JPH0535150B2 - - Google Patents

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JPH0535150B2
JPH0535150B2 JP60161096A JP16109685A JPH0535150B2 JP H0535150 B2 JPH0535150 B2 JP H0535150B2 JP 60161096 A JP60161096 A JP 60161096A JP 16109685 A JP16109685 A JP 16109685A JP H0535150 B2 JPH0535150 B2 JP H0535150B2
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JP
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integer
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Toshinobu Kunii
Norio Minami
Fumihiro Ozaki
Nobuyuki Mori
Mikio Takeda
Koji Kato
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Eisai Co Ltd
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Eisai Co Ltd
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    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring

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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、医薬として優れた作用を有する１，
４−ベンゾジオキサン誘導体に関する。更に詳し
く述べれば (1) 一般式（） ｛式中ｐは０〜２の整数を意味する。Ｙは５位
または８位において水素原子、または式−OR
〔式中Ｒは水素原子、低級アルキル基、低級ア
ルコキシカルボニル基、アシル基、または式
【式】（式中ｍは１または ２の整数を意味する〕で示される基］で示され
る基を意味する。ｎは１〜３の整数を意味す
る。但し、ｐ＝０でかつＹ＝Ｈである場合は除
く。｝で表わされる１，４−ベンゾジオキサン
誘導体またはその薬学的に許容できる塩；およ
びその製造方法；ならびにそれを含有する医薬
に関する。 上記の一般式（）において、Ｒの定義にみら
れる低級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖若
しくは分枝状のアルキル基、例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
イソブチル、１−メチルプロピル、tert−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、１−エチルプロピル、イソア
ミル、ｎ−ヘキシルなどのアルキル基を意味す
る。また低級アルコキシカルボニル基における低
級アルコキシとは、上記の低級アルキル基から誘
導されるものを意味する。 またアシル基の一例を述べれば、ホルミル、ア
セチル、ピロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキ
サノイルなどの炭素数１〜６の脂肪族モノカルボ
ン酸から誘導されるアシル基、ニコチノイル基な
ど複素環式カルボン酸から誘導されるアシル基な
どをあげることができる。 本発明化合物（）は、Ｒの定義において、Ｒ
が水素原子である場合は、塩として例えばNa、
Ｋ、Caなどのアルカリ金属塩、アルカリ土類金
属塩、エタノールアミンなどの有機塩基の塩など
があるが、本発明においては、もちろんこれらの
塩をも含むものである。 更に化合物によつては、塩酸、臭化水素酸、ヨ
ウ化水素酸などの無機酸、マレイン酸、フマール
酸、コハク酸、マロン酸、酢酸、クエン酸、メタ
ンスルホン酸などの有機酸塩などの薬学的に許容
できる塩とすることができる。 ニトログリセリン（以下単にNGと略する）に
代表される亜硝酸薬は100年以上にわたつて使用
されており、現在においても狭心症に有効な薬剤
である。更に、その後イソソルビドジナイトレー
ト（以下単にISDNと略する）などが出現し、現
在に至つている。 亜硝酸薬の作用メカニズムは、必ずしも明確で
