸 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(((R)-4-페닐-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)아미노)페닐)부타노에이트(20 mg, 43%)를 생성시켰다. LCMS (M+H)+: m/z =506.4.
단계 C
3-(4-(사이클로헥실( 이소부틸)아미노) -3-(((R)-4-페닐-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)아미노)페닐)부탄산
MeOH(5 mL) 중 에틸 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(((R)-4-페닐-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)아미노)페닐)부타노에이트(20 mg, 0.04 mmol)의 용액에 NaOH(1 N, 2.0 mL, 20 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한 후, 1 N HCl로 약 pH 7로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 역상 크로마토그래피(40-100% ACN/물, 0.1% 포름산)로 직접 정제하여, 백색 고체로서 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(((R)-4-페닐-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)아미노)페닐)부탄산(7.2 mg, 39%)을 생성시켰다. LCMS (M-H)+: m/z = 476.5. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 20.9 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.2, 4.9 Hz, 5H), 7.00 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 5.47-5.39 (m, 1H), 4.60 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.12-4.04 (m, 1H), 3.14 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.71-2.41 (m, 5H), 1.79 (s, 2H), 1.67 (s, 2H), 1.52 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.38-0.95 (m, 9H), 0.77 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
실시예 73
3-(4-( 사이클로헥실(이소부틸)아미노 )-3-(((R)-4-페닐-4,5- 디하이드로옥사졸 -2-일)아미노)페닐)부탄산
Figure pct00183
단계 A
에틸 3-(4-( 사이클로헥실(이소부틸)아미노 )-3-(3-((S)-1- 하이드록시프로판 -2-일)티오우레이도)페닐)부타노에이트
0℃에서, DCM 중 에틸 3-(3-아미노-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)부타노에이트(200 mg, 0.55 mmol)의 용액에 디(1H-이미다졸-1-일)메탄티온(196 mg, 1.1 mmol)을 한번에 처리하였다. 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반한 후, (S)-2-아미노프로판-1-올(103 mg, 1.38 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하고, EtOAc(30 mL)와 물(15 mL) 사이에 분배시켰다. 조합된 유기층을 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(5-15% EtOAc/PE)로 정제하여, 오일로서 에틸 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(3-((S)-1-하이드록시프로판-2-일)티오우레이도)페닐)부타노에이트(260 mg, 98%)를 생성시켰다.
단계 B
에틸 3-(4-( 사이클로헥실(이소부틸)아미노 )-3-(((S)-4- 메틸 -4,5- 디하이드로티아졸 -2-일)아미노)페닐)부타노에이트
THF 중 에틸 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(3-((S)-1-하이드록시프로판-2-일)티오우레이도)페닐)부타노에이트(78 mg, 0.163 mmol) 및 디(1H-이미다졸-1-일)메타논(40 mg, 0.245 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이후, 반응물을 EtOAc(15 mL)와 물(5 mL) 사이에 분배시켰다. 조합된 유기층을 염수(5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 분취용 TLC(실리카 겔, 5-15% EtOAc/PE)로 정제하여, 오일로서 에틸 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(((S)-4-메틸-4,5-디하이드로티아졸-2-일)아미노)페닐)부타노에이트(50 mg, 67%)를 생성시켰다. LCMS (M+H)+: m/z =460.1.
단계 C
3-(4-( 사이클로헥실(이소부틸)아미노 )-3-(((R)-4-페닐-4,5- 디하이드로옥사졸 -2-일)아미노)페닐)부탄산
표제 화합물 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(((S)-4-메틸-4,5-디하이드로티아졸-2-일)아미노)페닐)부탄산(24.7 mg, 53%)을 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(((R)-4-페닐-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)아미노)페닐)부탄산의 제조(단계 3)에서 설명된 유사한 절차에 따라 에틸 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(((S)-4-메틸-4,5-디하이드로티아졸-2-일)아미노)페닐)부타노에이트(50 mg, 0.10 mmol) 및 NaOH(1 N)로부터 백색 분말로서 획득하였다. LCMS (M-H)+: m/z = 430.7. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 12.3, 6.7 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 10.6, 7.2 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 13.1, 6.4 Hz, 1H), 2.93 (ddd, J = 10.5, 7.0, 1.4 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.67-2.58 (m, 2H), 2.57-2.45 (m, 1H), 1.77 (dd, J = 34.3, 11.7 Hz, 4H), 1.57 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.49-1.36 (m, 4H), 1.36-0.99 (m, 8H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
실시예 74
3-(4-( 사이클로헥실(이소부틸)아미노 )-3-(((R)-4- 메틸 -4,5- 디하이드로티아졸 -2-일)아미노)페닐)부탄산
Figure pct00184
표제 화합물 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(((R)-4-메틸-4,5-디하이드로티아졸-2-일)아미노)페닐)부탄산을 실시예 73과 유사한 방식으로 제조하였다. 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(((R)-4-메틸-4,5-디하이드로티아졸-2-일)아미노)페닐)부탄산(33.2 mg, 71%)을 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.48-4.41 (m, 1H), 3.35 (dd, J = 10.5, 7.2 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 13.1, 6.5 Hz, 1H), 2.87 (ddd, J = 10.6, 7.0, 1.5 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.57 (dd, J = 15.2, 6.4 Hz, 2H), 2.47 (dd, J = 15.9, 7.6 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.42-1.06 (m, 11H), 1.02-0.92 (m, 1H), 0.78 (t, J = 10.4 Hz, 6H).
실시예 75
3-(4-( 사이클로헥실(이소부틸)아미노 )-3-(((R)-4-( 트리플루오로메틸 )-4,5- 디하이드로티아졸 -2-일)아미노)페닐)부탄산
Figure pct00185
표제 화합물 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(((R)-4-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로티아졸-2-일)아미노)페닐)부탄산을 실시예 73과 유사한 방식으로 제조하였다. 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(((R)-4-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로티아졸-2-일)아미노)페닐)부탄산(3.2 mg, 23%)을 분리하였다. LCMS (M-H)+: m/z = 486.8. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 4.84 (ddd, J = 15.3, 7.7, 3.1 Hz, 1H), 3.50-3.36 (m, 2H), 3.18 (dd, J = 14.5, 7.1 Hz, 1H), 2.86-2.36 (m, 5H), 1.71 (dd, J = 32.7, 10.3 Hz, 4H), 1.51 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.38-1.22 (m, 5H), 1.19-1.05 (m, 3H), 1.03-0.92 (m, 1H), 0.76 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
실시예 76
3-(4-( 사이클로헥실(이소부틸)아미노 )-3-(((R)-4-( 트리플루오로메틸 )-4,5- 디하이드로옥사졸 -2-일)아미노)페닐)부탄산
Figure pct00186
표제 화합물 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(((R)-4-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)아미노)페닐)부탄산을 실시예 72와 유사한 방식으로 제조하였다. 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(((R)-4-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)아미노)페닐)부탄산(13 mg, 46%)을 백색 분말로서 획득하였다. LCMS (M+H)+: m/z =470.4. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 8.1, 4.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.85 (dd, J = 14.3, 7.4 Hz, 1H), 4.42 (p, J = 9.1 Hz, 2H), 3.28 (dd, J = 15.1, 6.9 Hz, 1H), 2.84 - 2.47 (m, 5H), 1.79 (dd, J = 37.4, 11.5 Hz, 4H), 1.58 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.42 - 1.01 (m, 9H), 0.82 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
투여 및 제형
또 다른 구현예에서, 약학적으로 허용되는 희석제 및 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 공급될 수 있다. 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 약학적으로 허용되는 무기 및 유기 산 및 염기로부터 제조된 염을 나타낸다. 따라서, 용어 "화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염"의 문맥에서 용어 "또는"은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(선택적), 또는 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염(조합)을 나타내는 것으로 이해된다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는"은 확실한 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및 투여 형태를 나타낸다. 당업자는 화학식 I에 따른 화합물의 약학적으로 허용되는 염이 제조될 수 있음을 인지할 것이다. 이들 약학적으로 허용되는 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 제자리에서, 또는 자유 산 또는 자유 염기 형태의 정제된 화합물과 적합한 염기 또는 산을 각각 개별적으로 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 예시적인 약학적으로 허용되는 산 염은 포름산, 아세트산, 프로피온산, 벤조산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말레산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 질산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 이소시트르산, 트리플루오로아세트산, 파모산, 프로피온산, 안트라닐산, 메실산, 옥살아세트산, 올레산, 스테아르산, 살리실산, p-하이드록시벤조산, 니코틴산, 페닐아세트산, 만델산, 엠보산(파모산), 메탄설폰산, 인산, 포스폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 판토텐산, 톨루엔설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 설파닐산, 황산, 살리실산, 사이클로헥실아미노설폰산, 알긴산, β-하이드록시부티르산, 갈락타르산 및 갈락투론산을 포함하나 이에 제한되지는 않는 산으로부터 제조될 수 있다. 바람직한 약학적으로 허용되는 염은 염산 및 트리플루오로아세트산의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물의 예시적인 약학적으로 허용되는 무기 염기 염은 금속 이온을 포함한다. 더욱 바람직한 금속 이온은 적절한 알칼리 금속염, 알칼리토 금속염 및 다른 생리학적으로 허용되는 금속 이온을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 무기 염기로부터 유래된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간 염, 망간, 포타슘, 소듐, 아연 등 및 이들의 일반적인 원자가를 포함한다. 예시적인 염기 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 포타슘, 소듐 및 아연을 포함한다. 다른 예시적 염기 염은 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 포타슘, 및 소듐 염을 포함한다. 또 다른 예시적 염기 염은, 예를 들어, 하이드록시드, 카르보네이트, 하이드라이드, 및 알콕시드, 예를 들어, NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3, NaH, 및 포타슘-t-부톡시드를 포함한다.