はないが、悪硝酸薬が静脈血管を拡張し、静脈貯
留を生じさせるため静脈潅流量が減少し、左室拡
張終期圧が減り、左室の張力が減ずるため心筋内
酸素消費が減じるという説が有力であると考えら
れている。 本発明者等は、上記ような実情の中で、従来の
NG、ISDNと異なるニトロ剤でこれらの薬剤よ
りも強力な活性をもつ化合物について、長年にわ
たつて鋭意研究を継続してきたが、下記の構造式
を有する化合物が所期の目的を達成できることを
見い出した。 すなわち、本発明化合物は、 一般式 ｛式中ｐは０〜２の整数を意味する。Ｙは５位ま
たは８位において水素原子、または式−OR〔式
中Ｒは水素原子、低級アルキル基、低級アルコキ
シカルボニル基、アシル基、または式
【式】（式中ｍは１または２ の整数を意味する）で示される基〕で示される基
を意味する。ｎは１〜３の整数を意味する。但
し、ｐ＝０でかつＹ＝Ｈである場合は除く。｝で
表わされる１，４−ベンゾジオキサン誘導体また
はその薬学的に許容できる塩である。 上記の本発明化合物は、次のような特徴を有す
る。 作用が明確で、動脈系および静脈系の血管拡
張作用が、NG、ISDNより強く、強力な活性
を有する。 経口吸収が速く、初回通過効果が少ない。 安全域が広く、特にメトヘモグロビンの形成
が圧倒的に少ない。 上記の如くであるが最も大きな特徴は、NG、
ISDNなどの公知のニトロ剤と比較して動脈系お
よび静脈系の血管拡張作用などの薬理作用が極め
て強いことである。 更に、本発明化合物（）においてＲが水素原
子である場合は、例えばナトリウム塩とすること
により溶解性を高めることが可能である。またニ
トロ化合物は、点滴注入する場合に輪液セツトに
吸着しやすく、しばしば問題となるが、本発明化
合物は、従来のニトロ剤と比較して吸着性が少な
く、有利である。 本発明化合物を医薬として使用する際の適応症
としては、心筋梗塞、各種狭心症に代表される虚
血性心疾患、各種高血圧症および手術中における
血圧上昇時の血圧管理などを挙げることができ
る。 したがつて、本発明の目的は、虚血性心疾患、
各種高血圧症および手術中における血圧上昇時の
血圧管理などに有効な新規１，４−ベンゾジオキ
サン誘導体の提供、およびその製造方法、ならび
にこれらの化合物を有効成分とする虚血性心疾
患、各種高血圧症および手術中における血圧上昇
時に血圧管理に有効な薬剤を提供するにある。 本発明化合物の製造方法については種々考えら
れるが、これらのうち代表的な方法について以下
に具体的に詳細に述べる。
【表】 すなわち、出発物質として、式（）で表わさ
れる化合物を選択し、これを常法によりニトロ化
せしめて、目的物質（）を製造する。ニトロ化
する場合は、無水酢酸−発煙硝酸、発煙硝酸、発
煙硝酸−濃硫酸などのニトロ化剤を用いて、溶媒
の存在下または不存在下に反応をおこなう。この
反応は、通常約０〜40℃においておこない、溶媒
としては、アセトニトリル、クロロホルム、ジク
ロロメタン、酢酸などが好ましい。 本反応によつて、ニトロ化の程度によつて種々
の目的物質が混合物として生成される（ｐ＝０〜
２）。これらの目的物質は、例えばシリカゲルク
ロマトグラフイーなどによつて分離精製せしめ、
一つの目的物質を得ることができる。 Ｙが８位の水酸基であり、且つｎ＝１である場
合の出発物質すなわち、次の構造式（）で示さ
れる８−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−
１，４−ベンゾジオキサンは、例えば、米国特許
第3101345号に記載されている化合物であり、当
該特許に記載されている方法により製造すること
が できる。すなわち、ピロガロールにエピクロルヒ
ドリンを反応せしめて得ることができる。 本発明の代表的化合物である８−ヒドロキシ−
２−ニトラトメチル−７−ニトロ−１，４−ベン
ゾジオキサンについて特に述べれば、次の反応式
で示される。
【表】
【表】
【表】 本反応は縮合反応であり、常法による。通常
は、ピリジン、炭酸カリウム、トリエチルアミン
などの塩基の存在下で反応をおこない、溶媒とし
ては、アセトン、DMFなどを用いることが好ま
しい結果を与える。 次に、本発明の効果をより詳細に説明するた
め、薬理実験例を示す。 薬理実験例 １ ラツトにおける血管拡張作用（麻酔自然発症高
血圧ラツト（SHR） １ 方法 20週令以上の雄のSHRを用いて、静注時お
よび十二指腸投与時の血下作用を測定した。ペ
ントバルビタールナトリウム40mg／Kgip.によ
り麻酔した後、総頚動脈にカニユーレを挿入
し、電気血圧計により血圧を測定した。試験化
合物は、頚静脈カニユーレから静脈内投与をお
こなつた。また、十二指腸にカニユーレを入