약학적으로 허용되는 유기 비-독성 염기로부터 유래된 염은 트리메틸아민, 디에틸아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인; 천연 발생의 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민; 사이클릭 아민; 4차 암모늄 양이온; 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에타올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등을 부분적으로 포함하는 1차, 2차 및 3차 아민의 염을 포함한다.
상기 염 모두는 본 발명의 상응하는 화합물로부터 통상적인 수단에 의해 당업자에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약학적으로 허용되는 염은 통상적인 화학 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 상기 염은 물 또는 유기 용매, 또는 둘의 혼합물 중에서 이들 화합물의 자유 산 또는 염기 형태와 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산을 반응시킴으로써 제조될 수 있으며, 일반적으로, 비수성 매질, 예를 들어, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 염은 용액으로부터 침전될 수 있으며, 여과에 의해 수거될 수 있거나, 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 염에서의 이온화 정도는 완전 이온화에서 거의 비이온화로 다양할 수 있다. 적합한 염의 목록은 적합한 염의 목록과 관련하여 개시내용이 참조로만 본원에 포함되는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p.1418]에서 발견된다.
본 발명의 화합물은 용매화되지 않은 형태 및 용매화된 형태 둘 모두로 존재할 수 있다. 용어 '용매화물'은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 용매 분자, 예를 들어, 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 기재하기 위해 본원에서 사용된다. 용어 '수화물'은 상기 용매가 물인 경우에 사용된다. 약학적으로 허용되는 용매화물은 수화물 및 결정화의 용매가 동위원소적으로 치환될 수 있는 다른 용매화물, 예를 들어, D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다.
하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 화학식 I의 화합물은 2개 이상의 입체이성질체로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 아미드옥심 또는 알케닐 또는 알케닐렌기 또는 사이클로알킬기를 함유하는 경우, 기하 시스/트랜스(또는 Z/E) 이성질체가 가능하다. 화합물이, 예를 들어, 케토 또는 옥심기 또는 방향족 모이어티를 함유하는 경우, 토토머 이성화('호변이성화')가 발생할 수 있다. 단일 화합물은 하나 초과의 유형의 이성화를 나타낼 수 있다.
본 발명의 청구된 화합물의 일부 구현예 또는 대안적 구현예 내의 범위 내에 포함되는 것은 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체, 기하 이성질체 및 토토머 형태, 예를 들어, 하나 초과의 유형의 이성화를 나타내는 화합물, 및 이들 중 하나 이상의 혼합물이다. 반대이온이 광학적으로 활성인 산 부가 또는 염기 염, 예를 들어, D-락테이트 또는 L-리신, 또는 라세미체, 예를 들어, DL-타르트레이트 또는 DL-아르기닌이 또한 포함된다.
시스/트랜스 이성질체는 당업자에게 널리 공지된 통상적인 기술, 예를 들어, 크로마토그래피 및 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다.
개별적 거울상 이성질체의 제조/분리를 위한 통상적인 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는, 예를 들어, 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용한 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해를 포함한다.
대안적으로, 라세미체(또는 라세미 전구체)는 적합한 광학적 활성 화합물, 예를 들어, 알콜과 반응될 수 있거나, 일부 구현예 또는 대안적 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 산성 또는 염기성 모이어티, 산 또는 염기, 예를 들어, 타르타르산 또는 1-페닐에틸아민을 함유한다. 생성된 부분입체 이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있으며, 부분입체 이성질체 중 하나 또는 둘 모두는 당업자에게 널리 공지된 수단에 의해 상응하는 순수한 거울상 이성질체(들)로 전환된다.
본 발명의 키랄 화합물(및 이의 키랄 전구체)은 비대칭 정지상을 갖고, 0 내지 50% 이소프로판올, 통상적으로 2 내지 20% 이소프로판올, 및 0 내지 5%의 알킬아민, 통상적으로 0.1% 디에틸아민을 함유하는 탄화수소, 통상적으로 헵탄 또는 헥산으로 구성된 이동상을 갖는 수지 상에서 크로마토그래피, 통상적으로 HPLC를 이용하여 거울상 이성질체-농축 형태로 획득될 수 있다. 용리액의 농축은 농축된 혼합물을 제공한다.
입체이성질체의 혼합물은 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다[예를 들어, 문헌["Stereochemistry of Organic Compounds" by E L Eliel (Wiley, New York, 1994)] 참조].
본 발명은 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만, 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 화학식 I의 모든 약학적으로 허용되는 동위원소적으로 표지된 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에 포함시기키에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예를 들어, 2H 및 3H, 탄소의 동위원소, 예를 들어, 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위원소, 예를 들어, 36Cl, 플루오르의 동위원소, 예를 들어, 18F, 요오드의 동위원소, 예를 들어, 123I 및 125I, 질소의 동위원소, 예를 들어, 13N 및 15N, 산소의 동위원소, 예를 들어, 15O, 17O 및 18O, 인의 동위원소, 예를 들어, 32P, 및 황의 동위원소, 예를 들어, 35S를 포함한다.
화학식 I의 특정한 동위원소적으로 표지된 화합물, 예를 들어, 방사성 동위원소를 포함하는 것이 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉, 3H, 및 탄소-14, 즉, 14C가 이들의 혼입의 용이성 및 준비된 검출 수단의 관점에서 상기 목적에 특히 유용하다.
중수소, 즉, 2H와 같은 더 무거운 동위원소를 이용한 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요구로부터 발생하는 특정한 치료 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 환경에서 바람직할 수 있다.
화학식 I의 동위원소적으로 표지된 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 이전에 사용된 표지되지 않은 시약 대신 적절한 동위원소적으로 표지된 시약을 이용하여 첨부된 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 프로드러그로 투여될 수 있다. 따라서, 약리학적 활성 자체를 거의 갖지 않거나 전혀 갖지 않을 수 있는 화학식 I의 화합물의 특정 유도체는 신체 내 또는 신체 상으로 투여되는 경우 '프로드러그'로서 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
본원에 기재된 화학적 존재물의 투여는 경구, 설하, 피하, 정맥내, 비내, 국소, 경피, 복막내, 근내, 폐내, 질내, 직장내 또는 안구내를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 유사한 효용을 제공하는 제제에 대한 임의의 허용된 투여 방식을 통할 수 있다. 일부 구현예에서, 경구 또는 비경구 투여가 사용된다.
약학적 조성물 또는 제형은 고체, 반고체, 액체 및 에어로졸 투여 형태, 예를 들어, 정제, 캡슐, 분말, 액체, 현탁액, 좌약, 에어로졸 등을 포함한다. 화학 존재물은 또한 소정의 속도로 장기간 및/또는 정기, 펄스 투여를 위해 데포(depot) 주사, 삼투 펌프, 환약, 경피(전기수송을 포함함) 패치 등을 포함하는 장기간 또는 조절 방출 투여 형태로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 조성물은 정확한 용량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태로 제공된다.
본원에 기재된 화학적 존재물은 단독으로 또는 더욱 통상적으로 통상적인 약학적 담체, 부형제 등(예를 들어, 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 활석, 셀룰로스, 소듐 크로스카르멜로스, 글루코스, 젤라틴, 수크로스, 마그네슘 카르보네이트 등)과 조합하여 투여될 수 있다. 요망시, 약학적 조성물은 또한 소량의 비독성 보조 물질, 예를 들어, 습윤제, 유화제, 가용화제, pH 완충제 등(예를 들어, 소듐 아세테이트, 소듐 시트레이트, 사이클로덱스트린 유도체, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 아세테이트, 트리에탄올아민 올레에이트 등)을 함유할 수 있다. 일반적으로, 의도된 투여 방식에 따라, 약학적 조성물은 약 0.005 중량% 내지 95 중량%; 특정 구현예에서, 약 0.5 중량% 내지 50 중량%의 화학적 존재물을 함유할 것이다. 상기 투여 형태를 제조하는 실제 방법은 당업자에게 공지되어 있거나, 명백할 것이다; 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania] 참조.
특정 구현예에서, 조성물은 환약 또는 정제의 형태를 취할 것이며, 따라서 조성물은 활성 성분과 함께 희석제, 예를 들어, 락토스, 수크로스, 디칼슘 포스페이트 등; 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트 등; 및 결합제, 예를 들어, 전분, 검 아카시아, 폴리비닐피롤리딘, 젤라틴, 셀룰로스, 셀룰로스 유도체 등을 함유할 것이다. 또 다른 고체 투여 형태에서, 분말, 마룸(marume), 용액 또는 현탁액(예를 들어, 프로필렌 카르보네이트, 식물성 오일 또는 트리글리세라이드)은 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화된다.
액체의 약학적으로 투여 가능한 조성물은, 예를 들어, 적어도 하나의 화학적 존재물 및 선택적인 약학적 애쥬번트를 담체(예를 들어, 물, 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 글리콜, 에탄올 등)에 용해시키거나, 분산시키거나 하여 용액 또는 현탁액을 형성시킴으로서 제조될 수 있다. 주사제는 액체 용액 또는 현탁액으로서, 에멀젼으로서, 또는 주사 전에 액체에서의 용해 또는 현탁에 적합한 고체 형태로 통상적인 형태로 제조될 수 있다. 이러한 비경구 조성물에 함유된 화학 존재물의 백분율은 이의 특정한 특성뿐만 아니라 화학적 존재물의 활성 및 대상체의 필요에 크게 의존한다. 그러나, 용액 중의 0.01% 내지 10%의 활성 성분의 백분율이 사용될 수 있으며, 조성물이 이후에 상기 백분율로 희석되는 고체인 경우에 더 높을 것이다. 특정 구현예에서, 조성물은 약 0.2 내지 2%의 활성제를 용액 중에 포함할 것이다.
본원에 기재된 화학적 존재물의 약학적 조성물은 또한 단독으로 또는 락토스와 같은 비활성 담체와 조합으로 분무기를 위한 에어로졸 또는 용액으로서, 또는 통기법을 위한 미세 분말로서 기도로 투여될 수 있다. 이러한 경우, 약학적 조성물의 입자는 50 마이크론 미만, 특정 구현예에서, 10 마이크론 미만의 직경을 갖는다.
일반적으로, 제공된 화학적 존재물은 유사한 효용을 제공하는 제제에 대한 임의의 허용되는 투여 방식에 의해 치료적 유효량으로 투여될 것이다. 화학적 존재물, 즉, 활성 성분의 실제량은 치료되는 질병의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적 건강, 투여 경로 및 형태에 사용되는 화학적 존재물의 효능, 및 기타 요인과 같은 다수의 요인에 좌우될 것이다. 약물은 하루에 1회 초과, 예를 들어, 하루에 1회 또는 2회 투여될 수 있다.
본원에 기재된 화학적 존재물의 치료적 유효량은 하루 당 수용자의 체중 킬로그램 당 약 0.01 내지 200 mg, 예를 들어, 약 0.01-100 mg/kg/일, 예를 들어, 약 0.1 내지 50 mg/kg/일의 범위일 수 있다. 따라서, 70 kg 사람으로의 투여를 위해, 투여 범위는 하루 당 약 7-3500 mg일 수 있다.
일반적으로, 화학적 존재물은 하기 경로 중 어느 하나에 의해 약학적 조성물로서 투여될 것이다: 경구, 전신(예를 들어, 경피, 비내 또는 좌약에 의함), 또는 비경구(예를 들어, 근내, 정맥내 또는 피하) 투여. 특정 구현예에서, 고통의 정도에 따라 조정될 수 있는 편리한 일일 투여 요법을 이용한 경구 투여가 사용될 수 있다. 조성물은 정제, 환약, 캡슐, 반고체, 분말, 서방형 제형, 용액, 현탁액, 엘릭서, 어에로졸, 또는 임의의 다른 적절한 조성물의 형태를 취할 수 있다. 제공된 화학적 존재물을 투여하기 위한 또 다른 방식은 흡입이다.
제형의 선택은 약물 투여 방식 및 약물 물질의 생체이용률과 같은 다양한 요인에 좌우된다. 흡입을 통한 전달을 위해, 화학적 존재물은 액체 용액, 현탁액, 에어로졸 분사제 또는 건조 분말로서 제형화될 수 있고, 투여를 위해 적합한 분배기에 로딩될 수 있다. 여러 유형의 약학적 흡입 장치-분무기 흡입기, 계량 용량 흡입기(MDI) 및 건조 분말 흡입기(DPI)가 있다. 분무기 장치는 치료제(액체 형태로 제형화됨)가 환자의 기도로 운반되는 안개로 분무되도록 고속의 공기 흐름을 발생시킨다. MDI는 통상적으로 압축 가스와 함께 패키징된 제형이다. 작동시, 장치는 압축된 가스에 의해 측정된 양의 치료제를 방출하고, 이에 따라 정해진 양의 제제를 투여하는 신뢰성 있는 방법을 제공한다. DPI는 호흡 동안 장치에 의해 환자의 흡기 기류에 분산될 수 있는 자유 유동 분말의 형태로 치료제를 분배시킨다. 자유 유동 분말을 달성하기 위해, 치료제는 락토스와 같은 부형제와 함께 제형화된다. 측정된 양의 치료제는 캡슐 형태로 저장되고, 각각의 작동으로 분배된다.
최근에, 표면적을 증가시킴으로써, 즉, 입자 크기를 감소시킴으로써 생체이용률이 증가될 수 있는 원리를 기초로 하여 불량한 생체이용률을 나타내는 약물에 대한 약학적 조성물이 개발되었다. 예를 들어, 미국 특허 번호 4,107,288호에는 활성 물질이 거대분자의 가교된 매트릭스 상에 지지되는 10 내지 1,000 nm의 크기 범위 내의 입자를 갖는 약학적 제형이 기재되어 있다. 미국 특허 번호 5,145,684호에는 표면 개질제의 존재하에 약물 물질이 나노입자(400 nm의 평균 입자 크기)로 분쇄된 후, 액체 매질에 분산되어 현저히 높은 생체이용률을 나타내는 약학적 제형을 제공하는 약학적 제형의 생성이 기재되어 있다.
조성물은 일반적으로 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제와 조합된 본원에 기재된 적어도 하나의 화학적 존재물로 구성된다. 허용되는 부형제는 비독성이고, 투여를 돕고, 본원에 기재된 적어도 하나의 화학적 존재물의 치료 이점에 해로운 영향을 미치지 않는다. 상기 부형제는 임의의 고체, 액체, 반고체일 수 있거나, 에어로졸 조성물의 경우, 당업자가 일반적으로 이용 가능한 가스성 부형제일 수 있다.
고체의 약학적 부형제는 전분, 셀룰로스, 활석, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 초크, 실리카 겔, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 소듐 클로라이드, 건조 탈지유 등을 포함한다. 액체 및 반고체 부형제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 및 다양한 오일, 예를 들어, 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것들, 예를 들어, 땅콩유, 대두유, 무기질유, 참기름 등으로부터 선택될 수 있다. 주사 가능한 용액을 위한 액체 담체는 물, 염수, 수성 덱스트로스, 및 글리콜을 포함한다.
압축 가스는 본원에 기재된 화학적 존재물을 에어로졸 형태로 분산시키는데 사용될 수 있다. 상기 목적에 적합한 비활성 가스는 질소, 이산화탄소 등이다. 다른 적합한 약학적 부형제 및 이들의 제형은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18th ed., 1990)]에 기재되어 있다.
조성물 내의 화학적 존재물의 양은 당업자에 의해 사용되는 전체 범위 내에서 가변적일 수 있다. 통상적으로, 조성물은 하나 이상의 적합한 약학적 부형제와 균형을 이룬 중량 퍼센트(wt%) 기준으로 전체 조성물을 기초로 하여 약 0.01-99.99 wt%의 본원에 기재된 적어도 하나의 화학적 존재물을 함유할 것이다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 적어도 하나의 화학적 존재물은 약 1-80 wt%의 수준으로 존재한다.