れ、十二指腸内投与をおこない、腸管吸収性の
指標とした。試験化合物は、0.9％Nacl−１％
Tween80溶液に溶解させて投与した。不溶性
の化合物については超音波処理または微量のポ
リエチレングリコールに溶解後、上記溶媒に希
釈し、可及的に微粒子懸濁または乳濁液として
投与した。 本発明化合物とは、本発明化合物のうち代表
例として、化合物Ａ（８−ヒドロキシ−２−ニ
トラトメチル−７−ニトロ−１，４−ベンゾジ
オキサン）を選択した。 ２ 結果 結果を図１および図２に示す。 図１は、麻酔自然発症高血圧ラツト（SHR）
における静脈時の血圧低下作用を示す。 図２は、麻酔自然発症高血圧ラツト（SHR）
における十二指腸内投与時の血圧低下作用を示
す。 図１および図２において、縦軸は、平均大動
脈圧の最大低下率（％）を意味し、横軸は試験
化合物の投与量（μｇ／Kg）を意味する。■印
は、化合物Ａ、●印は、NG、○印はISDN、
△印は、ニコランジル｛Ｎ−〔２−（ニトロオキ
シ）エチル〕−３−ピリジンカルボキサミド｝
をそれぞれ意味する。 図１および２の各ポイントと、縦の棒線は平
均値と標準誤差を示す。ｎは例数を示す。 薬理実験例 ２ 麻酔開胸犬の動・静脈系に対する作用 (1) 方法 雑種犬（12〜16Kg）を用い、エンフルレンに
よる吸入麻酔下陽圧呼吸を行ない、右側第４肋
間で開胸した。 胸部大動脈、右肺動脈におのおの挿入固定し
たカテ先型圧トランスデユーサーにより大動脈
圧および肺動脈圧を測定した。 試験化合物は、左大腿静脈および十二指腸内
に留置したカテーテルにより、30分間隔で累積
的に投与し薬物投与前値（拡張期血圧）に対す
る最大降圧作用から動脈系（大動脈圧）、静脈
系（肺動脈圧）に対する血管拡張作用を比較検
討した。 (2) 結果 結果を表１に示す。
【表】 表中の試験結果より、本発明化合物はその特
徴として動脈系および静脈系に静注のみなら
ず、十二指腸内投与においても強力な前・後負
荷軽減作用を示すことが明らかである。このこ
とは、本発明化合物が、うつ血性心不全の血管
拡張療法薬として、静注、経口ともに有用であ
ることを意味している。 薬理実験例 ３ 麻酔開胸犬の冠動脈血流に対する作用 (1) 方法 雑種犬（９〜14Kg）を用い、ハロセンによる
吸入麻酔下、陽圧呼吸をおこない、左側第４肋
間で開胸した。左冠動脈回施枝に血流測定用プ
ローブを装着し、冠血流量を測定した。試験化
合物は、左大腿静脈に挿入固定したカテーテル
より10分間隔で累積的に投与した。 (2) 結果 結果を表２に示す。
【表】 上記の結果から、本発明化合物は、冠動脈に
対する強力な血管拡張作用を有していることが
明らかであり、このことは、本発明化合物が、
狭心症、心筋梗塞などの虚血性心疾患治療薬と
して有用であることを意味している。 本発明化合物の毒性については次のとおりであ
る。 すなわち、本発明の代表化合物８−ヒドロキシ
−２−ニトラメチル−７−ニトロ−１，４−ベン
ゾジオキサンについてマウスを用いて急性毒性を
検討した結果、静注でのLD50は、200〜250mg／
Kgであり、経口では、500〜1000mg／Kgであつた。
NGについて同様の静注で実験をおこなつた結
果、LD50は10〜15mg／Kgであつた。 このことから、本発明化合物は、NGに比べて
極めて安全な化合物であることが明らかであり、
この面からも本発明は極めて価値が高いものであ
る。 本発明化合物は、上記の薬理実験の結果から明
らかな如く、心筋梗塞、各種狭心症に代表される
虚血性心疾患、心不全の治療・予防剤および手術
時の血圧管理などに有効であり、従来の既存のニ
トロ剤と比較して優れた特徴を有しており、しか
も従来のニトロ剤より安全性も高く、本発明の価
値は極めて高いものである。 本発明化合物を、上記の適応症に使用する場合
は、経口投与、若しくは非経口投与（注射、外用
剤など）により投与される。投与量は、疾患の相
違、症状の程度、年令、緊急時か否かなどにより
異なり、特に限定されないが、通常成人１日あた
り約0.1〜100mg程度、好ましくは、0.5〜40mg、
更に好ましくは１〜20mg程度である。注射製剤の
場合は、例えば約0.1〜５mg／hour、好ましくは
約0.5〜３mg／hourを点滴静注することも可能で
ある。 本発明化合物を製剤化するためには、製剤の技
術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散
剤、カプセル剤、注射剤、外用剤、坐薬等の剤型
とする。 すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は主
薬に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、
滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常
法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセ
ル剤などとする。 賦形薬としては、例えば乳糖、コーンスター
チ、白糖、ブドウ糖、ソルビツト、結晶セルロー
スなどが、結合剤とては例えば、ポリビニルアル
コール、ポリビニールエーテル、エチルセルロー
ス、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガン
ト、ゼラチン、シエラツク、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリ
ビニルピロリドンなどが、崩壊剤としては例え
ば、デンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロー
ス、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエ
ン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等が、
滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、
硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加す
ることが許可されているものが、矯味矯臭剤とし
ては、ココア末、ハツカ脳、芳香酸、ハツカ油、
竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆
粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適
宜コーテイングすることはもちろんさしつかえな
い。 注射剤を調製する場合には、主薬に必要により
PH調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤、保存剤
などを添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内
用注射剤とする。 点滴静注剤とする場合は、注射液をそのまま、
または生理食塩水やブドウ糖液で希釈し、点滴静
注剤とする。 次に本発明の実施例を掲げるが、本発明がこれ
らのみに限定されることがないことはいうまでも
ない。 実施例 １ ８−ヒドロキシ−２−ニトラメチル−７−ニト
ロ−１，４−ベンゾジオキサン (1) ８−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−
１，４−ベンゾジオキサンの合成 ピロガロール757ｇ（6.0モル）、亜硫酸ナト
リウム３ｇ、水2.2および無水ホウ酸ナトリ
ウム317ｇ（1.58モル）を５四頚フラスコに
加え攪拌溶解する。これにアルゴン置換、室温
攪拌下、ヨウ化ナトリウム30ｇ、水300mlに溶
解した苛性ソーダ120ｇ（3.0モル）およびエピ
クロルヒドリン610ｇ（6.6モル）を加え、一日
攪拌する。更に苛性ソーダ12ｇ（0.3モル）お
よびエピクロルヒドリン167ｇ（1.8モル）を追
加し、室温下３日間攪拌する。次いで反応液を
ジクロルメタンで２回洗浄する。水層に、氷冷
攪拌下、苛性ソーダ800ｇ／水1.5を加えた
後、室温に戻し、３時間撹拌する。 次いで濃塩酸1.4を加えてPHを約8.0とし、
酢酸エチルで３回抽出する。酢酸エチル層は、
飽和Na2B4O7水溶液で２回、次いで飽和食塩
水で洗浄後、酢酸エチルを減圧下留去する。得
られた淡黄褐色オイルをシリカゲルクロマトグ
ラフイー（シリカゲル約２Kg、展開溶媒クロロ
ホルム−メタノール）に付し、次いでクロロホ
ルム−ｎ−ヘキサンで結晶化し、無色結晶とし
て標題化合物である８−ヒドロキシ−２−ヒド
ロキシメチル−１，４−ベンゾジオキサン540
ｇ（収率約50％）を得る。 融点（℃）：98〜102 (2) ８−ヒドロキシ−２−ニトラトメチル−７−
ニトロ−１，４−ベンゾジオキサンの合成 (1)の方法によつて得られた８−ヒドロキシ−
２−ヒドロキシメチル−１，４−ベンゾジオキ
サン127.4ｇ（0.7モル）、尿素1.5ｇおよびアセ
トニトリル１を２四頚フラスコに入れ、冷
却攪拌下（内温約−35℃）、硝酸アセチル（ア
セトニトリル中、99％発煙硝酸134ml、無水酢
酸375ｇおよび濃流酸数滴より調製）を滴下す
る。約15分後、水240mlに溶解した苛性ソーダ
120ｇを、−30℃以下で注意深く滴下する。 次いで約３の水を注いで、一夜攪拌後、析
出物を取し、水、メタノールの順で洗浄す