화합물 데이터
인간 인돌아민 2,3-디옥시게나제(IDO) 세포 데이터가 하기 표 2에 제시된다. 세포 검정의 간략한 설명이 하기 표에 제공된다.
표 2
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
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Figure pct00195
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Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
실시예 77
HeLa IDOi 검정: 표 2에 제시된 데이터. 본 발명의 화합물을 질량분광법을 통한 키뉴레닌의 검출 및 종점으로서 세포독성을 이용하는 고 처리량 세포 검정을 통해 시험하였다. 질량분광법 및 세포독성 검정을 위해, 인간 상피 HeLa 세포(CCL-2; ATCC®, Manassas, VA)를 인간 인터페론-γ(IFN-γ)(Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO)로 자극하여, 인돌아민 2,3-디옥시게나제(IDO1)의 발현을 유도하였다. IDO1 억제 특정을 갖는 화합물은 트립토판 이화 경로를 통해 세포에 의해 생성된 키뉴레닌의 양을 감소시켰다. 화합물 처리의 효과로 인한 세포 독성을 대사적으로 활성인 세포의 지표인 ATP의 발광 검출을 기초로 하는 CellTiter-Glo® 시약(CTG)(Promega Corporation, Madison, WI)을 이용하여 측정하였다.
검정을 위한 준비에서, 시험 화합물을 5 mM의 통상적인 최고 농도로부터 DMSO에서 3배 연속 희석하였고, 384-웰의 폴리스티렌의 투명 바닥의 뚜껑을 갖는 조직 배양 처리 플레이트(Greiner Bio-One, Kremsmunster, Austria)에 0.5 μL로 플레이팅하여, 11-포인트 용량 반응 곡선을 생성시켰다. 낮은 대조군 웰(0% 키뉴레닌 또는 100% 세포독성)은 질량분광법 검정에 대해 자극되지 않은(-IFN-γ) HeLa 세포의 존재하에 0.5 μL의 DMSO, 또는 세포독성 검정에 대해 세포의 부재하에 0.5 μL의 DMSO를 함유하였고, 높은 대조군 웰(100% 키뉴레닌 또는 0% 세포독성)은 질량분광법 및 세포독성 검정 둘 모두에 대해 자극된(+IFN-γ) HeLa 세포의 존재하에 0.5 μL의 DMSO를 함유하였다.
HeLa 세포의 동결된 스톡을 세척하고, 10% v/v 인증 우 태아 혈청(FBS)(Thermo Fisher Scientific, Inc., Waltham, MA), 및 1X 페니실린-스트렙토마이신 항생제 용액(Thermo Fisher Scientific, Inc., Waltham, MA)이 보충된 HEPES(Thermo Fisher Scientific, Inc., Waltham, MA)를 갖는 DMEM 높은 글루코스 배지에서 회수하였다. 세포를 보충된 DMEM 배지에서 100,000 세포/mL로 희석시켰다. 질량분광법 검정을 위한 50 μL의 세포 현탁액, 또는 세포독성 검정을 위한 50 μL의 배지 단독을 미리 제조된 384-웰 화합물 플레이트 상의 낮은 대조군 웰에 첨가하여, 5,000 세포/웰 또는 0 세포/웰을 각각 생성시켰다. IFN-γ를 나머지 세포 현탁액에 10 nM의 최종 농도로 첨가하고, 50 μL의 자극된 세포를 384-웰 화합물 플레이트 상의 모든 나머지 웰에 첨가하였다. 이후, 뚜껑을 갖는 플레이트를 2일 동안 37℃, 5% CO2 가습화 인큐베이터에 두었다.
인큐베이션 후, 384-웰 플레이트를 인큐베이터로부터 분리시키고, 30분 동안 실온으로 평형화시켰다. 세포독성 검정을 위해, CellTiter-Glo®을 제조업체의 설명서에 따라 제조하고, 10 μL를 각각의 플레이트 웰에 첨가하였다. 실온에서 20분의 인큐베이션 후, 발광을 EnVision® Multilabel Reader(PerkinElmer Inc., Waltham, MA)에서 판독하였다. 질량분광법 검정을 위해, 화합물 처리된 플레이트의 각각의 웰로부터의 10 μL의 상층액을 384-웰, 폴리프로필렌, V-바닥 플레이트(Greiner Bio-One, Kremsmunster, Austria) 내의 표준화를 위한 10μM의 내부 표준을 함유하는 40 μL의 아세토니트릴에 첨가하여, 유기 분석물을 추출하였다. 10분 동안 2000 rpm에서의 원심분리 후, 아세토니트릴 추출 플레이트의 각각의 웰로부터의 10 μL를 RapidFire 300(Agilent Technologies, Santa Clara, CA) 및 4000 QTRAP MS(SCIEX, Framingham, MA) 상의 키뉴레닌 및 내부 표준의 분석을 위한 384-웰, 폴리프로필렌, V-바닥 플레이트 내의 90 μL의 멸균 증류 H2O에 첨가하였다. MS 데이터는 Agilent Technologies' RapidFire Integrator 소프트웨어를 이용하여 통합되었고, 데이터를 키뉴레닌 대 내부 표준의 비로 분석을 위해 표준화시켰다.
질량분광법 검정에서의 용량 반응에 대한 데이터를 식 100-(100*((U-C2)/(C1-C2)))을 이용한 표준화 후에 화합물 농도에 대한 IDO1 억제 %로 작도하였고, 상기 식에서 U는 공지되지 않은 값이었고, C1은 높은(100% 키뉴레닌; 0% 억제) 대조군 웰의 평균이었고, C2는 낮은(0% 키뉴레닌; 100% 억제) 대조군 웰의 평균이었다. 세포독성 검정에서의 용량 반응에 대한 데이터를 식 100-(100*((U-C2)/(C1-C2)))을 이용한 표준화 후에 화합물 농도에 대한 세포독성 %로 작도하였고, 상기 식에서 U는 공지되지 않은 값이었고, C1은 높은(0% 세포독성) 대조군 웰의 평균이었고, C2는 낮은(100% 세포독성) 대조군 웰의 평균이었다.
곡선 적합화를 식 y=A+((B-A)/(1+(10x/10C)D))로 수행하였고, 상기 식에서 A는 최소 반응이었고, B는 최대 반응이었고, C는 log(XC50)이었고, D는 힐 기울기였다. 각각의 시험 화합물에 대한 결과를 질량분광법 검정에 대한 pIC50 값 및 세포독성 검정에 대한 pCC50 값(상기 식에서 -C)으로 기록하였다.
실시예 78
PBMC IDOi 검정: 표 2에 제시된 데이터. 본 발명의 화합물을 질량분광법을 통한 키뉴레닌의 검출 및 종점으로서 세포독성을 이용하여 고 처리량 세포 검정을 통해 시험하였다. 질량분광법 및 세포독성 검정을 위해, 인간 말초 혈액 단핵구 세포(PBMC)(PB003F; AllCells®, Alameda, CA)를 인간 인터페론-γ(IFN-γ)(Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO) 및 살모넬라 미네소타(Salmonella minnesota)로부터의 지질다당류(LPS)(Invivogen, San Diego, CA)로 자극하여, 인돌아민 2,3-디옥시게나제(IDO1)의 발현을 유도하였다. IDO1 억제 특성을 갖는 화합물은 트립토판 이화 경로를 통해 세포에 의해 생성된 키뉴레닌의 양을 감소시켰다. 화합물 처리의 효과로 인한 세포 독성을 대사적으로 활성인 세포의 지표인 ATP의 발광 검출을 기초로 하는 CellTiter-Glo® 시약(CTG)(Promega Corporation, Madison, WI)을 이용하여 측정하였다.
검정을 위한 준비에서, 시험 화합물을 5 mM의 통상적인 최고 농도로부터 DMSO에서 3배 연속 희석하였고, 384-웰의 폴리스티렌의 투명 바닥의 뚜껑을 갖는 조직 배양 처리 플레이트(Greiner Bio-One, Kremsmunster, Austria)에 0.5 μL로 플레이팅하여, 11-포인트 용량 반응 곡선을 생성시켰다. 낮은 대조군 웰(0% 키뉴레닌 또는 100% 세포독성)은 질량분광법 검정에 대해 자극되지 않은(-IFN-γ/-LPS) PBMC의 존재하에 0.5 μL의 DMSO, 또는 세포독성 검정에 대해 세포의 부재하에 0.5 μL의 DMSO를 함유하였고, 높은 대조군 웰(100% 키뉴레닌 또는 0% 세포독성)은 질량분광법 및 세포독성 검정 둘 모두에 대해 자극된(+IFN-γ/+LPC) PBMC의 존재하에 0.5 μL의 DMSO를 함유하였다.
PBMC의 동결된 스톡을 세척하고, 10% v/v 가열-비활성화 우 태아 혈청(FBS)(Thermo Fisher Scientific, Inc., Waltham, MA), 및 1X 페니실린-스트렙토마이신 항생제 용액(Thermo Fisher Scientific, Inc., Waltham, MA)이 보충된 RPMI 1640 배지(Thermo Fisher Scientific, Inc., Waltham, MA)에서 회수하였다. 세포를 보충된 RPMI 1640 배지에서 1,000,000 세포/mL로 희석시켰다. 질량분광법 검정을 위한 50 μL의 세포 현탁액, 또는 세포독성 검정을 위한 50 μL의 배지 단독을 미리 제조된 384-웰 화합물 플레이트 상의 낮은 대조군 웰에 첨가하여, 50,000 세포/웰 또는 0 세포/웰을 각각 생성시켰다. IFN-γ 및 LPS를 나머지 세포 현탁액에 각각 100 ng/ml 및 50 ng/ml의 최종 농도로 첨가하고, 50 μL의 자극된 세포를 384-웰 화합물 플레이트 상의 모든 나머지 웰에 첨가하였다. 이후, 뚜껑을 갖는 플레이트를 2일 동안 37℃, 5% CO2 가습화 인큐베이터에 두었다.
인큐베이션 후, 384-웰 플레이트를 인큐베이터로부터 분리시키고, 30분 동안 실온으로 평형화시켰다. 세포독성 검정을 위해, CellTiter-Glo®을 제조업체의 설명서에 따라 제조하고, 40 μL를 각각의 플레이트 웰에 첨가하였다. 실온에서 20분의 인큐베이션 후, 발광을 EnVision® Multilabel Reader(PerkinElmer Inc., Waltham, MA)에서 판독하였다. 질량분광법 검정을 위해, 화합물 처리된 플레이트의 각각의 웰로부터의 10 μL의 상층액을 384-웰, 폴리프로필렌, V-바닥 플레이트(Greiner Bio-One, Kremsmunster, Austria) 내의 표준화를 위한 10μM의 내부 표준을 함유하는 40 μL의 아세토니트릴에 첨가하여, 유기 분석물을 추출하였다. 10분 동안 2000 rpm에서의 원심분리 후, 아세토니트릴 추출 플레이트의 각각의 웰로부터의 10 μL를 RapidFire 300(Agilent Technologies, Santa Clara, CA) 및 4000 QTRAP MS(SCIEX, Framingham, MA) 상의 키뉴레닌 및 내부 표준의 분석을 위한 384-웰, 폴리프로필렌, V-바닥 플레이트 내의 90 μL의 멸균 증류 H2O에 첨가하였다. MS 데이터는 Agilent Technologies' RapidFire Integrator 소프트웨어를 이용하여 통합되었고, 데이터를 키뉴레닌 대 내부 표준의 비로 분석을 위해 표준화시켰다.
질량분광법 검정에서의 용량 반응에 대한 데이터를 식 100-(100*((U-C2)/(C1-C2)))을 이용한 표준화 후에 화합물 농도에 대한 IDO1 억제 %로 작도하였고, 상기 식에서 U는 공지되지 않은 값이었고, C1은 높은(100% 키뉴레닌; 0% 억제) 대조군 웰의 평균이었고, C2는 낮은(0% 키뉴레닌; 100% 억제) 대조군 웰의 평균이었다. 세포독성 검정에서의 용량 반응에 대한 데이터를 식 100-(100*((U-C2)/(C1-C2)))을 이용한 표준화 후에 화합물 농도에 대한 세포독성 %로 작도하였고, 상기 식에서 U는 공지되지 않은 값이었고, C1은 높은(0% 세포독성) 대조군 웰의 평균이었고, C2는 낮은(100% 세포독성) 대조군 웰의 평균이었다.
곡선 적합화를 식 y=A+((B-A)/(1+(10x/10C)D))로 수행하였고, 상기 식에서 A는 최소 반응이었고, B는 최대 반응이었고, C는 log(XC50)이었고, D는 힐 기울기였다. 각각의 시험 화합물에 대한 결과를 질량분광법 검정에 대한 pIC50 값 및 세포독성 검정에 대한 pCC50 값(상기 식에서 -C)으로 기록하였다.
본 발명은 일부 구현예를 참조로 하여 상기 제시되고 기재되었으나, 당업자는 상술된 특정 실험이 단지 본 발명의 예시임을 용이하게 인지할 것이다. 본 발명의 사상을 벗어남이 없이 다양한 변형이 이루어질 수 있음이 이해되어야 한다.
예를 들어, 청구항 구성 목적을 위해, 이하 기재되는 청구항은 어떤 식으로든 이의 문자 그대로의 언어보다 좁게 해석되어선 안 되고, 따라서 명세서로부터의 예시적 구현예가 청구항으로 읽혀서는 안 된다. 따라서, 본 발명은 예시로서 기재되었고, 청구항의 범위에 대한 제한이 아님이 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명은 하기 청구항에 의해서만 제한된다. 본 출원에 인용된 모든 간행물, 발행된 특허, 특허 출원, 서적 및 저널 논문은 이들의 전체내용이 참조로서 본원에 각각 포함된다.
Figure pct00201

Claims (75)

  1. 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00202

    상기 식에서,
    X는
    Figure pct00203
    또는
    Figure pct00204
    이고;
    W는 CR4 또는 N이고;
    Y는 CR5 또는 N이고;
    V는 CR6 또는 N이고;
    R1은 -CO2H, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -NHSO2R13, -CONHSO2R14, -CONHCOOR15, -SO2NHCOR16, -CONHCOR17,
    Figure pct00205
    및
    Figure pct00206
    로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R2 및 R3는 독립적으로 -H, 하이드록실, 할로, -CN, -CF3, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -N((C1-C6)알킬)2, (C3-C8)사이클로알킬, (C2-C10)알케닐, 및 (C2-C10)알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R4, R5, 및 R6는 독립적으로 -H, -CN, -OH, 할로, (C1-C6)알킬, 아릴, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C2-C6)-알켄-디에닐, 디하이드로인데닐, 및 (C1-C6)알카노일로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R7 및 R8은 독립적으로 -H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬, (C2-C6)알키닐, 헤테로아릴, 바이사이클릭 헤테로아릴, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알케닐, (C1-C10)-알콕시-(C1-C10)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, 아릴, 5 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로아릴-(C1-C6)-알킬, 아릴-(C1-C6)-알킬, 아릴설포닐, (C3-C8)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 5 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 및 7 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리로 구성된 군으로부터 선택되고,
    단, R7 또는 R8 중 단지 하나만 H이거나,
    R7 및 R8은 이들이 부착된 질소와 함께 취해져 4 내지 10원의 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 및 5 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로아릴 고리로 구성된 기를 형성하고,
    각각의 R7 및 R8 기는 가능한 경우 -OH, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알케닐, 할로, 아릴, -CN, (C3-C8)사이클로알킬, 5 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로아릴, 5 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로사이클릭, (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, -H, (C1-C6)-알킬-치환된 5 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로아릴, -OR20, 및 -CF3로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
    R9은 -H, 아릴, 바이사이클릭 카르보사이클릴, 아릴-(C1-C10)-알킬, (C1-C10)알킬, 5 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로아릴, 5 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로사이클릭, (C1-C6)-알콕시, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, 및 (C5-C8)사이클로알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고,
    R9은 가능한 경우 -H, (C1-C6)알킬, 아릴, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, 5 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로사이클릭, (C2-C6)알키닐옥시(C1-C6)알킬0-1, 할로, 할로-치환된 아릴, 옥소, 트리할로-(C1-C6)알킬, 및 -OR19로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기로 임의로 치환되고;
    R10 및 R11은 독립적으로 -H, (C1-C10)알킬, -CF3, 및 -OH로 구성된 군으로부터 선택되거나,
    R10 및 R11은 이들이 부착된 탄소와 함께 취해져 구조
    Figure pct00207
    및
    Figure pct00208
    로 구성된 기를 형성하고;
    R12는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로아릴 고리, 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 모노사이클릭 및 바이사이클릭 아릴 고리, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-Q로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R12는 하나 이상의 R18 기로 임의로 치환될 수 있고;
    Q는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 아릴 고리, 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로아릴 고리, -O(C1-C6)알킬, -CN, 및 (C3-C8)사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R13은 (C1-C10)알킬, 페닐, -CF3, -CF2CF3, 및 -CH2CF3로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R14은 -CF3, (C1-C10)알킬, 및 (C3-C8)사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R15은 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C2-C6)알케닐, 및 (C2-C6)알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R16은 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C2-C6)알케닐, 및 (C2-C6)알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R17은 (C1-C10)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C2-C10)알케닐, 및 (C2-C10)알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R18은 독립적으로 아릴 고리, 헤테로아릴 고리, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 할로, -CN, -OH, -CF3, -H, -O(C1-C6)알킬, 및 -CO2(C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R19은 -H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 및 (C2-C6)알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R20는 -H, (C1-C6)알킬, 할로, 및 트리할로알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