る。析出物に熱メタノール500mlを加え、攪拌
し、冷却後析出物を取する。更に析出物に熱
クロロホルム1.5を加え、熱時過して不溶
物を除去する。不溶物は熱クロロホルム１で
同様に抽出し、クロロホルム溶液をあわせ、シ
リカゲル約200ｇを加えて攪拌後、過する。
次いで液のクロロホルムを留去後、熱アセト
ンに溶解し、これにメタノールを加えて析出結
晶を取し、黄色結晶としての標題化合物８−
ヒドロキシ−２−ニトラトメチル−７−ニトロ
−１，４−ベンゾジオキサン58ｇ（収率30％）
を得る。 Γ融点（℃）：160〜162 ΓIR（ヌジヨール）cm-1：1620 1273（ONO2） Γ元素分析値： C9H8N2O8として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 39.71 2.96 10.29 実測値（％） 39.73 2.88 10.31 実施例 ２ ８−メトキシ−２−ニトラメチル−７−ニトロ
−１，４−ベンゾジオキサン 実施例１によつて得られた８−ヒドロキシ−２
−ニトラメチル−７−ニトロ−１，４−ベンゾジ
オキサン200mgをメタノール30mlに溶解し、室温
下ジアゾメタンのエーテル溶液を過剰に加える。
30分後減圧濃縮乾固してオイル状の標題化合物
220mgを得る。冷蔵庫に放置すると固化し、この
ものの融点73〜74℃を有していた。 ΓIR（ヌジヨール）cm-1：1625 1275（ONO2） Γ元素分析値： C10H10O8N2として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 41.96 3.52 9.79 実測値（％） 42.13 3.60 9.65 実施例 ３ ８−アセトキシ−２−ニトラメチル−７−ニト
ロ−１，４−ベンゾジオキサン 実施例１によつて得られた８−ヒドロキシ−２
−ニトラメチル−７−ニトロ−１，４−ベンゾジ
オキサン200mgをピリジン５mlに溶解し、これに
無水酢酸５mlを加え80〜85℃に加熱し、反応をお
こなう。次いで減圧濃縮乾固し、メタノールで再
結晶し、無色針状晶として標題化合物200mgを得
た。 Γ融点（℃）：115〜116 ΓIR（ヌジヨール）cm-1：1773（＞Ｃ＝Ｏ） 1632 1280 1290（ONO2） Γ元素分析値：C11H10O9N2として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 42.05 3.21 8.92 実測値（％） 42.22 3.26 8.69 実施例 ４〜17 実施例１〜３の方法に準じて、次の表３に記載
された化合物を得た。
【表】
【表】
【表】
【表】 【図面の簡単な説明】
図１は、麻酔自然発症高血圧ラツト（SHR）
における静脈時の血圧低下作用を示す。図２は、
麻酔自然発症高血圧ラツト（SHR）における十
二指腸内投与時の血圧低下作用を示す。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ｛式中ｐは０〜２の整数を意味する。Ｙは５位ま
    たは８位において水素原子、または式−OR［式
    中Ｒは水素原子、低級アルキル基、低級アルコキ
    シカルボニル基、アシル基、または式 【式】（式中ｍは１または２ の整数を意味する）で示される基］で示される基
    を意味する。ｎは１〜３の整数を意味する。但
    し、ｐ＝０でかつＹ＝Ｈである場合は除く。｝で
    表される１，４−ベンゾジオキサン誘導体または
    その薬理学的に許容できる塩。 ２ ｎ＝１である特許請求の範囲第１項記載の
    １，４−ベンゾジオキサン誘導体またはその薬理
    学的に許容できる塩。 ３ ｎ＝ｐ＝１である特許請求の範囲第１項記載
    の１，４−ベンゾジオキサン誘導体またはその薬
    理学的に許容できる塩。 ４ ｐ＝２である特許請求の範囲第１項記載の
    １，４−ベンゾジオキサン誘導体またはその薬理
    学的に許容できる塩。 ５ Ｙは５位である特許請求の範囲第１項記載の
    １，４−ベンゾジオキサン誘導体またはその薬理
    学的に許容できる塩。 ６ Ｙが８位である特許請求の範囲第１項記載の
    １，４−ベンゾジオキサン誘導体またはその薬理
    学的に許容できる塩。 ７ Ｙが水酸基である特許請求の範囲第１項記載
    の１，４−ベンゾジオキサン誘導体またはその薬
    理学的に許容できる塩。 ８ Ｙが８位であり、水酸基である特許請求の範
    囲第１項記載の１，４−ベンゾジオキサン誘導体
    またはその薬理学的に許容できる塩。 ９ ｎ＝ｐ＝１、Ｙが８位の水酸基、ニトロ基が
    ７位である特許請求の範囲第１項記載の１，４−