  2. 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00209

    상기 식에서,
    X는
    Figure pct00210
    이고;
    W는 CR4이고;
    Y는 CR5이고;
    V는 CR6 또는 N이고;
    R1은 -CO2H, 테트라졸-5-일, -NHSO2R13, -CONHSO2R14,
    Figure pct00211
    및
    Figure pct00212
    로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R2는 -H, 하이드록실, 할로, (C1-C6)알킬, 및 (C1-C6)알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3는 -H, 할로, (C1-C6)알킬, 및 (C1-C6)알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 독립적으로 -H, -CN, -OH, 및 -할로로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R6는 -H, 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C2-C6)-알켄-디에닐, (C3-C8)사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, 아릴 (C1-C6)-알킬, 및 아릴-(C2-C6)-알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R9은 아릴, (C1-C10)알킬, 5 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로사이클릭, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, (C3-C8)사이클로알킬아릴, (C1-C6)알킬아릴, 아릴 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬(아릴)-(C1-C6)-알킬, 및 (C2-C6)알키닐옥시((C1-C6)알킬)아릴로 구성된 군으로부터 선택되고,
    R9은 가능한 경우 -H, (C1-C6)알킬, 아릴, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, 5 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로사이클릭, (C2-C6)알키닐옥시(C1-C6)알킬0-1, 할로, 할로-치환된 아릴, 옥소, 트리할로-(C1-C6)알킬, 및 -OR19로부터 선택되는 1-3개의 기로 임의로 치환되고;
    R10 및 R11은 독립적으로 -H, (C1-C10)알킬, -CF3, 및 -OH로 구성된 군으로부터 선택되거나,
    R10 및 R11은 이들이 부착된 탄소와 함께 취해져 구조
    Figure pct00213
    및
    Figure pct00214
    로부터 선택되는 기를 형성하고;
    R12는 5 또는 6원의 헤테로아릴 고리, [5,6]-바이사이클릭 헤테로아릴 고리, 4 내지 6원의 헤테로사이클릭 고리, 6원의 아릴 고리, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6)알킬, 및 (C1-C6)알킬-Q로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R12는 하나 이상의 R18로 임의로 치환될 수 있고;
    Q는 5 또는 6원의 아릴 고리, 4 내지 6원의 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6원의 헤테로아릴 고리, -O(C1-C6)알킬, -CN, 및 (C3-C8)사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R13은 C1-C10 알킬, 페닐, -CF3, -CF2CF3, 및 -CH2CF3로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R14은 -CF3, (C1-C10)알킬, 및 (C3-C8)사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R18은 독립적으로 -H, 아릴 고리, 헤테로아릴 고리, 헤테로사이클, 헤테로사이클-R20, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 할로, -CN, -OH, -CF3, -O(C1-C6)알킬, 및 -CO2(C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R19은 -H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 및 (C2-C6)알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R20는 -H, (C1-C6)알킬, 할로, 및 트리할로알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
  3. 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00215

    상기 식에서,
    X는
    Figure pct00216
    이고;
    W는 CR4이고;
    Y는 CR5이고;
    V는 CR6이고;
    R1은 -CO2H, 테트라졸-5-일, -NHSO2R13, -CONHSO2R14, 및
    Figure pct00217
    로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R2는 -H, -OH, -Cl, -F, -OCH3, -OCF3, -CH3, 및 -C2C5로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3는 -H, -OCH3, -F, -CH3, 및 -C2C5로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R4는 -H이고;
    R5는 -H 및 할로로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R6는 -H, 할로, (C1-C6)알킬, 치환된 (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C2-C6)-알켄-디에닐, (C3-C8)사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, 아릴 (C1-C6)-알킬, 및 아릴-(C2-C6)-알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R9은 아릴, (C1-C10)알킬, 5 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로사이클릭, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, (C3-C8)사이클로알킬아릴, (C1-C6)알킬아릴, 아릴 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬(아릴)-(C1-C6)-알킬, (C2-C6)알키닐옥시((C1-C6)알킬)아릴로 구성된 군으로부터 선택되고,
    R9은 가능한 경우 -H, (C1-C6)알킬, 아릴, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, 5 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로사이클릭, (C2-C6)알키닐옥시(C1-C6)알킬0 -1, 할로, 할로-치환된 아릴, 옥소, 트리할로-(C1-C6)알킬, 및 -OR19로부터 선택되는 1-3개의 기로 임의로 치환되고;
    R10 및 R11은 독립적으로 -H, -CH3, -CF3, 및 -OH로 구성된 군으로부터 선택되거나,
    R10 및 R11은 이들이 부착된 탄소와 함께 취해져 구조
    Figure pct00218
    ,
    Figure pct00219
    로부터 선택되는 기를 형성하고;
    R12는 벤즈이미다졸 고리, 벤즈옥사졸 고리, 벤조티아졸 고리, 트리아졸로피리딘 고리, 티아졸 고리, 옥사졸 고리, 티아디아졸 고리, 피리미딘 고리, 피리딘 고리, 이속사졸 고리, 트리아졸 고리, 옥사디아졸 고리, 테트라하이드로피란, 티아졸린 고리, 옥사졸린 고리, 사이클로헥산 고리, 페닐, 피라진, 및 (C1-C6)알킬-Q로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R12는 하나 이상의 R18으로 임의로 치환될 수 있고;
    Q는 페닐 고리, 티아졸 고리, 티오펜 고리, 및 푸란 고리로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R13은 (C1-C10)알킬 및 -CF3로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R14은 (C1-C10)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 및 -CF3로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R18은 독립적으로 페닐, -iPr, -Cl, -Br, -CF3, -H, -OCH3, -CH3, -CN, -CO2Et, 및 -cPr로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R19은 -H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 및 (C2-C6)알키닐로 구성된 군으로부터 선택된다.
  4. 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00220

    상기 식에서,
    X는
    Figure pct00221
    이고;
    W는 CR4이고;
    Y는 CR5이고;
    V는 CR6이고;
    R1은 -CO2H, 테트라졸-5-일, -NHSO2R13, 및 -CONHSO2R14로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R2는 -H, -OH, -Cl, -F, 및 -OCH3로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3는 -H이고;
    R4는 -H이고;
    R5는 -H이고;
    R6는 하기 구조로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Figure pct00222
    ;
    R9은 하기 구조로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Figure pct00223
    ;
    R10 및 R11은 독립적으로 -H, -CH3, 및 -CHF3로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R12는 하기 구조로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Figure pct00224
    ;
    R13은 -Me이고;
    R14은 -Me, -CF3, 및 -cC3H5로 구성된 군으로부터 선택된다.