    ベンゾジオキサン誘導体またはその薬理学的に許
    容できる塩。 １０ 一般式 ｛式中ｎは１〜３の整数を意味し、Ｙは５位また
    は８位において水素原子または式−OR［式中Ｒ
    は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシカ
    ルボニル基、アシル基または式 【式】（式中ｍは１または２ の整数を意味する）で示される基］で示される基
    を意味する。｝で表される化合物をニトロ化する
    ことを特徴とする 一般式 （式中Ｙおよびｎは前記の意味を有し、ｐは０〜
    ２の整数を意味する） で表される１，４−ベンゾジオキサン誘導体を
    得、必要により得られた１，４−ベンゾジオキサ
    ン誘導体を造塩反応に付することを特徴とする、
    前記の１，４−ベンゾジオキサン誘導体または、
    その薬理学的に許容できる塩の製造方法。 １１ 一般式 （式中ｎは１〜３の整数を意味し、ｐは０〜２の
    整数を意味する。式−OHで示される基は、５位
    または８位に位置する）で表される化合物に、一
    般式Ｒ・Ha1［式中Ｒは低級アルキル基、低級ア
    ルコキシカルボニル基、アシル基、または式 【式】（式中ｍは１または２ の整数を意味する）で示される基を意味する。
    Ha1はハロゲン原子を意味する］で表される化合
    物を反応させることを特徴とする 一般式 （式中ｎ、ｐおよびＲは前記の意味を有する）で
    表される１，４−ベンゾジオキサン誘導体を得、
    必要により得られた１，４−ベンゾジオキサン誘
    導体を造塩反応に付すことを特徴とする、前記の
    １，４−ベンゾジオキサン誘導体または、その薬
    理学的に許容できる塩の製造方法。 １２ 一般式 ｛式中ｐは０〜２の整数を意味する。Ｙは５位ま
    たは８位において水素原子、または式−OR［式
    中Ｒは、水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシカルボニル基、アシル基、または式 【式】（式中ｍは１または２ の整数を意味する）で示される基］で示される基
    を意味する。ｎは１〜３の整数を意味する。但
    し、ｐ＝０かつＹ＝Ｈである場合またはＹ＝Ｈか
    つＲ＝低級アルコキシカルボニル基、アシル基若
    しくは式 【式】（式中ｍは１または２ の整数を意味する）で示される基である場合は除
    く。｝で表される１，４−ベンゾジオキサン誘導
    体またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分
    とする血管拡張作用が有効な疾患の治療・予防
    剤。 １３ 一般式 ｛式中ｐは０〜２の整数を意味する。Ｙは５位ま
    たは８位において水素原子、または式−OR［式
    中Ｒは水素原子、低級アルキル基、低級アルコキ
    シカルボニル基、アシル基、または式 【式】（式中ｍは１または２ の整数を意味する）で示される基］で示される基
    を意味する。ｎは１〜３の整数を意味する。但
    し、ｐ＝０でかつＹ＝Ｈである場合またはＹ＝Ｈ
    かつＲ＝低級アルコキシカルボニル基、アシル基
    若しくは、式 【式】（式中ｍは１または２ の整数を意味する）で示される基である場合は除
    く。｝で表される１，４−ベンゾジオキサン誘導
    体またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分
    とする虚血性心疾患の治療・予防剤。 １４ 一般式 ｛式中ｐは０〜２の整数を意味する。Ｙは５位ま
    たは８位において水素原子、または−OR［式中
    Ｒは水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
    カルボニル基、アシル基、または式 【式】（式中ｍは１または２ の整数を意味する）で示される基］で示される基
    を意味する。ｎは１〜３の整数を意味する。但
    し、ｐ＝０でかつＹ＝Ｈである場合またはＹ＝Ｈ
    かつＲ＝低級アルコキシカルボニル基、アシル基
    若しくは式【式】（式中ｍは １または２の整数を意味する）で示される基であ
    る場合は除く。｝で表される１，４−ベンゾジオ
    キサン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩
    を有効成分とする高血圧症治療・予防剤。
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