  5. 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00225

    상기 식에서,
    X는
    Figure pct00226
    이고;
    W는 CR4이고;
    Y는 CR5이고;
    V는 CR6 또는 N이고;
    R1은 -CO2H, 테트라졸-5-일, -NHSO2R13, -CONHSO2R14,
    Figure pct00227
    및
    Figure pct00228
    로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R2는 -H, 하이드록실, 할로, (C1-C6)알킬, 및 (C1-C6)알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3는 -H, 할로, (C1-C6)알킬, 및 (C1-C6)알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R4, R5, 및 R6는 독립적으로 -H, 할로, -CN, -OH, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 치환된 (C2-C6)알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R7 및 R8은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬, (C2-C6)알키닐, 7 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴, 5 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알케닐, (C1-C6)-알콕시-(C1-C6)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, 아릴, 5 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴-(C1-C6)-알킬, 아릴-(C1-C6)-알킬, 페닐설포닐, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬 아릴 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)알콕시 아릴 (C1-C6)-알킬, 및 (C1-C6)알킬페닐-(C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,
    여기서, R7 및 R8 상의 임의의 치환기는 가능한 경우 -OH, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알콕시, 할로, 아릴, (C3-C8)사이클로알킬, 5 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로아릴, 5 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로사이클릭, 시아노, (C2-C6)알케닐, 및 -O(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기이거나,
    R7 및 R8은 이들이 부착된 질소와 함께 취해져 7 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 5 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로사이클릭, 및 5 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로아릴로 구성된 기를 형성하고,
    각각의 R7 및 R8 기는 가능한 경우 -OH, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알케닐, 할로, 아릴, -CN, (C3-C8)사이클로알킬, 5 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로아릴, 5 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로사이클릭, (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, -H, (C1-C6)-알킬-치환된 5 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로아릴, -OR20, 및 -CF3로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
    R10 및 R11은 독립적으로 -H, (C1-C10)알킬, -CF3, 및 -OH로 구성된 군으로부터 선택되거나,
    R10 및 R11은 이들이 부착된 탄소와 함께 취해져 구조
    Figure pct00229
    ,
    Figure pct00230
    로부터의 기를 형성하고;
    R12는 5 또는 6원의 헤테로아릴 고리, [5,6]-바이사이클릭 헤테로아릴 고리, 4 내지 6원의 헤테로사이클릭 고리, 6원의 아릴 고리, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6)알킬, 및 (C1-C6)알킬-Q로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R12는 하나 이상의 R18로 임의로 치환될 수 있고;
    Q는 5 또는 6원의 아릴 고리, 4 내지 6원의 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6원의 헤테로아릴 고리, -O(C1-C6)알킬, -CN, 및 (C3-C8)사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R13은 (C1-C10)알킬, 페닐, -CF3, -CF2CF3, 및 -CH2CF3로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R14은 -CF3, (C1-C10)알킬, 및 (C3-C8)사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R18은 독립적으로 -H, 아릴 고리, 헤테로아릴 고리, 헤테로사이클, 헤테로사이클-R20, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 할로, -CN, -OH, -CF3,-O(C1-C6)알킬, 및 -CO2(C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R20는 -H, (C1-C6)알킬, 할로, 및 트리할로알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
  6. 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00231

    상기 식에서,
    X는
    Figure pct00232
    이고;
    W는 CR4이고;
    Y는 CR5이고;
    V는 CR6이고;
    R1은 -CO2H, 테트라졸-5-일, -NHSO2R13, -CONHSO2R14, 및
    Figure pct00233
    로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R2는 -H, -OH, -Cl, -F, -OCH3, -OCF3, -CH3, 및 -C2C5로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3는 -H, -OCH3, -F, -CH3, 및 -C2C5로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R4는 -H, 할로, 및 (C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R5는 -H, 할로, 및 (C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R6는 -H 및 할로로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R7 및 R8은 독립적으로 하기 구조로 구성된 군으로부터 선택되거나;
    Figure pct00234
    ;
    R7 및 R8은 이들이 부착된 질소와 함께 취해져 하기 구조로부터 선택되는 기를 형성하고;
    Figure pct00235
    ;
    R10 및 R11은 독립적으로 -H, -CH3, -CF3, 및 -OH로 구성된 군으로부터 선택되거나,
    R10 및 R11은 이들이 부착된 탄소와 함께 취해져 구조
    Figure pct00236
    ,
    Figure pct00237
    로부터 선택되는 기를 형성하고;
    R12는 벤즈이미다졸 고리, 벤즈옥사졸 고리, 벤조티아졸 고리, 트리아졸로피리딘 고리, 티아졸 고리, 옥사졸 고리, 티아디아졸 고리, 피리미딘 고리, 피리딘 고리, 이속사졸 고리, 트리아졸 고리, 옥사디아졸 고리, 테트라하이드로피란, 티아졸린 고리, 옥사졸린 고리, 사이클로헥산 고리, 페닐, 피라진, 및 (C1-C6)알킬-Q로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R12는 하나 이상의 R18로 임의로 치환될 수 있고;
    Q는 페닐 고리, 티아졸 고리, 티오펜 고리, 및 푸란 고리로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R13은 (C1-C10)알킬 및 -CF3로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R14은 (C1-C10)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 및 -CF3로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R18은 독립적으로 페닐, -iPr, -Cl, -Br, -CF3, -H, -OCH3, -CH3, -CN, -CO2Et, 및 -cPr로 구성된 군으로부터 선택된다.
  7. 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00238

    상기 식에서,
    X는
    Figure pct00239
    이고;
    W는 CR4이고;
    Y는 CR5이고;
    V는 CR6이고;
    R1은 -CO2H, 테트라졸-5-일, -NHSO2R13, 및 -CONHSO2R14로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R2는 -H, -OH, -Cl, -F, 및 -OCH3로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3는 -H이고;
    R4는 -H 및 -F로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R5는 -H 및 -F로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R6는 -H, -F, 및 -Cl로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R7 및 R8은 독립적으로 구조
    Figure pct00240
    및
    Figure pct00241
    로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R10 및 R11은 독립적으로 -H, -CH3, 및 -CHF3로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R12는 하기 구조로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Figure pct00242

    R13은 -CH3이고;
    R14은 -CH3, -CF3, 및 -cC3H5로 구성된 군으로부터 선택된다.
  8. 제1항에 있어서, R1이 -CO2H 또는 테트라졸-5-일로부터 선택되는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R1이 -CO2H인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R1이 테트라졸-5-일인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R2가 -H, 하이드록실, 할로, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알콕시로부터 선택되는 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R2가 -H, -OH, -Cl, -F, -OCH3, -OCF3, -CH3, 또는 -C2C5로부터 선택되는 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R2가 -H, -OH, -Cl, -F, 또는 -OCH3로부터 선택되는 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R2가 -H인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, R3가 -H, 할로, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알콕시로부터 선택되는 화합물.
  16. 제1항에 있어서, R3가 -H, -OCH3, -F, -CH3, 또는 -C2C5로부터 선택되는 화합물.
  17. 제1항에 있어서, R3가 -H인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, R10 및 R11이 독립적으로 -H, -CF3, 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택되는 화합물.
  19. 제1항에 있어서, R10 및 R11이 독립적으로 -H, -CF3, 또는 -CH3로부터 선택되는 화합물.
  20. 제1항에 있어서, R10이 -H인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, R11이 -CH3인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, R11이 -CF3인 화합물.
  23. 제1항에 있어서,
    Figure pct00243
    이
    Figure pct00244
    인 화합물.
  24. 제1항에 있어서,
    Figure pct00245
    이
    Figure pct00246
    인 화합물.
  25. 제1항에 있어서,
    Figure pct00247
    이
    Figure pct00248
    인 화합물.
  26. 제1항에 있어서, W가 CR4인 화합물.
  27. 제1항에 있어서, R4가 -H 또는 할로인 화합물.
  28. 제1항에 있어서, R4가 -H 또는 -F인 화합물.
  29. 제1항에 있어서, R4가 -H인 화합물.
  30. 제1항에 있어서, R4가 -F인 화합물.
  31. 제1항에 있어서, W가 C-F인 화합물.
  32. 제1항에 있어서, W가 C-H인 화합물.
  33. 제1항에 있어서, Y가 CR5인 화합물.
  34. 제1항에 있어서, R5가 -H 또는 할로로부터 선택되는 화합물.
  35. 제1항에 있어서, R5가 -H 또는 -F로부터 선택되는 화합물.
  36. 제1항에 있어서, R5가 -H인 화합물.
  37. 제1항에 있어서, R5가 -F인 화합물.
  38. 제1항에 있어서, Y가 C-H인 화합물.
  39. 제1항에 있어서, Y가 C-F인 화합물.
  40. 제1항에 있어서, V가 CR6인 화합물.
  41. 제1항에 있어서, R6가 -H, (C1-C6)알킬, 또는 (C2-C6)알케닐로부터 선택되는 화합물.
  42. 제1항에 있어서, R6가 -H, -nC4H9, -CH2CHCHCH3 또는 -CHCHCH2CH2CH3로부터 선택되는 화합물.
  43. 제1항에 있어서, R6가 -H인 화합물.
  44. 제1항에 있어서, R6가 -nC4H9인 화합물.
  45. 제1항에 있어서, R6가 -CH2CHCHCH3인 화합물.
  46. 제1항에 있어서, R6가 -CHCHCH2CH2CH3인 화합물.
  47. 제1항에 있어서, V가 C-H인 화합물.
  48. 제1항에 있어서, V가 C-nC4H9인 화합물.
  49. 제1항에 있어서, V가 C-CH2CHCHCH3인 화합물.
  50. 제1항에 있어서, V가 C-CHCHCH2CH2CH3인 화합물.
  51. 제1항에 있어서, X가
    Figure pct00249
    또는
    Figure pct00250
    로부터 선택되는 화합물.
  52. 제1항에 있어서, X가
    Figure pct00251
    인 화합물.
  53. 제1항에 있어서, R7 및 R8이 독립적으로 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬로부터 선택되는 화합물.
  54. 제1항에 있어서, R7 및 R8이 독립적으로
    Figure pct00252
    또는
    Figure pct00253
    로부터 선택되는 화합물.
  55. 제1항에 있어서, R7이
    Figure pct00254
    인 화합물.
  56. 제1항에 있어서, R7이
    Figure pct00255
    인 화합물.
  57. 제1항에 있어서, R8이
    Figure pct00256
    인 화합물.
  58. 제1항에 있어서, R8이
    Figure pct00257
    인 화합물.
  59. 제1항에 있어서, R7 및 R8이 둘 모두
    Figure pct00258
    인 화합물.
  60. 제1항에 있어서, X가
    Figure pct00259
    인 화합물.
  61. 제1항에 있어서, X가
    Figure pct00260
    인 화합물.
  62. 제1항에 있어서, X가
    Figure pct00261
    인 화합물.
  63. 제1항에 있어서, R9이 (C1-C10)알킬인 화합물.
  64. 제1항에 있어서, R9이 -CH2CH2CH3인 화합물.
  65. 제1항에 있어서, R9이 -CH(CH2CH2CH3)2인 화합물.
  66. 제1항에 있어서, X가 -OCH2CH2CH3인 화합물.
  67. 제1항에 있어서, X가 -OCH(CH2CH2CH3)2인 화합물.
  68. 제1항에 있어서, R12가
    Figure pct00262
    ,
    Figure pct00263
    또는
    Figure pct00264
    로부터 선택되는 화합물.
  69. 제1항에 있어서, R12가
    Figure pct00265
    인 화합물.
  70. 제1항에 있어서, R12가
    Figure pct00266
    인 화합물.
  71. 제1항에 있어서, R12가
    Figure pct00267
    인 화합물.
  72. 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    a. 3-(3-(벤조[d]옥사졸-2-일아미노)-4-(디이소부틸아미노)페닐)부탄산
    b. 3-(3-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아미노)-4-(디이소부틸아미노)페닐)부탄산
    c. 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((4-페닐옥사졸-2-일)아미노)페닐)부탄산
    d. 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((4-이소프로필옥사졸-2-일)아미노)페닐)부탄산
    e. 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((4-(트리플루오로메틸)옥사졸-2-일)아미노)페닐)부탄산
    f. 3-(3-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아미노)-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)부탄산
    g. 3-(3-((3-클로로-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)부탄산
    h. 3-(3-(벤조[d]옥사졸-2-일아미노)-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)부탄산
    i. 3-(3-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)부탄산
    j. 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-((4-페닐옥사졸-2-일)아미노)페닐)부탄산
    k. 3-(3-((2-클로로피리미딘-4-일)아미노)-4-(디이소부틸아미노)페닐)부탄산, 2,2,2-트리플루오로아세트산 염
    l. 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((2-메톡시피리미딘-4-일)아미노)페닐)부탄산, 2,2,2-트리플루오로아세트산 염
    m. 3-(3-((2-클로로피리미딘-4-일)아미노)-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)부탄산
    n. 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-((2-메톡시피리미딘-4-일)아미노)페닐)부탄산
    o. 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((5-메틸티아졸-2-일)아미노)페닐)부탄산
    p. 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((2-페닐티아졸-5-일)아미노)페닐)부탄산
    q. 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((2-(에톡시카르보닐)티아졸-5-일)아미노)페닐)부탄산
    r. 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-(피리딘-4-일아미노)페닐)부탄산
    s. 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(사이클로헥실아미노)페닐)부탄산
    t. 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-((티오펜-2-일메틸)아미노)페닐)부탄산
    u. 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-((티아졸-2-일메틸)아미노)페닐)부탄산
    v. 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-((티아졸-5-일메틸)아미노)페닐)부탄산
    w. 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-((2-메틸벤질)아미노)페닐)부탄산
    x. 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((4-메틸티아졸-2-일)아미노)페닐)부탄산
    y. 3-(3-((3-클로로-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-4-(디이소부틸아미노)페닐)부탄산
    z. 3-(3-((5-사이클로프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노)-4-(디이소부틸아미노)페닐)부탄산, 2,2,2-트리플루오로아세트산 염
    aa. 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노)페닐)부탄산
    bb. 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노)페닐)부탄산
    cc. 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-((5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노)페닐)부탄산
    dd. 3-(3-((3-사이클로프로필-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-4-(디이소부틸아미노)페닐)부탄산
    ee. 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)페닐)부탄산
    ff. 3-(3-((3-브로모-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-4-(디이소부틸아미노)페닐)부탄산
    gg. 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-((3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)페닐)부탄산
    hh. 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)페닐)부탄산
    ii. 3-(3-(벤조[d]옥사졸-2-일아미노)-5-부틸-4-프로폭시페닐)부탄산
    jj. 3-(3-부틸-5-((3-클로로-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-4-프로폭시페닐)부탄산, 2,2,2-트리플루오로아세트산 염
    kk. (S)-3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-((3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)페닐)부탄산
    ll. (R)-3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-((3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)페닐)부탄산
    mm. (S)-3-(3-((3-클로로-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)부탄산
    nn. (R)-3-(3-((3-클로로-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)부탄산
    oo. (S)-3-(3-((3-클로로-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-4-(디이소부틸아미노)페닐)부탄산
    pp. (R)-3-(3-((3-클로로-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-4-(디이소부틸아미노)페닐)부탄산
    qq. 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((4,5-디메틸티아졸-2-일)아미노)페닐)부탄산
    rr. 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)페닐)부탄산
    ss. 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((5-메틸-4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)페닐)부탄산
    tt. 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((4-이소프로필티아졸-2-일)아미노)페닐)부탄산
    uu. 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노)페닐)부탄산
    vv. 3-(3-((5-사이클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노)-4-(디이소부틸아미노)페닐)부탄산
    ww. (R)-3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-((4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)페닐)부탄산
    xx. (R)-3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-((5-사이클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노)페닐)부탄산
    yy. 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아미노)페닐)부탄산
    zz. 3-(3-((3-브로모-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)부탄산
    aaa. (S)-3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)페닐)부탄산
    bbb. (R)-3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)페닐)부탄산
    ccc. 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노)페닐)부탄산, 2,2,2-트리플루오로아세트산 염
    ddd. (R)-3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-((5-사이클로프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노)페닐)부탄산
    eee. (S)-3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-((5-사이클로프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노)페닐)부탄산
    fff. 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-(피라진-2-일아미노)페닐)부탄산
    ggg. 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-((푸란-2-일메틸)아미노)페닐)부탄산
    hhh. 3-(4-(디이소부틸아미노)-3-((4-메틸-2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)아미노)페닐)부탄산
    iii. 3-(3-((2-사이클로프로필티아졸-5-일)아미노)-4-(디이소부틸아미노)페닐)부탄산
    jjj. (S)-3-(3-((2-클로로피리미딘-4-일)아미노)-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)부탄산
    kkk. (R)-3-(3-((2-클로로피리미딘-4-일)아미노)-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)부탄산
    lll. (R)-3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(사이클로헥실아미노)페닐)부탄산
    mmm. 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-((3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)페닐)부탄산
    nnn. 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-((4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)페닐)부탄산
    ooo. 3-(3-((4-시아노페닐)아미노)-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)부탄산
    ppp. 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(페닐아미노)페닐)부탄산
    qqq. 3-(3-(벤질아미노)-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)부탄산
    rrr. 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)페닐)부탄산
    sss. 3-(3-((3-클로로-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)페닐)-4,4,4-트리플루오로부탄산
    ttt. 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(((R)-4-페닐-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)아미노)페닐)부탄산
    uuu. 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(((S)-4-메틸-4,5-디하이드로티아졸-2-일)아미노)페닐)부탄산
    vvv. 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(((R)-4-메틸-4,5-디하이드로티아졸-2-일)아미노)페닐)부탄산
    www. 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(((R)-4-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로티아졸-2-일)아미노)페닐)부탄산
    xxx. 3-(4-(사이클로헥실(이소부틸)아미노)-3-(((R)-4-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)아미노)페닐)부탄산.
  73. 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항의 화합물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 AIDS 및 전반적 면역억제의 진행의 예방을 포함하는 HIV의 예방 및/또는 치료 방법.
  74. 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항의 화합물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 AIDS 및 전반적 면역억제의 진행의 예방을 포함하는 HIV의 예방 방법.
  75. 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항의 화합물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 AIDS 및 전반적 면역억제의 진행의 예방을 포함하는 HIV의 치료 방법.
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